JP2009155624A - 新規双性イオン型多分岐樹脂、並びに、蛋白質チップ表面調節剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規双性イオン型多分岐樹脂、並びに、蛋白質チップ表面調節剤の提供
【解決手段】繰り返し単位構造中に、カルボキシル基又はその金属塩とアミノ基又はその酸付加塩とを含有し、かつゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００ないし５，０００，０００であるハイパーブランチポリマーからなる医療材料用コーティング材料。
【選択図】なし
【解決手段】繰り返し単位構造中に、カルボキシル基又はその金属塩とアミノ基又はその酸付加塩とを含有し、かつゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００ないし５，０００，０００であるハイパーブランチポリマーからなる医療材料用コーティング材料。
【選択図】なし
Description
本発明は、新規ハイパーブランチポリマー、その製造方法及びそれを用いる医療材料用コーティング材料に関する。詳細には、光学的、熱的に安定であり、分子内にイオン性の官能基とカチオン性の官能基を有しているハイパーブンランチポリマーに関する。これらは、カチオン性官能基とアニオン性官能基を有するため、アミノ酸の等電点のような液性によって電荷ゼロの状態になることのできるハイパーブランチポリマーである。本発明のハイパーブランチポリマーは、創薬研究、検査診断などに用いるペプチドアレイ、細胞チップなどを作成する際の非特異吸着抑制剤として、また医療機器や検査診断機器への血栓付着防止するためのコーティング剤として好適に利用できる。
１−i）非特異吸着抑制の必要性
創薬研究にて化合物の活性評価、病気との検査・診断、環境汚染の検査、食品の品質・安全検査などに蛋白質チップ、蛋白質アレイ、細胞チップ、細胞アレイなどが開発され、さらには一部活用されている。これら蛋白質チップは、基板上に検出したい蛋白質と親和性の高いペプチドを固定しておき、検査サンプルを基板に振りかけると、基板上のペプチドに親和性がある検出目的の蛋白質のみが結合して検出される。この際、サンプル中の蛋白質が基板に直接結合（非特異吸着）が生じると目的蛋白質が基板に結合したのか、別の蛋白質が結合したのか検知しにくくなる。そのため、これら蛋白質チップでは非特異吸着を抑制する必要がある。また、細胞チップの作製においても、基板上の特定の位置に細胞が存在するように規制するために細胞が非特異的に基板上に吸着するのを抑制する材料が必要とされている。
創薬研究にて化合物の活性評価、病気との検査・診断、環境汚染の検査、食品の品質・安全検査などに蛋白質チップ、蛋白質アレイ、細胞チップ、細胞アレイなどが開発され、さらには一部活用されている。これら蛋白質チップは、基板上に検出したい蛋白質と親和性の高いペプチドを固定しておき、検査サンプルを基板に振りかけると、基板上のペプチドに親和性がある検出目的の蛋白質のみが結合して検出される。この際、サンプル中の蛋白質が基板に直接結合（非特異吸着）が生じると目的蛋白質が基板に結合したのか、別の蛋白質が結合したのか検知しにくくなる。そのため、これら蛋白質チップでは非特異吸着を抑制する必要がある。また、細胞チップの作製においても、基板上の特定の位置に細胞が存在するように規制するために細胞が非特異的に基板上に吸着するのを抑制する材料が必要とされている。
１−ii）
蛋白質チップなどに用いる非特異吸着を抑制し得る材料としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｏｎｅ−Ｐなどが知られ、最近では抗血栓性作用の高い２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）含有ポリマーの利用も報告されている。しかしながら、これらチップでの非特異吸着を抑制する効果の高さから、BlockingOne-Pが現在汎用されている（例えば、特許文献１参照。）。
蛋白質チップなどに用いる非特異吸着を抑制し得る材料としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｏｎｅ−Ｐなどが知られ、最近では抗血栓性作用の高い２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）含有ポリマーの利用も報告されている。しかしながら、これらチップでの非特異吸着を抑制する効果の高さから、BlockingOne-Pが現在汎用されている（例えば、特許文献１参照。）。
１−iii）
また、非特異吸着を抑制し得る材料として、ホスホリルコリン（ＭＰＣ）基を含有するハイパーブランチポリマーを利用する検討が報告されている（非特許文献１）。
ハイパーブランチポリマーを利用することで、多くの分岐鎖末端にホスホリルコリン（ＭＰＣ）基を導入できることを意図して合成されているが、生成物は凝集し、全ての溶媒に不溶となることが報告されており、またそのタンパク質の吸着性などの評価についての報告はなされていない。
特開２００３−２３１６４８号公報
Koji Ishizu, Chisato Takashimizu, Takeshi Shibuya, Satoshi Uchida, Polymer International (2003), 52(6), 1010-1015.
また、非特異吸着を抑制し得る材料として、ホスホリルコリン（ＭＰＣ）基を含有するハイパーブランチポリマーを利用する検討が報告されている（非特許文献１）。
ハイパーブランチポリマーを利用することで、多くの分岐鎖末端にホスホリルコリン（ＭＰＣ）基を導入できることを意図して合成されているが、生成物は凝集し、全ての溶媒に不溶となることが報告されており、またそのタンパク質の吸着性などの評価についての報告はなされていない。
従来の蛋白質チップでは、生体分子由来（蛋白質）の非特異吸着抑制剤（BlockingOneP）かPEGのような高分子が用いられている。このようなチップでの非特異吸着を抑制する
効果の高さから、BlockingOnePが一般に使用されている。しかし、BlockingOnePは、蛋白質由来であるため、表面に電荷を持ち、応用できる検体に限界があった。
効果の高さから、BlockingOnePが一般に使用されている。しかし、BlockingOnePは、蛋白質由来であるため、表面に電荷を持ち、応用できる検体に限界があった。
本発明の目的は、双性イオン型の高度に分岐した樹脂を得るものである。この樹脂は、表面に塩基性官能基と酸性官能基を同時に有することより、中性領域では電荷がゼロに近い状態なるものである。そのため、蛋白質や細胞が接着しにくく蛋白質チップでは非特異吸着抑制剤として有効である。
特に、蛋白質チップ用非特異吸着剤として一般的に使用されているBlockingOnePとは有する表面電荷が異なるため、BlockingOnePなどでは応用できない検体に対して非特異吸着をより抑制するものである。
また、本発明により得られるハイパーブランチポリマー（高度分岐樹脂）は粒子状になっており、直鎖状になった高分子とは異なり粘度が低く、これにより微細に加工した隙間であっても非特異吸着抑制または抗血栓性のコーティングが可能となる。
特に、蛋白質チップ用非特異吸着剤として一般的に使用されているBlockingOnePとは有する表面電荷が異なるため、BlockingOnePなどでは応用できない検体に対して非特異吸着をより抑制するものである。
また、本発明により得られるハイパーブランチポリマー（高度分岐樹脂）は粒子状になっており、直鎖状になった高分子とは異なり粘度が低く、これにより微細に加工した隙間であっても非特異吸着抑制または抗血栓性のコーティングが可能となる。
上記に基づき鋭意検討した結果、非特異吸着抑制剤として優れた性能を有し、有機溶媒に可溶で取り扱いも容易である医療材料用コーティング材料として、繰り返し単位内に特定の塩基性官能基と特定の酸性官能基を同時に有するハイパーブランチポリマーを見い出した。
即ち、本発明は、
（１）繰り返し単位構造中に、カルボキシル基又はその金属塩とアミノ基又はその酸付加塩とを含有し、かつゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００ないし５，０００，０００であるハイパーブランチポリマーからなる医療材料用コーティング材料、
（２）前記ハイパーブランチポリマーが、繰り返し単位構造中に、式（１）で表される構造を含有することを特徴とする前記（１）記載の医療材料用コーティング材料、
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜１２のアルキル基又はフェニル基を表すか、又は、Ｒ1及びＲ2は、互いに結合してそれらが結合するエチレン鎖と共に炭素原子数４〜１０のシクロアルキル基又は炭素原子数４〜１０のシクロアルケニル基を形成し、Ａ2はエステル結合又はアミド結合を含んでいてもよい
炭素原子数１〜１０のアルキレン基、又はエステル結合又はアミド結合が結合されていてもよいフェニレン基を表し、Ｒ5は、水素原子又は金属原子を表し、Ｒ3及びＲ4は、それ
ぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、フェニル基、炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基又は第三ブトキシカルボニル基を表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共に４〜１０員の環を形成する。）
（３）前記ハイパーブランチポリマーが、式（２）で表されることを特徴とする前記（２）記載の医療材料用コーティング材料、
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記（２）の式（１）記載と同義であり、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立に、炭素原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基を表すか、又は、Ｒ6及びＲ7は互いに結合して窒素原子と共に環を形成し、Ａ1はエーテル結合又はエステル
結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキレン基を表し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4は、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基又は炭素原子数１〜２０のアルコキシ基を表し、ｎは繰り返し単位構造の数であって２〜１００，０００の整数を表す。）
（４）Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル、基又はｉ−プロピル基であるか、又は、Ｒ3及びＲ4が、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペリジン環を形成する前記（２）又は（３）記載の医療材料用コーティング材料、
（５）Ｒ1及びＲ2が共に水素原子である前記（２）ないし（４）の何れか１つに記載の医療材料用コーティング材料、
（６）Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である前記（２）ないし（５）の何れか１つに記載の医療材料用コーティング材料、
（７）前記ハイパーブランチポリマーが、式（３）で表されることを特徴とする前記（１）記載の医療材料用コーティング材料、
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ａ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は前記
（３）の式（２）記載と同義であり、Ｒ8は水素原子、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１
〜７のアルキル基、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基又は炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基を表し、Ｘ5はハロゲンアニオン、有機カルボン酸アニオン、有機ス
ルホン酸アニオン又は無機アニオンを表し、ｎは繰り返し単位構造の数であって２〜１００，０００の整数を表す。）
（８）Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プ
ロピル基である前記（７）記載の医療材料用コーティング材料、
（９）Ｘ5がハロゲンアニオン、有機カルボン酸アニオン、有機スルホン酸アニオン又は
炭酸アニオンである前記（７）又は（８）記載の医療材料用コーティング材料、
（１０）Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、共に水素原子である前記（７）ないし（９）の何れか一つ
に記載の医療材料用コーティング材料、
（１１）前記（１）ないし（１０）の何れか１つに記載の医療材料用コーティング材料を有機溶媒に溶解又は分散させたワニス、
（１２）前記有機溶媒がＤＭＦ又はＤＭＳＯである前記（１１）に記載のワニス、
（１３）前記（１）ないし（１０）の何れか１つに記載の医療材料用コーティング材料を含む非特異吸着抑制剤、
（１４）前記（１）ないし（１０）の何れか１つに記載の医療材料用コーティング材料を含む薄膜、
（１５）前記（１）ないし（１０）の何れか１つに記載の医療材料用コーティング材料を含む層を有する基板、
（１６）前記（１５）記載の基板に生理活性物質を固定化したバイオチップ。
（１７）式（２）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ａ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びｎは
前記（３）の式（２）の記載と同義である。）で表される構造を有するハイパーブランチポリマー、
（１８）前記−Ａ2−ＮＲ3Ｒ4が、−ＣＯＮＨ−Ａ3−ＮＲ3Ｒ4
（式中、Ａ2、Ｒ3及びＲ4は前記（３）の式（２）記載と同義であり、Ａ3は、炭素原子数１〜１０のアルキレン基又はフェニレン基を表す。）であり、Ｒ5が水素原子である前記
（１７）記載のハイパーブランチポリマー、
（１９）Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル、基又はｉ−プロピル基であるか、又は、Ｒ3及びＲ4が、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペリジン環を形成する前記（１７）又は（１８）記載のハイパーブランチポリマー、
