MX2007014081A - Pteridinas utiles como inhibidores del virus de la hepatitis c (hcv) y metodos para la preparacion de las mismas. - Google Patents

Pteridinas utiles como inhibidores del virus de la hepatitis c (hcv) y metodos para la preparacion de las mismas.

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Dominique Louis Nest Surleraux
Kenneth Alan Simmen
Tse-I Lin
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Abstract

La presente invencion se refiere al uso de pteridinas como inhibidores de replicacion de HCV asi como tambien a su empleo en composiciones farmaceuticas destinadas a tratar o combatir infecciones con HCV. Ademas, la presente invencion se refiere a los compuestos en si mismos y a su uso como medicinas. La presente invencion tambien se refiere a procesos para la preparacion de tales compuestos, a composiciones farmaceuticas que los comprenden, y a combinaciones de dichos compuestos con otros agentes anti-HCV.

Description

PTERIDINAS ÚTILES COMO INHIBIDORES DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (HCV) Y MÉTODOS PARA LA PREPARACIÓN DE LAS MISMAS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere al uso de pteridinas como inhibidores de replicación de HCV así como íambién a su uso en composiciones farmacéuticas destinadas a tratar o combatir infecciones con HCV. Además, la présenle invención se refiere a los compuesíos en sí mismos y a su uso como medicameníos. La présenle invención concierne también a procesos para la preparación de tales compueslos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a combinaciones de dichos compuestos con otros agentes anti-HCV. A continuación de su descubrimiento en 1989 como el agente implicado en la mayoría de las hepatitis virales no A, no B (Choo y otro(s), Science 244, 359-362, 1989), el virus de la hepatitis C (HCV) se ha convertido en un foco de considerable investigación médica (Lauer, G. M. y Waiker, B. D., New Eng. J Med. 345, 41 -52, 2001 ). El HCV es un miembro de la familia Flaviviridae de virus en el género hepacivirus, y está íntimamente relacionado con el género Flavivirus, que incluye una cantidad de virus implicados en enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y a la familia de pestivirus animal, que incluye virus de diarrea viral bovina (BVDV). El HCV es un virus de ARN de hebra simple, de sentido positivo, con un genoma de aproximadamente 9.600 bases. El genoma comprende tanto regiones de 5' como de 3' sin traducir que adoptan estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierto central que codifica una única poliproteína de aproximadamente 3,010-3,030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos génicos que son generados a partir de la poliproteína precursora por una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co- y post-translacionales mediadas lanío por proleasas de huésped como virales. Las proleínas estructurales virales incluyen la proteína de nucleocápside de núcleo, y las dos glucoproteínas de envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), así como también proleínas de función desconocida. La replicación del genoma viral es mediada por una polimerasa de ARN dependienle de ARN, codificada por la proteína no estructural 5b (NS5B). Además de la polimerasa, las funciones de helicasa y proteasa virales, codificadas ambas en la proteína NS3 bifuncional, han demostrado ser esenciales para la replicación de ARN de HCV en modelos de chimpancés de infección (Kolykhalov, A. A., Mihalik, K., Feinstone, S. M., y Rice, C. M.; J Virol. 74, 2046-2051 , 2000). Además de la proteasa de serina NS3, el HCV codifica también una metaloproteinasa en la región de NS2. El HCV se replica preferentemente en hepatocilos pero no es direclamente citopático, conduciendo a una infección persisteníe. En parlicular, la falla de una respuesla de linfocito T vigorosa y la alta propensión del virus a mutar parece promover una elevada tasa de infección crónica. Existen 6 tipos principales de genotipos de HCV y más de 50 subtipos, que están distribuidos geográficamente de forma diferente. El HCV de tipo 1 es el genotipo predominante en los Estados Unidos y Europa. Por ejemplo, el HCV de tipo 1 es responsable por del 70 al 75 por cienío de lodas las infecciones con HCV en los Estados Unidos. La heterogeneidad genética considerable del HCV liene implicaciones clínicas y de diagnóslico importantes, que explican quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesía a la terapia. Se estima que están infectadas con el virus de la hepatitis C (HCV) 170 millones de personas en todo el mundo. Después de la infección inicial aguda, la mayoría de los individuos infeclados desarrollan hepalitis crónica, que puede progresar hasta transformarse en fibrosis hepática conduciendo a cirrosis, enfermedad hepática de estadio terminal, y HCC (carcinoma hepatocelular) (National Instilutes of Health Consensus Developmenl Conference Statemení: Management of Hepatiíis C. Hepatology, 36, 5 Supl. S3-S20, 2002). La cirrosis hepáííca producida por la infección con HCV es responsable de aproximadamente 10,000 muertes por año solo en los Estados Unidos de Norteamérica, y es la causa principal de transplantes de hígado. La transmisión de HCV puede tener lugar a través de contacio con sangre o producios de sangre coníaminados, por ejemplo, después de una íransfusión de sangre o uso iníravenoso de fármaco. La inlroducción de pruebas de diagnósíico uíilizadas en el chequeo de sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia de HCV posí-lransf usión. Sin embargo, dado el lento avance hacia la enfermedad hepática de estadio terminal, las infecciones existenles continuarán presentado una seria carga médica y económica durante décadas (Kim, W. R. Hepatology, 36, 5 Supl. S30-S34, 2002). El tratamiento de esta enfermedad crónica es una necesidad clínica que no ha sido satisfecha, ya que la terapia corriente es sólo parcialmenle efectiva y está limitada por efectos colaterales indeseables. Las terapias de HCV corrientes se basan en interferón-alfa (IFN-a) (pegilado) en combinación con ribavirina. La terapia de combinación produce una respuesta virológica soslenida en más del 40 % de los pacieníes infectados por virus del genoíipo 1 y aproximadamente 80 % de aquéllos infectados por genotipos 2 y 3. Además de la limiíada eficacia sobre el HCV de tipo 1 , la terapia de combinación tiene efectos colaterales significativos y es muy mal tolerado en muchos pacientes. Por ejemplo, en ensayos de registración de interferón pegilado y ribavirina, significativos efectos colaterales determinaron la interrupción del tralamiento en aproximadameníe de 10 a 14 por cienío de los pacientes. Los efectos colaíerales principales de la terapia de combinación incluyen síntomas similares a gripe, anormalidades hematológicas, y síntomas neuropsiquiátricos. El desarrollo de íraíamientos más efectivos, convenientes y mejor íolerados es un objetivo de salud pública muy importante.
Existe, por lo tanlo, una gran necesidad médica de compuestos de bajo peso molecular que conduzcan a una inhibición de la replicación de HCV. Se ha encontrado sorprendentemenle que derivados de pteridina exhiben actividad antiviral en mamíferos infectados con HCV, inhibiendo estos derivados en particular la replicación de HCV. Estos compuestos son, por lo tanío, útiles en el tratamiento o combate de infecciones de HCV. La US20040038856 da a conocer métodos para el traíamiento de trastornos fibroproliferativos asociados con señalización de TGF-ß, mediante la administración de inhibidores no pepíídicos de molécula pequeña de TGF-ß que se unen específicamenle al receptor de TGF-ß de tipo 1 (TGFß- R1). Los inhibidores son preferentemeníe derivados de quinazolina. La WO04/048930 por su parte describe méíodos para conírarresíar una pérdida de sensibilidad ß-adrenérgica en la ruta de íransducción de señal ß-adrenérgica mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto capaz de inhibir la señalización de TGF-ß a través de un receptor de TGF-ß. La WO04/065392 se refiere a piridinas y pirimidinas condensadas y a su empleo como ligandos de recepíor de ALK-5. En particular, la invención da a conocer compueslos de quinolina y quinazolina substituidos terapéuticamente activos, y el uso de los mismos en terapia, particularmente en el tratamienlo o profilaxis de trastornos caracterizados por sobreexpresión de faclor de crecimienlo transformante ß (TGF-ß), y composiciones farmacéuticas para uso en dicha íerapia. Después de exposición inicial al virus de la hepatitis C, el ARN de HCV puede ser delecíado en sangre en 1 -3 semanas. Deníro de un promedio de 50 días virtualmenle todos los pacientes desarrollan lesión de las células hepáticas. La mayoría de los pacientes no presenían síntomas y son anicíéricos. Solamente un 25-35 % desarrollan malestar, debilidad, o anorexia, y algunos se vuelven ictéricos. Los anticuerpos contra HCV (anti-HCV) se hacen invariablemente detecíables duranle el curso de la enfermedad. Los anli-HCV pueden ser detectados en un 50-70 por ciento de los pacientes al comienzo de los síntomas y en aproximadamente un 90 % de los pacientes 3 meses después de comienzo de la infección. La infección con HCV está autolimitada en solamente el 15 por ciento de los casos. La recuperación está caracterizada por la desaparición de ARN de HCV de la sangre y el retorno a la normalidad de las enzimas hepáticas. Aproximadamente el 85 por ciento de los individuos infectados con HCV no logran desalojar el virus por 6 meses y desarrollan hepatitis crónica con viremia persistente, si bien algunas veces intermitente. Esta capacidad para producir hepatitis crónica es uno de los aspectos más destacados de la infección con HCV. La hepalilis crónica C es lípicamenle un proceso insidioso, que avanza, si se da el caso, con un rilmo lenío sin síntomas o señales físicas en la mayoría de los pacientes duranie las primeras dos décadas después de la infección. Los síntomas aparecen en muchos pacientes con hepatitis crónica C recién en el momento del desarrollo de enfermedad hepálica avanzada. En la hepatitis crónica, las células inflamatorias infiltran los tractos portales y puede íambién reunirse en agrupamienlos ["clusíers"] en el parénquima. El úlíimo caso es acompañado usualmeníe por necrosis de células hepáticas focal. El margen del parénquima y de los tractos portales puede inflamarse, con necrosis de células hepáíicas en esle sitio (hepatiíis de interfaz). Si y cuando la enfermedad progresa, la inflamación y la muerte de células hepáticas pueden conducir a fibrosis. La fibrosis leve está confinada a los tractos portales y el parénquima inmedialamente adyaceníe. Fibrosis más severas conducen a la formación de pueníes entre tractos portales y entre tractos portales y venas hepáticas. Tal fibrosis pueden avanzar hasta convertirse en cirrosis, definida como un eslado de fibrosis difusa en el cual los septos fibrosos separan agrupamieníos ["clusters"] de células hepáticas dando lugar a la formación de nodulos. La extensión de la fibrosis determina el estadio de la enfermedad y puede ser valorada de manera confiable. Fibrosis severa y cambios neoinflamatorios predicen el avance hacia la cirrosis. Una vez que la cirrosis se establece, pueden seguir complicaciones que son derivadas de la insuficiencia hepática y / o de la hipertensión de portal, íales como icíericia, ascilis, hemorragia variceal, y encefalopaíía. El desarrollo de cualquiera de esías complicaciones marca la íransición de una cirrosis compensada a una descompensada.
