KR20240024829A - Il-21 폴리펩타이드 및 표적화된 작제물 - Google Patents

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KR20240024829A
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이크 앤디 예웅
레니 엘 그리어
헨리 씨 누옌
데이비드 리우
병 강
이바나 듀레틱
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애셔 바이오테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 다른 면역 세포 유형에 비해 표적 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)를 선택적으로 활성화시키는 표적화된 사이토카인 작제물인 IL-21 폴리펩타이드를 포함하는 방법 및 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 사이토카인은 혈액 내 반감기를 개선하기 위해 전하 분포를 변경하는 돌연변이를 추가로 포함할 수 있다.

Description

IL-21 폴리펩타이드 및 표적화된 작제물
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2021년 5월 19일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/190,669호; 2021년 7월 20일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/223,684호; 2021년 10월 22일자로 출원된 PCT/US2021/056312; 2021년 12월 8일자로 출원된 PCT/US2021/062485; 및 2022년 1월 7일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/297,631호에 대한 우선권을 주장한다. 각 기초출원의 전체 내용은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었으며 전체가 참조에 의해 원용되어 있는 서열 목록을 포함하고 있다. 2022년 6월 17일에 생성된 상기 ASCII 사본의 이름은 59820-705_601_SL.txt이고, 크기는 461,829바이트이다.
인터류킨-21(IL-21)은 선천성 및 적응성 면역 세포 모두의 활성을 조절하는 T 세포 유래 다면 발현성 사이토카인이다. IL-21은 T 세포 생존 및 효과기 기능을 증가시킬 수 있다. 인터류킨-21은 유형 I 사이토카인이며, 암 치료를 위한 유망한 면역 치료제로서 등장한 일반적인 사이토카인 수용체 감마-사슬(γc) 패밀리의 구성원이다. 일부 경우에, 활성화된 CD4+ T 세포와 자연 살해 T(NKT) 세포에 의해 생성된 IL-21은 γc와 함께 IL-21 수용체(IL-21R) 서브유닛으로 구성된 이종이량체 수용체 복합체를 통해 신호를 보낸다. 일부 경우에, IL-21R 복합체의 활성화는 JAK/STAT 신호전달 경로의 활성화로 이어진다. IL-21R은 T 및 B 림프구, 자연 살해(NK) 세포 및 골수 세포를 포함하는 조혈 세포에서 광범위하게 발현된다. IL-21은 NK 세포 및 활성화된 T 세포 모두에 대한 강력한 미토겐이며 생존 인자이다. IL-21은 CD4+ T 헬퍼 17(Th17)뿐만 아니라 여포성 헬퍼 T 세포(Tfh)의 분화를 지원할 수 있으며, 조절 T 세포(Treg) 분화를 길항할 수 있다. 추가적으로, IL-21은 CD8+ T 세포의 생존을 증가시켜 덜 활성화되지만 더 지속적인 T 세포 표현형을 만들어 향상된 종양 및 바이러스 제어를 유도할 수 있다. 사이토카인 면역요법의 과제는 일부 경우에 면역 세포를 활성화시켜 면역 반응을 강화시키는 동시에 동일한 사이토카인이 IL-2 및 IFNγ로 예시되는 바와 같이 역-조절 경로도 활성화시킬 수 있다는 것이다. 이러한 역-조절 경로는 조절 T 세포 반응 및 저해 경로를 활성화시킬 수 있다. 이는 항종양 및 항-바이러스 반응에서 핵심적인 역할을 하며 자가면역 질환 및 염증성 질환의 발병으로 이어지는 염증성 반응에 주요 효과를 발휘하기 때문에, IL-21은 여러 요법에 대한 매력적인 표적이 되어 왔다.
IL-21을 특정 세포 유형으로 지시하는 IL-21 모이어티를 결합하는 방식을 포함하여 IL-21을 활용하는 치료 방식에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.
본 개시내용의 일 실시형태에서 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체가 본 명세서에 제공되되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 서열을 갖는 야생형 IL-21 단백질의 등전점에 비교하여 적어도 약 0.6 단위 내지 약 5 단위 더 낮은 등전점을 갖는다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1의 등전점은 약 9.42이다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 약 7.12 내지 약 8.72의 등전점을 갖는다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는, 대상체에게 동등한 농도로 투여 시, 야생형 IL-21에 비해, 폴리펩타이드에 대한 곡선 아래 면적(AUC)이 적어도 약 1.5배 더 큰 것으로 측정된 경우 야생형 IL-21 단백질과 비교하여 개선된 노출을 제공한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 아미노산 치환이 없는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 IL-21 폴리펩타이드의 등전점을 약 0.6 단위 내지 약 5 단위 감소시키는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 아미노산 치환이 없는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 IL-21 폴리펩타이드의 등전점을 약 0.6 단위 내지 약 5 단위 감소시키는 적어도 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 등전점을 감소시키는 최대 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-21 폴리펩타이드의 영역에 비해 약 2개 내지 20개의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 제공하며, IL-21 폴리펩타이드는 약 2개 내지 20개의 양으로 하전된 아미노산 잔기의 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IL-21 폴리펩타이드의 영역은 인간 IL-21 수용체에 결합하는 아미노산 잔기는 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 인간 IL-21 폴리펩타이드의 영역은 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 S80 내지 T92를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 제공하되, 인간 IL-21 폴리펩타이드는 인간 IL-21 수용체와 직접적으로 상호작용하거나 또는 결합하지 않는 인간 IL-21 폴리펩타이드의 3차원 구조에서 인간 IL-21 폴리펩타이드의 표면에 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하고, IL-21 폴리펩타이드는 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기의 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드의 G84에 아미노산 치환을 포함하지 않는 IL-21 폴리펩타이드를 제공한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 K56, T81, N82, A83, G84, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 S80, T81, N82, A83, G84, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 돌연변이(예를 들어, 아미노산 치환)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 S80, T81, N82, A83, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 또는 T92로부터 선택되는 위치에 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 S80G, T81G, N82G, N82E, A82G, A83E, A83S, R85G, R85E, R85S, R86G, R86E, Q87G, Q87E, Q87S, K88G, H89G, H89S, R90G, R90S, R90E, R90A, L91G, L91S, T92G, T92S로부터 선택되는 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 (a) R85G, R86G, K88G 및 R90E 또는 (b) S80G, T81G, N82E, A83G, R85G, R86G, Q87G, K88G, H89G, R90E, L91G 및 T92G를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드의 G84에 아미노산 치환을 포함하지 않는 IL-21 폴리펩타이드를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 아미노산 서열: QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPX1X2X3X4GX5X6X7X8X9X10X11X12CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS(서열번호 380)를 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 제공하며, 여기서 X1 = G, S; X2 = G, T; X3 = G, E, N; X4 = G, S, E, A; X5 = G, E, S, R; X6 = G, E, R; X7 = S, G, E, Q; X8 = G, K; X9 = G, S, H; X10 = A, E, S, G, R; X11 = S, G, L; 및 X12 = G, S, T이되, 단, X5, X6, X8, X9 및 X10 중 적어도 하나는 서열번호 1에 제시된 동일한 위치의 아미노산 잔기가 아니고, 선택적으로,
(i) X5 = G, X6 = G, X8 = G, X10 = A이거나;
(ii) X5 = G, X6 = G, X8 = G, X10 = E이거나;
(iii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = E, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = S이거나;
(iv) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = E이거나;
(v) X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = E이거나;
(vi) X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = S이거나;
(vii) X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E이거나;
(viii) X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = G이거나;
(ix) X5 = G, X6 = G, X7 = E, X8 = G, X9 = G, X10 = G이거나;
(x) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = S, X12 = G이거나;
(xi) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = G, X12 = G이거나;
(xii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = E, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = S, X12 = G이거나;
(xiii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = E, X5 = G, X6 = G, X7 = E, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = S, X12 = G이거나;
(xiv) X3 = G, X4 = G, X5 = S, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = S, X10 = G, X11 = G, X12 = S이거나;
(xv) X3 = G, X4 = G, X5 = E, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = S, X10 = G, X11 = G, X12 = S이거나;
(xvi) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = G, X5 = E, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = G, X12 = G이거나;
(xvii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이거나;
(xviii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이거나;
(xix) X3 = G, X4 = G, X5 = S, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = S, X10 = E, X11 = G, X12 = S이거나;
(xx) X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이거나;
(xxi) X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G이거나;
(xxii) X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G이거나;
(xxiii) X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = E, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G이거나;
(xxiv) X3 = G, X4 = G, X5 = E, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G이거나;
(xxv) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = E, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이거나; 또는
(xxvi) X1 = G, X2 = G, X3 = E, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드의 G84에 아미노산 치환을 포함하지 않는 IL-21 폴리펩타이드를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 제공한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합과 비교하여 인간 IL-21 수용체에 대한 결합을 감소시키는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 서열번호 1의 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77 또는 K117 위치의 하나 이상의 아미노산 잔기에 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 R5F, R5A, R5E, R5S, R5T, R5N, R5Q, R5V, R5I, R5L, R5Y, I8E, R9A, R9D, R9E, R9H, R9S, R9T, R9N, R9G, R9V, R9I, R9L, R9Y, R11D, R11E, L13F, L13R, I14D, I16A, I16S, I16R, V17I, V17A, D18A, K72A, K72E, K73A, K73E, K75A, K75E, L74I, L74F, L74M, L74V, R76E, R76F, R76A, R76N, R76D, R76S, R76T, R76Q, R76V, R76I, R76L, R76Y, R76M, K77A, K77E 및 K117A로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 R76E 또는 R76Q이다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 R5, I8, R9, R11, Q12, I14, D15, D18, Q19, Y23, R65, S70, K72, K73, K75, R76, K77, S80, Q116 및 K117로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14 또는 서열번호 15의 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20 또는 서열번호 21의 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40로부터 선택되는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 93 및 374 내지 379로부터 선택되는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 94 내지 98로부터 선택되는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 표적화된 사이토카인 작제물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD8+ T 세포에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD8α, CD8αα 또는 CD8αβ 중 적어도 하나에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD8β에 특이적으로 결합한다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, a) 서열번호 1과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체; 및 b) CD8α, CD8αα 또는 CD8αβ 중 적어도 하나에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 표적화된 사이토카인 작제물이 본 명세서에 제공된다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, a) 서열번호 1과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체; 및 b) CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 표적화된 사이토카인 작제물이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 하나 이상의 아미노산 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 K56, T81, N82, A83, G84, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 R5, I8, R9, R11, Q12, I14, D15, D18, Q19, Y23, R65, S70, K72, K73, K75, R76, K77, S80, Q116 및 K117로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14 또는 서열번호 15의 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20 또는 서열번호 21의 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 작제물은 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 이상의 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 작제물은 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 내지 약 100,000-배 더 큰 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 i) 가변 경쇄(VL) 아미노산 서열 및 경쇄 불변 영역 아미노산 서열(CL1)을 포함하는 N-말단에서 C 말단으로 배열된 제1 폴리펩타이드; ii) 가변 중쇄(VH) 아미노산 서열, 중쇄 CH1 불변 영역 아미노산 서열, 힌지 영역 아미노산 서열, 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열 및 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 N-말단에서 C 말단으로 배열된 제2 폴리펩타이드; iii) 힌지 영역 아미노산 서열, 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열 및 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 N-말단에서 C 말단으로 배열된 제3 폴리펩타이드를 포함하되, 제2 및 제3 폴리펩타이드 각각의 CH2 및 CH3 도메인은 Fc 도메인을 형성한다. 일부 실시형태에서, N-말단에서 C 말단으로 배열된 제3 폴리펩타이드는 가변 중쇄(VH) 아미노산 서열, 중쇄 CH1 불변 영역 아미노산 서열, 힌지 영역 아미노산 서열, 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열, 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열을 포함하되, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 iv) 가변 경쇄(VL) 아미노산 서열 및 경쇄 불변 아미노산 서열(CL1)을 포함하는 N-말단에서 C 말단으로 배열된 제4 폴리펩타이드를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서로 작동 가능하게 연결된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 N-말단 또는 C-말단에 연결된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 제2 또는 제3 폴리펩타이드의 C-말단에 접합된다. 일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물은 IL-21 폴리펩타이드의 적어도 하나의 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 인간 IgG Fc 도메인이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체화를 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 폴리펩타이드는 CH2 또는 CH3 도메인에 놉(knob) 변형을 포함하고, 제3 폴리펩타이드는 CH2 또는 CH3 도메인에 홀(hole) 변형을 포함하거나; 또는 제3 폴리펩타이드는 CH2 또는 CH3 도메인에 놉 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드는 CH2 또는 CH3에 홀 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 및 제3 폴리펩타이드 중 적어도 하나는 EU 인덱스에 따라 넘버링된 다음 돌연변이: L234A, L235A 및 G237A를 포함한다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, a) 서열번호 1과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체; 및 b) 제1 항원 결합군(binding arm) 및 제2 항원 결합군을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 제1 및 제2 항원 결합군은 2개의 상이한 항원에 결합하고, 제1 및 제2 항원 결합군 중 적어도 하나는 CD8α, CD8αα, CD8αβ에 특이적으로 결합하는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 표적화된 사이토카인 작제물이 본 명세서에 제공된다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, a) 서열번호 1과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체; 및 b) 제1 항원 결합군 및 제2 항원 결합군을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 제1 및 제2 항원 결합군은 2개의 상이한 항원에 결합하고, 제1 및 제2 항원 결합군 중 적어도 하나는 CD8β에 특이적으로 결합하는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 표적화된 사이토카인 작제물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물은 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 이상의 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물은 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 내지 약 100,000-배 더 큰 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 이의 변이체는 서열번호 1의 K56, T81, N82, A83, R85, G84, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 이의 변이체는 서열번호 1의 R5, I8, R9, R11, Q12, I14, D15, D18, Q19, Y23, R65, S70, K72, K73, K75, R76, K77, S80, Q116 및 K117로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14 또는 서열번호 15의 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20 또는 서열번호 21의 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다:
a) (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 G84 치환을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환은 R76E 또는 R76Q이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다:
a) (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 4개 이상의 아미노산 치환으로서, 4개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 4개의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다:
a) (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 4개 이상의 아미노산 치환으로서, 4개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 4개의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환으로서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77, K117 및 이들의 조합으로부터 선택되는 잔기에 있는, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다:
a) (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 4개 이상의 아미노산 치환으로서, 4개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 4개의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 및 (ii) (a) R11D; (b) R11E; (c) I14D, D18A 및 K117A; (d) R76E; (e) R5F; (f) R76F; (g) I8E; (h) R5A; (i) R5E; (j) R5S; (k) R5T; (l) R5N; (m) R5Q; (n) R5V; (o) R5I; (p) R5L; (q) R5Y; (r) R76A; (s) R76N; (t) R76D; (u) R76S; (v) R76T; (w) R76Q; (x) R76V; (y) R76I; (z) R76L; (aa) R76Y; (bb) K77A; (cc) K77E; (dd) K72A; (ee) K72E; (ff) K75A; (gg) K75E; (hh) K73A; (ii) K73E; (jj) R5F 및 K77A; (kk) R5F 및 K77E; (ll) R5F 및 K72A; (mm) R5F 및 K72E; (nn) R5F 및 K76A; (oo) R5F 및 K76E; (pp) K73A 및 K76F; (qq) K73E 및 K76F; (rr) R9A; (ss) R9D; (tt) R9E; (uu) R9H; (vv) R9S; (ww) R9T; (xx) R9N; (zz) R9G; (aaa) R9V; (bbb) R9I; (ccc) R9L; (ddd) R9Y; (eee) K72A 및 R76F; (fff) K75A 및 R76F; (ggg) R76F 및 K77A; (hhh) K75E 및 R76F; (iii) V17I 및 L74I; (jjj) I16A 및 L74F; (kkk) I16S, V17I 및 L74V; (lll) I16R, V17I 및 L74I; (mmm) L13F, I16A, V17A 및 L74M; 및 (nnn) L13R, I16A, V17I 및 L74I로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다:
a) (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 4개 이상의 아미노산 치환으로서, 4개 이상의 아미노산 치환은 잔기 S80, T81, N82, A83, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91, T92 또는 이들의 조합에 있는, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환으로서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77, K117 및 이들의 조합으로부터 선택되는 잔기에 있는, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다:
a) (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 4개 이상의 아미노산 치환으로서, 4개 이상의 아미노산 치환은 잔기 S80, T81, N82, A83, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91, T92 또는 이들의 조합에 있는, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환으로서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R76에 있는, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다:
a) (i) 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다:
a) (i) 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환으로서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77, K117 및 이들의 조합으로부터 선택되는 잔기에 있는, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다:
a) (i) 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환으로서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R76에 있는, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 링커를 통해 서로 연결된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 N-말단 또는 C-말단에 연결된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 C-말단에 연결된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되,
VH 사슬 및 VL 사슬은 CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 CDR을 포함하고,
IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되,
VH 사슬 및 VL 사슬은 CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 CDR을 포함하고,
IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환, 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 본 명세서에 제공된다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편, IL-21 폴리펩타이드에 대한 코딩 서열 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 대한 코딩 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 표적화된 사이토카인 작제물을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드가 본 명세서에 제공된다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 본 개시내용의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터가 본 명세서에 제공된다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 본 개시내용의 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본 명세서에 제공된다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 표적화된 사이토카인 작제물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, CD8+ T 세포의 선택적 활성화를 위한 방법이 본 명세서에 제공되며, 해당 방법은 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및 NK 세포를 포함하는 세포 집단을 본 개시내용에 따른 표적화된 사이토카인 작제물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 선택적 활성화는 세포 집단에서 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 이상의 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 선택적 활성화는 세포 집단에서 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 내지 약 100,000-배 더 큰 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD8+ T 세포의 선택적 활성화는 세포 집단에서 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 STAT3 인산화와 비교하여 CD8+ T 세포의 STAT3 인산화를 증가시킨다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 대상체에서 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 해당 방법은 본 개시내용에 따른 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체, 본 명세서에 기재된 표적화된 사이토카인 작제물 또는 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 질환은 암 또는 만성 감염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 질환은 암이되, 암은 급성 림프아구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL)(비 T 세포 ALL 포함), 급성 골수성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 급성 림프양 백혈병(B cell acute lymphoid leukemia: "BALL"), 아세포 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 만성 골수구성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 만성 골수성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma: DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma: FL), 털 세포 백혈병, 호지킨병, 악성 림프구증식성 병태, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 단세포군 감마글로불린병증(monoclonal gammopathy of undetermined significance: MGUS), 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma: NHL), 혈장 세포 증식성 장애(무증상(asymptomatic) 골수종, 무증상(smoldering) 다발성 골수종 또는 무통성 골수종 포함), 형질아세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 형질세포종(형질세포 이형성증; 고립성 골수종; 고립성 형질세포종; 골수외 형질세포종; 및 다발성 형질세포종 포함), POEMS 증후군(크로우-후카세 증후군; 타카츠키병; 및 PEP 증후군으로도 알려져 있음), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(Primary mediastinal B cell lymphoma: PMBC), 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 비장 변연부 림프종(splenic marginal zone lymphoma: SMZL), 전신성 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, T 세포 급성 림프양 백혈병(T cell acute lymphoid leukemia: "TALL"), T 세포 림프종, 변형된 여포성 림프종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 맨틀 세포 림프종(Mantle cell lymphoma: MCL), 변형된 여포성 림프종(Transformed follicular lymphoma: TFL), 원발성 종격동 B 세포 림프종(Primary mediastinal B cell lymphoma: PMBCL), 다발성 골수종, 털 세포 림프종/백혈병, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암(non-small cell lung: NSCL), 세기관지 폐포성 세포 폐암, 편평세포암, 폐 선암종, 폐의 편평상피 암종, 복막암, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 갑상선암, 자궁암, 위장관암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암(stomach cancer 또는 gastric cancer), 결장암, 유방암, 자궁내막 암종, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선의 암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광의 암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중피종, 방광암, 간암, 간종양, 간세포암, 자궁경부암, 침샘 암종, 담도암, 신경계(CNS)의 신생물, 척추 종양, 뇌간교종, 다형성 교아종, 성상세포종, 신경초종, 뇌실막종, 수아종, 수막종, 편평세포암종, 뇌하수체 선종 및 유잉 육종이며, 임의의 위의 암의 난치성 버전 또는 위의 암 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하되; (a) VH 도메인은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (b) VH 도메인은 서열번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (c) VH 도메인은 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (d) VH 도메인은 서열번호 161의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (e) VH 도메인은 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (f) VH 도메인은 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (g) VH 도메인은 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (h) VH 도메인은 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (i) VH 도메인은 X1X2AIS의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, K, G, N, R, D, T 또는 G이고, X2는 Y, L, H 또는 F임)(서열번호 185)을 포함하는 CDR-H1, X1X2X3PX4X5X6X7X8X9YX10QKFX11G의 아미노산 서열(여기서, X1은 G 또는 H이고, X2는 I 또는 F이고, X3은 I, N 또는 M이고, X4는 G, N, H, S, R, I 또는 A이고, X5는 A, N, H, S, T, F 또는 Y이고, X6은 A, D 또는 G이고, X7은 T, E, K, V, Q 또는 A이고, X8은 A 또는 T이고, X9는 N 또는 K이고, X10은 A 또는 N이고, X11은 Q 또는 T임)(서열번호 186)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열(여기서, X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L 또는 F이고, X3은 A, L, P 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A 또는 S임)(서열번호 187)을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열(여기서, X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V임)(서열번호 188)을 포함하는 CDR-L1, GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q 또는 D이고, X3은 N, R, A, E 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D임)(서열번호 189)을 포함하는 CDR-L2 및 QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, N, D, Q, A 또는 E이고, X2는 T, I 또는 S이고, X3은 Y, L 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A 또는 Y이고, X5는 A, T, R, S, K 또는 Y임)(서열번호 190)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (j) VH 도메인은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 200의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 201의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (k) VH 도메인은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (l) VH 도메인은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (m) VH 도메인은 X1YX2MS의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, D, E, A 또는 Q이고, X2는 A, G 또는 T임)(서열번호 208)을 포함하는 CDR-H1, DIX1X2X3GX4X5TX6YADSVKG의 아미노산 서열(여기서, X1은 T, N, S, Q, E, H, R 또는 A이고, X2는 Y, W, F 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I이고, X6은 A 또는 G임)(서열번호 209)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열(여기서, X1은 S 또는 A이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y 또는 R이고, X3은 A, N, S 또는 G이고, X4는 A, V, R, E 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T 또는 L이고, X7은 L, F 또는 M이고, X8은 I, Y 또는 V임)(서열번호 210)을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (n) VH 도메인은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (o) VH 도메인은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 또는 (p) VH 도메인은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 253의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 257의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하되; (a) VH 도메인은 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (b) VH 도메인은 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (c) VH 도메인은 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (d) VH 도메인은 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (e) VH 도메인은 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (f) VH 도메인은 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (g) VH 도메인은 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (h) VH 도메인은 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (i) VH 도메인은 GX1X2FX3X4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 G, Y, S 또는 A이고, X2는 T, S, G, R, N 또는 H이고, X3은 S, T, R, H, Y, G 또는 P이고, X4는 S, K, G, N, R, D, T 또는 G이고, X5는 Y, L, H 또는 F임)(서열번호 235)을 포함하는 CDR-H1, X1PX2X3X4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 I, N 또는 M이고, X2는 G, N, H, S, R, I 또는 A이고, X3은 A, N, H, S, T, F 또는 Y이고, X4는 A, D 또는 G이고, X5는 T, E, K, V, Q 또는 A임)(서열번호 236)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열(여기서, X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L 또는 F이고, X3은 A, L, P 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A 또는 S임)(서열번호 237)을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열(여기서, X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V임)(서열번호 188)을 포함하는 CDR-L1, GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q 또는 D이고, X3은 N, R, A, E 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D임)(서열번호 189)을 포함하는 CDR-L2 및 QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, N, D, Q, A 또는 E이고, X2는 T, I 또는 S이고, X3은 Y, L 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A 또는 Y이고, X5는 A, T, R, S, K 또는 Y임)(서열번호 190)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (j) VH 도메인은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (k) VH 도메인은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (l) VH 도메인은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (m) VH 도메인은 GFTFX1X2Y의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, D, E, Q, S 또는 A이고, X2는 S, D, E, A 또는 Q임)(서열번호 244)을 포함하는 CDR-H1, X1X2X3GX4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 T, N, S, Q, E, H, R 또는 A이고, X2는 Y, W, F 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I임)(서열번호 245)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열(여기서, X1은 S 또는 A이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y 또는 R이고, X3은 A, N, S 또는 G이고, X4는 A, V, R, E 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T 또는 L이고, X7은 L, F 또는 M이고, X8은 I, Y 또는 V임)(서열번호 246)을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (n) VH 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; (o) VH 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 261의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 또는 (p) VH 도메인은 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 284의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 285의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 287의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시형태에서, (a) VH 도메인은 서열번호 109의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 110의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (b) VH 도메인은 서열번호 111의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 112의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (c) VH 도메인은 서열번호 113의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 114의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (d) VH 도메인은 서열번호 115의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 116의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (e) VH 도메인은 서열번호 117의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 118의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (f) VH 도메인은 서열번호 119의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 120의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (g) VH 도메인은 서열번호 123의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 124의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (h) VH 도메인은 서열번호 129의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 130의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (i) VH 도메인은 서열번호 131의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 132의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (j) VH 도메인은 서열번호 125의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 126의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (k) VH 도메인은 서열번호 127의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 128의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (l) VH 도메인은 서열번호 133의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 134의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (m) VH 도메인은 서열번호 135의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 136의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (n) VH 도메인은 서열번호 107의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 108의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; (o) VH 도메인은 서열번호 121의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 122의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (p) VH 도메인은 서열번호 258의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 259의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, (a) VH 도메인은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(b) VH 도메인은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(c) VH 도메인은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 또는
(d) VH 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시형태에서, (a) VH 도메인은 서열번호 129의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 130의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (b) VH 도메인은 서열번호 127의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 128의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 4개 이상의 아미노산 치환으로서, 4개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 4개의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는 융합 단백질을 제공하되, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(i) 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(ii) 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(iii) 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인; 또는
(iv) 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 4개 이상의 아미노산 치환으로서, 4개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 4개의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환으로서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77, K117 및 이들의 조합으로부터 선택되는 잔기에 있는, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는 융합 단백질을 제공하되, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(i) 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(ii) 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(iii) 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인; 또는
(iv) 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 4개 이상의 아미노산 치환으로서, 4개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 4개의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 4개 이상의 아미노산 치환, (ii) (a) R11D; (b) R11E; (c) I14D, D18A 및 K117A; (d) R76E; (e) R5F; (f) R76F; (g) I8E; (h) R5A; (i) R5E; (j) R5S; (k) R5T; (l) R5N; (m) R5Q; (n) R5V; (o) R5I; (p) R5L; (q) R5Y; (r) R76A; (s) R76N; (t) R76D; (u) R76S; (v) R76T; (w) R76Q; (x) R76V; (y) R76I; (z) R76L; (aa) R76Y; (bb) K77A; (cc) K77E; (dd) K72A; (ee) K72E; (ff) K75A; (gg) K75E; (hh) K73A; (ii) K73E; (jj) R5F 및 K77A; (kk) R5F 및 K77E; (ll) R5F 및 K72A; (mm) R5F 및 K72E; (nn) R5F 및 K76A; (oo) R5F 및 K76E; (pp) K73A 및 K76F; (qq) K73E 및 K76F; (rr) R9A; (ss) R9D; (tt) R9E; (uu) R9H; (vv) R9S; (ww) R9T; (xx) R9N; (zz) R9G; (aaa) R9V; (bbb) R9I; (ccc) R9L; (ddd) R9Y; (eee) K72A 및 R76F; (fff) K75A 및 R76F; (ggg) R76F 및 K77A; (hhh) K75E 및 R76F; (iii) V17I 및 L74I; (jjj) I16A 및 L74F; (kkk) I16S, V17I 및 L74V; (lll) I16R, V17I 및 L74I; (mmm) L13F, I16A, V17A 및 L74M; 및 (nnn) L13R, I16A, V17I 및 L74I로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는 융합 단백질을 제공하되, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(i) 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(ii) 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(iii) 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인; 또는
(iv) 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 4개 이상의 아미노산 치환으로서, 4개 이상의 아미노산 치환은 잔기 S80, T81, N82, A83, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91, T92 또는 이들의 조합에 있는, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환으로서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77, K117 및 이들의 조합으로부터 선택되는 잔기에 있는, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는 융합 단백질을 제공하되, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(i) 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(ii) 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(iii) 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인; 또는
(iv) 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다:
a) (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 4개 이상의 아미노산 치환으로서, 4개 이상의 아미노산 치환은 잔기 S80, T81, N82, A83, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91, T92 또는 이들의 조합에 있는, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환으로서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R76에 있는, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) (i) 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는 융합 단백질을 제공하되, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(i) 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(ii) 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(iii) 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인; 또는
(iv) 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) (i) 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환으로서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77, K117 및 이들의 조합으로부터 선택되는 잔기에 있는, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는 융합 단백질을 제공하되, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(i) 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(ii) 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(iii) 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인; 또는
(iv) 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) (i) 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환으로서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R76에 있는, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드; 및
b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는 융합 단백질을 제공하되, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(i) 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(ii) 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인;
(iii) 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인; 또는
(iv) 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, VH 사슬 및 VL 사슬은 CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 CDR을 포함하고,
IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은,
a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, VH 사슬은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 제2 폴리펩타이드;
c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드와 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 제1 폴리펩타이드와 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
를 포함하는 융합 단백질을 제공하되, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 4개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하되,
제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하거나;
제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 267의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 268의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하거나;
제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 271의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 272의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하거나;
제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 275의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 276의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 279의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 280의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 4개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하되,
제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 265의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하거나;
제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 267의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 269의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하거나;
제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 271의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 273의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하거나;
제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 275의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 277의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 279의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 281의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 4개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하되,
(a) 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(d) 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 4개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하되,
(a) 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 300의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 308의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(d) 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 312의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함한다.
참조에 의한 원용
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조에 의해 원용되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 제시된다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 활용되는 예시적인 실시형태를 제시하는 다음의 상세한 설명과 첨부 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1a 내지 도 1c는 다음 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 보여준다: 성숙 IL-21(서열번호 1)(도 1a), IL-21R(서열번호 381)(도 1b) 및 공통 감마 사슬(서열번호 382)(도 1c).
도 2는 성숙 야생형 IL-21 폴리펩타이드(서열번호 1)의 아미노산 서열 및 전하 변이체(charge variant)를 생성하는 변형을 보여준다. "X"는 전하 변이체를 생성하기 위해 야생형 IL-21 폴리펩타이드의 서열에서 치환된 아미노산 위치를 나타낸다.