（２０）Ｒ1及びＲ2が、共に水素原子である前記（１７）ないし（１９）の何れか１つに記載のハイパーブランチポリマー、
（２１）Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピ
ル基である前記（１７）ないし（２０）の何れか１つに記載のハイパーブランチポリマー、
（２２）式（３）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ａ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びｎは前記（７）の式（３）の記載と同義である。）で表される構造を有するハイパ
ーブランチポリマー、
（２３）Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−
プロピル基である前記（２２）記載のハイパーブランチポリマー、
（２４）Ｘ5がハロゲンアニオン、有機カルボン酸アニオン、有機スルホン酸アニオン又
は炭酸アニオンである前記（２２）又は（２３）に記載のハイパーブランチポリマー、
（２５）Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、共に水素原子である前記（２２）ないし（２４）の何れか
１つに記載のハイパーブランチポリマー、
（２６）ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００〜５，０００，０００である、前記（１７）記載のハイパーブランチポリマー、
（２７）ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００〜５，０００，０００である、前記（２２）記載のハイパーブランチポリマー、
（２８）式（４）：
（式中Ｒ6、Ｒ7、Ａ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は前記（３）の式（２）の記載と同義であ
る。）で表されるジチオカルバメート化合物と式（５）：
（式中Ｒ1及びＲ2は前記（２）の式（１）の記載と同義である。）で表される無水マレイン酸類との共存下で、リビングラジカル重合することによって得られる式（６）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ａ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は前記（３）の式（２）の記載
と同義である。）で表される無水マレイン酸を部分構造として有するハイパーブランチポリマーの無水マレイン酸部分へ式（７）：
（式中Ｒ3及びＲ4は前記（２）の式（１）の記載と同義であり、Ａ3は炭素原子数１〜１
０のアルキレン基又はフェニレン基を表す。）で表されるジアミン化合物を縮合反応させる事により得られる、前記（１８）に記載のハイパーブランチポリマーの製造方法、
（２９）前記縮合反応が、ジアミン化合物と無水マレイン酸類を有するハイパーブランチポリマーとを反応させることによって行なわれる、前記（２８）に記載の製造方法、
（３０）前記縮合反応が、無水マレイン酸類を有するハイパーブランチポリマーを含有する有機溶剤溶液中で、ジアミン化合物と分子末端にジチオカルバメート基を有するハイパーブランチポリマーとを反応させることによって行なわれる、前記（２８）に記載の製造方法、
（３１）前記ジチオカルバメート化合物がＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレンである、前記（２８）に記載の製造方法、
（３２）前記無水マレイン酸類が無水マレイン酸である、前記（２８）に記載の製造方法、
（３３）前記ジチオカルバメート化合物がＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチ
レンであり、無水マレイン酸類が無水マレイン酸である、前記（２８）に記載の製造方法、
に関する。
（１）繰り返し単位構造中に、カルボキシル基又はその金属塩とアミノ基又はその酸付加塩とを含有し、かつゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００ないし５，０００，０００であるハイパーブランチポリマーからなる医療材料用コーティング材料、
（２）前記ハイパーブランチポリマーが、繰り返し単位構造中に、式（１）で表される構造を含有することを特徴とする前記（１）記載の医療材料用コーティング材料、
炭素原子数１〜１０のアルキレン基、又はエステル結合又はアミド結合が結合されていてもよいフェニレン基を表し、Ｒ5は、水素原子又は金属原子を表し、Ｒ3及びＲ4は、それ
ぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、フェニル基、炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基又は第三ブトキシカルボニル基を表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共に４〜１０員の環を形成する。）
（３）前記ハイパーブランチポリマーが、式（２）で表されることを特徴とする前記（２）記載の医療材料用コーティング材料、
結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキレン基を表し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4は、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基又は炭素原子数１〜２０のアルコキシ基を表し、ｎは繰り返し単位構造の数であって２〜１００，０００の整数を表す。）
（４）Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル、基又はｉ−プロピル基であるか、又は、Ｒ3及びＲ4が、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペリジン環を形成する前記（２）又は（３）記載の医療材料用コーティング材料、
（５）Ｒ1及びＲ2が共に水素原子である前記（２）ないし（４）の何れか１つに記載の医療材料用コーティング材料、
（６）Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である前記（２）ないし（５）の何れか１つに記載の医療材料用コーティング材料、
（７）前記ハイパーブランチポリマーが、式（３）で表されることを特徴とする前記（１）記載の医療材料用コーティング材料、
（３）の式（２）記載と同義であり、Ｒ8は水素原子、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１
〜７のアルキル基、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基又は炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基を表し、Ｘ5はハロゲンアニオン、有機カルボン酸アニオン、有機ス
ルホン酸アニオン又は無機アニオンを表し、ｎは繰り返し単位構造の数であって２〜１００，０００の整数を表す。）
（８）Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プ
ロピル基である前記（７）記載の医療材料用コーティング材料、
（９）Ｘ5がハロゲンアニオン、有機カルボン酸アニオン、有機スルホン酸アニオン又は
炭酸アニオンである前記（７）又は（８）記載の医療材料用コーティング材料、
（１０）Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、共に水素原子である前記（７）ないし（９）の何れか一つ
に記載の医療材料用コーティング材料、
（１１）前記（１）ないし（１０）の何れか１つに記載の医療材料用コーティング材料を有機溶媒に溶解又は分散させたワニス、
（１２）前記有機溶媒がＤＭＦ又はＤＭＳＯである前記（１１）に記載のワニス、
（１３）前記（１）ないし（１０）の何れか１つに記載の医療材料用コーティング材料を含む非特異吸着抑制剤、
（１４）前記（１）ないし（１０）の何れか１つに記載の医療材料用コーティング材料を含む薄膜、
（１５）前記（１）ないし（１０）の何れか１つに記載の医療材料用コーティング材料を含む層を有する基板、
（１６）前記（１５）記載の基板に生理活性物質を固定化したバイオチップ。
（１７）式（２）：
前記（３）の式（２）の記載と同義である。）で表される構造を有するハイパーブランチポリマー、
（１８）前記−Ａ2−ＮＲ3Ｒ4が、−ＣＯＮＨ−Ａ3−ＮＲ3Ｒ4
（式中、Ａ2、Ｒ3及びＲ4は前記（３）の式（２）記載と同義であり、Ａ3は、炭素原子数１〜１０のアルキレン基又はフェニレン基を表す。）であり、Ｒ5が水素原子である前記
（１７）記載のハイパーブランチポリマー、
（１９）Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル、基又はｉ−プロピル基であるか、又は、Ｒ3及びＲ4が、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペリジン環を形成する前記（１７）又は（１８）記載のハイパーブランチポリマー、
（２０）Ｒ1及びＲ2が、共に水素原子である前記（１７）ないし（１９）の何れか１つに記載のハイパーブランチポリマー、
（２１）Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピ
ル基である前記（１７）ないし（２０）の何れか１つに記載のハイパーブランチポリマー、
（２２）式（３）：
ーブランチポリマー、
（２３）Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−
プロピル基である前記（２２）記載のハイパーブランチポリマー、
（２４）Ｘ5がハロゲンアニオン、有機カルボン酸アニオン、有機スルホン酸アニオン又
は炭酸アニオンである前記（２２）又は（２３）に記載のハイパーブランチポリマー、
（２５）Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、共に水素原子である前記（２２）ないし（２４）の何れか
１つに記載のハイパーブランチポリマー、
（２６）ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００〜５，０００，０００である、前記（１７）記載のハイパーブランチポリマー、
（２７）ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００〜５，０００，０００である、前記（２２）記載のハイパーブランチポリマー、
（２８）式（４）：
る。）で表されるジチオカルバメート化合物と式（５）：
と同義である。）で表される無水マレイン酸を部分構造として有するハイパーブランチポリマーの無水マレイン酸部分へ式（７）：
０のアルキレン基又はフェニレン基を表す。）で表されるジアミン化合物を縮合反応させる事により得られる、前記（１８）に記載のハイパーブランチポリマーの製造方法、
（２９）前記縮合反応が、ジアミン化合物と無水マレイン酸類を有するハイパーブランチポリマーとを反応させることによって行なわれる、前記（２８）に記載の製造方法、
（３０）前記縮合反応が、無水マレイン酸類を有するハイパーブランチポリマーを含有する有機溶剤溶液中で、ジアミン化合物と分子末端にジチオカルバメート基を有するハイパーブランチポリマーとを反応させることによって行なわれる、前記（２８）に記載の製造方法、
（３１）前記ジチオカルバメート化合物がＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレンである、前記（２８）に記載の製造方法、
（３２）前記無水マレイン酸類が無水マレイン酸である、前記（２８）に記載の製造方法、
（３３）前記ジチオカルバメート化合物がＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチ
レンであり、無水マレイン酸類が無水マレイン酸である、前記（２８）に記載の製造方法、
に関する。
本発明により、表面に酸性官能基と塩基性官能基が機密に均等に存在することにより表面電荷がゼロ状態にあり、そのため蛋白質が極めて付着しにくいハイパーブンランチポリマーを簡便に効率よく得ることができる。
また、本発明のハイパーブランチポリマーは、酸性官能基と塩基性官能基を分子末端にではなく、各繰り返し単位構造中に有するため、前記酸性官能基と塩基性官能基のペアをハイパーブランチポリマーの外面だけでなく、分子全体に有するものとなり、しかも分子末端に前記官能基のペアを有する場合に比して遥かに多くの前記官能基のペアを有するため、非常に優れた蛋白質の付着を抑制する効果を奏することになる。
そのため、本発明により得られるハイパーブンランチポリマーを用いて基板上に形成された薄膜は、生体分子の非特異吸着を抑制することができる。すなわち、ノイズである非特異吸着を抑制しＳ／Ｎ比を向上した高感度な蛋白チップを作成するのに効果を発揮する。
さらには細胞の付着などを抑制し抗血栓性の薄膜として、望みの位置以外に細胞を付着するのを抑制して効率よく細胞アレイを作成したり、医療機器の抗血栓性を付与する際のコート剤として期待できる。
また、本発明のハイパーブランチポリマーは、酸性官能基と塩基性官能基を分子末端にではなく、各繰り返し単位構造中に有するため、前記酸性官能基と塩基性官能基のペアをハイパーブランチポリマーの外面だけでなく、分子全体に有するものとなり、しかも分子末端に前記官能基のペアを有する場合に比して遥かに多くの前記官能基のペアを有するため、非常に優れた蛋白質の付着を抑制する効果を奏することになる。
そのため、本発明により得られるハイパーブンランチポリマーを用いて基板上に形成された薄膜は、生体分子の非特異吸着を抑制することができる。すなわち、ノイズである非特異吸着を抑制しＳ／Ｎ比を向上した高感度な蛋白チップを作成するのに効果を発揮する。
さらには細胞の付着などを抑制し抗血栓性の薄膜として、望みの位置以外に細胞を付着するのを抑制して効率よく細胞アレイを作成したり、医療機器の抗血栓性を付与する際のコート剤として期待できる。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の医療材料用コーティング材料は、繰り返し単位構造中に、カルボキシル基又はその金属塩とアミノ基又はその酸付加塩とを含有し、かつゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００ないし５，０００，０００であるハイパーブランチポリマーからなる。
