JP2009204499A

JP2009204499A - 生体高分子分析チップ

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Publication number: JP2009204499A
Application number: JP2008047931A
Authority: JP
Inventors: Naofumi Tateishi; 直文立石
Original assignee: Casio Computer Co Ltd
Current assignee: Casio Computer Co Ltd
Priority date: 2008-02-28
Filing date: 2008-02-28
Publication date: 2009-09-10
Anticipated expiration: 2028-02-28
Also published as: JP5157523B2

Abstract

【課題】簡易に製造できかつ被験者の識別が可能な生体高分子分析チップを提供する。
【解決手段】複数の受光素子２０が形成された第１の撮像装置１０及び第２の撮像装置１１０と、第１の撮像装置１０及び第２の撮像装置１１０により撮像された画像データを記憶する記憶装置４と、を備え、第１の撮像装置１０の受光面には特定の生体高分子と結合するプローブ６１が設けられている生体高分子分析チップ１である。
【選択図】図１

Description

本発明は、生体高分子分析チップに関する。

遺伝子の発現解析や一塩基多型の診断を行うためにＤＮＡチップ等の生体高分子分析チップやその読取装置が開発されている。生体高分子分析チップは、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡ等をスライドガラス等の固体担体上にマトリックス状に整列固定させたものである。例えば、ＤＮＡチップ及びその読取装置を用いた遺伝子の解析は次のようにして行う。

まず、既知の塩基配列を有した複数種類のｃＤＮＡ（以下、プローブＤＮＡという）をスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡチップを準備する。次に、検体からｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いてｃＤＮＡを合成し、標識物質で標識したものを用意する（以下、標識ＤＮＡという）。ここで、標識物質には蛍光物質や化学発光基質、あるいは化学発光基質を発光させる酵素等を用いることができる。
次に、標識ＤＮＡをＤＮＡチップ上に添加すると、標識ＤＮＡが相補的なプローブＤＮＡとハイブリダイズすることによりＤＮＡチップ上に固定される。

次いで、ＤＮＡチップを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、ＤＮＡチップに対して二次元的に移動する集光レンズ及びフォトマルチプライヤーによってＤＮＡチップを走査する標識物質により発した光を集光レンズで集光させ、光強度をフォトマルチプライヤーで計測することで、ＤＮＡチップの面内の光強度分布を計測し、これにより、ＤＮＡチップ上の光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で光強度が大きい部分には、プローブＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有した標識ＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによって検体で発現しているｍＲＮＡを同定することができる。

また、ＤＮＡチップに滴下されるＤＮＡの種類、濃度、反応時間等を表す解析情報を表示するバーコードシールをＤＮＡチップに貼り付けて、識別する発明も提案されている（例えば、特許文献１参照）。
特開２００１―１３３４６４号公報

しかし、従来のＤＮＡチップにバーコードシールを貼る方法では、ＤＮＡをスポットする工程とは別に、バーコードを配置する工程が必要となり、製造工程が煩雑になるという問題があった。

本発明は、上記の問題を解決し、簡易に製造できかつ被験者の識別が可能な生体高分子分析チップを提供することを目的とする。

以上の課題を解決するために、請求項１に記載の発明は、生体高分子分析チップであって、複数の受光素子が形成された第１の撮像装置及び第２の撮像装置と、前記第１の撮像装置及び前記第２の撮像装置により撮像された画像データを記憶する記憶装置と、を備え、前記第１の撮像装置の受光面には特定の生体高分子と結合するプローブが設けられていることを特徴とする。

請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の生体高分子分析チップであって、前記プローブは既知の塩基配列の一本鎖ＤＮＡであることを特徴とする。

請求項３に記載の発明は、請求項１または２に記載の生体高分子分析チップであって、前記第１の撮像装置はＤＮＡの検出に用いられることを特徴とする。

請求項４に記載の発明は、請求項３に記載の生体高分子分析チップであって、前記第２の撮像装置はＤＮＡ以外の生体認証に用いられることを特徴とする。

請求項５に記載の発明は、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の生体高分子分析チップであって、前記記憶装置には、センサー値を補正するためのデータが記憶されることを特徴とする。