La infección con hepaliíis C crónica termina en cirrosis en al menos 20 por ciento de pacientes dentro de las 2 décadas del comienzo de la infección. La cirrosis y la enfermedad hepática de estadio final pueden desarrollarse rápidamente en ocasiones, especialmente entre pacieníes con uso de alcohol concomiíaníe. La infección crónica con HCV eslá asociada con un mayor riesgo de cáncer hepálico. El concepto preponderante es que el carcinoma hepatocelular (HCC) tiene lugar sobre un trasfondo de inflamación y regeneración asociado con hepatitis crónica durante el curso de aproximadamente 3 o más décadas. La mayoría de los casos de HCC relacionados con HCV tienen lugar en presencia de cirrosis. La fibrosis hepática es uno de los procesos que se presentan cuando el hígado está dañado. Tal daño puede ser el resultado de actividad viral (por ejemplo, hepaliíis crónicas tipos B o C) u otras infecciones hepálicas (por ejemplo, parásitos, bacterias), agentes químicos (por ejemplo, compuestos farmacéuticos, fármacos recreacionales, excesivo alcohol, exposición a contaminantes), procesos inmunes (por ejemplo, hepaíilis autoinmune), trastornos metabólicos (por ejemplo, lípidos, glucógeno, o írasíornos de almacenamiento de meíales), o desarrollo de cáncer (cáncer hepático primario o secundario). La fibrosis es tanto una señal de daño hepático como un contribuyeníe potencial a la insuficiencia hepática a íravés de cirrosis progresiva del hígado. Se ha dado a conocer que la inhibición de la familia de cinasas de TGFß es úíil en el íraíamienío de iraslomos fibroproliferalivos, incluyendo fibrosis hepática. Sin embargo, como se ha hecho notar anteriormenle, la fibrosis hepática puede ser causada por diferentes agentes etiológicos, incluyendo el virus de la hepatitis C. Y lo que es más importante, la fibrosis hepática es una condición específica en el progreso de la enfermedad en pacientes infectados con HCV. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención inhiben la replicación de HCV. La replicación de HCV alude al proceso de reproducción o de producción de copias de ARN de HCV. En la presente invención la replicación de HCV se refiere íanto a la replicación del virus HCV como un todo o como a la replicación del genoma de ARN de HCV. Es importante tratar los pacientes infectados con HCV en estadios tempranos para eviíar el progreso de la enfermedad, eviíando con ello el desarrollo de hepatitis crónica, fibrosis hepática, cirrosis, carcinoma hepatocelular (HCC), o muerte. Además, los compuestos de la ¡nvención son valiosos en el sentido de que disminuyen la carga viral de HCV de un paciente hasta niveles indetectables. La Figura 1 ilustra las concentraciones en tejidos y en plasma medias (n = 3) de compuesto Ns 21 después de una única administración oral a razón de 20 mg eq. de base / kg en los raíones Swiss SPF (CD1 ). La preseníe invención se refiere así al uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento útil para la inhibición de actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV. Dicho compuesto es una pteridina de la fórmula (I): (I) un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en donde R1 es independientemente hidrógeno, amino, amino mono- o disubstituido, en donde los substituyentes del amino se pueden seleccionar de alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxiC^ alquiloC?- , dialquilaminoCi- alquiloC?-4, piperidin-1 -il-alquiloC?.4, alrilalquilo C?-6, en donde el grupo arilo puede ser substiiuido además con alquilo C?- o alcoxi C?-4; L es -NR8-, -NR8-alcanodiiloC?-6-, -NR8CO-alcanodiiloC?-6-, -NR8-S?2-alcanodiiloC?-6-, -O-, -0-alcanodiiloC?.6-, -O-CO-, -O-CO-alcanodiiloCi.e-, -S-, -S-alcanodiiloC?-6-, o - i en donde el anillo punteado junto con N y Z forman un ciclo Heí1 que íiene 5 a 8 miembros incluyendo los miembros de anillo N y Z, y en donde dicho anillo L está unido al anillo pteridina por el átomo de nitrógeno; Z représenla N o CH; R2 representa hidrógeno, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3- , arilo, Het1, o Het2, en donde dicho cicloalquilo C3.7, arilo, Het1, y Het2 están cada uno de manera independiente opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo C?- , alquenilo C2- , alquinilo C2- , polihaloalquilo C?-4, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4 , -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -SOR2R5, -SO3R7, -S02NR4aR4b, morfolin-4-ilo, fenilo, aminofelino y aminofenilcarbonilo, y en donde el alquilo C?.4 puede estar además substituido con -COOR7; R3 representa un alquilo C?-6, cicloalquilo C3-7, arilo, arilalquilo C^ 6, Het1, Het2 o Het2-alquilo C?-6, cada uno de manera independiente opcionalmente substituido con uno o más substiluyentes seleccionados de alquilo C?-4, alquenilo C2. , alquinilo C2-4, polihaloalquilo C1.4, halo, ciano, nilro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -SOR2R5, -SO3R7, -S02NR4aR4b; y en donde R4a y R4b opcionalmenle pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado, insaturado o parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros, que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales; cada R4a y R4b es independientemente hidrógeno, alquilo C?-4, hidoxialquilo C?- , Het1-alquilo C?-4, polihaloalquilo C?.4, ciano, o nitro; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C?- ; cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C?-4; Cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C?_4; y R8 es hidrógeno, alquilo CM0, alquenilo C2-10, alquinilo C2-?o> alquilcarbonilo CM O, aminoalquilo CMO, arilo, arilcarbonilo, arilalquilo CM O, Het1, Het1 alquilo C?-6, o un grupo protector, en donde el arilo está opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados de alquilo C?. ) alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquilcarbonilo C?-4, fenilo, alquilfenilo C?-4, fenilcarbonilo, aminofenilo, aminoalquilfenilo C?-4, aminofenilcarbonilo, halo, -OR6, -NR4aR4b, -SR5, -SOR5, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -S02R5, -OCOR6, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aCOOR6, -OCONR4aR4b, -COOR6, -S03R6, -CONR4aR4b, -S02NR4aR4b, ciano, polihaloalquilo C?-4, y nitro; Het1 como un grupo o parte de un grupo, se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de preferencia de 3 a 12 miembros de anillo, de preferencia de 5 a 10 miembros de anillo y particularmente 5 a 8 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que está opcionalmenle substituido en uno o más átomos de carbono por alquilo C1.6, alcoxi C?-6, halo, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- o disubstiluido, nitro, ciano, polihaloalquilo C1.4, carboxilo, alcoxicarbonilo C1.6, cicloaquilo C3-7.. aminocarbonilo opcionalmente mono- o disubstituido, metiltio, metiisulfonilo, arilo y un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 3 a 12 miembros de anillo el cual contiene uno o más miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y a través del cual los substituyentes opcionales en cualquier función amino son hidrógeno o alquilo C?- ; Het2 como un grupo o parte de un grupo, se define como un heterociclo, monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que tiene 3 a 14 miembros de anillos, de preferencia de 5 a 12 miembros de anillo y particularmente 5 a 6 miembros de anillo, el cual contiene uno o más miembros de anillo de heteroátomo cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, y el cual está opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono por alquilo C ß, aminoalquilo C-i-6 opcionalmenle mono- o disubstituido, hidroxialquilo C?.6> alcoxi C?-6, halo, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disubstituido, nitro, ciano, polihaloalquilo C?- , carboxilo, alcoxicarbonilo C?-6, cicloalquilo C3.7, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disubstituido, metiltio, metilsufonilo, arilo, Het1 y un heterociclo monociclico, bicíclico o tricíclico aromático que tiene 3 a 12 miembros de anillo; a través del cual los substiíuyentes opcionales en cualquier función amino son hidrógeno o alquilo Cv ; y arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo. La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula (II) para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV. Dicho compuesto es una pteridina de la fórmula (II): un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, ésler o metabolito del mismo, en donde R1, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1, y Het2, tienen el significado que se indicó anteriormente; en donde R9 representa alquilo C , alquenilo C2-4, alquinilo C2- , polihaloalquilo C 4, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, -S02NR4aR b, morfolin-4-ilo, fenilo, aminofenilo o aminofenilcarbonilo, y en donde el alquilo d- puede estar además substituido con -COOR7; y n es O, 1 , 2, 3, o 4. La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula (lll) para la fabricación de un medicamento úíil para inhibir la aclividad de HCV en un mamífero infeclado con HCV. Dicho compuesto es una pteridina de la fórmula (lll): un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, éster o metaboliío del mismo, en donde R1, L, R2, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Hel1, y Hel2 tienen el significado que se indicó anteriormente; en donde R10 representa alquilo d-4, alquenilo C2- , alquinilo C2-4, polihaloalquilo C2-4, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, y -S02NR4aR4b; y m es O, 1 , 2, 3, o 4. La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula (IV) para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV. Dicho compuesto es una pteridina de la fórmula (IV): (IV) un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en donde R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1, y Het2 tienen el significado que se indicó anteriormente; en donde R9 representa alquilo d-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, polihaloalquilo C 4, halo, ciano, nitro -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, -S02NR4aR4b, morfolin-4-ilo, fenilo, aminofenilo o aminofenilcarbonilo, y en donde el alquilo C 4 puede estar además substituido con -COOR7; R10 representa alquilo C 4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, polihaloalquilo C 4, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -SO3R7 y -S02NR4aR4 ; y n es O, 1 , 2, 3, o 4. m es 0, 1 , 2, 3, o 4. La presente invención se refiere por lo tanto al uso de un compuesto de la fórmula (V) para la fabricación de un medicamento para la inhibición de replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV. Dichos compuestos son pteridinas de la fórmula (V): (V) y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de los mismos, en la cual R1 es hidrógeno o amino; R8 es hidrógeno, alquilo C?-6, amino-alquilo C?.4, fenil-alquilo C1.4, pirrolidinil-1 -alquilo C?.4, o alcoxi C e-carbonilo; cada R9 representa, independientemente, hidrógeno, alquilo C?-4, -COR6, -COOR7, o -CONR4aR4b; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R11 representa hidrógeno, halo, o -NR4aR4b, en donde R4a y R4b pueden formar opcionalmente, conjunlamenle con el átomo de nilrógeno al cual eslán unidos, un anillo de 5 a 8 miembros saíurado, insalurado o parcialmeníe insaturado, que comprende opcionalmente uno o dos heteroálomos adicionales; R12 representa hidrógeno, halo, alquilo C?- , o polihaloalquilo '1-4, R j6 , es hidrógeno, o alquilo C?-4; R7 es hidrógeno, o alquilo C?-4; y R4a y p4 son> ¡ndepe?djeptemente, hidrógeno, alquilo C?- , 2-oxo-pirrolidinil-1 -alquilo C?-4. Una modalidad se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (V) como se han especificado anteriormente, en la cual n es 1. En otro aspecto la invención se refiere a un método para la inhibición de la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva inhibitoria de HCV de un compuesto de las fórmulas (I), (II), (lll), (IV) o (V) como se ha especificado anteriormente o como se especificará con mayor detalle más adelante. En una modalidad particular, el método para la inhibición de replicación de HCV en un mamífero infecíado con HCV comprende la adminisíración de una canlidad efecíiva inhibitoria de HCV de un compuesto de las fórmulas (II), (IV) o (V) en las cuales n es 1. En otro aspecto la invención se refiere a un método para el tratamiento de un mamífero infectado con HCV, comprendiendo dicho método la administración de una caníidad efectiva inhibitoria de HCV de un compuesto de las fórmulas (I), (II), (lll), (IV) o (V) como se ha especificado anteriormente o como se especificará con mayor deíalle más adelante. En una modalidad parlicular, el método para el tratamiento de un mamífero infectado con HCV comprende la administración de una cantidad efecíiva inhibitoria de HCV de un compuesto de las fórmulas (II), (IV) o (V) en las cuales n es 1. En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (VI) para la fabricación de un medicamento para la inhibición de replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV. Dicho compuesto es una pteridina de la fórmula (VI): (VI) y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de los mismos, en la cual R1, R8, R9, R11, R11, R12, R6 son como se han definido anteriormente. En otra modalidad la invención se refiere a un método para la inhibición de la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva inhibitoria de HCV de un compuesto de la fórmula (VI) como se ha especificado anteriormente o como se especificará con mayor detalle más adelante. En otra modalidad la invención se refiere a un método para el tratamiento de un mamífero infectado con HCV, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva inhibitoria de HCV de un compuesío de la fórmula (VI) como se ha especificado anteriormente o como se especificará con mayor detalle más adelante. Otras modalidades adicionales de la invención se refieren al uso de de los compuestos de la fórmula (V) o (VI) para la fabricación de un medicamento para la inhibición de replicación de HCV en un mamífero infeclado con HCV. Dichos compueslos son pleridinas de las fórmulas (V) o (VI), en las cuales, cuando sea aplicable, n es 1 , y R1 es hidrógeno o amino; R8 es hidrógeno, alquilo C?-6, fenil-alquilo C1-4; R9 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -COR6, -COOR7, o -CONR4aR4b; R11 representa hidrógeno, fluoro, o pirrolidin-1 -ilo; R12 representa halo, alquilo C1.4, o polihaloalquilo C1.4; R6 es hidrógeno, o alquilo C1-4; R7 es hidrógeno, o alquilo d-4; y R4a y R4b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C?- , 2-oxo-pirrolidinil-1 -alquilo C?- . Otras modalidades de la invención se relacionan con el método para la inhibición de la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV, y con el método para el tratamiento de un mamífero infectado con HCV, comprendiendo dichos métodos la adminislración de una caníidad efecíiva inhibitoria de HCV de un compuesto de las fórmulas (V) o (VI) en las cuales, cuando sea aplicable, n es 1 , y R1, R8, R9, R11, R12 son como se han definido en el parágrafo precedente. Aún otras modalidades de la invención se refieren al uso de los compuestos de las fórmulas (V) o (VI) para la fabricación de un medicamento para la inhibición de replicación de HCV en un mamífero infeclado con HCV.