カルボキシル基の金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられ、また、アミノ基の酸付加塩としては、クロリド、ブロミド、ヨージド等のハロゲン塩、ギ酸塩、酢酸塩、クロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩、炭酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機塩等が挙げられる。
また、使用するハイパーブランチポリマーは、公知のハイパーブランチポリマーの繰り返し単位構造中に、カルボキシル基又はその金属塩とアミノ基又はその酸付加塩を導入したものを使用することができる。
本発明の医療材料用コーティング材料は、繰り返し単位構造中に、カルボキシル基又はその金属塩とアミノ基又はその酸付加塩とを含有し、かつゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００ないし５，０００，０００であるハイパーブランチポリマーからなる。
カルボキシル基の金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられ、また、アミノ基の酸付加塩としては、クロリド、ブロミド、ヨージド等のハロゲン塩、ギ酸塩、酢酸塩、クロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩、炭酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機塩等が挙げられる。
また、使用するハイパーブランチポリマーは、公知のハイパーブランチポリマーの繰り返し単位構造中に、カルボキシル基又はその金属塩とアミノ基又はその酸付加塩を導入したものを使用することができる。
本発明の医療材料用コーティング材料としては、例えば、繰り返し単位構造中に、式（１）で表される構造を含有するハイパーブランチポリマーが挙げられる。
式（１）中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜１２のアルキル基又はフェニル基を表すか、又は、Ｒ1及びＲ2は、互いに結合してそれらが結合するエチレン鎖と共に炭素原子数４〜１０のシクロアルキル基又は炭素原子数４〜１０のシクロアルケニル基を形成する。
直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜１２のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、第２ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基等が挙げられる。
炭素原子数４〜１０のシクロアルキル基としては、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基及びシクロデシル基等が挙げられる。
炭素原子数４〜１０のシクロアルケニル基としては、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロへキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノネニル基及びシクロデセニル基等が挙げられる。
好ましいＲ1は水素原子であり、好ましいＲ2は水素原子である。
直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜１２のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、第２ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基等が挙げられる。
炭素原子数４〜１０のシクロアルキル基としては、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基及びシクロデシル基等が挙げられる。
炭素原子数４〜１０のシクロアルケニル基としては、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロへキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノネニル基及びシクロデセニル基等が挙げられる。
好ましいＲ1は水素原子であり、好ましいＲ2は水素原子である。
式（１）中、Ａ2はエステル結合又はアミド結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜１
０のアルキレン基又はエステル結合又はアミド結合が結合されていてもよいフェニレン基を表す。
炭素原子数１〜１０のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、オクチレン基等の直鎖状アルキレン基、イソプロピレン基、イソブチレン基、２−メチルプロピレン基等の枝分かれ鎖状アルキレン基が挙げられる。また環状アルキレン基としては、炭素原子数３ないし１０の単環式、多環式、架橋環式の環状構造の脂環式脂肪族基が挙げられる。具体的には、炭素原子数４以上のモノシクロ、ビシクロ構造等が挙げられ、エステル結合又はアミド結合を含んだ炭素原子数１〜１０のアルキレン基としては、−ＣＯＯ−メチレン基、−ＣＯＯ−エチレン基、−ＣＯＯ−プロピレン基、−ＣＯＯ−ブチレン基、−ＣＯＯ−ペンチレン基、−ＣＯＯ−ヘキシレン基、−ＣＯＯ−オクチレン基、−ＣＯＮＨ−メチレン基、−ＣＯＮＨ−エチレン基、−ＣＯＮＨ−プロピレン基、−ＣＯＮＨ−ブチレン基、−ＣＯＮＨ−ペンチレン基、−ＣＯＮＨ−ヘキシレン基、−ＣＯＮＨ−オクチレン基等が挙げられる。
フェニレン基としては、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基及び１，４−フェニレン基が挙げられる。
好ましいＡ2は、−ＣＯＮＨ−エチレン基、−ＣＯＮＨ−プロピレン基、−ＣＯＮＨ−
ブチレン基、−ＣＯＮＨ−ペンチレン基、−ＣＯＮＨ−ヘキシレン基、−ＣＯＮＨ−オクチレン基であり、更に好ましくは−ＣＯＮＨ-エチル基である。
０のアルキレン基又はエステル結合又はアミド結合が結合されていてもよいフェニレン基を表す。
炭素原子数１〜１０のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、オクチレン基等の直鎖状アルキレン基、イソプロピレン基、イソブチレン基、２−メチルプロピレン基等の枝分かれ鎖状アルキレン基が挙げられる。また環状アルキレン基としては、炭素原子数３ないし１０の単環式、多環式、架橋環式の環状構造の脂環式脂肪族基が挙げられる。具体的には、炭素原子数４以上のモノシクロ、ビシクロ構造等が挙げられ、エステル結合又はアミド結合を含んだ炭素原子数１〜１０のアルキレン基としては、−ＣＯＯ−メチレン基、−ＣＯＯ−エチレン基、−ＣＯＯ−プロピレン基、−ＣＯＯ−ブチレン基、−ＣＯＯ−ペンチレン基、−ＣＯＯ−ヘキシレン基、−ＣＯＯ−オクチレン基、−ＣＯＮＨ−メチレン基、−ＣＯＮＨ−エチレン基、−ＣＯＮＨ−プロピレン基、−ＣＯＮＨ−ブチレン基、−ＣＯＮＨ−ペンチレン基、−ＣＯＮＨ−ヘキシレン基、−ＣＯＮＨ−オクチレン基等が挙げられる。
フェニレン基としては、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基及び１，４−フェニレン基が挙げられる。
好ましいＡ2は、−ＣＯＮＨ−エチレン基、−ＣＯＮＨ−プロピレン基、−ＣＯＮＨ−
ブチレン基、−ＣＯＮＨ−ペンチレン基、−ＣＯＮＨ−ヘキシレン基、−ＣＯＮＨ−オクチレン基であり、更に好ましくは−ＣＯＮＨ-エチル基である。
式（１）中、Ｒ5は、水素原子又は金属原子を表す。
金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、ベリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属を挙げることができる。
好ましいＲ5は、水素原子である。
金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、ベリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属を挙げることができる。
好ましいＲ5は、水素原子である。
式（１）中、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、フェニル基、炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基又は第三ブトキシカルボニル基を表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共に４〜１０員の環を形成する。
炭素原子数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、第２ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基等が挙げられる。
炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基としては、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、α−ナフチルエチル基及びβ−ナフチルエチル基等が挙げられる。
窒素原子と共に形成される４〜１０員の環としては、メチレン基を四ないし六個含む環、酸素原子又は硫黄原子と四ないし六個のメチレン基を含む環が挙げられ、具体例としては、ピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、及びホモピペリジン環等が挙げられる。
好ましいＲ3は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はｉ−プロピル基
であるか、又は、Ｒ4と結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペ
リジン環を形成するものであり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である。
好ましいＲ4は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はｉ−プロピル基
であるか、又は、Ｒ3と結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペ
リジン環を形成するものであり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である。
炭素原子数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、第２ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基等が挙げられる。
炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基としては、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、α−ナフチルエチル基及びβ−ナフチルエチル基等が挙げられる。
窒素原子と共に形成される４〜１０員の環としては、メチレン基を四ないし六個含む環、酸素原子又は硫黄原子と四ないし六個のメチレン基を含む環が挙げられ、具体例としては、ピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、及びホモピペリジン環等が挙げられる。
好ましいＲ3は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はｉ−プロピル基
であるか、又は、Ｒ4と結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペ
リジン環を形成するものであり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である。
好ましいＲ4は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はｉ−プロピル基
であるか、又は、Ｒ3と結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペ
リジン環を形成するものであり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である。
本発明の医療材料用コーティング材料としては、例えば、式（２）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
式（２）中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記式（１）で記載したものと同様のものが挙げられる。
式（２）中、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立に、炭素原子数１〜５のアルキル基、炭素原
子数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基を表すか、又は、Ｒ6及びＲ7は互いに結合して窒素原子と共に環を形成する。
炭素原子数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、第２ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。
炭素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等が挙げられる。
炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基としては、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、α−ナフチルエチル基及びβ−ナフチルエチル基等が挙げられる。
窒素原子と共に形成される環としては、四ないし八員環が挙げられる。そして、環としては、メチレン基を四ないし六個含む環が挙げられる。また、環としては酸素原子又は硫黄原子と、四ないし六個のメチレン基を含む環が挙げられる。窒素原子と共に形成する環の具体例としては、ピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、及びホモピペリジン環等が挙げられる。
好ましいＲ6は、エチル基であり、好ましいＲ7は、エチル基である。
