CN107501173B - 一种在温和条件下合成4-烷胺基吡啶的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种在温和条件下合成4‑烷胺基吡啶的方法，属于有机合成技术领域。该方法包括：4‑氯吡啶盐酸盐与烷胺在抑制剂的存在下进行亲核取代反应制备4‑烷胺基吡啶，反应温度为30‑150℃，反应时间为1‑10小时，抑制剂为氟化盐，抑制剂与4‑氯吡啶盐酸盐的质量比为0.1‑1：1。为了解决此类亲核反应存在温度急剧升高带来的生产安全隐患的问题，本发明通过引入抑制剂控制反应速度；通过抑制剂的添加，可有效控制反应温度的升高，可将反应温度和反应速度降低至可控范围，为安全生产提供可能，适合大规模生产。而且该合成反应只有一步，收率可达80%；相对于不加抑制剂的亲核取代反应，产品纯度增加，可达99%以上。

Description

一种在温和条件下合成4-烷胺基吡啶的方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种在温和条件下合成4-烷胺基吡啶的方法。

背景技术

4-氨基吡啶又名γ-氨基吡啶，它是一种非选择性钾通道阻断剂，常常用作药理研究中的工具药，4-氨基吡啶也是常用的医药、农药及染料中间体。部分4-氨基吡啶衍生物可抑制脑乙酰胆碱酯酶，并可用于治疗阿尔兹海默病，它还可用以制备典型的抗头孢菌素的抗生素、抗生素4-乙酰胺基哌啶醋酸盐及降压药吡那地尔。

含有4-氨基吡啶衍生物类的农药不仅高效、低毒、广谱，而且对人及动物具有优良的环境相容性，符合当前农药的发展趋势。欧美国家直接将4-氨基吡啶作为驱鸟剂； 2-氯-4-氨基吡啶合成的N-（2-氯-4-吡啶基）脲类是一种新型的植物生长调节剂。4-氨基吡啶经重氮化偶联、成盐反应可制成染料碘化-1-甲基-4-（4-二乙基氨基偶氮苯）-吡啶盐，可用作测定江河中微量阴离子表面活性剂的特效试剂。除了作为农药医药中间体，4-氨基吡啶烷基化后可以得到高效的催化剂，最常见的代表是4-（N，N-二甲基氨基）吡啶，烷胺基吡啶类催化剂可在酰化、水解、异构化、烷基化、硅烷基化等几十个类型的有机反应中得到应用。

在工业生产上，通常情况下4-烷胺基吡啶不能直接由4-氯吡啶及其衍生物与烷胺进行亲核取代反应制备。以4-辛氨基吡啶合成为例，4-氯吡啶盐酸盐与烷胺为原料进行亲核取代反应，反应温度达到140℃后迅速引发，一分钟内温度可以达到230℃及以上并瞬间反应完成，瞬间升温存在爆沸和爆炸的可能性，导致容易出现安全事故，难以工业化生产，且无法控制反应进程，容易出现反应收率和产品纯度达不到设计值。因此，现有技术中会采用相对比较缓和的方式生产4-烷胺基吡啶，如以相应的开环形式环合后形成烷胺基吡啶。

具体地，同样以4-辛氨基吡啶合成为例，文献中（吕佳国，抗菌药奥替尼啶的合成）使用吡啶与氯化亚砜制得氯化N-4-吡啶基吡啶盐酸盐（步骤1），然后与苯酚反应生成4-苯氧基吡啶（步骤2），再与正辛胺反应得到4-辛氨基吡啶（步骤3）；其中，步骤2需要160℃反应3.5小时，步骤3需要220℃反应3.5小时。采用该方法存在以下两个问题：其一、反应温度较高，导致生产工艺和设备要求高，在实际生产过程中采用常规蒸汽加热无法实现，如果要保证在前述温度下合成，则需要采用特殊的加热设备且对生产设备要求较高，会显著增加生产成本；其二、反应流程较长，处理较麻烦，3步反应后粗品收率仅60%左右。

发明内容

为了简单方便的制备4-烷胺基吡啶，本发明提供了一种在温和条件下合成4-烷胺基吡啶的方法，该方法的基本思路是以市售的4-氯吡啶盐酸盐与烷胺及其衍生物进行亲核取代反应制备4-烷胺基吡啶，反应温度30-150℃，在达到反应温度后反应迅速引发，温度急剧升高，数分钟内反应结束，为了解决温度急剧升高带来的生产安全隐患，本发明引入抑制剂控制反应速度。通过抑制剂的添加，可有效控制反应温度的升高，可将反应温度和反应速度降低至可控范围内，为安全生产提供了可能。而且该合成反应只有一步，收率可达80%，纯度可达99%以上。所述方法如下：