도 3a 내지 도 3f는 단백질 A 정제 후 항-CD8 항체와 야생형 IL-21 또는 IL-21 전하 변이체의 융합 단백질의 이온 교환 크로마토그래피 흔적을 보여준다. HPLC로 측정한 경우 xhCD8과 야생형 IL-21 또는 예시적인 IL-21 전하 변이체 v1 내지 v6의 융합 단백질이 도 3a에 도시되어 있다. FPLC로 측정한 경우 xhCD8.1과 예시적인 IL-21 전하 변이체 v2 또는 변이체 v7 내지 v31의 융합 단백질이 도 3b 내지 도 3e에 도시되어 있고, xhCD8.1과 야생형 IL-21의 융합 단백질이 도 3f에 도시되어 있다. 모든 경우에, 왼쪽에 있는 피크(들)는 주로 동종이량체인 바람직하지 않은 생성물인 반면, 오른쪽에 있는 피크는 목적하는 이종이량체 융합 단백질이며, 표시된 각 영역의 전체 백분율이 표시되어 있다.
도 4a 내지 도 4d는 융합 단백질에 대한 마우스 약동학적 데이터를 보여준다. 정맥내로(도 4a) 또는 피하로(도 4b) 투여된 야생형 IL-21 또는 예시적인 전하 변이체 IL-21 폴리펩타이드인 IL-21 v2를 갖는 1 ㎎/㎏의 대조군 항체(xCtrl)에 대한 혈청 농도가 도시되어 있다. 별도의 실험에서, 피하로(도 4c) 또는 정맥내로(도 4d) 투여된 1 ㎎/㎏의 야생형 IL-21 또는 예시적인 전하 변이체 IL-21 폴리펩타이드인 IL-21 v2 또는 IL-21 v31에 대한 혈청 농도가 추가적으로 도시되어 있다.
도 5a 내지 도 5b는 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)(도 5a) 또는 전혈(도 5b)로부터의 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, NK 세포 및 B 세포에서 야생형 IL-21에 의한 STAT3의 활성화를 보여준다. STAT3 활성화는 유세포 분석법으로 측정되었으며, 모든 세포 유형은 야생형 IL-21에 의해 강력하게 활성화되었다.
도 6은 돌연변이 IL-21 폴리펩타이드와 CD8 항원 결합 분자의 표적화 융합체 및 돌연변이 IL-21 폴리펩타이드와의 비표적화 융합체가 어떻게 CD8 항원을 발현하거나 또는 발현하지 않는 세포를 자극하는지에 대한 일반적인 메커니즘을 보여주는 개략도이다.
도 7은 항 CD8 항체와 야생형 IL-21, 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 전하 변이체인 IL-21 v1, IL-21 v2 또는 IL-21 v6의 융합 단백질에 의한 인간 CD8+ T 세포에서의 STAT3의 활성화를 보여준다.
도 8a 내지 도 8f는 항-인간 CD8 항체인 xhCD8과 IL-21 v2의 다양한 약화된 버전의 융합 단백질에 의한 인간 PBMC에서의 STAT3의 활성화를 보여준다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, NK 세포 및 B 세포에 대한 STAT3 활성화가 도시되어 있다. xhCD8과 약화 돌연변이인 IL-21 v2.1(도 8a), IL-21 v2.2(도 8b), IL-21 v2.3(도 8c), IL-21 v2.4(도 8d), IL-21 v2.5(도 8e) 및 IL-21 v2.6(도 8f)을 포함하는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드의 융합 단백질은 모두 EC50으로 측정한 경우 NK, B 및 CD4+ T 세포에 비해 CD8+ T 세포의 우선적인 STAT3 활성화뿐만 아니라 최대 STAT3 활성화를 나타낸다.
도 9a 내지 도 9h는 항-인간 CD8 항체인 xhCD8.1과 IL-21 v2의 추가적인 약화된 버전 또는 대조군으로서 IL-21 v2에 대한 비표적화된 Fc 융합의 융합 단백질에 의한 인간 PBMC에서의 STAT3의 활성화를 보여준다. STAT3 활성화는 CD8+ T 세포의 경우 도 9a, 도 9c, 도 9e 및 도 9g에, CD4+ T 세포의 경우 도 9b, 도 9d, 도 9f 및 도 9h에 도시되어 있다.
도 10a 내지 도 10f는 항-인간 CD8 항체인 xhCD8.1과 IL-21 v31의 다양한 약화된 버전의 융합 단백질에 의한 인간 전혈에서의 STAT3의 활성화를 보여준다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, NK 세포, B 세포 및 골수 세포에 대한 STAT3 활성화가 도시되어 있다. xhCD8.1과 약화 돌연변이인 IL-21 v31.4(도 10a), IL-21 v31.6(도 10b), IL-21 v31.23(도 10c), IL-21 v31.48(도 10d) 및 IL-21 v31.51(도 10e)을 포함하는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드의 융합 단백질은 모두 EC50으로 측정한 경우 NK, B 및 CD4+ T 세포에 비해 CD8+ T 세포의 우선적인 STAT3 활성화뿐만 아니라 최대 STAT3 활성화를 보여준다. xhCD8.1-hIL21 v31.6의 경우, 2개의 별도의 실험으로부터의 데이터가 도시되어 있다(도 10b). 비표적화된 약화되지 않은 Fc-hIL21 v2는 도 10f에 도시되어 있으며, 모든 세포 유형에서 활성화가 관찰되었다.
도 11a 내지 도 11c는 마우스 비장세포에서의 STAT3의 활성화를 보여준다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, NK 세포 및 B 세포에 대한 STAT3 활성화가 도시되어 있다. 재조합 야생형 마우스 IL-21(도 11a); 비표적화된 대조군 항체인 xCtrl과 마우스 IL-21 전하 변이체인 mIL-21 v1의 융합 단백질(도 11b); 및 항-마우스 CD8 항체인 xmCD8과 약화된 마우스 IL-21 전하 변이체인 mIL21 v1.1의 융합 단백질(도 11c)에 대한 활성화 프로파일이 도시되어 있다. 재조합 야생형 마우스 IL-21 및 xCtrl-mIL21 v1의 경우, 모든 세포 유형이 활성화된 반면, xmCD8-mIL21 v1.1의 경우 EC50으로 측정한 결과 NK, B 및 CD4+ T 세포에 비해 CD8+ T 세포의 우선적인 STAT3 활성화뿐만 아니라 최대 STAT3 활성화를 나타내었다.
도 12는 단일 용량의 PBS; 0.3 ㎎/㎏(mpk) 또는 1 ㎎/㎏(mpk)의 xCtrl-mIL21 v1, 비표적화된 대조군 항체인 xCtrl과 약화되지 않은 마우스 IL-21 전하 변이체인 IL-21 v1의 융합 단백질; 또는 0.1mpk, 0.3mpk 또는 1mpk의 xmCD8-mIL21 v1.1, 항-마우스 CD8 항체인 xmCD8과 약화된 마우스 IL-21 전하 변이체인 IL21 v1.1의 융합 단백질로 처리된 MC38 동계 종양 모델에서의 종양 성장 곡선을 보여준다. 각 하위 패널은 각 개별 동물로부터의 종양 성장 곡선, 완전 관해(complete response: CR)를 보여주는 부분 및 치료 시간을 나타내는 화살표를 보여준다.
도 13a 내지 도 13d는 MC38 종양 모델에서 xmCD8-mIL21 v1.1의 항종양 효능에 대한 FTY720의 영향을 보여준다. 도 13a는 FTY720 및 xmCD8-mIL21 v1.1에 대한 투약 계획 및 0.1mpk(도 13b), 0.3mpk(도 13c) 또는 1mpk(도 13d)의 xmCD8-mIL21 v1.1에 대한 종양 성장 곡선을 보여준다. 플로팅된 값은 평균 종양 부피이고, 오차 막대는 평균의 표준 오차를 보여주며, 각 그룹은 8마리의 동물을 포함한다.
도 14a 내지 도 14f는 항-인간 CD8 항체인 xhCD8.1과 IL-21 v31의 다양한 약화된 버전의 융합 단백질에 의한 추가적인 공여자의 인간 전혈에서의 STAT3의 활성화를 보여준다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, NK 세포 및 B 세포에 대한 STAT3 활성화가 도시되어 있다. xhCD8.1과 약화 돌연변이인 IL-21 v31.4(도 14a), IL-21 v31.6(도 14b), IL-21 v31.23(도 14c), IL-21 v31.48(도 14d) 및 IL-21 v31.51(도 14e)을 포함하는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드의 융합 단백질은 모두 EC50으로 측정한 경우 NK, B 및 CD4+ T 세포에 비해 CD8+ T 세포의 우선적인 STAT3 활성화를 나타낸다. xhCD8.1-hIL21 v31.4 및 xhCD8.1-hIL21 v31.23의 경우, 2개의 별도의 실험에서 분석된 2명의 상이한 공여자로부터의 데이터가 도시되어 있다(도 14a 및 도 14c). 비표적화된 약화되지 않은 Fc-hIL21 v31은 도 14f에 도시되어 있으며, 모든 세포 유형에서 활성화가 관찰되었다.
도 15a 내지 도 15d는 항-인간 CD8 항체인 xhCD8v11과 IL-21 v31의 다양한 약화된 버전의 융합 단백질에 의한 인간 전혈에서의 STAT3의 활성화를 보여준다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, NK 세포 및 B 세포에 대한 STAT3 활성화가 도시되어 있다. xhCD8v11과 약화 돌연변이인 IL-21 v31.4(도 15a), IL-21 v31.6(도 15b), IL-21 v31.23(도 15c) 및 IL-21 v31.51(도 15d)을 포함하는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드의 융합 단백질은 모두 EC50으로 측정한 경우 NK, B 및 CD4+ T 세포에 비해 CD8+ T 세포의 우선적인 STAT3 활성화를 보여준다. xhCD8v11-hIL21 v31.23의 경우, 2개의 별도의 실험에서 분석된 2명의 상이한 공여자로부터의 데이터가 도시되어 있다(도 15c).
도 16a 내지 도 16c는 항-인간 CD8 항체인 xhCD8.1과 추가적인 돌연변이도 포함하는 IL-21 v2 전하 변이체의 다양한 버전의 융합 단백질에 의한 인간 전혈에서의 STAT3의 활성화를 보여준다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, NK 세포 및 B 세포에 대한 STAT3 활성화가 도시되어 있다. xhCD8v.1과 약화 돌연변이인 IL-21 v2.63(도 16a), IL-21 v2.64(도 16b) 및 IL-21 v2.65(도 16c)를 포함하는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드의 융합 단백질은 모두 EC50으로 측정한 경우 NK, B 및 CD4+ T 세포에 비해 CD8+ T 세포의 우선적인 STAT3 활성화를 보여준다.
도 17a 내지 도 17c는 단백질 A 정제 후 항-CD8 항체와 IL-21R 약화된 IL-21 전하 변이체의 융합 단백질의 이온 교환 크로마토그래피 흔적을 보여준다. FPLC로 측정한 경우 xhCD8v11-hIL21 v31.23(도 17a), xhCD8.1-hIL21 v31.23(도 17b) 및 xhCD8.1-hIL21 v31.4(도 17c)에 대한 흔적이 도시되어 있다. 모든 경우에, 주요 피크의 왼쪽에 있는 피크(들)는 주로 동종이량체인 바람직하지 않은 생성물인 반면, 중간의 주요 피크는 목적하는 이종이량체 융합 단백질이며, 목적하는 피크의 전체 백분율이 표시되어 있다.
도 18은 야생형 C57BL6 마우스에서의 융합 단백질의 약동학적 데이터를 보여준다. 정맥내로 투여된 항-인간 CD8 항체인 xhCD8.1 또는 xhCD8v11과 hIL-21 v31.4, hIL-21 v31.23 또는 hIL-21 v0.4의 융합 단백질에 대한 혈청 농도가 도시되어 있다. 항-인간 CD8 항체인 xhCD8.1 및 xhCD8v11은 마우스 CD8에 대해 교차 반응성이 아니다. xhCD8.1-hIL21 v31.4, xhCD8v11-hIL21 v31.23, xhCD8.1-hIL21 v31.23 및 xhCD8.1-hIL21 v0.4에 대한 노출이 도시되어 있다.
도 19a 및 도 19b는 야생형 IL-21 또는 IL-21 v31 전하 변이체에 기초한 재조합 사이토카인 변이체의 특성규명 데이터를 보여준다. IMAC에 이어 분취 SEC에 의해 정제된 물질의 SDS-PAGE가 도 19a에 도시되어 있다. IMAC에 이어 분취 SEC에 의해 정제된 물질의 분석 SEC는 도 19b에 도시되어 있다. 칼럼 상호작용을 평가하기 위해 머무름 시간 및 피크 폭도 보고되어 있다. 요약하면, IL-21 v31 전하 변이체에 기초한 재조합 사이토카인 변이체는 야생형 IL-21에 기초한 변이체에 비해 머무름 시간이 더 낮고 피크 폭이 더 좁으며, 이는 IL-21 v31 기반 작제물을 사용하면 칼럼 상호작용이 더 적고 생물물리학적 특성이 더 유리함을 시사한다.
도 20은 마우스에서의 재조합(비융합) 야생형 인간 IL-21 및 IL-21 v31 전하 변이체의 노출을 보여준다. IL-21 v31은 야생형 IL-21에 비해 증가된 생체내 노출을 나타낸다.
도 21a 및 도 21b는 야생형 IL-21(서열번호 1)과 IL-21R(서열번호 381) 사이의 상호작용을 보여주는 구조적 개략도를 제공한다. 서열번호 1의 잔기 S80 내지 T92는 대체로 구조화되지 않은 가요성 루프(원형)를 형성한다. 도 21a는 가요성 루프를 둘러싸는 잔기 P78 및 P79(Pro-Pro) 및 C93 및 P94(Cys-Pro)를 보여준다. 도 21b는 가요성 루프가 고도로 하전되었음을 나타내는 야생형 IL-21의 전하를 보여준다.
도 22는 2명의 상이한 인간 PBMC 공여자로부터 단리된 동종반응성 T 세포 및 활성화된 수지상 세포의 배양물에서 IL-21 융합 분자의 활성을 보여준다. 테스트된 분자는 2개의 CD8+ T 세포 표적화 융합체, xhCD8.1-hIL21 v31.4 및 xhCD8.1-hIL21 v31.23 및 비표적화된 약화되지 않은 Fc-hIL21 v31을 포함한다. IL-2 방출이 동종반응성 T 세포 활성화의 수준을 결정하기 위해 배양물에서 측정되었다. 요약하면, Fc-hIL21 v31은 동종반응성 T 세포의 활성을 억제한 반면, CD8+ T 세포 표적화 융합체는 그렇지 않았다.
도 23a 내지 도 23d는 항-인간 CD8 항체인 xhCD8.1 또는 xhCD8v11과 IL-21 v31의 다양한 약화된 버전의 융합 단백질에 의한 사이노몰구스 원숭이 전혈에서의 STAT3의 시험관내 활성화를 보여준다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및 B 세포에 대한 STAT3 활성화가 도시되어 있다. CD8+ T 세포 표적화 융합 단백질인 xhCD8.1-IL-21 v31.4(도 23a), xhCD8.1-IL-21 v31.23(도 23b) 및 xhCD8v11-IL-21 v31.23(도 23c)은 모두 EC50으로 측정한 경우 B 및 CD4+ T 세포에 비해 CD8+ T 세포의 우선적인 STAT3 활성화를 보여준다. 비표적화된 약화되지 않은 Fc-hIL21 v31은 도 23d에 도시되어 있으며, 모든 세포 유형에서 활성화가 관찰되었다.
도 24는 xhCD8.1-IL-21 v31.4에 의한 사이노몰구스 원숭이에서의 STAT3의 생체내 활성화를 보여준다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, NK 세포 및 B 세포에서의 STAT3 활성화 수준은 투여 후 20분에 평가되었다. 결과는 xhCD8.1-IL-21 v31.4가 STAT3 MFI로 측정한 경우 CD4+ T 세포, NK 세포 및 B 세포에 비해 CD8+ T 세포에서 STAT3을 우선적으로 활성화시킨다는 것을 보여준다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 야생형 IL-21(서열번호 1)에 비해 개선된 특성을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 제공한다. 개선된 특성의 예는 (i) 개선된 전신 노출(예를 들어, 야생형 IL-21 단백질의 투여 후와 비교하여 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 대상체에게 투여 시 증가된 곡선 아래 면적(AUC)으로 측정되는 바와 같음); (ii) IL-21 수용체에 대한 약화된 결합; (iii) 감소된 세포독성, 또는 임의의 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 인간 IL-21 폴리펩타이드(서열번호 1)에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 전하(즉, 등전점) 및 감소된 결합 친화도를 갖는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 제공한다. 특히, 본 개시내용은 인간 IL-21의 잔기 S80 내지 T92 내에 위치한 양으로 하전된 영역에 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 IL-21 폴리펩타이드를 제공한다. 도 21b에 나타낸 바와 같이, 인간 IL-21의 S80 내지 T92 내의 잔기는 인간 IL-21 수용체와 직접적으로 상호작용하지 않는 가요성 루프를 형성한다. 이론에 얽매이지 않고, 인간 IL-21의 잔기 P78, P79, C93 및 P94는 루프 주변의 구조적 강성을 제공하는 것으로 여겨진다. 본 개시내용은 감소된 등전점 및 개선된 생체이용률과 생물학적 활성을 갖는 가요성 루프 내에 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 IL-21 폴리펩타이드를 제공한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 갖는 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드는 증가된 순환 반감기 및 감소된 다중반응성(예를 들어, 순환계에 풍부한 양으로 하전된 단백질을 가짐)을 나타낸다. 도 4a 내지 도 4d에 나타낸 바와 같이, 인간 IL-21에 비해 감소된 등전점을 갖는 IL-21 폴리펩타이드와의 융합 단백질은 개선된 반감기를 갖는다. 본 개시내용은 비인간 영장류의 생체내를 포함하여 CD4+ T 세포, NK 세포 및 B 세포에 비해 CD8+ T 세포를 선택적으로 활성화시키는 항-CD8 항체에 대한 IL-21 폴리펩타이드의 융합 단백질을 추가로 제공한다(도 24 참조). 이론에 얽매이지 않고, IL-21 폴리펩타이드와 CD8ab 또는 CD8b에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인의 융합 단백질은 CD8aa를 발현하는 NK 세포에 비해 CD8+ T 세포를 선택적으로 활성화시킨다. 또한, 감소된 등전점을 갖는 IL-21 폴리펩타이드는 헤파린 및 헤모글로빈과 같은 순환계에 풍부한 단백질에 대한 결합 친화력이 더 낮다(표 5 참조). 또한, 이론에 얽매이지 않고, 가요성 루프에 글리신 및/또는 세린 치환을 갖는 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드는 대상체에게 투여 후 비변형된 인간 IL-21에 비해 감소된 면역원성을 가질 수 있다.
본 개시내용은 또한 인간 IL-21 수용체에 대한 결합이 감소된 IL-21 폴리펩타이드를 제공한다. 본 명세서에 나타낸 바와 같이, 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드의 이의 수용체에 대한 약화된 결합은 동종반응성 T 세포 및 수지상 세포에 대한 IL-21 매개성 억제 효과를 감소시킨다(도 22 참조). 이론에 얽매이지 않고, 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드의 이의 수용체에 대한 약화된 결합은 B 세포 및 NK 세포에 대한 결합의 싱크(sink) 효과를 피할 것으로 예상된다. 또한, 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드 및 항-CD8 표적화 항체를 포함하는 융합 단백질의 치료적 효능이 본 명세서에서 입증된다. 이론에 얽매이지 않고, 항-CD8 표적화 항체에 대한 결합이 약화된 IL-21 폴리펩타이드의 연결은 약화된 IL-21 폴리펩타이드의 선택적 복원을 제공한다. 구체적으로, 도 12는 이러한 융합 단백질이 생체내에서 항종양 효능을 제공함을 보여준다. 이러한 효능은 림프구 수송을 차단하여 치료 반응을 감소시키기 때문에 적어도 부분적으로 CD8+ T 세포의 말초 활성화로부터 발생한다(도 13a 내지 도 13d 참조). 이론에 얽매이지 않고, 종양 미세환경의 T 세포는 기능 장애가 있으며 저해 분자를 발현할 수 있으므로, 융합 단백질에 의한 CD8+ T 세포의 말초 활성화는 항종양 면역 반응을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 신규한 IL-21 폴리펩타이드 및 개선된 생물학적 특성을 갖는 IL-21 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질뿐만 아니라 이러한 폴리펩타이드를 사용하여 대상체의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 다양한 실시형태는 본 명세서에서 표적화된 사이토카인 작제물로 지칭되는, 특정 세포 서브세트(예를 들어, CD8+ T 세포)를 활성화시키도록 지시되거나 또는 표적화되는 사이토카인(예를 들어, 야생형 IL-21 폴리펩타이드 서열과 비교하여 하나 이상의 돌연변이된 아미노산 잔기를 포함하는 인터류킨 21(IL-21) 또는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체)의 사용을 포함하는 방법 및 조성물을 제공한다. 소정의 이론에 얽매이지 않고, 소정의 세포 유형을 선택적으로 활성화시킬 수 있는 것은 성공적인 면역 반응에 역효과를 일으킬 수 있는 다른 세포 유형의 활성화를 제한하는 능력뿐만 아니라 보다 강력한 반응을 가능하게 할 수 있는 것으로 상정된다. 일부 경우에, 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물은 IL-21 폴리펩타이드의 목적하는 세포 유형으로의 표적화된 전달을 가능하게 하고, CD8+ T 세포의 선택적 활성화를 유도하기 위해 상대적으로 낮은 농도의 IL-21의 투여를 가능하게 한다. 일부 경우에, 본 명세서에 개시된 표적화된 사이토카인 작제물의 사용은 자연 살해(NK) 세포, CD4+ T 세포 또는 B 세포와 같은 다른 세포 유형의 활성화에 비해 더 선택적인 세포(예컨대, CD8+ T 세포) 활성화를 제공한다.
정의
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가져야 한다. 용어의 의미와 범위는 명확해야 하지만, 잠재적으로 모호한 경우에는 본 명세서에 제공된 정의가 사전 또는 외부 정의보다 우선한다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하여야 하며, 복수 용어는 단수를 포함하여야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다.
일반적으로, 본 명세서에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질, 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용된 명명법은 당업계에 잘 알려져 있으며 일반적으로 사용되는 것들이다. 본 개시내용의 방법 및 기법은 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있는 통상적인 방법에 따라서 그리고 달리 명시되지 않는 한 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기술되어 있는 바와 같이 수행된다. 효소적 반응 및 정제 기법은 해당 분야에서 일반적으로 수행되거나 본원에 기재된 바와 같이 제조업체의 사양에 따라 수행된다. 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의약 및 약학 화학과 관련하여 사용된 명명법, 실험실 절차 및 기법은 해당 분야에 잘 알려져 있으며 일반적으로 사용되는 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약품 제조, 제형화 및 전달 및 환자의 치료에 대해 표준 기법이 사용된다.
명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, "단수"형은 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 예를 들어, 용어 "키메라 막횡단 수용체 폴리펩타이드"는 복수의 키메라 막횡단 수용체 폴리펩타이드를 포함한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 부분적으로 값이 측정되거나 또는 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계의 관행에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 최대 20%, 최대 10%, 최대 5% 또는 최대 1%의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 상기 용어는 값의 10-배 이내, 바람직하게는 5-배 이내, 보다 바람직하게는 2-배 이내를 의미할 수 있다. 출원 및 청구범위에 특정 값이 기술되어 있는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약"은 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있음을 의미하는 것으로 가정되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 "곡선 아래 면적" 또는 "AUC"는 투여 후 시간에 대한 약물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 IL-21 폴리펩타이드 또는 융합 단백질)의 혈장 농도의 플롯 아래 면적을 지칭하는 약동학적 매개변수이다. 일부 실시형태에서, AUC는 약물에 대한 환자의 노출을 측정하며, 용량, 생체이용률 및 제거율에 따라 달라진다. AUC를 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 직사각형 방법, 사다리꼴 법칙 및 심슨 규칙을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"사이토카인"은 개시/1차 세포와 표적/효과기 세포 사이의 혼선(cross-talk)을 매개할 수 있는 면역조절성 폴리펩타이드의 한 형태이다. 이는 표적 면역 세포의 "사이토카인 수용체에 결합하여 신호전달을 활성화시키는 것과 관련된 가용성 형태 또는 세포-표면으로 기능할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "사이토카인 수용체"는 세포외 세포 표면의 사이토카인과 결합 시 세포내 신호전달을 활성화시키는 세포 표면의 폴리펩타이드이다. 사이토카인은 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인 및 종양 괴사 인자를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 사이토카인은 면역 세포, 내피 세포, 섬유아세포 및 기질 세포를 포함하는 광범위한 세포에 의해 생산된다. 주어진 사이토카인은 하나 초과의 세포 유형에 의해 생산될 수 있다. 사이토카인은 수용체가 여러 면역 세포 서브세트에서 발현되기 때문에 다면 발현성이며, 하나의 사이토카인은 여러 세포에서 신호전달 경로를 활성화시킬 수 있다. 그러나, 세포 유형에 따라, 사이토카인에 대한 신호전달 이벤트는 활성화, 증식, 생존, 세포자멸사, 효과기 기능 및 기타 면역조절성 단백질의 분비와 같은 다양한 하류 세포 이벤트를 초래할 수 있다. 일부 실시형태에서, 주어진 사이토카인은 돌연변이된 사이토카인 폴리펩타이드(본 명세서에서 뮤테인 사이토카인, 예를 들어, 뮤테인 IL-21 또는 IL-21 뮤테인으로도 지칭됨)와 같은 야생형 사이토카인 폴리펩타이드, 이의 단편 또는 이의 변이체이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항원"은 선택적 결합 인자(binding agent)에 의해 결합될 수 있는 분자 또는 이의 단편을 지칭한다. 예로서, 항원은 수용체와 같은 선택적 결합 인자에 의해 결합될 수 있는 리간드일 수 있다. 또 다른 예로서, 항원은 선택적 결합제 예컨대, 면역학적 단백질(예를 들어, 항체)와 같은 선택적 결합 인자에 의해 결합될 수 있는 항원성 분자일 수 있다. 항원은 또한 해당 항원에 결합할 수 있는 항체를 생산하기 위해 동물에서 사용될 수 있는 분자 또는 이의 단편을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 특정 항원에 특이적으로 결합하거나 또는 이와 상호작용하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)을 포함하는 임의의 항원-결합 분자를 의미한다. 용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호 연결된 4개의 폴리펩타이드 사슬, 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 면역글로불린 분자뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역, 프레임워크 영역(framework region: FR)으로 불리는 더욱 보존된 영역이 산재되어 있는 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성되며, 다음 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 아미노-말단에서 카복시-말단으로 배열된다. 본 개시내용의 상이한 실시형태에서, 항체(또는 이의 항원-결합 부분)의 FR은 인간 생식세포계열 서열과 동일할 수 있거나 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 2개 이상의 CDR의 병렬 분석을 기반으로 정의될 수 있다.
용어 "온전한 항체"는 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)의 4개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 항체를 지칭한다. 일 실시형태에서, 항체는 온전한 항체이다. 일 실시형태에서, 온전한 항체는 온전한 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4 아이소타입이다. 소정의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4 아이소타입이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 또는 "항체-단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생적, 효소적으로 얻을 수 있는, 합성 또는 유전적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 항체 가변 도메인 및 선택적으로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 포함하는 단백질 분해성 소화 또는 재조합 유전자 조작 기법과 같은 임의의 적합한 표준 기법을 사용하여 온전한 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 쉽게 입수할 수 있거나 또는 합성될 수 있다. DNA는 시퀀싱되고, 화학적으로 또는, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 배열로 배열하거나 또는 코돈을 도입하고, 시스테인 잔기를 생성하고, 아미노산을 변형, 추가 또는 제거하기 위한 분자생물학 기법을 사용하여 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비제한적인 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-사슬 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들어, CDR3 펩타이드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)) 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 항체 또는 이의 단편의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 상보성 결정 영역(CDR; 즉, CDR-1, CDR-2 및 CDR-3) 및 프레임워크 영역(FR)의 아미노산 서열을 포함하는 항체 분자의 경쇄 및 중쇄 부분을 지칭한다. VH는 중쇄의 가변 도메인을 지칭한다. VL은 경쇄의 가변 도메인을 지칭한다. 본 개시내용에 사용된 방법에 따르면, CDR 및 FR에 할당된 아미노산 위치는 Kabat(Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 and 1991))에 따라 정의될 수 있다. 항체 또는 항원 결합 단편의 아미노산 넘버링도 Kabat의 넘버링에 따른다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항체 가변 서열 내의 상보성 결정 영역을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 각 가변 영역에는 3개의 CDR이 있으며, 이는 각 가변 영역에 대해 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지정된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "CDR 세트"는 항원에 결합할 수 있는 단일 가변 영역에서 발생하는 3개의 CDR 그룹을 지칭한다. 이러한 CDR의 정확한 경계는 다양한 시스템에 따라 다르게 정의되었다. Kabat(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) and (1991))에 의해 기술된 시스템은 항체의 임의의 가변 영역에 적용할 수 있는 명확한 잔기 넘버링 시스템을 제공할 뿐만 아니라 3개의 CDR을 정의하는 정확한 잔기 경계도 제공한다. 이러한 CDR은 Kabat CDR로 지칭될 수 있다. Chothia와 동료들(Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987) 및 Chothia et al., Nature 342:877-883 (1989))은 Kabat CDR 내의 소정의 하위 부분이 아미노산 서열 수준에서 큰 다양성을 가짐에도 불구하고 거의 동일한 펩타이드 백본 형태를 채택한다는 것을 발견하였다. 이러한 하위 부분은 L1, L2 및 L3 또는 H1, H2 및 H3으로 지정되었으며, 여기서 "L" 및 "H"는 각각 경쇄 및 중쇄 영역을 나타낸다. 이들 영역은 Kabat CDR과 중첩되는 경계를 갖는 Chothia CDR로 지칭될 수 있다. Kabat CDR과 중첩되는 CDR을 정의하는 다른 경계는 문헌[Padlan (FASEB J. 9:133-139 (1995)) 및 MacCallum (J Mol Biol 262 (5):732-45 (1996))]에 기술되어 있다. 또 다른 CDR 경계 정의는 위의 시스템 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 특정 잔기 또는 잔기의 그룹 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 크게 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견에 비추어 단축되거나 또는 길어질 수 있지만 그럼에도 불구하고 Kabat CDR과 중첩될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 방법은 임의의 이들 시스템에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있지만, 바람직한 실시형태에서는 Kabat 또는 Chothia 정의된 CDR을 사용한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "프레임워크 영역"(이하 FR)은 CDR 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 각각의 가변 도메인은 전형적으로 FR1, FR2, FR3 및 FR4로 식별되는 4개의 FR을 갖는다. 항체의 가변 영역 또는 이의 기능적 단편 사이의 일반적인 구조적 특징은 당업계에 잘 알려져 있다. 특정 항체를 암호화하는 DNA 서열은 일반적으로 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Kabat, et al. 1987 Sequence of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, Bethesda MD]에 기술되어 있는 것과 같은 잘 알려진 방법에 따라 발견될 수 있다. 또한, 항체로부터 기능적 가변 영역을 클로닝하기 위한 일반적인 방법은 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Chaudhary, V.K., et al., 1990 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1066]에서 찾을 수 있다.
