KR20080005978A - Ｈｃｖ 저해제로 유용한 프테리딘 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Ｈｃｖ 저해제로 유용한 프테리딘 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HCV 복제의 저해제로서 프테리딘의 용도 및 HCV 감염을 치료하거나 또는 구제하기 위한 약제학적 조성물에서 그들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물 그 자체 및 의약으로서 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물, 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물과 다른 항-HCV 약제의 배합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＣＶ 저해제로 유용한 프테리딘 및 그의 제조 방법{PTERIDINES USEFUL AS HCV INHIBITORS AND METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 HCV 복제의 저해제로서 프테리딘의 용도 및 HCV 감염을 치료하거나 또는 구제하기 위한 약제학적 조성물에서 그들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물 그 자체 및 의약으로서 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물, 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물과 다른 항-HCV 약제의 배합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
1989년에 대다수의 바이러스성 비A, 비B 간염과 관련된 약제로서 그의 발견 이후 (Choo et al., Science 244, 359-362, 1989), 간염 C 바이러스 (HCV)가 상당한 의학적 연구의 초점이 되었다 (Lauer, G.M and Walker, B. D., New Eng. J Med. 345, 41-52, 2001). HCV는 헤파시바이러스 속중 바이러스의 플라비비리다에 (Flaviviridae) 과의 멤버이고, 플라비바이러스 (flavivirus) 속과 밀접하게 연관되어있고, 이는 인간 질병과 관련된 다수의 바이러스, 예를 들어, 뎅기 바이러스 및 황열병 바이러스를 포함하고, 동물 페스티바이러스 과와 연관되어 있으며, 이는 소 바이러스성 설사병 바이러스 (BVDV)를 포함한다. HCV는 약 9,600개의 염기의 게놈을 가진 양성-센스, 단일 가닥 RNA 바이러스이다. 게놈은 RNA 2차 구조 및 약 3,010 ~ 3,030개의 아미노산의 단일 다기능단백질을 코딩하는 중추 해독틀을 채택하는 5' 및 3' 비해독 부위를 모두 포함한다. 다기능단백질은 숙주 및 바이러스성 프로테아제 모두에 의해 매개되는 조정된 일련의 공번역(cotranslational) 및 후번역 (posttranslational) 세포내단백질분해성 분할에 의한 전구체 다기능단백질로부터 생성되는 10개의 유전자 산물을 코딩한다. 바이러스성 구조 단백질은 코어 누클레오캡시드 단백질 및 두 개의 외피 당단백질 El 및 E2를 포함한다. 비구조 (NS) 단백질은 일부 필수적인 바이러스성 효소 기능 (헬리카제, 폴리머라제, 프로테아제) 및 알려지지 않은 기능의 단백질을 코딩한다. 바이러스성 게놈의 복제는 비구조 단백질 5b (NS5B)에 의해 코딩되는 RNA 의존성 RNA 폴리머라제에 의해 매개된다. 폴리머라제외에, 둘다 이관능성 NS3 단백질에서 코딩되는 바이러스성 헬리카제 및 프로테아제 기능은 감염의 침팬지 모델에서 HCV RNA의 복제에 필수적인 것으로 나타났다 (Kolykhalov, A.A., Mihalik, K., Feinstone, S.M. 및 Rice, CM. J Virol. 74, 2046-2051, 2000). NS3 세린 프로테아제외에, HCV도 또한 NS2 부위에서 메탈로프로테이나제를 코딩한다.
HCV는 바람직하게 간세포에서 복제하지만, 지속적인 감염으로 유도하는 직접적인 세포변성은 아니다. 특히, 활발한 T-림프구 반응의 부족 및 변이하려는 바이러스의 높은 경향성은 만성 감염의 높은 비율을 촉진하는 것으로 보인다. 6개의 주요한 HCV 유전자형 및 50개 이상의 아형이 있고, 이들은 지리적으로 다르게 분포되어있다. HCV 1형은 미국 및 유럽에서 우세한 유전자형이다. 예를 들어, HCV 1형은 미국에서 모든 HCV 감염의 70 ~ 75%를 차지한다. HCV의 광범위한 유전성 이질성은 중요한 진단적 및 임상적 결과를 가지며, 아마도 백신 개발에서의 어려움과 치료에 대한 반응의 부족을 설명할 수 있을 것이다. 전세계 1억 7천만명으로 추정되는 사람이 간염 C 바이러스 (HCV)에 감염되었다. 초기의 급성 감염 후, 다수의 감염된 개인이 만성 간염으로 발달하고, 이는 경화증, 말기 간질환 및 HCC (간세포 암종)를 유발하는 간섬유증으로 진행할 수 있다 (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Suppl. S3-S20, 2002). HCV 감염에 의한 간 경화증은 미국에서만 매년 약 10,000 명의 사망에 책임이 있고, 이는 간 이식에 대한 원인을 유도한다. HCV의 전달은 오염된 혈액 또는 혈액제제, 예를 들어, 수혈 또는 정맥내 약물 사용 후에 접촉을 통해 발생할 수 있다. 혈액 선별에서 사용되는 진단 시험의 도입은 수혈 후 HCV 발생에서 하락하는 경향을 유발하였다. 그러나, 말기 간질환에 대하여 느린 진행이 제공되어, 존재하는 감염이 계속 심각한 의학적 및 경제적 부담으로 수십년간 있게 될 것이다 (Kim, W.R. Hepatology, 36, 5 Suppl. S30-S34, 2002).
이러한 만성 질병의 치료는 현재의 치료가 부분적으로만 유효하고, 원하지 않는 부작용에 의해 제한적이기 때문에, 채워지지 않은 임상적 요구이다.
현재의 HCV 치료는 리바비린 (ribavirin)과 병용한 페길레이티드 (pegylated) 인터페론-알파 (IFN-α)에 기초한다. 이러한 병용 치료는 유전자형 1 바이러스에 감염된 환자의 40% 및 유전자형 2 및 3에 감염된 환자의 약 80% 이상에서 지속적 바이러스 반응 (sustained virologic response)을 수득한다. HCV 1형에 대한 제한적인 효능외에, 병용 치료는 상당한 부작용을 가지며, 이는 많은 환자에서 불충분한 내성이 있다. 예를 들어, 페길레이티드 인터페론 및 리바비린의 등록 시험에서, 상당한 부작용이 대략 10 ~ 14%의 환자에서 치료 중단을 야기하였다. 병용 치료의 주요 부작용은 인플루엔자 유사 증상, 혈액 이상 및 신경정신병 증상을 포함한다. 더욱 효과적이고, 편리하고, 내성이 있는 치료의 개발이 주요한 공공 건강 목표이다.
따라서, HCV 복제 저해를 유도하는 저분자량 화합물에 대한 높은 의학적 요구가 있다.
프테리딘의 유도체가 HCV 감염된 포유류에서 항바이러스 활성을 나타낸다는 것이 의외로 발견되었고, 특히, 이들 유도체는 HCV 복제를 저해한다. 따라서, 이들 화합물은 HCV 감염을 치료하거나, 구제하기에 유용하다.
US20040038856는 I형 TGF-β 수용체 (TGFβ-R1)에 특정하게 결합하는 TGF-β의 비펩티드 소분자 저해제를 투여함으로서, TGF-β 신호와 연관된 섬유증식성 장애를 치료하는 방법을 개시한다. 저해제는 바람직하게, 퀴나졸린 유도체이다.
WO04/048930는 추가로, TGF-β 수용체를 통해 TGF-β 신호를 저해할 수 있는 화합물의 유효량을 투여함으로서, β-아드레날린성 신호 전달 경로중 β-아드레날린성 감수성에서의 손실을 중화하는 방법을 기술한다.
WO04/065392는 축합된 피리딘 및 피리미딘 및 ALK-5 수용체 리간드로서 그들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 치료적으로 활성인 치환된 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물, 그의 치료, 특히 변환 성장 인자 β (TGF-β)의 과발현이 특징인 장애의 치료 또는 예방에서의 용도 및 이러한 치료에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 개시한다.
간염 C 바이러스에 처음 노출된 후, HCV RNA는 1-3주내에 혈액에서 검출될 수 있다. 평균 50일내에 실질적으로 모든 환자가 간세포 손상이 발달한다. 환자의 다수는 무증상 및 무황달성이다. 오직 25-35%가 권태감, 허약 또는 식욕부진이 발달하고, 일부는 황달이 된다. HCV에 대한 항체 (항-HCV)는 질병의 경과 도중 거의 변함없이 검출할 수 있게 된다. 항-HCV는 증상이 개시되는 환자의 50-70%에서 및 감염 개시 후, 3개월에 환자의 약 90%에서 검출될 수 있다. HCV 감염은 경우에서 겨우 15%만 자기제한적이다 (self-limited). 회복은 혈액으로부터 HCV RNA가 사라지는 것과 간 효소가 정상으로 돌아가는 것을 특징으로 한다.
약 85%의 HCV-감염 개인이 6개월내에 바이러스를 없애는데 실패하고, 때때로 간헐적이기도 하지만 지속적인 바이러스혈증이 있는 만성 간염으로 발달한다. 만성 간염을 유도할 수 있는 이러한 능력은 HCV 감염의 가장 두드러진 특징의 하나이다. 만성 간염 C는 감염 후, 있다고 한다면, 처음 20년간 대다수의 환자에서 증상 또는 물리적 신호 없이 느린 속도에서 진행하는, 전형적으로 잠행성 과정이다. 진행된 간 질병이 발달하는 시기에 만성 간염 C가 있는 많은 환자에서 가장 먼저 증상이 나타난다.