Dichos compuestos son pteridinas de la fórmula (V) o (VI) en las cuales, cuando sea aplicable, n es 1 , y R1 es hidrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo C-|.6, fenil-alquilo C?-4; R9 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o-COOR7; R11 representa fluoro, o pirrolidin-1 -ilo; R12 representa halo, o alquilo C?- ; y R7 es hidrógeno, o alquilo C1.4. Por lo tanto, oirás modalidades de la invención se refieren a un méíodo para la inhibición de la replicación de HCV en un mamífero infeclado con HCV, y a un método para el tratamiento de un mamífero infectado con HCV, comprendiendo dichos métodos la administración de una cantidad efectiva inhibitoria de HCV de un compuesto de las fórmulas (V) o (VI) en las cuales, cuando sea aplicable, n es 1 , y R1, R8, R9, R11, R12 son como se han definido en el parágrafo precedente. En otra modalidad, la presente invención se refiere a píeridinas de la fórmula (Vil): (Vil) y las sales, formas esíereoisoméricas, y mezclas racémicas de los mismos, en la cual R1 es hidrógeno o amino; R8 es hidrógeno, alquilo C?-6, fenil-alquilo C?-4; R9 representa hidrógeno, alquilo C1.4, -COR6, -COOR7, o -CONR4aR4b; R6 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-4; cada R7 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1.4; y cada R4a y R4b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1.4, 2-oxo-pirrolidin-1 -il-alquilo d-4; con la condición de que cuando R8 sea hidrógeno, R9 no sea hidrógeno. En una modalidad adicional, la preseníe invención se refiere a una pteridina de la fórmula (Vil), una sal, forma estereoisomérica y mezcla racémica de la misma, en la cual R8 es alquilo C?-6, fenilalquilo C?-4; R1, R43, R4b, R6, R7 y R9 son como se indicaron en el párrafo anterior. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una pteridina de la fórmula (Vil), una sal, forma estereoisomérica y mezcla racémica de la misma, en la cual R9 représenla alquilo C1.4, -COR6, COOR7 o -CONR^R413; R1, R43, R4b, R6, R7 y R9 son como se indicaron en el segundo párrafo anterior. En otra modalidad adicional, la presente invención se refiere a una pteridina de la fórmula (VIII): (VIII) y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de los mismos, en la cual R1 es independientemente hidrógeno o amino; R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C?- ; R9 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -COR6, -COOR7, o -CONR4aR4b; R6 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-4; cada R7 es independientemente hidrógeno, o alquilo d.4; y cada R4a y R4b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1.4, 2-oxo-pirrolidin-1 -il-alquilo C1-4; con la condición de que cuando R8 sea hidrógeno, R9 no sea hidrógeno.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una píeridina de la fórmula (VIII), una sal, forma eslereoisomérica y mezcla racémica de la misma, en la cual R9 representa alquilo C , -COR6, COOR7 o -CONR4aR4 ; R1, R43, R415, R6, R7 y R9 son como se indicaron en el párrafo anterior. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una pteridina de la fórmula (VIII), una sal, forma eslereoisomérica y mezcla racémica de la misma, en la cual R8 es alquilo C?-6, fenilalquilo C?-4; R1, R43, R413, R6, R7 y R9 son como se indicaron en el segundo párrafo anterior. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una pteridina de la fórmula (Vil) u (VIII) como se describieron anteriormente, en las cuales R1 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 representa alquilo d.4. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una pteridina de la fórmula (Vil) u (VIII) como se describieron anteriormente, en las cuales R1 es hidrógeno; R8 es alquilo d-6; R9 representa hidrógeno. Un método para el traíamienlo de cuadros clínicos que se relacionan con la infección con HCV en un mamífero, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva inhibitoria de HCV de un compuesto de la fórmula (V) en la cual R1, R8, R9, R11, R12 son como se definen más adelante. Un método como se ha definido en el parágrafo anterior en el cual los cuadros clínicos son distintos de la fibrosis hepálica. Los compuesíos de las fórmulas (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI), (Vil) y (VIII) muesíran actividad contra el virus HCV y son por lo lanío úíiles como un medicamento, y en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento o combate de la infección o enfermedad asociada con infección con HCV. Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI), (Vil) y (VIII) muestran actividad contra el virus HCV y son por lo tanto útiles como un medicamento, y en la fabricación de un medicamento para la prevención, traíamienío o combate de cuadros clínicos asociados con infección con HCV distinía a la fibrosis hepática. El término "alquilo C?.2" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo salurados de cadena recia y ramificada que íienen de 1 a 2 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, eiilo, y similares.
El término "alquilo d. " como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para alquilo C?_2 y propilo, butilo, 2-metil-propilo y similares. El termino "alquilo d-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, íales como, por ejemplo, los grupos definidos para alquilo C?- y penlilo, hexilo, 2-metilbutilo, 2-melilpeníilo y similares. El lérmino "alquilo CMO" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para alquilo C?-6 y heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares. El término "alquenilo C2. " como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena recia y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un doble enlace, y que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo, prop-1 -enilo, but-1 -enilo, but-2-enilo, y similares. Son preferidos los alquenilos C2-4 que lienen un doble enlace. El término "alquenilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena recia y ramificada que íienen enlaces carbono-carbono salurados y al menos un doble enlace, y que lienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para alquenilo C2-4 y pent-1 -enilo, pent-2-enilo, hex-1 -enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, 1 -metil-pent-2-enilo y similares. Son preferidos los alquenilos C2-6 que tienen un doble enlace. El término "alquenilo C2-10" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un doble enlace, y que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para alquenilo C2-ß y hept-1 -enilo, hept-2-enilo, 2-metil-hept-1 -enilo, oct-3-enilo, non-4-enilo, 1 -metil-non-2-enilo y similares. Son preferidos los alquenilos C2-10 que tienen un doble enlace. El término "alquinilo C2-4" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un triple enlace, y que íienen de 2 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, prop-1 -inilo, but-1 -inilo, but-2-inilo, y similares. Son preferidos los alquinilos C2-4 que tienen un triple enlace. El término "alquinilo C2.6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena recia y ramificada que lienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un triple enlace, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para alquinilo C2-4 y pent-1 -inilo, pent-2-inilo, hex-1 -inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, 1 -meíil-pení-2-inilo, penl-2-en-4-inilo y similares. Son preferidos los alquinilos C2-6 que íienen un triple enlace.
El lérmino "alquinilo CMO" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un triple enlace, y que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los grupos definidos para alquinilo C2-6 y hept-1 -inilo, hept-2-inilo, 2-metil-hept-1 -inilo, ocl-3-inilo, non-4-inilo, 1 -meíil-non-2-inilo y similares. Son prefepdos los alquinilos C2-10 que tienen un triple enlace. El término "alcanodiílo d-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo bivalentes de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 1 -metanodiílo, 1 ,2-elanodiílo o 1 ,1 -elanodiílo, 1 ,3-propanodiílo, 1 ,3-butanodiílo, 1 ,4-butanodiílo, 1 ,3-pentanodiílo, 1 ,5-pentanodiílo, 1 ,4-hexanodiílo, 1 ,6-hexanodiílo, y similares. El término "cicloalquilo C3.7" es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. El término "arilo" como un grupo o parte de un grupo se pretende que incluya fenilo o naftilo. El término "halo" es genérico para fluoro, cloro, bromo o yodo. Tal como se lo emplea en lo que precede y en lo que sigue, "polihaloalquilo C?. " como un grupo o parte de un grupo se define como alquilo d-4 mono- o polihalosubstiíuido, por ejemplo, 1 ,1 ,1-lrifluoreíilo, 1 ,1 -difluoreíilo, los grupos polihalomeíilo mencionados más adelante, y similares.