本発明によれば、簡易に製造できかつ被験者の識別が可能な生体高分子分析チップを提供することができる。

以下に、本発明を実施するための最良の形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。

［第１実施形態］
〔１〕生体高分子分析チップの全体構成
図１は、本発明の実施形態に係る生体高分子分析チップ１の概略平面図である。この生体高分子分析チップ１は、ＤＮＡを検出するＤＮＡチップであり、ＤＮＡ検出領域２と、生体認証領域３と、内蔵記憶装置４とを備える。ＤＮＡ検出領域２及び生体認証領域３は、それぞれ固体撮像デバイス１０，１１０の受光面である。

〔２〕ＤＮＡ検出領域
ＤＮＡ検出領域２には、複数のスポット６０が形成されている。
図２は、図１における１つのスポット６０を拡大した図である。固体撮像デバイス１０には、光電変換素子として複数のダブルゲート型磁界効果トランジスタ等のフォトセンサ（以下、フォトセンサという。）２０が縦横に配列されている。なお、図２では、スポット６０の大きさは直径０．５ｍｍであり、縦横５０μｍピッチでフォトセンサ２０が配列されている。

ここで、図２〜図４を用いて固体撮像デバイス１０について説明する。図３は１つのフォトセンサ２０を示す平面図であり、図４は図３のIV−IV矢視断面図である。

〔２−１〕固体撮像デバイス
図４に示すように、固体撮像デバイス１０は、透明基板１１と、ボトムゲート絶縁膜１３と、トップゲート絶縁膜２１と、保護絶縁膜２３と、光学フィルター２４と、スポット固定層２５とを積層してなる。これらの層間に、複数のボトムゲートライン１２ａ、ソースライン１８ａ、ドレインライン１９ａ、トップゲートライン２２ａ、及び、フォトセンサ２０を形成するボトムゲート電極１２、半導体膜１４、チャネル保護膜１５、不純物半導体膜１６，１７、ソース電極１８、ドレイン電極１９、トップゲート電極２２、が設けられている。

透明基板１１は、後述する蛍光体が発する光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、例えば、石英ガラス等といったガラス基板、ポリカーボネート、ＰＭＭＡ等といったプラスチック基板等である。

この固体撮像デバイス１０においては、光電変換素子としてフォトセンサ２０が利用され、複数のフォトセンサ２０，２０，…が透明基板１１上において二次元アレイ状に特にマトリクス状に配列され、これらフォトセンサ２０，２０，…が窒化シリコン（SiN）等の保護絶縁膜２３によってまとめて被覆されている。
なお、図２では１０行×１０列の１００個のフォトセンサ２０，２０，…が示されている。

図３、図４に示すように、フォトセンサ２０，２０，…は何れも、受光部である半導体膜１４と、半導体膜１４上に形成されたチャネル保護膜１５と、ボトムゲート絶縁膜１３を挟んで半導体膜１４の下に形成されたボトムゲート電極１２と、トップゲート絶縁膜２１を挟んで半導体膜１４の上に形成されたトップゲート電極２２と、半導体膜１４の一部に重なるよう形成された不純物半導体膜１６と、半導体膜１４の別の部分に重なるよう形成された不純物半導体膜１７と、不純物半導体膜１６に重なったソース電極１８と、不純物半導体膜１７に重なったドレイン電極１９と、を備え、半導体膜１４において受光した光量に従ったレベルの電気信号を出力するものである。

ボトムゲート電極１２は、フォトセンサ２０ごとに透明基板１１上に形成されている。また、透明基板１１上には横方向に延在する複数本のボトムゲートライン１２ａ，１２ａが形成されており、横方向に配列された同一の行のフォトセンサ２０，２０，…のそれぞれのボトムゲート電極１２が共通のボトムゲートライン１２ａと一体となって形成されている。ボトムゲート電極１２及びボトムゲートライン１２ａは、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。

フォトセンサ２０，２０，…のボトムゲート電極１２及びボトムゲートライン１２ａ，１２ａ，…はボトムゲート絶縁膜１３によってまとめて被覆されている。すなわち、ボトムゲート絶縁膜１３は全てのフォトセンサ２０，２０，…に共通して形成された膜である。ボトムゲート絶縁膜１３は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン（SiN）又は酸化シリコン（SiO₂）からなる。

ボトムゲート絶縁膜１３上には、複数の半導体膜１４がマトリクス状に配列するよう形成されている。半導体膜１４は、フォトセンサ２０ごとに独立して形成されており、それぞれのフォトセンサ２０においてボトムゲート電極１２に対して対向配置され、ボトムゲート電極１２との間にボトムゲート絶縁膜１３を挟んでいる。半導体膜１４は、平面視して略矩形状を呈しており、受光した蛍光の光量に応じた量の電子−正孔対を生成するアモルファスシリコン又はポリシリコンで形成された層である。