"변이체 Fc 영역"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 "아미노산 변형"으로 인해 천연 서열 Fc 영역과 다른 아미노산 서열을 포함한다. 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩타이드의 Fc 영역과 비교하여 천연 서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩타이드의 Fc 영역에 적어도 1개의 아미노산 치환, 예를 들어, 약 1개 내지 약 10개의 아미노산 치환, 약 1개 내지 약 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 일 실시형태에서, 본 명세서의 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역과 적어도 약 80%의 동일성, 적어도 약 85%의 동일성, 적어도 약 90%의 동일성, 적어도 약 95%의 동일성 또는 적어도 약 99%의 동일성을 갖는 서열을 가질 수 있다. 또 다른 실시형태에 따르면, 본 명세서의 변이체 Fc 영역은 모 폴리펩타이드의 Fc 영역과 적어도 약 80%의 동일성, 적어도 약 85%의 동일성, 적어도 약 90%의 동일성, 적어도 약 95%의 동일성 또는 적어도 약 99%의 동일성을 갖는 서열을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 일반적으로 항체의 Fc 영역에 결합할 수 있는 수용체 또는 이의 임의의 유도체, 변이체 또는 단편을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, FcR은 IgG 항체(감마 수용체, Fc감마 R)에 결합하는 것이며, 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함하여 Fc감마 RI(CD64), Fc감마 RII(CD32) 및 Fc감마 RIII(CD16) 서브클래스의 수용체를 포함한다. Fc감마 RII 수용체는 Fc감마 RIIA("활성화 수용체") 및 Fc감마 RIIB("저해 수용체")를 포함하며, 이는 주로 세포질 도메인이 다른 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 용어 "FcR"은 모체 IgG를 태아로 전달하는 역할을 하는 신생아 수용체인 FcRn도 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "효과기 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용으로부터 발생하는 생화학적 이벤트를 의미하며, 이는 항체 아이소타입에 따라 다양하다. 효과기 기능은 항체-의존적 세포-매개성 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity: ADCC), 항체-의존적 세포-매개성 식세포작용(antibody-dependent cell-mediated phagocytosis: ADCP), 보체-의존적 세포독성(complement-dependent cytotoxicity: CDC), 사이토카인 분비, 항원 제시 세포에 의한 면역 복합체-매개성 항원 흡수, 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절 및 B 세포 활성화를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "항체-의존적 세포-매개성 세포독성" 또는 "ADCC"는 FcR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포(예컨대, 자연 살해(NK) 세포, 호중구 및 대식세포)가 표적 세포에 결합된 항체를 인식하고 이후에 표적 세포의 용해를 일으키는 세포-매개성 반응을 지칭한다. ADCC는 FcγRIIIa에 대한 결합과 상관관계가 있으며; FcγRIIIa에 대한 결합의 증가는 ADCC 활성의 증가를 초래한다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 미국 특허 제5,500,362호 또는 제5,821,337호에 기술된 것과 같은 시험관내 ADCC 검정이 수행될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "ADCP" 또는 항체 의존적 세포-매개성 식세포작용은 FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포에 결합된 항체를 인식하고 이후에 표적 세포의 식세포작용을 일으키는 세포-매개성 반응을 의미한다.
"Fc 널(Fc null)" 및 "Fc 널 변이체"는 상호교환적으로 사용되며, 효과기 기능이 감소되거나 또는 폐지된 변형된 Fc를 설명하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 이러한 Fc 널 또는 Fc 널 변이체는 FcγR 및/또는 보체 수용체에 대해 감소되거나 또는 폐지되었다. 바람직하게는, 이러한 Fc 널 또는 Fc 널 변이체는 효과기 기능이 폐지되었다. 변형을 위한 예시적인 방법은 화학적 변경, 아미노산 잔기 치환, 삽입 및 결실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 생성된 변이체(EU 넘버링 체계에 기초한 넘버링)의 효과기 기능을 감소시키기 위해 하나 이상의 변형이 도입된 Fc 분자 상의 예시적인 아미노산 위치 i) IgG1: C220, C226, C229, E233, L234, L235, G237, P238, S239 D265, S267, N297, L328, P331, K322, A327 및 P329, ii) IgG2: V234, G237, D265, H268, N297, V309, A330, A331, K322 및 iii) IgG4: L235, G237, D265 및 E318. 효과기 기능이 감소된 예시적인 Fc 분자는 다음 치환 중 하나 이상을 갖는 것들을 포함한다: i) IgG1: N297A, N297Q, D265A/N297A, D265A/N297Q, C220S/C226S/C229S/P238S, S267E/L328F, C226S/C229S/E233P/L234V/L235A, L234F/L235E/P331S, L234A/L235A, L234A/L235A/G237A, L234A/L235A/G237A/K322A, L234A/L235A/G237A/A330S/A331S, L234A/L235A/P329G,E233P/L234V/L235A/G236del/S239K, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G 및 E233P/L234V/L235A/G236del, L234A/L235A/G237deleted; ii) IgG2: A330S/A331S, V234A/G237A, V234A/G237A/D265A, D265A/A330S/A331S, V234A/G237A/D265A/A330S/A331S 및 H268Q/V309L/A330S/A331S; iii) IgG4: L235A/G237A/E318A, D265A, L235A/G237A/D265A 및 L235A/G237A/D265A/E318A.
본 명세서에서 사용되는 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역에 특이적으로 결합할 수 있는 결정인자를 지칭한다. 에피토프는 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자 그룹이며, 일반적으로 특정 구조적 특징뿐만 아니라 특정 전하 특성을 갖고 있다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 에피토프는 결합에 직접적으로 관여하는 아미노산 잔기 및 항원 결합 펩타이드에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기와 같이 결합에 직접적으로 관여하지 않는 다른 아미노산 잔기(즉, 아미노산 잔기는 항원 결합 펩타이드의 풋프린트(footprint) 내에 있음)를 포함할 수 있다. 에피토프는 구조적이거나 또는 선형일 수 있다. 에피토프 전형적으로 적어도 3개 이상, 일반적으로 적어도 5개 또는 8개 내지 10개의 아미노산을 포함한다. 동일한 에피토프를 인식하는 항체는 하나의 항체가 표적 항원에 대한 또 다른 항체의 결합을 차단하는 능력을 보여주는 간단한 면역검정, 예를 들어, "비닝(binning)"으로 확인될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "링커"는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 연결하는 분자를 지칭한다. 링커는 폴리펩타이드 링커 또는 합성 화학적 링커일 수 있다(예를 들어, 문헌[Protein Engineering, 9(3), 299-305, 1996]에 개시된 것을 참조). 폴리펩타이드 링커의 길이 및 서열은 특별히 제한되지 않지만, 당업자가 목적에 따라 선택할 수 있다. 폴리펩타이드 링커는 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 바람직하게는, 폴리펩타이드 링커는 적어도 5개, 바람직하게는 5개 내지 100개의 아미노산 길이, 보다 바람직하게는 10개 내지 50개의 아미노산 길이를 갖는 펩타이드이다. 일 실시형태에서, 상기 펩타이드 링커는 G, S, GS, SG, SGG, GGS 및 GSG(G=글리신 및 S=세린)이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 펩타이드 링커는 (GGGS)xGn(서열번호 294) 또는 (GGGGS)xGn(서열번호 295), (GGGGGS)xGn(서열번호 296), S(GGGS)xGn(서열번호 289), S(GGGGS)xGn(서열번호 290) 또는 S(GGGGGS)xGn(서열번호 291)이며, 여기서 x=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고, n=0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, 링커는 (GGGGS)xGn(여기서 x=2,3 또는 4이고, n=0임)(서열번호 372)이고; 일부 실시형태에서 링커는 (GGGGS)xGn(여기서 x=3이고, n=0임)(서열번호 373)이다. 일부 실시형태에서, 링커는 서열 SGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 292) 또는 SGGGGSGGGGSGGGG(서열번호 293)를 포함한다. 합성 화학적 링커는 펩타이드를 가교시키기 위해 일상적으로 사용되는 가교제, 예를 들어, N-하이드록시 석신이미드(NHS), 다이석신이미딜 수베레이트(DSS), 비스(석신이미딜)수베레이트(BS3), 다이티오비스(석신이미딜 프로피오네이트)(DSP), 다이티오비스(석신이미딜 프로피오네이트)(DTSSP), 에틸렌 글리콜 비스(석신이미딜 석시네이트)(EGS), 에틸렌 글리콜 비스(설포석신이미딜 석시네이트)(설포-EGS), 다이석신이미딜 타트레이트(DST), 다이설포석신이미딜 타트레이트(설포-DST), 비스[2-(석신이미드옥시카보닐옥시)에틸]설폰(BSOCOES) 및 비스[2-(석신이미드옥시카보닐옥시)에틸]설폰(설포-BSOCOES)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "뉴클레오타이드"는 일반적으로 염기-당-포스페이트 조합을 지칭한다. 뉴클레오타이드는 합성 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드는 합성 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드는 핵산 서열의 단량체 단위(예를 들어, 데옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산(RNA))일 수 있다. 용어 뉴클레오타이드는 리보뉴클레오사이드 트라이포스페이트 아데노신 트라이포스페이트(ATP), 우리딘 트라이포스페이트(UTP), 사이토신 트라이포스페이트(CTP), 구아노신 트라이포스페이트(GTP) 및 데옥시리보뉴클레오사이드 트라이포스페이트, 예컨대, dATP, dCTP, dITP, dUTP, dGTP, dTTP 또는 이들의 유도체를 포함할 수 있다. 이러한 유도체는, 예를 들어, [αS]dATP, 7-데아자-dGTP 및 7-데아자-dATP, 및 이들을 포함하는 핵산 분자에 뉴클레이스 저항성을 부여하는 뉴클레오타이드 유도체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 뉴클레오타이드는 일부 예에서, 다이데옥시리보뉴클레오사이드 트라이포스페이트(ddNTP) 및 이의 유도체를 지칭한다. 다이데옥시리보뉴클레오사이드 트라이포스페이트의 예시적인 예는 ddATP, ddCTP, ddGTP, ddITP 및 ddTTP를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 뉴클레오타이드는 표지되지 않거나 또는 잘 알려진 기법에 의해 검출 가능하게 표지될 수 있다. 표지는 양자점으로도 수행될 수 있다. 검출 가능한 표지는, 예를 들어, 방사성 동위원소, 형광 표지, 화학발광 표지, 생물발광 표지 및 효소 표지를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드의 형광 표지는 플루오르세인, 5-카복시플루오르세인(FAM), 2'7'-다이메톡시-4'5-다이클로로-6-카복시플루오르세인(JOE), 로다민, 6-카복시로다민(R6G), N,N,N',N'-테트라메틸-6-카복시로다민(TAMRA), 6-카복시-X-로다민(ROX), 4-(4'다이메틸아미노페닐아조)벤조산(DABCYL), Cascade Blue, Oregon Green, Texas Red, 사이아닌 및 5-(2'-아미노에틸)아미노나프탈렌-1-설폰산(EDANS)을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 형광 표지된 뉴클레오타이드의 특정 예는 Perkin Elmer(캘리포니아주 포스터 시티 소재)로부터 입수 가능한 [R6G]dUTP, [TAMRA]dUTP, [R110]dCTP, [R6G]dCTP, [TAMRA]dCTP, [JOE]ddATP, [R6G]ddATP, [FAM]ddCTP, [R110]ddCTP, [TAMRA]ddGTP, [ROX]ddTTP, [dR6G]ddATP, [dR110]ddCTP, [dTAMRA]ddGTP 및 [dROX]ddTTP; Amersham(일리노이주 알링턴 하이츠 소재)으로부터 입수 가능한 FluoroLink DeoxyNucleotide, FluoroLink Cy3-dCTP, FluoroLink Cy5-dCTP, FluoroLink Fluor X-dCTP, FluoroLink Cy3-dUTP 및 FluoroLink Cy5-dUTP; Boehringer Mannheim(인디애나주 인디애나폴리스 소재)으로부터 입수 가능한 Fluorescein-15-dATP, Fluorescein-12-dUTP, Tetramethyl-rodamine-6-dUTP, IR770-9-dATP, Fluorescein-12-ddUTP, Fluorescein-12-UTP 및 Fluorescein-15-2'-dATP; 및 Molecular Probes(오리건주 유진 소재)로부터 입수 가능한 염색체 표지된 뉴클레오타이드, BODIPY-FL-14-UTP, BODIPY-FL-4-UTP, BODIPY-TMR-14-UTP, BODIPY-TMR-14-dUTP, BODIPY-TR-14-UTP, BODIPY-TR-14-dUTP, Cascade Blue-7-UTP, Cascade Blue-7-dUTP, Fluorescein-12-UTP, Fluorescein-12-dUTP, Oregon Green 488-5-dUTP, Rhodamine Green-5-UTP, Rhodamine Green-5-dUTP, tetramethylRhodamine-6-UTP, tetramethylRhodamine-6-dUTP, Texas Red-5-UTP, Texas Red-5-dUTP 및 Texas Red-12-dUTP를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드는 또한 화학적 변형에 의해 표지되거나 또는 표시될 수 있다. 화학적으로-변형된 단일 뉴클레오타이드는 biotin-dNTP일 수 있다. 바이오티닐화된 dNTP의 일부 비제한적인 예는 biotin-dATP(예를 들어, bio-N6-ddATP, biotin-14-dATP), biotin-dCTP(예를 들어, biotin-11-dCTP, biotin-14-dCTP) 및 biotin-dUTP(예를 들어, biotin-11-dUTP, biotin-16-dUTP, biotin-20-dUTP)를 포함할 수 있다.
용어 "폴리뉴클레오타이드", "올리고뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 단일-, 이중- 또는 다중-가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 또는 이들의 유사체 중 임의의 길이의 중합체 형태의 뉴클레오타이드를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 폴리뉴클레오타이드는 세포에 대해 외인성 또는 내인성일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 무세포 환경에서 존재할 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 유전자 또는 이의 단편일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 DNA일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 RNA일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 임의의 3차원 구조를 가질 수 있으며, 공지되거나 또는 공지되지 않은 임의의 기능을 수행할 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 하나 이상의 유사체(예를 들어, 변경된 백본, 당 또는 핵염기)를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 중합체의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 유사체의 일부 비제한적인 예는 5-브로모우라실, 펩타이드 핵산, 제노 핵산, 모폴리노, 잠금 핵산, 글리콜 핵산, 트레오스 핵산, 다이데옥시뉴클레오타이드, 코르디세핀, 7-데아자-GTP, 형광단(예를 들어, 당에 연결된 로다민 또는 플루오르세인), 티올 함유 뉴클레오타이드, 바이오틴 연결된 뉴클레오타이드, 형광 염기 유사체, CpG 섬, 메틸-7-구아노신, 메틸화된 뉴클레오타이드, 이노신, 티오우리딘, 슈도우리딘, 다이하이드로우리딘, 퀴노신 및 와이오신을 포함한다. 폴리뉴클레오타이드의 비제한적인 예는 유전자 또는 유전자 단편의 코딩 또는 논코딩 영역, 연계 분석으로 정의된 유전자좌들(유전자좌), 엑손, 인트론, 메신저 RNA(mRNA), 전달 RNA(tRNA), 리보솜 RNA(rRNA), 짧은 간섭 RNA(siRNA), 짧은-헤어핀 RNA(shRNA), 마이크로-RNA(miRNA), 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오타이드, 분지형 폴리뉴클레오타이드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 단리된 DNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 무세포 DNA(cfDNA) 및 무세포 RNA(cfRNA)를 포함하는 무세포 폴리뉴클레오타이드, 핵산 프로브 및 프라이머를 포함한다. 뉴클레오타이드의 서열은 비뉴클레오타이드 구성요소에 의해 중단될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유전자"는 RNA 전사체를 암호화하는 데 관여하는 핵산(예를 들어, 게놈 DNA 및 cDNA와 같은 DNA) 및 이의 상응하는 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 게놈 DNA와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어는 개재 논코딩 영역뿐만 아니라 조절 영역을 포함할 수 있고, 5' 및 3' 말단을 포함할 수 있다. 일부 사용에서, 상기 용어는 5' 및 3' 비번역 영역(5'-UTR 및 3'-UTR), 엑손 및 인트론을 포함하여 전사된 서열을 포함한다. 일부 유전자에서, 전사된 영역은 폴리펩타이드를 암호화하는 "오픈 리딩 프레임"을 포함할 것이다. 용어의 일부 사용에서, "유전자"는 폴리펩타이드를 암호화하는 데 필요한 코딩 서열(예를 들어, "오픈 리딩 프레임" 또는 "코딩 영역")만을 포함한다. 일부 경우에, 유전자는 폴리펩타이드, 예를 들어, 리보솜 RNA 유전자(rRNA) 및 전달 RNA(tRNA) 유전자를 암호화하지 않는다. 일부 경우에, 용어 "유전자"는 전사된 서열을 포함할 뿐만 아니라 상류 및 하류 조절 영역, 인핸서 및 프로모터를 포함하는 전사되지 않은 영역도 포함한다. 유전자는 일부 경우에 유기체 게놈의 천연 위치에 있는 "내인성 유전자" 또는 천연 유전자를 지칭한다. 유전자는 일부 경우에 "외인성 유전자" 또는 비천연 유전자를 지칭한다. 비천연 유전자는 일부 경우에 숙주 유기체에서 일반적으로 발견되지 않지만 유전자 전달에 의해 숙주 유기체에 도입되는 유전자를 지칭한다. 비천연 유전자는 일부 경우에 유기체 게놈의 천연 위치에 있지 않은 유전자를 지칭한다. 비천연 유전자는 또한 일부 경우에 돌연변이, 삽입 및/또는 결실을 포함하는 자연 발생적 핵산 또는 폴리펩타이드 서열(예를 들어, 비천연 서열)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 발현 또는 활성과 관련하여 용어 "조절하는"은 발현 또는 활성의 수준을 변경하는 것을 지칭한다. 조절은 전사 수준 및/또는 번역 수준에서 발생할 수 있다.
용어 "펩타이드", "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 펩타이드 결합(들)에 의해 연결된 적어도 2개의 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 이 용어는 특정 길이의 중합체를 의미하지 않으며, 펩타이드가 재조합 기법, 화학적 또는 효소적 합성을 사용하여 생산되는지 또는 자연 발생적인지 여부를 암시하거나 또는 구별하고자 하는 것은 아니다. 상기 용어는 자연 발생적 아미노산 중합체뿐만 아니라 적어도 하나의 변형된 아미노산을 포함하는 아미노산 중합체에도 적용된다. 일부 경우에, 중합체는 비아미노산에 의해 중단될 수 있다. 상기 용어는 전장 단백질 및 2차 및/또는 3차 구조(예를 들어, 도메인)가 있거나 없는 단백질을 포함한 임의의 길이의 아미노산 사슬을 포함한다. 상기 용어는 또한, 예를 들어, 이황화 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 산화 및 표지 성분과의 접합과 같은 임의의 다른 조작에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노산" 및 "아미노산"은 일반적으로 변형된 아미노산 및 아미노산 유사체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 천연 및 비천연 아미노산을 지칭한다. 변형된 아미노산은 아미노산에 자연적으로 존재하지 않는 기 또는 화학적 모이어티를 포함하도록 화학적으로 변형된 천연 아미노산 및 비천연 아미노산을 포함할 수 있다. 아미노산 유사체는 아미노산 유도체를 지칭할 수 있다. 용어 "아미노산"은 D-아미노산 및 L-아미노산을 모두 포함한다.
폴리펩타이드와 관련하여 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "유도체", "변이체" 및 "단편"은, 예를 들어, 아미노산 서열, 구조(예를 들어, 2차 및/또는 3차), 활성(예를 들어, 효소적 활성) 및/또는 기능에 의해 야생형 폴리펩타이드와 관련된 폴리펩타이드를 지칭한다. 폴리펩타이드의 유도체, 변이체 및 단편은 야생형 폴리펩타이드와 비교하여 하나 이상의 아미노산 변이(예를 들어, 돌연변이, 삽입 및 결실), 절단, 변형 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "잔기"는 단백질에서의 위치 및 이와 관련된 아미노산 동일성을 의미한다. 예를 들어, Leu 234(Leu234 또는 L234로도 지칭됨)는 인간 항체 IgG1의 234번 위치에 있는 잔기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "야생형"은 대립유전자 변이를 포함하여 자연에서 발견되는 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 의미한다. 야생형 단백질은 의도적으로 변형되지 않은 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 갖는다.
용어 "치환" 또는 "돌연변이"는 폴리펩타이드의 야생형 서열에서 자연적으로 발생하는 아미노산이 상기 폴리펩타이드의 동일한 위치에서 자연 발생적이 아닌 또 다른 아미노산으로 치환되는 폴리펩타이드 백본의 변화를 지칭한다. 일부 경우에, 돌연변이 또는 돌연변이들이 도입되어 수용체에 대한 폴리펩타이드의 친화력이 변형됨으로써 이의 활성이 야생형 동족 폴리펩타이드의 친화력 및 활성과 달라지도록 변경된다. 돌연변이는 또한 폴리펩타이드의 생물물리학적 특성을 개선시킬 수 있다. 아미노산 돌연변이는 또한 당업계에 잘 알려져 있는 유전적 또는 화학적 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 유전적 방법은 부위-지정 돌연변이유발, PCR, 유전자 합성 등을 포함할 수 있다. 화학적 변형과 같은 유전자 조작 이외의 방법에 의해 아미노산의 측쇄 그룹을 변경하는 방법도 유용할 수 있는 것으로 상정된다.
용어 "친화도" 또는 "결합 친화도"는 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총합의 강도를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원(예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 내재적 결합 친화도를 지칭한다. 친화도는 일반적으로 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있으며, 이는 해리 및 결합 속도 상수(각각 koff 및 kon)의 비이다. 따라서, 동일한 친화도는 속도 상수의 비가 동일하게 유지되는 한 상이한 속도 상수를 포함할 수 있다. 친화도는 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술(예를 들어, BIAcore), 생물층 간섭계(BLI) 기술(예를 들어, Octet) 및 다른 전통적인 결합 검정(Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002))과 같은 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 예에서, 결합 친화도는 결합된 리간드 대 비결합된 리간드 대 결합된 리간드 농도의 비의 플롯인 스캐차드 플롯을 생성하는 것을 포함하는 스캐차드 분석에 의해 결정된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "결합" 또는 "특이적 결합"은 각각 폴리펩타이드 또는 표적 항원에 대한 수용체와 선택적으로 상호작용하는 폴리펩타이드 또는 항원 결합 도메인의 능력을 지칭할 수 있으며, 이러한 특정 상호작용은 비표적화되거나, 또는 바람직하지 않거나 또는 비특이적인 상호작용과 구별될 수 있다. 특이적 결합의 예는 특정 수용체(예를 들어, IL-21R 및 공통 감마 사슬)에 결합하는 IL-21 사이토카인 및 특정 항원(예를 들어, CD8 또는 PD-1)에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 척추동물, 바람직하게는 인간과 같은 포유동물을 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 포유동물은 뮤린, 유인원, 인간, 농장 동물, 스포츠 동물 및 반려동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 생체내에서 얻어지거나 또는 시험관내에서 배양된 생물학적 실체의 조직, 세포 및 이들의 자손도 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료" 및 "치료하는"은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유익하거나 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 예를 들어, 치료는 본 명세서에 개시된 시스템 또는 세포 집단을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 치료적 이익은 치료 중인 하나 이상의 질환, 병태 또는 증상에 대한 임의의 치료학적으로 관련된 개선 또는 효과를 의미한다. 예방적 이익을 위해, 특정 질환, 병태 또는 증상이 발생할 위험이 있는 대상체 또는 질환, 병태 또는 증상이 아직 나타나지 않았더라도 질환의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고하는 대상체에게 조성물이 투여될 수 있다.
용어 "유효량", 또는 "치료학적 유효량", 또는 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여 시 목적하는 활성을 초래하기에 충분한 본 개시내용의 표적화된 사이토카인 작제물과 조합될 수 있는 조성물, 예를 들어, 림프구(예를 들어, T 림프구 및/또는 NK 세포)와 같은 면역 세포를 포함하는 조성물의 양을 지칭한다. 본 개시내용의 맥락에서, 용어 "치료적으로 유효한"은 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 장애의 적어도 하나의 증상의 발현을 지연시키고, 진행을 정지시키고, 이를 경감 또는 완화시키기에 충분한 조성물의 양을 지칭한다.
서열과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노산 서열 동일성 퍼센트(%)"는 서열을 정렬하고, 필요한 경우, 최대 서열 동일성 퍼센트를 달성하기 위해 갭을 도입한 후 특정 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로 정의되며, 임의의 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않았다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 당업계의 기술 범위 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어, 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대, EMBOSS MATCHER, EMBOSS WATER, EMBOSS STRETCHER, EMBOSS 바늘, EMBOSS LALIGN, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은, 예를 들어, 공개적으로 이용 가능한 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 달성될 수 있다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램의 소스 코드는 미국 저작권청(U.S. Copyright Office, 워싱턴 D.C., 20559 소재)에서 사용자 문서와 함께 이용 가능하며, 이는 미국 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록되어 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D와 같은 UNIX 운영 시스템에서 사용하기 위해 컴파일될 수 있다. 모든 서열 비교 매개변수는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며, 변하지 않는다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편의 맥락에서 본 개시내용에서 논의된 모든 아미노산 위치에 대해, 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. "EU 인덱스" 또는 "Kabat 등의 EU 인덱스" 또는 "EU 넘버링 체계"는 EU 항체의 넘버링을 지칭한다(문헌[Edelman et al., 1969; Kabat et al., 1991] 참조).
인터류킨-21 폴리펩타이드
인터류킨-21(IL-21)은 T 세포, B 세포, NK 세포 및 골수 세포에 의해 발현될 수 있는 사이토카인으로, 선천성 및 적응성 면역 세포 모두의 활성을 조절하고 T 세포 생존 및 효과기 기능을 개선한다. 여러 임상 I상 및 II상 시험은 흑색종, 신세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 난소암, 결장직장암, 전신 홍반성 루푸스, 크론병 및 류마티스성 관절염을 포함하여 암, 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 연구 제품으로서 IL-21을 포함한다.
IL-21은 4-나선 다발 구조를 가지며, 단량체로서 존재한다. 인간에서는, IL-21의 두 가지 아이소형이 알려져 있으며, 이들 각각은 전구체 분자로부터 유래된다. 첫 번째 IL-21 아이소형은 162개의 아미노산(aa)을 포함하고, 이 중 처음 29개가 신호 펩타이드를 구성하며; 두 번째 IL-21 아이소형은 153개의 aa을 포함하고, 이 중 처음 29개가 제1 아이소형에서와 같이 신호 펩타이드를 구성한다.
IL-21은 IL-21 수용체(IL-21R) 및 공통 감마 사슬(γc)을 포함하는 이종이량체 IL-21 수용체 복합체에 결합한다. IL-21 수용체 복합체는 T, B 및 NK 세포의 표면에 발현된다. IL-21 수용체 복합체는 각각의 이들 사이토카인 수용체 복합체가 γc를 포함한다는 점에서 IL-2 수용체 복합체와 구조가 유사하다.
IL-21이 IL-21 수용체 복합체에 결합될 때, JAK/STAT 신호전달 경로가 활성화되어 표적 유전자를 활성화시킨다. IL-21-유도성 신호전달은 치료적으로 바람직할 수 있지만, IL-21의 광범위한 발현 프로파일을 고려하고 IL-21이 CD8+ T 세포 반응을 강화시킬 뿐만 아니라 항원 제시 및 T 세포 프라이밍을 억제하는 능력을 가지고 있다는 사실로 인해 신호전달의 시기와 위치에 대한 신중한 고려가 필요하다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 1로서 본 명세서에 제공되는 야생형 IL-21 아미노산 서열과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 제공한다. 달리 명시하지 않는 한, 용어 "야생형 IL-21", "야생형 IL-21 폴리펩타이드", "인간 IL-21" 및 "인간 IL-21 폴리펩타이드"는 상호교환적으로 사용되며, 서열번호 1의 아미노산 서열을 지칭할 수 있다. 서열번호 1과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는 이러한 IL-21 폴리펩타이드는 본 명세서에서 IL-21 뮤테인으로도 지칭된다. 예시적인 양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 하나 이상 X개 이하의 아미노산 치환을 포함하되, X는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 이상이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1과 비교하여 적어도 35개의 아미노산 치환을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 인간 IL-21의 아미노산 서열(서열번호 1)과 10개의 아미노산, 15개의 아미노산, 20개의 아미노산 또는 25개의 아미노산이 다른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 인간 IL-21의 아미노산 서열(서열번호 1)과 16개 이하의 아미노산이 다른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 인간 IL-21의 아미노산 서열(서열번호 1)과 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 16개의 아미노산이 다른 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 인간 IL-21의 아미노산 서열(서열번호 1)과 7개 이하의 아미노산 또는 5개 이하의 아미노산이 다른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 인간 IL-21의 아미노산 서열(서열번호 1)과 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 16개의 아미노산이 다른 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 인간 IL-21의 아미노산 서열(서열번호 1)과 3개, 4개, 5개 또는 6개의 아미노산이 다른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 인간 IL-21의 아미노산 서열(서열번호 1)과 5개 내지 16개의 아미노산이 다른 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 인간 IL-21의 아미노산 서열(서열번호 1)과 3개 내지 6개의 아미노산 또는 1개 내지 5개의 아미노산이 다른 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 인간 IL-21의 아미노산 서열(서열번호 1)과 1개 또는 2개의 아미노산이 다른 아미노산 서열을 포함한다.