Un subgrupo preferido de polihaloalquilo d.4 es polihalomeíilo, en donde el último como grupo o parte de un grupo se define como meíilo mono- o polihalosubslifuido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluormetilo o trifluormetilo. En el caso de que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo o polihaloalquilo C?. , los mismos pueden ser iguales o diferentes. El lérmino "grupo protector" se refiere a un grupo prolecíor de amino tal como alcoxi C?-10-carbonilo, aril-alcoxi Ci-io-carbonilo, tal como benzoil-, anisoil-, isobutiroil-, acetil-, o terc-butilbenzoílo (Breipohl y (otros), (1997), Tetrahedron 53, 14671 -14686). El grupo protector puede ser también un grupo protector lábil a los ácidos tal como dimetoxitritilo. Debe hacerse notar también que las posiciones del radical en cualquier porción molecular utilizada en las definiciones, a menos que se indique lo conlrario, puede encontrarse en cualquier lugar de tal porción en tanto sea químicamente eslable. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo; penlilo incluye 1 -penlilo, 2-pentilo y 3-penlilo. Cuando cualquier variable (por ejemplo, halógeno o alquilo d. ) se presenta más de una vez en cualquier consíiíuyente, cada definición es independiente. Se pretende que las formas de ?/-óxido de los compuestos de la presente comprendan cualquiera de los compuestos de la presente invención en los cuales uno o varios átomos de nilrógeno esíén oxidados a los así denominados ?/-óxidos.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la preseníe invención son aquéllas en las cuales el coníraión es farmacéuíica o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen un coniraión farmacéuíicamente inaceptable pueden también encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente acepíable de la presente invención. Todas las sales, ya sean farmacéulicamenle aceplables o no eslán incluidas denlro del ámbito de la presente invención. Las formas de sal de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que los compuestos de la presente invención puedan formar pueden ser preparadas convenienlemente utilizando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, a saber, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, hemisulfúrico, nítrico, fosfórico, y ácidos similares; o ácidos orgánicos íales como, por ejemplo, acéíico, aspártico, dodecilsulf úrico, hepíanoico, he?anoico, benzoico, nicoíínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, lartárico, cítrico, metanosulfúrico, etanosulfúrico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, las formas de sal de adición de ácido pueden ser convertidas por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de la presente invención que contienen un protón ácido pueden ser también convertidos en formas de sales básicas de adición de metal no tóxico o amina mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, la benzaíina, N-meíil-D-glucamina, sales de hidrabramina, y sales con aminoácidos íales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Alternativamente, cuando una porción de carboxilo está presente en el compuesto de la presente invención, el compuesío puede íambién ser suminisírado como una sal con un caíión farmacéuticamente aceptable. A la inversa, las formas de sal de adición de base pueden ser convertidas por tratamiento con un ácido apropiado en la forma de ácido libre. El término "sales" comprende también los hidratos y las formas de adición de solvente que los compuestos de la presente invención puedan formar. Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. En el caso de que cualquiera de los subsíiíuyeníes de los compueslos de la presente invención contengan centros quirales, como algunos, seguramente, los contendrán, los compueslos de la presente invención incluyen todas las formas isoméricas de los mismos, tanto como estereoisómeros aislados como mezclas de eslas formas eslereoisoméricas. El término formas esíereoquímicamenle isoméricas de los compuestos de la presente invención, como se lo empleó anteriormente, define todos los compuestos posibles constituidos por estos mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen eslructuras íridimensionales diferentes que no son intercambiables, que los compuestos de la presente invención puedan poseer. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas esíereoquímicamenle isoméricas que dicho compueslo pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diasterómeos y/o enantiómeros de la estrucíura molecular básica de dicho compueslo. Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como en mezcla entre sí, estén comprendidas dentro de los alcances de la presente invención. Las formas de los compuestos e intermediarios estereoisómericas puras como se mencionan en la presente se definen como isómeros substancialmente libres de otras formas enantioméricas o diasteroméricas de la misma esírucíura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término "estereoisoméricamenle puro" alude a compueslos o intermediarios que tengan un exceso estereoisomérico de al menos 80% (es decir, un mínimo de 90% de un isómero y un máximo de 10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso eslereoisomérico de 100% (es decir, 100% de un isómero y nada de los otros), más particularmente, a compueslos o intermediarios que tengan un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100%, y de modo aún más particular, con un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100%, y del modo más particular con un exceso esíereoisomérico de 97% hasía 100%. Los términos "enanlioméricameníe puro" y "diasíeroméricameníe puro" deberán entenderse de una manera similar, pero debe tenerse en consideración entonces el exceso enantiomérico, o bien el exceso diasteromérico de la mezcla en cueslión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuesíos e intermediarios de esta invención pueden ser obtenidas mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la especialidad. Por ejemplo, los enantiómeros pueden ser separados entre sí mediante la cristalización selecíiva de sus sales diasteroméricas con ácido o bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido canforsulfónico. Allernaíivamenle, los enaníiómeros pueden ser separados mediante técnicas cromatográficas utilizando fases esíacionarias quirales. Dichas formas esleroquímicameníe isoméricas puras pueden ser lambién derivadas de las formas esíeroquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción tenga lugar de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un esíereoisómero específico, dicho compuesío será sinleíizado mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Esíos méíodos emplearán veníajosameníe maíeriales de partida enantioméricamente puros.
Los racemalos diasteroméricos de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenidos por separado mediante méíodos convencionales. Los métodos de separación física apropiados que pueden ser empleados ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selecíiva y cromatografía, por ejemplo, cromatografía de columna. Los compuestos de la presente pueden también presentarse en sus formas tautoméricas. Se pretende que tales formas, si bien no eslán explícilamente indicadas en la fórmula anterior, estén incluidas dentro de los alcances de la presente invención. Por ejemplo, denlro de la definición de Het2, por ejemplo, un 1 ,2,4-oxadiazol puede estar substituido con un grupo hidroxilo o mercapto en la posición 5, encontrándose de este modo en equilibrio con su forma laulomérica respecíiva como se ilustra seguidamente: El término "pro-fármaco" como se emplea a lo largo de todo este texto significa los derivados farmacológicamente aceptables íales como esteres, amidas y fosfatos, tales que el producto de biotransformación in vivo resultaníe del derivado sea el fármaco acíivo como se ha definido en los compuestos de la preseníe invención. Se incorpora Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeulics, 8a ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biolransformation of Drugs", págs. 13-15) a la presente como referencia que describe de forma genérica los profármacos. Los profármacos de un compuesto de la presente invención son preparados mediante grupos funcionales modificadores presentes en el compuesto de modo tal que las modificaciones sean escindidas, ya sea por manipulación de rulina o bien in vivo, para dar el compuesto original. Por ejemplo, un substiluyeníe que contenga sulfihidrilo podría ser acoplado a un portador que haga al compuesto biológicamente inactivo hasla la remoción por medio de enzimas endógenas o, por ejemplo, mediante enzimas dirigidas a un receptor particular o lugar en el sujeto. Los profármacos se caracterizan por excelente solubilidad acuosa, mejor biodisponibilidad y son meíabolizadas fácilmente dando los inhibidores acíivos in vivo. Se pretende también que la presente ¡nvención incluya iodos los isótopos de átomos que existan en los compuestos de la presente. Los isótopos incluyen aquéllos átomos que íienen el mismo número atómico pero números de masa atómica diferente. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen triíio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Siempre que se emplee en lo sucesivo, se pretende que el término "compuesíos de la fórmula (I)", "compuestos de la fórmula (II)", "compuestos de la fórmula (lll)", "compuesíos de la fórmula (IV)", "compuesíos de la fórmula (V)", "compuestos de la fórmula (VI)", "compuesíos de la fórmula (Vil)", "compuestos de la fórmula (VIII)", "compuestos de las fórmulas (V) a (VIII)", o "los compuesíos de la preseníe invención" o término similar, incluya los compuestos de las fórmulas generales (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI), (Vil), (VIII), los ?/-óxidos, las sales, las formas estereoisóméricas, las mezclas racémicas, los profármacos, los ésleres y melaboliíos, así como lambién sus análogos de nilrógeno cuaternizado. Un subgrupo de interés de compuestos de la fórmula (V) o cualquier subgrupo de los mismos son los ?/-óxidos, las sales y todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (V). Modalidades de la preseníe invención son aquellos compuestos de la presente invención o cualquiera de los subgrupos de compuestos de los mismos en los cuales el 4-piridilo forma un ?/-óxido, por ejemplo, el ?/-óxido del compuesto Ns 24. ?/-óxido del compuesto Ns 24. Oirás modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la presente invención o cualquiera de los subgrupos de compuestos de los mismos en los cuales el compuesto se presenta como una sal de adición de ácido, en donde la sal se selecciona preferentemente de clorhidrato, bromhidrato, trifluoracetato, fumarato, cloroacetato, metanosulfonato, oxalato, acetato y citrato. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la presente ¡nvención o cualquiera de los subgrupos de compuestos de los mismos en los cuales R1 es independientemente hidrógeno, amino; amino mono- o disubstiluido, en donde el / los substituyente(s) del amino pueden seleccionarse de alquilo d-6, alcoxi d- -alquilo C?-4, di-alquil C?-4-amino-alquilo d-4, piperidin-1 -il-alquilo d-4, arilalquilo C1-6, en donde el grupo arilo puede estar además substituido con alquilo C1.4 o alcoxilo C1.4. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la presente invención o cualquiera de los subgrupos de compuestos de los mismos en los cuales R1 es independientemente hidrógeno, amino; amino mono- o disubstituido, en donde el/los substituyeníe(s) del amino pueden seleccionarse de alquilo d.4, alcoxi C1.4-alquilo C1.4, di-alquil C?.4-amino-alquilo C?- , piperidin-1 -il-alquilo C?-4, arilalquilo C1.6, en donde el grupo ariio puede esíar además subsíiluido con alcoxilo C1-4. Oirás modalidades de la preseníe invención son aquellos compueslos de la presente invención o cualquiera de los subgrupos de compuestos de los mismos en los cuales R1 es independientemente hidrógeno, amino; amino mono- o disubstituido, en donde el/los substiíuyeníe(s) del amino pueden seleccionarse de alquilo C1.2, alcoxi C1-2- alquilo C1-2, di-alquil C?.2-amino-alquilo C1-2, piperidin-1 -il-alquilo C1.2, arilalquilo C?-2, en donde el grupo arilo puede esíar además subsliíuido con alcoxilo C?-2. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuesíos de la presente invención o cualquiera de los subgrupos de compueslos de los mismos en los cuales R1 es independientemente hidrógeno, amino; amino mono- o disubstituido, en donde el/los substituyente(s) del amino pueden seleccionarse de metilo, meloxielilo, dimelilaminoelilo, piperidin-1 -il-etilo, bencilo, en donde el grupo fenilo puede eslar además substituido con metoxi. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la presente invención o cualquiera de los subgrupos de compuestos de los mismos en los cuales R1 es independientemente hidrógeno, amino; o amino monosubstiluido, en donde el subsliluyente del amino pueden seleccionarse de metoxietilo, dimetilaminoeiilo, piperidin-1 -il-etilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está además subsíiíuido con meloxi. Oirás modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la presente invención o cualquiera de los subgrupos de compuestos de los mismos en los cuales R1 es independientemente hidrógeno o amino. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la presente invención o cualquiera de los subgrupos de compuestos de los mismos en los cuales R8 representa hidrógeno, alquilo C1. 10, amino-alquilo CMO, aril-alquilo CMO, Het1- alquilo d-6, o un grupo protector, en donde el arilo está subsíiíuido opcionalmente con de 1 a 3 substiluyeníes seleccionados de alquilo C?-4, alquil C?-4-carbonilo, halo, -OR6, -CONR4aR4b, -SR5, y polihaloalquilo C?-4. Oirás modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la presente ¡nvención o cualquiera de los subgrupos de compuestos de los mismos en los cuales R8 representa hidrógeno, alquilo Ci-6, amino-alquilo Ci-ß, aril-alquilo d-6, Het1- alquilo C1-6, o alcoxi C?-6-carbonilo. Otras modalidades de la presente ¡nvención son aquellos compuestos de la preseníe ¡nvención o cualquiera de los subgrupos de compuesíos de los mismos en los cuales R8 representa hidrógeno, alquilo d-6, amino-alquilo C1.6, fenil-alquilo C?-6, pirrolidin-1 -il-alquilo C?-6, o alcoxi d-6-carbonilo. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la presente ¡nvención o cualquiera de los subgrupos de compuestos de los mismos en los cuales cada R9 représenla, independientemente, hidrógeno, alquilo C1.4, polihaloalquilo C?-4, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b; -OR7, -NR4aR4b, -NR4aCOR6; -NR4aS02R5; SR5; o morfolin-4-ilo, y en donde el alquilo C-|. puede estar además substiíuido con -COOR7. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la presente ¡nvención o cualquiera de los subgrupos de compuestos de los mismos en los cuales cada R9 représenla, independientemente, hidrógeno, alquilo C?-4, -COR6, -COOR7 o -CONR4aR4b, y en donde el alquilo CH puede estar además substituido con -COOR7. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la presente invención o cualquiera de los subgrupos de compuesíos de los mismos en los cuales cada R9 représenla, independientemente, hidrógeno, alquilo C?-4, -COR6, -COOR7 o -CONR4aR b. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de las fórmulas (V), (VI) o cualquiera de los subgrupos de los mismos en los cuales R11 représenla hidrógeno, fluoro, o pirrolidin-1 -ilo. Oirás modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de las fórmulas (V), (V) o cualquiera de los subgrupos de los mismos en los cuales R11 représenla hidrógeno o fluoro. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de las fórmulas (V), (V) o cualquiera de los subgrupos de los mismos en los cuales R12 representa halo, alquilo C- , O polihaloalquilo d-4. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de las fórmulas (V), (V) o cualquiera de los subgrupos de los mismos en los cuales R12 representa halo o polihaloalquilo C1-4. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de las fórmulas (V), (V) o cualquiera de los subgrupos de los mismos en los cuales R12 representa cloro, bromo, fluoro, o trifluormetilo.
Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de las fórmulas (V), (V) o cualquiera de los subgrupos de los mismos en los cuales R11 representa fluoro, y R12 representa cloro o bromo. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de las fórmulas (V), (V) o cualquiera de los subgrupos de los mismos en los cuales R11 representa hidrógeno, y R12 representa cloro, bromo, fluoro, o trifluormetilo. Compuestos de particular interés son aquellos compuestos de la fórmula (V) enumerados en el cuadro 1 más adelante, en particular los compuestos número 1 , número 7, número 21 , número 23, número 24 y número 25, y sus ?/-óxidos, sales y estereoisómeros. Pueden emplearse diversas rutas de síntesis para producir los compuestos de la invención. En general, los mismos pueden ser sintelizados empleando reacciones conocidas en la especialidad. Cualquier método conocido en la técnica puede ser utilizado. Sin embargo, son convenientes las siguientes rutas de síntesis para la preparación de los compuestos de la invención. Los compuestos de la fórmula (V) pueden ser sintetizados siguiendo un procedimiento adaptado de Wamhoff, H.; Krolh, E.; Synthesis, 1994, 405-410 que se describe en el esquema 1.
ESQUEMA 1 Básicamente, se hace reaccionar un 3-amino-2-pirazinocarboxilato de metilo (1a) con cloruro de acilo en presencia de un solvente adecuado tal como cloroformo o piridina para suministrar 3-acilaminopirazin-2-carboxilalos (1 b). Dichos 3-acilaminopirazin-2-carboxilatos (1 b) son convertidos con, por ejemplo, hidróxido de amonio, en 3-acilaminopirazin-2-amidas (1d). Opcionalmente, las 3-acilaminopirazin-2-carboxamidas (1 d) pueden ser ya obtenidas por acilación de 3-amino-2-pirazinocarboxamida (1c). Las 3-acilaminopirazin-2-amidas (1d) son entonces cicladas medianíe la adición de una base para formar derivados de pteridin-4-ol de la fórmula (1 e). El alcohol puede ser entonces reemplazado por un halógeno con la ayuda de un ageníe halogenante tal como cloruro de tionilo en un solvente adecuado tal como cloroformo, dicloroetano o teírahidrofurano (THF) en presencia de una canlidad calalítica de dimetilformamida (DMF). A continuación, se lleva a cabo una substiíución nucleofílica sobre el compuesto (1f) con una amina o un alcohol de la fórmula HLR2, conjuntamente con una base adecuada, tal como TEA o DI PEA en un solvente orgánico tal como DCM, THF o DMF, obteniéndose los compueslos de pleridina de la fórmula Og). Alternativamente, el pteridin-4-ol puede ser convertido en un procedimiento de recipiente único en pteridinas de la fórmula (V) haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (1e) con una amina o alcohol de la fórmula HLR2, conjuntamente con una base adecuada, tal como TEA o DIPEA, en presencia de hexafluorfosfaío de benzolriazol-1 -il-oxi-lris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP). En la fórmula HLR2, H es hidrógeno, y L y R2 tienen los significados indicados anteriormenle en la definición de los substituyentes del compuesto de la fórmula (V).
ESQUEMA 2 Allernaíivamente, los compuestos de la fórmula (V) pueden ser preparados a partir de las pleridinonas correspondientes como materiales de partida, a lo que le sigue su conversión en los iminocloruros y el desplazamiento subsiguiente del átomo de cloro con una amina apropiada tal como una 4-aminopiridina como se muestra seguidamente en el esquema 2. (i) cloruro de tionilo, DMF; (ii) éster metílico del ácido 4-aminonicotínico, TEA. (iii) NaOH; (iv) PyBOP, TEA, HNR4aR4b. Los esquemas 3 y 4, que se muestran a continuación, proporcionan rulas alternativas para la formación de núcleo de piridilo y otras substituciones del mismo.
ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 Los compuestos incorporados en la presente invención se muestran a continuación en el cuadro 1 : (i) CUADRO 1 La forma de adminislración y formulación de los compuestos útiles en la invención y sus compuestos relacionados dependerá de la naturaleza de la afección, de la severidad de la afección, del sujeío en particular a ser traíado, y del criterio del médico, dependiendo la formulación del modo de administración. Debido a que los compuestos de la invención son moléculas pequeñas, las mismas son administradas convenientemeníe por adminisíración oral combinándolas con excipientes farmacéuticos adecuados de modo de obtener comprimidos, cápsulas, jarabes, y similares. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden incluir también componentes secundarios tales como tampones, aromalizanles, y similares. Típicamenle, la cantidad de ingrediente activo en las formulaciones estará en el orden de 5%-95% de la formulación total, pero están permitidas amplias variaciones en función del vehículo. Vehículos adecuados incluyen sacarosa, peclina, eslearatote magnesio, lactosa, aceite de manía, agua, y similares. Los compuestos útiles en la invención pueden también ser administrados a través de supositorios u oíros vehículos íransmucosales. Típicamente, tales formulaciones incluirán excipientes que facilitan el pasaje del compuesto a íravés de la mucosa lales como detergentes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden ser asimismo administrados tópicamente, o en formulaciones destinadas a penetrar la piel. Éstas incluyen lociones, cremas, ungüentos, y similares que pueden ser formuladas medianíe méíodos conocidos. Los compuestos pueden ser asimismo administrados tópicamente, o en formulaciones destinadas a peneírar la piel. Éslas incluyen lociones, cremas, ungüentos, y similares que pueden ser formuladas medianíe métodos conocidos. Los compuesíos pueden ser adminisírados lambién por inyección, incluyendo inyección inlravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. Formulaciones típicas para tal uso son formulaciones líquidas en vehículos isoíónicos tales como solución de Hank o solución de Ringer.
Formulaciones allernalivas incluyen pulverizadores nasales, formulaciones de liposoma, formulación de liberación lenía, y similares, como son conocidas en la especialidad. Puede ser utilizada cualquier formulación adecuada. Un compendio de formulaciones conocidas en la especialidad se encuentra en Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Company, Easton, PA. La referencia a este manual es de rulina en la especialidad. Las dosis de los compuesíos de la ¡nvención dependerán de un número de factores que variarán de paciente en paciente. Sin embargo, se cree que generalmente, la dosis oral diaria utilizará 0.001 -100 mg/kg de peso corporal total, preferentemente de 0.01 -50 mg/kg, y del modo más preferido de aproximadamente 0.01 mg/kg-10 mg/kg. El régimen de dosis variará, sin embargo, en función de las afecciones que se estén íraíando y el criterio del médico. Debe hacerse nolar que los compuesíos de la invención pueden ser administrados como ingredientes aclivos individuales, o como mezclas de diversas modalidades de esta fórmula. Además, los compuestos de la invención pueden ser empleados como ageníes terapéuticos únicos o en combinación con otros ageníes íerapéulicos. Debido a sus propiedades aníivirales favorables, como se desprenderá de los ejemplos, los compuesíos de la preseníe invención son útiles en el tratamiento de individuos infectados con HCV y para la profilaxis de estos individuos. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con flavivirus. Las afecciones que pueden ser prevenidas o traladas con los compueslos de la presente invención, especialmente afecciones asociadas con HCV y otros flavivirus patógenos, tales como fiebre amarilla, fiebre del dengue (tipos 1 -4), encefalitis de St. Louis, encefalitis japonesa, encefalitis del valle de Murray, virus del Nilo Orieníal y virus de Kunjin. Las afecciones asociadas con HCV incluyen fibrosis hepálica progresiva, inflamación y necrosis que llevan a cirrosis, enfermedad hepáíica de esladio final, y HCC; y para los oíros flavivirus patógenos las afecciones incluyen fiebre amarilla, fiebre del dengue, fiebre hemorrágica y encefalitis. Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden ser uíilizados por lo íanlo como medicinas coníra las afecciones anteriormente mencionadas. Dicho uso como una medicina o método de tratamiento comprende la administración sislémica a sujeíos infectados con HCV de una cantidad efecliva para combaíir las afecciones asociadas con HCV y oíros flavivirus patógenos. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en la fabricación de un medicamento úlil para íralar afecciones asociadas con HCV y oíros flavivirus paíógenos. En una modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesío de la fórmula (V) o cualquier subgrupo del mismo según se define en la preseníe en la fabricación de un medicamento para el íratamiento o combate de infección o enfermedad asociada con infección con HCV en un mamífero. La invención se refiere íambién a un método para el tratamiento de infección flaviviral, o una enfermedad asociada con infección con flavivirus que comprende la administración a un mamífero en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (V) o un subgrupo del mismo según se define en la presente. En olra modalidad, la presente invención se refiere al uso de la fórmula (V) o cualquier subgrupo de la misma según se define en la presente para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con flavivirus, en particular HCV. En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de la fórmula (V) o cualquier subgrupo de la misma según se define en la presente para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con flavivirus, en la cual dicho HCV es inhibido en su replicación. También, la combinación de compuestos anti-HCV conocidos previamente, tales como, por ejemplo, iníerferón-a (IFN-a), inferferón-a pegilado y/o ribavirina, y un compuesto de la presente invención puede ser utilizada como una medicina en una terapia de combinación. El término "terapia de combinación" se refiere a un producío que coniiene obligatoriamente (a) un compuesto de la presente invención, y (b) opcionalmente otro compuesto aníi-HCV, como una preparación combinada para uso simulíáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de infecciones con HCV, en particular, en el íraíamienlo de infecciones con HCV íipo 1. De este modo, para combatir o tralar infecciones con HCV, los compuestos de esta invención pueden ser coadministrados en combinación con, por ejemplo, interferón-a (IFN-a), interferón-a pegilado y/o ribavirina, así como agentes íerapéulicos a base de anticuerpos dirigidos contra epítopos de HCV, ARN de interferencia pequeño (Si RNA), ribozimas, ADNzimas, ARN antisentido, antagonistas de molécula pequeña de, por ejemplo, proteasa de NS3, helicasa de NS3 y polimerasa de NS5B. De acuerdo con ello, la preseníe invención se refiere al uso de un compueslo de la fórmula (V) o cualquier subgrupo del mismo según se ha definido anteriormente para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con virus HCV, en donde dicho medicamento es utilizado en una terapia de combinación, comprendiendo dicha terapia de combinación preferentemente un compueslo de la fórmula (V) e IFN-a (pegilado) y/o ribavirina La persona con conocimienlos en la especialidad apreciará que los compuestos de la fórmula (V) pueden ser ensayados en un sistema celular de replicón de HCV basado en Lohmann y otro(s) (1999) Science 285:1 10-113, con las modificaciones adicionales descritas por Krieger y otro(s), (2001), Journal of Virology 75:4614-4624 (incorporado a la presenté como referencia), que es iluslrado más en deíalle en la sección de ejemplos. Este modelo, si bien no es un modelo completo de infección para HCV, goza de amplia aceplación como el modelo más sólido y eficiente de replicación autónoma de ARN de HCV acíualmente disponible. Los compuestos que exhiben aclividad anti-HCV en este modelo celular son considerados como candidatos para desarrollo ulterior en el tratamiento de infección con HCV en mamíferos. Se apreciará que es importante distinguir entre compuestos que interfieren específicamente con funciones del HCV de aquéllos que ejercen efectos citotóxicos o citostáticos en modelo de replicón de HCV, y como una consecuencia causan una disminución en el ARN de HCV o en la concentración de enzima reportera unida. Son conocidos ensayos en la especialidad para la evaluación de citotoxicidad celular en base a, por ejemplo, la actividad de enzimas mitocondriales que emplean colorantes redox fluorogénicos tales como resazurina. Además, existen rastreadores de recuento celular para la evaluación de inhibición no selectiva de la actividad de gen reportero unido, lales como luciferasa de luciérnaga. Los tipos de células adecuadas pueden ser provistos mediante transfección estable de un gen reportero de luciferasa cuya expresión depende de un promotor de gen constitutivamente activo, y tales células pueden ser usadas como un rastreador de recuento para eliminar inhibidores no selectivos. Todas las patentes, solicitudes de patente y artículos que se mencionan antes o más adelante se incorporan a la preseníe como referencia.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar, sin limitar la invención.