本发明实施例提供了一种在温和条件下合成4-烷胺基吡啶的方法，该方法包括：4-氯吡啶盐酸盐与烷胺进行亲核取代反应制备4-烷胺基吡啶。该方法在实际生产中由于升温过快，无法实现工业化生产。为了实现工业化生产，本发明在反应体系中加入抑制剂并在30-150℃条件下进行亲核取代反应，反应时间为1-10小时。其中，抑制剂为氟化盐，抑制剂与4-氯吡啶盐酸盐的质量比为0.1-1：1。

其中，本发明实施例中的烷胺过量，则4-氯吡啶盐酸盐与烷胺的摩尔比为1：1-10。

其中，本发明实施例中的烷胺选自甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、辛胺、壬胺或癸胺等及前述各物质的衍生物。

其中，本发明实施例中的抑制剂选自氟化钠或氟化钾等。

进一步地，本发明实施例提供的方法包括：

将4-氯吡啶盐酸盐加入到烷胺中，同时加入抑制剂，加入或者不加入反应溶剂，于30-150℃（优选为120-150℃）条件下反应1-10小时，减压（根据实际情况加热或不加热，蒸出烷胺即可）回收烷胺，趁热加入碱溶液调整pH值≥7，加入重结晶溶剂萃取，有机层经降温、过滤和干燥得4-烷胺基吡啶。其中，4-氯吡啶盐酸盐与烷胺的摩尔比为1：1-10，抑制剂与4-氯吡啶盐酸盐的质量比为0.1-1：1；烷胺选自甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、辛胺、壬胺或癸胺等及其衍生物，抑制剂选自氟化钠或氟化钾等。

其中，本发明实施例中的碱溶液为碱性水溶液，其选自氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液或碳酸氢钠溶液等。

其中，本发明实施例中的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙腈、石油醚、正己烷、环己烷、二氯甲烷和氯仿等中的一种或几种，重结晶溶剂与4-氯吡啶盐酸盐的质量比为1.5-10：1。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

(1)选用市售4-氯吡啶盐酸盐为起始原料，一步反应得到产品，收率高。

(2)方法通用，可制备各种4-烷胺基吡啶及其衍生物。

(3)抑制剂的加入，使本来剧烈进行的反应速度减慢，温度控制在安全范围内，能实现工业化生产。

(4)相对于不加抑制剂的亲核取代反应，产品纯度增加，可达99%以上。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但不限于以下所述内容。

实施例1：

向200L反应釜中抽入正辛胺100kg，加入4-氯吡啶盐酸盐30kg，氟化钠10kg，升高温度至130℃，保温搅拌2小时，减压回收正辛胺，趁热加入碳酸钠水溶液调节pH值至7左右，加入乙酸乙酯120kg，分出水层，将有机层降温、过滤、烘干得4-辛氨基吡啶32.3kg，纯度为99.3%，收率为78.5%。

实施例2：

向200L反应釜中抽入戊胺110kg，加入4-氯吡啶盐酸盐30kg，氟化钾15kg，升高温度至100℃，保温搅拌1小时，减压回收戊胺，趁热加入氢氧化钠水溶液调节pH值至13左右，加入醋酸丁酯70kg，分出水层，将有机层降温、过滤、烘干得4-戊氨基吡啶27.3kg，纯度为98.9%，收率为83.3%。

实施例3：

向200L反应斧中抽入二丙胺90kg，加入4-氯吡啶盐酸盐30kg，氟化钾12kg，升高温度至110℃，保温搅拌8小时，减压回收二丙胺，趁热加入碳酸氢钠水溶液调节pH值至8左右，加入石油醚150kg，分出水层，将有机层降温、过滤、烘干得4-二丙氨基吡啶28.9kg，纯度为98.1%，收率为81.2%。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种在温和条件下合成4-烷胺基吡啶的方法，其特征在于，所述方法包括：

将4-氯吡啶盐酸盐加入到烷胺中，同时加入抑制剂，于30-150℃条件下反应1-10小时，减压回收烷胺，趁热加入碱溶液调整pH值≥7，加入重结晶溶剂萃取，有机层经降温、过滤和干燥得4-烷胺基吡啶；所述4-氯吡啶盐酸盐与烷胺的摩尔比为1：1-10，所述抑制剂与4-氯吡啶盐酸盐的质量比为0.1-1：1；所述烷胺选自甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、辛胺、壬胺或癸胺，所述抑制剂选自氟化钠或氟化钾。

2.根据权利要求1所述的在温和条件下合成4-烷胺基吡啶的方法，其特征在于，所述碱溶液选自氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液或碳酸氢钠溶液。

3.根据权利要求1所述的在温和条件下合成4-烷胺基吡啶的方法，其特征在于，所述重结晶溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙腈、石油醚、正己烷、环己烷、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种，所述重结晶溶剂与4-氯吡啶盐酸盐的质量比为1.5-10：1。