만성 간염에서, 염증 세포는 문맥관 (portal tract)에 침윤하고, 또한 실질에서 작은 군집으로 수집할 수 있다. 후자의 예는 보통 국소 간 세포 괴사를 동반한다. 실질 및 문맥관의 가장자리는 이 부위에서 간 세포 괴사와 함께 (경계 간염 (interface hepatitis)) 염증이 생길 수 있다. 질병이 진행된다면/진행될 때, 염증 및 간 세포사는 섬유증을 유발할 수 있다. 경증 섬유증은 문맥관 및 바로 인접한 실질에 한정된다. 더욱 중증의 섬유증은 문맥관 사이 및 문맥관 및 간 정맥 사이를 가교하도록 유발한다. 이러한 섬유증은 섬유 중격이 간 세포의 군집을 소절로 분리하는 확산 섬유증의 상태로 정의되는 경화증으로 진행할 수 있다. 섬유증의 범위는 질병의 단계를 결정하고, 신뢰성 있게 평가될 수 있다. 중증 섬유증 및 염증괴사 (necroinflammatory) 변화는 경화증으로의 진행을 예보한다. 일단 경화증이 발생하면, 2차적인 간 부전 및/또는 문맥성 고혈압, 예를 들어 황달, 복수, 정맥류 출혈 및 뇌병증인 합병증이 계속해서 일어날 수 있다. 임의의 이들 합병증의 발달은 대상성에서 비대상성 경화증으로의 전이를 특징으로 한다.
만성 간염 C 감염은 감염 개시 20년 이내에 환자의 적어도 20%에서 경화증을 유발한다. 경화증 및 말기 간질환은 때때로, 급속하게, 특히 동시적으로 알콜을 사용하는 환자들 사이에서 발생할 수 있다. HCV에 의한 만성 감염은 간암의 증가된 위험과 연관된다. 유력한 개념은 간세포 암종 (HCC)이 대략 30년 이상의 경과에 걸쳐 만성 간염과 연관된 염증 및 재생의 배경에 대하여 발생한다는 것이다. HCV-연관 HCC의 대부분의 경우는 경화증이 있을 때 발생한다.
간섬유증은 간이 손상되었을 때 발생하는 과정의 하나이다. 이러한 손상은 바이러스 활성 (예: 만성 간염 B 또는 C형) 또는 다른 간 감염; 화학물질 (예: 의약품, 오락 약물 (recreational drugs), 과량의 알콜, 오염물질에 노출); 면역 과정 (예: 자가면역 간염); 대사 장애 (예: 지질, 글리코겐 또는 금속 저장 장애); 또는 암 성장 (1차 또는 2차 간암)의 결과일 수 있다. 섬유증은 간의 진행성 경화증을 통한 간 손상의 신호 및 간 부전에 대한 잠재적인 기여인자 (contributor) 둘다이다.
TGFβ 키나아제 과의 저해가 간섬유증을 포함하는 섬유증식성 장애의 치료에서 유용하다는 것이 개시되었다. 그러나, 상기에서 언급되었듯이, 간섬유증은 간염 C 바이러스를 포함하는, 다른 에티올로지칼 (ethiological) 약제에 의해 유발될 수 있다. 가장 중요하게, 간섬유증은 HCV에 감염된 환자의 질병 진행에 있어서 특정한 상태이다.
본 발명의 화합물이 HCV 복제를 저해한다는 것이 의외로 발견되었다. HCV 복제는 HCV RNA의 재생 또는 사본을 만드는 과정을 의미한다. 본 발명에서, HCV 복제는 HCV 바이러스의 전체 복제 또는 HCV RNA 게놈의 복제 둘다를 의미한다.
질병의 진행을 피하고, 그렇게 하여 환자가 만성 간염, 간섬유증, 경화증, 간세포 암종 (HCC) 또는 사망으로 발달하는 것을 피하기 위해, HCV 감염 환자를 조기 단계에서 치료하는 것이 중요하다.
또한, 본 발명의 화합물은 환자의 HCV 바이러스 양 (viral load)을 검출되지 않는 수준으로 감소시킬 수 있다는 점에서 유용하다.
도 1은 수컷 스위스 SPF (CD1)-마우스중 20 mg base-eq./kg에서 단일 경구 투여 후, 화합물 21의 평균 혈장 및 조직 농도 (n=3)를 도시한다.
발명의 개시
따라서, 본 발명은 HCV에 감염된 포유류에서 HCV 활성을 저해하는데 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (I)의 프테리딘, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물이다:
Figure 112007084738056-PCT00001
상기식에서,
R1은 독립적으로 수소, 아미노, 일- 또는 이치환 아미노이고, 여기에서, 아미노의 치환체(들)은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1- 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 아릴C1 - 6알킬로부터 선택될 수 있으며, 여기에서, 아릴 기는 추가로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 치환될 수 있고;
L은 -NR8-, -NR8-C1 - 6알칸디일-, -NR8-CO-C1 - 6알칸디일-, -NR8-SO2-C1 - 6알칸디일-, -O-, -O-C1 - 6알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C1 - 6알칸디일-, -S-, -S-C1 - 6알칸디일- 또는
Figure 112007084738056-PCT00002
이고,
여기에서, 점선의 환은 N 및 Z와 함께, 환 원 N 및 Z를 포함하는 5 ~ 8개의 원을 갖는 Het1 사이클을 형성하며, 여기에서 상기 L 환은 질소 원자에 의해 프테리딘 환에 부착되며;
Z는 N 또는 CH를 나타내고;
R2는 수소, 하이드록시C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 아릴, Het1 또는 Het2를 나타내고, 여기에서, 상기 C3 - 7사이클로알킬, 아릴, Het1 및 Het2는 C1 - 4알킬, C2 -4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, 모폴린-4-일, 페닐, 아미노페닐 및 아미노페닐카보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 각각 독립적으로 임의로 치환되고, 여기에서, C1 - 4알킬은 -COOR7로 추가로 치환될 수 있으며;
R3은 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, Het1, Het2 또는 Het2-C1-6알킬을 나타내고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되며; 여기에서, R4a 및 R4b는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 임의로, 하나 또는 두개의 부가적인 헤테로원자를 포함하는, 5 ~ 8개의 원으로 된 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화 환을 임의로 형성할 수 있고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 하이드록시C1 - 4알킬, Het1-C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 시아노 또는 니트로이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R8은 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C1 - 10알킬카보닐, 아미노-C1 - 10알킬, 아릴, 아릴카보닐, 아릴C1 - 10알킬, Het1, Het1-C1 - 6알킬 또는 보호 기이고, 여기에서, 아릴은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C1 - 4알킬카보닐, 페닐, C1 - 4알킬페닐, 페닐카보닐, 아미노페닐, 아미노C1 - 4알킬페닐, 아미노페닐카보닐, 할로, -OR6, -NR4aR4b, -SR5, -SOR5, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SO2R5, -OCOR6, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aCOOR6, -OCONR4aR4b, -COOR6, -SO3R6, -CONR4aR4b, -SO2NR4aR4b, 시아노, 폴리할로-C1 - 4알킬 및 니트로로부터 선택된 1 ~ 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
기 또는 기의 일부로서 Het1은 바람직하게 3 ~ 12개의 환 원, 더욱 바람직하게는 5 ~ 10개의 환 원 및 더더욱 바람직하게는 5 ~ 8개의 환 원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의되고, 이는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 함유하고, 하나 이상의 탄소 원자가 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로, 하이드록시, 옥소, 임의로 일- 또는 이치환 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로C1 - 4알킬, 카복실, C1 - 6알콕시-카보닐, C3 - 7사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴; 및 3 ~ 12개의 환 원을 갖고, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 함유한 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 임의로 치환되며; 임의의 아미노 작용기상에서 임의의 치환체는 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
기 또는 기의 일부로서 Het2은 3 ~ 14개의 환 원, 바람직하게는 5 ~ 10개의 환 원 및 더욱 바람직하게는 5 ~ 6개의 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의되고, 이는 질소, 산소 또는 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 함유하고, 하나 이상의 탄소 원자가 C1 - 6알킬, 임의로 일- 또는 이치환 아미노C1 - 6알킬, 하이드록시C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로, 하이드록시, 임의로 일- 또는 이치환 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로-C1 - 4알킬, 카복실, C1 - 6알콕시카보닐, C3 - 7사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het1 및 3 ~ 12개의 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 임의로 치환되며; 임의의 아미노 작용기상에서 임의의 치환체는 수소 또는 C1-4알킬이며;
기 또는 기의 일부로서 아릴은 페닐이다.
본 발명은 추가로, HCV에 감염된 포유류에서 HCV 활성을 저해하는데 유용한 약제의 제조를 위한, 화학식 (II)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (II)의 프테리딘, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물이다:
Figure 112007084738056-PCT00003
상기식에서,
R1, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1 및 Het2는 상기 지시된 의미를 갖고;
R9는 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, 모폴린-4-일, 페닐, 아미노페닐 또는 아미노페닐-카보닐을 나타내고, 여기에서, C1 -4알킬은 -COOR7로 추가로 치환될 수 있으며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 추가로, HCV에 감염된 포유류에서 HCV 활성을 저해하는데 유용한 약제의 제조를 위한, 화학식 (III)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (III)의 프테리딘, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물이다:
Figure 112007084738056-PCT00004
상기식에서,
R1, L, R2, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1 및 Het2는 상기 지시된 의미를 갖고;
R10은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7 및 -SO2NR4aR4b를 나타내며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 추가로, HCV에 감염된 포유류에서 HCV 활성을 저해하는데 유용한 약제의 제조를 위한, 화학식 (IV)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (IV)의 프테리딘, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물이다:
Figure 112007084738056-PCT00005
상기식에서,
R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1 및 Het2는 상기 지시된 의미를 갖고;
R9는 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, 모폴린-4-일, 페닐, 아미노페닐 또는 아미노페닐-카보닐을 나타내고, 여기에서 C1 - 4알킬은 -COOR7으로 추가로 치환될 수 있으며;
R10은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7 및 -SO2NR4aR4b을 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 추가로, HCV에 감염된 포유류에서 HCV 활성을 저해하는데 유용한 약제의 제조를 위한, 화학식 (V)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (V)의 프테리딘, 그의 염, 입체이성질체, 라세미 혼합물이다:
Figure 112007084738056-PCT00006
상기식에서,
R1은 수소 또는 아미노이고;
R8은 수소, C1 - 6알킬, 아미노C1 - 4알킬, 페닐C1 - 4알킬, 피롤리딘-1-일C1 - 4알킬 또는 C1 - 6알콕시카보닐이며;
각 R9는 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬, -COR6, -COOR7 또는 -CONR4aR4b을 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R11는 수소, 할로 또는 -NR4aR4b를 나타내고, 여기에서, R4a 및 R4b는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 하나 또는 두개의 부가적인 헤테로원자를 포함하는, 5 ~ 8개의 원으로 된 포화, 불포화 또는 부분적 불포화 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R12는 수소, 할로, C1 - 4알킬 또는 폴리할로C1 - 4알킬을 나타내고;
R6은 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
R7은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일-C1 - 4알킬이다.