子数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基を表すか、又は、Ｒ6及びＲ7は互いに結合して窒素原子と共に環を形成する。
炭素原子数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、第２ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。
炭素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等が挙げられる。
炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基としては、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、α−ナフチルエチル基及びβ−ナフチルエチル基等が挙げられる。
窒素原子と共に形成される環としては、四ないし八員環が挙げられる。そして、環としては、メチレン基を四ないし六個含む環が挙げられる。また、環としては酸素原子又は硫黄原子と、四ないし六個のメチレン基を含む環が挙げられる。窒素原子と共に形成する環の具体例としては、ピペリジン環、ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、及びホモピペリジン環等が挙げられる。
好ましいＲ6は、エチル基であり、好ましいＲ7は、エチル基である。
式（２）中、Ａ1はエーテル結合又はエステル結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜
２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキレン基を表す。
炭素原子数１〜２０のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、オクチレン基等の直鎖状アルキレン基、イソプロピレン基、イソブチレン基、２−メチルプロピレン基等の枝分かれ鎖状アルキレン基が挙げられる。また環状アルキレン基としては、炭素原子数３ないし２０の単環式、多環式、架橋環式の環状構造の脂環式脂肪族基が挙げられる。具体的には、炭素原子数４以上のモノシクロ、ビシクロ、トリシクロ、テトラシクロ、ペンタシクロ構造等を有する基を挙げることができる。
例えば、脂環式脂肪族基のうち、脂環式部分の構造例（ａ）〜（ｓ）を下記に示す。
好ましいＡ1は、メチレン基である。
２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキレン基を表す。
炭素原子数１〜２０のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、オクチレン基等の直鎖状アルキレン基、イソプロピレン基、イソブチレン基、２−メチルプロピレン基等の枝分かれ鎖状アルキレン基が挙げられる。また環状アルキレン基としては、炭素原子数３ないし２０の単環式、多環式、架橋環式の環状構造の脂環式脂肪族基が挙げられる。具体的には、炭素原子数４以上のモノシクロ、ビシクロ、トリシクロ、テトラシクロ、ペンタシクロ構造等を有する基を挙げることができる。
例えば、脂環式脂肪族基のうち、脂環式部分の構造例（ａ）〜（ｓ）を下記に示す。
式（２）中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4は、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基又は炭素原子数１〜２０のアルコキシ基を表す。
炭素原子数１〜２０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、第２ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基及びエイコシル基等が挙げられる。
炭素原子数１〜２０のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、第２ブトキシ基、第三ブトキシ基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基、ヘプチロキシ基、オクチロキシ基、ノニロキシ基、デシロキシ基、ウンデシロキシ基、ドデシロキシ基及びエイコシロキシ基等が挙げられる。
好ましいＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は水素原子である。
炭素原子数１〜２０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、第２ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基及びエイコシル基等が挙げられる。
炭素原子数１〜２０のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、第２ブトキシ基、第三ブトキシ基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基、ヘプチロキシ基、オクチロキシ基、ノニロキシ基、デシロキシ基、ウンデシロキシ基、ドデシロキシ基及びエイコシロキシ基等が挙げられる。
好ましいＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は水素原子である。
式（２）中、ｎは繰り返し単位構造の数であって２〜１００，０００の整数を表す。
好ましいｎは５〜１０，０００であり、更に好ましくは１０〜５００である。
好ましいｎは５〜１０，０００であり、更に好ましくは１０〜５００である。
好ましい本発明の医療材料用コーティング材料としては、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル、基又はｉ−プロピル基であるか、又は、Ｒ3及びＲ4が、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペリジン環を形成する式（２）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
好ましい本発明の医療材料用コーティング材料としては、Ｒ1及びＲ2が共に水素原子である式（２）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
好ましい本発明の医療材料用コーティング材料としては、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である式（２）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
好ましい本発明の医療材料用コーティング材料としては、Ｒ1及びＲ2が共に水素原子である式（２）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
好ましい本発明の医療材料用コーティング材料としては、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である式（２）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
本発明の医療材料用コーティング材料としては、例えば、式（３）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
式（３）中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ａ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4
は、前記式（２）で記載したものと同様のものが挙げられる。
は、前記式（２）で記載したものと同様のものが挙げられる。
式（３）中、Ｒ8は水素原子、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜７のアルキル基、炭
素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基又は炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基を表す。
直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜７のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、第２ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられる。
炭素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等が挙げられる。
炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基としては、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、α−ナフチルメチル基、β
−ナフチルメチル基、α−ナフチルエチル基及びβ−ナフチルエチル基等が挙げられる。
好ましいＲ8は、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である。
素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基又は炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基を表す。
直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜７のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、第２ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられる。
炭素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等が挙げられる。
炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基としては、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、α−ナフチルメチル基、β
−ナフチルメチル基、α−ナフチルエチル基及びβ−ナフチルエチル基等が挙げられる。
好ましいＲ8は、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である。
式（３）中、Ｘ5はハロゲンアニオン、有機カルボン酸アニオン、有機スルホン酸アニ
オン又は無機アニオンを表す。
ハロゲンアニオンとしては、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等が挙げられる。
有機カルボン酸アニオンとしては、ギ酸アニオン、酢酸アニオン、クロロ酢酸アニオン、トリフルオロ酢酸アニオン、プロピオン酸アニオン、安息香酸アニオン、シュウ酸アニオン、フマル酸アニオン、マレイン酸アニオン等が挙げられる。
有機スルホン酸アニオンとしては、メタンスルホン酸アニオン、トリフルオロメタンスルホン酸アニオン、ベンゼンスルホン酸アニオン、ｐ−トルエンスルホン酸アニオン等が挙げられる。
無機アニオンとしては、炭酸アニオン、硝酸アニオン、硫酸アニオン等が挙げられる。
好ましいＸ5は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオンである。
オン又は無機アニオンを表す。
ハロゲンアニオンとしては、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等が挙げられる。
有機カルボン酸アニオンとしては、ギ酸アニオン、酢酸アニオン、クロロ酢酸アニオン、トリフルオロ酢酸アニオン、プロピオン酸アニオン、安息香酸アニオン、シュウ酸アニオン、フマル酸アニオン、マレイン酸アニオン等が挙げられる。
有機スルホン酸アニオンとしては、メタンスルホン酸アニオン、トリフルオロメタンスルホン酸アニオン、ベンゼンスルホン酸アニオン、ｐ−トルエンスルホン酸アニオン等が挙げられる。
無機アニオンとしては、炭酸アニオン、硝酸アニオン、硫酸アニオン等が挙げられる。
好ましいＸ5は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオンである。
式（３）中、ｎは繰り返し単位構造の数であって２〜１００，０００の整数を表す。
好ましいｎは５〜１０，０００であり、更に好ましくは１０〜５００である。
好ましいｎは５〜１０，０００であり、更に好ましくは１０〜５００である。
好ましい本発明の医療材料用コーティング材料としては、Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、それぞ
れ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である式（３）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
好ましい本発明の医療材料用コーティング材料としては、Ｘ5がハロゲンアニオン、有
機カルボン酸アニオン、有機スルホン酸アニオン又は炭酸アニオンである式（３）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
好ましい本発明の医療材料用コーティング材料としては、Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、共に水
素原子である式（３）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
れ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である式（３）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
好ましい本発明の医療材料用コーティング材料としては、Ｘ5がハロゲンアニオン、有
機カルボン酸アニオン、有機スルホン酸アニオン又は炭酸アニオンである式（３）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
好ましい本発明の医療材料用コーティング材料としては、Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、共に水
素原子である式（３）で表されるハイパーブランチポリマーが挙げられる。
本発明の医療材料用コーティング材料としてのハイパーブランチポリマーは、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
