JP2008538290A - Il−21変異体 - Google Patents
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Abstract
Description
a) 配列番号2の65番目のアミノ酸〜96番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる第一の配列;または
b) 前記第一の配列における10個までのアミノ酸の保存的置換により得られる配列
を含むペプチドに関する。
a) 配列番号2の65番目のアミノ酸〜96番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる第一の配列;または
b) 前記第一の配列における10個までのアミノ酸の保存的置換により得られる配列
を含むペプチドに関する。とりわけ、少なくとも2個、たとえば少なくとも3個、たとえば少なくとも4個、たとえば少なくとも5個、たとえば少なくとも6個のアミノ酸が、第一の配列において欠失および/または置換している。
A) 配列番号3(欠失A83-R86)、配列番号4(欠失A83-K88)、配列番号5(欠失A83-R90)、および配列番号6(欠失N82-K88);および
B) 更にN-末端にMetを有するA)のペプチド
C) 10個までのアミノ酸が保存的に置換された、A)−B)のペプチド
から選択されるペプチドに関する。
D) 配列番号7(K77-T92置換)、配列番号8(I71-T92置換)、配列番号9(R65-T92置換)、および配列番号10(K77-C96置換);および
E) 更にN-末端にMetを有するD)のペプチド;および
F) 10個までのアミノ酸が保存的に置換された、D)−E)のペプチド
から選択されるペプチドに関する。
a) 慣用的な化学療法
b) 放射線療法
c) モノクローナル抗体
d) 細胞周期コントロール/アポトーシスレギュレーター
e) 増殖因子およびシグナル伝達モジュレーター
f) 腫瘍血管新生の阻害剤(血管形成阻害剤、抗血管形成薬)
g) ウイルスターゲッティング(腫瘍細胞を破壊するための組換えウイルスの使用)
h) 抗ウイルス剤
i) ホルモン剤。
j) 免疫系活性化剤
k) 免疫系阻害剤(たとえば、免疫シグナルを阻害して免疫応答をダウンレギュレートする薬剤)、たとえば抗アネルギー剤
l) 治療ワクチン。
m) インテグリン、細胞接着分子モジュレーター
n) 抗転移剤
o) 内皮細胞モジュレーター。
p) 抗第Xa因子、抗第IIa因子阻害剤、抗フィブリノゲン剤(anti-fibrinogenic agents)
q) ペンタサッカリドなど。
r) T-リンパ球ホーミングに影響を及ぼす薬剤、たとえばFTY-720
s) カルシニューリン阻害剤
t) TOR阻害剤。
a) 慣用的な化学療法剤
本発明の一つの態様において、併用療法は、本発明のペプチドおよび慣用的な化学療法剤を投与することにより行われる。化学療法剤は、たとえば
a) DNAレベル
b) RNAレベル
の何れかに影響を及ぼすことにより、異なる作用様式を有する。
ある種の腫瘍は、放射線(radioation)または放射線医薬品を用いて治療することができる。放射線源は、治療される患者の外部または内部の何れかとすることができる。放射線源が患者の外部である場合、その治療は、外部ビーム照射療法(EBRT)として公知である。放射線源が患者の内部である場合、その治療は、近接照射療法(BT)と呼ばれる。使用されている典型的な放射性原子には、ラジウム、セシウム-137、イリジウム-192、アメリシウム-241、金-198、コバルト-57、銅-67、テクネチウム-99、ヨウ素-123、ヨウ素-131、およびイリジウム-111が含まれる。
MAbsは、白血病およびリンパ腫並びに固形癌の治療のために開発され、この原理は、高い関心を得ている。これら抗体は、腫瘍細胞の生存に不可欠な機能を阻害することにより、毒性ペイロードをデリバーすることにより、重要なシグナリングを中断することにより、あるいは腫瘍細胞に対して抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)または補体指示性細胞傷害(CDC)を誘導することにより機能する。腫瘍細胞の死は、その後、腫瘍抗原の放出につながり、これは、免疫系に「ワクチン接種」をし、それを刺激して、その後腫瘍細胞を標的にする二次応答を引き起こす(すなわち、後述の「体内ワクチン接種」)。過剰発現された癌遺伝子および腫瘍特異抗原は、開発中の多くのmAbsの重要なターゲットである。
一連のレギュレーターは、正常な細胞周期の維持に関与する。レギュレーターを標的にする化合物、たとえば、(i) cdc-25 (非限定的な例としてNSC 663284 (Pu et al (2003) J Biol Chem 278, 46877))、(ii) 細胞周期を過剰刺激するサイクリン依存性キナーゼ (以下の非限定的な例:フラボピリドール (L868275, HMR1275; Aventis)、7-ヒドロキシスタウロスポリン (UCN-01, KW-2401; Kyowa Hakko Kogyo) およびロスコビチン (R-roscovitine, CYC202; Cyclacel) - Fischer & Gianella-Borradori (2003) Exp Op Invest Drugs 12, 955-970によりレビューされる)、および (iii) テロメラーゼ、癌細胞のテロメアを再構築するのを助ける酵素は、本発明の範囲内であり、たとえば以下の非限定的な例BIBR1532 (Damm et al (2001) EMBO J 20, 6958-6968) およびSOT-095 (Tauchi et al (2003) Oncogene 22, 5338-5347) が挙げられる。