일구체예는 상기에서 명기된 화학식 (II), (IV) 또는 (V)의 화합물의 용도에 관한 것이고, 여기에서, n은 1이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 HCV에 감염된 포유류에서 HCV 복제를 저해하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 명기되었거나 또는 이후 추가로 명기될 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물의 HCV 저해 유효량의 투여를 포함한다. 특정 구체예에서, HCV에 감염된 포유류에서 HCV 복제를 저해하는 방법은 n이 1인 화학식 (II), (IV) 또는 (V)의 화합물의 HCV 저해 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 HCV에 감염된 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 명기되었거나 또는 이후 추가로 명기될 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물의 HCV 저해 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, HCV에 감염된 포유류를 치료하는 방법은 n이 1인 화학식 (II), (IV) 또는 (V)의 화합물의 HCV 저해 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 HCV에 감염된 포유류에서 HCV 활성을 저해하는 약제의 제조를 위한, 화학식 (VI)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (VI)의 프테리딘, 그의 염, 입체이성질체 및 라세미 혼합물이다:
Figure 112007084738056-PCT00007
상기식에서, R1, R8, R9, R11, R12, R6은 상기에서 정의된 바와 같다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 HCV에 감염된 포유류에서 HCV 복제를 저해하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 명기되었거나, 이후 추가적으로 명기되듯이 화학식 (VI)의 화합물의 HCV 저해 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 HCV에 감염된 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 명기되었거나, 이후 추가적으로 명기되듯이 화학식 (VI)의 화합물의 HCV 저해 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 추가적인 본 발명의 구체예는 HCV에 감염된 포유류에서 HCV 복제를 저해하는 약제를 제조하기 위한 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (V) 또는 (VI)의 프테리딘이고, 여기에서 적용할 수 있는 n은 1이고,
R1은 수소 또는 아미노이며;
R8은 수소, C1 - 6알킬, 페닐C1 - 4알킬이고;
R9는 수소, C1 - 4알킬, -COR6, -COOR7 또는 -CONR4aR4b를 나타내며;
R11은 수소, 플루오로 또는 피롤리딘-1-일을 나타내고;
R12는 할로, C1 - 4알킬 또는 폴리할로C1 - 4알킬을 나타내며;
R6은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R7은 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
R4a 및 R4b는 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일-C1 - 4알킬이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 HCV에 감염된 포유류에서 HCV 복제를 저해하는 방법 및 HCV에 감염된 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물의 HCV 저해 유효량의 투여를 포함하고, 여기에서, 적용할 수 있는 n은 1이고, R1, R8, R9, R11, R12는 이전 단락에서 정의된다.
본 발명의 또다른 추가적인 구체예는 HCV에 감염된 포유류에서 HCV 복제를 저해하는 약제의 제조를 위한 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 (V) 또는 (VI)의 프테리딘이고, 여기에서 적용할 수 있는 n은 1이고,
R1은 수소이며;
R8은 수소, C1 - 6알킬, 페닐C1 - 4알킬이고;
R9는 수소, C1 - 4알킬 또는 -COOR7을 나타내며;
R11은 플루오로 또는 피롤리딘-1-일을 나타내고;
R12는 할로 또는 C1 - 4알킬을 나타내며;
R7은 수소 또는 C1 - 4알킬이다.
따라서, 본 발명의 추가적인 구체예는 HCV에 감염된 포유류에서 HCV 복제를 저해하는 방법 및 HCV에 감염된 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물의 HCV 저해 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 적용할 수 있는 n은 1이고, R1, R8, R9, R11, R12는 이전의 단락에서 정의된다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 화학식 (VII)의 프테리딘, 그의 염, 입체이성질체 및 라세미 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112007084738056-PCT00008
상기식에서,
R1은 수소 또는 아미노이고;
R8은 수소, C1 - 6알킬, 페닐C1 - 4알킬이며;
R9는 수소, C1 - 4알킬, -COR6, COOR7 또는 -CONR4aR4b를 나타내고;
R6은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일-C1 - 4알킬이며;
단, R8이 수소일 때, R9는 수소가 아니다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 화학식 (VII)의 프테리딘, 그의 염, 입체이성질체 및 라세미 혼합물에 관한 것이고, 여기에서,
R8은 C1 - 6알킬, 페닐C1 - 4알킬이며;
R1, R4a, R4b, R6, R7 및 R9는 이전 단락에서 언급된다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 화학식 (VII)의 프테리딘, 그의 염, 입체이성질체 및 라세미 혼합물에 관한 것이고, 여기에서,
R9는 C1 - 4알킬, -COR6, COOR7 또는 -CONR4aR4b를 나타내며;
R1, R4a, R4b, R6, R7 및 R8은 두번째 이전의 단락에서 언급된다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 화학식 (VIII)의 프테리딘, 그의 염, 입체이성질체 및 라세미 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112007084738056-PCT00009
상기식에서,
R1은 독립적으로 수소 또는 아미노이고;
R8은 수소, C1 - 6알킬, 페닐C1 - 4알킬이며;
R9는 수소, C1 - 4알킬, -COR6, COOR7 또는 -CONR4aR4b를 나타내고;
R6은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일-C1 - 4알킬이고;
단, R8이 수소일 때, R9는 수소가 아니다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 R9는 C1 - 4알킬, -COR6, COOR7 또는 -CONR4aR4b를 나타내며; R1, R4a, R4b, R6, R7 및 R8은 이전 단락에서 언급되는 화학식 (VIII)의 프테리딘, 그의 염, 입체이성질체 및 라세미 혼합물에 관한 것이고,
추가적인 구체예에서, 본 발명은 R8은 C1 - 6알킬, 페닐C1 - 4알킬이고; R1, R4a, R4b, R6, R7 및 R9는 두번째 이전의 단락에서 언급되는 화학식 (VIII)의 프테리딘, 그의 염, 입체이성질체 및 라세미 혼합물에 관한 것이다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 상기에서 설명된 R1은 수소이고; R8은 수소이며; R9는 C1 - 4알킬을 나타내는 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 프테리딘에 관한 것이다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 상기에서 설명된 R1은 수소이고; R8은 C1 - 6알킬이며; R9는 수소를 나타내는 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 프테리딘에 관한 것이다.
포유류에서 HCV 감염과 관련한 임상증상을 치료하는 방법은 R1, R8, R9, R11, R12가 이후 정의되는 화학식 (V)의 화합물의 HCV 저해 유효량의 투여를 포함한다.
임상증상이 간섬유증 이외인 이전 단락에서와 같은 방법.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII)의 화합물은 HCV 바이러스에 대항하는 활성을 나타내고, 따라서, 약제 및 HCV 감염과 연관된 감염, 임상증상 또는 질병을 예방, 치료 또는 구제하기 위한 약제의 제조에서 유용하다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII)의 화합물은 HCV 바이러스에 대항하는 활성을 나타내고, 따라서, 약제 및 간섬유증 이외의 HCV 감염과 연관된 임상증상을 예방, 치료 또는 구제하기 위한 약제의 제조에서 유용하다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1 - 2알킬"은 1 ~ 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸 등을 정의한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1 - 4알킬"은 1 ~ 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C1 - 2알킬에 정의된 기 및 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필 등을 정의한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1 - 6알킬"은 1 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C1 - 4알킬에 정의된 기 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등을 정의한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1 - 10알킬"은 1 ~ 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C1 - 6알킬에 정의된 기 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 정의한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C2 - 4알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 2 ~ 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐 등을 정의한다. 바람직한 것은 하나의 이중 결합을 갖는 C2 - 4알케닐이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C2 - 6알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C2 - 4알케닐에 정의된 기 및 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스- 3-에닐, 1-메틸-펜트-2-에닐 등을 정의한다. 바람직한 것은 하나의 이중 결합을 갖는 C2 - 6알케닐이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C2 - 10알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 2 ~ 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C2 - 6알케닐에 정의된 기 및 헵트-1-에닐, 헵트-2-에닐, 2-메틸-헵트-1-에닐, 옥트-3-에닐, 논-4-에닐, 1-메틸-논-2-에닐 등을 정의한다. 바람직한 것은 하나의 이중 결합을 갖는 C2 - 10알케닐이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C2 - 4알키닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, 2 ~ 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 등을 정의한다. 바람직한 것은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 C2 - 4알키닐이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C2 - 6알키닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C2 - 4알키닐에 대하여 정의된 기 및 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스- 3-이닐, 1-메틸-펜트-2-이닐, 펜트-2-엔-4-이닐 등을 정의한다. 바람직한 것은 하나의 삼중 결합을 갖는 C2 - 6알키닐이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C2 - 10알키닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C2 - 6알키닐에 대하여 정의된 기 및 헵트-1-이닐, 헵트-2-이닐, 2-메틸-헵트-1-이닐, 옥트-3-이닐, 논-4-이닐, 1-메틸-논-2-이닐 등을 정의한다. 바람직한 것은 하나의 삼중 결합을 갖는 C2 - 10알키닐이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1 - 6알칸디일"은 1 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 이가 직쇄 및 분지쇄 탄화수소, 예를 들어, 메탄디일, 1,2-에탄디일 또는 1,1-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,3-부탄디일, 1,4-부탄디일, 1,3-펜탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,4-헥산디일, 1,6-헥산디일 등을 정의한다.
용어 "C3 - 7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 총칭한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 포함하는 것을 의도한다. 바람직한 구체예에서, 기 또는 기의 일부로서 용어 "아릴"은 페닐이다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 총칭한다.
상기에서 및 이후 사용되었듯이 기 또는 기의 일부로서 "폴리할로C1 - 4알킬"은 모노- 또는 폴리할로치환 C1 - 4알킬, 예를 들어, 1,1,1-트리플루오로에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 이후 언급된 폴리할로메틸 기 등으로 정의된다. 폴리할로C1 - 4알킬의 바람직한 아형은 폴리할로메틸이고, 여기에서 기 또는 기의 일부로서 후자는 모노- 또는 폴리할로치환 메틸로 정의되고, 특히, 하나 이상의 불소 원자를 가진 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 폴리할로메틸 또는 폴리할로C1- 4알킬의 정의내에서, 하나 이상의 할로겐 원자가 알킬기에 부착된 경우, 그들은 같거나 또는 다를 수 있다.