半導体膜１４上には、チャネル保護膜１５が形成されている。チャネル保護膜１５は、フォトセンサ２０ごとに独立してパターニングされており、それぞれのフォトセンサ２０において半導体膜１４の中央部上に形成されている。チャネル保護膜１５は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜１５は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜１４の界面を保護するものである。半導体膜１４に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜１５と半導体膜１４との界面付近を中心に発生するようになっている。この場合、半導体膜１４側にはキャリアとして正孔が発生し、チャネル保護膜１５側には電子が発生する。

半導体膜１４の一端部上には、不純物半導体膜１６が一部、チャネル保護膜１５に重なるようにして形成されており、半導体膜１４の他端部上には、不純物半導体膜１７が一部、チャネル保護膜１５に重なるようにして形成されている。不純物半導体膜１６，１７は、フォトセンサ２０ごとに独立してパターニングされている。不純物半導体膜１６，１７は、ｎ型の不純物イオンを含むアモルファスシリコン（ｎ⁺シリコン）からなる。

不純物半導体膜１６上には、ソース電極１８が形成され、不純物半導体膜１７上には、ドレイン電極１９が形成されている。ソース電極１８及びドレイン電極１９はフォトセンサ２０ごとに形成されている。縦方向に延在する複数本のソースライン１８ａ，１８ａ及びドレインライン１９ａ，１９ａがボトムゲート絶縁膜１３上に形成されている。縦方向に配列された同一の列のフォトセンサ２０，２０，…のソース電極１８は共通のソースライン１８ａと一体に形成されており、縦方向に配列された同一の列のフォトセンサ２０，２０，…のドレイン電極１９は共通のドレインライン１９ａと一体に形成されている。ソース電極１８、ドレイン電極１９、ソースライン１８ａ及びドレインライン１９ａは、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。

フォトセンサ２０，２０，…のソース電極１８及びドレイン電極１９並びにソースライン１８ａ，１８ａ及びドレインライン１９ａ，１９ａは、トップゲート絶縁膜２１によってまとめて被覆されている。トップゲート絶縁膜２１は全てのフォトセンサ２０，２０，…に共通して形成された膜である。トップゲート絶縁膜２１は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。

トップゲート絶縁膜２１上には、複数のトップゲート電極２２がフォトセンサ２０ごとに形成されている。トップゲート電極２２は、それぞれのフォトセンサ２０において半導体膜１４に対して対向配置され、半導体膜１４との間にトップゲート絶縁膜２１及びチャネル保護膜１５を挟んでいる。また、トップゲート絶縁膜２１上には横方向に延在する複数本のトップゲートライン２２ａ，２２ａが形成されており、横方向に配列された同一の行のフォトセンサ２０，２０のトップゲート電極２２が共通のトップゲートライン２２ａと一体に形成されている。トップゲート電極２２及びトップゲートライン２２ａは、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。

フォトセンサ２０，２０，…のトップゲート電極２２及びトップゲートライン２２ａ，２２ａは保護絶縁膜２３によってまとめて被覆され、保護絶縁膜２３は全てのフォトセンサ２０，２０，…に共通して形成された膜である。保護絶縁膜２３は、絶縁性及び光透過性を有し、窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。

ＤＮＡ検出領域２においては、保護絶縁膜２３の上面に、励起光フィルター２４が設けられている。励起光フィルター２４は後述する蛍光体から放射される蛍光波長を透過させるが、励起光波長を透過させないローパスフィルターまたはバンドパスフィルターである。

このような励起光フィルターは、例えば、蒸着法、スパッタ法、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法等の気相堆積法により保護絶縁膜２３の表面に誘電体多層膜を市松模様状にパターニングすることで作成することができる。

励起光フィルター２４の表面には、スポット固定層２５が設けられている。スポット固定層２５は、スポット６０となる後述するプローブと共有結合または静電結合することで、スポットを固定する。

以上のように構成された固体撮像デバイス１０は、スポット固定層２５の表面を受光面としており、フォトセンサ２０の半導体膜１４において受光した光量を電気信号に変換するように設けられている。

〔２−２〕スポット
図１、図２に示すように、固体撮像デバイス１０の撮像面にはスポット６０が形成されている。各スポット６０は、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡ（プローブＤＮＡ６１）の溶液をＤＮＡ検出領域２に滴下し、乾燥して形成される。