即ち、式（４）：
（式中Ｒ6、Ｒ7、Ａ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は前記式（２）記載と同義である。）で表
されるジチオカルバメート化合物と式（５）：
（式中Ｒ1及びＲ2は前記式（１）記載と同義である。）で表される無水マレイン酸類との共存下で、リビングラジカル重合することによって式（６）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ａ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は前記式（２）記載と同義であ
る。）で表される無水マレイン酸を部分構造として有するハイパーブランチポリマーを製造することができる。
即ち、式（４）：
されるジチオカルバメート化合物と式（５）：
る。）で表される無水マレイン酸を部分構造として有するハイパーブランチポリマーを製造することができる。
式（４）で表される化合物の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレン等が挙げられ、式（５）で表される無水マレイン酸類の具体例としては、無水マレイン酸、無水シトラコン酸、２，３−ジメチル無水マレイン酸、２−エチル無水マレイン酸、２，３−ジエチル無水マレイン酸、２−イソプロピル無水マレイン酸、２，３−ジイソプロピル無水マレイン酸、２−ｎ−ブチル無水マレイン酸、２，３−ジ（ｎ−ブチル）無水マレイン酸、２−ｔ−ブチル無水マレイン酸、２，３−ジ（ｔ−ブチル）無水マレイン酸、２−フェニル無水マレイン酸、２，３−ジフェニル無水マレイン酸、１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物、３，４，５，６−テトラハイドロフタル酸無水物等が挙げられる。
そして、式（４）で表されるジチオカルバメート化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類とを共存下でリビングラジカル重合することによって、ジチオカルバメート基を分子末端に有する酸無水物が導入されたハイパーブランチポリマーを得ることができる。
リビングラジカル重合は、塊状重合、溶液重合、懸濁重合、乳化重合等の公知の重合形式により行なうことができる。特に溶液重合が好ましい。
リビングラジカル重合は、塊状重合、溶液重合、懸濁重合、乳化重合等の公知の重合形式により行なうことができる。特に溶液重合が好ましい。
溶液重合の場合は、式（４）で表される化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類を溶解可能な溶剤中で、任意の割合で重合を行うことができる。例えば、式（４）で表される化合物に対して式（５）で表される無水マレイン酸類が０．１ないし２．０倍モル当量、好ましくは０．２ないし１．５倍モル当量、より好ましくは０．５ないし１．３倍モル当量、最も好ましくは０．８ないし１．１倍モル当量であればよい。また、溶液中における式（４）で表される化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類の濃度は任意であ
るが、例えば、式（４）で表される化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類の総量は、式（４）で表される化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類と溶剤の総質量に対して１ないし８０質量％、好ましくは２ないし７０質量％であり、より好ましくは５ないし６０質量％、最も好ましくは８ないし５０質量％である。溶剤としては、式（４）で表される化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類を溶解可能な溶剤であれば特に制限はない。溶剤としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系化合物、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系化合物、ノルマルヘプタン、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類などが挙げられる。これらの溶剤は一種を用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。
るが、例えば、式（４）で表される化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類の総量は、式（４）で表される化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類と溶剤の総質量に対して１ないし８０質量％、好ましくは２ないし７０質量％であり、より好ましくは５ないし６０質量％、最も好ましくは８ないし５０質量％である。溶剤としては、式（４）で表される化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類を溶解可能な溶剤であれば特に制限はない。溶剤としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系化合物、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系化合物、ノルマルヘプタン、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類などが挙げられる。これらの溶剤は一種を用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。
式（４）で表される化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類の共存下におけるリビングラジカル重合は、溶剤中で、加熱又は紫外線等の光照射によって行なうことができるが、紫外線等の光照射によって行なうことが好ましい。リビングラジカル重合においては、重合開始前に、反応系内の酸素を十分に除去する必要があり、窒素、アルゴンなどの不活性気体で系内を置換するとよい。重合時間は、例えば０．１ないし１００時間、好ましくは１ないし５０時間、より好ましくは３ないし３０時間である。通常、重合時間の経過と共にモノマー（式（４）で表される化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類）の転化率は増加する。重合温度は特に制限されないが、例えば０ないし２００℃、好ましくは１０ないし１５０℃、より好ましくは２０ないし１００℃である。
式（４）で表される化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類の共存下におけるリビングラジカル重合は、また、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｖｏｌ．４２， ７９１１−７９１４（２００１）記載の方法を参照して行なうことができる。
該方法により、式（４）で表されるジチオカルバメート化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類とを共存下でリビングラジカル重合により、ジチオカルバメート基を分子末端に有する酸無水物が導入されたハイパーブランチポリマーが得られる。
該方法により、式（４）で表されるジチオカルバメート化合物と式（５）で表される無水マレイン酸類とを共存下でリビングラジカル重合により、ジチオカルバメート基を分子末端に有する酸無水物が導入されたハイパーブランチポリマーが得られる。
なお、リビングラジカル重合時に、ハイパーブランチポリマーとしての構造を損なわない範囲で分子量や分子量分布や枝分かれ度の調整を行うことができる。分子量や分子量分布を調整するために、メルカプタン類及びサルファイド類等の連鎖移動剤や、二硫化テトラエチルチウラム等のスルフィド化合物を使用することができる。更に所望により、ヒンダードフェノール類等の酸化防止剤、ベンゾトリアゾール類等の紫外線吸収剤、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール、ハイドロキノン、ニトロフェノール、ニトロクレゾール、ピクリン酸、フェノチアジン、及びジチオベンゾイルジスルフィド等の重合禁止剤も使用できる。
次に式（６）で表される無水マレイン酸を部分構造として有するハイパーブランチポリマーの無水マレイン酸部分へ式（７）：
（式中Ｒ3及びＲ4は前記式（１）記載と同義であり、Ａ3は炭素原子数１〜１０のアルキ
レン基又はフェニレン基を表す。）で表されるジアミン化合物を縮合反応させる事により、Ｒ5が水素原子で、Ａ2がＣＯＮＨＡ3である式（２）で表されるハイパーブランチポリ
マーを得ることができる。
炭素原子数１〜１０のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、オクチレン基等が挙げられる。
フェニレン基としては、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基及び１，４−フェニレン基が挙げられる。
好ましいＡ3は、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン
基、オクチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。
レン基又はフェニレン基を表す。）で表されるジアミン化合物を縮合反応させる事により、Ｒ5が水素原子で、Ａ2がＣＯＮＨＡ3である式（２）で表されるハイパーブランチポリ
マーを得ることができる。
炭素原子数１〜１０のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、オクチレン基等が挙げられる。
フェニレン基としては、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基及び１，４−フェニレン基が挙げられる。
好ましいＡ3は、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン
基、オクチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。
次に、本発明の式（２）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーの製造方法を説明する。
本発明のハイパーブランチポリマーは式（６）で表される化合物へ式（７）で表されるジアミン化合物を縮合させる事によって製造する事ができる。
縮合反応する際の式（６）で表される化合物の濃度は任意であるが、式（６）で表される化合物と溶媒との総重量に対して、１ないし９０質量％であり、好ましくは２ないし８０質量％であり、より好ましくは３ないし７０質量％である。式（７）で表されるジアミン化合物の使用量は、式（６）で表される化合物の無水マレイン酸類の数に対して１ないし１００倍モル当量であり、好ましくは１ないし５０倍モル当量であり、更に好ましくは１ないし２０倍モル当量である。反応温度としては零下１００ないし２００℃であり、好ましくは零下６０ないし１８０℃であり、更に好ましくは零下２０ないし１５０℃である。反応時間としては、０．１ないし４８時間であり、好ましくは０．２ないし３６時間であり、更に好ましくは０．３ないし２４時間である。
なお縮合反応に用いられる溶媒としては、式（６）で表される化合物及び式（７）で表される化合物を溶解可能な溶媒が好ましい。例えば非プロトン性極性溶媒が挙げられる。非プロトン性極性溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。
縮合反応により生成した本発明のハイパーブランチポリマーは、例えば反応溶液を貧溶媒中に滴下し、再沈させて単離することができる。
本発明のハイパーブランチポリマーは式（６）で表される化合物へ式（７）で表されるジアミン化合物を縮合させる事によって製造する事ができる。
縮合反応する際の式（６）で表される化合物の濃度は任意であるが、式（６）で表される化合物と溶媒との総重量に対して、１ないし９０質量％であり、好ましくは２ないし８０質量％であり、より好ましくは３ないし７０質量％である。式（７）で表されるジアミン化合物の使用量は、式（６）で表される化合物の無水マレイン酸類の数に対して１ないし１００倍モル当量であり、好ましくは１ないし５０倍モル当量であり、更に好ましくは１ないし２０倍モル当量である。反応温度としては零下１００ないし２００℃であり、好ましくは零下６０ないし１８０℃であり、更に好ましくは零下２０ないし１５０℃である。反応時間としては、０．１ないし４８時間であり、好ましくは０．２ないし３６時間であり、更に好ましくは０．３ないし２４時間である。
なお縮合反応に用いられる溶媒としては、式（６）で表される化合物及び式（７）で表される化合物を溶解可能な溶媒が好ましい。例えば非プロトン性極性溶媒が挙げられる。非プロトン性極性溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。
縮合反応により生成した本発明のハイパーブランチポリマーは、例えば反応溶液を貧溶媒中に滴下し、再沈させて単離することができる。
上記製造方法において、好ましいものは、前記縮合反応が、ジアミン化合物と無水マレイン酸類を有するハイパーブランチポリマーとを反応させることによって行なわれるものである。
また、上記製造方法において、好ましいものは、前記縮合反応が、無水マレイン酸類を有するハイパーブランチポリマーを含有する有機溶剤溶液中で、ジアミン化合物と分子末端にジチオカルバメート基を有するハイパーブランチポリマーとを反応させることによって行なわれるものである。
また、上記製造方法において、好ましいものは、前記ジチオカルバメート化合物がＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレンであるものである。
また、上記製造方法において、好ましいものは、前記無水マレイン酸類が無水マレイン酸であるものである。
また、上記製造方法において、好ましいものは、前記ジチオカルバメート化合物がＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレンであり、無水マレイン酸類が無水マレイン酸であるものである。
また、上記製造方法において、好ましいものは、前記縮合反応が、無水マレイン酸類を有するハイパーブランチポリマーを含有する有機溶剤溶液中で、ジアミン化合物と分子末端にジチオカルバメート基を有するハイパーブランチポリマーとを反応させることによって行なわれるものである。