용어 "보호 기"는 아미노-보호 기, 예를 들어 C1 - 10알콕시-카보닐, 아릴C1 - 10알콕시-카보닐, 벤조일 등, 아니소일-, 이소부티로일-, 아세틸- 또는 tert-부틸벤조일 (Breipohl et al. (1997) Tetrahedron 53, 14671-14686)을 의미한다. 보호 기는 또한, 산에 불안정한 보호 기, 예를 들어, 디메톡시트리틸이다.
정의에서 사용된 임의의 분자 부분에서 라디칼 위치는 달리 지시되지 않는 한, 그것이 화학적으로 안정하다면 이러한 부분의 어디도 될 수 있다는 것이 또한 언급되어야 한다. 예를 들어 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의의 성분에서 임의의 변수 (예: 할로겐 또는 C1 - 4알킬)가 한번 이상 발생할 때, 각각의 정의는 독립적이다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 본 발명의 화합물의 임의의 하나를 포함하는 것을 의미하고, 여기에서, 하나 또는 몇개의 질소 원자는 소위 N-옥사이드로 산화된다.
치료적 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 상대 이온이 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 것들이다. 그러나, 약제학적으로 불허한 상대 이온을 갖는 염은 또한, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있을 것이다. 모든 염은 약제학적으로 허용가능하거나 또는 가능하지 않은 것에 상관없이 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용가능하거나 또는 생리학적으로 허용가능한 부가염 형태는 적절한 산, 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 헤미설푸릭산 ( hemisulphuric acid), 질산, 인산 등의 산; 또는 유기산 예를 들어, 아세트산, 아스파르트산, 도데실-설푸릭산, 헵탄산, 헥산산, 벤조산, 니코틴산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 파몬산 등의 산을 사용하여 편리하게 제조될 수 있다.
반대로, 상기 산 부가염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 변환될 수 있다.
산성 양자를 함유한 본 발명의 화합물은 또한, 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리하여, 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가 염기 염 형태로 변환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토 금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염 및 아미노산과의 염 예를 들어, 아르기닌, 리신 등을 포함한다. 택일적으로, 카복실 부분이 본 발명의 화합물에 존재할 때, 화합물은 또한, 약제학적으로 허용가능한 양이온과 염으로 제공될 수 있다.
반대로, 상기 염기 부가염 형태는 적절한 산으로 처리하여 유리 산 형태로 변환될 수 있다.
용어 "염"은 또한 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이다.
본 발명의 화합물의 임의의 치환체가 키랄 중심을 일부로서 정말로 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 그의 모든 입체이성질체, 분리된 입체이성질체 및 이들 입체이성질체의 혼합물 모두를 포함한다.
본 발명의 화합물의 용어 입체화학적 이성질체는 이전에 사용되었듯이, 동일한 결합 순서에 의해 동일한 원자로 구성되었지만 교환될 수 없는, 본 발명의 화합물이 가질 수 있는 다른 3차원 구조를 갖는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급되거나, 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭 (chemical designation)은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체는 순수한 형태 또는 서로 혼합된 것 모두에서 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도되었다.
본원에서 언급된 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성질체는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태가 실질적으로 없는 이성질체로 정의된다. 특히, 용어 '입체이성질체적으로 순수'는 적어도 80% (즉, 하나의 이성질체의 최소 90% 및 다른 가능한 이성질체의 최대 10%)의 입체이성질체 과량에서 100% 이하의 입체이성질체를 갖는 화합물 또는 중간체, 더욱 특히, 90%에서 100% 이하의 입체이성질체 과량을 갖고, 보다 더욱 특히, 94%에서 100% 이하의 입체이성질체 과량을 갖는, 그리고 가장 특히, 97%에서 100%이하의 입체이성질체 과량을 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 '에난티오머적으로 순수' 및 '디아스테레오머적으로 순수'는 유사한 방식으로 이해되어야 하지만, 그때 에난티오머적 과량에 대하여서는 각각 문제의 혼합물의 디아스테레오머적 과량이 된다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성질체는 해당 분야에 알려져 있는 방법을 적용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 에난티오머는 그들의 디아스테레오머 염을 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 선택성 결정화로 서로 분리될 수 있다. 그의 예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이다. 택일적으로, 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 기술로 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한, 적절한 출발 물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유발될 수 있고, 단, 반응은 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게, 만약 특이 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법으로 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 발명의 화합물의 디아스테레오머적 라세메이트는 통상적인 방법으로 별도로 수득될 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 적절한 물리적 분리 방법은 예를 들어, 선택성 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피이다. 본 화합물은 또한, 그들의 토우토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명확히 지시되지 않았지만, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, Het2의 정의내에서, 예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸은 5-위치에서 하이드록시 또는 머캅토 기로 치환될 수 있고, 따라서, 하기에 묘사된 그의 각각의 토우토머 형태와 평형을 이룬다.
Figure 112007084738056-PCT00010
본 문헌에서 사용된 용어 "프로드럭"은 약리적으로 허용가능한 유도체 예를 들어 에스테르, 아미드 및 포스페이트를 의미하고, 수득한 유도체의 생체내 생체변환 산물은 본 발명의 화합물에서 정의된 활성 약물이다. 일반적으로 프로드럭을 기술한 Goodman 및 Gilman에 의한 참조 문헌 (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)은 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 화합물에 존재하는 작용기를 일상적인 조작 또는 생체내에서 변형이 부모 화합물에서 끊어지는 방식으로 변형하여 제조된다. 예를 들어, 설프하이드릴을 함유한 치환체는 화합물이 내부 효소 또는 예를 들어 특정한 수용체에 표적화된 효소 또는 대상에서의 위치에 의해 제거될 때까지 생물학적으로 불활성이도록 하는 담체에 결합될 수 있다.
프로드럭은 우수한 수용해도, 증가된 생체이용률이 특징이고, 생체내에서 활성 저해제로 바로 대사된다.
본 발명은 또한, 본 화합물에서 발생하는 모든 원자의 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 같은 원자 번호를 갖지만 다른 질량 수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예에 의해, 제한없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
이후 사용되는 경우 언제나, 용어 "화학식 (I)의 화합물", "화학식 (II)의 화합물", "화학식 (III)의 화합물", "화학식 (IV)의 화합물", "화학식 (V)의 화합물", "화학식 (VI)의 화합물", "화학식 (VII)의 화합물", "화학식 (VIII)의 화합물", "화학식 (V) ~ (VIII)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 또는 유사한 용어는 일반식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사산물 및 그들의 4차화된 질소 유사체를 포함하는 것을 의미한다. 화학식 (V)의 화합물의 중요한 아형 또는 그의 임의의 아형은 화학식 (V)의 화합물의 N-옥사이드, 염 및 모든 입체이성질체이다.
본 발명의 구체예는 4-피리딜이 N-옥사이드, 예를 들어 화합물 24번의 N-옥사이드를 형성하는 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
Figure 112007084738056-PCT00011
본 발명의 추가적인 구체예는 화합물이 산부가염으로 존재하고, 여기에서, 염은 바람직하게, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 클로로아세테이트, 메탄설포네이트, 옥살레이트, 아세테이트 및 시트레이트로부터 선택되는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R1이 독립적으로 수소, 아미노, 일- 또는 이치환 아미노이고, 여기에서, 아미노의 치환체(들)은 C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 디-C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 아릴C1 - 6알킬로부터 선택될 수 있고, 여기에서 아릴 기는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 추가로 치환될 수 있는 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R1이 독립적으로 수소, 아미노, 일- 또는 이치환 아미노이고, 여기에서, 아미노의 치환체(들)은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 디-C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 아릴C1 - 6알킬로부터 선택될 수 있고, 여기에서 아릴 기는 C1 - 4알콕시로 추가적으로 치환될 수 있는 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R1이 독립적으로 수소, 아미노, 일- 또는 이치환 아미노이고, 여기에서 아미노의 치환체(들)은 C1 - 2알킬, C1 - 2알콕시C1 - 2알킬, 디-C1-2알킬아미노C1 - 2알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 2알킬, 아릴C1 - 2알킬로부터 선택될 수 있고, 여기에서 아릴기는 추가로 C1 - 2알콕시로 치환될 수 있는 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R1이 독립적으로 수소, 아미노, 일- 또는 이치환 아미노이고, 여기에서 아미노의 치환체(들)은 메틸, 메톡시에틸, 디메틸아미노에틸, 피페리딘-1-일에틸, 벤질로부터 선택될 수 있고, 여기에서 페닐기는 메톡시로 추가로 치환될 수 있는 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R1이 독립적으로 수소, 아미노 또는 모노치환된 아미노이고, 여기에서 아미노의 치환체는 메톡시에틸, 디메틸아미노에틸, 피페리딘-1-일에틸 및 벤질로부터 선택될 수 있고, 페닐기는 추가로 메톡시로 치환되는 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R1이 독립적으로 수소 또는 아미노인 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R8이 수소, C1 - 10알킬, 아미노C1 - 10알킬, 아릴C1 -10알킬, Het1C1 - 6알킬 또는 보호 기이고, 여기에서 아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-카보닐, 할로, -OR6, -NR4aR4b, -SR5 및 폴리할로C1 - 4알킬에서 선택되는 1 ~ 3개의 치환체로 임의로 치환되는 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R8이 수소, C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬, Het1C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시-카보닐인 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R8이 수소, C1 - 6알킬, 아미노C1 - 4알킬, 페닐C1 - 4알킬, 피롤리딘-1-일C1 - 4알킬 또는 C1 - 6알콕시-카보닐인 본 발명의 화학식 화합물의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 각각의 R9가 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 폴리할로C1- 4알킬, 할로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aSO2R5, -SR5 또는 모폴린-4-일을 나타내고, C1 - 4알킬이 추가로 -COOR7로 치환될 수 있는 본 발명의 화학식 화합물의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 각각의 R9가 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, -COR6, -COOR7 또는 -CONR4aR4b을 나타내고, 여기에서 C1 - 4알킬이 추가로 -COOR7로 치환될 수 있는 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 각각의 R9가 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, -COR6, -COOR7 또는 -CONR4aR4b을 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R11이 수소, 플루오로 또는 피롤리딘-1-일을 나타내는 화학식 (V), (VI)의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R11이 수소 또는 플루오로를 나타내는 화학식 (V), (VI)의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R12가 할로, C1 - 4알킬 또는 폴리할로C1 - 4알킬을 나타내는 화학식 (V), (VI)의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R12가 할로 또는 폴리할로C1 - 4알킬을 나타내는 화학식 (V), (VI)의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R12가 클로로, 브로모, 플루오로 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 화학식 (V), (VI)의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R11은 플루오로를 나타내고, R12는 클로로 또는 브로모를 나타내는 화학식 (V), (VI)의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R11이 수소를 나타내고, R12는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 화학식 (V), (VI)의 화합물 또는 그의 임의의 아형이다.