図５は図２のV−V矢視断面図である。１つのスポット６０では同じ塩基配列の一本鎖のプローブＤＮＡ６１が多数集まった群集が固定化され、スポット６０ごとにプローブＤＮＡ６１は異なる塩基配列となっている。プローブＤＮＡ６１としては、既知のｍＲＮＡの塩基配列、またはその一部と同一の、あるいは相補的な塩基配列のＤＮＡが用いられる。具体的には、例えば、後述する蛍光標識ＤＮＡで用いるのと同じ細胞検体から作成したｃＤＮＡライブラリを用いることができる。
図２に示すように、１つのスポット６０は複数のフォトセンサ２０上に重なるように形成されている。

〔３〕生体認証領域
図６は生体認証領域３における固体撮像デバイス１１０を示す断面図である。固体撮像デバイス１１０は、励起光フィルター２４及びスポット固定層２５の代わりに、静電保護層２６が設けられている点が固体撮像デバイス１０と異なるが、透明基板１１、ボトムゲート絶縁膜１３、トップゲート絶縁膜２１、保護絶縁膜２３、フォトセンサ２０については、固体撮像デバイス１０と同じ基板に同時に作ることもできるため、製造プロセスを容易にすることができる。なお、固体撮像デバイス１１０の静電保護層２６以外の構成については固体撮像デバイス１０と同様であるので説明を割愛する。

静電保護膜２２は、保護絶縁膜２１を覆うように形成されており、フォトセンサ３を静電気から保護する。静電保護膜２２は、透光性を有した金属酸化物等といった透明導電体であり、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
固体撮像デバイス１０，１１０は、ソースライン１８ａ、ドレインライン１９ａを共通としてもよい。あるいは、ボトムゲートライン１２ａ、トップゲートライン２２ａを共通としてもよい。

〔４〕ドライバ
生体高分子分析チップ１は、さらに、固体撮像デバイス１０，１１０を駆動するトップゲートドライバ４１、ボトムゲートドライバ４２、ドレインドライバ４３を備える。図７は生体高分子分析チップ１が接続された分析装置７０（後述）の構成を示すブロック図である。
トップゲートドライバ４１、ボトムゲートドライバ４２及びドレインドライバ４３は、協同して固体撮像デバイス１０を駆動するものである。固体撮像デバイス１０，１１０のトップゲートライン２２ａ，２２ａ，…がトップゲートドライバ４１の端子に、ボトムゲートライン１２ａ，１２ａ，…がボトムゲートドライバ４２の端子に、ドレインライン１９ａ，１９ａ，…がドレインドライバ４３の端子に、それぞれ接続されている。
トップゲートドライバ４１、ボトムゲートドライバ４２、ドレインドライバ４３は後述する分析装置７０に接続されたときにコンピュータ７１の信号線に接続されるようになっている。
なお、固体撮像デバイス１０，１１０のソースライン１８ａ，１８ａ，…は、後述する分析装置７０に接続されたときに一定電圧源に接続されるようになっている。

〔５〕内蔵記憶装置
内蔵記憶装置４には、内部にフラッシュメモリー等のメモリーセル５１や、メモリー制御回路５２が設けられている。メモリーセル５１やメモリー制御回路５２は固体撮像デバイス１０，１００と同時に形成することができる。

図８（ａ）は記憶装置に記憶されたデータの構成を示す模式図である。記憶装置に記憶されたデータには、生体高分子分析チップ１のID（４バイト）、生体高分子分析チップ１が製造された年（２バイト）、月（１バイト）、日（１バイト）、時（１バイト）、分（１バイト）、秒（１バイト）、生体高分子分析チップ１を製造したマシンのナンバー（２バイト）、製造場所コード（２バイト）、後述する診断済みフラグ（１バイト）、センサー値を補正するためのデータ（１２８バイト）、検出用固定ＤＮＡデータ、及び指紋・静脈・虹彩等のいずれか１つを含む生体認証データが記憶される。
なお、さらに、固体撮像デバイス１１０の受光面に沿った光強度分布を二次元の画像データとして記憶してもよい。

図８（ｂ）は検出用固定ＤＮＡデータの構成を示す模式図である。検出用固定ＤＮＡデータは、検出用固定ＤＮＡデータ全体のバイト数とともに、スポット６０毎に固定された各プローブＤＮＡ６１を識別するための簡易的なコード、構成塩基数、塩基配列データがそれぞれ記憶されている。なお、塩基配列データにおいては、４種類の塩基を２ビットのデータで区別する。

