JP2008540493A - Hcv阻害剤として有用なプテリジンおよびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は独立して水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、アリールC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、アリール基はC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
Lは−NR8−、−NR8−C1〜6アルカンジイル−、−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル−、−NR8−SO2−C1〜6アルカンジイル−、−O−、−O−C1〜6アルカンジイル−、−O−CO−、−O−CO−C1〜6アルカンジイル−、−S−、−S−C1〜6アルカンジイル−もしくは
ZはNもしくはCHを表し;
R2は水素、ヒドロキシC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、He
t1もしくはHet2を表し、ここで、該C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2は各々独立して場合によりC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7、−SO2NR4aR4b、モルホリン−4−イル、フェニル、アミノフェニルおよびアミノフェニルカルボニルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、C1〜4アルキルは−COOR7でさらに置換されることができ;
R3は各々独立して場合によりC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCOOR7、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7、−SO2NR4aR4bから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールC1〜6アルキル、Het1、Het2もしくはHet2−C1〜6アルキルを表し;そしてここで、R4aおよびR4bは場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により1もしくは2個の追加のヘテロ原子を含んでなっていてもよい、5〜8員の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成していてもよく;
各R4aおよびR4bは独立して水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、Het1−C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、シアノもしくはニトロであり;
各R5は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R6は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R7は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;そして
R8は水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルカルボニル、アミノC1〜10アルキル、アリール、アリールカルボニル、アリールC1〜10アルキル、Het1、Het1C1〜6アルキルもしくは保護基であり、ここで、アリールは場合によりC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニル、フェニル、C1〜4アルキルフェニル、フェニルカルボニル、アミノフェニル、アミノC1〜4アルキルフェニル、アミノフェニルカルボニル、ハロ、−OR6、−NR4aR4b、−SR5、−SOR5、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SO2R5、−OCOR6、−NR4aCOR6、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aCOOR6、−OCONR4aR4b、−COOR6、−SO3R6、−CONR4aR4b、−SO2NR4aR4b、シアノ、ポリハロC1〜4アルキルおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
基もしくは基の一部としてのHet1は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有しそして場合によりC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロC1〜4アルキル、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、C3〜7シクロアルキル、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールおよび窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有する3〜12個の環員を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環により1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい、好ましくは3〜12個の環員、より好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜8個の環員を有する飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環として定義され、そしてここで、いずれかのアミノ官能基上の場合による置換基は水素もしくはC1〜4
アルキルであり;
基もしくは基の一部としてのHet2は、窒素、酸素もしくは硫黄から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有しそして場合によりC1〜6アルキル、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロC1〜4アルキル、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、C3〜7シクロアルキル、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Het1および3〜12個の環員を有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環により1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい、3〜14個の環員、好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環として定義され;ここで、いずれかのアミノ官能基上の場合による置換基は水素もしくはC1〜4アルキルであり;そして
基もしくは基の一部としてのアリールはフェニルである]
のプテリジン、そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物である。
R9はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7、−SO2NR4aR4b、モルホリン−4−イル、フェニル、アミノフェニルもしくはアミノフェニルカルボニルを表し、そしてここで、C1〜4アルキルは−COOR7でさらに置換されることができ;そして
nは0、1、2、3もしくは4である]
のプテリジン、そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物である。
R10はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCOOR7、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7および−SO2NR4aR4bを表し;そして
mは0、1、2、3もしくは4である]