특히 중요한 화합물은 하기 표 1에 나열한 화학식 (V)의 화합물이고, 특히 화합물 1번, 7번, 21번, 23번, 24번 및 25번 및 그의 N-옥사이드, 염 및 입체이성질체이다.
다수의 합성 경로가 사용되어 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 일반적으로, 그들은 해당 분야에 알려진 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 합성하기 위해 임의의 해당 분야에 알려진 방법이 사용될 수 있다. 그러나, 하기의 합성 경로가 본 발명의 화합물 제조에 편리하다.
화학식 (V)의 화합물은 반응식 1에 기술되었듯이 Wamhoff, H.; Kroth, E. Synthesis, 1994, 405-410으로부터 적합화된 방법에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1
Figure 112007084738056-PCT00012
기본적으로, 메틸 3-아미노-2-피라진카복실레이트 (1a)는 적절한 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 피리딘의 존재하에서 아실클로라이드와 반응하여, 3-아실아미노-피라진-2-카복실레이트 (1b)를 제공한다. 상기 3-아실아미노피라진-2-카복실레이트 (1b)는 예를 들어, 수산화 암모늄과 함께 3-아실아미노피라진-2-아미드 (1d)로 변환된다. 임의로, 3-아실아미노피라진-2-카복스아미드 (1d)는 3-아미노-2-피라진카복스아미드 (1c)의 아실화에 의해 이미 수득될 수 있다.
그 후, 3-아실아미노피라진-2-아미드 (1d)는 염기의 첨가로 사이클화되어 화학식 (1e)의 프테리딘-4-올 유도체를 형성한다. 그 후, 알콜은 할로겐화 시약, 예를 들어 디클로로포름, 디클로로에탄 또는 테트라하이드로푸란 (THF)과 같은 적절한 용매중 촉매량의 디메틸포름아미드 (DMF)의 존재하에서, 티오닐 클로라이드의 도움으로 할로겐으로 대체될 수 있다. 그 후, 화합물 (1f)을 화학식 HLR2의 아민 또는 알콜로, 적절한 염기, 예를 들어 DCM, THF 또는 DMF와 같은 유기 용매중 TEA 또는 DIPEA와 함께 친핵성 치환하여, 화학식 (1g)의 프테리딘 화합물을 수득한다.
택일적으로, 프테리딘-4-올은 화학식 (1e)의 화합물을 화학식 HLR2의 아민 또는 알콜과, 적절한 염기, 예를 들어 TEA 또는 DIPEA를 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로-포스페이트 (PyBOP)의 존재하에서 반응시켜, 원-포트 법 (one-pot procedure)에서 화학식 (V)의 프테리딘으로 변환될 수 있다. 화학식 HLR2에서, H는 수소이고, L 및 R2는 상기 화학식 (V)의 화합물의 치환체의 정의에서 지시된 의미를 갖는다.
반응식 2
택일적으로, 화학식 (V)의 화합물은 출발 물질을 대응하는 테리디논 (pteridinone)으로 하여, 그 후, 이미노클로라이드로 그들을 변환시키고, 이어서 염소 원자를 적절한 아민, 예를 들어, 하기 반응식 2에서 나타내었듯이 4-아미노피리딘으로 치환하여 제조될 수 있다.
Figure 112007084738056-PCT00013
(i) 티오닐 클로라이드, DMF; (ii) 4-아미노니코틴산 메틸 에스테르, TEA; (iii) NaOH; (iv) PyBOP, TEA, HNR4aR4b.
하기에 나타낸 반응식 3 및 4는 피리딜 핵 및 그의 추가적인 치환에 대한 택일적인 경로를 제공한다.
반응식 3
Figure 112007084738056-PCT00014
반응식 4
Figure 112007084738056-PCT00015
본 발명에서 구체화된 화합물은 하기 표 1에 나타내었다:
Figure 112007084738056-PCT00016
표 1
Figure 112007084738056-PCT00017
Figure 112007084738056-PCT00018
Figure 112007084738056-PCT00019
본 발명에서 유용한 화합물 및 그들의 연관된 화합물의 투여 방식 및 제제화는 이상의 본질, 이상의 중증도, 치료될 특정한 대상 및 진료의의 판단에 의존하고, 제제는 투여 방식에 의존할 것이다. 본 발명의 화합물은 소분자이기 때문에, 정제, 캡슐, 시럽 등을 제공하도록 그들을 적절한 약제학적 부형제와 함께 제조하여, 경구 투여로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적절한 제제는 또한, 소수 성분, 예를 들어 완충제, 향미료 등을 포함할 수 있다. 전형적으로, 제제중 활성 성분의 양은 전체 제제의 5%-95%의 범위일 것이나, 담체에 따라 널리 변화할 수 있다. 적절한 담체는 수크로스, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 락토스, 땅콩유, 올리브유, 물 등을 포함한다.
본 발명에서 유용한 화합물은 또한, 좌약 또는 다른 점막관통 운반체를 통해 투여될 수 있다. 전형적으로, 이러한 제제는 점막층을 통해 화합물의 통과를 용이하게 하는 부형제를 포함할 것이고, 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 세정제 (detergent)이다.
화합물은 또한, 국소적으로 또는, 피부를 침투하는 것으로 의도된 제제로 투여될 수 있다. 이들은 로션, 크림, 연구 등을 포함하고, 이들은 알려진 방법으로 제제화될 수 있다. 화합물은 또한, 주입으로 투여될 수 있고, 정맥내, 근육내, 피하 또는 복강내 주입을 포함한다. 이러한 용도로 전형적인 제제는 등장성 운반체, 예를 들어 행크 용액 또는 링거 용액중 액체 제제이다.
택일적인 제제는 해당 분야에 알려진 비내 분무 (nasal sprays), 리포솜 제제, 저속 방출 제제 등을 포함한다.
임의의 적절한 제제가 사용될 수 있다. 해당 분야에 알려진 제제의 요약은 Mack Publishing Company, Easton, PA사의 Remington's Pharmaceutical Sciences의 최신판에서 찾을 수 있다. 이 교본의 참조는 해당 분야에서는 일상적이다.
본 발명의 화합물의 투여량은 다수의 인자에 의존하며, 환자 대 환자에서 변화할 것이다. 그러나, 일반적으로, 일일 경구 투여량은 전체 체중 kg당 0.001-100 mg, 바람직하게는 0.01-50 mg 및 더욱 바람직하게는 약 0.01 mg-10 mg을 이용할 것이다. 그러나, 용법 (dose regimen)은 치료될 이상 및 진료의의 판단에 따라 변화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 개별적인 활성 성분으로 또는 이러한 식의 몇몇 구체예의 혼합물로 투여될 수 있다는 것이 언급되어야 한다. 또한, 본 발명의 화합물은 단일 치료제 또는 다른 치료제와 병용으로 사용될 수 있다.
실시예로부터 명확해지듯이, 그들의 우수한 항바이러스 특성 때문에, 본 발명의 화합물은 HCV에 감염된 개인의 치료 및 이들 개인의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 플라비바이러스에 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방 또는 치료될 수 있는 이상은, 특히, HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스, 예를 들어 황열병, 뎅기열 (1-4형), 세인트루이스 뇌염, 일본 뇌염, 머레이 밸리 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 및 쿤진 바이러스와 연관된 이상이다. HCV와 연관된 이상은 진행성 간섬유증, 경화증 유도 염증 및 괴사, 말기 간질환 및 HCC를 포함하고; 다른 병원성 플라바이러스에 대하여 이상은 황열병, 뎅기열, 헤모라직열 (hemorraghic fever) 및 뇌염을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 아형은 상기 언급된 이상에 대한 의약으로 사용될 수 있다. 의약 또는 치료 방법으로서의 상기 용도는 HCV 감염 대상에게 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스와 연관된 이상을 구제하기에 효과적인 양의 전신 투여를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스와 연관된 이상을 치료하는데 유용한 약제의 제조에서 사용될 수 있다.
일구체예에서, 본 발명은 포유류에서 HCV 감염과 연관된 감염 또는 질병을 치료 또는 구제하기 위한 약제 제조에서 정의된 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 임의의 아형의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본원에서 정의되었듯이 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 아형의 유효량을 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 플라비바이러스성 감염 또는 플라비바이러스 감염과 연관된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 플라비바이러스, 특히 HCV에 감염된 포유류에서, HCV 활성을 저해하는데 유용한 약제를 제조하기 위해 본원에서 정의된 화학식 (V) 또는 그의 임의의 아형의 용도에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 플라비바이러스에 감염된 포유류에서, HCV 활성을 저해하는데 유용한 약제를 제조하기 위해 본원에서 정의된 화학식 (V) 또는 그의 임의의 아형의 용도에 관한 것이고, 여기에서 상기 HCV는 그의 복제에서 저해된다.
또한, 이전에 알려진 항-HCV 화합물, 예를 들어, 인터페론-α (IFN-α), 페길레이티드 인터페론-α 및/또는 리바비린 및 본 발명의 화합물의 병용은 병용 치료에서 의약으로 사용될 수 있다. 용어 "병용 치료"는 필수적으로 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 임의로, 다른 항-HCV 화합물을 HCV 감염의 치료에서, 특히 HCV 1형에 의한 감염의 치료에서 동시적으로, 별도로 또는 연속적인 사용을 위해 결합된 제제로 함유한 제품에 관한 것이다. 따라서, HCV 감염을 구제하거나 또는 치료하기 위해서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 인터페론-α (IFN-α), 페길레이티드 인터페론-α 및/또는 리바비린 및 HCV 에피토프 (epitope)에 대하여 표적화된 항체, 소간섭 (small interfering) RNA (Si RNA), 리보자임, DNA자임 (DNAzyme) 안티센스 RNA, 예를 들어 NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제의 소분자 길항제에 기초한 치료제와 병용으로 동시 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 HCV 바이러스에 감염된 포유류에서 HCV 활성을 저해하는데 유용한 약제의 제조를 위해 상기에서 정의된 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 임의의 아형의 용도에 관한 것이고, 여기에서, 상기 약제는 병용 치료에서 사용되고, 상기 병용 치료는 바람직하게, 화학식 (V)의 화합물 및 (페길레이티드) IFN-α 및/또는 리바비린을 포함한다.