EJEMPLO 1 Síntesis de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)-4-(4-piridilamioo)pteridina, compuesto N2 l Ester metílico del ácido 3-(5-bromo-2-fluorbenzoilamino)piraz¡no-2-carboxílico 102 Se agregó piridina (7.75 g; 98.0 mmoles) a 0o C bajo N2 a una solución de éster metílico del ácido 3-amino-pirazino-2-carboxílico 101 (1.5 g; 9.80 mmoles) y cloruro de 5-bromo-2-fluorbenzoílo (9.45 g; 49.0 mmoles) en CH2CI2. La mezcla de reacción se calentó a 40° C durante 4 horas, luego se enfrió a temperalura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con 20 ml de etanol, se evaporó, se repartió entre CH2CI y NaHC03 1 N, se secó (Na2S0 ), y se evaporó. El material en bruto se trituró en EtOH, se filtró, se lavó con EtOH y éter para dar 2.6 g de éster metílico del ácido 3-(5-bromo-2-fluorbenzoilamino)pirazino-2-carboxílico 102 como un polvo blanco (análisis de CLEM). 3-(5-bromo-2-fluorbenzoilamino)pirazino-2-carboxamida 103 Una mezcla de éster mefítico del ácido 3-(5-bromo-2-fluorbenzoilamino)-pirazino-2-carboxílico 102 (2.6 g; 7.34 mmoles) y NH4OH (15 ml) en etanol (50 ml) se calentó en reflujo duraníe 10 minutos. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se separó el precipitado por filtración, se lavó con etanol y éter para dar 2.1 g del producto del título 103 como un polvo blanco (análisis de CLEM). 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridin-4-ona 104 Una mezcla de 3-(5-bromo-2-fluorbenzoilamino)pirazino-2-carboxamida 103 (2.3 g; 6.78 mmoles) y KOH (3.81 g; 67.8 mmoles) en H20 (60 ml) y DMSO (20 ml) se agitó a lemperaíura ambiente duraníe 45 minuíos. La acidificación a pH 5 (conírol con papel pH) con AcOH seguida de la adición de 50 ml de agua helada suministró un precipitado, que se separó por filtración, se lavó con H20, acetoniírilo y éter para dar 1.83 g del produelo del titilo 104 como un polvo blanco (análisis de CLEM). 2-(5-bromo-2-fluorfenil)-4-(4-piridilamino)pteridina, compuesto Ns 1 Se agregó trielilamina (1.04 ml; 7.17 mmoles) a una solución de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pleridin-4-ona 104 (800 g; 2.49 mmoles), 4-aminopiridina (469 mg; 4.98 mmoles) y PyBOP (2.59 g; 4.98 mmoles) en CH2CI2. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se repartió entre CH2CI2 / éter de petróleo (2:1 ; 300 ml) y HCl 1 N helado (300 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó a 12 con NaOH concentrado y se extrajo con AcOEt, se secó (Na2S?4), y se evaporó. El residuo se triluró en CH2CI2 / éter de pelróleo (2:1 ; 15 ml), se separó por filtración, y se lavó con éter. El producío se purificó medianíe cromatografía de columna (AcOEt / CH2CI2 / MeOH, 5:4:1 ) para dar 325 mg del producto del título 1 como un polvo amarillo (análisis de CLEM).
EJEMPLO 2 Síntesis de ácido 4-fr2-(5-bromo-2-fluorfenil)pte?r»din-4- illaminolnicotínico, compuesto Ns 16, y 4-IT2-(5-bromo-2- fluorfenil)pteridin-4-inamino1-N-r3-(2-oxopirroli in-1- iDpropillnicotinamida, compuesto N9 21 2-(5-bromo-2-(fluorfenil)-4-cloropíeridina 106 Se agregó cloruro de tionilo (371 mg; 3.11 mmoles) a una suspensión agitada de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridin-4-ona 104 (800 g; 0.623 mmoles) en cloroformo (5 ml) y DMF seca (100 µL). La mezcla de reacción se calentó en reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora (material de partida consumido según HPCL). El solventé se eliminó al vacío. Luego se íriíuró el residuo en Et20 y se separó por filtración para dar 210 mg del producto del título 106 como un sólido amarillo (análisis de CLEM). Éster meíílico del ácido 4-[[2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridin-4-iHamínolnicotínico 107 A una solución de 2-(5-bromo-2-fluorfen¡l)-4-cloropteridina 106 (200 mg; 0.589 mmol), ésíer melílico del ácido 4-aminonicotínico (224 mg; 1.47 mmoles) en dicloroetano (5 ml) se le agregó gola a gola trietilamina (300 µL, 2.07 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 70° C durante 15 minutos, se desactivó con sílice y se purificó mediante cromatografía de columna (AcOEt / CH2CI2 / trielilamina, 70:19:1). Las cristalización a partir de AcOEt / Et20 proporcionó 200 mg del produelo del título 107 como prismas amarillos (análisis de CLEM). Ácido 4-[[2-(5-bromo-2-f luorfenil)pteridin-4-il1amino1nicotínico 16 Una solución del éster metílico del ácido 4-[[2-(5-bromo-2-fluorfenil)pterídin-4-il]amino]nicotínico 107 (200 mg; 0.439 mmol) y NaOH (44 mg; 1.10 mmoles) en THF / MEOH / H20 (3:2:1 ; 5 ml) se agitó a lemperalura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en H20, se neutralizó con AcOH, se separó por filtración y se lavó sucesivamente con H20, MeOH y éter para dar 160 mg del producto del título 16 como un polvo amarillo (análisis de CLEM). 4-í[2-(5-bromo-2-fluorfenil)pieridin-4-il1amino1-?/-í3-(2-oxopirrolidin-1 -iDpropill-nicotinamida 21 Se agregó lentamente trietilamina (140 µL; 1.00 mmol) a una solución de ácido 4-[[2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridin-4-il]amino]nicotínico 16 (150 mg; 0.340 mmol), PyBOP (0.350 mg; 0.68 mmol), y 1-(3-aminopropil)pirrolidinona (97 mg; 0.68 mmol) en CH2CI2 (10 ml). Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (AcOEt / CH2CI2) 2:1 + 1 % de trietilamina a AcOEt / CH CI2 / MeOH 7:2:1 + 1 % de írielilamina). El polvo amarillo se recristalizó a partir de EtOH para dar 58 mg del producto del título 21 como prismas amarillos (análisis de CLEM).
EJEMPLO 3 Síntesis de 2-(5-bromo-2-p¡rrolidin-1-iBfenil)-4-(3-metil-4- piridilamino)pteridina, compuesto Ns 6 2-(5-bromo-2-pirrolidin-1-ilfenil)pteridin-4-ona 110 Una solución de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pleridin-4-ona 104 en pirrolidina se calentó en una cavidad de microondas (potencia = 270 W, íemp. = 1 10° C) durante 12 minuíos. La pirrolidina se evaporó, luego el residuo se repartió entre NaHC03 0.5 N y CH2CI2, se secó (Na2S0 ), y se evaporó. La trituración en Et20 proporcionó el producto del título 110 como un polvo amarillo (análisis de CLEM). 2-(5-bromo-2-pirrolidin-1 -¡lfenil)-4-(3-metil-4-pir¡dilam¡no)píerid¡na 6 El producto del título se sinteíizó medianíe la reacción de la 2-(5-bromo-2-pirrolidin-1-ilfenil)píeridin-4-ona 110 y 4-amino-3-meíilpiridina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-(4-piridilamino)-2-(5-bromo-2-fluorfenil)pleridina 1 (análisis de CLEM).
EJEMPLO 4 Síntesis de 4-[(butil)(4-piridil)amino1-2-(5-bromo~2-fluorfenil)pteri li?p?a, compuesto Ns 3 4-buíilaminopiridina 113 Una solución de 4-cloropiridina (2.0 g; 17.6 mmoles), 50 % de buíilamina en agua (30 ml) se calentó a 150 ° C en un lubo cerrado herméíicameníe duraníe 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se repartió entre NaOH 0.1 N y CH2CI2, se secó (Na2S0 ), y se evaporó. La cristalización en éter / éter de petróleo 4:1 proporcionó 2.4 g del producío del íítulo 113 como un polvo blanco (análisis de CLEM). 4-[(butil)(4-p¡rid¡l)am¡no1-2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridina 3 El producío del íííulo se siníeíizó mediante la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)píeridin-4-ona 104 con 4-bulilaminopiridina 113 siguiendo el procedimiento descrito para la 4-(4-piridilamino)-2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridina 1 (análisis de CLEM).
EJEMPLO 5 Síntesis de 2-(3-fluorfenii)-4-(4-piridilamino)pteridina, compuesto Ms 27 El producto del título se sintelizó medianíe la reacción de la 2-(3-fluor-fenil)píeridin-4-ona con 4-aminopiridina siguiendo el procedimienlo descrito para la 4-[(bulil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfen¡l)pteridina 3.
EJEMPLO 6 Síntesis de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)-4-r(metil)(4-pirídil)amBno1pteríd5?n?a, compuesto Ns 2 El producto del título se sintelizó mediante la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pleridin-4-ona 104 con 4-(melilamino)piridina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridina 3.
EJEMPLO 7 Síntesis de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)-4-r(3.3-dimetilbutil)(4- piridiQaminolpíeridina, compuesto Ns 4 El producto del título se sinteíizó medianíe la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridin-4-ona 104 con 4-(3.3-dimeíilbulilamino)piridina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)píeridina 3.
EJEMPLO 8 Síntesis de 4-r(bencil)(4-piridil)amino1-2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteLri i[p?a, compuesto Ns 5 El producto del título se sintetizó mediante la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pleridin-4-ona 104 con 4-(bencilamino)piridina siguiendo el procedimienlo descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridina 3.