〔５〕製造時データ書き込みフロー
図９は生体高分子分析チップ１の製造時に行われる内蔵記憶装置４へのデータ書き込みフローである。なお、データの書き込みはプローブＤＮＡ６１を滴下するスポッター（図示せず）により行われる。

まず、スポッターに生体高分子分析チップ１となるチップを装着する。すると、スポッターは生体高分子分析チップ１を製造する年、月、日、時、分、秒をメモリーセル５１に書き込む（ステップＳ１）。さらに、スポッターは、スポッター自身を識別するスポッター番号（ステップＳ２）、製造場所コード（ステップＳ３）、センサー値補正用データ（ステップＳ４）をメモリーセル５１に書き込む。その後、スポッターはＤＮＡ固定位置の初期化を行う（ステップＳ５）。

次に、スポッターはＤＮＡ検出領域２にある塩基配列のプローブＤＮＡ６１を含む溶液を滴下し、スポット６０を１つ形成する（ステップＳ６）。そして、スポッターは滴下した溶液に含まれるプローブＤＮＡ６１の識別コード（ステップＳ７）、構成塩基数（ステップＳ８）、塩基配列データ（ステップＳ９）をメモリーセル５１に書き込む。

次に、スポッターは全てのスポット６０の形成が終了したか判断し（ステップＳ１０）、終了していない場合には（ステップＳ１０→Ｎｏ）、ＤＮＡ固定位置を１つ進め、異なる塩基配列のプローブＤＮＡ６１を含む溶液を滴下し、スポット６０を１つ形成し（ステップＳ６）、プローブＤＮＡ６１の識別コード（ステップＳ７）、構成塩基数（ステップＳ８）、塩基配列データ（ステップＳ９）をメモリーセル５１に書き込む。以後、全てのスポット６０の形成が終了するまでステップＳ６〜Ｓ１０を繰り返す。

全てのスポット６０の形成が終了した場合には（ステップＳ１０→Ｙｅｓ）、スポッターは全てのＤＮＡ情報データのバイト数を書き込み（ステップＳ１１）、生体高分子分析チップ１の製造を終了する。

〔６〕分析装置
次に、生体高分子分析チップ１が装着される分析装置７０について図７を用いて説明する。
分析装置７０は、生体高分子分析チップ１と接続され、生体高分子分析チップ１及び分析装置７０全体を制御するコンピュータ７１と、記憶装置７２と、コンピュータ７１により制御される励起光照射装置７３と、コンピュータ７１から出力された信号により出力（プリント）を行う出力装置７７と、コンピュータ７１から出力された信号により表示を行う表示装置７８と、照明装置７９とを備える。

コンピュータ７１は、トップゲートドライバ４１、ボトムゲートドライバ４２及びドレインドライバ４３に制御信号を出力することによって、トップゲートドライバ４１、ボトムゲートドライバ４２及びドレインドライバ４３に固体撮像デバイス１０，１１０の駆動動作を行わせる機能を有する。
また、コンピュータ７１は内蔵記憶装置４や記憶装置７２に記憶された二次元の画像データに従った画像を出力装置７７に出力させる機能を有する。出力装置７７は、例えばプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。表示装置７８は、例えば液晶ディスプレイ等の表示装置である。

また、コンピュータ７１はドレインドライバ４３から入力した電気信号をＡ／Ｄ変換することで、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光強度分布を二次元の画像データとして記憶装置７２に取得する機能を有する。なお、内蔵記憶装置４に記憶してもよい。
また、コンピュータ７１はドレインドライバ４３から入力した電気信号をＡ／Ｄ変換することで、固体撮像デバイス１１０の受光面に沿った光強度分布を二次元の画像データとして内蔵記憶装置４に取得する機能を有する。

記憶装置７２には、ドレインドライバ４３からコンピュータ７１に入力され、Ａ／Ｄ変換された固体撮像デバイス１０，１１０の受光面に沿った光強度分布が二次元の画像データとして記憶される。
励起光照射装置７３は、蛍光体を励起する励起光を生体高分子分析チップ１に照射する。例えば、蛍光体としてＣｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ５を用いる場合には、これらの吸収波長（Ｃｙ２：４９１ｎｍ、Ｃｙ３：５５３ｎｍ、Ｃｙ５：６４５ｎｍ）を含む励起光を生体高分子分析チップ１に照射する。
照明装置７９は、近赤外光を放射し、固体撮像デバイス１１０上に配置された指８０に照射する。照明装置７９の光源としては、ＬＥＤ等を用いることができる。照明装置７９は、固体撮像デバイス１１０の下部に配置される。