변경된 등전점 또는 전하 분포
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 IL-21R에 대한 결합에 영향을 미치거나 또는 미치지 않고 등전점을 변경하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이에 대한 기능적 단편 또는 변이체는 IL-21R에 대한 결합에 영향을 미치지 않고 등전점을 변경하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 단백질의 변경된 등전점은 표면 전하 분포를 변경하여 단백질 수율, 비특이적 결합 및 주어진 단백질의 혈액 또는 순환 반감기에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체의 돌연변이는 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스 ProtParam(SwissProt)에 의해 측정된 주어진 단위만큼 이론적 등전점을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 약 9.42의 등전점을 갖는 서열번호 1의 등전점과 비교하여 약 0.6 내지 약 5.0 단위의 등전점 차이를 갖는다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 약 6.0 내지 약 9.0의 등전점을 갖는다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 약 6 내지 약 9의 이론적 등전점을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 적어도 약 6의 이론적 등전점을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 최대 약 9의 이론적 등전점을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 약 9 내지 약 8.9, 약 9 내지 약 8.8, 약 9 내지 약 8.7, 약 9 내지 약 8.5, 약 9 내지 약 8.3, 약 9 내지 약 8.1, 약 9 내지 약 7.9, 약 9 내지 약 7.7, 약 9 내지 약 7.5, 약 9 내지 약 7.3, 약 9 내지 약 7, 약 9 내지 약 6.5, 약 9 내지 약 6.0, 약 8.9 내지 약 8.8, 약 8.9 내지 약 8.7, 약 8.9 내지 약 8.5, 약 8.9 내지 약 8.3, 약 8.9 내지 약 8.1, 약 8.9 내지 약 7.9, 약 8.9 내지 약 7.7, 약 8.9 내지 약 7.5, 약 8.9 내지 약 7.3, 약 8.9 내지 약 7, 약 8.9 내지 약 6.5, 약 8.9 내지 약 6.0, 약 8.8 내지 약 8.7, 약 8.8 내지 약 8.5, 약 8.8 내지 약 8.3, 약 8.8 내지 약 8.1, 약 8.8 내지 약 7.9, 약 8.8 내지 약 7.7, 약 8.8 내지 약 7.5, 약 8.8 내지 약 7.3, 약 8.8 내지 약 7, 약 8.8 내지 약 6.5, 약 8.8 내지 약 6.0, 약 8.7 내지 약 8.6, 약 8.7 내지 약 8.5, 약 8.7 내지 약 8.3, 약 8.7 내지 약 8.1, 약 8.7 내지 약 7.9, 약 8.7 내지 약 7.7, 약 8.7 내지 약 7.5, 약 8.7 내지 약 7.3, 약 8.7 내지 약 7, 약 8.7 내지 약 6.5, 약 8.7 내지 약 6.0, 약 8.5 내지 약 8.3, 약 8.5 내지 약 8.4, 약 8.5 내지 약 8.39, 약 8.5 내지 약 8.1, 약 8.5 내지 약 7.9, 약 8.5 내지 약 7.7, 약 8.5 내지 약 7.5, 약 8.5 내지 약 7.3, 약 8.5 내지 약 7, 약 8.5 내지 약 6.5, 약 8.5 내지 약 6.0, 약 8.39, 약 8.3 내지 약 8.1, 약 8.3 내지 약 7.9, 약 8.3 내지 약 7.7, 약 8.3 내지 약 7.5, 약 8.3 내지 약 7.3, 약 8.3 내지 약 7, 약 8.3 내지 약 6.5, 약 8.3 내지 약 6.0, 약 8.1 내지 약 7.9, 약 8.1 내지 약 7.7, 약 8.1 내지 약 7.5, 약 8.1 내지 약 7.3, 약 8.1 내지 약 7, 약 8.1 내지 약 6.5, 약 8.1 내지 약 6.0, 약 7.9 내지 약 7.7, 약 7.9 내지 약 7.5, 약 7.9 내지 약 7.3, 약 7.9 내지 약 7, 약 7.9 내지 약 6.5, 약 7.9 내지 약 6.0, 약 7.7 내지 약 7.5, 약 7.7 내지 약 7.3, 약 7.7 내지 약 7, 약 7.5 내지 약 7.3, 약 7.5 내지 약 7 또는 약 7.3 내지 약 7, 약 7.3 내지 약 6.5, 약 7.3 내지 약 6.0, 약 7.0 내지 약 6.5, 약 7.0 내지 약 6.0 또는 약 6.5 내지 약 6.0의 이론적 등전점을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 약 9, 약 8.9, 약 8.8, 약 8.79, 약 8.7, 약 8.5, 약 8.39, 약 8.3, 약 8.1, 약 7.9, 약 7.7, 약 7.5, 약 7.3, 약 7, 약 6.5 또는 약 6.0의 이론적 등전점을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 9.0 미만의 이론적 등전점을 갖는다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 8.9 미만, 8.8 미만, 8.7 미만, 8.5 미만, 8.3 미만, 8.1 미만, 7.9 미만, 7.7 미만, 7.5 미만, 7.3 미만, 7.2 미만, 7.0 미만, 6.5 미만 또는 6.2 미만의 이론적 등전점을 갖는다.
일부 예에서, 변경된 등전점은 야생형 IL-21과 비교하여 정제 동안 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체의 단백질 수율을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 증가된 단백질 수율은 야생형 IL-21보다 적어도 5% 더 크다. 일부 실시형태에서, 증가된 단백질 수율은 야생형 IL-21보다 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 225%, 250%, 275% 또는 300% 더 크다. 일부 실시형태에서, 증가된 단백질 수율은 야생형 IL-21보다 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 225%, 250%, 275% 또는 300% 더 크다. 일부 실시형태에서, 증가된 단백질 수율은 5% 내지 10%, 5% 내지 15%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 5% 내지 50%, 5% 내지 75%, 5% 내지 100%, 5% 내지 125%, 5% 내지 150%, 5% 내지 175%, 5% 내지 200%, 5% 내지 225%, 5% 내지 250%, 5% 내지 275%, 5% 내지 300%, 10% 내지 15%, 10% 내지 20%, 10% 내지 25%, 10% 내지 50%, 10% 내지 75%, 10% 내지 100%, 10% 내지 125%, 10% 내지 150%, 10% 내지 175%, 10% 내지 200%, 10% 내지 225%, 10% 내지 250%, 10% 내지 275%, 10% 내지 300%, 15% 내지 20%, 15% 내지 25%, 15% 내지 50%, 15% 내지 75%, 15% 내지 100%, 15% 내지 125%, 15% 내지 150%, 15% 내지 175%, 15% 내지 200%, 15% 내지 225%, 15% 내지 250%, 15% 내지 275%, 15% 내지 300%, 20% 내지 25%, 20% 내지 50%, 20% 내지 75%, 20% 내지 100%, 20% 내지 125%, 20% 내지 150%, 20% 내지 175%, 20% 내지 200%, 20% 내지 225%, 20% 내지 250%, 20% 내지 275%, 20% 내지 300%, 25% 내지 50%, 25% 내지 75%, 25% 내지 100%, 25% 내지 125%, 25% 내지 150%, 25% 내지 175%, 25% 내지 200%, 25% 내지 225%, 25% 내지 250%, 25% 내지 275%, 25% 내지 300%, 50% 내지 75%, 50% 내지 100%, 50% 내지 125%, 50% 내지 150%, 50% 내지 175%, 50% 내지 200%, 75% 내지 100%, 75% 내지 125%, 75% 내지 150%, 75% 내지 175%, 75% 내지 200%, 75% 내지 225%, 75% 내지 250%, 75% 내지 275%, 75% 내지 300%, 100% 내지 125%, 100% 내지 150%, 100% 내지 175%, 100% 내지 200%, 100% 내지 225%, 100% 내지 250%, 100% 내지 275%, 100% 내지 300%, 125% 내지 150%, 125% 내지 175%, 125% 내지 200%, 125% 내지 225%, 125% 내지 250%, 125% 내지 275%, 125% 내지 300%, 150% 내지 175%, 150% 내지 200%, 175% 내지 200%, 175% 내지 225%, 175% 내지 250%, 175% 내지 275%, 175% 내지 300%, 200% 내지 225%, 200% 내지 250%, 200% 내지 275%, 200% 내지 300%, 225% 내지 250%, 225% 내지 275%, 225% 내지 300%, 250% 내지 275%, 250% 내지 300% 또는 275% 내지 300%이다. 일부 실시형태에서, 증가된 단백질 수율은 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 225%, 250%, 275% 또는 300%이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하는 야생형 IL-21 폴리펩타이드의 영역에 비해, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 하나 이상의 양으로 하전된 아미노산 잔기의 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 경우에, 야생형 IL-21의 영역은 2개 내지 20개의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 야생형 IL-21의 영역은 2개 내지 3개, 2개 내지 4개, 2개 내지 5개, 2개 내지 7. 2개 내지 8개, 2개 내지 9개, 2개 내지 10개, 2개 내지 11개, 2개 내지 12개, 2개 내지 13개, 2개 내지 14개, 2개 내지 15개, 2개 내지 16개, 2개 내지 17개, 2개 내지 18개, 2개 내지 19개, 2개 내지 20개, 3개 내지 4개, 3개 내지 5개, 3개 내지 6개, 3개 내지 7개, 3개 내지 8개, 3개 내지 9개, 3개 내지 10개, 3개 내지 11개, 3개 내지 12개, 3개 내지 13개, 3개 내지 14개, 3개 내지 15개, 3개 내지 16개, 3개 내지 17개, 3개 내지 18개, 3개 내지 19개, 3개 내지 20개, 4개 내지 5개, 4개 내지 6개, 4개 내지 7개, 4개 내지 8개, 4개 내지 9개, 4개 내지 10개, 4개 내지 11개, 4개 내지 12개, 4개 내지 13개, 4개 내지 14개, 4개 내지 15개, 4개 내지 16개, 4개 내지 17개, 4개 내지 18개, 4개 내지 19개, 4개 내지 20개, 5개 내지 6개, 5개 내지 7개, 5개 내지 8개, 5개 내지 9개, 5개 내지 10개, 5개 내지 11개, 5개 내지 12개, 5개 내지 13개, 5개 내지 14개, 5개 내지 15개, 5개 내지 16개, 5개 내지 17개, 5개 내지 18개, 5개 내지 19개, 5개 내지 20개, 6개 내지 7개, 6개 내지 8개, 6개 내지 9개, 6개 내지 10개, 6개 내지 11개, 6개 내지 12개, 6개 내지 13개, 6개 내지 14개, 6개 내지 15개, 6개 내지 16개, 6개 내지 17개, 6개 내지 18개, 6개 내지 19개, 6개 내지 20개, 7개 내지 8개, 7개 내지 9개, 7개 내지 10개, 7개 내지 11개, 7개 내지 12개, 7개 내지 13개, 7개 내지 14개, 7개 내지 15개, 7개 내지 16개, 7개 내지 17개, 7개 내지 18개, 7개 내지 19개, 7개 내지 20개, 8개 내지 9개, 8개 내지 10개, 8개 내지 11개, 8개 내지 12개, 8개 내지 13개, 8개 내지 14개, 8개 내지 15개, 8개 내지 16개, 8개 내지 17개, 8개 내지 18개, 8개 내지 19개, 8개 내지 20개, 9개 내지 10개, 9개 내지 11개, 9개 내지 12개, 9개 내지 13개, 9개 내지 14개, 9개 내지 15개, 9개 내지 16개, 9개 내지 17개, 9개 내지 18개, 9개 내지 19개, 9개 내지 20개, 10개 내지 11개, 10개 내지 12개, 10개 내지 13개, 10개 내지 14개, 10개 내지 15개, 10개 내지 16개, 10개 내지 17개, 10개 내지 18개, 10개 내지 19개, 10개 내지 20개, 11개 내지 12개,11개 내지 13개, 11개 내지 14개, 11개 내지 15개, 11개 내지 16개, 11개 내지 17개, 11개 내지 18개, 11개 내지 19개, 11개 내지 20개, 12개 내지 13개, 12개 내지 14개, 12개 내지 15개, 12개 내지 16개, 12개 내지 17개, 12개 내지 18개, 12개 내지 19개, 12개 내지 20개, 13개 내지 14개, 13개 내지 15개, 13개 내지 16개, 13개 내지 17개, 13개 내지 18개, 13개 내지 19개, 13개 내지 20개, 14개 내지 15개, 14개 내지 16개, 14개 내지 17개, 3개 내지 18개, 14개 내지 19개, 14개 내지 20개, 15개 내지 16개, 15개 내지 17개, 15개 내지 18개, 15개 내지 19개, 15개 내지 20개, 16개 내지 17개, 16개 내지 18개, 16개 내지 19개, 16개 내지 20개, 17개 내지 18개, 17개 내지 19개, 17개 내지 20 18개 내지 19개, 18개 내지 20개 또는 19개 내지 20개의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 야생형 IL-21의 영역은 12개의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 야생형 IL-21의 영역은 2개 내지 20개의 아미노산 잔기를 포함하며, 이 중 적어도 하나의 아미노산이 양으로 하전되어 있다. 일부 실시형태에서, 야생형 IL-21의 영역은 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 갖는 2개 내지 3개, 2개 내지 4개, 2개 내지 5개, 2개 내지 7. 2개 내지 8개, 2개 내지 9개, 2개 내지 10개, 2개 내지 11개, 2개 내지 12개, 2개 내지 13개, 2개 내지 14개, 2개 내지 15개, 2개 내지 16개, 2개 내지 17개, 2개 내지 18개, 2개 내지 19개, 2개 내지 20개, 3개 내지 4개, 3개 내지 5개, 3개 내지 6개, 3개 내지 7개, 3개 내지 8개, 3개 내지 9개, 3개 내지 10개, 3개 내지 11개, 3개 내지 12개, 3개 내지 13개, 3개 내지 14개, 3개 내지 15개, 3개 내지 16개, 3개 내지 17개, 3개 내지 18개, 3개 내지 19개, 3개 내지 20개, 4개 내지 5개, 4개 내지 6개, 4개 내지 7개, 4개 내지 8개, 4개 내지 9개, 4개 내지 10개, 4개 내지 11개, 4개 내지 12개, 4개 내지 13개, 4개 내지 14개, 4개 내지 15개, 4개 내지 16개, 4개 내지 17개, 4개 내지 18개, 4개 내지 19개, 4개 내지 20개, 5개 내지 6개, 5개 내지 7개, 5개 내지 8개, 5개 내지 9개, 5개 내지 10개, 5개 내지 11개, 5개 내지 12개, 5개 내지 13개, 5개 내지 14개, 5개 내지 15개, 5개 내지 16개, 5개 내지 17개, 5개 내지 18개, 5개 내지 19개, 5개 내지 20개, 6개 내지 7개, 6개 내지 8개, 6개 내지 9개, 6개 내지 10개, 6개 내지 11개, 6개 내지 12개, 6개 내지 13개, 6개 내지 14개, 6개 내지 15개, 6개 내지 16개, 6개 내지 17개, 6개 내지 18개, 6개 내지 19개, 6개 내지 20개, 7개 내지 8개, 7개 내지 9개, 7개 내지 10개, 7개 내지 11개, 7개 내지 12개, 7개 내지 13개, 7개 내지 14개, 7개 내지 15개, 7개 내지 16개, 7개 내지 17개, 7개 내지 18개, 7개 내지 19개, 7개 내지 20개, 8개 내지 9개, 8개 내지 10개, 8개 내지 11개, 8개 내지 12개, 8개 내지 13개, 8개 내지 14개, 8개 내지 15개, 8개 내지 16개, 8개 내지 17개, 8개 내지 18개, 8개 내지 19개, 8개 내지 20개, 9개 내지 10개, 9개 내지 11개, 9개 내지 12개, 9개 내지 13개, 9개 내지 14개, 9개 내지 15개, 9개 내지 16개, 9개 내지 17개, 9개 내지 18개, 9개 내지 19개, 9개 내지 20개, 10개 내지 11개, 10개 내지 12개, 10개 내지 13개, 10개 내지 14개, 10개 내지 15개, 10개 내지 16개, 10개 내지 17개, 10개 내지 18개, 10개 내지 19개, 10개 내지 20개, 11개 내지 12개,11개 내지 13개, 11개 내지 14개, 11개 내지 15개, 11개 내지 16개, 11개 내지 17개, 11개 내지 18개, 11개 내지 19개, 11개 내지 20개, 12개 내지 13개, 12개 내지 14개, 12개 내지 15개, 12개 내지 16개, 12개 내지 17개, 12개 내지 18개, 12개 내지 19개, 12개 내지 20개, 13개 내지 14개, 13개 내지 15개, 13개 내지 16개, 13개 내지 17개, 13개 내지 18개, 13개 내지 19개, 13개 내지 20개, 14개 내지 15개, 14개 내지 16개, 14개 내지 17개, 3개 내지 18개, 14개 내지 19개, 14개 내지 20개, 15개 내지 16개, 15개 내지 17개, 15개 내지 18개, 15개 내지 19개, 15개 내지 20개, 16개 내지 17개, 16개 내지 18개, 16개 내지 19개, 16개 내지 20개, 17개 내지 18개, 17개 내지 19개, 17개 내지 20 18개 내지 19개, 18개 내지 20개 또는 19개 내지 20개의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 야생형 IL-21의 영역은 12개의 아미노산 잔기를 포함하며, 이 중 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 아미노산 잔기가 양으로 하전되어 있다. 일부 실시형태에서, 야생형 IL-21의 영역은 12개의 아미노산 잔기를 포함하며, 이 중 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 아미노산 잔기가 양으로 하전되어 있다.
일부 실시형태에서, 야생형 IL-21의 영역 내의 아미노산은 인간 IL-21 수용체에 결합하지 않는다. 일부 실시형태에서, 야생형 IL-21의 영역은 서열번호 1의 아미노산 잔기 S80 내지 T92를 포함한다. 일부 실시형태에서, 야생형 IL-21의 영역은 양으로 하전된 아미노산 잔기 R85, R86, K88, H89 및 R90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 야생형 IL-21의 영역에 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 S80 내지 T92의 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 S80 내지 T92의 적어도 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 S80 내지 T92의 적어도 4개의 아미노산 치환을 포함하되, 단, G84는 치환되지 않는다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R85, R86, K88, H89 또는 R90에 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 S80, T81, N82, A83, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92 중 하나 이상에 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 S80, T81, N82, A83, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92에 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 야생형 IL-21(서열번호 1)과 비교하여 변경된 등전점을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 K56, S80, T81, N82, A83, G84, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 야생형 IL-21(서열번호 1)과 비교하여 변경된 등전점을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 K56, T81, N82, A83, G84, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 야생형 IL-21(서열번호 1)과 비교하여 변경된 등전점을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 S80, T81, N82, A83, G84, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 야생형 IL-21(서열번호 1)과 비교하여 변경된 등전점을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 S80, T81, N82, A83, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 K56 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 K56G, K56S, K56E, K56D 또는 K56A를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 S80 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 S80G, S80A, S80D 또는 S80E를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 T81 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 T81G, T81S, T81E, T81D 또는 T81A를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 N82 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 N82G, N82S, N82E, N82D 또는 N82A를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 A83 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 A83G, A83S, A83E 또는 A83D를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 G84 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 G84A, G84S, G84E 또는 G84D를 포함한다. 일부 실시형태에서, G84는 돌연변이되지 않는다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 R85 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 R85G, R85S, R85E, R85D 또는 R85A를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 R86 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 R86G, R86S, R86E, R86D 또는 R86A를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 Q87 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 Q87G, Q87S, Q87E, Q87D 또는 Q87A를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 K88 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 K88G, K88S, K88E, K88D 또는 K88A를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 H89 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 H89G, H89S, H89E, H89D 또는 H89A를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 R90 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 R90G, R90S, R90E, R90D 또는 R90A를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 L91 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 L91G, L91S, L91E, L91D 또는 L91A를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 T92 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, 돌연변이는 T92G, T92S, T92E, T92D 또는 T92A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 서열번호 1의 IL-21과 비교하여 변경된 등전점을 갖는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 서열과 적어도 75% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 서열번호 1의 K56 및 R90 위치로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1의 IL-21과 비교하여 변경된 등전점을 갖는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 1의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 서열번호 1의 K56 및 R90 위치로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 예에서, K56 위치의 돌연변이는 K56G, K56S, K56E, K56D 또는 K56A이고; 일부 예에서, R90 위치의 돌연변이는 R90G, R90S, R90E, R90D 또는 R90A이다. 일부 예에서, 변경된 등전점은 서열번호 1의 IL-21에 비해 감소된 등전점(약 9.42), 예를 들어, 적어도 약 0.6 단위가 감소된 것이다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, G85, G86, G88 및 A90; G85, G86, G88 및 E90; A56, A75, G85, G86, G88 및 E90; A56, E75, G85, G86, G88 및 A90; E56, A75, G85, G86, G88 및 A90; G80, G81, G82, S83, E85, G86, S87, G88, G89 및 S90; G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, S90; G85, G86, S87, G88, G89 및 E90; G85, G86, S87, G88, G89 및 S90; G85, G86, G87, G88, G89 및 E90; G85, G86, G87, G88, G89 및 G90; 또는 G85, G86, E87, G88, G89 및 G90으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산을 포함하되, 위치 번호는 서열번호 1에 상응한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G88 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G88 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 A56, A75, G85, G86, G88 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 A56, A75, G85, G86, G88 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: A56, E75, G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 A56, E75, G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: A56, A75, G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 A56, A75, G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: E56, A75, G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 E56, A75, G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, S83, E85, G86, S87, G88, G89 및 S90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, S83, E85, G86, S87, G88, G89 및 S90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89 및 S90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89 및 S90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G85, G86, S87, G88, G89 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, S87, G88, G89 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G85, G86, S87, G88, G89 및 S90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, S87, G88, G89 및 S90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G85, G86, G87, G88, G89 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G87, G88, G89 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G85, G86, G87, G88, G89 및 G90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G87, G88, G89 및 G90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G85, G86, E87, G88, G89 및 G90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, E87, G88, G89 및 G90을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 전하 변이체 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체가 제공된다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, G90, S91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, G90, S91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, G90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, G90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, S83, G85, G86, E87, G88, G89, G90, S91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, S83, G85, G86, E87, G88, G89, G90, S91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, E83, G85, G86, E87, G88, G89, G90, S91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, E83, G85, G86, E87, G88, G89, G90, S91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, S85, G86, G87, G88, S89, G90, G91 및 S92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, S85, G86, G87, G88, S89, G90, G91 및 S92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, E85, G86, G87, G88, S89, G90, G91 및 S92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, E85, G86, G87, G88, S89, G90, G91 및 S92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, G83, E85, G86, G87, G88, G89, G90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, G83, E85, G86, G87, G88, G89, G90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, S85, G86, G87, G88, S89, E90, G91 및 S92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, S85, G86, G87, G88, S89, E90, G91 및 S92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G85, G86, G87, G88, G89, E90 및 G91를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G87, G88, G89, E90 및 G91를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90 및 G91를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90 및 G91를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, G85, E86, G87, G88, G89, E90 및 G91를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, G85, E86, G87, G88, G89, E90 및 G91를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, E85, G86, G87, G88, G89, E90 및 G91를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, E85, G86, G87, G88, G89, E90 및 G91를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, G83, E84, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, G83, E84, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, E83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, E83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, E82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, E82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 23 내지 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 전하 변이체 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 서열번호 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 15, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 전하 변이체 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체가 제공된다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 23 내지 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 23 내지 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 23 내지 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 23 내지 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 23 내지 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 15, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 15, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 15, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 15, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 15, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 4와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 4와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 2와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G88 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G88 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 5와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 A56, A75, G85, G86, G88 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 5와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 A56, A75, G85, G86, G88 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 6과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: A56, E75, G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 6과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 A56, E75, G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 7과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: A56, A75, G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 7과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 A56, A75, G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 8과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: E56, A75, G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 8과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 E56, A75, G85, G86, G88 및 A90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 9와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, S83, E85, G86, S87, G88, G89 및 S90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 9와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, S83, E85, G86, S87, G88, G89 및 S90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 10과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, S90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 10과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, S90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 10과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 10과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 11과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G85, G86, S87, G88, G89 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 11과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, S87, G88, G89 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 12와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G85, G86, S87, G88, G89 및 S90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 12와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, S87, G88, G89 및 S90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 13과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G85, G86, G87, G88, G89 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 13과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G87, G88, G89 및 E90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 14와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G85, G86, G87, G88, G89 및 G90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 14와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G87, G88, G89 및 G90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 15와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G85, G86, E87, G88, G89 및 G90을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 15와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, E87, G88, G89 및 G90을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 23과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, G90, S91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 23과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, G90, S91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 24와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, G90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 24와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, G90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 25와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, S83, G85, G86, E87, G88, G89, G90, S91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 25와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, S83, G85, G86, E87, G88, G89, G90, S91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 26과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, E83, G85, G86, E87, G88, G89, G90, S91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 26과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, E83, G85, G86, E87, G88, G89, G90, S91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 27과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, S85, G86, G87, G88, S89, G90, G91 및 S92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 27과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, S85, G86, G87, G88, S89, G90, G91 및 S92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 28과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, E85, G86, G87, G88, S89, G90, G91 및 S92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 28과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, E85, G86, G87, G88, S89, G90, G91 및 S92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 29와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, G83, E85, G86, G87, G88, G89, G90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 29와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, G83, E85, G86, G87, G88, G89, G90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 30과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 30과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, S83, G85, G86, S87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 31과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 31과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 32와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, S85, G86, G87, G88, S89, E90, G91 및 S92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 32와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, S85, G86, G87, G88, S89, E90, G91 및 S92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 33과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 33과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 34와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G85, G86, G87, G88, G89, E90 및 G91을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 34와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G85, G86, G87, G88, G89, E90 및 G91을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 35와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90 및 G91을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 35와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90 및 G91을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 36과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, G85, E86, G87, G88, G89, E90 및 G91을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 36과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, G85, E86, G87, G88, G89, E90 및 G91을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 37과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G82, G83, E85, G86, G87, G88, G89, E90 및 G91을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 37과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G82, G83, E85, G86, G87, G88, G89, E90 및 G91을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 38과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, G83, E84, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 38과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, G83, E84, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 39와 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, G82, E83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 39와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, G82, E83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 40과 적어도 80%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산: G80, G81, E82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 40과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하고, 아미노산 G80, G81, E82, G83, G85, G86, G87, G88, G89, E90, G91 및 G92를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLX1SANTGNNERIINVSIKKLX2RKPPX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS(서열번호 383)를 포함하며, 여기서 X1 = A, E, K; X2 = A, E, K; X3 = G, S; X4 = G, T; X5 = G, E, N; X6 = G, S, E, A; X7 = E, G; X8 = G, E, S, R; X9 = G, E, R; X10 = S, G, E, Q; X11 = G, K; X12 = G, S, H; X13 = A, E, S, G, R; X14 = S, G, L; X15 = G, S, T이되; 적어도 하나의 아미노산 잔기는 서열번호 1에 제시된 동일한 위치의 아미노산 잔기가 아니다. 일부 실시형태에서, X8, X9, X11, X12 및 X13 중 적어도 하나는 서열번호 1에 제시된 동일한 위치의 아미노산 잔기가 아니다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 아미노산 서열: QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPX1X2X3X4GX5X6X7X8X9X10X11X12CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS(서열번호 380)을 포함하며, 여기서 X1 = G, S; X2 = G, T; X3 = G, E, N; X4 = G, S, E, A; X5 = G, E, S, R; X6 = G, E, R; X7 = S, G, E, Q; X8 = G, K; X9 = G, S, H; X10 = A, E, S, G, R; X11 = S, G, L; 및 X12 = G, S, T이되, 단, X5, X6, X8, X9 및 X10 중 적어도 하나는 서열번호 1에 제시된 동일한 위치의 아미노산 잔기가 아니다. 일부 실시형태에서, X5 = G, X6 = G, X8 = G, X10 = A이다. 일부 실시형태에서, X5 = G, X6 = G, X8 = G, X10 = E이다. 일부 실시형태에서, X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = E, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = S이다. 일부 실시형태에서, X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = E이다. 일부 실시형태에서, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = E이다. 일부 실시형태에서, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = S이다. 일부 실시형태에서, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E이다. 일부 실시형태에서, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = G이다. 일부 실시형태에서, X5 = G, X6 = G, X7 = E, X8 = G, X9 = G, X10 = G이다. 일부 실시형태에서, X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = S, X12 = G이다. 일부 실시형태에서, X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = G, X12 = G이다. 일부 실시형태에서, X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = E, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = S, X12 = G이다. 일부 실시형태에서, X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = E, X5 = G, X6 = G, X7 = E, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = S, X12 = G이다. 일부 실시형태에서, X3 = G, X4 = G, X5 = S, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = S, X10 = G, X11 = G, X12 = S이다. 일부 실시형태에서, X3 = G, X4 = G, X5 = E, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = S, X10 = G, X11 = G, X12 = S이다. 일부 실시형태에서, X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = G, X5 = E, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = G, X12 = G이다. 일부 실시형태에서, X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이다. 일부 실시형태에서, X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이다. 일부 실시형태에서, X3 = G, X4 = G, X5 = S, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = S, X10 = E, X11 = G, X12 = S이다. 일부 실시형태에서, X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이다. 일부 실시형태에서, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G이다. 일부 실시형태에서, X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G이다. 일부 실시형태에서, X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = E, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G이다. 일부 실시형태에서, X3 = G, X4 = G, X5 = E, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G이다. 일부 실시형태에서, X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = E, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이다. 일부 실시형태에서, X1 = G, X2 = G, X3 = E, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1에 의해 정의된 바와 같이 78번 위치에서 시작하는 아미노산 서열을 포함하되, 아미노산 서열은 PPX1X2X3X4GX5X6X7X8X9X10X11X12CP(서열번호 386)이고, 여기서 X1 = G, S; X2 = G, T; X3 = G, E, N; X4 = G, S, E, A; X5 = G, E, S, R; X6 = G, E, R; X7 = S, G, E, Q; X8 = G, K; X9 = G, S, H; X10 = A, E, S, G, R; X11 = S, G, L; 및 X12 = G, S, T이되, 단, X5, X6, X8, X9 및 X10 중 적어도 하나는 서열번호 1에 제시된 동일한 위치의 아미노산 잔기가 아니다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1에 의해 정의된 바와 같이 80번 위치에서 시작하는 아미노산 서열을 포함하되, 아미노산 서열은 X1X2X3X4GX5X6X7X8X9X10X11X12이고, 여기서 X1 = G, S; X2 = G, T; X3 = G, E, N; X4 = G, S, E, A; X5 = G, E, S, R; X6 = G, E, R; X7 = S, G, E, Q; X8 = G, K; X9 = G, S, H; X10 = A, E, S, G, R; X11 = S, G, L; 및 X12 = G, S, T이되, 단, X5, X6, X8, X9 및 X10 중 적어도 하나는 서열번호 1에 제시된 동일한 위치의 아미노산 잔기가 아니다.