EJEMPLO 9 Síntesis de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)-4-(3-metil-4-póridilarifiino)pte compuesto Ns 7 Í *N El producto del título se sintetizó mediante la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridin-4-ona 104 con 4-amino-3-metilpiridina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(buíil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)pleridina 3.
EJEMPLO 10 Síntesis de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)-4-(fenilamino)pteridina, compuesto Ns 8 El producto del título se siníelizó mediante la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridin-4-ona 104 con anilina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)píeridina 3.
EJEMPLO 11 Síntesis de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)-4-(2-tolilamino)pteridina, compuesto Ns 9 El producto del título se sintetizó mediante la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridin-4-ona 104 con 2-metilanilina siguiendo el procedimienlo descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridina 3.
EJEMPLO 12 Síntesis de 2-(5-bromo-2-f luorfenil)-4-r4-(2-piridil)piperazñ?n?-1 -illptero ona. compuesto Ns 12 El producto del título se sintetizó mediante la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)píeridin-4-ona 104 con 1-(2-piridil)piperazina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)píeridina 3.
EJEMPLO 13 Síntesis de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)-4-f(metil)(fenil)amñno1pteridip?a, compuesto Ns 10 El produelo del título se sintetizó mediante la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridin-4-ona 104 con ?/-metilanilina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridina 3.
EJEMPLO 14 Síntesis de 2-(5-bromo-2-fluorfen¡l)-4-(2-hidroxietilamino)pteridli compuesto Ns 11 El producto del título se sintetizó mediante la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridin-4-ona 104 con 2-hidroxietilamina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)píeridina 3.
EJEMPLO 15 Síntesis de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)-4-(4-morfolinofenilamino)pterñdflna, compuesto Ns 14 El producto del título se sintetizó mediante la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pleridin-4-ona 104 con 4-(4-morfolino)anilina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridina 3.
EJEMPLO 16 Síntesis de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)-4-(2-metil-4-p¡ridila ino)pterid5?na, compuesto Ns 15 El producto del íííulo se sintetizó mediante la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridin-4-ona 104 con 4-amino-2-metilpiridina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)am¡no]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)pleridina 3.
EJEMPLO 17 Síntesis de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)-4-rr2-(pirrolidin°1°il)etilH4° piridiDaminol-pteridina, compuesto Ns 17 El producío del íííulo se siníelizó mediante la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pleridin-4-ona 104 con 4-[2-(pirrolidin-1-il)elilamino]piridina siguiendo el procedimienío descrito para la 4-[(buíil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)-píeridina 3.
EJEMPLO 18 Síntesis de 2-(5-bromo-2-fluorfenil)-4-r(fenetil)(4°piridil)amino1-pter5dina, compuesto Ns 22 El producto del título se siníelizó medianíe la reacción de la 2-(5-bromo-2-fluorfenil)pteridin-4-ona 104 con 4-(fenetilamino)piridina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)-pteridina 3.
EJEMPLO 19 Síntesis de 2-(2-metil-6-piridil)-4-r(3-metil-4-piridil)am8no1pte»,id??p?a, compuesto Ns 19 El producto del título se sintetizó mediante la reacción de la 2-(2-metil-6-piridil)pteridin-4-ona con 4-amino-3-metilpiridina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)-píeridina 3.
EJEMPLO 20 Síntesis de 2-(3-clorofenil)-4-(4-piridilamino)pteridina1 compuesto Ms 18 El producto del título se sinteíizó mediante la reacción de la 2-(3-clorofenil)píeridin-4-ona con 4-aminopiridina siguiendo el procedimienío descrito para la 4-[(bulil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)-pleridina 3.
EJEMPLO 21 Síntesis de 2-(5-cloro-2-fluorfenil)-4-(3-etil-4-piridilami?no)ptericI5oa, compuesto Ns 23 El producto del título se sintelizó medianíe la reacción de la 2-(5-cloro-2-fluorfenil)píeridin-4-ona con 4-amino-3-eíilpiridina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)-píeridina 3.
EJEMPLO 22 Síntesis de 2-(5-cloro-2-fluorfenil)-4-(3-metil-4-piridilamino)pteridip?a, compuesto Ns 25 El producto del título se sintetizó mediante la reacción de la 2-(5-cloro-2-fluorfenil)píeridin-4-ona con 4-amino-3-meíilpiridina siguiendo el procedimienío descrito para la 4-[(buíil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)-pteridina 3.
EJEMPLO 23 Síntesis de 2°(5-cloro°2-fluorfenil)-4-(4-piridilamino)pterid6na, coripipyesto N2 24 El producto del título se sinteíizó medianíe la reacción de la 2-(5-cloro-2-fluorfenil)pteridin-4-ona con 4-aminopiridina siguiendo el procedimiento descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)-pteridina 3.
EJEMPLO 24 Síntesis de 2-(3-trifluorometilfen¡l)-4-(4-pir¡dilamino)pterí ina, compuesto Ns 26 El producto del título se sintelizó medianíe la reacción de la 2-(3-írifluor-meíilfenil)píeridin-4-ona con 4-aminopiridina siguiendo el procedimienlo descrito para la 4-[(butil)(4-piridil)amino]-2-(5-bromo-2-fluorfenil)-pter¡d¡na 3.
En el cuadro 2 a conlinuación, se mueslran los datos de CLEM para los compuestos sintetizados: m / z es la relación de masa respecto de carga TR es el tiempo de retención EJEMPLO 25 Actividad de los compuestos de la fórmula (V) en ensayos de repl?cón de HCV Ensayos de reportador celular de replicón esíable Los compuestos de la preseníe invención se examinan para determinar la actividad en la inhibición de la replicación de ARN de HCV en un ensayo celular. El ensayo demuesíra que los presentes compueslos exhiben aclividad contra replicones de HCV funcional en un cultivo celular. El ensayo celular se basa en una construcción de expresión bicistrónica, como se describe en Lohmann y otro(s), (1999), Science vol. 285, págs. 110-113 con modificaciones descritas por Krieger y otro(s), (2001 ), Journal of Virology 75:4614-4624, en una estrategia de rastreo multi-objetivo. En esencia el método es el siguiente: El ensayo utiliza la línea celular Huh-7 luc/neo (a la que se hará referencia de aquí en más como Huh-Luc) transfectada de modo estable. Esta línea celular alberga un ARN que codifica una construcción de expresión bicistrónica que comprende las regiones de NS3-NS5B de íipo silvesíre del HCV íipo 1 b traducidas de un sitio de entrada de ribosoma iníerno (Infernal Ribosome Entry Site, IRES) procedente de virus de encefalomiocarditis (EMCV), precedidas por una porción reportera (PfL-luciferasa), y una porción de marcador seleccionable (neoR, neomicina f osf oí ransf erasa). La consírucción esíá limitada por NTRs de 5' y de 3' (regiones no traducidas) de HCV tipo 1 b. El cultivo continuado de células de replicón en presencia de G418 (neoR) depende de la replicación del ARN del HCV. Las células de replicón transfecíadas de modo eslable que expresan ARN de HCV, que se replican de forma autónoma y a niveles elevados, que codifican enlre oíros luciferasa, son usadas para invesíigar los compuestos antivirales.
Méíodo experimeníal de ensavo celular Las células de replicón son plaqueadas en placas de 384 recepláculos en presencia de compueslos de ensayo y de conlrol que son adicionados en diversas concentraciones. Después de una incubación de 3 días, la replicación de HCV es medida medianle el chequeo de la acíividad de luciferasa (empleando susíraíos de ensayo de luciferasa palrones y reaclivos y un formador de imágenes de microplaca View Lux™ ulíraHTS de Perkin Elmer). Las células de replicón en los cultivos de control tienen elevada expresión de luciferasa en ausencia de cualquier inhibidor. La acíividad inhibitoria del compuesto sobre la actividad de luciferasa es monitoreada en las células Huh-Luc, permitiendo la construcción de una curva de dosis -respuesta para cada compuesto de ensayo. Los valores de CE50 son calculados entonces, valores que representen la canlidad del compueslo requerida para que el nivel de actividad de luciferasa detectada o más específicamente, la capacidad para replicarse del ARN de replicón de HCV genéticamente unido, decrezca en un 50 %,.
Se encontró que los compuestos ensayados tenían acíividad en los siguientes: CUADRO 3 EJEMPLO 26 Perfil farmacocinético del compuesto Ns 21 en ratones (CD1) SPF suizos machos El compuesto Ne 21 se disolvió en una solución de hidroxipropil-ß-ciclo-dextrina (HP- ß-CD) al 10 % a una concentración final de 1 mg eq. de base/ml, pH 4.36. Se les adminisíró a tres animales por vía oral la solución de compuesto Ne 21 para obtener una dosis de 20 mg eq. de base/kg. Las muestras de sangre se tomaron a 30 min., 1 , 2, 4, 8 y 24 horas después de la administración de la dosis oral. El plasma se obtuvo después de centrifugación a 4o C durante 10 minutos a aproximadamente 1.900 x g. Se disecaron y pesaron muestras individuales de corazón e hígado de cada uno de los animales tratados por vía oral. Las muestras de tejido se homogeneizaron en agua desmineralizada. Las muestras de plasma y tejido se analizaron para el compuesto N° 21 , utilizando un método de invesíigación de CL-EM/EM calificado. Se llevó a cabo un análisis farmacocinético limitado utilizando WinNonlin™ Professional (Versión 4.0.1). Se utilizó para los dalos un análisis no compartimental empleando regla írapezoidal lin/log con interpolación lin/log. La variabilidad entre animales se indica mediante la desviación estándar (desv. st.).
Se puede encontrar en el cuadro 4 y la figura 1 una reseña de las concentraciones medias en plasma y tejido y algunos parámetros farmacocinéticos básicos. Conclusión: La concentración analizada de la formulación oral era de 1.0 mg eq. de base/ml que da como resultado una dosis exacla de 20 mg de eq. de base/kg por vía oral. No se observaron problemas de eslabilidad en el día de la dosificación.
Plasma Después de un única administración oral del compuesto Ns 21 a razón de 20 mg de eq. de base/kg eran cuantificables niveles post-dosis hasta 8 horas (cuadro 4 y figura 1 ). La concentración media máxima en plasma (Cmáx.) era de 220 ng/ml observada a 0.5 horas post-dosis (Tmáx ), indicando una rápida absorción del compueslo. La vida media promedio (t (2 (2-8 h)) era de 2.9 horas. La exposición según se calculó por AUC0.¡nf era de 332 ng.h/ml.
Tejido Como puede verse en la figura 1 , los lejidos estudiados conjuntamente con el plasma tenían perfiles temporales de concentración muy similares, indicando un equilibrio de distribución entre el plasma y los tejidos ensayados. Las concentraciones medias máximas en tejidos (Cmáx.) se alcanzaron al mismo tiempo que en plasma a 0.5 horas post-dosis, indicando un rápido equilibrio. La concentración más alta se observó en el hígado (4057 ng/g) seguida por el corazón (678 ng/g) con una relación de tejido respecto de plasma de 24 y 3.8 respectivamente (cuadro 4 y figura 1 ). La vida media promedio (t?/(2 (2-ß h)) estimada para el hígado era de 3.5 horas y 3.4 horas para el corazón que era comparable con aquélla del plasma (2.9 horas). Los niveles en tejido declinaron con un patrón similar al plasma y a 8 horas postdosis solo eran aún detectables bajo niveles, no indicando ninguna evidencia de importancia.