更に、アポトーシス経路を妨害する薬剤は、本発明の範囲内であり、たとえば以下の非限定的な例が挙げられる:TNF-関連アポトーシス誘導リガンド (TRAIL)/アポトーシス-2リガンド (Apo-2L)、TRAILレセプターを活性化する抗体、IFN-αおよびアンチセンスBcl-2 (Igney and Krammer (2002) Nature Rev. Cancer 2, 277-288; Makin and Dive (2003) Trends Mol Med 9, 2519; Smyth et al (2003) Immunity 18, 1-6; Panaretakis et al (2003) Oncogene 22, 4543-4556およびその中の参考文献を参照)。本発明の一つの態様において、本発明のペプチドは、一または複数の細胞周期レギュレーターおよび/またはアポトーシス誘導薬剤と併用される。
増殖因子および増殖因子レセプターに対する多くのmAbsが、癌の治療のために開発中である。よって、非限定的な例として、上皮増殖因子レセプター(EGF-R)ファミリーのメンバーは、多くの上皮性腫瘍で異常に活性化され、このことは、より攻撃的な臨床経過としばしば関連がある。これらレセプターの細胞外リガンド結合ドメインに対する抗体およびこれらのチロシンキナーゼドメインを阻害する低分子量分子は、単一の薬剤として、または他の制癌剤と併用して、癌を治療するために、臨床開発の後期段階にあるか、または承認されている。非限定的な例は、ヘルセプチン(Herceptin) (モノクローナル抗体)、セツキシマブ (モノクローナル抗体)、タルセバ(Tarceva) (低分子量阻害剤)、およびイレッサ(Iressa) (低分子量阻害剤) である。加えて、リガンドは、レセプターに結合する前に中和することができる。
腫瘍増殖は、充分な血管の供給および新規血管の発達に依存する。固形腫瘍のこの一般的な特徴は、治療の観点から魅力的にみえる。すなわち、抗血管形成薬で癌患者を治療すると、腫瘍増殖の低下および腫瘍の後退が期待される。現在、60を越える抗血管形成薬が、臨床試験中であり、天然に存在するエンドスタチンおよびアンギオスタチンが含まれる (Marx (2003) Science 301, 452-454に概説される)。しかし、従来の化学療法薬、他の医薬、および放射線療法も、抗血管形成効果を有する。本発明の態様の一つのタイプでは、IL-21、その類似体または誘導体、および一または複数の抗血管形成薬、たとえば以下の非限定的な例を用いた併用療法である:エンドスタチン、アンギオスタチン、血管形成を開始する因子をブロックする抗体(たとえば、抗-VEGF-Avastin)、関連のシグナル伝達経路において重要なエレメントを阻害することにより血管形成を阻害する低分子化合物。
ウイルスターゲッティングは、組換えウイルス(通常複製能力をもたない)を使用し、腫瘍を直接破壊する。実際には、ウイルスの能力が奪われる前に、少なくとも1回の複製が起こる。よって、腫瘍は溶解され、これは、しばしば全身の免疫化につながり、結果として保護を伴う。このアプローチは、更に遺伝的改変を使用して改良され、免疫応答を増強する。たとえば、ワクチンの効能を改良するために、単純ヘルペスウイルスタイプ2ベクターへのヒトGM-CSF遺伝子の遺伝子挿入が使用されている。本発明の一つの態様において、併用療法は、IL-21、その類似体または誘導体の投与と、ウイルスターゲッティングにより行われる。
ホルモン剤は、ホルモン依存性癌、たとえば、卵巣癌、乳癌、および前立腺癌の治療、たとえば抗アンドロゲン療法および抗エストロゲン療法において主に公知である。ホルモンおよび抗ホルモンは、リン酸エストラムスチン、リン酸ポリエストラジオール、エストラジオール、アナストロゾール、エクセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、酢酸シプロテロン、ビカルタミド、フルタミド、トリトレリン(Tritorelin)、リュープロレリン、ブセレリン、またはゴセレリンなどの化合物である。
j) 免疫系活性化剤
免疫系の効力を増強することにより、癌およびウイルス感染の併用療法において本発明のペプチドと共に使用することができる以下のリストの成分または薬剤は、本発明の範囲を限定することを意図しない:
アジュバント:
免疫療法は、特異的および非特異的な治療様式から成る。非特異的な免疫療法の例として、免疫応答の開始のための触媒として主に作用するアジュバントがある。かかるワクチンアジュバントの非限定的な例は、QS21、GM-CSF、およびCpGオリゴデオキシヌクレオチド、リポポリサッカリド、およびポリイノシン酸:ポリシチジル酸である。
サイトカインの非限定的な例は、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-2、PEG-IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、GM-CSF、Flt3リガンド、または幹細胞因子である。