のプテリジン、そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物である。
R9はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7、−SO2NR4aR4b、モルホリン−4−イル、フェニル、アミノフェニルもしくはアミノフェニルカルボニルを表し、そしてここで、C1〜4アルキルは−COOR7でさらに置換されることができ;
R10はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCOOR7、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7および−SO2NR4aR4bを表し;
nは0、1、2、3もしくは4であり;そして
mは0、1、2、3もしくは4である]
のプテリジン、そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物である。
R1は水素もしくはアミノであり;
R8は水素、C1〜6アルキル、アミノC1〜4アルキル、フェニルC1〜4アルキル、ピロリジン−1−イルC1〜4アルキルもしくはC1〜6アルコキシカルボニルであり;
各R9は独立して水素、C1〜4アルキル、−COR6、−COOR7もしくは−CONR4aR4bを表し;
nは0、1、2、3もしくは4であり;
R11は水素、ハロもしくは−NR4aR4bを表し、ここで、R4aおよびR4bは場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により1もしくは2個の追加のヘテロ原子を含んでなってもよい、5〜8員の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成していてもよく;
R12は水素、ハロ、C1〜4アルキルもしくはポリハロC1〜4アルキルを表し;
R6は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R7は水素もしくはC1〜4アルキルであり;そして
R4aおよびR4bは独立して水素、C1〜4アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1〜4アルキルである]
のプテリジン、その塩、立体異性体およびラセミ混合物である。
のプテリジン、その塩、立体異性体およびラセミ混合物である。
R1が水素もしくはアミノであり;
R8が水素、C1〜6アルキル、フェニルC1〜4アルキルであり;
R9が水素、C1〜4アルキル、−COR6、−COOR7もしくは−CONR4aR4bを表し;
R11が水素、フルオロもしくはピロリジン−1−イルを表し;
R12がハロ、C1〜4アルキルもしくはポリハロC1〜4アルキルを表し;
R6が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R7が水素もしくはC1〜4アルキルであり;そして
R4aおよびR4bが独立して水素、C1〜4アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1〜4アルキルである
式(V)もしくは(VI)のプテリジンである。
R1が水素であり;
R8が水素、C1〜6アルキル、フェニルC1〜4アルキルであり;
R9が水素、C1〜4アルキルもしくは−COOR7を表し;
R11がフルオロもしくはピロリジン−1−イルを表し;
R12がハロもしくはC1〜4アルキルを表し;そして
R7が水素もしくはC1〜4アルキルである
式(V)もしくは(VI)のプテリジンである。
R1は水素もしくはアミノであり;
R8は水素、C1〜6アルキル、フェニルC1〜4アルキルであり;
R9は水素、C1〜4アルキル、−COR6、−COOR7もしくは−CONR4aR4bを表し;
R6は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R7は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;そして
各R4aおよびR4bは独立して水素、C1〜4アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1〜4アルキルであり;
ただし、R8が水素である場合、R9は水素ではない]
のプテリジン、その塩、立体異性体およびラセミ混合物に関する。
R8がC1〜6アルキル、フェニルC1〜4アルキルであり;
R1、R4a、R4b、R6、R7およびR9が前段落において挙げたとおりである
式(VII)のプテリジン、その塩、立体異性体およびラセミ混合物に関する。
R9がC1〜4アルキル、−COR6、COOR7もしくは−CONR4aR4bを表し;
R1、R4a、R4b、R6、R7およびR8が第二の前段落において挙げたとおりである
式(VII)のプテリジン、その塩、立体異性体およびラセミ混合物に関する。
R1は独立して水素もしくはアミノであり;
R8は水素、C1〜6アルキル、フェニルC1〜4アルキルであり;
R9は水素、C1〜4アルキル、−COR6、COOR7もしくは−CONR4aR4bを表し;
R6は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R7は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;そして
各R4aおよびR4bは独立して水素、C1〜4アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1〜4アルキルであり;
ただし、R8が水素である場合、R9は水素ではない]
のプテリジン、その塩、立体異性体およびラセミ混合物に関する。
R9がC1〜4アルキル、−COR6、COOR7もしくは−CONR4aR4bを表し;
R1、R4a、R4b、R6、R7およびR8が前段落において挙げたとおりである
式(VIII)のプテリジン、その塩、立体異性体およびラセミ混合物に関する。
R8がC1〜6アルキル、フェニルC1〜4アルキルであり;
R1、R4a、R4b、R6、R7およびR9が第二の前段落において挙げたとおりである
式(VIII)のプテリジン、その塩、立体異性体およびラセミ混合物に関する。
R1が水素であり;
R8が水素であり;
R9がC1〜4アルキルを表す
上記のような式(VII)もしくは(VIII)のプテリジンに関する。
R1が水素であり;
R8がC1〜6アルキルであり;
R9が水素を表す
上記のような式(VII)もしくは(VIII)のプテリジンに関する。
ン酸などのような有機酸のような適切な酸を用いて都合よく製造することができる。
るいはまた、鏡像異性体は、キラル固定相を用いてクロマトグラフィー技術により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
の化合物」、「式(VII)の化合物」、「式(VIII)の化合物」、「式(V)〜(VIII)の化合物」もしくは「本発明の化合物」という用語または同様の用語には、一般式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)の化合物、それらのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物ならびにそれらの四級化窒素アナログが包含されるものとする。式(V)の化合物の興味深い亜群もしくはその任意の亜群は、式(V)の化合物のN−オキシド、塩および全ての立体異性体である。
あるいはまた、スキーム2において以下に示されるように、式(V)の化合物は出発物質として対応するプテリジノンから製造することができ、続いてイミノクロリドにそれらを転化し、そして次に4−アミノピリジンのような適切なアミンで塩素原子を置換する。
ニュアルへの参照は、当該技術分野において日常的である。
Vエピトープを標的とする抗体、低分子干渉RNA(SiRNA)、リボザイム、DNAザイム、アンチセンスRNA、例えばNS3プロテアーゼ、NS3ヘリカーゼおよびNS5Bポリメラーゼの低分子アンタゴニストに基づく治療法と組み合わせて共投与することができる。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、限定するものではない。
リジン、化合物1の合成
CH2Cl2中の3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル101(1.