CUADRO 4 Niveles en plasma y tejidos promedios (n = 3) coniuntamente con algunos parámetros farmacocinéticos básicos del compuesto Ns 21 después de una única administración oral a razón de 20 mg eq. de base/kg en ratones (CD1) SPF suizos 1) DLC = (por) debajo del límite de cuaníificación. El nivel mínimo de cuantificación fue de 0.500 ng(ml y variaba entre 5.00 y 13.16 ng/g en el caso de los tejidos. 2) Valor basado en la AUC¡nt.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- El uso de un compuesto de r la fórmula (I) (i) un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, ésíer o meíabolilo del mismo, en donde R1 es independienlemenle hidrógeno, amino, amino mono- o disubsíiíuido, en donde los subsliluyentes del amino se pueden seleccionar de alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, alcox¡C?-4 alquiloC?.4, dialquilaminoC?. alquiloC?-4, piperidin-1-il-alquiloC?-4, alrilalquilo Ci. 6, en donde el grupo arilo puede ser substiluido además con alquilo C1.4 o alcoxi C-M; L es -NR8-, -NR8-alcanodi??oC?-ß-, -NR8CO-alcanodiiloC?-ß-, -NR8-S02-alcanodiiloC?-6-, -O-, -0-alcanodiiloC?-6-, -O-CO-, -0-CO-alcanodiiloC?.6-, -S-, -S-alcanodiiloC?-6-, o en donde el anillo puníeado junto con N y Z forman un ciclo Heí1 que íiene 5 a 8 miembros incluyendo los miembros de anillo N y Z, y en donde dicho anillo L esíá unido al anillo pleridina por el átomo de nitrógeno; Z representa N o CH; R2 representa hidrógeno, hidroxialquilo C?-6, cicloalquilo C3.7, arilo, Het1, o Het2, en donde dicho cicloalquilo C3.7, arilo, Het1, y Heí2 eslán cada uno de manera independiente opcionalmente substituidos con uno o más substiíuyenles seleccionados de alquilo C-M, alquenilo C2-4, alquinilo C2. , polihaloalquilo CM, halo, ciano, niíro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR b, -NR4aCOR6, -NR aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -SOR2R5, -S03R7, -S02NR4aR4b, morfolin-4-ilo, fenilo, aminofelino y aminofenilcarbonilo, y en donde el alquilo C?.4 puede esíar además subsliluido con -COOR7; R3 represenía un alquilo C-i-ß, cicloalquilo C3. , arilo, arilalquilo C1.6, Hel1, Heí2 o Hel2-alquilo d-ß, cada uno de manera independiente opcionalmente subsíiluido con uno o más subsíiíuyenles seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4, polihaloalquilo C-M, halo, ciano, niíro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -SOR2R5, -S03R7, -SO2NR4aR4b; y en donde R4a y R4b opcionalmeníe pueden formar junio con el átomo de niírógeno al que esíán unidos, un anillo salurado, insalurado o parcialmenle insaturado de 5 a 8 miembros, que comprende opcionalmeníe uno o dos heleroálomos adicionales; cada R4a y R4b es independienlemente hidrógeno, alquilo C , hidoxialquilo CM, Het -alquilo C-M, polihaloalquilo C . ciano, o nilro; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C ; cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo CM; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo CM; y R8 es hidrógeno, alquilo C O, alquenilo C2.10, alquinilo C2.10, alquilcarbonilo CMO, aminoalquilo CMO, arilo, arilcarbonilo, arilalquilo C-MO, Het1, Het1 alquilo C-?.6, o un grupo proíecíor, en donde el arilo está opcionalmente subslituido con 1 a 3 substiíuyentes seleccionados de alquilo CM, alquenilo C2.4, alquinilo C2. , alquilcarbonilo CM, fenilo, alquilfenilo CM, fenilcarbonilo, aminofenilo, aminoalquilfenilo C , aminofenilcarbonilo, halo, -OR6, -NR4aR4b, -SR5, -SOR5, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -S02R5, -OCOR6, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aCOOR6, -OCONR4aR4b, -COOR6, -S03R6, -CONR4aR4 , -S02NR aR4b, ciano, polihaloalquilo C1.4, y nitro; Het1 como un grupo o parte de un grupo, se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente ¡nsaturado que tiene de preferencia de 3 a 12 miembros de anillo, de preferencia de 5 a 10 miembros de anillo y particularmente 5 a 8 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que está opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono por alquilo C-?.6, alcoxi C1-6, halo, hidroxi, oxo, amino opcionalmeníe mono- o disubslituido, nitro, ciano, polihaloalquilo CM, carboxilo, alcoxicarbonilo C-|.6> cicloaquilo C3. , aminocarbonilo opcionalmente mono- o disubstiluido, metilíio, meíilsulfonilo, arilo y un helerociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insalurado que tiene 3 a 12 miembros de anillo el cual contiene uno o más miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y a través del cual los substiluyentes opcionales en cualquier función amino son hidrógeno o alquilo C ; Het2 como un grupo o parte de un grupo, se define como un heterociclo, monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que tiene 3 a 14 miembros de anillos, de preferencia de 5 a 12 miembros de anillo y particularmente 5 a 6 miembros de anillo, el cual contiene uno o más miembros de anillo de heteroátomo cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, y el cual está opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono por alquilo C?_6, aminoalquilo C-i-6 opcionalmente mono- o disubstituido, hidroxialquilo C?_6, alcoxi C-?-6, halo, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disubstiíuido, nitro, ciano, polihaloalquilo CM, carboxilo, alcoxicarbonilo C-?-6, cicloalquilo C3. , aminocarbonilo opcionalmente mono- o disubstituido, metiltio, metilsufonilo, arilo, Hel1 y un helerociclo monociclico, bicíclico o tricíclico aromático que tiene 3 a 12 miembros de anillo; a través del cual los substituyentes opcionales en cualquier función amino son hidrógeno o alquilo C ; y arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo, para la fabricación de una medicamento útil para inhibir la replicación de HCV, en un mamífero infectado con HCV.
2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto tiene la fórmula (II): un N-óxido, sal, forma eslereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en donde R1, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1, y Het2, tienen el significado que se indicó anteriormente; en donde R9 representa alquilo C , alquenilo C2- , alquinilo C2-4, polihaloalquilo C-?-4, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, -S02NR4aR4b, morfolin-4-ilo, fenilo, aminofenilo o aminofenilcarbonilo, y en donde el alquilo C 4 puede estar además substiíuido con -COOR7; y n es 0, 1 , 2, 3, 0 4.
3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto tiene la fórmula (lll): (ni) un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolilo del mismo, en donde R1, L, R2, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1, y Het2 lienen el significado que se indicó anteriormente; en donde R10 representa alquilo C-?- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, polihaloalquilo C2-4, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, .NR4aR4b .NR4aCOR6) _NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, y -S02NR4aR4b; y m es 0, 1 , 2, 3, o 4.
4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto tiene la fórmula (IV): un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, ésíer o melabolito del mismo, en donde R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1, y Het2 tienen el significado que se indicó anteriormente; en donde R9 representa alquilo C 4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, polihaloalquilo C1-4, halo, ciano, nitro -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR b, -NR aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, -S02NR4aR4b, morfolin-4-ilo, fenilo, aminofenilo o aminofenilcarbonilo, y en donde el alquilo C1-4 puede estar además substituido con -COOR7; R10 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, polihaloalquilo C 4, halo, ciano, niíro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, - OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, NR4aCONR4aR4b, -NR aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7 y - SO2NR4aR4b; n es 0, 1 , 2, 3, o 4; y m es 0, 1 , 2, 3, o 4.
5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto tiene la fórmula (V): (V) una sal, forma estereoisomérica, y mezclas racémicas de los mismos, en la cual R1 es hidrógeno o amino; R8 es hidrógeno, alquilo C-|.6, amino-alquilo CM, fenil-alquilo C- , pirrolidinil-1 -alquilo CM, O alcoxi C?-6-carbonilo; cada R9 representa, independientemente, hidrógeno, alquilo C , -COR6, -COOR7, o -CONR4aR4b; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R11 representa hidrógeno, halo, o -NR4aR4b, en donde R4a y R4b pueden formar opcionalmente, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5 a 8 miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado, que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales; R12 representa hidrógeno, halo, alquilo C , O polihaloalquilo CM; R6 es hidrógeno, o alquilo C ; R7 es hidrógeno, o alquilo CM; y R4a y R4b son, independientemente, hidrógeno, alquilo CM, 2-oxo-pirrolidinil-1 -alquilo C-M.
6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el compuesto tiene la fórmula (VI):
(VI) una sal, forma estereoisomérica, y mezclas racémicas de los mismos, en la cual R1, R8, R9, R11, R11, R12, R6 son como se han definido en la reivindicación 5. 7.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la fabricación de un medicamento útil para tratar a un mamífero infectado con HCV.
8.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la fabricación de un medicamento útil para tratar afecciones clínicas relacionadas con la infección por HCV en un mamífero.
9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde las afecciones clínicas son diferentes de fibrosis hepática.
10.- Un compuesto de la fórmula (Vil):
(Vil) una sal, forma esíereoisomérica, y una mezclas racémica de los mismos, en la cual R1 es hidrógeno o amino; R8 es hidrógeno, alquilo C-?-6, fenil-alquilo CM; R9 representa hidrógeno, alquilo C , -COR6, -COOR7, o -CONR4aR4b; R6 es independientemente hidrógeno, o alquilo CM; cada R7 es independientemente hidrógeno, o alquilo C ; y cada R4a y R4b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C , 2-oxo-pirrolidin-1 -il-alquilo CM; con la condición de que cuando R8 sea hidrógeno, R9 no sea hidrógeno. 11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R8 es alquilo C-?-6, fenilalquilo C ; R1, R4a, R4b, R6, R7 y R9 son como se reclama en la reivindicación 10.
12.- Un compuesío de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R9 representa alquilo C , -COR6, COOR7 o -CONR4aR4b; R1, R4a, R4b, R6, R7 y R9 son como se reclama en la reivindicación 10.
13.- Un compuesto de la fórmula (VIII):
(VIII) una sal, forma estereoisomérica, y mezclas racémicas de los mismos, en la cual R1 es independientemente hidrógeno o amino; R8 es hidrógeno, alquilo C-?.6, fenil-alquilo CM; R9 representa hidrógeno, alquilo C , -COR6, -COOR7, o -CONR4aR4b; R6 es independientemente hidrógeno, o alquilo CM; cada R7 es independientemente hidrógeno, o alquilo CM; y cada R4a y R4b es, independientemente, hidrógeno, alquilo CM, 2-oxo-pirrolidin-1 -il-alquilo C ; con la condición de que cuando R8 sea hidrógeno, R9 no sea hidrógeno. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R9 representa alquilo CM, -COR6, COOR7 o -CONR4aR4b; R1, R4a, R4b, R6, R7 y R9 son como se reclama en la reivindicación 13.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R8 es alquilo C^, fenilalquilo C ; R1, R4a, R4b, R6, R7 y R9 son como se reclama en la reivindicación 13.
16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caraclerizado además porque R1 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 représenla alquilo CM.
17.- El compuesío de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caraclerizado además porque R1 es hidrógeno; R8 es alquilo C-?.6; R9 representa hidrógeno.
18.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, caracterizado además porque se usa como medicamento.
19.- Una composición farmacéuíica, caracíerizada porque comprende uno o más compuestos como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17.
20.- Una combinación de un compuesto como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, con uno u oíros
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