해당 분야의 숙련자는 화학식 (V)의 화합물이 Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113에 기초하고, 실험예 부분에서 추가로 예시될 Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624 (본원에서 참조문헌으로 포함됨)에 기술된 추가적인 변형으로, 세포성 HCV 복제단위 시스템에서 시험될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이 모델은 완전한 HCV의 감염 모델은 아니지만, 현재 가능한 HCV RNA 복제의 가장 확고하고 효과적인 자발적 모델로 널리 받아들여지고 있다. 이러한 세포 모델에서 항-HCV 활성을 나타내는 화합물은 포유류의 HCV 감염의 치료에서 추가로 개발하기 위한 후보로 간주된다. HCV 기능을 특정하게 방해하는 화합물과 HCV 복제단위 모델에서 세포독성 또는 세포증식억제를 나타내는 것을 구별하는 것이 중요하고, 결과적으로 HCV RNA 또는 연결 리포터 (linked reporter) 효소 농도에서 감소를 유발한다는 것을 이해할 것이다. 분석은 예를 들어, 형광성 산화환원 염료, 예를 들어 레자주린을 사용하는 미토콘드리아 효소의 활성에 기초하는 세포성 세포독성의 평가를 위한 해당 분야에서 알려져 있다. 또한, 세포성 카운터 스크린 (counter screen)은 연결 리포터 유전자 활성, 예를 들어, 개똥벌레 루시퍼라제 (luciferase)의 비선택성 저해의 평가를 위해 존재한다. 적합한 세포형은 안정적인 트랜스펙션 (transfection)에 의해, 그의 발현이 구성적인 활성 유전자 촉진자에 의존하는 루시퍼라제 리포터 유전자를 갖출 수 있고, 이러한 세포는 카운터 스크린으로 사용되어 비선택성 저해제를 제거할 수 있다. 이전에 또는 이후에 언급되는 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은 본원에서 참고문헌으로 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되었고, 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜아미노 )프테리딘, 화합물 1번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00020
3-(5- 브로모 -2-플루오로벤 조일아미노 )피라진-2- 카복실산 메틸 에스테르 102
피리딘 (7.75 g, 98.0 mmol)을 CH2Cl2중 3-아미노-피라진-2-카복실산 메틸 에스테르 101 (1.5 g, 9.80 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로벤조일클로라이드 (9.45 g, 49.0 mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4O℃에서 4시간 동안 가온한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에탄올 20 mL로 퀀칭하고, 증발시키고, CH2Cl2 및 1N NaHCO3로 분할하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 조물질을 EtOH에서 분쇄하고, 여과하고, EtOH 및 에테르로 세척하여 2.6 g의 3-(5-브로모-2-플루오로벤조일-아미노)피라진-2-카복실산 메틸 에스테르 102를 백색 분 말로 제공하였다 (LCMS 분석).
3-(5- 브로모 -2- 플루오로벤조일아미노 )피라진-2- 카복스아미드 103
에탄올 (50 mL)중 3-(5-브로모-2-플루오로벤조일아미노)피라진-2-카복실산 메틸 에스테르 102 (2.6 g, 7.34 mmol) 및 NH4OH (15 mL)의 혼합물을 환류에서 10분간 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 에탄올 및 에테르로 세척하여 2.1 g의 표제 생성물 103을 백색 분말로 제공하였다 (LCMS 분석).
2-(5- 브로모 -2-플루오로페닐)프테리딘-4-온 104
H2O (60 mL) 및 DMSO (20 mL)중 3-(5-브로모-2-플루오로벤조일아미노)피라진-2-카복스아미드 103 (2.3 g, 6.78 mmol) 및 KOH (3.81 g, 67.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. AcOH을 가지고 pH 5로 산성화 (pH 페이퍼 콘트롤), 그 후, 50 mL의 얼음처럼 찬 물을 첨가하여 침전물을 산출하고, 이것을 여과하고, H2O, 아세토니트릴 및 에테르로 세척하여, 1.83 g의 표제 생성물 104를 백색 분말로 제공하였다 (LCMS 분석).
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜아미노 )프테리딘, 화합물 1번
트리에틸아민 (1.04 mL, 7.17 mmol)을 CH2Cl2중 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)프테리딘-4-온 104 (800mg, 2.49 mmol), 4-아미노피리딘 (469 mg, 4.98 mmol) 및 PyBOP (2.59 g, 4.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 CH2C12/석유 에테르 (2:1, 300 mL) 및 얼음처럼 찬 1N HCl (300 mL)로 분할하였다. 농축 NaOH로 수상의 pH를 12로 조절하고, AcOEt로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/석유 에테르 (2:1, 15 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/CH2Cl2/MeOH, 5:4:1)로 정제하여, 325 mg의 표제 생성물 1을 노란색 분말로 제공하였다 (LCMS 분석).
실시예 2
4-[[2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )프테리딘-4-일] 아미노] 니코틴산, 화합물 16번 및 4-[[2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 프테리딘-4-일] 아미노]-N-[3-(2- 옥소피 롤리딘-1-일)프로필] 니코틴아미드 , 화합물 21번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00021
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4- 클로로프테리딘 106
티오닐 클로라이드 (371mg, 3.11 mmol)을 클로로포름 (5 mL) 및 무수 DMF (100 μL)중 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘-4-온 104 (200 mg, 0.623 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 1시간 동안 환류하였다 (출발 물질을 HPLC로 확인함). 용매를 진공에서 제거하였다. 그 후, 잔류물을 Et2O에서 분쇄하고, 여과하여 210 mg의 표제 생성물 106을 노란색 고체로 제공하였다 (LCMS 분석).
4-[[2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )프테리딘-4-일]아미노]니코틴산 메틸 에스테르 107
디클로로에탄 (5 mL)중 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-클로로프테리딘 106 (200 mg, 0.589 mmol), 4-아미노니코틴산 메틸 에스테르 (224 mg, 1.47 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (300 μL, 2.07 mmol)을 적가하였다. 수득한 혼합물을 70℃에서 15분간 가열한 후, 실리카로 퀀칭하고, 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/CH2Cl2/트리에틸아민, 70/19/1)로 정제하였다. AcOEt/Et2O로부터 결정화하여 200 mg의 표제 생성물 107을 노란색 프리즘 (prism)으로 제공하였다.
4-[[2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )프테리딘-4-일]아미노]니코틴산 16
THF/MeOH/H2O (3:2:1, 5mL)중 4-[[2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘-4-일]아미노]니코틴산 메틸 에스테르 107 (200 mg, 0.439 mmol) 및 NaOH (44 mg, 1.10 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매을 증발시키고, 잔류물을 H2O에 용해시키고, AcOH로 중화시키고, 여과하여, 연속적으로 H2O, MeOH 및 에테르로 세척하여 160 mg의 표제 생성물 16을 노란색 분말로 제공하였다 (LCMS 분석).
4-[[2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )프테리딘-4-일]아미노]-N-[3-(2- 옥소피롤리 딘 -1-일)-프로필] 니코틴아미드 21
트리에틸아민 (140 μL, 1.00 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)중 4-[[2-(5-브로모- 2-플루오로페닐)프테리딘-4-일]아미노]니코틴산 16 (150 mg, 0.340 mmol), PyBOP (0.350 mg, 0.68 mmol) 및 1-(3-아미노프로필)피롤리디논 (97 mg, 0.68 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 실온에서 15분 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/CH2Cl2, 2:1 + 1% 트리에틸아민에서 AcOEt/CH2Cl2/MeOH, 7:2:1 + 1% 트리에틸아민)로 정제하였다. 노란색 분말을 EtOH로부터 재결정화하여 58 mg의 표제 생성물 21을 노란색 프리즘으로 제공하였다 (LCMS 분석).
실시예 3
2-(5- 브로모 -2- 피롤리딘 -1- 일페닐 )-4-(3- 메틸 -4- 피리딜아미노 )프테리딘, 화합물 6번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00022
2-(5- 브로모 -2- 피롤리딘 -1- 일페닐 )프테리딘-4-온 110
피롤리딘중 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘-4-온 104의 용액을 마이크로파 공동 (출력 = 270 W, 온도 = 110℃)에서 12분간 가열하였다. 피롤리딘을 증발 시킨 후, 잔류물을 NaHCO3 0.5 N 및 CH2Cl2으로 분할하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. Et2O중 분쇄하여 표제 생성물 110을 노란색 분말로 제공하였다 (LCMS 분석).
2-(5- 브로모 -2- 피롤리딘 -1- 일페닐 )-4-(3- 메틸 -4- 피리딜아미노 )프테리딘 6
표제 생성물을 4-(4-피리딜아미노)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 1에 기술된 방법에 따라, 2-(5-브로모-2-피롤리딘-1-일-페닐)프테리딘-4-온 110 및 4-아미노-3-메틸피리딘의 반응으로 합성하였다 (LCMS 분석).
실시예 4
4-[(부틸)(4- 피리딜 )아미노]-2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )프테리딘, 화합물 3번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00023
4- 부틸아미노피리딘 113
물 (30 mL)중 4-클로로피리딘 (2.0 g, 17.6 mmol), 50% 부틸아민의 용액을 150℃에서 밀봉 튜브중에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 0.1 N NaOH 및 CH2Cl2로 분할하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 에테르/석유 에테르 4:1에서 결정화는 2.4 g의 표제 생성물 113을 백색 분말로 제공하였다 (LCMS 분석).
4-[(부틸)(4- 피리딜 )아미노]-2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )프테리딘 3
표제 생성물을 4-(4-피리딜아미노)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 1에 기술된 방법에 따라, 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 4-부틸아미노피리딘 113과 반응시켜 합성하였다 (LCMS 분석).