5g、9.80mmol)および5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド(9.45g、49.0mmol)の溶液にピリジン(7.75g、98.0mmol)をN2下で0℃で加えた。反応混合物を40℃で4h温め、次に室温で冷ました。反応混合物を20mLのエタノールでクエンチし、蒸発させ、CH2Cl2と1NのNaHCO3との間で分配し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させた。粗物質をEtOHで研和し、濾過し、EtOHおよびエーテルで洗浄して2.6gの3−(5−ブロモ−2−フルオロベンゾイル−アミノ)ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル102を白色の粉末として生成せしめた(LCMS分析)。
エタノール(50mL)中の3−(5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル102(2.6g、7.34mmol)およびNH4OH(15mL)の混合物を還流で10分間加熱した。次に、反応混合物を室温で冷却し、そして沈殿物を濾過して分離し、エタノールおよびエーテルで洗浄して2.1gの表題生成物103を白色の粉末として生成せしめた(LCMS分析)。
H2O(60mL)およびDMSO(20mL)中の3−(5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド103(2.3g、6.78mmol)およびKOH(3.81g、67.8mmol)の混合物を室温で45分間攪拌した。AcOHでpH5(pH紙制御)に酸性化し、続いて50mLのよく冷えた水を加えることにより沈殿物を生成せしめ、それを濾過して分離し、H2O、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄して1.83gの表題生成物104を白色の粉末として生成せしめた(LCMS分析)。
CH2Cl2中の2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プテリジン−4−オン104(800mg、2.49mmol)、4−アミノピリジン(469mg、4.98mmol)およびPyBOP(2.59g、4.98mmol)の溶液にトリエチルアミン(1.04mL、7.17mmol)を加えた。12h後に、反応混合物をCH2Cl2/石油エーテル(2:1、300mL)とよく冷えた1N HCl(300mL)との間で分配した。水相のpHを濃NaOHで12に調整し、そしてAcOEtで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させた。残留物をCH2Cl2/石油エーテル(2:1、15mL)において研和し、濾過して分離し、そしてエーテルで洗浄した。生成物をカラムクロマトグラフィー(AcOEt/CH2Cl2/MeOH、5:4:1)により精製して325mgの表題化合物1を黄色の粉末として生成せしめた(LCMS分析)。
クロロホルム(5mL)および乾式DMF(100μL)中の2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プテリジン−4−オン104(200mg、0.623mmol)の攪拌懸濁液に塩化チオニル(371mg、3.11mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で1h還流させた(HPLCにより出発物質はなくなった)。溶媒を真空中で除いた。次に残留物をEt2Oにおいて研和し、そして濾過して分離して210mgの表題生成物106を黄色の固体として生成せしめた(LCMS分析)。
ジクロロエタン(5mL)中の2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−クロロプテリジン106(200mg、0.589mmol)、4−アミノニコチン酸メチルエステル(224mg、1.47mmol)の溶液に、トリエチルアミン(300μL、2.07mmol)を滴下して加えた。得られる混合物を70℃で15分間加熱し、次にシリカでクエンチし、そしてカラムクロマトグラフィー(AcOEt/CH2Cl2/トリエチルアミン、70/19/1)により精製した。AcOEt/Et2Oからの結晶化により200mgの表題生成物107を黄色のプリズム(prisms)として生成せしめた(LCMS分析)。
THF/MeOH/H2O(3:2:1、5mL)中の4−[[2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プテリジン−4−イル]アミノ]ニコリン酸メチルエステル107(200mg、0.439mmol)およびNaOH(44mg、1.10mmol)の溶液を室温で3h攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をH2Oに溶解させ、AcOHで中和し、濾過して分離し、そしてH2O、MeOHおよびエーテルで連続して洗浄して160mgの表題生成物16を黄色の粉末として生成せしめた(LCMS分析)。
CH2Cl2(10mL)中の4−[[2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プテリジン−4−イル]アミノ]ニコチン酸16(150mg、0.340mmol)、PyBOP(0.350mg、0.68mmol)および1−(3−アミノプロピル)ピロリジノン(97mg、0.68mmol)の溶液にトリエチルアミン(140μL、1.00mmol)をゆっくりと加えた。室温で15分後に、反応混合物を蒸発させ、そして
残留物をカラムクロマトグラフィー(AcOEt/CH2Cl2、2:1+1%トリエチルアミン〜AcOEt/CH2Cl2/MeOH、7:2:1+1%トリエチルアミン)により精製した。黄色の粉末をEtOHから再結晶化させて58mgの表題生成物21を黄色のプリズムとして生成せしめた(LCMS分析)。
ピロリジン中の2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プテリジン−4−オン104の溶液をマイクロ波空洞(出力=270W、温度=110℃)において12分間加熱した。ピロリジンを蒸発させ、次に残留物をNaHCO3 0.5NとCH2Cl2との間で分配し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させた。Et2Oにおける研和により表題生成物110を黄色の粉末として生成せしめた(LCMS分析)。