감소된 IL-21R 결합
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 IL-21R에 대한 결합 친화도가 감소된 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 제공한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 IL-21R에 대한 결합 친화도를 감소시키는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 돌연변이는 R5, I8, R9, R11, Q12, I14, D15, D18, Q19, Y23, R65, S70, K72, K73, K75, R76, K77, S80, Q116 및 K117로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 있되, 위치 넘버링은 서열번호 1의 아미노산 서열에 따른 넘버링이다. 일부 실시형태에서, 이러한 돌연변이는 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77 및 K117로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 있되, 위치 넘버링은 서열번호 1의 아미노산 서열에 따른 넘버링이다. 일부 실시형태에서, R5 위치에서의 돌연변이는 A, D, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, I8 위치에서의 돌연변이는 Q, H, E로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, R9 위치에서의 돌연변이는 A, D, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, R11 위치에서의 돌연변이는 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, Q12 위치에서의 돌연변이는 L, I 또는 Y로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, L13 위치에서의 돌연변이는 F 또는 R로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, I14 위치에서의 돌연변이는 D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, D15 위치에서의 돌연변이는 R, K, H, L, Y 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, I16 위치에서의 돌연변이는 A, S 또는 R로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, V17 위치에서의 돌연변이는 I 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, D18 위치에서의 돌연변이는 A, K 또는 R로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, Q19 위치에서의 돌연변이는 L 또는 Y로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, Y23 위치에서의 돌연변이는 E의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, R65 위치에서의 돌연변이는 G, S, E, D 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, S70 위치에서의 돌연변이는 H, Y, L, V 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, K72 위치에서의 돌연변이는 G, S, E, D 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, K73 위치에서의 돌연변이는 A, Y, L, F, G, S, T, E 또는 D로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, L74 위치에서의 돌연변이는 I, F, V 또는 M으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, K75 위치에서의 돌연변이는 G, S, E, D 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, R76 위치에서의 돌연변이는 A, D, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, K77 위치에서의 돌연변이는 G, S, E, D 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, S80 위치에서의 돌연변이는 H, A, G, E 또는 D의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, Q116 위치에서의 돌연변이는 Y의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, K117 위치에서의 돌연변이는 A, D 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다.
일부 경우에, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F, R5A, R5E, R5S, R5T, R5N, R5Q, R5V, R5I, R5L, R5Y, I8E, R9A, R9D, R9E, R9H, R9S, R9T, R9N, R9G, R9V, R9I, R9L, R9Y, R11D, R11E, L13F, L13R, I14D, I16A, I16S, I16R, V17I, V17A, D18A, K72A, K72E, K73A, K73E, K75A, K75E, L74I, L74F, L74M, L74V, R76E, R76F, R76A, R76N, R76D, R76S, R76T, R76Q, R76V, R76I, R76L, R76Y, R76M, K77A, K77E 및 K117A로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 경우에, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76E 또는 R76Q의 아미노산 치환을 포함한다.
본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체의 예시적인 서열은 다음과 같이 제공된다: QGQDX1HMX2X3MX4X5LX6X7IVX8X9LKNX10VNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNEX11IINVX12IX13X14LX15X16X17PPX18TNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLX19X20MIHQHLSSRTHGSEDS(서열번호 22). 일부 실시형태에서, X1 = R, A, D, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y 또는 F이다. 일부 실시형태에서, X2 = I, Q, H, E이다. 일부 실시형태에서, X3 = R, A, D, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y 또는 F이다. 일부 실시형태에서, X4 = R, D 또는 E이다. 일부 실시형태에서, X5 = Q, L, I 또는 Y이다. 일부 실시형태에서, X6 = I, D 또는 E이다. 일부 실시형태에서, X7 = D, R, K, H, L, Y 또는 F이다. 일부 실시형태에서, X8 = D, A, K 또는 R이다. 일부 실시형태에서, X9 = Q, L 또는 Y이다. 일부 실시형태에서, X10 = Y 또는 E이다. 일부 실시형태에서, X11 = R, G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X12 = S, H, Y, L, V 또는 F이다. 일부 실시형태에서, X13 = K, G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X14 = K, A, Y, L, F, G, S, T, E, A 또는 D이다. 일부 실시형태에서, X15 = K, G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X16 = R, A, D, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y 또는 F이다. 일부 실시형태에서, X17 = K, G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X18 = S, H, A, G, E 또는 D이다. 일부 실시형태에서, X19 = Q 또는 Y이다. 일부 실시형태에서, X20 = K, A, D 또는 E이다.
일부 실시형태에서, IL-21R에 대한 결합이 감소된 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열: QGQDX1HMX2X3MX4QX5X6DX7X8X9QLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIX10X11X12X13X14X15PPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQ X16MIHQHLSSRTHGSEDS(서열번호 384)를 포함하며, 여기서 X1 = F, A, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y, R; X2 = E, I; X3 = A, D, E, H, S, T, N, G, V, I, L, Y, R; X4 = D, E, R; X5 = F, R, L; X6 = D, I; X7 = A, S, R, I; X8 = I, A, V; X9 = A, D; X10 = A, E, K; X11 = A, E, K; X12 = I, F, M, L; X13 = A, K, E; X14 = E, F, A, N, D, S, T, Q, V, I, L, Y, M, R; X15 = A, E, K; X16 = A, K이되; 단, X1 내지 X16 중 적어도 하나는 서열번호 1에 제시된 동일한 위치의 아미노산 잔기가 아니다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 313 내지 371로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 313 내지 371로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드를 제공한다.
돌연변이의 조합
본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 일부 실시형태에서 (a) 야생형 IL-21(서열번호 1)에 비해 등전점을 변경하는 돌연변이 및 (b) 야생형 IL-21에 비해 IL-21R에 대한 결합을 약화시키는 돌연변이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 그룹 (a)의 돌연변이는 K56, T81, N82, A83, G84, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92 위치로부터 선택되는 위치에 있고; 그룹 (b)의 돌연변이는 R5, I8, R9, R11, Q12, I14, D15, D18, Q19, Y23, R65, S70, K72, K73, K75, R76, K77, S80, Q116 및 K117로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 있되, 위치 넘버링은 서열번호 1의 아미노산 서열을 따른다. 일부 실시형태에서, 그룹 (a)의 돌연변이는 S80, T81, N82, A83, G84, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92 위치로부터 선택되는 위치에 있고; 그룹 (b)의 돌연변이는 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77 및 K117로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 있되, 위치 넘버링은 서열번호 1의 아미노산 서열을 따른다. 일부 실시형태에서, 그룹 (a)의 돌연변이는 S80, T81, N82, A83, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92 위치로부터 선택되는 위치에 있고; 그룹 (b)의 돌연변이는 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77 및 K117로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 있되, 위치 넘버링은 서열번호 1의 아미노산 서열을 따른다. 일부 실시형태에서, 그룹 (a)의 돌연변이는 S80, T81, N82, A83, G84, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92 위치로부터 선택되는 위치에 있고; 그룹 (b)의 돌연변이는 R76 위치에 있되, 위치 넘버링은 서열번호 1의 아미노산 서열을 따른다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 다음과 같은 컨센서스 서열을 포함한다: QGQDX1HMX2X3MX4X5LX6X7IVX8X9LKNX10VNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLX11SANTGNNEX12IINVX13IX14X15LX16X17X18PPX19X20X21X22X23X24X25X26X27X28X29X30X31CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLX32X33MIHQHLSSRTHGSEDS(서열번호 3). 일부 실시형태에서, X1 = R, A, D, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y 또는 F이다. 일부 실시형태에서, X2 = I, Q, H, E이다. 일부 실시형태에서, X3= R, A, D, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y 또는 F이다. 일부 실시형태에서, X4 = R, D 또는 E이다. 일부 실시형태에서, X5 = Q, L, I 또는 Y이다. 일부 실시형태에서, X6 = I 또는 D 또는 E이다. 일부 실시형태에서, X7 = D, R, K, H, L, Y 또는 F이다. 일부 실시형태에서, X8 = D, A, K 또는 R이다. 일부 실시형태에서, X9 = Q, L 또는 Y이다. 일부 실시형태에서, X10 = Y 또는 E이다. X11 = G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X12 = R, G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X13= S, H, Y, L, V 또는 F이다. 일부 실시형태에서, X14 = K, G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X15 = K, A, Y, L, F, G, S, T, E, A 또는 D이다. 일부 실시형태에서, X16 = K, G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X17 = R, A, D, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y 또는 F이다. 일부 실시형태에서, X18 = K, G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X19 = S, H, A, G, E 또는 D이다. 일부 실시형태에서, X20 = G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X21 = G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X22 = G, S, E 또는 D이다. 일부 실시형태에서, X23 = A, S, E 또는 D이다. 일부 실시형태에서, X24 = G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X25 = G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X26 = G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X27 = G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X28 = G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X29 = G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X30 = G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X31 = G, S, E, D 또는 A이다. 일부 실시형태에서, X32 = Y이다. 일부 실시형태에서, X33 = A, D 또는 E이다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 다음과 같은 컨센서스 서열: QGQDX1HMX2X3MX4QX5X6DX7X8X9QLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLX10SANTGNNERIINVSIX11X12X13X14X15X16PPX17X18X19X20X21X22X23X24X25X26X27X28X29CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQ X30MIHQHLSSRTHGSEDS(서열번호 385)을 포함하며, 여기서 X1 = F, A, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y, R; X2 = E, I; X3 = A, D, E, H, S, T, N, G, V, I, L, Y, R; X4 = D, E, R; X5 = F, R, L; X6 = D, I; X7 = A, S, R, I; X8 = I, A, V; X9 = A, D; X10 = A, E, K; X11 = A, E, K; X12 = A, E, K; X13 = I, F, M, L; X14 = A, K, E; X15 = E, F, A, N, D, S, T, Q, V, I, L, Y, M, R; X16 = A, E, K; X17 = G, S; X18 = G, T; X19 = G, E, N; X20 = G, S, E, A; X21 = E, G; X22 = G, E, S, R; X23 = G, E, R; X24 = S, G, E, Q; X25 = G, K; X26 = G, S, H; X27 = A, E, S, G, R; X28 = S, G, L; X29 = G, S, T; X30 = A, K이되, 단, X1 내지 X9, X11 내지 X16 및 X30 중 적어도 하나는 서열번호 1에 제시된 동일한 위치의 아미노산 잔기가 아니며 IL-21R에 대한 결합을 감소시키고, X10 및 X17 내지 X29 중 적어도 하나는 서열번호 1에 제시된 동일한 위치의 아미노산 잔기가 아니며 인간 IL-21(서열번호 1)에 비해 등전점을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 돌연변이의 조합을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 2의 위치에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이의 조합을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5, I8, R9, R11, Q12, I14, D15, D18, Q19, Y23, R65, S70, K72, K73, K75, R76, K77, S80, Q116 및 K117 위치로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하되, 위치 넘버링은 서열번호 2에 따른다. 일부 실시형태에서, 돌연변이의 조합을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77 및 K117 위치로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하되, 위치 넘버링은 서열번호 2에 따른다.
일부 실시형태에서, 돌연변이의 조합을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 40의 위치에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이의 조합을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5, I8, R9, R11, Q12, I14, D15, D18, Q19, Y23, R65, S70, K72, K73, K75, R76, K77, S80, Q116 및 K117 위치로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하되, 위치 넘버링은 서열번호 40에 따른다. 일부 실시형태에서, 돌연변이의 조합을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77 및 K117 위치로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하되, 위치 넘버링은 서열번호 40에 따른다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 4개 이상의 아미노산 치환으로서, 4개 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 적어도 4개의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 4개 이상의 아미노산 치환 및 (ii) (a) R11D; (b) R11E; (c) I14D, D18A 및 K117A; (d) R76E; (e) R5F; (f) R76F; (g) I8E; (h) R5A; (i) R5E; (j) R5S; (k) R5T; (l) R5N; (m) R5Q; (n) R5V; (o) R5I; (p) R5L; (q) R5Y; (r) R76A; (s) R76N; (t) R76D; (u) R76S; (v) R76T; (w) R76Q; (x) R76V; (y) R76I; (z) R76L; (aa) R76Y; (bb) K77A; (cc) K77E; (dd) K72A; (ee) K72E; (ff) K75A; (gg) K75E; (hh) K73A; (ii) K73E; (jj) R5F 및 K77A; (kk) R5F 및 K77E; (ll) R5F 및 K72A; (mm) R5F 및 K72E; (nn) R5F 및 K76A; (oo) R5F 및 K76E; (pp) K73A 및 K76F; (qq) K73E 및 K76F; (rr) R9A; (ss) R9D; (tt) R9E; (uu) R9H; (vv) R9S; (ww) R9T; (xx) R9N; (zz) R9G; (aaa) R9V; (bbb) R9I; (ccc) R9L; (ddd) R9Y; (eee) K72A 및 R76F; (fff) K75A 및 R76F; (ggg) R76F 및 K77A; (hhh) K75E 및 R76F; (iii) V17I 및 L74I; (jjj) I16A 및 L74F; (kkk) I16S, V17I 및 L74V; (lll) I16R, V17I 및 L74I; (mmm) L13F, I16A, V17A 및 L74M; 및 (nnn) L13R, I16A, V17I 및 L74I로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 (i) 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 (ii) (a) R11D; (b) R11E; (c) I14D, D18A 및 K117A; (d) R76E; (e) R5F; (f) R76F; (g) I8E; (h) R5A; (i) R5E; (j) R5S; (k) R5T; (l) R5N; (m) R5Q; (n) R5V; (o) R5I; (p) R5L; (q) R5Y; (r) R76A; (s) R76N; (t) R76D; (u) R76S; (v) R76T; (w) R76Q; (x) R76V; (y) R76I; (z) R76L; (aa) R76Y; (bb) K77A; (cc) K77E; (dd) K72A; (ee) K72E; (ff) K75A; (gg) K75E; (hh) K73A; (ii) K73E; (jj) R5F 및 K77A; (kk) R5F 및 K77E; (ll) R5F 및 K72A; (mm) R5F 및 K72E; (nn) R5F 및 K76A; (oo) R5F 및 K76E; (pp) K73A 및 K76F; (qq) K73E 및 K76F; (rr) R9A; (ss) R9D; (tt) R9E; (uu) R9H; (vv) R9S; (ww) R9T; (xx) R9N; (zz) R9G; (aaa) R9V; (bbb) R9I; (ccc) R9L; (ddd) R9Y; (eee) K72A 및 R76F; (fff) K75A 및 R76F; (ggg) R76F 및 K77A; (hhh) K75E 및 R76F; (iii) V17I 및 L74I; (jjj) I16A 및 L74F; (kkk) I16S, V17I 및 L74V; (lll) I16R, V17I 및 L74I; (mmm) L13F, I16A, V17A 및 L74M; 및 (nnn) L13R, I16A, V17I 및 L74I로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R11D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 16과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R11D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 16과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R11D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 16과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R11D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 16과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R11D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 16과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R11E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 17과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R11E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 17과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R11E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 17과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R11E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 17과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R11E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 17과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I14D, D18A 및 K117A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 18과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I14D, D18A 및 K117A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 18과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I14D, D18A 및 K117A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 18과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I14D, D18A 및 K117A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 18과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I14D, D18A 및 K117A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 18과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 19와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 19와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 19와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 19와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 19와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 20과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 20과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 20과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 29와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 20과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 21과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 21과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 21과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 21과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 21과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I8E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 41과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I8E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 41과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I8E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 41과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I8E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 41과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I8E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 41과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 42와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 42와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 42와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 42와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 42와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 43과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 43과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 43과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 43과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 43과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 44와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 44와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 44와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 44와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 44와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 45와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 45와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 45와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 45와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 45와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 46과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 46과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 46과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 46과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 46과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 47과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 47과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 47과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 47과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 47과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 48과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 48과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 48과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 48과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 48과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 49와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 49와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 49와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 49와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 49와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 50과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 50과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 50과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 50과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 50과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 51과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 51과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 51과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 51과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 51과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 52와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 52와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 52와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 52와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 52와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 53과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 53과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 53과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 53과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 53과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 54와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 54와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 54와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 54와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 54와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 55와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 55와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 55와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 55와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 55와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 56과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 56과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 56과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 56과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 56과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 57과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 57과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 57과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 57과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 57과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 58과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 58과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 58과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 58과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 58과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 59와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 59와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 59와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 59와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 59와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 60과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 60과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 60과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 60과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 60과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 61과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 61과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 61과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 61과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 61과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 62와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 62와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 62와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 62와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 62와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K77E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 63과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K77E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 63과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K77E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 63과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K77E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 63과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K77E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 63과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 64와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 64와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 64와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 64와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 64와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 65와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 65와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 65와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 65와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 65와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 66과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 66과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 66과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 66과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 66과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 67과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 67과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 67과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 67과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 67과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 68과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 68과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 68과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 68과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 68과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 69와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 69와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 69와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 69와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 69와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 70과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 70과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 70과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 70과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 70과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K77E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 71과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K77E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 71과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K77E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 71과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K77E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 71과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K77E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 71과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K72A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 72와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K72A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 72와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K72A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 72와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K72A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 72와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K72A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 72와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K72E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 73과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K72E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 73과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K72E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 73과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K72E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 73과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K72E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 73과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K76A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 74와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K76A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 74와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K76A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 74와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K76A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 74와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K76A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 74와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 75와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 75와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 75와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 75와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R5F 및 K76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 75와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73A 및 K76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 76과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73A 및 K76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 76과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73A 및 K76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 76과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73A 및 K76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 76과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73A 및 K76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 76과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73E 및 K76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 77과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73E 및 K76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 77과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73E 및 K76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 77과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73E 및 K76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 77과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K73E 및 K76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 77과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 78과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 78과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 78과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 78과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 78과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 79와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 79와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 79와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 79와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9D 돌연변이를 포함하며, 서열번호 79와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 80과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 80과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 80과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 80과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 80과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9H 돌연변이를 포함하며, 서열번호 81과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9H 돌연변이를 포함하며, 서열번호 81과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9HE 돌연변이를 포함하며, 서열번호 81과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9H 돌연변이를 포함하며, 서열번호 81과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9H 돌연변이를 포함하며, 서열번호 81과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 82와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 82와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 82와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 82와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 82와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 83과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 83과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 83과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 83과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9T 돌연변이를 포함하며, 서열번호 83과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 84와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 84와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 84와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 84와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9N 돌연변이를 포함하며, 서열번호 84와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9G 돌연변이를 포함하며, 서열번호 85와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9G 돌연변이를 포함하며, 서열번호 85와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9G 돌연변이를 포함하며, 서열번호 85와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9G 돌연변이를 포함하며, 서열번호 85와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9G 돌연변이를 포함하며, 서열번호 85와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 86과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 86과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 86과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 86과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 86과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 87과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 87과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 87과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 87과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 87과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 88과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 88과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 88과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 88과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9L 돌연변이를 포함하며, 서열번호 88과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 89와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 89와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 89와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 89와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9Y 돌연변이를 포함하며, 서열번호 89와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72A 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 90과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72A 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 90과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72A 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 90과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72A 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 90과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K72A 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 90과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75A 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 91과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75A 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 91과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75A 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 91과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75A 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 91과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75A 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 91과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 및 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 92와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 및 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 92와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 및 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 92와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 및 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 92와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 및 K77A 돌연변이를 포함하며, 서열번호 92와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75E 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 93과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75E 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 93과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75E 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 93과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75E 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 93과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 K75E 및 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 93과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 374와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 374와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 374와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 374와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 374와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16A 및 L74F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 375와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16A 및 L74F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 375와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16A 및 L74F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 375와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16A 및 L74F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 375와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16A 및 L74F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 375와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16S, V17I 및 L74V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 376과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16S, V17I 및 L74V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 376과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16S, V17I 및 L74V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 376과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16S, V17I 및 L74V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 376과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16S, V17I 및 L74V 돌연변이를 포함하며, 서열번호 376과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16R, V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 377과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16R, V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 377과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16R, V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 377과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16R, V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 377과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 I16R, V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 377과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 L13F, I16A, V17A 및 L74M 돌연변이를 포함하며, 서열번호 378과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 L13F, I16A, V17A 및 L74M 돌연변이를 포함하며, 서열번호 378과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 L13F, I16A, V17A 및 L74M 돌연변이를 포함하며, 서열번호 378과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 L13F, I16A, V17A 및 L74M 돌연변이를 포함하며, 서열번호 378과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 L13F, I16A, V17A 및 L74M 돌연변이를 포함하며, 서열번호 378과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 L13R, I16A, V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 379와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 L13R, I16A, V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 379와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 L13R, I16A, V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 379와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 L13R, I16A, V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 379와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 L13R, I16A, V17I 및 L74I 돌연변이를 포함하며, 서열번호 379와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 94와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 94와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 94와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 94와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76E 돌연변이를 포함하며, 서열번호 94와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 95와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 95와 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 95와 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 95와 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76F 돌연변이를 포함하며, 서열번호 95와 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 96과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 96과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 96과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 96과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R76Q 돌연변이를 포함하며, 서열번호 96과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 97과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 97과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 97과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 97과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9S 돌연변이를 포함하며, 서열번호 97과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9G 돌연변이를 포함하며, 서열번호 98과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9G 돌연변이를 포함하며, 서열번호 98과 적어도 약 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9G 돌연변이를 포함하며, 서열번호 98과 최대 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 98과 약 75%의 서열 동일성 내지 약 80%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 75%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 85%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 90%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 95%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 96%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 97%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 98%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 99%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성 또는 약 99%의 서열 동일성 내지 약 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 R9G 돌연변이를 포함하며, 서열번호 98과 약 75%의 서열 동일성, 약 80%의 서열 동일성, 약 85%의 서열 동일성, 약 90%의 서열 동일성, 약 95%의 서열 동일성, 약 96%의 서열 동일성, 약 97%의 서열 동일성, 약 98%의 서열 동일성, 약 99%의 서열 동일성 또는 약 100%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 16 내지 21과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 93 및 374 내지 379와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 93 및 374 내지 379와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 93 및 374 내지 379와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 93 및 374 내지 379로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 94 내지 98과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 94 내지 98과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 94 내지 98과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 97 내지 98로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 16과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 17과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 17과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 17과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 17을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 18과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 18과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 18과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 18을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 19와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 19와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 19와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 19를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 20과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 20과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 20과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 20을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 21과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 21과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 21과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 21을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 41과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 41과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 41과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 41을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 42와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 42와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 42와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 42를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 43과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 43과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 43과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 43을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 44와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 44와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 44와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 44를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 45와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 45와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 45와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 45를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 46과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 46과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 46과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 46을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 47과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 47과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 47과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 47을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 48과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 48과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 48과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 48을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 49와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 49와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 49와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 49를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 50과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 50과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 50과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 50을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 51과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 51과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 51과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 51을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 52와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 52와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 52와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 52를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 53과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 53과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 53과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 53을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 54와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 54와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 54와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 54를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 55와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 55와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 55와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 55를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 56과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 56과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 56과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 56을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 57과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 57과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 57과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 57을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 58과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 58과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 58과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 58을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 59와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 59와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 59와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 59를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 60과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 60과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 60과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 60을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 61과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 61과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 61과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 61을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 62와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 62와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 62와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 62를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 63과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 63과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 63과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 63을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 64와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 64와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 64와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 64를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 65와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 65와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 65와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 65를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 66과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 66과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 66과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 66을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 67과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 67과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 67과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 67을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 68과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 68과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 68과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 68을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 69와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 69와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 69와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 69를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 70과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 70과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 70과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 70을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 71과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 71과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 71과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 71을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 72와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 72와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 72와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 72를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 73과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 73과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 73과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 73을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 74와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 74와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 74와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 74를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 75와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 75와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 75와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 75를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 76과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 76과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 76과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 76을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 77과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 77과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 77과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 77을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 78과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 78과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 78과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 78을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 79와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 79와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 79와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 79를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 80과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 80과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 80과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 80을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 81과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 81과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 81과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 81을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 82와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 82와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 82와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 82를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 83과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 83과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 83과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 83을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 84와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 84와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 84와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 84를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 85와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 85와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 85와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 85를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 86과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 86과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 86과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 86을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 87과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 87과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 87과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 87을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 88과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 88과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 88과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 88을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 89와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 89와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 89와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 89를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 90과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 90과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 90과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 90을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 91과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 91과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 91과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 91을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 92와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 92와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 92와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 92를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 93과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 93과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 93과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 93을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 94와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 94와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 94와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 94를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 95와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 95와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 95와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 95를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 96과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 96과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 96과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 96을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 97과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 97과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 97과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 97을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 98과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 98과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 98과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 98을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 374와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 374와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 374와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 374를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 375와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 375와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 375와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 375를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 376과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 376과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 376과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 376을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 377과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 377과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 377과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 377을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 378과 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 378과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 378과 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 378을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 379와 적어도 75%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 379와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 379와 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 379를 포함한다.
항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편
본 개시내용의 일부 실시형태는 표적화 단백질로서 항원 결합 단백질(예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편) 및 본 명세서에 개시된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드를 포함하는 표적화된 사이토카인 작제물을 제공한다. 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편은 일부 실시형태에서 CD8+ T 세포에 특이적으로 결합할 수 있고, CD8-알파(CD8α 또는 CD8a), CD8-베타(CD8-β), CD8-αα 또는 CD8-αβ로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항원에 특이성을 포함한다. 본 명세서에 제공되는 용어 "CD8-알파"는 "CD8α" 또는 "CD8a"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 제공되는 용어 "CD8-베타"는 용어 "CD8-β" 또는 "CD8b"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 제공되는 용어 "CD8-αα"는 "CD8aa"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 제공되는 용어 "CD8-αβ"는 "CD8ab"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 면역 관문 단백질과 같은 상이한 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편은 scFv, 단일 도메인 항체, VHH, VNAR, sdAb, 나노바디 또는 이의 기능적 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편은 전장의 온전한 항체를 포함한다. 전장의 온전한 항체는 N-말단에서 C 말단으로 배열된, 가변 경쇄(VL) 아미노산 서열 및 경쇄 불변 영역 아미노산 서열(CL1)을 포함하는 제1 폴리펩타이드; N-말단에서 C 말단으로 배열된, 가변 중쇄(VH) 아미노산 서열, 중쇄 CH1 불변 영역 아미노산 서열, 힌지 영역 아미노산 서열, 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열 및 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드; N-말단에서 C 말단으로 배열된, 가변 중쇄(VH) 아미노산 서열, 중쇄 CH1 불변 영역 아미노산 서열, 힌지 영역 아미노산 서열, 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열 및 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드; 및 N-말단에서 C 말단으로 배열된, 가변 경쇄(VL) 아미노산 서열 및 경쇄 불변 아미노산 서열(CL1)을 포함하는 제4 폴리펩타이드를 포함할 수 있되, 제2 및 제3 폴리펩타이드 각각의 CH2 및 CH3 도메인은 Fc 도메인을 형성한다.
일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편은 i) N-말단에서 C 말단으로 배열된, 가변 경쇄(VL) 아미노산 서열; 및 경쇄 불변 영역 아미노산 서열(CL1) 도메인을 포함하는 제1 폴리펩타이드; ii) N-말단에서 C 말단으로 배열된, 가변 중쇄(VH) 아미노산 서열, 중쇄 CH1 불변 영역 아미노산 서열, 힌지 영역 아미노산 서열, 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열 및 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드; 및 iii) N-말단에서 C 말단으로 배열된, 힌지 영역 아미노산 서열, 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열 및 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드를 포함하되, 제2 및 제3 폴리펩타이드 각각의 CH2 및 CH3 도메인은 Fc 도메인을 형성한다.
일부 실시형태에서, Fc 도메인은 인간 IgG Fc 도메인이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체화를 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 폴리펩타이드는 CH2 또는 CH3 도메인에 놉 변형을 포함하고, 제3 폴리펩타이드는 CH2 또는 CH3 도메인에 홀 변형을 포함하거나; 또는 제3 폴리펩타이드는 CH2 또는 CH3 도메인에 놉 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드는 CH2 또는 CH3 도메인에 홀 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 폴리펩타이드는 CH3 도메인에 놉 변형을 포함하고, 제3 폴리펩타이드는 CH3 도메인에 홀 변형을 포함하거나; 또는 제3 폴리펩타이드는 CH3 도메인에 놉 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드는 CH3 도메인에 홀 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편은 1가 또는 2가 항체이다. 일부 실시형태에서, 2가 항체는 단일특이성 또는 이중특이성이다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편은 인간화된 항체 또는 이의 기능적 단편이다.