また、上記製造方法において、好ましいものは、前記ジチオカルバメート化合物がＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレンであるものである。
また、上記製造方法において、好ましいものは、前記無水マレイン酸類が無水マレイン酸であるものである。
また、上記製造方法において、好ましいものは、前記ジチオカルバメート化合物がＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレンであり、無水マレイン酸類が無水マレイン酸であるものである。
Ｒ5が水素原子で、Ａ2がエステル結合を含む、即ち、ＣＯ2Ａ3である式（２）で表されるハイパーブランチポリマーは、式（７）で表されるジアミン化合物に代えて窒素原子が保護されたアミノアルコール化合物、例えば、ＨＯ−Ａ3−ＮＲ3Ｒ9（式中、Ｒ9はアミノ基の保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等を意味す
る。）を反応させ、脱保護の後、必要に応じて窒素原子をアルキル化することにより製造することができる。
Ｒ5が金属原子を表す式（２）で表されるハイパーブランチポリマーは、Ｒ5が水素原子である式（２）で表されるハイパーブランチポリマーに金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物等を添加することにより製造することができる。
式（３）で表されるハイパーブランチポリマーは、式（２）で表されるハイパーブランチポリマーに、Ｒ8−Ｘ5を反応させることにより製造することができる。
上記反応は、アミンの四級化反応に使用される一般的な条件下で行うことができる。
る。）を反応させ、脱保護の後、必要に応じて窒素原子をアルキル化することにより製造することができる。
Ｒ5が金属原子を表す式（２）で表されるハイパーブランチポリマーは、Ｒ5が水素原子である式（２）で表されるハイパーブランチポリマーに金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物等を添加することにより製造することができる。
式（３）で表されるハイパーブランチポリマーは、式（２）で表されるハイパーブランチポリマーに、Ｒ8−Ｘ5を反応させることにより製造することができる。
上記反応は、アミンの四級化反応に使用される一般的な条件下で行うことができる。
本発明はまた、式（２）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーに関する。
−Ａ2−ＮＲ3Ｒ4が、−ＣＯＮＨ−Ａ3−ＮＲ3Ｒ4であり、Ｒ5が水素原子である式（２
）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル、基又はｉ−プロピル基であるか、又は、Ｒ3及びＲ4が、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペリジン環を形成する式（２）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
Ｒ1及びＲ2が、共に水素原子である式（２）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である式（２）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００〜５，０００，０００である式（２）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
−Ａ2−ＮＲ3Ｒ4が、−ＣＯＮＨ−Ａ3−ＮＲ3Ｒ4であり、Ｒ5が水素原子である式（２
）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル、基又はｉ−プロピル基であるか、又は、Ｒ3及びＲ4が、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペリジン環を形成する式（２）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
Ｒ1及びＲ2が、共に水素原子である式（２）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である式（２）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００〜５，０００，０００である式（２）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
本発明はまた、式（３）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーに関する。
Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピ
ル基である式（３）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
Ｘ5がハロゲンアニオン、有機カルボン酸アニオン、有機スルホン酸アニオン又は炭酸
アニオンである式（３）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、共に水素原子である式（３）で表される構造を有するハイパーブ
ランチポリマーが好ましい。
ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００〜５，０００，０００である式（３）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
本発明はまた、本発明の医療材料用コーティング材料を含む非特異吸着抑制剤に関する。
Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピ
ル基である式（３）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
Ｘ5がハロゲンアニオン、有機カルボン酸アニオン、有機スルホン酸アニオン又は炭酸
アニオンである式（３）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、共に水素原子である式（３）で表される構造を有するハイパーブ
ランチポリマーが好ましい。
ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００〜５，０００，０００である式（３）で表される構造を有するハイパーブランチポリマーが好ましい。
本発明はまた、本発明の医療材料用コーティング材料を含む非特異吸着抑制剤に関する。
本発明はまた、本発明の医療材料用コーテイング材料を有機溶媒に溶解又は分散させたワニスに関する。
上記有機溶剤としてはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、ｔ−ブチルアルコール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン等の単独溶媒またはこれらの混合溶剤が挙げられる。
上記ワニスにおいて、前記有機溶媒がＤＭＦ又はＤＭＳＯであるものが好ましい。
上記有機溶剤としてはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、ｔ−ブチルアルコール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン等の単独溶媒またはこれらの混合溶剤が挙げられる。
上記ワニスにおいて、前記有機溶媒がＤＭＦ又はＤＭＳＯであるものが好ましい。
本発明はまた、本発明の医療材料用コーティング材料を含む薄膜に関する。
本発明の医療材料用コーティング材料を含む薄膜の形成は、例えば有機溶剤に医療材料用コーティング材料を０．０５〜１０質量％濃度になるように溶解したワニスを調製し、
浸漬、吹きつけ等の公知の方法で基材表面に塗布した後、室温下ないしは加温下にて乾燥させることにより行うことができる。
本発明の医療材料用コーティング材料を含む薄膜の形成は、例えば有機溶剤に医療材料用コーティング材料を０．０５〜１０質量％濃度になるように溶解したワニスを調製し、
浸漬、吹きつけ等の公知の方法で基材表面に塗布した後、室温下ないしは加温下にて乾燥させることにより行うことができる。
本発明はまた、本発明の医療材料用コーティング材料を含む層を有する基板に関する。
上記基板の素材としては、ガラス、金蒸着基板、プラスチック、金属その他を用いることができるが、ガラス、金蒸着基板が好ましい。
基材表面と表面に被覆される医療材料用コーティング材料との密着性を高めるために、必要に応じて基材表面を活性化してもよい。活性化する手段としては酸素雰囲気下、アルゴン雰囲気下、窒素雰囲気下、空気雰囲気下などの条件下でプラズマ処理する方法、ＡｒＦ、ＫｒＦなどのエキシマレーザーで処理する方法がある。
上記基板の素材としては、ガラス、金蒸着基板、プラスチック、金属その他を用いることができるが、ガラス、金蒸着基板が好ましい。
基材表面と表面に被覆される医療材料用コーティング材料との密着性を高めるために、必要に応じて基材表面を活性化してもよい。活性化する手段としては酸素雰囲気下、アルゴン雰囲気下、窒素雰囲気下、空気雰囲気下などの条件下でプラズマ処理する方法、ＡｒＦ、ＫｒＦなどのエキシマレーザーで処理する方法がある。
本発明はまた、上記の基板に生理活性物質を固定化したバイオチップに関する。
上記の本発明の医療材料用コーティング材料を含む層を有する基板は、生理活性物質の非特異的吸着が抑制されたバイオチップとして好適に使用することができる。該バイオチップは、各種の生理活性物質を固定化することができる。固定化する生理活性物質としては、核酸、アプタマー、タンパク質、オリゴペプチド、糖鎖、糖タンパク質などが挙げられる。生理活性物質をバイオチップ上に固定化する際には、生理活性物質を溶解又は分散した液体を点着する方法が好ましい。点着後、静置することにより、生理活性物質が表面に固定化される。固定化は、室温下又は加熱下で行うことができる。このように生理活性物質を固定化することによって得られたバイオチップは免疫診断、遺伝子マイクロアレイ、タンパク質マイクロアレイ、マイクロフルイディスクデバイスを含めた多くの分析システムにおいて使用することができる。
上記の本発明の医療材料用コーティング材料を含む層を有する基板は、生理活性物質の非特異的吸着が抑制されたバイオチップとして好適に使用することができる。該バイオチップは、各種の生理活性物質を固定化することができる。固定化する生理活性物質としては、核酸、アプタマー、タンパク質、オリゴペプチド、糖鎖、糖タンパク質などが挙げられる。生理活性物質をバイオチップ上に固定化する際には、生理活性物質を溶解又は分散した液体を点着する方法が好ましい。点着後、静置することにより、生理活性物質が表面に固定化される。固定化は、室温下又は加熱下で行うことができる。このように生理活性物質を固定化することによって得られたバイオチップは免疫診断、遺伝子マイクロアレイ、タンパク質マイクロアレイ、マイクロフルイディスクデバイスを含めた多くの分析システムにおいて使用することができる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の実施例において、試料の物性測定には下記の装置を使用した。
（１）ゲル浸透クロマトグラフィー
装置：東ソー株式会社製 ＨＬＣ−８２２０ＧＰＣ
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ ＫＦ−８０５Ｌ＋ＫＦ−８０４Ｌ
カラム温度：４０℃
溶媒：テトラヒドロフラン
検出器：ＲＩ
以下の実施例において、試料の物性測定には下記の装置を使用した。
（１）ゲル浸透クロマトグラフィー
装置：東ソー株式会社製 ＨＬＣ−８２２０ＧＰＣ
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ ＫＦ−８０５Ｌ＋ＫＦ−８０４Ｌ
カラム温度：４０℃
溶媒：テトラヒドロフラン
検出器：ＲＩ
参考例１
＜Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレンの合成＞
２Ｌの反応フラスコに、クロロメチルスチレン［セイミケミカル（株）製、ＣＭＳ−１４（商品名）］１２０ｇ、Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカルバミド酸ナトリウム３水和物［関東化学（株）製］１８１ｇ、アセトン１４００ｇを仕込み、撹拌下、温度４０℃で１時間反応させた。反応後、析出した塩化ナトリウムを濾過して除き、その後エバポレーターで反応溶液からアセトンを留去させ、反応粗粉末を得た。この反応粗粉末をトルエンに再溶解させ、トルエン／水系で分液後、零下２０℃（−２０℃）の冷凍庫内でトルエン相から目的物を再結晶させた。再結晶物を濾過、真空乾燥して、白色粉末の目的物２０６ｇ（収率９７％）を得た。液体クロマトグラフィーによる純度（面百値）は１００％であった。融点は５６℃であった。
＜Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレンの合成＞
２Ｌの反応フラスコに、クロロメチルスチレン［セイミケミカル（株）製、ＣＭＳ−１４（商品名）］１２０ｇ、Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカルバミド酸ナトリウム３水和物［関東化学（株）製］１８１ｇ、アセトン１４００ｇを仕込み、撹拌下、温度４０℃で１時間反応させた。反応後、析出した塩化ナトリウムを濾過して除き、その後エバポレーターで反応溶液からアセトンを留去させ、反応粗粉末を得た。この反応粗粉末をトルエンに再溶解させ、トルエン／水系で分液後、零下２０℃（−２０℃）の冷凍庫内でトルエン相から目的物を再結晶させた。再結晶物を濾過、真空乾燥して、白色粉末の目的物２０６ｇ（収率９７％）を得た。液体クロマトグラフィーによる純度（面百値）は１００％であった。融点は５６℃であった。
参考例２
＜スチレン−無水マレイン酸系ハイパーブランチポリマーの合成＞
１Ｌガラス製反応フラスコに、Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレン２５ｇ、無水マレイン酸［関東化学（株）製］９．２４ｇ、酢酸エチル３４２ｇを仕込み、撹