分析装置７０は指紋・静脈・虹彩等のいずれか１つを含む生体認証データの取得、及びＤＮＡの検出に用いられる。以下、これらの操作における分析装置７０の動作について説明する。

〔７〕生体認証データの取得
図１０は固体撮像デバイス１１０による指紋データの取得方法を示す模式図である。まず、生体高分子分析チップ１を、分析装置７０にセッティングし、トップゲートドライバ４１、ボトムゲートドライバ４２及びドレインドライバ４３をそれぞれトップゲートライン２２ａ，２２ａ，…、ボトムゲートライン１２ａ，１２ａ，…、ドレインライン１９ａ，１９ａ，…に接続する。また、ソースライン１８ａ，１８ａ，…を一定電圧源に接続する。その後、コンピュータ７１を起動する。

次に、図１０に示すように、固体撮像デバイス１１０の上部に指８０を置く。その後、コンピュータ７１により光源７９を点灯させ、固体撮像デバイス１１０の裏面から近赤外光を指８０に照射しながら、コンピュータ７１によりトップゲートドライバ４１、ボトムゲートドライバ４２及びドレインドライバ４３を協働させて固体撮像デバイス１１０を駆動し、画像データを取得する。

ここで、フォトセンサ２０の半導体膜１４に入射する光は、光源７９より指８０に照射され、指８０内で散乱し、指８０の表面から放射される光である。よって、指８０の隆線８１が上部に配置されたフォトセンサ３の半導体膜１４では、指８０の表面と半導体膜１４との距離が近いため、より多くのキャリアが生成し、取得された画像データでは高輝度となる。

一方、指の谷線８２が上部に配置されたフォトセンサ２０の半導体膜１４では指８０の表面と半導体膜１４との距離が遠いため、生成するキャリアが少なく、取得された画像データでは低輝度となる。
コンピュータ７１により、固体撮像デバイス１１０の各フォトセンサ２０の輝度分布が二次元の画像データとして内蔵記憶装置４に記憶される。以上により、指紋データが取得される。

〔８〕ＤＮＡの検出
〔８−１〕蛍光標識ＤＮＡの作成
上記生体高分子分析チップ１で分析する試料としては、ＤＮＡを用いることができる。試料となるＤＮＡとしては、例えば血液中の白血球から抽出したゲノムＤＮＡよりＰＣＲ反応により得られたＤＮＡ（以下、サンプルＤＮＡという）を用いることができる。サンプルＤＮＡは蛍光体で標識する。蛍光体は、分析装置の励起光照射装置から出射される励起光で励起されるものであってその励起光によって蛍光を発するものを選択するが、蛍光体としては、例えばＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製のＣｙ２（吸収波長４９１ｎｍ、蛍光波長５０９ｎｍ）、Ｃｙ３（吸収波長５５３ｎｍ、蛍光波長５６９ｎｍ）、Ｃｙ５（吸収波長６４５ｎｍ、蛍光波長６６４ｎｍ）等を用いることができる。

サンプルＤＮＡを蛍光体で標識するには、例えば、蛍光体で標識されたオリゴｄＴプライマや、標識されたｄＮＴＰミックスを用いてＲＴ−ＰＣＲ反応を実施すればよい。以下では、この標識されたサンプルＤＮＡを蛍光標識ＤＮＡという。

〔８−２〕ハイブリダイゼーション
以下、蛍光標識ＤＮＡをプローブＤＮＡ６１とハイブリダイゼーションさせる方法について図１１、図１２を用いて説明する。

図１１は生体高分子分析チップ１のＤＮＡ検出領域２に蛍光標識ＤＮＡ６２，６３を含有した溶液（以下、蛍光標識ＤＮＡ溶液という）を滴下した状態を示す模式図である。なお、蛍光標識ＤＮＡ６２，６３はそれぞれ異なる塩基配列とする。
まず、図１１に示すように、作業者が、蛍光標識ＤＮＡ溶液を生体高分子分析チップ１のＤＮＡ検出領域２に滴下する。なお、蛍光標識ＤＮＡ溶液を各スポット６０，６０，…に順次又は同時に滴下してもよい。このとき、ＤＮＡが一本鎖となるように蛍光標識ＤＮＡ溶液は加熱されている。