실시예 5
2-(3- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜아미노 )프테리딘, 화합물 27번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00024
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)-아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(3-플루오로페닐)프테리딘-4-온을 4-아미노피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 6
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-[( 메틸 )(4- 피리딜 )아미노] 프테리딘, 화합물 2번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00025
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 4-(메틸아미노)피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 7
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-[(3,3- 디메틸부틸 )(4- 피리딜 )아미노] 프테리딘, 화합물 4번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00026
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 4-(3,3-디메틸부틸아미노)피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 8
4-[(벤질)(4- 피리딜 )아미노]-2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 프테리딘, 화합물 5번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00027
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 4-(벤질아미노)피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 9
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-(3- 메틸 -4- 피리딜아미노 ) 프테리딘, 화합물 7번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00028
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 4-아미노-3-메틸피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 10
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-( 페닐아미노 )프테리딘, 화합물 8번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00029
표제 생성물을 4-[(부틸)-(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 아닐린과 반응시켜 합성하였다.
실시예 11
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-(2- 톨릴아미노 )프테리딘, 화합물 9번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00030
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 2-메틸아닐린과 반응시켜 합성하였다.
실시예 12
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-[4-(2- 피리딜 )피페라진-1-일]프테리딘, 화합 물 12번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00031
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 1-(2-피리딜)피페라진과 반응시켜 합성하였다.
실시예 13
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-[( 메틸 )( 페닐 )아미노]프테리딘, 화합물 10번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00032
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 N-메틸아닐린과 반응시켜 합성하였다.
실시예 14
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-(2- 하이드록시에틸아미노 )프테리딘, 화합물 11번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00033
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 2-하이드록시에틸아민과 반응시켜 합성하였다.
실시예 15
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-(4- 모폴리노페닐아미노 ) 프테리딘, 화합물 14번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00034
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 4-(4-모폴리노)아닐린과 반응시켜 합성하였다.
실시예 16
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-(2- 메틸 -4- 피리딜아미노 )프테리딘, 화합물 15번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00035
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 4-아미노-2-메틸피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 17
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-[[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-(4- 피리딜 )-아미노]프테리딘, 화합물 17번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00036
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노]피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 18
2-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4-[( 펜에틸 )(4- 피리딜 )아미노]-프테리딘, 화합물 22번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00037
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온 104를 4-(펜에틸아미노)피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 19
2-(2- 메틸 -6- 피리딜 )-4-[(3- 메틸 -4- 피리딜 )아미노]프테리딘, 화합물 19번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00038
표제 생성물을 4-[(부틸)-(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(2-메틸-6-피리딜)프테리딘-4-온을 4-아미노-3- 메틸피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 20
2-(3- 클로로페닐 )-4-(4- 피리딜아미노 )프테리딘, 화합물 18번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00039
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)-아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(3-클로로페닐)프테리딘-4-온을 4-아미노피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 21
2-(5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-4-(3-에틸-4- 피리딜아미노 )프테리딘, 화합물 23번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00040
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온을 4- 아미노-3-에틸피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 22
2-(5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-4-(3- 메틸 -4- 피리딜아미노 )프테리딘, 화합물 25번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00041
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온을 4-아미노-3-메틸피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 23
2-(5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-4-(4- 피리딜아미노 )프테리딘, 화합물 24번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00042
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-프테리딘-4-온을 4- 아미노피리딘과 반응시켜 합성하였다.
실시예 24
2-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-4-(4- 피리딜아미노 )프테리딘, 화합물 26번의 합성
Figure 112007084738056-PCT00043
표제 생성물을 4-[(부틸)(4-피리딜)아미노]-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프테리딘 3에 기술된 방법에 따라 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-프테리딘-4-온을 4-아미노피리딘과 반응시켜 합성하였다.
하기 표 2에서, 합성 화합물에 대한 LCMS 데이터를 나타내었다:
Figure 112007084738056-PCT00044
Figure 112007084738056-PCT00045
m/z은 질량 대 전하의 비율이다.
RT는 머무름 시간이다.
실시예 25
HCV 복제단위 분석에서 화학식 (V)의 화합물의 활성
안정한 복제단위 세포 리포터 분석:
본 발명의 화합물을 세포성 분석중 HCV RNA 복제의 저해에서 활성에 대하여 조사하였다. 분석은 본 발명의 화합물이 세포 배양중 HCV 복제단위 기능에 대한 활성을 나타낸다는 것을 보여준다. 세포성 분석은 다표적 스크리닝 (multi-target screening) 전략에서, Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113에 기술된 바이시스트로닉 발현 구성 (bicistronic expression construct)에 기초하고, Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624에 기술된 대로 변형된다. 본질적으로, 방법은 다음과 같다. 분석은 안정적으로 트랜스펙트된 세포주 Huh-7 luc/neo (이후 Huh-Luc으로 언급됨)를 이용한다. 이 세포주는 리포터 부분(FfL-루시퍼라제) 및 선택가능한 마커 부분 (neoR, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제)을 앞세우는 뇌심근염 바이러스 (EMCV)로부터 내부 리보솜 진입 부위 (Internal Ribosome Entry Site (IRES)로부터 번역된 HCV 1b형의 야생형 NS3-NS5B 부위를 포함하는 바이시스트로닉 발현 구성을 코딩한 RNA를 품고 있다. 구성은 HCV 1b형으로부터 5' 및 3' NTRs (비번역 부위)에 의해 테를 두르게 된다. G418 (neoR)의 존재하에서 복제단위 세포의 연속 배양은 HCV RNA 복제에 의존적이다. 특히 루시퍼라제를 코딩하는, 자발적이고 높은 레벨로 복제하는 HCV RNA를 발현하는 안정적으로 트랜스펙트된 복제단위 세포는 항바이러스성 화합물을 스크리닝하는데 사용된다.
세포성 분석 실험 방법:
복제단위 세포를 다양한 농도로 첨가되는 시험 및 대조 화합물의 존재하에서 384 웰 플레이트에서 평판배양한다. 3일간의 배양 후, HCV 복제를 루시퍼라제 활성 분석으로 측정하였다 (표준 루시퍼라제 분석 기질 및 시약 및 Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS 마이크로플레이트 영상기 (microplate imager)를 사용). 대조 배양중 복제단위 세포는 임의의 저해제 없이, 높은 루시퍼라제 발현을 갖는다. 루시퍼라제 활성에 대한 화합물의 저해 활성을 각 시험 화합물에 대한 용량-반응 곡선이 가능하도록 Huh-Luc 세포상에서 관찰한다. 그 후, EC50 값을 계산하고, 이 값은 검출한 루시퍼라제 활성 또는 더욱 특정하게, 유전적으로 연결된 복제할 HCV 복제단위 RNA의 활성을 50% 레벨로 감소시키는데 요구되는 화합물의 양을 나타낸다.
시험 화합물이 하기와 같은 활성을 갖는 것으로 발견되었다:
표 3
Figure 112007084738056-PCT00046
실시예 26
수컷 스위스 SPF ( CD1 )-마우스에서 화합물 21번의 약동학적 프로필
화합물 21번을 10 % 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HP-β-CD) 용액에 최종 농도 1 mg base-eq./ml, pH 4.36로 용해시켰다.
세마리의 동물에 화합물 21번의 용액을 경구 투여하여 20 mg base-eq./kg의 투여량을 얻었다. 경구 투여 30분, 1, 2, 4, 8 및 24 시간 후, 혈액 샘플을 취하였 다. 4℃에서 10분간 약 1900 x g에서 원심분리 후 혈장을 얻었다.
각각 경구 투약한 동물로부터 심장 및 간의 개별적인 샘플을 절개하고, 무게를 측정하였다. 조직 샘플을 광물질을 제거한 물에서 균일하게 하였다.
자격있는 연구 LC-MS/MS법을 사용하여, 혈장 및 조직 샘플을 화합물 21번에 대하여 분석하였다.
WinNonlinTM Professional (버전 4.0.1)을 사용하여, 제한적인 약동학적 분석을 수행하였다. lin/log 내삽법이 있는 lin/log 사다리꼴법을 사용하는 비구분(non-compartmental) 분석을 모든 데이터에 대하여 사용하였다. 동물간의 변이성을 표준 편차(st dev)로 나타내었다.
평균 혈장 및 조직 농도 및 일부 기본적인 약동학적 변수의 개요는 표 4 및 도 1에서 찾을 수 있다.
결론: 경구 제제의 분석된 농도는 1.0 mg base-eq./ml이고, 경구적으로 20 mg base-eq./kg의 정확한 투여량을 야기한다. 투여하는 날, 안정성 문제는 관찰되지 않았다.
혈장
화합물 21번을 20 mg base-eq./kg로 단일 경구 투여 후, 투여 후 8시간 이하에서 레벨을 계량할 수 있었다 (표 4 및 도 1). 평균 최대 혈장 농도 (Cmax)는 220 ng/ml로 투여 후 0.5시간에서 (Tmax) 관찰되었고, 화합물의 급속한 흡수를 나타낸 다. 평균 반감기 (t1 /2(2-8h))는 2.9시간이었다. AUC0 - inf에 의해 계산한 노출은 332 ng.h/ml였다.
조직
도 1에서 볼 수 있듯이, 혈장과 함께 조사된 조직은 매우 유사한 농도 시간 프로필을 가지며, 혈장 및 시험한 조직간의 분포 평형을 나타낸다. 평균 최대 조직 농도 (Cmax)를 혈장에서 투여 0.5 시간 후와 같은 시간에 달성하였고, 이는 급속한 평형을 나타낸다. 가장 높은 농도를 간 (4057 ng/g), 그 후, 심장 (678 ng/g)에서 관찰하였고, 조직 대 혈장 비가 각각 24 및 3.8이다 (표 4 및 도 1). 간에 대하여 추정한 평균 반감기 (t1 /2(2-8h))는 3.5 시간이고, 심장에 대하여는 3.4 시간이고, 이는 혈장 (2.9 h)의 것과 비교할만하다. 조직 레벨은 혈장과 비슷한 패턴으로 감소하였고, 투여 8시간 후 화합물의 낮은 레벨만이 여전히 검출가능하였고, 이는 머무름 (retention)에 대한 주요한 증거가 되지 않음을 나타낸다.