拌して淡黄色透明溶液を調製した後、反応系内を窒素置換した。この溶液の真ん中から１００Ｗの高圧水銀灯[セン特殊光源（株）製、ＨＬ−１００]を点灯させ、内部照射による光重合反応を、撹拌下、温度３０±５℃で３時間行った。次にこの反応液をヘキサン２Ｌに添加してポリマーを高粘度な塊状状態で再沈した後、上澄み液をデカンテーションで除いた。さらにこのポリマーを酢酸エチル１００ｍＬに再溶解した後、この溶液ヘキサン２Ｌに添加してポリマーをスラリー状態で再沈した。このスラリーを濾過し、真空乾燥して、うす黄色粉末の目的物１５．７ｇを得た。ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量Ｍｗは６，４００、分散度Ｍｗ／Ｍｎは２．９３であった。元素分析は、炭素６０．２質量％、水素５．２質量％、窒素３．４質量％、硫黄１５．５質量％であった。熱重量分析より、５％重量減少温度は２１０℃であった。
＜スチレン−無水マレイン酸系ハイパーブランチポリマーの合成＞
１Ｌガラス製反応フラスコに、Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレン２５ｇ、無水マレイン酸［関東化学（株）製］９．２４ｇ、酢酸エチル３４２ｇを仕込み、撹
拌して淡黄色透明溶液を調製した後、反応系内を窒素置換した。この溶液の真ん中から１００Ｗの高圧水銀灯[セン特殊光源（株）製、ＨＬ−１００]を点灯させ、内部照射による光重合反応を、撹拌下、温度３０±５℃で３時間行った。次にこの反応液をヘキサン２Ｌに添加してポリマーを高粘度な塊状状態で再沈した後、上澄み液をデカンテーションで除いた。さらにこのポリマーを酢酸エチル１００ｍＬに再溶解した後、この溶液ヘキサン２Ｌに添加してポリマーをスラリー状態で再沈した。このスラリーを濾過し、真空乾燥して、うす黄色粉末の目的物１５．７ｇを得た。ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量Ｍｗは６，４００、分散度Ｍｗ／Ｍｎは２．９３であった。元素分析は、炭素６０．２質量％、水素５．２質量％、窒素３．４質量％、硫黄１５．５質量％であった。熱重量分析より、５％重量減少温度は２１０℃であった。
実施例１ ＜Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジアミノエタンにより一方のカルボン酸が修飾されたスチレン−マレイン酸共重合型ハイパーブランチポリマーの合成＞
１００ｍＬガラス製反応フラスコに、参考例２で得たハイパーブランチポリマー４ｇ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジアミノエタン[東京化成製]３．５ｇ、テトラヒドロフラン４０ｇを仕込み、撹拌して透明溶液を調製した後、室温にて３時間撹拌を行った。次に、この反応溶液を０．１Ｍ−ＨＣｌ ４００ｇに添加して、ハイパーブランチポリマーを再沈した。このスラリーを濾過し、真空乾燥して、白色粉末の無水マレイン酸ユニットが開環し一方のカルボキシル基が、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジアミノエタンによりアミド化されたハイパーブランチポリマー５．２ｇを得た。ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量Ｍｗは６，２００、分散度Ｍｗ／Ｍｎは２．０６であった。13Ｃ−ＮＭＲを用いた構造解析（ＮＯＥ消去）結果を図１に示した。エチレンジアミンのメチレンに由来する３８〜４４ｐｐｍのピーク、及びカルボニル炭素に由来する１５４〜１６０ｐｐｍのピーク、ブチル基に由来する２６〜３０，７８〜８２ｐｐｍのピークがそれぞれ観測されたことから、無水マレイン酸ユニットのカルボキシル基に対してＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジアミノエタンが導入された事が明らかとなった。これより得られたハイパーブランチポリマーは式（８）で表される構造を有する。
１００ｍＬガラス製反応フラスコに、参考例２で得たハイパーブランチポリマー４ｇ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジアミノエタン[東京化成製]３．５ｇ、テトラヒドロフラン４０ｇを仕込み、撹拌して透明溶液を調製した後、室温にて３時間撹拌を行った。次に、この反応溶液を０．１Ｍ−ＨＣｌ ４００ｇに添加して、ハイパーブランチポリマーを再沈した。このスラリーを濾過し、真空乾燥して、白色粉末の無水マレイン酸ユニットが開環し一方のカルボキシル基が、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジアミノエタンによりアミド化されたハイパーブランチポリマー５．２ｇを得た。ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量Ｍｗは６，２００、分散度Ｍｗ／Ｍｎは２．０６であった。13Ｃ−ＮＭＲを用いた構造解析（ＮＯＥ消去）結果を図１に示した。エチレンジアミンのメチレンに由来する３８〜４４ｐｐｍのピーク、及びカルボニル炭素に由来する１５４〜１６０ｐｐｍのピーク、ブチル基に由来する２６〜３０，７８〜８２ｐｐｍのピークがそれぞれ観測されたことから、無水マレイン酸ユニットのカルボキシル基に対してＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジアミノエタンが導入された事が明らかとなった。これより得られたハイパーブランチポリマーは式（８）で表される構造を有する。
実施例２ ＜カルボキシル基とアミノ基を等価に有するスチレン−マレイン酸共重合系双性イオン型ハイパーブランチポリマー（ＨＰＳＭＡ−ＮＨ2）の合成＞
５０ｍＬガラス製反応フラスコに、実施例１で得たハイパーブランチポリマー０．５ｇ、トリフルオロ酢酸５ｇを仕込み、撹拌して透明溶液を調製した後、室温にて１時間撹拌を行った。次に減圧下、反応溶液からトリフルオロ酢酸を留去しＴＨＦ５ｇへ再溶解後、
クロロホルム１００ｇへ添加しハイパーブランチポリマーを再沈した。このスラリーを濾過し、真空乾燥して、白色粉末のカルボキシル基とアミノ基を等価に有するスチレン−マレイン酸共重合系双性イオン型ハイパーブランチポリマー０．４７ｇを得た。13Ｃ−ＮＭＲを用いた構造解析（ＮＯＥ消去）結果を図２に示した。図１で見られたカルボニル炭素に由来する１５４〜１６０ｐｐｍのピーク、ブチル基に由来する２６〜３０，７８〜８２ｐｐｍのピークがそれぞれ消失した事から、アミノ基の保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去が確認された。これより得られたハイパーブランチポリマー（ＨＰＳＭＡ−ＮＨ2）は式（９）で表される構造を有する。
５０ｍＬガラス製反応フラスコに、実施例１で得たハイパーブランチポリマー０．５ｇ、トリフルオロ酢酸５ｇを仕込み、撹拌して透明溶液を調製した後、室温にて１時間撹拌を行った。次に減圧下、反応溶液からトリフルオロ酢酸を留去しＴＨＦ５ｇへ再溶解後、
クロロホルム１００ｇへ添加しハイパーブランチポリマーを再沈した。このスラリーを濾過し、真空乾燥して、白色粉末のカルボキシル基とアミノ基を等価に有するスチレン−マレイン酸共重合系双性イオン型ハイパーブランチポリマー０．４７ｇを得た。13Ｃ−ＮＭＲを用いた構造解析（ＮＯＥ消去）結果を図２に示した。図１で見られたカルボニル炭素に由来する１５４〜１６０ｐｐｍのピーク、ブチル基に由来する２６〜３０，７８〜８２ｐｐｍのピークがそれぞれ消失した事から、アミノ基の保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去が確認された。これより得られたハイパーブランチポリマー（ＨＰＳＭＡ−ＮＨ2）は式（９）で表される構造を有する。
実施例３ ペプチドアレイ非特異吸着剤としての評価
ペプチドアレイの作成方法
本発明により得られる非特異吸着剤を用いたペプチドアレイの作成は以下の手順で行った。
１）1 mMのMOAMのエタノール溶液に対して、蒸着基板を浸漬し、室温で２時間放置する。放置後、エタノールで洗浄した。
２）上で得られた基板を1%グルタルアルデヒド（50 mMのNaHCO3, pH 9.5バッファーを含
む）に対して、室温で１時間浸漬する。浸漬後、ミリQ水で洗浄する。
３）0.1もしくは0.5 mMのペプチド溶液（1 x PBS緩衝液）に対して、室温で２時間浸漬する。浸漬後、１ｘPBS緩衝液にて洗浄する。用いたペプチドの配列は次ぎの４通りである
。
Ｄ４−Ｆ（Ｄ４（Ｆ））：ＣＧＧＩＦＧＥＦＡ−ＮＨ2、Ｄ４Ｌｎｋ−Ｆ（Ｄ４Ｌｎｋ（
Ｆ））：ＣＸＸＩＦＧＥＦＡ−ＮＨ2、Ｄ４−ｐＹ（Ｄ４（ｐＹ））：ＣＧＧＩｐＹＧＥ
ＦＡ−ＮＨ2、Ｄ４Ｌｎｋ−ｐＹ（Ｄ４Ｌｎｋ（ｐＹ））：ＣＸＸＩｐＹＧＥＦＡ−ＮＨ2（Ｘ＝−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−）
４）Blocking One PをTBS-Tで5倍希釈した溶液に基板を浸漬し、室温で1時間放置してブ
ロッキング処理した後、TBS-TおよびミリQ水にて洗浄する。同様に、0.1もしくは1.0 mg/mLのＨＰＳＭＡ−ＮＨ2のDMF溶液（1%トリエチルアミン含有）を用いて、同様の手順にてブロッキングを行う。
ペプチドアレイの作成方法
本発明により得られる非特異吸着剤を用いたペプチドアレイの作成は以下の手順で行った。
１）1 mMのMOAMのエタノール溶液に対して、蒸着基板を浸漬し、室温で２時間放置する。放置後、エタノールで洗浄した。
２）上で得られた基板を1%グルタルアルデヒド（50 mMのNaHCO3, pH 9.5バッファーを含
む）に対して、室温で１時間浸漬する。浸漬後、ミリQ水で洗浄する。
３）0.1もしくは0.5 mMのペプチド溶液（1 x PBS緩衝液）に対して、室温で２時間浸漬する。浸漬後、１ｘPBS緩衝液にて洗浄する。用いたペプチドの配列は次ぎの４通りである
。
Ｄ４−Ｆ（Ｄ４（Ｆ））：ＣＧＧＩＦＧＥＦＡ−ＮＨ2、Ｄ４Ｌｎｋ−Ｆ（Ｄ４Ｌｎｋ（
Ｆ））：ＣＸＸＩＦＧＥＦＡ−ＮＨ2、Ｄ４−ｐＹ（Ｄ４（ｐＹ））：ＣＧＧＩｐＹＧＥ
ＦＡ−ＮＨ2、Ｄ４Ｌｎｋ−ｐＹ（Ｄ４Ｌｎｋ（ｐＹ））：ＣＸＸＩｐＹＧＥＦＡ−ＮＨ2（Ｘ＝−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−）
４）Blocking One PをTBS-Tで5倍希釈した溶液に基板を浸漬し、室温で1時間放置してブ
ロッキング処理した後、TBS-TおよびミリQ水にて洗浄する。同様に、0.1もしくは1.0 mg/mLのＨＰＳＭＡ−ＮＨ2のDMF溶液（1%トリエチルアミン含有）を用いて、同様の手順にてブロッキングを行う。
ＳＰＲ測定での評価方法
SPR測定の条件は以下の通りに行った。
１）基板をSPR装置（TOYOBO製、SPRinter）にセットし、まず、running buffer（0.05 % Tween, 1xTBS緩衝液）を１分間流す。
２）1.9 mg/mL のanti-pY抗体溶液（0.05 % Tween, 1xTBS緩衝液）を１０分間流し、基板上のペプチドとの反応を行う。１０分間の反応で、SPRシグナルの変化が飽和に達するこ
とを確認した。
SPR測定の条件は以下の通りに行った。
１）基板をSPR装置（TOYOBO製、SPRinter）にセットし、まず、running buffer（0.05 % Tween, 1xTBS緩衝液）を１分間流す。
２）1.9 mg/mL のanti-pY抗体溶液（0.05 % Tween, 1xTBS緩衝液）を１０分間流し、基板上のペプチドとの反応を行う。１０分間の反応で、SPRシグナルの変化が飽和に達するこ
とを確認した。
結果を図３にペプチドアレイのシグナル強度イメージを示し、また図４にはその強度をグラフで表示した。Backgroundのシグナル強度は従来法（Blocking One P）と同程度であり、ＨＰＳＭＡ−ＮＨ2はブロッキング剤として（抗体の非特異吸着抑制効果）ある程度
の性能があることが示された。また、2種のポジティブコントロールペプチドのシグナル
強度も従来法と同程度であることから、抗体の特異的吸着を妨げないことがわかった。以上より、精製酵素レベルではブロッキング剤として使える可能性が高い。
の性能があることが示された。また、2種のポジティブコントロールペプチドのシグナル
強度も従来法と同程度であることから、抗体の特異的吸着を妨げないことがわかった。以上より、精製酵素レベルではブロッキング剤として使える可能性が高い。
実施例４：蛍光検出用ペプチドアレイでの評価方法
ＨＰＳＭＡ−ＮＨ2のブロッキング能を蛍光検出用ペプチドアレイにおいて評価を以下
の通り行った。
ペプチドアレイの作成は以下の手順で行った。
１）アミノ修飾ガラス基板を１％グルタルアルデヒド（50 mM NaHCO3, pH 9.5）に浸漬し、室温で一晩処理し、その後水で洗浄した。
２）上で得られた基板を1%グルタルアルデヒド（50 mMのNaHCO3, pH 9.5バッファーを含
む）に対して、室温で１時間浸漬する。浸漬後、ミリQ水で洗浄する。
３）0.1 mMのペプチド溶液（1 x PBS緩衝液）に対して、室温で２時間浸漬する。浸漬後
、１ｘPBS緩衝液にて洗浄する。用いたペプチドの配列は次ぎの２通りである。
Ｄ４Ｌｎｋ−Ｆ：ＣＸＸＩＦＧＥＦＡ−ＮＨ2（陰性対照）
Ｄ４Ｌｎｋ−ｐＹ：ＣＸＸＩｐＹＧＥＦＡ−ＮＨ2（陽性対照）
（Ｘ＝−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−：ｐＹ＝リン酸化
チロシン）
４）Blocking One PをTBS-Tで5倍希釈した溶液に基板を浸漬し、室温で1時間放置してブ
ロッキング処理した後、TBS-TおよびミリQ水にて洗浄する。同様に、0.1もしくは1.0 mg/mLのHPSMA-NH2のDMF溶液（1%トリエチルアミン含有）を用いて、同様の手順にてブロッキングを行う。
このようにして得られた基板を、プレート用蛍光検出器にて蛍光を読み出した。プレートの蛍光強度をグラフ化したものを図５に示した。従来法と同程度の非特異吸着抑制能があることがわかった。したがって、ＨＰＳＭＡ−ＮＨ2は基材の種類（金蒸着膜、ガラス）
によらず、ある程度高いブロッキング効果があることがわかった。
ＨＰＳＭＡ−ＮＨ2のブロッキング能を蛍光検出用ペプチドアレイにおいて評価を以下
の通り行った。
ペプチドアレイの作成は以下の手順で行った。
１）アミノ修飾ガラス基板を１％グルタルアルデヒド（50 mM NaHCO3, pH 9.5）に浸漬し、室温で一晩処理し、その後水で洗浄した。
２）上で得られた基板を1%グルタルアルデヒド（50 mMのNaHCO3, pH 9.5バッファーを含
む）に対して、室温で１時間浸漬する。浸漬後、ミリQ水で洗浄する。
３）0.1 mMのペプチド溶液（1 x PBS緩衝液）に対して、室温で２時間浸漬する。浸漬後
、１ｘPBS緩衝液にて洗浄する。用いたペプチドの配列は次ぎの２通りである。
Ｄ４Ｌｎｋ−Ｆ：ＣＸＸＩＦＧＥＦＡ−ＮＨ2（陰性対照）
Ｄ４Ｌｎｋ−ｐＹ：ＣＸＸＩｐＹＧＥＦＡ−ＮＨ2（陽性対照）
（Ｘ＝−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−：ｐＹ＝リン酸化