次いで、生体高分子分析チップ１をＤＮＡが二本鎖を形成する所定の温度に冷却する。すると、図１２に示すように、蛍光標識ＤＮＡ溶液内の蛍光標識ＤＮＡのうち、スポット６０のプローブＤＮＡ６１と相補的な蛍光標識ＤＮＡ６２は、プローブＤＮＡ６１とハイブリダイズする。一方、プローブＤＮＡ６１と相補的ではない蛍光標識ＤＮＡ６３は、このスポット６０には結合しない。

その後、生体高分子分析チップ１上の蛍光標識ＤＮＡ溶液を洗浄用バッファー溶液で洗い流し、蛍光標識ＤＮＡのうちハイブリダイズしなかったものを生体高分子分析チップ１上から除去する。

〔８−３〕蛍光標識ＤＮＡの検出
次に、蛍光標識ＤＮＡ６２の検出方法について図１３を用いて説明する。
上記処理を行った後、生体高分子分析チップ１を、分析装置７０にセッティングし、トップゲートドライバ４１、ボトムゲートドライバ４２及びドレインドライバ４３をそれぞれトップゲートライン２２ａ，２２ａ，…、ボトムゲートライン１２ａ，１２ａ，…、ドレインライン１９ａ，１９ａ，…に接続する。また、ソースライン１８ａ，１８ａ，…を一定電圧源に接続する。その後、コンピュータ７１を起動する。

次に、コンピュータ７１により励起光照射装置７３を制御し、生体高分子分析チップ１に蛍光体６４の励起光Ｌを照射する。なお、励起光照射装置７３は生体高分子分析チップ１の上面から励起光Ｌを照射してもよいし、下面から励起光Ｌを照射してもよい。

蛍光標識ＤＮＡ６２がプローブＤＮＡ６１に結合したスポット６０からは、励起光により励起された蛍光体６４が励起状態から基底状態に遷移するときに蛍光Ｆ（主に可視光波長域）が放出される。

図１３に示すように、放出された蛍光Ｆは励起光フィルター２４を透過してフォトセンサ２０に入射する。
蛍光が入射したフォトセンサ２０では電子−正孔対が発生する。なお、励起光Ｌは励起光フィルターを透過しないため、フォトセンサ２０に励起光Ｌが入射して電子−正孔対を発生させることはなく、励起光Ｌによるノイズを低減することができる。

次に、コンピュータ７１は、上述の撮像動作を行い、固体撮像デバイス１０の各フォトセンサ２０，２０，…のそれぞれの光量データを取得する。その後、コンピュータ７１は、各フォトセンサ２０が取得した光量データを、内蔵記憶装置４から読み出したセンサー値補正用データに応じて調整した後、記憶装置７２に記憶する。

コンピュータ７１は、作業者の操作に応じて記憶装置７２に記憶された各フォトセンサ２０，２０，…のそれぞれの光量データを表示装置７８に表示させる。

蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡとハイブリダイズしたスポット６０と対応する部分が画面上で明るく表示される。一方、蛍光標識ＤＮＡがハイブリダイズしなかったスポット６０と対応する部分は画面上で暗色に表示される。

このように、各スポット６０，６０，…の明度を見ることで、プローブＤＮＡと相補的なＤＮＡが検体内のゲノムＤＮＡに存在するか否かを判定することができる。

なお、表示装置７８に表示された画像データを画像出力装置７７により出力し、これを見ることで各スポット６０，６０，…におけるハイブリダイゼーションの有無を確認してもよい。

〔９〕診断フロー
次に、生体高分子分析チップ１を使用した遺伝子診断について説明する。
図１４は生体高分子分析チップ１を診断に用いる際に分析装置７０により行われる動作フローである。
まず、生体高分子分析チップ１が装着された分析装置７０では、コンピュータ７１が内蔵記憶装置４から生体高分子分析チップ１が製造された年、月、日、時、分、秒を読み出す（ステップＳ２１）。次に、コンピュータ７１は、生体高分子分析チップ１が使用期限内であるか否かを判断する（ステップＳ２２）。例えば、読み出した年、月、日、時、分、秒に、予め定められた使用期限を加算した値と、現在の年、月、日、時、分、秒とを対比することにより使用期限内か否かを判断することができる。使用期限を越えていると判断した場合（ステップＳ２２→Ｎｏ）、ＥＲＲＯＲ表示をする。