細胞性免疫療法(または養子免疫療法)の例には、生体外で(ex vivo)拡大した腫瘍浸潤T細胞または遺伝的に改変されたT細胞の再注輸が含まれる。
抗腫瘍および抗ウイルス応答を含む免疫応答は、免疫系の細胞において、刺激性および抑制性レセプターを介したシグナリングのバランスにより調節される。活性化レセプターを介した過剰なシグナリングへのシフトは、より効果的な免疫応答につながり得るが、抑制性レセプターを介したシグナリングの増強は、生産性の低い応答につながるか、あるいは免疫を壊すことになる。抗腫瘍または抗ウイルス応答を増強するためには、バランスが活性化へシフトするように、抑制性レセプターを介したシグナリングを治療的にブロックすることが有効である。したがって、抑制性レセプターまたは抑制性シグナリング経路をブロックする薬剤は、本発明のペプチドと併せた併用療法にとって好ましい薬剤である。抑制性レセプターをブロックするかかる薬剤の非限定的な例は、CTLA-4に特異的なmAbs (抗-CTLA-4)、KIRに特異的なmAbs (抗-KIR)、LIRに特異的なmAbs (抗-LIR)、CD94に特異的なmAbs (抗-CD94)、またはNKG2Aに特異的なmAbs (抗-NKG2A)である。
ほとんど全てのヒトの癌の進行は、遺伝的変化を伴い、これは、腫瘍細胞での変化した分子の発現および正常な分子の過剰発現に、それぞれつながる。原則として、これらの変化は、宿主からの免疫応答につながるべきである(免疫監視機構)。明らかに、免疫系のこの理論上の活性化は、ごく僅かな例外的ケースにおいて、腫瘍の自発的な後退につながるだけである。これは、とりわけ「危険シグナル」の欠如によるものであり、高い関心を集めている現象である。
転移性癌細胞は、細胞外マトリクス(ECM)および血管の基底膜に侵入して、標的器官(異所性部位)に転移する。EMCは、炭水化物複合体(ヘパラン硫酸ペプチドグリカン)に埋め込まれたタンパク質から構成され、腫瘍を取り囲むプロテアーゼは活性であり、宿主組織を破壊する。抗転移剤は、かかるプロテアーゼの効果に対抗する(たとえばメタロプロテイナーゼ阻害剤)(Coussens et al. Science 2002; 295: 2387-2392)。本発明の一つの態様では、本発明のペプチドおよび一または複数の抗転移剤、たとえばメタロプロテイナーゼ阻害剤を用いた併用療法である
IV.体内ワクチン接種(internal vaccination)
「体内ワクチン接種」および「体内ワクチン接種療法」は、(a)分泌されたタンパク質、糖タンパク質、または他の産物、(b)膜関連タンパク質もしくは糖タンパク質、または膜に関連しているかもしくは膜に挿入された他の成分、(c)細胞内タンパク質または他の細胞内成分を含む、(i)全体としての腫瘍細胞または(ii)腫瘍細胞の一部に対して指示された免疫応答の誘導につながる、薬剤または放射線により誘発された腫瘍細胞の細胞死を指す。免疫応答は、体液性(すなわち、抗体−補体−媒介性)であってもよいし、または細胞媒介性であってもよく、腫瘍細胞またはその一部を認識した細胞傷害性Tリンパ球の発達が含まれるがこれに限定されない。体内ワクチン接種は、他のワクチン接種の手順と多くの類似点を有し、造血系および免疫系の同一の細胞成分の多くまたは全てを伴い、免疫原または抗原成分が、内因性であるために、腫瘍細胞の抗原レパートリーの代表であるという利点を有する。よって、体内ワクチン接種は、個別のワクチン接種であると考えられ、これは、腫瘍細胞の死につながる癌治療の一般的手順の使用により誘導される。放射線療法に加えて、腫瘍細胞の死および体内ワクチン接種を誘発するために使用することができる医薬および薬剤の非限定的な例は、慣用的な化学療法剤、細胞周期阻害剤、抗血管形成薬、モノクローナル抗体、アポトーシス誘発剤、およびシグナル伝達阻害剤である。
r) T-リンパ球ホーミングに影響を及ぼす薬剤、たとえばFTY-720
s) カルシニューリン阻害剤
カルシニューリン阻害剤、たとえばvalspodar、PSC833は、MDR-1およびp-糖タンパク質に対する抑制効果により、細胞傷害剤に対する抵抗性の発達を妨害する際に活性である。
TOR阻害剤は、セリン-トレオニンキナーゼ哺乳類TOR(mTOR)をブロックすることにより作用する。シロリムス、エベロリムスおよびラパマイシンなどの化合物は、抗増殖性薬剤である。これらは、下流のシグナリングカスケードに関与するため、全ての腫瘍タイプの治療に関連がある(たとえば抗血管形成特性)。
IL-21野生型および突然変異体タンパク質は、stat-制御ルシフェラーゼレポーターシステムを利用した細胞活性アッセイを用いて分析した。
IL-21変異体をコードするcDNAは、一過性発現により分析し、その後、stat-制御レポーターシステムで活性分析を行う。
白血病細胞または形質転換細胞を、同系の動物にi.v.、i.p.またはs.c.注入し、その後、白血病細胞または形質転換細胞により発現される抗原を認識する治療抗体により、IL-21療法とともに、あるいはIL-21療法なしで治療する。終点は、全身腫瘍組織量および生存である。ADCCの関与は、FcγRIブロッキング抗体またはFcγRI欠損マウスの使用により確認することができる。
Claims (46)