이중특이성 항체는 2개의 항원 결합군을 포함할 수 있되, 2개의 항원 결합군은 상이한 항원을 인식한다. 일부 실시형태에서, 제1 또는 제2 항원 결합군은 독립적으로 면역 관문 단백질에 결합한다. 일부 실시형태에서, 면역 관문 단백질은 PD-1, CD28, CTLA-4, ICOS, TMIGD2, 4-1BB, BTLA, CD160, LIGHT, LAG3, OX40, CD27, CD39, CD73, CD40L, GITR, DNAM-1, TIGIT, CD96, 2B4, TIM-3, CEACAM1, SIRPα, DC-SIGN, CD200R, DR3, PD-L1, PD-L2, CD80, CD86, ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, B7-H7(HHLA2), 4-1BBL, HVEM, OX40L, CD70, CD40, GITRL, CD155, CD48, 갈렉틴-9, 아데노신, IDO, TDO, CD47, BTN2A1, CD200, LAYN, LAIR1, CD276, VTCN1, KIR, A2AR, MHC 클래스 I, MHC 클래스 II, GALS, TGFR, TREM1, TREM2, HLA-G, CCR4, CCR8, CSF1R, MICA/B, LILRB4, SIGLEC-15, 아르기네이스 및 TL1A로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 제1 항원 결합군은 PD-1에 결합한다. 일부 실시형태에서, 제1 또는 제2 항원 결합군은 독립적으로 CD8α, CD8αα, CD8αβ 또는 CD8β에 결합한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항원 결합 분자는 CD8a 상의 에피토프에 결합하되, CD8a에 대한 항원 결합 분자의 결합은 CD8aa 또는 CD8ab와 표적 세포 또는 항원 제시 세포 상의 MHC 클래스 I 분자의 상호작용을 차단하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항원 결합 분자는 CD8b 상의 에피토프에 결합하되, CD8b에 대한 항원 결합 분자의 결합은 CD8ab와 표적 세포 또는 항원 제시 세포 상의 MHC 클래스 I 분자의 상호작용을 차단하지 않는다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 인간 CD8과 결합하며, CD8에 대한 융합 단백질의 결합은 CD8과 MHC 클래스 I의 상호작용을 차단하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항원 결합 분자는 CD8ab 상의 에피토프에 결합하되, CD8ab에 대한 항원 결합 분자의 결합은 CD8aa 또는 CD8ab와 표적 세포 또는 항원 제시 세포 상의 MHC 클래스 I 분자의 상호작용을 차단하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항원 결합 분자는 CD8a 상의 에피토프에 결합하되, CD8a에 대한 항원 결합 분자의 결합은 CD8ab와 표적 세포 또는 항원 제시 세포 상의 MHC 클래스 I 분자의 상호작용을 차단하지 않는다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 인간 CD8에 결합하며, CD8에 대한 융합 단백질의 결합은 CD8과 MHC 클래스 I의 상호작용을 차단하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항원 결합 분자는 CD8α 상의 에피토프에 결합하되, CD8α에 대한 항원 결합 분자의 결합은 CD8αα 또는 CD8αβ와 표적 세포 또는 항원 제시 세포 상의 MHC 클래스 I 분자의 상호작용을 차단하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항원 결합 분자는 CD8β 상의 에피토프에 결합하되, CD8β에 대한 항원 결합 분자의 결합은 CD8αβ와 표적 세포 또는 항원 제시 세포 상의 MHC 클래스 I 분자의 상호작용을 차단하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질이 CD8과 MHC 클래스 I의 상호작용을 차단하는지 여부는, 예를 들어, 항-CD8 항체 또는 융합 단백질의 존재 또는 부재하에 CD8+ T 세포의 활성화 상태(예를 들어, 항원 자극 시)를 검정함으로써 검정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFSNYYMAWVRQAPTKGLEWVAYINTGGGTTYYRDSVKGRFTISRDDAKSTLYLQMDSLRSEDTATYYCTTAIGYYFDYWGQGVMVTVSS(서열번호 99)의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 DIQLTQSPASLSASLGETVSIECLASEDIYSYLAWYQQKPGKSPQVLIYAANRLQDGVPSRFSGSGSGTQYSLKISGMQPEDEGDYFCLQGSKFPYTFGAGTKLELK(서열번호 100)의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 EVKLQESGPSLVQPSQTLSLTCSVSGFSLISDSVHWVRQPPGKGLEWMGGIWADGSTDYNSALKSRLSISRDTSKSQGFLKMNSLQTDDTAIYFCTSNRESYYFDYWGQGTMVTVSS(서열번호 101)의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 DIQMTQSPASLSASLGDKVTITCQASQNIDKYIAWYQQKPGKAPRQLIHYTSTLVSGTPSRFSGSGSGRDYSFSISSVESEDIASYYCLQYDTLYTFGAGTKLELK(서열번호 102)의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 EVKLQESGPSLVQPSQTLSLTCSVSGFSLISDSVHWVRQPPGKGLEWMGGIWADGSTDYNSALKSRLSISRDTSKSQGFLKMNSLQTDDTAIYFCTSARESYYFDYWGQGTMVTVSS(서열번호 103)의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 DIQMTQSPASLSASLGDKVTITCQASQNIDKYIAWYQQKPGKAPRQLIHYTSTLVSGTPSRFSGSGSGRDYSFSISSVESEDIASYYCLQYATLYTFGAGTKLELK(서열번호 104)의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 EVQLVESGGALVQPGRSLKLSCAASGLTFSDCYMAWVRQTPTKGLEWVSYISSDGGSTYYGDSVKGRFTISRDNAKSTLYLQMNSLRSEDMATYYCACATDLSSYWSFDFWGPGTMVTVSS(서열번호 105)의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 DIQMTQSPSSLPVSLGERVTISCRASQGISNNLNWYQQKPDGTIKPLIYHTSNLQSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISSLEPEDFAMYYCQQDATFPLTFGSGTKLEIK(서열번호 106)의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 107의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 108의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 109의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 110의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 111의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 112의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 113의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 114의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 115의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 116의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 117의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 118의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 119의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 120의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 121의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 122의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 123의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 124의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 125의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 126의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 127의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 128의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 129의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 130의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 131의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 132의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 133의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 134의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 135의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 136의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질은 서열번호 258의 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 259의 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항원 결합 분자(및 융합 단백질)는 인간 CD8b 및/또는 인간 CD8ab에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 인간 항체 또는 항체 단편이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 인간화된 항체 또는 항체 단편이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는, 예를 들어, 자연 살해(NK) 세포(예를 들어, 인간 NK 세포)에서 발현되는 바와 같이 인간 CD8a 및/또는 인간 CD8aa에 대한 결합보다 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 30-배, 적어도 40-배, 적어도 50-배, 적어도 60-배, 적어도 70-배, 적어도 80-배, 적어도 90-배, 적어도 100-배 또는 적어도 200-배 더 높은 친화도로 인간 CD8b 및/또는 인간 CD8ab에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는, 예를 들어, 자연 살해(NK) 세포에서 발현되는 바와 같이 인간 CD8a 및/또는 인간 CD8aa에 대한 결합보다 적어도 10-배 더 높은 친화도로 인간 CD8b 및/또는 인간 CD8ab에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 인간 CD8b 및/또는 인간 CD8ab는 인간 세포, 예를 들어, 인간 T 세포의 표면에서 발현된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 표면에 인간 CD8ab 이종이량체를 발현하는 세포(예를 들어, 인간 T 세포)에 1000nM 미만인 EC50으로 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 인간 CD8+ T 세포에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v8의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v8의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 253의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 257의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 258의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 259의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v1의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v1의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 109의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 110의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v2의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v2의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 111의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 112의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v3의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v3의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 161의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 113의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 114의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v4의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v4의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 115의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 116의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v5의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v5의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 117의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 118의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v6의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v6의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간의 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 119의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 120의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v7의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v7의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간의 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 X1X2AIS의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, K, G, N, R, D, T 또는 G이고, X2는 Y, L, H 또는 F임)(서열번호 185)을 포함하는 CDR-H1, X1X2X3PX4X5X6X7X8X9YX10QKFX11G의 아미노산 서열(여기서, X1은 G 또는 H이고, X2는 I 또는 F이고, X3은 I, N 또는 M이고, X4는 G, N, H, S, R, I 또는 A이고, X5는 A, N, H, S, T, F 또는 Y이고, X6은 A, D 또는 G이고, X7은 T, E, K, V, Q 또는 A이고, X8은 A 또는 T이고, X9는 N 또는 K이고, X10은 A 또는 N이고, X11은 Q 또는 T임)(서열번호 186)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열(여기서, X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L 또는 F이고, X3은 A, L, P 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A 또는 S임)(서열번호 187)을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열(여기서, X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V임)(서열번호 188)을 포함하는 CDR-L1, GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q 또는 D이고, X3은 N, R, A, E 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D임)(서열번호 189)을 포함하는 CDR-L2 및 QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, N, D, Q, A 또는 E이고, X2는 T, I 또는 S이고, X3은 Y, L 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A 또는 Y이고, X5는 A, T, R, S, K 또는 Y임)(서열번호 190)을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(서열번호 191)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGQGLEWMG(서열번호 192)를 포함하는 FW-2, 서열 RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 193)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 194)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 195)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 196)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 197)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 198)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 200의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 201의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 123의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 124의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v9의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v9의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 123의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 124의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(서열번호 191)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGQGLEWMG(서열번호 192)를 포함하는 FW-2, 서열 RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 193)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 194)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 195)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 196)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 197)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 198)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 129의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 130의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 129의 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 130의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v12(xhCD8.1)의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v12(xhCD8.1)의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 129의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 130의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(서열번호 191)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGQGLEWMG(서열번호 192)를 포함하는 FW-2, 서열 RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 193)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 194)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 195)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 196)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 197)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 198)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 131의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 132의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v13의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v13의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 131의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 132의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(서열번호 191)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGQGLEWMG(서열번호 192)를 포함하는 FW-2, 서열 RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 193)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 194)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 195)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 196)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 197)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 198)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 X1YX2MS의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, D, E, A 또는 Q이고, X2는 A, G 또는 T임)(서열번호 208)을 포함하는 CDR-H1, DIX1X2X3GX4X5TX6YADSVKG의 아미노산 서열(여기서, X1은 T, N, S, Q, E, H, R 또는 A이고, X2는 Y, W, F 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I이고, X6은 A 또는 G임)(서열번호 209)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열(여기서, X1은 S 또는 A이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y 또는 R이고, X3은 A, N, S 또는 G이고, X4는 A, V, R, E 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T 또는 L이고, X7은 L, F 또는 M이고, X8은 I, Y 또는 V임)(서열번호 210)을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(서열번호 211)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGKGLEWVS(서열번호 212)를 포함하는 FW-2, 서열 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 213)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 214) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 215)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 216)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 217)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 218)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 219)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 125의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 126의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v10의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v10의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 125의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 126의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(서열번호 211)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGKGLEWVS(서열번호 212)를 포함하는 FW-2, 서열 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 213)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 214) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 215)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 216)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 217)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 218)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 219)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 127의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 128의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 아미노산 서열번호 128의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v11의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v11의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 127의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 128의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(서열번호 211)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGKGLEWVS(서열번호 212)를 포함하는 FW-2, 서열 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 213)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 214) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 215)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 216)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 217)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 218)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 219)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 133의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 134의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v14의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v14의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 133의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 134의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(서열번호 211)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGKGLEWVS(서열번호 212)를 포함하는 FW-2, 서열 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 213)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 214) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 215)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 216)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 217)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 218)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 219)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열번호 135의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL 도메인은 서열번호 136의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v15의 1개, 2개 또는 3개의 중쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음) 및/또는 항체 xhCD8v15의 1개, 2개 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같음)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 135의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 136의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(서열번호 211)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGKGLEWVS(서열번호 212)를 포함하는 FW-2, 서열 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 213)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 214) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 215)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 216)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 217)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 218)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 219)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
항체 가변 도메인의 CDR 서열에 대한 다중 정의는 당업계에 공지되어 있다. 달리 명시하지 않는 한, CDR 서열은 Kabat의 정의에 따라 본 명세서에 기재된다(예를 들어, 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3] 참조). 그러나, 다른 정의도 공지되어 있으며 이의 사용이 상정된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, CDR 서열은 Chothia의 정의에 의해 기재될 수 있다(예를 들어, 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)] 참조).
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 GX1X2FX3X4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 G, Y, S 또는 A이고, X2는 T, S, G, R, N 또는 H이고, X3은 S, T, R, H, Y, G 또는 P이고, X4는 S, K, G, N, R, D, T 또는 G이고, X5는 Y, L, H 또는 F임)(서열번호 235)을 포함하는 CDR-H1, X1PX2X3X4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 I, N 또는 M이고, X2는 G, N, H, S, R, I 또는 A이고, X3은 A, N, H, S, T, F 또는 Y이고, X4는 A, D 또는 G이고, X5는 T, E, K, V, Q 또는 A임)(서열번호 236)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열(여기서, X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L 또는 F이고, X3은 A, L, P 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A 또는 S임)(서열번호 237)을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열(여기서, X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V임)(서열번호 188)을 포함하는 CDR-L1, GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q 또는 D이고, X3은 N, R, A, E 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D임)(서열번호 189)을 포함하는 CDR-L2 및 QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, N, D, Q, A 또는 E이고, X2는 T, I 또는 S이고, X3은 Y, L 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A 또는 Y이고, X5는 A, T, R, S, K 또는 Y임)(서열번호 190)을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS(서열번호 238)를 포함하는 FW-1, 서열 AISWVRQAPGQGLEWMGGI(서열번호 239)를 포함하는 FW-2, 서열 ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 240)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 194)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 195)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 196)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 197)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 198)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS(서열번호 238)를 포함하는 FW-1, 서열 AISWVRQAPGQGLEWMGGI(서열번호 239)를 포함하는 FW-2, 서열 ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 240)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 194)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 195)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 196)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 197)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 198)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS(서열번호 238)를 포함하는 FW-1, 서열 AISWVRQAPGQGLEWMGGI(서열번호 239)를 포함하는 FW-2, 서열 ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 240)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 194)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 195)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 196)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 197)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 198)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS(서열번호 238)를 포함하는 FW-1, 서열 AISWVRQAPGQGLEWMGGI(서열번호 239)를 포함하는 FW-2, 서열 ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 240)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 194)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 195)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 196)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 197)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 198)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 GFTFX1X2Y의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, D, E, Q, S 또는 A이고, X2는 S, D, E, A 또는 Q임)(서열번호 244)을 포함하는 CDR-H1, X1X2X3GX4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 T, N, S, Q, E, H, R 또는 A이고, X2는 Y, W, F 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I임)(서열번호 245)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열(여기서, X1은 S 또는 A이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y 또는 R이고, X3은 A, N, S 또는 G이고, X4는 A, V, R, E 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T 또는 L이고, X7은 L, F 또는 M이고, X8은 I, Y 또는 V임)(서열번호 246)을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(서열번호 247)를 포함하는 FW-1, 서열 AMSWVRQAPGKGLEWVSDI(서열번호 248)를 포함하는 FW-2, 서열 TAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 249)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 214) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 215)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 216)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 217)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 218)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 219)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(서열번호 247)를 포함하는 FW-1, 서열 AMSWVRQAPGKGLEWVSDI(서열번호 248)를 포함하는 FW-2, 서열 TAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 249)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 214) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 215)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 216)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 217)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 218)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 219)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 261의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, VH 도메인은 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(서열번호 247)를 포함하는 FW-1, 서열 AMSWVRQAPGKGLEWVSDI(서열번호 248)를 포함하는 FW-2, 서열 TAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 249)을 포함하는 FW-3 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 214) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 215)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, VL 도메인은 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 216)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 217)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 218)를 포함하는 FW-3 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 219)를 포함하는 FW-4를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 10에 나열된 단일 항체의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 도메인 및 표 10에 나열된 단일 항체의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-CD8 항체를 제공한다. 예를 들어, 항-CD8 항체는 표 10에 나타낸 항체 xhCD8, xhCD8v1, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, xhCD8v5, xhCD8v6, xhCD8v7, xhCD8v8, xhCD8v9, xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v12(xhCD8.1), xhCD8v13, xhCD8v14, xhCD8v15, V9 패밀리 또는 V11 패밀리 중 6개의 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 10에 나열된 단일 항체의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 도메인 및 표 10에 나열된 단일 항체의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-CD8 항체를 제공한다. 예를 들어, 항-CD8 항체는 표 10에 나타낸 항체 xhCD8, xhCD8v1, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, xhCD8v5, xhCD8v6, xhCD8v7, xhCD8v8, xhCD8v9, xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v12(xhCD8.1), xhCD8v13, xhCD8v14, xhCD8v15, V9 패밀리 또는 V11 패밀리 중 6개의 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 10에 나열된 단일 항체의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 도메인 및 표 10에 나열된 단일 항체의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-CD8 항체를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 예를 들어, 융합 단백질의 항-CD8 항체는 표 10에 나타낸 항체 xhCD8, xhCD8v1, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, xhCD8v5, xhCD8v6, xhCD8v7, xhCD8v8, xhCD8v9, xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v12(xhCD8.1), xhCD8v13, xhCD8v14, xhCD8v15, V9 패밀리 또는 V11 패밀리 중 6개의 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 11에 나열된 단일 항체의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 도메인 및 표 11에 나열된 단일 항체의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-CD8 항체를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 예를 들어, 융합 단백질의 항-CD8 항체는 표 11에 나타낸 항체 xhCD8, xhCD8v1, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, xhCD8v5, xhCD8v6, xhCD8v7, xhCD8v8, xhCD8v9, xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v12(xhCD8.1), xhCD8v13, xhCD8v14, xhCD8v15, V9 패밀리 또는 V11 패밀리 중 6개의 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 12에 나열된 VH 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 도메인 및 표 12에 나열된 VL 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-CD8 항체를 제공한다(일부 실시형태에서, VH 및 VL 도메인은 표 12에 나열된 동일한 단일 항체로부터 유래함). 예를 들어, 항-CD8 항체는 표 12에 나타낸 항체 xhCD8, xhCD8v1, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, xhCD8v5, xhCD8v6, xhCD8v7, xhCD8v8, xhCD8v9, xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v12(xhCD8.1), xhCD8v13, xhCD8v14 또는 xhCD8v15의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 12에 나열된 VH 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 도메인 및 표 12에 나열된 VL 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-CD8 항체를 포함하는 융합 단백질을 제공한다(일부 실시형태에서, VH 및 VL 도메인은 표 12에 나열된 동일한 단일 항체로부터 유래함). 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 12에 나열된 바와 같은 단일 항체에 대한 VH 도메인 서열 및 VL 도메인 서열을 포함하는 항-CD8 항체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 12에 나열된 바와 같은 단일 항체에 대한 VH 도메인 서열 및 VL 도메인 서열을 포함하는 항-CD8 항체를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 예를 들어, 융합 단백질의 항-CD8 항체는 표 12에 나타낸 항체 xhCD8, xhCD8v1, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, xhCD8v5, xhCD8v6, xhCD8v7, xhCD8v8, xhCD8v9, xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v12(xhCD8.1), xhCD8v13, xhCD8v14 또는 xhCD8v15의 VH 및 VL을 포함한다.
링커
일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물은 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편(예를 들어, 위에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편)과 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 사이에 링커를 포함한다. 다수의 다양한 링커 폴리펩타이드가 당업계에 공지되어 있으며, 표적화된 사이토카인 작제물의 맥락에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물은 항원 결합 단백질과 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 사이에 GGGGS(서열번호 387), GGNGT(서열번호 388) 또는 YGNGT(서열번호 389)의 서열을 포함하는 펩타이드의 하나 이상의 카피를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질과 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 사이의 폴리펩타이드 영역은 GGGGS(서열번호 387), GGNGT(서열번호 388) 또는 YGNGT(서열번호 389)의 단일 카피를 포함한다.
표적화된 사이토카인 단백질
본 개시내용은 일부 실시형태에서 항원 결합 단백질 또는 기능적 단편 및 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체에 작동 가능하게 연결되는 항원 결합 단백질 또는 기능적 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편은 T 세포 상의 수용체에 결합한다. 일부 실시형태에서, T 세포는 CD8+ T 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 Treg 세포(예를 들어, FoxP3을 발현하는 T 세포)가 아니다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편은 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-CD8 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물은 구조: i) N-말단에서 C 말단으로 배열된, 가변 경쇄(VL) 아미노산 서열 및 경쇄 불변 영역 아미노산 서열(CL1)을 포함하는 제1 폴리펩타이드; ii) N-말단에서 C 말단으로 배열된, 가변 중쇄(VH) 아미노산 서열, 중쇄 CH1 불변 영역 아미노산 서열, 힌지 영역 아미노산 서열, 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열 및 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드; iii) N-말단에서 C 말단으로 배열된, 힌지 영역 아미노산 서열, 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열 및 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드를 갖는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하되, 제2 및 제3 폴리펩타이드 각각의 CH2 및 CH3 도메인은 Fc 도메인을 형성한다.
일부 실시형태에서, iii) N-말단에서 C 말단으로 배열된, 가변 중쇄(VH) 아미노산 서열, 중쇄 CH1 불변 영역 아미노산 서열, 힌지 영역 아미노산 서열, 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열 및 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드를 포함하되; 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 iv) N-말단에서 C 말단으로 배열된, 가변 경쇄(VL) 아미노산 서열 및 경쇄 불변 아미노산 서열(CL1)을 포함하는 제4 폴리펩타이드를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서로 작동 가능하게 연결된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 N-말단 또는 C-말단에 연결된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 제1, 제2 또는 제3 폴리펩타이드의 C-말단에 접합된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 제1, 제2 또는 제3 폴리펩타이드의 N-말단에 접합된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 제1, 제2, 제3 또는 제4 폴리펩타이드의 C-말단에 접합된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 제2 또는 제3 폴리펩타이드의 힌지 영역에 접합된다. 일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체의 적어도 하나의 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물은 IL-21 폴리펩타이드의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 분자, 예컨대, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체의 1개 내지 2개, 1개 내지 3개, 1개 내지 4개, 1개 내지 5개, 2개 내지 3개, 2개 내지 4개, 2개 내지 5개, 3개 내지 4개, 3개 내지 5개 또는 4개 내지 5개의 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, Fc 도메인은 인간 IgG Fc 도메인, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체화를 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 폴리펩타이드는 CH2 또는 CH3 도메인에 놉 변형을 포함하고, 제3 폴리펩타이드는 CH2 또는 CH3 도메인에 홀 변형을 포함하거나; 또는 제3 폴리펩타이드는 CH2 또는 CH3 도메인에 놉 변형을 포함하고, 제2 폴리펩타이드는 CH2 또는 CH3에 홀 변형을 포함한다. 예를 들어, 표적화된 사이토카인 작제물의 IgG Fc 도메인은 CH3 도메인에 놉-인투-홀(knob-into-hole) 변형을 포함할 수 있다. "홀" 중쇄는 IL-21 폴리펩타이드에 연결될 수 있고 CH3 도메인에서 S354C, T366S, L368A 및 Y407V 돌연변이를 운반할 수 있는 반면, 융합되지 않은 "놉" 중쇄는 CH3 도메인에서 Y349C 및 T366W 돌연변이를 운반할 수 있다(EU 넘버링). 대안적으로, "홀" 중쇄는 융합되지 않을 수 있고 CH3 도메인에서 S354C, T366S, L368A 및 Y407V 돌연변이를 운반할 수 있는 반면, "놉" 중쇄는 IL-21 폴리펩타이드에 연결되지 않을 수 있고 CH3 도메인 Y349C 및 T366W 돌연변이를 운반할 수 있다(EU 넘버링). 일부 실시형태에서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인 중 적어도 하나는 EU 넘버링에 따른 다음 Fc 돌연변이: L234A, L235A 및 G237A를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 제2 또는 제3 폴리펩타이드의 N-말단 및 C-말단 중 적어도 하나에 접합된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 제2 또는 제3 폴리펩타이드의 C-말단에 접합된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 제2 또는 제3 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단 중 적어도 하나에 접합된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 제1 또는 제4 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단에 접합된다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 제2 또는 제3 폴리펩타이드의 힌지 영역 중 적어도 하나에 접합된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 다음 중 하나 이상을 나타낸다: 인간 CD8에 결합하며 CD8과 MHC 클래스 I의 상호작용을 차단하지 않고; 예를 들어, NK 세포, CD4+ T 세포 또는 B 세포의 활성화와 비교하여 적어도 10-배, 25-배, 50-배, 100-배, 250-배, 500-배 또는 1000-배 더 큰 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질이 CD8과 MHC 클래스 I의 상호작용을 차단하는지 여부는, 예를 들어, 항-CD8 항체 또는 융합 단백질의 존재 또는 부재하에 CD8+ T 세포의 활성화 상태(예를 들어, 항원 자극 시)를 검정함으로써 검정될 수 있다. 일부 실시형태에서, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및/또는 NK 세포의 활성화는, 예를 들어, STAT3 인산화를 검정함으로써 측정될 수 있다. 예시적인 검정 및 조건의 경우, 예를 들어, 실시예 3을 참조한다.
본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 표적화된 사이토카인 작제물, 소정의 실시형태에서 IL-21 폴리펩타이드는 약 1nM보다 큰 KD로 IL-21R에 결합한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 약 10nM보다 큰 KD로 IL-21R에 결합한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 약 100nM보다 큰 KD로 IL-21R에 결합한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 약 1μM보다 큰 KD로 IL-21R에 결합한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 약 10μM보다 큰 KD로 IL-21R에 결합한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 약 100μM보다 큰 KD로 IL-21R에 결합한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 일부 실시형태에서 약 1nM, 약 5nM, 약 10nM, 약 20nM, 약 25nM, 약 50nM, 약 100nM, 약 200nM, 약 300nM, 약 400nM, 약 500nM, 약 600nM, 약 700nM, 약 800nM, 약 900nM, 약 1.0μM, 약 1.5μM, 약 2.0μM, 약 2.5μM, 약 3.0μM, 약 3.5μM, 약 4.0μM, 약 4.5μM, 약 5.0μM 약 10.0μM, 약 20.0μM, 약 30.0μM, 약 40.0μM, 약 50.0μM, 약 100μM 또는 약 1000μM의 KD를 갖는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편에 결합한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드는 약 1nM 내지 약 5nM, 약 1nM 내지 약 10nM, 약 1nM 내지 약 20nM, 약 1nM 내지 약 25nM, 약 1nM 내지 약 50nM, 약 1nM 내지 약 100nM, 약 1nM 내지 약 200nM, 약 1nM 내지 약 300nM, 약 1nM 내지 약 400nM, 약 1nM 내지 약 500nM, 약 1nM 내지 약 600nM, 약 1nM 내지 약 700nM, 약 1nM 내지 약 800nM, 약 1nM 내지 약 900nM, 약 1nM 내지 약 1.0μM, 약 1nM 내지 약 1.5μM, 약 1nM 내지 약 2.0μM, 약 1nM 내지 약 2.5μM, 약 1nM 내지 약 3.0μM, 약 1nM 내지 약 3.5μM, 약 1nM 내지 약 4.0μM, 약 1nM 내지 약 4.5μM, 약 1nM 내지 약 5.0μM, 약 5nM 내지 약 10nM, 약 5nM 내지 약 20nM, 약 5nM 내지 약 25nM, 약 5nM 내지 약 50nM, 약 5nM 내지 약 100nM, 약 5nM 내지 약 200nM, 약 5nM 내지 약 300nM, 약 5nM 내지 약 400nM, 약 5nM 내지 약 500nM, 약 5nM 내지 약 600nM, 약 5nM 내지 약 700nM, 약 5nM 내지 약 800nM, 약 5nM 내지 약 900nM, 약 5nM 내지 약 1.0μM, 약 5nM 내지 약 1.5μM, 약 5nM 내지 약 2.0μM, 약 5nM 내지 약 2.5μM, 약 5nM 내지 약 3.0μM, 약 5nM 내지 약 3.5μM, 약 5nM 내지 약 4.0μM, 약 5nM 내지 약 4.5μM, 약 5nM 내지 약 5.0μM, 10nM 내지 약 20nM, 약 10nM 내지 약 25nM, 약 10nM 내지 약 50nM, 약 10nM 내지 약 100nM, 약 10nM 내지 약 200nM, 약 10nM 내지 약 300nM, 약 10nM 내지 약 400nM, 약 10nM 내지 약 500nM, 약 10nM 내지 약 600nM, 약 10nM 내지 약 700nM, 약 10nM 내지 약 800nM, 약 10nM 내지 약 900nM, 약 10nM 내지 약 1.0μM, 약 10nM 내지 약 1.5μM, 약 10nM 내지 약 2.0μM, 약 10nM 내지 약 2.5μM, 약 10nM 내지 약 3.0μM, 약 10nM 내지 약 3.5μM, 약 10nM 내지 약 4.0μM, 약 10nM 내지 약 4.5μM, 약 10nM 내지 약 5.0μM, 약 20nM 내지 약 25nM, 약 20nM 내지 약 50nM, 약 20nM 내지 약 100nM, 약 20nM 내지 약 200nM, 약 20nM 내지 약 300nM, 약 20nM 내지 약 400nM, 약 20nM 내지 약 500nM, 약 20nM 내지 약 600nM, 약 20nM 내지 약 700nM, 약 20nM 내지 약 800nM, 약 20nM 내지 약 900nM, 약 20nM 내지 약 1.0μM, 약 20nM 내지 약 1.5μM, 약 20nM 내지 약 2.0μM, 약 20nM 내지 약 2.5μM, 약 20nM 내지 약 3.0μM, 약 20nM 내지 약 3.5μM, 약 20nM 내지 약 4.0μM, 약 20nM 내지 약 4.5μM, 약 20nM 내지 약 5.0μM, 약 25nM 내지 약 50nM, 약 25nM 내지 약 100nM, 약 25nM 내지 약 200nM, 약 25nM 내지 약 300nM, 약 25nM 내지 약 400nM, 약 25nM 내지 약 500nM, 약 25nM 내지 약 600nM, 약 25nM 내지 약 700nM, 약 25nM 내지 약 800nM, 약 25nM 내지 약 900nM, 약 25nM 내지 약 1.0μM, 약 25nM 내지 약 1.5μM, 약 25nM 내지 약 2.0μM, 약 25nM 내지 약 2.5μM, 약 25nM 내지 약 3.0μM, 약 25nM 내지 약 3.5μM, 약 25nM 내지 약 4.0μM, 약 25nM 내지 약 4.5μM, 약 25nM 내지 약 5.0μM, 약 50nM 내지 약 100nM, 약 50nM 내지 약 200nM, 약 50nM 내지 약 300nM, 약 50nM 내지 약 400nM, 약 50nM 내지 약 500nM, 약 50nM 내지 약 600nM, 약 50nM 내지 약 700nM, 약 50nM 내지 약 800nM, 약 50nM 내지 약 900nM, 약 50nM 내지 약 1.0μM, 약 50nM 내지 약 1.5μM, 약 50nM 내지 약 2.0μM, 약 50nM 내지 약 2.5μM, 약 50nM 내지 약 3.0μM, 약 50nM 내지 약 3.5μM, 약 50nM 내지 약 4.0μM, 약 50nM 내지 약 4.5μM, 약 50nM 내지 약 5.0μM, 약 100nM 내지 약 200nM, 약 100nM 내지 약 300nM, 약 100nM 내지 약 400nM, 약 100nM 내지 약 500nM, 약 100nM 내지 약 600nM, 약 100nM 내지 약 700nM, 약 100nM 내지 약 800nM, 약 100nM 내지 약 900nM, 약 100nM 내지 약 1.0μM, 약 100nM 내지 약 1.5μM, 약 100nM 내지 약 2.0μM, 약 100nM 내지 약 2.5μM, 약 100nM 내지 약 3.0μM, 약 100nM 내지 약 3.5μM, 약 100nM 내지 약 4.0μM, 약 100nM 내지 약 4.5μM, 약 100nM 내지 약 5.0μM, 약 200nM 내지 약 300nM, 약 200nM 내지 약 400nM, 약 200nM 내지 약 500nM, 약 200nM 내지 약 600nM, 약 200nM 내지 약 700nM, 약 200nM 내지 약 800nM, 약 200nM 내지 약 900nM, 약 200nM 내지 약 1.0μM, 약 200nM 내지 약 1.5μM, 약 200nM 내지 약 2.0μM, 약 200nM 내지 약 2.5μM, 약 200nM 내지 약 3.0μM, 약 200nM 내지 약 3.5μM, 약 200nM 내지 약 4.0μM, 약 200nM 내지 약 4.5μM, 약 200nM 내지 약 5.0μM, 약 300nM 내지 약 400nM, 약 300nM 내지 약 500nM, 약 300nM 내지 약 600nM, 약 300nM 내지 약 700nM, 약 300nM 내지 약 800nM, 약 300nM 내지 약 900nM, 약 300nM 내지 약 1.0μM, 약 300nM 내지 약 1.5μM, 약 300nM 내지 약 2.0μM, 약 300nM 내지 약 2.5μM, 약 300nM 내지 약 3.0μM, 약 300nM 내지 약 3.5μM, 약 300nM 내지 약 4.0μM, 약 300nM 내지 약 4.5μM, 약 300nM 내지 약 5.0μM, 약 400nM 내지 약 500nM, 약 400nM 내지 약 600nM, 약 400nM 내지 약 700nM, 약 400nM 내지 약 800nM, 약 400nM 내지 약 900nM, 약 400nM 내지 약 1.0μM, 약 400nM 내지 약 1.5μM, 약 400nM 내지 약 2.0μM, 약 400nM 내지 약 2.5μM, 약 400nM 내지 약 3.0μM, 약 400nM 내지 약 3.5μM, 약 400nM 내지 약 4.0μM, 약 400nM 내지 약 4.5μM, 약 400nM 내지 약 5.0μM, 약 500nM 내지 약 600nM, 약 500nM 내지 약 700nM, 약 500nM 내지 약 800nM, 약 500nM 내지 약 900nM, 약 500nM 내지 약 1.0μM, 약 500nM 내지 약 1.5μM, 약 500nM 내지 약 2.0μM, 약 500nM 내지 약 2.5μM, 약 500nM 내지 약 3.0μM, 약 500nM 내지 약 3.5μM, 약 500nM 내지 약 4.0μM, 약 500nM 내지 약 4.5μM, 약 500nM 내지 약 5.0μM, 약 600nM 내지 약 700nM, 약 600nM 내지 약 800nM, 약 600nM 내지 약 900nM, 약 600nM 내지 약 1.0μM, 약 600nM 내지 약 1.5μM, 약 600nM 내지 약 2.0μM, 약 600nM 내지 약 2.5μM, 약 600nM 내지 약 3.0μM, 약 600nM 내지 약 3.5μM, 약 600nM 내지 약 4.0μM, 약 600nM 내지 약 4.5μM, 약 600nM 내지 약 5.0μM, 약 700nM 내지 약 800nM, 약 700nM 내지 약 900nM, 약 700nM 내지 약 1.0μM, 약 700nM 내지 약 1.5μM, 약 700nM 내지 약 2.0μM, 약 700nM 내지 약 2.5μM, 약 700nM 내지 약 3.0μM, 약 700nM 내지 약 3.5μM, 약 700nM 내지 약 4.0μM, 약 700nM 내지 약 4.5μM, 약 700nM 내지 약 5.0μM, 약 800nM 내지 약 900nM, 약 800nM 내지 약 1.0μM, 약 800nM 내지 약 1.5μM, 약 800nM 내지 약 2.0μM, 약 800nM 내지 약 2.5μM, 약 800nM 내지 약 3.0μM, 약 800nM 내지 약 3.5μM, 약 800nM 내지 약 4.0μM, 약 800nM 내지 약 4.5μM, 약 800nM 내지 약 5.0μM, 약 900nM 내지 약 1.0μM, 약 900nM 내지 약 1.5μM, 약 900nM 내지 약 2.0μM, 약 900nM 내지 약 2.5μM, 약 900nM 내지 약 3.0μM, 약 900nM 내지 약 3.5μM, 약 900nM 내지 약 4.0μM, 약 900nM 내지 약 4.5μM, 약 900nM 내지 약 5.0μM, 약 1.0μM 내지 약 1.5μM, 약 1.0μM 내지 약 2.0μM, 약 1.0μM 내지 약 2.5μM, 약 1.0μM 내지 약 3.0μM, 약 1.0μM 내지 약 3.5μM, 약 1.0μM 내지 약 4.0μM, 약 1.0μM 내지 약 4.5μM, 약 1.0μM 내지 약 5.0μM, 약 1.5μM 내지 약 2.0μM, 약 1.5μM 내지 약 2.5μM, 약 1.5μM 내지 약 3.0μM, 약 1.5μM 내지 약 3.5μM, 약 1.5μM 내지 약 4.0μM, 약 1.5μM 내지 약 4.5μM, 약 1.5μM 내지 약 5.0μM, 약 2.0μM 내지 약 2.5μM, 약 2.0μM 내지 약 3.0μM, 약 2.0μM 내지 약 3.5μM, 약 2.0 μM 내지 약 4.0μM, 약 2.0μM 내지 약 4.5μM, 약 2.0 μM 내지 약 5.0μM, 약 2.5μM 내지 약 3.0μM, 약 2.5μM 내지 약 3.5μM, 약 2.5 μM 내지 약 4.0μM, 약 2.5μM 내지 약 4.5μM, 약 2.5 μM 내지 약 5.0μM, 약 3.0μM 내지 약 3.5μM, 약 3.0 μM 내지 약 4.0μM, 약 3.0μM 내지 약 4.5μM, 약 3.0 μM 내지 약 5.0μM, 약 3.5μM 내지 약 4.0μM, 약 3.5μM 내지 약 4.5μM, 약 3.5 μM 내지 약 5.0μM, 약 4.0μM 내지 약 4.5μM, 약 4.0 μM 내지 약 5.0μM, 약 4.5μM 내지 약 5.0μM, 약 10μM 내지 약 100μM 또는 약 100μM 내지 약 1000μM의 KD를 갖는다. 일부 실시형태에서, KD는 표면 플라즈몬 공명에 의해 또는 BIAcore 기기를 사용하여 결정된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하고, 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 267의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 268의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 271의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 272의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 275의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 276의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 279의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 280의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 265의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 267의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 269의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 271의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 273의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 275의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 277의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 279의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 281의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 300의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 308의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 융합 단백질을 제공한다: 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 312의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드 사슬, 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드 사슬.