表題生成物は、4−(4−ピリジルミノ)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プテリジン1について記述した方法に従って2−(5−ブロモ−2−ピロリジン−1−イル−フェニル)プテリジン−4−オン110および4−アミノ−3−メチルピリジンの反応により合成した(LCMS分析)。
水(30mL)中の4−クロロピリジン(2.0g、17.6mmol)、50%ブチ
ルアミンの溶液を密封管において150℃で24h加熱した。反応混合物を蒸発させ、0.1N NaOHとCH2Cl2との間で分配し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させた。エーテル/石油エーテル4:1における結晶化により2.4gの表題生成物113を白色の粉末として生成せしめた(LCMS分析)。
表題生成物は、4−(4−ピリジルアミノ)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プテリジン1について記述した方法に従って4−ブチルアミノピリジン113と2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プテリジン−4−オン104との反応により合成した(LCMS分析)。
フルオロフェニル)プテリジン3について記述した方法に従って2−ヒドロキシエチルアミンと2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プテリジン−4−オン104との反応により合成した。
フルオロフェニル)プテリジン3について記述した方法に従って4−アミノ−3−メチルピリジンと2−(2−メチル−6−ピリジル)プテリジン−4−オンとの反応により合成した。
安定なレプリコン細胞レポーターアッセイ:
本発明の化合物を細胞アッセイにおいてHCV RNA複製の阻害における活性について調べる。アッセイは、本発明の化合物が細胞培養において機能性のHCVレプリコンに対して活性を示すことを明らかにする。細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略において、Krieger et al.(2001)Journal of Virology 75:4614−4624により記述される改変を有するLohmann et
al.(1999)Science vol.285 pp.110−113により記述されるような2シストロン性発現構築物に基づく。本質的に、方法は下記のとおりである。
スフェラーゼ)が前に置かれる、脳心筋炎ウイルス(EMCV)からの内部リボソーム侵入部位(IRES)から翻訳されるHCV 1b型の野生型NS3−NS5B領域を含んでなる2シストロン性発現構築物をコードするRNAを保有する。構築物は、HCV 1b型からの5’および3’NTR(非翻訳領域)に隣接している。G418(neoR)の存在下でのレプリコン細胞の継続培養は、HCV RNAの複製に依存する。とりわけルシフェラーゼをコードする、自律的にそして高レベルに複製するHCV RNAを発現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞は、抗ウイルス化合物をスクリーニングするために用いられる。
レプリコン細胞を様々な濃度で加える試験およびコントロール化合物の存在下で384ウェルプレートにおいて平板培養する。3日のインキュベーションの後に、ルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより(標準的なルシフェラーゼアッセイ基質および試薬ならびにPerkin Elmer ViewLuxTm ultraHTSマイクロプレート撮像装置を用いて)HCV複製を測定する。コントロール培養物におけるレプリコン細胞は、あらゆる阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性への化合物の阻害活性をHuh−Luc細胞上でモニターし、各試験化合物の用量反応曲線を可能にする。次に、EC50値を計算し、この値は検出されるルシフェラーゼ活性のレベル、もしくはさらに特に遺伝子的に連結されたHCVレプリコンRNAの複製する能力を50%減少するために必要とされる化合物の量を表す。
化合物番号21を1mg塩基当量(base−eq.)/ml、pH4.36の最終濃度で10%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)溶液に溶解した。
限定薬物動態分析は、WinNonlinTM Professional(バージョン4.0.1)を用いて行った。lin/log補間を有するlin/log台形公式を用いる非コンパートメント解析を全てのデータに使用した。動物間の変動は、標準偏差(st dev)により示される。
20mg塩基当量/kgでの化合物番号21の単回経口投与後にレベルは投与後8hまで定量可能であった(表4および図1)。平均最大血漿濃度(Cmax)は投与後0.5h(Tmax)で認められる220ng/mlであり、化合物の迅速な吸収を示す。平均半減期(t1/2(2〜8h))は2.9hであった。AUC0〜infにより計算した場合の暴露は、332ng.h/mlであった。
図1に示されるように、血漿と一緒に調べた組織は全く同様の濃度時間プロフィールを有し、血漿と試験した組織間の分配平衡を示す。平均最大組織濃度(Cmax)は投与後0.5hで血漿におけるのと同時に得られ、迅速な平衡を示す。最高濃度は、それぞれ24および3.8の組織対血漿比で肝臓(4057ng/g)次に心臓(678ng/g)において認められた(表4および図1)。肝臓について概算される平均半減期(t1/2(2〜8h))は3.5h、そして心臓については3.4hであり、これは血漿のもの(2.9h)と同程度であった。組織レベルは血漿と同様のパターンで減少し、そして投与後8hで低レベルのみの化合物がまだ検出可能であり、滞留の大きな証拠がないことを示す。
Claims (21)
- HCVに感染した哺乳類におけるHCV複製を阻害するための薬剤の製造のための式(I)
R1は独立して水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、ピペリジン−1−イル−C1〜4アルキル、アリールC1〜6アルキルから選択することができ、ここで、アリール基はC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシでさらに置換されることができ;
Lは−NR8−、−NR8−C1〜6アルカンジイル−、−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル−、−NR8−SO2−C1〜6アルカンジイル−、−O−、−O−C1〜6アルカンジイル−、−O−CO−、−O−CO−C1〜6アルカンジイル−、−S−、−S−C1〜6アルカンジイル−もしくは