- a) 配列番号2の65番目のアミノ酸〜96番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる第一の配列;または
b) 前記第一の配列における10個までのアミノ酸の保存的置換により得られる配列
を含むペプチド。 - 配列番号2の83番目のアミノ酸〜86番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる配列を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号2の83番目のアミノ酸〜88番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる配列を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号2の83番目のアミノ酸〜90番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる配列を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号2の82番目のアミノ酸〜88番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる配列を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号2の77番目のアミノ酸〜92番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる配列を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号2の71番目のアミノ酸〜92番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる配列を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号2の65番目のアミノ酸〜92番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる配列を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号2の77番目のアミノ酸〜96番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる配列を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号2の83番目のアミノ酸〜86番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる、請求項2に記載のペプチド。
- 配列番号2の83番目のアミノ酸〜88番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる、請求項3に記載のペプチド。
- 配列番号2の83番目のアミノ酸〜90番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる、請求項4に記載のペプチド。
- 配列番号2の82番目のアミノ酸〜88番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる、請求項5に記載のペプチド。
- 配列番号2の77番目のアミノ酸〜92番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる、請求項6に記載のペプチド。
- 配列番号2の71番目のアミノ酸〜92番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる、請求項7に記載のペプチド。
- 配列番号2の65番目のアミノ酸〜92番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる、請求項8に記載のペプチド。
- 配列番号2の77番目のアミノ酸〜96番目のアミノ酸からなる領域における一または複数のアミノ酸の欠失および/または置換により得られる、請求項9に記載のペプチド。
- A) 配列番号3、配列番号4、配列番号5、および配列番号6;および
B) 更にN-末端にMetを有するA)のペプチド;および
C) 10個までのアミノ酸が保存的に置換された、A)−B)のペプチド
から選択される、請求項1に記載のペプチド。 - D) 配列番号7、配列番号8、配列番号9、および配列番号10;および
E) 更にN-末端にMetを有するD)のペプチド;および
F) 10個までのアミノ酸が保存的に置換された、D)−E)のペプチド
から選択される、請求項1に記載のペプチド。 - 請求項1〜19の何れか1項に記載のペプチドであって、当該ペプチドの効力が、実施例に記載の一または複数のアッセイにおいて、野生型IL-21の効力の少なくとも80%であるペプチド。
- 請求項1〜19の何れか1項に記載のペプチドであって、当該ペプチドの効力が、実施例に記載の一または複数のアッセイにおいて、野生型IL-21の効力と少なくとも実質的に同様であるペプチド。
- 請求項1〜19の何れか1項に記載のペプチドであって、当該ペプチドの効力が、実施例に記載の一または複数のアッセイにおいて、野生型IL-21の効力より実質的に高いペプチド。