또한, 일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물, 항체 또는 이의 기능적 단편 또는 사이토카인 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오타이드가 제공된다. 일부 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드 분자는 DNA 작제물로서 제공된다. 다른 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드 분자는 메신저 RNA 전사체로서 제공된다.
일부 실시형태에서, 숙주 세포, 예를 들어, 대장균과 같은 세균 또는 CHO 세포와 같은 진핵생물 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 핵산 서열이 제공된다. 일부 예에서, 핵산 서열은 CHO 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된다.
폴리뉴클레오타이드 분자는 결합 단백질을 암호화하는 유전자를 적합한 프로모터 및 선택적으로 적합한 전사 종결인자에 연결된 유전자 작제물에 혼입시키고, 세균 또는, 예를 들어, CHO 세포와 같은 다른 적절한 발현 시스템에서 발현시키는 것과 같은 공지된 방법에 의해 작제될 수 있다. 이용되는 벡터 시스템 및 숙주에 따라, 구성적 및 유도성 프로모터를 포함하여 임의의 수의 적합한 전사 및 번역 요소가 사용될 수 있다. 프로모터는 각각의 숙주 세포에서 폴리뉴클레오타이드의 발현을 유도하도록 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드는 벡터, 바람직하게는 발현 벡터에 삽입되며, 이는 추가의 실시형태를 나타낸다. 이러한 재조합 벡터는 공지된 방법에 따라 작제될 수 있다. 특정 관심 벡터는 플라스미드, 파지미드, 파지 유도체, 바이러스(virii)(예를 들어, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, 렌티바이러스 등) 및 코스미드를 포함한다.
다양한 발현 벡터/숙주 시스템이 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함시키고 발현시키는 데 사용될 수 있다. 발현 벡터의 예는 대장균에서의 발현의 경우 pSKK(Le Gall et al., J Immunol Methods. (2004) 285(1):111-27)이거나 또는 포유동물 세포에서의 발현의 경우 pcDNA5(Invitrogen)이다.
따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적화된 사이토카인 작제물은 일부 실시형태에서 위에 기재된 바와 같은 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 벡터를 숙주 세포에 도입하고, 단백질 도메인이 발현되는 조건하에서 상기 숙주 세포를 배양시킴으로써 제조되고, 단리될 수 있으며, 선택적으로 추가로 정제된다.
사용 방법
본 개시내용은 PBMC 집단에 존재하는 다른 세포에 비해 CD8+ T 세포를 선택적으로 활성화시키는 방법을 추가로 제공한다. 이러한 다른 세포는 CD4+, NK 세포, B 세포, 수지상 세포 및 선천성 림프양 세포를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 또한 암, 감염성 질환, 만성 감염의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 자가면역 질환, 염증, 자가면역 질환, 아토피성 질환, 방종양성 자가면역 질환, 연골 염증, 관절염, 류마티스성 관절염, 연소성 관절염, 연소성 류마티스성 관절염, 소수관절형 연소성 류마티스성 관절염, 다관절형 연소성 류마티스성 관절염, 전신 발병 연소성 류마티스성 관절염, 연소성 강직성 척추염, 연소성 장병성 관절염, 연소성 반응성 관절염, 연소성 라이터 증후군, SEA 증후군(혈청 반응 음성, 부착부 병변, 관절병증 증후군), 연소성 피부근염, 연소성 건선성 관절염, 연소성 경피증, 연소성 전신 홍반성 루푸스, 연소성 혈관염, 소수관절형 류마티스성 관절염, 다관절형 류마티스성 관절염, 전신 발병 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 장병성 관절염, 반응성 관절염, 라이터 증후군, SEA 증후군(혈청 반응 음성, 부착부 병변, 관절병증 증후군), 피부근염, 건선성 관절염, 경피증, 혈관염, 척수염, 다발성근염, 피부근염, 다발성 결절 동맥염, 베게너 육아종증, 동맥염, 식도염, 류마티스, 유육종증, 경화증, 원발성 담도 경화증, 경화성 담관염, 쇼그렌 증후군, 건선, 판 건선, 방울 건선, 부위바뀜 건선, 농포 건선, 홍색피부 건선, 피부염, 아토피성 피부염, 아테롬성 동맥경화증, 루푸스, 스틸병, 전신 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus: SLE), 중증 근무력증, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease: IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 셀리악병, 다발성 경화증(multiple sclerosis: MS), 천식, COPD, 비부비동염, 폴립을 동반한 비부비동염, 호산구성 식도염, 호산구성 기관지염, 길랭-바레 질환, 제1형 당뇨병, 갑상선염(예를 들어, 그레이브스병), 에디슨병, 레이노 현상, 자가면역 간염, GVHD, 이식 거부, 신장 손상, C형 간염-유도성 혈관염 또는 자발적 유산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 질환은 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 급성 림프아구성 백혈병(ALL)(비 T 세포 ALL 포함), 급성 골수성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 급성 림프양 백혈병("BALL"), 아세포 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 골수성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 털 세포 백혈병, 호지킨병, 악성 림프구증식성 병태, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 단세포군 감마글로불린병증(MGUS), 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비호지킨 림프종(NHL), 혈장 세포 증식성 장애(무증상 골수종, 무증상 다발성 골수종 또는 무통성 골수종 포함), 형질아세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 형질세포종(형질세포 이형성증; 고립성 골수종; 고립성 형질세포종; 골수외 형질세포종; 및 다발성 형질세포종 포함), POEMS 증후군(크로우-후카세 증후군; 타카츠키병; 및 PEP 증후군으로도 알려져 있음), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBC), 소세포- 또는 거대 세포-여포성 림프종, 비장 변연부 림프종(SMZL), 전신성 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, T 세포 급성 림프양 백혈병("TALL"), T 세포 림프종, 변형된 여포성 림프종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 맨틀 세포 림프종(MCL), 변형된 여포성 림프종(TFL), 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBCL), 다발성 골수종, 털 세포 림프종/백혈병, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCL), 세기관지 폐포성 세포 폐암, 편평세포암, 폐 선암종, 폐의 편평상피 암종, 복막암, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 갑상선암, 자궁암, 위장관암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암(stomach cancer 또는 gastric cancer), 결장암, 유방암, 자궁내막 암종, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선의 암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광의 암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중피종, 방광암, 간암, 간종양, 간세포암, 자궁경부암, 침샘 암종, 담도암, 신경계(CNS)의 신생물, 척추 종양, 뇌간교종, 다형성 교아종, 성상세포종, 신경초종, 뇌실막종, 수아종, 수막종, 편평세포암종, 뇌하수체 선종 및 유잉 육종이며, 임의의 위의 암의 난치성 버전 또는 위의 암 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 노화 대상체에서 T 세포 활성을 향상 및/또는 회복하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 백신을 투여받기 전에 본 명세서에 기재된 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 노화 대상체에서 백신의 효능을 향상시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 면역 세포의 노화와 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 표적화된 사이토카인은 CD4+ T 세포 또는 NK 세포와 같은 다른 비-CD8+ 세포 유형에 비해 T 세포, 예를 들어, CD8+ T 세포의 선택적 활성화를 제공한다. IL-21은 일반적으로 조절 T 세포와 같은 광범위한 종류의 세포에 작용한다. IL-21을 통한 세포의 자극 및 후속 활성화는 STAT3의 인산화에 의해 측정될 수 있다. IL-21에 의한 세포 활성화는 STAT3 인산화(pSTAT3)의 EC50으로 보고될 수 있다. 일부 실시형태에서, 접촉은 세포 배양물을 동일한 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하지만 항원 결합 단백질 또는 이의 기능적 단편은 포함하지 않는 참조 작제물과 접촉시켰을 때 CD8+ T 세포의 세포독성 기능과 비교하여 세포 배양물에서 CD8+ T 세포의 세포독성 기능의 선택적 증가를 초래한다.
일부 실시형태에서, CD8+ T 세포 및 다른 세포 유형의 활성화 효능은 STAT3 인산화에 의해 평가된 세포 활성화의 EC50에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물은 다른 세포 유형보다 낮은 CD8+ T 세포에 대한 STAT3 인산화의 EC50을 갖는다. 일부 실시형태에서, 다른 세포는 비-CD8+ 세포이다. 비-CD8+ 세포는 B 세포, CD4+ T 세포 또는 NK 세포일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, CD8+ T 세포의 선택적 활성화는 세포 배양에서 비-CD8+ 세포의 STAT3 인산화와 비교하여 CD8+ T 세포의 STAT3 인산화의 증가로 측정된다. 일부 실시형태에서, STAT3 인산화의 증가는 세포 배양에서 비-CD8+ 세포의 STAT3 인산화와 비교하여 CD8+ T 세포에 대해 적어도 5×, 적어도 10× 또는 적어도 100× 이상이다. 일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물은 CD8+ T 세포에 대한 STAT3 인산화의 EC50이 다른 세포 유형보다 적어도 5×, 적어도 10×, 적어도 50×, 적어도 100×, 적어도 1,000×, 적어도 10,000× 또는 적어도 100,000× 더 낮다.
일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물은 NK 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 이상의 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 작제물은 NK 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 내지 약 50-배 더 큰 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 작제물은 NK 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 내지 약 15-배, 15-배 내지 약 20-배, 20-배 내지 약 25-배, 25-배 내지 약 30-배, 30-배 내지 약 35-배, 35-배 내지 약 40-배, 40-배 내지 약 45-배, 45-배 내지 약 50-배, 50-배 내지 약 100-배, 100-배 내지 약 1,000-배, 1,000-배 내지 약 10,000-배, 10,000-배 내지 약 100,000-배, 약 10-배, 15-배, 20-배, 25-배, 30-배, 35-배, 40-배, 45-배, 50-배, 100-배, 1,000-배, 10,000-배 또는 약 100,000-배 더 큰 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시킨다.
일부 실시형태에서, 표적화된 사이토카인 작제물은 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 이상의 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 작제물은 CD4+ 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 내지 약 50-배 더 큰 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 작제물은 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 내지 약 15-배, 15-배 내지 약 20-배, 20-배 내지 약 25-배, 25-배 내지 약 30-배, 30-배 내지 약 35-배, 35-배 내지 약 40-배, 40-배 내지 약 45-배, 45-배 내지 약 50-배, 50-배 내지 약 100-배, 100-배 내지 약 1,000-배, 1,000-배 내지 약 10,000-배, 10,000-배 내지 약 100,000-배, 약 10-배, 15-배, 20-배, 25-배, 30-배, 35-배, 40-배, 45-배, 50-배, 100-배, 1,000-배, 10,000-배 또는 약 100,000-배 더 큰 효능으로 CD4+ T 세포를 활성화시킨다.
숙주 세포
본 개시내용의 핵산 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "숙주 세포"는 본 발명에 개시된 벡터를 포함할 수 있고 핵산에 의해 암호화된 발현 산물(예를 들어, mRNA, 단백질)을 생산할 수 있는 임의의 유형의 세포를 지칭한다. 일부 양태에서, 숙주 세포는 부착 세포 또는 현탁 세포, 즉, 부유 상태에서 성장하는 세포이다. 예시적인 양태에서, 숙주 세포는 배양된 세포 또는 유기체, 예를 들어, 인간으로부터 직접 단리된 일차 세포이다. 숙주 세포는 임의의 세포 유형일 수 있고, 임의의 유형의 조직으로부터 기원할 수 있으며, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
예시적인 양태에서, 세포는 효모 세포, 사상성 진균 세포, 원생동물 세포, 조류 세포, 곤충 세포 또는 포유동물 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는 진핵생물 세포이다. 이러한 숙주 세포는 당업계에 기술되어 있다. 예를 들어, 문헌[Frenzel, et al., Front Immunol 4: 217 (2013)]을 참조한다. 예시적인 양태에서, 진핵생물 세포는 포유동물 세포이다. 예시적인 양태에서, 포유동물 세포는 비인간 포유동물 세포이다. 일부 양태에서, 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 및 이들의 파생물(예를 들어, CHO-K1, CHO pro-3, CS9), 마우스 골수종 세포(예를 들어, NS0, GS-NS0, Sp2/0), 다이하이드로폴레이트 리덕테이스(DHFR) 활성이 결여되도록 조작된 세포(예를 들어, DUKX-X11, DG44), 인간 배아 신장 293(HEK293) 세포 또는 이들의 파생물(예를 들어, HEK293T, HEK293-EBNA), 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(예를 들어, COS 세포, VERO 세포), 인간 자궁경부암 세포(예를 들어, HeLa), 인간 뼈 골육종 상피 세포 U2-OS, 선암성 인간 폐포 기저 상피 세포 A549, 인간 섬유육종 세포 HT1080, 마우스 뇌종양 세포 CAD, 배아 암종 세포 P19, 마우스 배아 섬유아세포 세포 NIH 3T3, 마우스 섬유아세포 세포 L929, 마우스 신경아세포종 세포 N2a, 인간 유방암 세포 MCF-7, 망막아세포종 세포 Y79, 인간 망막아세포종 세포 SO-Rb50, 인간 간암 세포 Hep G2, 마우스 B 골수종 세포 J558L 또는 베이비 햄스터 신장(BHK) 세포이다(Gaillet et al. 2007; Khan, Adv Pharm Bull 3(2): 257-263 (2013)). 특정 실시형태에서, 숙주 세포는 CS9(CHO 세포주)이다.
벡터를 증폭시키거나 또는 복제하기 위한 목적으로, 일부 양태에서 숙주 세포는 원핵생물 세포, 예를 들어, 세균 세포이다.
또한, 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 숙주 세포를 포함하는 세포 집단이 본 개시내용에 의해 제공된다. 일부 양태에서, 세포 집단은 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포와 더불어 임의의 벡터를 포함하지 않는 적어도 하나의 다른 세포를 포함하는 이종 집단이다. 대안적으로, 일부 양태에서, 세포 집단은 실질적으로 균질한 집단이며, 여기서 집단은 벡터를 포함하는(예를 들어, 이로 본질적으로 이루어진) 숙주 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 집단은 세포의 클론 집단이며, 여기서 집단의 모든 세포는 벡터를 포함하는 단일 숙주 세포의 클론이므로 집단의 모든 세포는 벡터를 포함한다. 본 개시내용의 예시적인 실시형태에서, 세포 집단은 본 명세서에 기재된 바와 같은 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 클론 집단이다.
약제학적 조성물
본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드, IL-21 폴리펩타이드를 포함하는 접합체, IL-21 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질 및 항원-결합 단백질, 항원-결합 단백질을 포함하는 접합체, 항원-결합 단백질을 포함하는 융합 단백질, 본 개시내용의 핵산, 벡터 또는 숙주 세포 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일부 양태에서, 조성물은 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드, 항원-결합 단백질, 접합체, 융합 단백질, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포, 또는 이들의 조합을 단리되고/되거나 정제된 형태로 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드, 항원-결합 단백질, 접합체, 융합 단백질, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포의 단일 유형(예를 들어, 야생형 IL-21 폴리펩타이드에 대한 구조/돌연변이의 조합)을 포함하거나 또는 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드, 항원-결합 단백질, 접합체, 융합 단백질, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포의 2개 이상의 상이한 유형의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은, 예를 들어, 소정의 온도(예를 들어, 실온)에서 IL-21 폴리펩타이드 또는 융합 단백질의 안정화, 저장 수명의 증가, 분해, 예를 들어, 산화 프로테이스 매개성 분해의 감소, 예를 들어, IL-21 뮤테인 또는 융합 단백질 등의 반감기 증가를 통해 IL-21 폴리펩타이드, 항원-결합 단백질, 접합체, 융합 단백질, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포의 화학-물리적 특징을 향상시키는 작용제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 선택적으로 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드, 접합체, 융합 단백질, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포와 혼합된 이종성 모이어티 또는 접합체 모이어티로서 본 명세서에 개시된 임의의 작용제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물 추가적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드, 항원-결합 단백질, 접합체, 융합 단백질, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포(이하 "활성제"로 지칭됨) 또는 이들의 조합은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 활성제를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화된다. 이와 관련하여, 본 개시내용은 활성제(임의의 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드, 항원-결합 단백질, 접합체, 융합 단백질, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포)를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공하며, 약제학적 조성물은 대상체, 예를 들어, 포유동물에게 투여하기에 적합하다.
일부 실시형태에서, 활성제는 대상체에게 투여하기에 적합한 순도 수준으로 약제학적 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 활성제는 적어도 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 순도 수준을 갖고, 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.001 ㎎/㎖ 내지 약 200.0 ㎎/㎖의 농도로 활성제를 포함한다.
예시적인 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 인산 완충 식염수 용액, 물, 오일/물 또는 물/오일 에멀션과 같은 에멀션 및 다양한 유형의 습윤제와 같은 임의의 표준 약제학적 담체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 용어는 또한 미국 연방 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 또는 인간을 포함한 동물에서 사용하기 위한 미국 약전에 등재된 임의의 작용제를 포함한다.
약제학적 조성물은, 예를 들어, 산성화제, 첨가제, 흡착제, 에어로졸 추진제, 공기 치환제, 알칼리화제, 고결 방지제, 항응고제, 항균 보존제, 항산화제, 살균제, 베이스, 결합제, 완충제, 킬레이트제, 코팅제, 착색제, 건조제, 세제, 희석제, 소독제, 붕해제, 분산제, 용해 촉진제, 염료, 유연제, 유화제, 유화 안정제, 충진제, 필름 형성제, 향미 강화제, 향미제, 흐름 강화제, 겔화제, 과립화제, 습윤제, 윤활제, 점막점착제, 연고 베이스, 연고, 유성 비히클, 유기 베이스, 알약 베이스, 안료, 가소제, 광택제, 방부제, 금속이온 봉쇄제, 피부 침투제, 가용화제, 용매, 안정화제, 좌약 베이스, 표면 활성제, 계면활성제, 현탁제, 감미제, 치료제, 증점제, 긴장제, 독성제, 점도-증가제, 수분 흡수제, 수혼화성 공용매, 연수제 또는 습윤제를 포함하는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 전체가 참조에 의해 원용되어 있는 문헌[the Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe (Pharmaceutical Press, London, U K, 2000)]을 참조한다. 전체가 참조에 의해 원용되어 있는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]을 참조한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성인 제형 물질을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 활성제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 염; 폴리올; 계면활성제; 삼투압 균형 조정제; 긴장제; 항산화제; 항생제; 항진균제; 증량제; 동결보호제; 소포제; 킬레이트제; 보존제; 착색제; 진통제; 또는 추가적인 약제학적 작용제를 포함한다. 예시적인 양태에서, 약제학적 조성물은 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 염; 삼투압 균형 조정제(긴장제); 항산화제; 항생제; 항진균제; 증량제; 세포보호제; 소포제; 킬레이트제; 보존제; 착색제; 및 진통제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 1종 이상의 부형제에 더하여 1종 이상의 폴리올 및/또는 1종 이상의 계면활성제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 조성물의 pH, 삼투 농도, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 무균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착 또는 침투를 변형, 유지 또는 보존하기 위한 제형 물질을 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 적합한 제형 물질은 아미노산(예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신); 항균제; 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 소듐 설파이트 또는 소듐 하이드로겐-설파이트); 완충액(예컨대, 보레이트, 바이카보네이트, Tris-HCl, 시트레이트, 포스페이트 또는 다른 유기산); 증량제(예컨대, 만니톨 또는 글리신); 킬레이트제(예컨대, 에틸렌다이아민 테트라 아세트산(EDTA)); 착화제(예컨대, 카페인, 폴리바이닐피롤리돈, 베타-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린); 충진제; 단당류; 이당류; 및 다른 탄수화물(예컨대, 글루코스, 만노스 또는 덱스트린); 단백질(예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착색제, 향미제 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체(예컨대, 폴리바이닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩타이드; 염-형성 반대이온(예컨대, 소듐); 보존제(예컨대, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 펜에틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 하이드로겐 퍼옥사이드); 용매(예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알코올(예컨대, 만니톨 또는 소르비톨); 현탁제; 계면활성제 또는 습윤제(예컨대, 플루로닉, PEG, 소르비탄 에스터, 폴리소르베이트, 예컨대, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트, 트라이톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔); 안정성 강화제(예컨대, 수크로스 또는 소르비톨); 긴장성 강화제(예컨대, 알칼리 금속 할라이드, 바람직하게는 소듐 또는 포타슘 클로라이드, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 약제학적 보조제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18" Edition, (A. R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company]을 참조한다.
약제학적 조성물은 생리학적으로 적합한 pH를 달성하도록 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 pH는, 예를 들어, 약 4 또는 약 5 내지 약 8.0 또는 약 4.5 내지 약 7.5 또는 약 5.0 내지 약 7.5일 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 약제학적 조성물의 pH는 5.5 내지 7.5이다.
투여 경로
본 개시내용과 관련하여, 활성제 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 임의의 적합한 투여 경로를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 활성제는 비경구, 비강, 경구, 폐, 국소, 질 또는 직장 투여를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 투여 경로에 대한 다음 논의는 단지 예시적인 실시형태를 예시하기 위해 제공되며, 어떤 방식으로든 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충액, 정균제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사 용액 및 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 용어 "비경구"는 소화관을 통하지 않고 피하, 근육내, 척수내 또는 정맥내와 같은 일부 다른 경로를 통한 것을 의미한다. 본 개시내용의 활성제는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제, 예컨대, 비누 또는 세제, 현탁제, 예컨대, 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 카복시메틸셀룰로스 또는 유화제 및 기타 약제학적 보조제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알코올, 예컨대, 에탄올 또는 헥사데실 알코올, 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 다이메틸 설폭사이드, 글리세롤, 케탈, 예컨대, 2,2-다이메틸-153-다이옥솔레인-4-메탄올, 에터, 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스터 또는 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드를 포함하는 멸균 액체 또는 액체의 혼합물과 같은 약제학적 담체 중 생리학적으로 허용 가능한 희석제와 함께 투여될 수 있다.
비경구 제형에 사용될 수 있는 오일은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일을 포함한다. 오일의 특정예는 땅콩유, 대두유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 석유 및 광유를 포함한다. 비경구 제형에 사용하기에 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산 및 아이소스테아르산이다. 에틸 올리에이트를 포함하며, 아이소프로필 미리스테이트가 적합한 지방산 에스터의 예이다.
비경구 제형에 사용하기에 적합한 비누는 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트라이에탄올아민염을 포함하고, 적합한 세제는 (a) 예를 들어, 다이메틸 다이알킬 암모늄 할라이드 및 알킬 피리디늄 할라이드와 같은 양이온성 세제, (b) 예를 들어, 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에터 및 모노글리세리드 설페이트 및 설포석시네이트와 같은 음이온성 세제, (c) 예를 들어, 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아마이드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체와 같은 비이온성 세제, (d) 예를 들어, 알킬-β-아미노프로피오네이트 및 2-알킬-이미다졸린 사차 암모늄염 및 이들의 I 혼합물과 같은 양쪽성 세제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 비경구 제형은 용액 중에 약 0.5중량% 내지 약 25중량%의 본 개시내용의 활성제를 포함한다. 보존제 및 완충액이 사용될 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 또는 제거하기 위해, 이러한 조성물은 친수성-친유성 균형(hydrophile-lipophile balance: HLB)이 약 12 내지 약 17인 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 이러한 제형 내 계면활성제의 양은 전형적으로 약 5중량% 내지 약 15중량%의 범위일 것이다. 적합한 계면활성제는 소르비탄 모노올리에이트와 같은 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스터 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 소수성 염기와 에틸렌 옥사이드의 고분자량 부가물을 포함한다. 일부 양태에서, 비경구 제형은 앰플 및 바이알과 같은 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기에 제공되며, 사용 직전에 멸균 액체 부형제, 예를 들어, 주사용수만 첨가하면 되는 냉동 건조된(동결 건조된) 상태로 보관될 수 있다. 일부 양태에서, 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 설명된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다.
주사용 제형은 본 개시내용에 따른다. 주사용 조성물을 위한 효과적인 약제학적 담체에 대한 요건은 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982), 및 ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)] 참조).
투약
본 개시내용의 활성제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 신호전달을 통해 CD8+ T 세포를 보다 구체적으로 활성화시키는 방법에 유용한 것으로 여겨지며, 따라서 하나 이상의 질환, 예를 들어, 암을 치료 또는 예방하는 방법에 유용한 것으로 여겨진다. 본 개시내용의 목적을 위해, 투여되는 활성제의 양 또는 용량은 합리적인 기간에 걸쳐 대상체 또는 동물에서 효과, 예를 들어, 치료적 또는 예방적 반응을 일으키기에 충분하여야 한다. 예를 들어, 본 개시내용의 활성제의 용량은 투여 당시로부터 약 1분 내지 4분, 1시간 내지 4시간 또는 1주 내지 4주 이상, 예를 들어, 5주 내지 20주 이상의 기간 내에 본 명세서에 기재된 바와 같은 암을 치료하기에 충분하여야 한다. 소정의 실시형태에서, 기간은 더욱 길어질 수 있다. 용량은 특정 활성제의 효능 및 동물(예를 들어, 인간)의 병태뿐만 아니라 치료되는 동물(예를 들어, 인간)의 체중에 의해 결정될 것이다.