チロシン）
４）Blocking One PをTBS-Tで5倍希釈した溶液に基板を浸漬し、室温で1時間放置してブ
ロッキング処理した後、TBS-TおよびミリQ水にて洗浄する。同様に、0.1もしくは1.0 mg/mLのHPSMA-NH2のDMF溶液（1%トリエチルアミン含有）を用いて、同様の手順にてブロッキングを行う。
このようにして得られた基板を、プレート用蛍光検出器にて蛍光を読み出した。プレートの蛍光強度をグラフ化したものを図５に示した。従来法と同程度の非特異吸着抑制能があることがわかった。したがって、ＨＰＳＭＡ−ＮＨ2は基材の種類（金蒸着膜、ガラス）
によらず、ある程度高いブロッキング効果があることがわかった。
実施例５：基板上でのＨＢＰ（ＨＰＳＭＡ−ＮＨ2）のブロッキング効果の評価
操作は以下の手順で行った。
１）基板調製：アミノ修飾ガラス基板を１％グルタルアルデヒド／ＮａＨＣＯ3バッファ
ー（ｐＨ ９．５）に、３７℃で２時間浸漬した。浸漬後、超音波を用いて超純水で洗浄した（５分間×３回）。
２）ペプチド溶液の調整：９６ウェルプレートを用い、０．１ｍＭの各種ペプチド、同じ濃度（０．１ｍＭ）のＴＣＥＰ及び０．０００２％ Ｔｒｉｔｏｎ １００−Ｘの溶液を調製した。
尚、用いたペプチドは以下の通り。
Ｄ４−Ｆ（Ｄ４（Ｆ））：ＣＧＧＩＦＧＥＦＡ−ＮＨ2（陰性対照）
Ｄ４−Ｙ（Ｄ４（Ｙ））：ＣＧＧＩＹＧＥＦＡ−ＮＨ2（基質）
Ｄ４−ｐＹ（Ｄ４（ｐＹ））：ＣＧＧＩｐＹＧＥＦＡ−ＮＨ2（陽性対照）
Ｄ４Ｌｎｋ−Ｙ（Ｄ４Ｌｎｋ（Ｙ））：ＣＸＸＩＹＧＥＦＡ−ＮＨ2（基質）
（Ｘ＝−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−：ｐＹ＝リン酸化
チロシン）
３）ペプチドの固定化：上記溶液を１５０μｍピンで上記基板にｓｐｏｔｔｉｎｎｇし（十点ずつ）、室温で一夜固定化した。超音波を用いてＴＢＳ−０．５％Ｔｗｅｅｎで洗浄した（５分間×３回）。
４）ブロッキング：基板をBlocking One P溶液(５ｍＭ ＴＢＳ（ｐＨ ７．４）−０．
０５％Ｔｗｅｅｎ２０で５倍希釈）に浸漬し、室温で１時間放置してブロッキング処理した後、超音波を用いてＴＢＳ−０．５％Ｔｗｅｅｎで洗浄した（５分間×３回）。同様に、０．１ｍｇ／ｍＬのＨＢＰ溶液（ＨＰＳＭＡ−ＮＨ2のDMF溶液（1%トリエチルアミン含有））を用いて、同様の手順にてブロッキングを行った。
５）リン酸化反応：基板を１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．０１％（ｖ／ｖ） Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＡＴＰ及び２０ｐｇ／μＬ ｃ−Ｓｒｃの溶液に、３７℃で２時間浸漬した。浸漬後、超音波を用いてＴＢＳ−１％ＳＤＳで洗浄した（８分間×３回）。
６）検出：1 mg/mlのCy5-anti-phosphotyrosineを25 mM TBS(pH 7.4)-0.05 %Tween20で300倍に希釈した溶液に基板を室温で２０分間浸漬した。浸漬後、超音波を用いてＴＢＳ−
０．５％Ｔｗｅｅｎで洗浄した（６分間×１回）。
このようにして得られた基板を、プレート用蛍光検出器にて蛍光を読み出した。プレートの蛍光強度をグラフ化したものを図６に示した。他のペプチドを用いた場合にも、従来法と同程度の非特異吸着抑制能があることがわかった。
操作は以下の手順で行った。
１）基板調製：アミノ修飾ガラス基板を１％グルタルアルデヒド／ＮａＨＣＯ3バッファ
ー（ｐＨ ９．５）に、３７℃で２時間浸漬した。浸漬後、超音波を用いて超純水で洗浄した（５分間×３回）。
２）ペプチド溶液の調整：９６ウェルプレートを用い、０．１ｍＭの各種ペプチド、同じ濃度（０．１ｍＭ）のＴＣＥＰ及び０．０００２％ Ｔｒｉｔｏｎ １００−Ｘの溶液を調製した。
尚、用いたペプチドは以下の通り。
Ｄ４−Ｆ（Ｄ４（Ｆ））：ＣＧＧＩＦＧＥＦＡ−ＮＨ2（陰性対照）
Ｄ４−Ｙ（Ｄ４（Ｙ））：ＣＧＧＩＹＧＥＦＡ−ＮＨ2（基質）
Ｄ４−ｐＹ（Ｄ４（ｐＹ））：ＣＧＧＩｐＹＧＥＦＡ−ＮＨ2（陽性対照）
Ｄ４Ｌｎｋ−Ｙ（Ｄ４Ｌｎｋ（Ｙ））：ＣＸＸＩＹＧＥＦＡ−ＮＨ2（基質）
（Ｘ＝−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−：ｐＹ＝リン酸化
チロシン）
３）ペプチドの固定化：上記溶液を１５０μｍピンで上記基板にｓｐｏｔｔｉｎｎｇし（十点ずつ）、室温で一夜固定化した。超音波を用いてＴＢＳ−０．５％Ｔｗｅｅｎで洗浄した（５分間×３回）。
４）ブロッキング：基板をBlocking One P溶液(５ｍＭ ＴＢＳ（ｐＨ ７．４）−０．
０５％Ｔｗｅｅｎ２０で５倍希釈）に浸漬し、室温で１時間放置してブロッキング処理した後、超音波を用いてＴＢＳ−０．５％Ｔｗｅｅｎで洗浄した（５分間×３回）。同様に、０．１ｍｇ／ｍＬのＨＢＰ溶液（ＨＰＳＭＡ−ＮＨ2のDMF溶液（1%トリエチルアミン含有））を用いて、同様の手順にてブロッキングを行った。
５）リン酸化反応：基板を１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．０１％（ｖ／ｖ） Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＡＴＰ及び２０ｐｇ／μＬ ｃ−Ｓｒｃの溶液に、３７℃で２時間浸漬した。浸漬後、超音波を用いてＴＢＳ−１％ＳＤＳで洗浄した（８分間×３回）。
６）検出：1 mg/mlのCy5-anti-phosphotyrosineを25 mM TBS(pH 7.4)-0.05 %Tween20で300倍に希釈した溶液に基板を室温で２０分間浸漬した。浸漬後、超音波を用いてＴＢＳ−
０．５％Ｔｗｅｅｎで洗浄した（６分間×１回）。
このようにして得られた基板を、プレート用蛍光検出器にて蛍光を読み出した。プレートの蛍光強度をグラフ化したものを図６に示した。他のペプチドを用いた場合にも、従来法と同程度の非特異吸着抑制能があることがわかった。
本発明により得られることができるハイパーブンランチポリマーは、酸性官能基と塩基性官能基を機密に均等に有する表面電荷ゼロのハイパーブンランチポリマーである。そのため、蛋白質が付着しないハイパーブンランチポリマーであり、このハイパーブランチポリマーで作成された薄膜は蛋白質や細胞の付着を抑制することができる。すなわち、検査・診断・創薬研究などに使用されるバイオチップ、蛋白質チップ、蛋白質アレイ、細胞チップ、細胞アレイ等の基板作成に用いることができ、さらにはバイオセンサーにも用いられる。また、船底や水槽等の除藻や、日常品や衛生用品との蛋白質や細菌などの付着防止剤として用いることができる。また、医療機器の等の蛋白質付着や細胞接着を抑制して抗血栓用のコート剤として用いることが可能である。
Claims (33)
- 繰り返し単位構造中に、カルボキシル基又はその金属塩とアミノ基又はその酸付加塩とを含有し、かつゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００ないし５，０００，０００であるハイパーブランチポリマーからなる医療材料用コーティング材料。
- 前記ハイパーブランチポリマーが、繰り返し単位構造中に、式（１）で表される構造を含有することを特徴とする請求項１記載の医療材料用コーティング材料。
炭素原子数１〜１０のアルキレン基、又はエステル結合又はアミド結合が結合されていてもよいフェニレン基を表し、Ｒ5は、水素原子又は金属原子を表し、Ｒ3及びＲ4は、それ
ぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、フェニル基、炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基又は第三ブトキシカルボニル基を表すか、又は、Ｒ3及びＲ4は、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共に４〜１０員の環を形成する。） - 前記ハイパーブランチポリマーが、式（２）で表されることを特徴とする請求項２記載の医療材料用コーティング材料。
結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキレン基を表し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4は、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜２０のアルキル基又は炭素原子数１〜２０のアルコキシ基を表し、ｎは繰り返し単位構造の数であって２〜１００，０００の整数を表す。） - Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル、基又はｉ−プロピル基であるか、又は、Ｒ3及びＲ4が、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペリジン環を形成する請求項２又は３記載の医療材料用コーティング材料。
- Ｒ1及びＲ2が共に水素原子である請求項２ないし４の何れか１項に記載の医療材料用コーティング材料。
- Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である請求項２ないし５の何れか１項に記載の医療材料用コーティング材料。
- 前記ハイパーブランチポリマーが、式（３）で表されることを特徴とする請求項１記載の医療材料用コーティング材料。
項３の式（２）の記載と同義であり、Ｒ8は水素原子、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１
〜７のアルキル基、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基又は炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基を表し、Ｘ5はハロゲンアニオン、有機カルボン酸アニオン、有機ス
ルホン酸アニオン又は無機アニオンを表し、ｎは繰り返し単位構造の数であって２〜１００，０００の整数を表す。） - Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル
基である請求項７記載の医療材料用コーティング材料。 - Ｘ5がハロゲンアニオン、有機カルボン酸アニオン、有機スルホン酸アニオン又は炭酸ア
ニオンである請求項７又は８記載の医療材料用コーティング材料。 - Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、共に水素原子である請求項７ないし９の何れか１項に記載の医療材
料用コーティング材料。 - 請求項１ないし１０の何れか１項に記載の医療材料用コーティング材料を有機溶媒に溶解又は分散させたワニス。
- 前記有機溶媒がＤＭＦ又はＤＭＳＯである請求項１１に記載のワニス。
- 請求項１ないし１０の何れか１項に記載の医療材料用コーティング材料を含む非特異吸着抑制剤。
- 請求項１ないし１０の何れか１項に記載の医療材料用コーティング材料を含む薄膜。
- 請求項１ないし１０の何れか１項に記載の医療材料用コーティング材料を含む層を有する基板。
- 請求項１５記載の基板に生理活性物質を固定化したバイオチップ。
- 式（２）：
請求項３の式（２）の記載と同義である。）で表される構造を有するハイパーブランチポリマー。 - 前記−Ａ2−ＮＲ3Ｒ4が、−ＣＯＮＨ−Ａ3−ＮＲ3Ｒ4
（式中、Ａ2、Ｒ3及びＲ4は請求項３の式（２）記載と同義であり、Ａ3は、炭素原子数１〜１０のアルキレン基又はフェニレン基を表す。）であり、Ｒ5が水素原子である請求項
１７記載のハイパーブランチポリマー。 - Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル、基又はｉ−プロピル基であるか、又は、Ｒ3及びＲ4が、互いに結合してそれらが結合する窒素原子と共にピロリジン環又はピペリジン環を形成する請求項１７又は１８記載のハイパーブランチポリマー。
- Ｒ1及びＲ2が、共に水素原子である請求項１７ないし１９の何れか１項に記載のハイパーブランチポリマー。
- Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である請求項１７ないし２０の何れか１項に記載のハイパーブランチポリマー。
- 式（３）：
ブランチポリマー。 - Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基又はｉ−プロピル
基である請求項２２記載のハイパーブランチポリマー。 - Ｘ5がハロゲンアニオン、有機カルボン酸アニオン、有機スルホン酸アニオン又は炭酸ア
ニオンである請求項２２又は２３に記載のハイパーブランチポリマー。 - Ｒ3、Ｒ4及びＲ8が、共に水素原子である請求項２２ないし２４の何れか１項に記載のハ
イパーブランチポリマー。 - ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００〜５，０００，０００である、請求項１７記載のハイパーブランチポリマー。
- ゲル浸透クロマトグラフィーによるポリスチレン換算で測定される重量平均分子量が５００〜５，０００，０００である、請求項２２記載のハイパーブランチポリマー。
- 式（４）：
。）で表されるジチオカルバメート化合物と式（５）：
同義である。）で表される無水マレイン酸を部分構造として有するハイパーブランチポリマーの無水マレイン酸部分へ式（７）：
のアルキレン基又はフェニレン基を表す。）で表されるジアミン化合物を縮合反応させる事により得られる、請求項１８に記載のハイパーブランチポリマーの製造方法。 - 前記縮合反応が、ジアミン化合物と無水マレイン酸類を有するハイパーブランチポリマーとを反応させることによって行なわれる、請求項２８に記載の製造方法。
- 前記縮合反応が、無水マレイン酸類を有するハイパーブランチポリマーを含有する有機溶剤溶液中で、ジアミン化合物と分子末端にジチオカルバメート基を有するハイパーブランチポリマーとを反応させることによって行なわれる、請求項２８に記載の製造方法。
- 前記ジチオカルバメート化合物がＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレンであ
る、請求項２８に記載の製造方法。 - 前記無水マレイン酸類が無水マレイン酸である、請求項２８に記載の製造方法。
- 前記ジチオカルバメート化合物がＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチルスチレンであり、無水マレイン酸類が無水マレイン酸である、請求項２８に記載の製造方法。
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