- 請求項1〜19の何れか1項に記載のペプチドであって、当該ペプチドの効力が、実施例に記載の一または複数のアッセイにおいて、野生型IL-21の効力より少なくとも2倍高いペプチド。
- 請求項1〜19の何れか1項に記載のペプチドであって、当該ペプチドの効力が、実施例に記載の一または複数のアッセイにおいて、野生型IL-21の効力より少なくとも5倍高いペプチド。
- 請求項1〜19の何れか1項に記載のペプチドであって、当該ペプチドの効力が、実施例に記載の一または複数のアッセイにおいて、野生型IL-21の効力より約10倍高いペプチド。
- 治療に使用するための請求項1〜22の何れか1項に記載のペプチド。
- 癌の治療に使用するための請求項1〜22の何れか1項に記載のペプチド。
- 癌の治療のための請求項1〜22の何れか1項に記載のペプチド。
- 前記癌が、非転移性および転移性腫瘍性障害、たとえば悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、腎細胞癌、頭頸部の癌、内分泌系の癌、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、食道癌、上部消化管癌、結腸直腸癌、肝臓と胆管の癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、睾丸癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、骨と軟部組織の肉腫、中枢神経系の癌、リンパ腫、白血病、および未知の原発性起源の癌から選択される、請求項25または請求項26に記載のペプチド。
- 前記癌が悪性黒色腫である、請求項27に記載の使用。
- 請求項1〜22の何れか1項に記載のペプチドを含む薬学的組成物。
- 前記組成物が、癌の薬剤を更に含む、請求項29に記載の組成物。
- 癌の治療方法であって、当該治療が、効果的な量の請求項1〜22の何れか1項に記載のペプチドを、必要に応じて癌の薬剤と併用して、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
- 前記癌が、非転移性および転移性腫瘍性障害、たとえば悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、腎細胞癌、頭頸部の癌、内分泌系の癌、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、食道癌、上部消化管癌、結腸直腸癌、肝臓と胆管の癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、睾丸癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、骨と軟部組織の肉腫、中枢神経系の癌、リンパ腫、白血病、および未知の原発性起源の癌から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記癌が悪性黒色腫である、請求項32に記載の方法。
- 癌の治療のための医薬の製造における請求項1〜22の何れか1項に記載のペプチドの使用。
- 前記癌が、非転移性および転移性腫瘍性障害、たとえば悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、腎細胞癌、頭頸部の癌、内分泌系の癌、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、食道癌、上部消化管癌、結腸直腸癌、肝臓と胆管の癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、睾丸癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、骨と軟部組織の肉腫、中枢神経系の癌、リンパ腫、白血病、および未知の原発性起源の癌から選択される、請求項34に記載の使用。
- 前記癌が悪性黒色腫である、請求項35に記載の使用。
- 前記癌が、非転移性および転移性腫瘍性障害、たとえば悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、腎細胞癌、頭頸部の癌、内分泌系の癌、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、食道癌、上部消化管癌、結腸直腸癌、肝臓と胆管の癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、睾丸癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、骨と軟部組織の肉腫、中枢神経系の癌、リンパ腫、白血病、および未知の原発性起源の癌から選択される、請求項に記載の使用。
- 前記癌が悪性黒色腫である、請求項に記載の使用。
- 請求項1〜22の何れか1項に記載のペプチドをコードする核酸構築物。
- 請求項39に記載の核酸構築物を含むベクター。
- 請求項39に記載の核酸構築物、または請求項40に記載のベクターを含む宿主。
- 請求項1〜22の何れか1項に記載のペプチドに対する抗体。
- 請求項1〜22の何れか1項に記載のペプチドに特異的に結合する抗体。
- 野生型IL-21に結合しない、請求項42に記載の抗体。
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