ZはNもしくはCHを表し;
R2は水素、ヒドロキシC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1もしくはHet2を表し、ここで、該C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2は各々独立して場合によりC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7、−SO2NR4aR4b、モルホリン−4−イル、フェニル、アミノフェニルおよびアミノフェニルカルボニルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、C1〜4アルキルは−COOR7でさらに置換されることができ;
R3は各々独立して場合によりC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCOOR7、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7、−SO2NR4aR4bから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で
置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、アリールC1〜6アルキル、Het1、Het2もしくはHet2−C1〜6アルキルを表し;そしてここで、R4aおよびR4bは場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により1もしくは2個の追加のヘテロ原子を含んでなっていてもよい、5〜8員の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成していてもよく;
各R4aおよびR4bは独立して水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、Het1−C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、シアノもしくはニトロであり;
各R5は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R6は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R7は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;そして
R8は水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルカルボニル、アミノC1〜10アルキル、アリール、アリールカルボニル、アリールC1〜10アルキル、Het1、Het1C1〜6アルキルもしくは保護基であり、ここで、アリールは場合によりC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルカルボニル、フェニル、C1〜4アルキルフェニル、フェニルカルボニル、アミノフェニル、アミノC1〜4アルキルフェニル、アミノフェニルカルボニル、ハロ、−OR6、−NR4aR4b、−SR5、−SOR5、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SO2R5、−OCOR6、−NR4aCOR6、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aCOOR6、−OCONR4aR4b、−COOR6、−SO3R6、−CONR4aR4b、−SO2NR4aR4b、シアノ、ポリハロC1〜4アルキルおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
基もしくは基の一部としてのHet1は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有しそして場合によりC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロC1〜4アルキル、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、C3〜7シクロアルキル、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールおよび窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有する3〜12個の環員を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環により1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい、好ましくは3〜12個の環員、より好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜8個の環員を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環として定義され、そしてここで、いずれかのアミノ官能基上の場合による置換基は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
基もしくは基の一部としてのHet2は、窒素、酸素もしくは硫黄から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有しそして場合によりC1〜6アルキル、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロC1〜4アルキル、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、C3〜7シクロアルキル、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Het1および3〜12個の環員を有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環により1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい、3〜14個の環員、好ましくは5〜10個の環員、そしてより好ましくは5〜6個の環員を有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環として定義され;ここで、いずれかのアミノ官能基上の場合による置換基は水素もしくはC1〜4アルキルであり;そして