使用期限内と判断した場合（ステップＳ２２→Ｙｅｓ）、コンピュータ７１は、内蔵記憶装置４から生体高分子分析チップ１を製造したスポッター番号（ステップＳ２３）、製造場所コード（ステップＳ２４）を読み出す。そして、スポッター番号及び製造場所が適切か否かを判断する（ステップＳ２５）。適切でないと判断した場合（ステップＳ２５→Ｎｏ）、ＥＲＲＯＲ表示をする。

スポッター番号及び製造場所が適切であると判断した場合（ステップＳ２５→Ｙｅｓ）、コンピュータ７１は、内蔵記憶装置４からＤＮＡ識別コードを読み出し（ステップＳ２６）、遺伝子診断に用いるＤＮＡの識別コードが含まれている適切なチップか否かを判断する（ステップＳ２７）。適切でないと判断した場合（ステップＳ２７→Ｎｏ）、ＥＲＲＯＲ表示をする。

チップが適切であると判断した場合（ステップＳ２７→Ｙｅｓ）、コンピュータ７１は、診断済みフラグに１を書き込む（ステップＳ２８）。
その後、診断済みの生体高分子分析チップ１を用いて、生体認証データ（指紋データ）の取得（ステップＳ２９）、ＤＮＡデータの取得（ステップＳ３０）が行われる。生体認証データとして、例えば患者から採血を行う時に指紋データの取得を行うことができ、その後、抽出し増幅したＤＮＡの分析をしてＤＮＡデータを取得することができる。採血時に指紋データを取得して生体高分子分析チップ１内に格納しているため、指紋データを確認することで生体高分子分析チップ１の取り違えを防ぐことができ、さらに個人情報の漏洩を防止することができる。さらに、ＤＮＡデータ及び指紋データを生体高分子分析チップ１の内蔵記憶装置４内に記憶して一元管理してもよい。
なお、採血を行い、ＤＮＡデータを取得した後、患者から指紋データを取得してもよい。
また、生体認証データとして、本実施形態においては指紋データを取得したが、静脈データ、虹彩データ等のいずれか１つを含む生体認証データを取得してもよい。

本発明の実施形態に係る生体高分子分析チップ１の概略平面図である。図１における１つのスポット６０を拡大した図である。１つのフォトセンサ２０を示す平面図である。図３のIV−IV矢視断面図である。図２のV−V矢視断面図である。生体認証領域３における固体撮像デバイス１１０を示す断面図である。分析装置７０の構成を示すブロック図である。（ａ）は記憶装置に記憶されたデータの構成を示す模式図であり、（ｂ）は検出用固定ＤＮＡデータの構成を示す模式図である。生体高分子分析チップ１の製造時に行われる内蔵記憶装置４へのデータ書き込みフローである。固体撮像デバイス１１０による指紋データの取得方法を示す模式図である。生体高分子分析チップ１のＤＮＡ検出領域２に蛍光標識ＤＮＡ溶液を滴下した状態を示す模式図である。蛍光標識ＤＮＡ６２のみがプローブＤＮＡ６１とハイブリダイズした状態を示す模式図である。蛍光標識ＤＮＡ６２の検出方法を示す模式図である。生体高分子分析チップ１を診断に用いる際に分析装置７０により行われる動作フローである。

符号の説明

１生体高分子分析チップ
４内蔵記憶装置
１０，１１０固体撮像デバイス（撮像装置）
２０フォトセンサ（受光素子）
６１プローブＤＮＡ（プローブ）

Claims

複数の受光素子が形成された第１の撮像装置及び第２の撮像装置と、
前記第１の撮像装置及び前記第２の撮像装置により撮像された画像データを記憶する記憶装置と、を備え、
前記第１の撮像装置の受光面には特定の生体高分子と結合するプローブが設けられていることを特徴とする生体高分子分析チップ。
前記プローブは既知の塩基配列の一本鎖ＤＮＡであることを特徴とする請求項１に記載の生体高分子分析チップ。
前記第１の撮像装置はＤＮＡの検出に用いられることを特徴とする請求項１または２に記載の生体高分子分析チップ。
前記第２の撮像装置はＤＮＡ以外の生体認証に用いられることを特徴とする請求項３に記載の生体高分子分析チップ。
前記記憶装置には、センサー値を補正するためのデータが記憶されることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の生体高分子分析チップ。