표 4: 수컷 스위스 SPF (CD1)-마우스에 20 mg base-eq./kg으로 단일 경구 투여 후, 화합물 21번의 일부 기본적인 약동학적 변수와 함께, 평균 혈장 및 조직 레벨 (n=3)
Figure 112007084738056-PCT00047
1)BQL = 정량화의 한계 미만. LLQQ는 혈장에 대하여 0.500 ng/ml, 조직에 대하여 5.00 ~ 13.16 ng/g의 범위임.
2) 값은 AUCinf에 기초함.

Claims (21)

  1. HCV에 감염된 포유류에서 HCV 복제를 저해하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물의 용도:
    Figure 112007084738056-PCT00048
    상기식에서,
    R1은 독립적으로 수소, 아미노, 일- 또는 이치환 아미노이고, 여기에서, 아미노의 치환체(들)은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1- 4알킬, 피페리딘-1-일-C1 - 4알킬, 아릴C1 - 6알킬로부터 선택될 수 있으며, 여기에서, 아릴 기는 추가로, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 치환될 수 있고;
    L은 -NR8-, -NR8-C1 - 6알칸디일-, -NR8-CO-C1 - 6알칸디일-, -NR8-SO2-C1 - 6알칸디일-, -O-, -O-C1 - 6알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C1 - 6알칸디일-, -S-, -S-C1 - 6알칸디일- 또는
    Figure 112007084738056-PCT00049
    이고,
    여기에서, 점선의 환은 N 및 Z와 함께, 환 원 N 및 Z를 포함하는 5 ~ 8개의 원을 갖는 Het1 사이클을 형성하며, 여기에서 상기 L 환은 질소 원자에 의해 프테리딘 환에 부착되며;
    Z는 N 또는 CH를 나타내고;
    R2는 수소, 하이드록시C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 아릴, Het1 또는 Het2를 나타내고, 여기에서, 상기 C3 - 7사이클로알킬, 아릴, Het1 및 Het2는 C1 - 4알킬, C2 -4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, 모폴린-4-일, 페닐, 아미노페닐 및 아미노페닐카보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 각각 독립적으로 임의로 치환되고, 여기에서, C1 - 4알킬은 -COOR7로 추가로 치환될 수 있으며;
    R3은 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, Het1, Het2 또는 Het2-C1-6알킬을 나타내고, 이들은 각각 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되며; 여기에서, R4a 및 R4b는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 임의로, 하나 또는 두개의 부가적인 헤테로원자를 포함하는, 5 ~ 8개의 원으로 된 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화 환을 임의로 형성할 수 있고;
    각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 하이드록시C1 - 4알킬, Het1-C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 시아노 또는 니트로이며;
    각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R8은 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C1 - 10알킬카보닐, 아미노-C1 - 10알킬, 아릴, 아릴카보닐, 아릴C1 - 10알킬, Het1, Het1-C1 - 6알킬 또는 보호 기이고, 여기에서, 아릴은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C1 - 4알킬카보닐, 페닐, C1 - 4알킬페닐, 페 닐카보닐, 아미노페닐, 아미노C1 - 4알킬페닐, 아미노페닐카보닐, 할로, -OR6, -NR4aR4b, -SR5, -SOR5, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SO2R5, -OCOR6, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aCOOR6, -OCONR4aR4b, -COOR6, -SO3R6, -CONR4aR4b, -SO2NR4aR4b, 시아노, 폴리할로-C1 - 4알킬 및 니트로로부터 선택된 1 ~ 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
    기 또는 기의 일부로서 Het1은 바람직하게 3 ~ 12개의 환 원, 더욱 바람직하게는 5 ~ 10개의 환 원 및 더더욱 바람직하게는 5 ~ 8개의 환 원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의되고, 이는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 함유하고, 하나 이상의 탄소 원자가 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로, 하이드록시, 옥소, 임의로 일- 또는 이치환 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로C1 - 4알킬, 카복실, C1 - 6알콕시-카보닐, C3 - 7사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴; 및 3 ~ 12개의 환 원을 갖고, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 함유한 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 임의로 치환되며; 임의의 아미노 작용기상에서 임의의 치환체는 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    기 또는 기의 일부로서 Het2은 3 ~ 14개의 환 원, 바람직하게는 5 ~ 10개의 환 원 및 더욱 바람직하게는 5 ~ 6개의 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의되고, 이는 질소, 산소 또는 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 함유하고, 하나 이상의 탄소 원자가 C1 - 6알킬, 임의로 일- 또는 이치환 아미노C1 - 6알킬, 하이드록시C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로, 하이드록시, 임의로 일- 또는 이치환 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로-C1 - 4알킬, 카복실, C1 - 6알콕시카보닐, C3 - 7사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het1 및 3 ~ 12개의 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 임의로 치환되며; 임의의 아미노 작용기상에서 임의의 치환체는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    기 또는 기의 일부로서 아릴은 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물이 화학식 (II)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물인 용도:
    Figure 112007084738056-PCT00050
    상기식에서,
    R1, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1 및 Het2는 제 1항에 언급된 의미를 갖고;
    R9는 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, 모폴린-4-일, 페닐, 아미노페닐 또는 아미노페닐-카보닐을 나타내고, 여기에서, C1 - 4알킬은 -COOR7로 추가로 치환될 수 있으며;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  3. 제 1항에 있어서, 화합물이 화학식 (III)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물인 용도:
    Figure 112007084738056-PCT00051
    상기식에서,
    R1, L, R2, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1 및 Het2는 제 1항에 언급된 의미를 갖고;
    R10은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7 및 -SO2NR4aR4b를 나타내며;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  4. 제 1항에 있어서, 화합물이 화학식 (IV)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물인 용도:
    Figure 112007084738056-PCT00052
    상기식에서,
    R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1 및 Het2는 제 1항에 언급된 의미를 갖고;
    R9는 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, 모폴린-4-일, 페닐, 아미노페닐 또는 아미노페닐-카보닐을 나타내고, 여기에서 C1 - 4알킬은 -COOR7으로 추가로 치환될 수 있으며;
    R10은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 폴리할로C1 - 4알킬, 할로, 시아노, 니트로, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7 및 -SO2NR4aR4b을 나타내고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  5. 제 1항에 있어서, 화합물이 화학식 (V)의 화합물, 그의 염, 입체이성질체 및 라세미 혼합물인 용도:
    Figure 112007084738056-PCT00053
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 아미노이고;
    R8은 수소, C1 - 6알킬, 아미노C1 - 4알킬, 페닐C1 - 4알킬, 피롤리딘-1-일C1 - 4알킬 또는 C1 - 6알콕시카보닐이며;
    각 R9는 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬, -COR6, -COOR7 또는 -CONR4aR4b을 나타내 고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R11는 수소, 할로 또는 -NR4aR4b를 나타내고, 여기에서, R4a 및 R4b는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 하나 또는 두개의 부가적인 헤테로원자를 포함하는, 5 ~ 8개의 원으로 된 포화, 불포화 또는 부분적 불포화 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R12는 수소, 할로, C1 - 4알킬 또는 폴리할로C1 - 4알킬을 나타내고;
    R6은 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    R7은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일-C1 - 4알킬이다.
  6. 제 5항에 있어서, 화합물이 화학식 (VI), 그의 염, 입체이성질체 및 라세미 혼합물인 용도:
    Figure 112007084738056-PCT00054
    상기식에서, R1, R8, R9, R11, R12, R6은 제 5항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 1항 내지 6항중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 HCV 저해 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HCV에 감염된 포유류에서 HCV 복제를 저해하는 방법.
  8. 제 1항 내지 6항중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 HCV 저해 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HCV에 감염된 포유류를 치료하는 방법.
  9. 제 1항 내지 6항중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 HCV 저해 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 HCV 감염과 연관된 임상증상을 치료하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 임상증상이 간섬유증 이외의 것인 방법.
  11. 화학식 (VII)의 화합물, 그의 염, 입체이성질체 및 라세미 혼합물:
    Figure 112007084738056-PCT00055
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 아미노이고;
    R8은 수소, C1 - 6알킬, 페닐C1 - 4알킬이며;
    R9는 수소, C1 - 4알킬, -COR6, COOR7 또는 -CONR4aR4b를 나타내고;
    R6은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일-C1 - 4알킬이나;
    단, R8이 수소일 때, R9는 수소가 아니다.
  12. 제 11항에 있어서,
    R8은 C1 - 6알킬 또는 페닐C1 - 4알킬이며;
    R1, R4a, R4b, R6, R7 및 R9는 제 11항에서 언급된 바와 같은 화합물.
  13. 제 11항에 있어서,
    R9는 C1 - 4알킬, -COR6, COOR7 또는 -CONR4aR4b를 나타내며;
    R1, R4a, R4b, R6, R7 및 R8은 제 11항에서 언급된 바와 같은 화합물.
  14. 화학식 (VIII)의 화합물, 그의 염, 입체이성질체 및 라세미 혼합물:
    Figure 112007084738056-PCT00056
    상기식에서,
    R1은 독립적으로 수소 또는 아미노이고;
    R8은 수소, C1 - 6알킬, 페닐C1 - 4알킬이며;
    R9는 수소, C1 - 4알킬, -COR6, COOR7 또는 -CONR4aR4b를 나타내고;
    R6은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이며;
    각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일-C1 - 4알킬이나;
    단, R8이 수소일 때, R9는 수소가 아니다.
  15. 제 14항에 있어서,
    R9는 C1 - 4알킬, -COR6, COOR7 또는 -CONR4aR4b를 나타내며;
    R1, R4a, R4b, R6, R7 및 R8은 제 14항에서 언급된 바와 같은 화합물.
  16. 제 14항에 있어서,
    R8은 C1 - 6알킬 또는 페닐C1 - 4알킬이고;
    R1, R4a, R4b, R6, R7 및 R9는 제 14항에서 언급된 바와 같은 화합물.
  17. 제 11항 내지 16항중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소이고;
    R8은 수소이며;
    R9는 C1 - 4알킬을 나타내는 화합물.
  18. 제 11항 내지 16항중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소이고;
    R8은 C1 - 6알킬이며;
    R9는 수소를 나타내는 화합물.
  19. 제 11항 내지 18항중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  20. 제 11항 내지 18항중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제 11항 내지 18항중 어느 한 항에서 정의된 화합물과 하나 이상의 다른 항-HCV 약제의 배합물.
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