基もしくは基の一部としてのアリールはフェニルである]
を有する化合物、そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エ
ステルもしくは代謝物の使用。 - 化合物が式(II)
R9はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7、−SO2NR4aR4b、モルホリン−4−イル、フェニル、アミノフェニルもしくはアミノフェニルカルボニルを表し、そしてここで、C1〜4アルキルは−COOR7でさらに置換されることができ;そして
nは0、1、2、3もしくは4である]
そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物を有する請求項1に記載の使用。 - 化合物が式(III):
R10はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCOOR7、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7および−SO2NR4aR4bを表し;そして
mは0、1、2、3もしくは4である]
そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物を有する請求項1に記載の使用。 - 化合物が式(IV):
R9はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7、−SO2NR4aR4b、モルホリン−4−イル、フェニル、アミノフェニルもしくはアミノフェニルカルボニルを表し、そしてここで、C1〜4アルキルは−COOR7でさらに置換されることができ;
R10はC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ポリハロC1〜4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−COR6、−COOR7、−CONR4aR4b、−OR7、−OCOR6、−OCONR4aR4b、−NR4aR4b、−NR4aCOR6、−NR4aCOOR7、−NR4aCONR4aR4b、−NR4aSOR5、−NR4aSO2R5、−SR5、−SOR7、−SO2R5、−SO3R7および−SO2NR4aR4bを表し;
nは0、1、2、3もしくは4であり;そして
mは0、1、2、3もしくは4である]
そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物を有する請求項1に記載の使用。 - 化合物が式(V):
R1は水素もしくはアミノであり;
R8は水素、C1〜6アルキル、アミノC1〜4アルキル、フェニルC1〜4アルキル、ピロリジン−1−イルC1〜4アルキルもしくはC1〜6アルコキシカルボニルであり;
各R9は独立して水素、C1〜4アルキル、−COR6、−COOR7もしくは−CONR4aR4bを表し;
nは0、1、2、3もしくは4であり;
R11は水素、ハロもしくは−NR4aR4bを表し、ここで、R4aおよびR4bは場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により1もしくは2個の追加のヘテロ原子を含んでなってもよい、5〜8員の飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成していてもよく;
R12は水素、ハロ、C1〜4アルキルもしくはポリハロC1〜4アルキルを表し;
R6は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R7は水素もしくはC1〜4アルキルであり;そして
R4aおよびR4bは独立して水素、C1〜4アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1〜4アルキルである]
その塩、立体異性体およびラセミ混合物を有する請求項1に記載の使用。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物のHCV阻害有効量の投与を含んでなる、HCVに感染した哺乳類におけるHCV複製の阻害方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物のHCV阻害有効量の投与を含んでなる、HCVに感染した哺乳類の処置方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物のHCV阻害有効量の投与を含んでなる、哺乳類におけるHCV感染に関連する臨床症状の処置方法。
- 臨床症状が肝線維症以外である請求項9に記載の方法。
- R8がC1〜6アルキル、フェニルC1〜4アルキルであり;
R1、R4a、R4b、R6、R7およびR9が請求項11において挙げたとおりである
請求項11に記載の化合物。 - R9がC1〜4アルキル、−COR6、COOR7もしくは−CONR4aR4bを表し;
R1、R4a、R4b、R6、R7およびR8が請求項11において挙げたとおりである
請求項11に記載の化合物。 - R9がC1〜4アルキル、−COR6、COOR7もしくは−CONR4aR4bを表し;
R1、R4a、R4b、R6、R7およびR8が請求項14において挙げたとおりである
請求項14に記載の化合物。 - R8がC1〜6アルキル、フェニルC1〜4アルキルであり;
R1、R4a、R4b、R6、R7およびR9が請求項14において挙げたとおりである
請求項14に記載の化合物。 - R1が水素であり;
R8が水素であり;
R9がC1〜4アルキルを表す
請求項11〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が水素であり;
R8がC1〜6アルキルであり;
R9が水素を表す
請求項11〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - 薬剤としての使用のための請求項11〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項11〜18のいずれか1項に記載の1種もしくはそれ以上の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 1種もしくはそれ以上の他の抗HCV薬と請求項11〜18のいずれか1項に記載の化合物との組み合わせ。
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