투여되는 용량을 결정하기 위한 많은 검정이 당업계에 공지되어 있다. 본 명세서의 목적을 위해, 각 세트에 상이한 용량의 활성제를 투여한 포유동물의 세트 중에서 포유동물에게 본 개시내용의 활성제의 주어진 용량을 투여할 때 암이 치료되는 정도를 비교하는 것을 포함하는 검정이 포유동물에게 투여될 시작 용량을 결정하는 데 사용될 수 있다. 소정의 용량의 투여 시 암이 치료되는 정도는, 예를 들어, 활성제의 세포독성 또는 마우스 이종이식 모델에서 활성제를 사용하여 달성된 종양 퇴행의 정도에 의해 나타낼 수 있다. 융합 단백질의 세포독성을 측정하는 방법 및 종양 퇴행을 검정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 개시내용의 활성제의 용량은 또한 본 개시내용의 특정 활성제의 투여에 수반될 수 있는 임의의 유해 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 전형적으로, 주치의는 연령, 체중, 전반적인 건강, 식이, 성별, 투여되는 본 개시내용의 활성제, 투여 경로 및 치료 중인 병태의 중증도와 같은 다양한 요인을 고려하여 각 개별 환자를 치료하기 위한 본 개시내용의 활성제의 투여량을 결정할 것이다. 본 개시내용을 제한하려는 의도는 아니지만 예로서, 본 개시내용의 활성제의 용량은 약 0.000001 g/치료 중인 대상체의 ㎏ 체중/일 내지 약 1 g/㎏ 체중/일, 약 0.000001 g/㎏ 체중/일 내지 약 0.001 g/㎏ 체중/일 또는 약 0.01㎎ 내지 약 1 g/㎏ 체중/일일 수 있다.
제어 방출 제형
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 활성제는 본 개시내용의 활성제가 투여되는 신체 내로 방출되는 방식이 신체 내의 시간 및 위치와 관련하여 제어되는 데포 형태로 변형될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,450,150호 참조). 본 개시내용의 활성제의 데포 형태는, 예를 들어, 활성제 및 중합체와 같은 다공성 또는 비다공성 물질을 포함하는 이식 가능한 조성물일 수 있되, 활성제는 물질에 의해 캡슐화되거나 또는 물질 및/또는 비다공성 물질의 분해를 통해 확산된다. 그런 다음, 데포는 대상체의 신체 내의 목적하는 위치에 이식되고, 활성제는 미리 결정된 속도로 이식체로부터 방출된다.
소정의 양태에서, 활성제를 포함하는 약제학적 조성물은 임의의 유형의 생체내 방출 프로파일을 갖도록 변형된다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 즉시 방출, 제어 방출, 지속 방출, 연장 방출, 지연 방출 또는 이상성 방출(bi-phasic release) 제형이다. 제어 방출을 위해 펩타이드를 제형화하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Qian et al., J Pharm 374: 46-52 (2009)] 및 국제 공개 제WO 2008/130158호, 제WO2004/033036호; 제WO2000/032218호; 및 제WO 1999/040942호를 참조한다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어, 마이셀 또는 리포솜, 또는 일부 다른 캡슐화된 형태를 추가로 포함할 수 있거나 또는 연장된 보관 및/또는 전달 효과를 제공하기 위해 연장 방출 형태로 투여될 수 있다.
병용
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 표적화된 사이토카인 작제물 조성물은 세포 요법(예를 들어, 입양 세포 요법, T-세포 요법, 예컨대, CAR-T 세포 요법, TCR-T 세포 요법, 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocyte: TIL) 요법), 암 백신, 혈관신생 방지제, 항체 약물 접합체, 화학치료제, 면역 자극제(예를 들어, IL-2), 면역 프라이밍제(예를 들어, IL-2) 또는 면역 관문 저해제(immune checkpoint inhibitor: ICI)와 병용하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학치료제는 카이네이스 저해제, 항대사물질, 세포독소 또는 세포분열 억제제, 항호르몬제, 백금계 화학치료제, 메틸트랜스퍼레이스 저해제, 항체 또는 항암 펩타이드이다.
일부 경우에, 본 명세서에 개시된 IL-21 폴리펩타이드는 IL-2를 사용하는 요법(예를 들어, 대상체의 하나 이상의 세포에서 IL-2 신호전달을 촉진하는 요법)에 반응하지 않는 종양 유형을 치료하거나 또는 이와 관련된 치료의 효능을 향상시키는 데 사용된다. 일부 경우에, IL-21 폴리펩타이드는 PD-1을 표적으로 하는 요법(예를 들어, 대상체의 하나 이상의 세포에서 PD-1 신호전달을 저해하는 요법)에 반응하지 않는 종양 유형과 관련된 치료의 효능을 향상시킨다. 일부 경우에, IL-21 폴리펩타이드는 IL-2를 포함하는 요법 및 PD-1을 표적으로 하는 요법 모두에 반응하지 않는 종양 유형과 관련된 치료의 효능을 향상시킨다. 예를 들어, PD-1 저항성 종양은 감소된 기억 T 세포수 및 증가된 소진 T 세포수와 연관되어 있으며, 이는 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드가 이들 종양의 치료 결과를 개선할 수 있음을 시사한다.
일부 실시형태에서, 면역 관문 저해제는 제한 없이 PD-1(예를 들어, 항-PD-1 항체), PD-L1(예를 들어, 항-PD-L1 항체) 또는 CTLA-4(예를 들어, 항-CTLA-4 항체)의 저해제를 포함하여 PD-L1, PD-1, CTLA-4, CEACAM, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, CD276, VTCN1, HVEM, KIR, A2AR, MHC 클래스 I, MHC 클래스 II, GALS, 아데노신, TGFR, OX40, CD137, CD40, CD47, TREM1, TREM2, HLA-G, CCR4, CCR8, CD39, CD73, IDO, CSF1R, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, TIGIT, IDO, MICA/B, LILRB4, SIGLEC-15 또는 아르기네이스를 표적으로 한다.
항-PD-1 항체의 예는 제한 없이 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 짐베렐리맙(Arcus), 사산리맙(Pfizer), JTX-4014, 스파르탈리주맙(PDR001; Novartis), 캄렐리주맙(SHR1210; Jiangsu HengRui Medicine), 신틸리맙(IBI308; Innovent and Eli Lilly), 티스렐리주맙(BGB-A317), 토리팔리맙(JS 001), 도스탈리맙(TSR-042, WBP-285), INCMGA00012(MGA012), AMP-224 및 AMP-514(MEDI0680)를 포함한다. 항-PD-L1 항체의 예는 제한 없이 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035 및 CK-301(Checkpoint Therapeutics)을 포함한다. PD-L1 저해제(비항체 기반)의 예는 제한 없이 AUNP12, CA-170 및 BMS-986189를 포함한다. 항-CTLA-4 항체의 예는 제한 없이 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, BMS-986249, BMS-986288, HBM4003, ONC-392, KN044, ADG116, ADU-1604, AGEN1181, AGEN1884, MK-1308 및 REGN4659를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 융합 단백질은 종양 표적화 항체와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 종양 표적화 항체는 암 항원 또는 종양 항원에 특이적이다. 일부 실시형태에서, 종양 표적화 항체는 리툭산 또는 세툭시맙이다.
본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드는 또 다른 사이토카인 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 요법은 IL-2 또는 이의 임의의 기능적 변이체, 또는 IL-2 또는 이의 기능적 변이체를 포함하는 표적 IL-2 작제물(예를 들어, 각각 전체가 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 국제 출원 제PCT/US20/36454호 및 제PCT/US21/56312호에 기술되어 있는 것들)을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-21 폴리펩타이드 또는 표적 사이토카인 작제물 조성물은 국제 특허 제PCT/US20/36454호 및 제PCT/US21/56312호에 기술되어 있는 것들과 같은 IL-2 또는 이의 기능적 변이체, IL-2 또는 이의 기능적 변이체를 포함하는 표적 IL-2 작제물과 조합하여 투여된다.
키트
본 개시내용은 추가적으로 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체, 항원-결합 단백질, 접합체, 융합 단백질, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포, 또는 이들의 조합을 포함하는 키트를 제공한다. 예시적인 양태에서, 키트는 용기에 본 개시내용의 적어도 하나의 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체, 항원-결합 단백질, 접합체, 융합 단백질, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포, 또는 이들의 조합을 포함한다. 예시적인 양태에서, 본 개시내용의 적어도 하나의 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체, 항원-결합 단백질, 접합체, 융합 단백질, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포는 단위 용량으로 키트에 제공된다. 본 명세서의 목적을 위해 "단위 용량"은 적합한 담체에 분산된 별개의 양을 지칭한다. 예시적인 양태에서, 단위 용량은 대상체에게 목적하는 효과, 예를 들어, 암의 치료를 제공하기에 충분한 양이다. 예시적인 양태에서, 키트는 여러 단위 용량, 예를 들어, 단위 용량의 1주 또는 1개월 공급을 포함하며, 선택적으로 각각은 개별적으로 패키징되거나 또는 그렇지 않으면 다른 단위 용량과 분리된다. 일부 실시형태에서, 키트/단위 용량의 구성요소는 환자에게 투여하기 위한 지침과 함께 패키징된다. 일부 실시형태에서, 키트는 환자에게 투여하기 위한 하나 이상의 장치, 예를 들어, 바늘 및 주사기 등을 포함한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 적어도 하나의 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체, 항원-결합 단백질, 접합체, 융합 단백질, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포, 또는 이들의 조합은 즉시 사용 가능한 형태, 예를 들어, 주사기, 정맥주사 백 등으로 사전 패키징된다. 예시적인 양태에서, 즉시 사용 가능한 형태는 일회용이다. 예시적인 양태에서, 키트는 다중 단일 사용, 즉시 사용 가능한 형태의 본 개시내용의 적어도 하나의 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체, 항원-결합 단백질, 접합체, 융합 단백질, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 임의의 것들을 포함하여 다른 치료제 또는 진단제 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체(예를 들어, 용매, 완충액, 희석제 등)를 추가로 포함한다.
제조 방법
본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 당업계에 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다. 폴리펩타이드를 새로(de novo) 합성하는 적합한 방법은, 예를 들어, 문헌[Chan et al., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2005; Peptide and Protein Drug Analysis, ed. Reid, R., Marcel Dekker, Inc., 2000; Epitope Mapping, ed. Westwood et al., Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2000]; 및 미국 특허 제5,449,752호에 기술되어 있다. 본 발명의 펩타이드를 제조하는 추가적인 예시적인 방법은 본 명세서에 제시되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 Synpep(캘리포니아주 더블린 소재), Peptide Technologies Corp.(메릴랜드주 게이더스버그 소재), Multiple Peptide Systems(캘리포니아주 샌디에고 소재), Peptide 2.0 Inc.(버지니아주 샹티이 소재) 및 American Peptide Co.(캘리포니아주 서니베일 소재)와 같은 회사에 의해 상업적으로 합성될 수 있다. 이와 관련하여, IL-21 뮤테인은 합성, 재조합, 단리 및/또는 정제될 수 있다.
또한, 일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 표준 재조합 방법을 사용하여 펩타이드의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 사용하여 재조합적으로 생산될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2001; and Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, N Y, 1994]을 참조한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 표적화된 사이토카인 작제물을 제조하는 방법은 본 명세서에 제공되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 방법은 본 개시내용의 숙주 세포를 배양하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체, 또는 표적화된 사이토카인 작제물을 발현시키는 단계 및 발현된 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 수거하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체, 또는 표적화된 사이토카인 작제물을 포함하는 융합 단백질을 제조하는 방법도 본 명세서에 제공되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 방법은 본 개시내용의 숙주 세포를 배양하여 융합 단백질을 발현시키는 단계 및 발현된 융합 단백질을 수거하는 단계를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, 방법은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 또는 융합 단백질을 발현시키기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같은 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 또는 융합 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 숙주 세포는 본 명세서에 기재된 임의의 숙주 세포일 수 있다. 예시적인 양태에서, 숙주 세포는 CHO 세포, NS0 세포, COS 세포, VERO 세포 및 BHK 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 양태에서, 숙주 세포를 배양하는 단계는 숙주 세포의 성장 및 확장을 지원하는 성장 배지에서 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 예시적인 양태에서, 성장 배지는 적시에 세포 밀도, 배양 생존성 및 생산성을 증가시킨다. 예시적인 양태에서, 성장 배지는 성장 인자, 호르몬 및 부착 인자의 공급원으로서 아미노산, 바이타민, 무기염, 글루코스 및 혈청을 포함한다. 예시적인 양태에서, 성장 배지는 아미노산, 바이타민, 미량원소, 무기염, 지질 및 인슐린 또는 인슐린-유사 성장 인자로 이루어진 완전히 화학적으로 정의된 배지이다. 영양소 외에도, 성장 배지는 pH 및 삼투질 농도를 유지하는 데에도 도움이 된다. 여러 가지 성장 배지가 상업적으로 입수 가능하며, 당업계에 기술되어 있다. 예를 들어, 문헌[Arora, "Cell Culture Media: A Review" MATER METHODS 3:175 (2013)]을 참조한다.
예시적인 양태에서, 본 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체, 또는 융합 단백질을 제조하는 방법은 피드 배지에서 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 예시적인 양태에서, 방법은 유가식 방식으로 피드 배지에서 배양하는 단계를 포함한다. 재조합 단백질 생산 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Li et al., "Cell culture processes for monoclonal antibody production" MAbs 2(5): 466-477 (2010)]을 참조한다.
IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 또는 융합 단백질을 제조하는 방법은 세포 배양물 또는 이의 상청액으로부터 폴리펩타이드를 정제하고, 바람직하게는 정제된 단백질을 회수하는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 양태에서, 방법은 하나 이상의 크로마토그래피 단계, 예를 들어, 친화도 크로마토그래피(예를 들어, 단백질 A 친화도 크로마토그래피), 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피를 포함한다. 예시적인 양태에서, 방법은 단백질 A 친화도 크로마토그래피 수지를 사용하여 단백질을 정제하는 단계를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, 방법은 정제된 단백질 등을 제형화하여 정제된 단백질을 포함하는 제형을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 단계는 문헌[Formulation and Process Development Strategies for Manufacturing, eds. Jameel and Hershenson, John Wiley & Sons, Inc. (Hoboken, N.J.), 2010]에 기술되어 있다.
기타 실시형태
본 개시내용은 다음 실시형태에 관한 것이다. 이 부문 전반에 걸쳐, 용어 "실시형태"는 "E" 뒤에 서수로 축약된다. 예를 들어, "E1"은 실시형태 1과 동일하다.
E1. 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체로서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 서열을 갖는 야생형 IL-21 단백질과 비교하여 적어도 약 0.6 단위 내지 약 5 단위 더 낮은 등전점을 갖는, IL-21 폴리펩타이드.
E2. 실시형태 1에 있어서, 상기 서열번호 1의 등전점은 약 9.42인, IL-21 폴리펩타이드.
E3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 약 7.12 내지 약 8.72의 등전점을 갖는, IL-21 폴리펩타이드.
E4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 폴리펩타이드는, 대상체에게 동등한 농도로 투여 시, 야생형 IL-21에 비해 폴리펩타이드에 대한 곡선 아래 면적(AUC)이 적어도 약 1.5배 더 큰 것으로 측정되는 경우, 야생형 IL-21 단백질과 비교하여 개선된 노출을 제공하는, IL-21 폴리펩타이드.
E5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 K56, T81, N82, A83, G84, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 돌연변이를 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
E6. 실시형태 5에 있어서, 서열번호 1의 R5, I8, R9, R11, Q12, I14, D15, D18, Q19, Y23, R65, S70, K72, K73, K75, R76, K77, S80, Q116 및 K117로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 돌연변이를 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
E7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 및 서열번호 23 내지 서열번호 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
E8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21 및 서열번호 41 내지 서열번호 93으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
E9. 표적화된 사이토카인 작제물로서, 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E10. 실시형태 9에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD8+ T 세포에 특이적으로 결합하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E11. 실시형태 9 또는 10에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD8α, CD8αα 또는 CD8αβ 중 적어도 하나에 특이적으로 결합하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E12. 실시형태 9 또는 10에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD8β에 특이적으로 결합하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E13. 표적화된 사이토카인 작제물로서,
a) 서열번호 1과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체; 및
b) CD8α, CD8αα 또는 CD8αβ 중 적어도 하나에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E14. 표적화된 사이토카인 작제물로서,
a) 서열번호 1과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체; 및
b) CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E15. 실시형태 13 또는 14에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 하나 이상의 아미노산 위치에 돌연변이를 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E16. 실시형태 13 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 K56, T81, N82, A83, G84, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 돌연변이를 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E17. 실시형태 13 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 R5, I8, R9, R11, Q12, I14, D15, D18, Q19, Y23, R65, S70, K72, K73, K75, R76, K77, S80, Q116 및 K117로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 돌연변이를 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E18. 실시형태 13 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14 또는 서열번호 15 및 서열번호 23 내지 서열번호 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E19. 실시형태 13 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21 및 서열번호 41 내지 서열번호 93으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E20. 실시형태 13 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물은 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 이상의 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시키는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E21. 실시형태 13 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물은 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 내지 약 100,000-배 더 큰 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시키는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E22. 실시형태 13 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
i) 다음을 포함하는 N-말단에서 C 말단으로 배열된, 제1 폴리펩타이드:
가변 경쇄(VL) 아미노산 서열 및
a) 경쇄 불변 영역 아미노산 서열(CL1);
ii) 다음을 포함하는 N-말단에서 C 말단으로 배열된, 제2 폴리펩타이드:
a) 가변 중쇄(VH) 아미노산 서열,
b) 중쇄 CH1 불변 영역 아미노산 서열,
c) 힌지 영역 아미노산 서열,
d) 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열, 및
e) 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열; 및
iii) 다음을 포함하는 N-말단에서 C 말단으로 배열된, 제3 폴리펩타이드:
a) 힌지 영역 아미노산 서열,
b) 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열, 및
c) 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열
을 포함하되, 상기 제2 및 제3 폴리펩타이드 각각의 CH2 및 CH3 도메인은 Fc 도메인을 형성하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E23. 실시형태 22에 있어서, 상기 N-말단에서 C 말단으로 배열된 제3 폴리펩타이드는,
a) 가변 중쇄(VH) 아미노산 서열,
b) 중쇄 CH1 불변 영역 아미노산 서열,
c) 힌지 영역 아미노산 서열,
d) 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열,
e) 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열
을 포함하되, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
iv) 다음을 포함하는 N-말단에서 C 말단으로 배열된, 제4 폴리펩타이드:
a) 가변 경쇄(VL) 아미노산 서열, 및
b) 경쇄 불변 아미노산 서열(CL1)
를 추가로 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E24. 실시형태 22 또는 23에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서로 작동 가능하게 연결된, 표적화된 사이토카인 작제물.
E25. 실시형태 24에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 N-말단 또는 C-말단에 연결되는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E26. 실시형태 22 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 상기 제2 또는 제3 폴리펩타이드의 C-말단에 접합되는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E27. 실시형태 9 내지 26 중 어느 하나에 있어서, IL-21 폴리펩타이드의 적어도 하나의 분자를 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E28. 실시형태 22 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 Fc 도메인은 인간 IgG Fc 도메인인, 표적화된 사이토카인 작제물.
E29. 실시형태 22 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인인, 표적화된 사이토카인 작제물.
E30. 실시형태 28 또는 29에 있어서, 상기 Fc 도메인은 이종이량체화를 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E31. 실시형태 22 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 상기 CH2 또는 CH3 도메인에 놉 변형을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드는 상기 CH2 또는 CH3 도메인에 홀 변형을 포함하거나; 또는 상기 제3 폴리펩타이드는 상기 CH2 또는 CH3 도메인에 놉 변형을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드는 상기 CH2 또는 CH3에 홀 변형을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E32. 실시형태 22 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 및 제3 폴리펩타이드 중 적어도 하나는 EU 인덱스에 따라 넘버링된 돌연변이 L234A, L235A 및 G237A를 포함하는, 융합 단백질.
E33. 표적화된 사이토카인 작제물로서,
a) 서열번호 1과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체; 및
b) 제1 항원 결합군 및 제2 항원 결합군을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 제1 및 제2 항원 결합군은 2개의 상이한 항원에 결합하고, 상기 제1 및 제2 항원 결합군 중 적어도 하나는 CD8α, CD8αα, CD8αβ에 특이적으로 결합하는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E34. 표적화된 사이토카인 작제물로서,
a) 서열번호 1과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체; 및
b) 제1 항원 결합군 및 제2 항원 결합군을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 제1 및 제2 항원 결합군은 2개의 상이한 항원에 결합하고, 상기 제1 및 제2 항원 결합군 중 적어도 하나는 CD8β에 특이적으로 결합하는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E35. 실시형태 33 또는 34에 있어서, 상기 작제물은 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 이상의 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시키는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E36. 실시형태 34 또는 35에 있어서, 상기 작제물은 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 내지 약 100,000-배 더 큰 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시키는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E37. 실시형태 34 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 이의 변이체는 서열번호 1의 K56, T81, N82, A83, R85, G84, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 및 T92로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 돌연변이를 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E38. 실시형태 34 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 이의 변이체는 서열번호 1의 R5, I8, R9, R11, Q12, I14, D15, D18, Q19, Y23, R65, S70, K72, K73, K75, R76, K77, S80, Q116 및 K117로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 돌연변이를 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E39. 실시형태 34 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 및 서열번호 23 내지 서열번호 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E40. 실시형태 34 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체는 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21 및 서열번호 41 내지 서열번호 93으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E41. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드.
E42. 실시형태 9 내지 40 중 어느 하나에 따른 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 표적화된 사이토카인 작제물을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드로서, 상기 IL-21 폴리펩타이드에 대한 코딩 서열 및 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 대한 코딩 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
E43. 실시형태 41 또는 42의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
E44. 실시형태 41 또는 42의 폴리뉴클레오타이드 또는 실시형태 43의 벡터를 포함하는, 숙주 세포.
E45. 약제학적 조성물로서, 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
E46. 약제학적 조성물로서, 실시형태 9 내지 40 중 어느 하나에 따른 표적화된 사이토카인 작제물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
E47. CD8+ T 세포의 선택적 활성화를 위한 방법으로서, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및 NK 세포를 포함하는 세포 집단을 실시형태 9 내지 40 중 어느 하나에 따른 표적화된 사이토카인 작제물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
E48. 실시형태 47에 있어서, 상기 선택적 활성화는 상기 세포 집단에서 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 이상의 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시키는 것을 포함하는, 방법.
E49. 실시형태 47 또는 48에 있어서, 상기 선택적 활성화는 상기 세포 집단에서 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 내지 약 100,000-배 더 큰 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시키는 것을 포함하는, 방법.
E50. 실시형태 47 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD8+ T 세포의 선택적 활성화는 상기 세포 집단에서 상기 NK 세포 또는 CD4+ T 세포의 STAT3 인산화와 비교하여 상기 CD8+ T 세포의 증가된 STAT3 인산화를 초래하는, 방법.
E51. 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체, 실시형태 9 내지 40 중 어느 하나에 따른 표적화된 사이토카인 작제물 또는 실시형태 45 또는 46에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E52. 실시형태 51에 있어서, 추가적인 치료제를 추가로 포함하는, 방법.
E53. 실시형태 51 또는 52에 있어서, 상기 질환은 암 또는 만성 감염을 포함하는, 방법.
E54. 실시형태 51 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환은 암을 포함하고, 상기 암은 급성 림프아구성 백혈병(ALL)(비 T 세포 ALL 포함), 급성 골수성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 급성 림프양 백혈병("BALL"), 아세포 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 골수성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 털 세포 백혈병, 호지킨병, 악성 림프구증식성 병태, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 단세포군 감마글로불린병증(MGUS), 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비호지킨 림프종(NHL), 혈장 세포 증식성 장애(무증상 골수종, 무증상 다발성 골수종 또는 무통성 골수종 포함), 형질아세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 형질세포종(형질세포 이형성증; 고립성 골수종; 고립성 형질세포종; 골수외 형질세포종; 및 다발성 형질세포종 포함), POEMS 증후군(크로우-후카세 증후군; 타카츠키병; 및 PEP 증후군으로도 알려져 있음), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBC), 소세포- 또는 거대 세포-여포성 림프종, 비장 변연부 림프종(SMZL), 전신성 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, T 세포 급성 림프양 백혈병("TALL"), T 세포 림프종, 변형된 여포성 림프종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 맨틀 세포 림프종(MCL), 변형된 여포성 림프종(TFL), 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBCL), 다발성 골수종, 털 세포 림프종/백혈병, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCL), 세기관지 폐포성 세포 폐암, 편평세포암, 폐 선암종, 폐의 편평상피 암종, 복막암, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 갑상선암, 자궁암, 위장관암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암(stomach cancer 또는 gastric cancer), 결장암, 유방암, 자궁내막 암종, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선의 암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광의 암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중피종, 방광암, 간암, 간종양, 간세포암, 자궁경부암, 침샘 암종, 담도암, 신경계(CNS)의 신생물, 척추 종양, 뇌간교종, 다형성 교아종, 성상세포종, 신경초종, 뇌실막종, 수아종, 수막종, 편평세포암종, 뇌하수체 선종 및 유잉 육종이며, 임의의 위의 암의 난치성 버전 또는 위의 암 중 하나 이상의 조합을 포함하는, 방법.
E55. 실시형태 13 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하되,
(a) 상기 VH 도메인은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(b) 상기 VH 도메인은 서열번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(c) 상기 VH 도메인은 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(d) 상기 VH 도메인은 서열번호 161의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(e) 상기 VH 도메인은 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(f) 상기 VH 도메인은 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(g) 상기 VH 도메인은 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(h) 상기 VH 도메인은 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(i) 상기 VH 도메인은 X1X2AIS의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, K, G, N, R, D, T 또는 G이고, X2는 Y, L, H 또는 F임)(서열번호 185)을 포함하는 CDR-H1, X1X2X3PX4X5X6X7X8X9YX10QKFX11G의 아미노산 서열(여기서, X1은 G 또는 H이고, X2는 I 또는 F이고, X3은 I, N 또는 M이고, X4는 G, N, H, S, R, I 또는 A이고, X5는 A, N, H, S, T, F 또는 Y이고, X6은 A, D 또는 G이고, X7은 T, E, K, V, Q 또는 A이고, X8은 A 또는 T이고, X9는 N 또는 K이고, X10은 A 또는 N이고, X11은 Q 또는 T임)(서열번호 186)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열(여기서, X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L 또는 F이고, X3은 A, L, P 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A 또는 S임)(서열번호 187)을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열(여기서, X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V임)(서열번호 188)을 포함하는 CDR-L1, GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q 또는 D이고, X3은 N, R, A, E 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D임)(서열번호 189)을 포함하는 CDR-L2 및 QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, N, D, Q, A 또는 E이고, X2는 T, I 또는 S이고, X3은 Y, L 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A 또는 Y이고, X5는 A, T, R, S, K 또는 Y임)(서열번호 190)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(j) 상기 VH 도메인은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 200의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 201의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(k) 상기 VH 도메인은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(l) 상기 VH 도메인은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(m) 상기 VH 도메인은 X1YX2MS의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, D, E, A 또는 Q이고, X2는 A, G 또는 T임)(서열번호 208)을 포함하는 CDR-H1, DIX1X2X3GX4X5TX6YADSVKG의 아미노산 서열(여기서, X1은 T, N, S, Q, E, H, R 또는 A이고, X2는 Y, W, F 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I이고, X6은 A 또는 G임)(서열번호 209)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열(여기서, X1은 S 또는 A이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y 또는 R이고, X3은 A, N, S 또는 G이고, X4는 A, V, R, E 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T 또는 L이고, X7은 L, F 또는 M이고, X8은 I, Y 또는 V임)(서열번호 210)을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(n) 상기 VH 도메인은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(o) 상기 VH 도메인은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 또는
(p) 상기 VH 도메인은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 253의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 257의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E56. 실시형태 13 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하되,
(a) 상기 VH 도메인은 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(b) 상기 VH 도메인은 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(c) 상기 VH 도메인은 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(d) 상기 VH 도메인은 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(e) 상기 VH 도메인은 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(f) 상기 VH 도메인은 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(g) 상기 VH 도메인은 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(h) 상기 VH 도메인은 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(i) 상기 VH 도메인은 GX1X2FX3X4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 G, Y, S 또는 A이고, X2는 T, S, G, R, N 또는 H이고, X3은 S, T, R, H, Y, G 또는 P이고, X4는 S, K, G, N, R, D, T 또는 G이고, X5는 Y, L, H 또는 F임)(서열번호 235)을 포함하는 CDR-H1, X1PX2X3X4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 I, N 또는 M이고, X2는 G, N, H, S, R, I 또는 A이고, X3은 A, N, H, S, T, F 또는 Y이고, X4는 A, D 또는 G이고, X5는 T, E, K, V, Q 또는 A임)(서열번호 236)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열(여기서, X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L 또는 F이고, X3은 A, L, P 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A 또는 S임)(서열번호 237)을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열(여기서, X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V임)(서열번호 188)을 포함하는 CDR-L1, GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q 또는 D이고, X3은 N, R, A, E 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D임)(서열번호 189)을 포함하는 CDR-L2 및 QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, N, D, Q, A 또는 E이고, X2는 T, I 또는 S이고, X3은 Y, L 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A 또는 Y이고, X5는 A, T, R, S, K 또는 Y임)(서열번호 190)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(j) 상기 VH 도메인은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(k) 상기 VH 도메인은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(l) 상기 VH 도메인은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(m) 상기 VH 도메인은 GFTFX1X2Y의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, D, E, Q, S 또는 A이고, X2는 S, D, E, A 또는 Q임)(서열번호 244)을 포함하는 CDR-H1, X1X2X3GX4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 T, N, S, Q, E, H, R 또는 A이고, X2는 Y, W, F 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I임)(서열번호 245)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열(여기서, X1은 S 또는 A이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y 또는 R이고, X3은 A, N, S 또는 G이고, X4는 A, V, R, E 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T 또는 L이고, X7은 L, F 또는 M이고, X8은 I, Y 또는 V임)(서열번호 246)을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(n) 상기 VH 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
(o) 상기 VH 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 261의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 또는
(p) 상기 VH 도메인은 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 284의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 285의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 287의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E57. 실시형태 55 또는 실시형태 56에 있어서,
(a) 상기 VH 도메인은 서열번호 109의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 110의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) 상기 VH 도메인은 서열번호 111의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 112의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) 상기 VH 도메인은 서열번호 113의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 114의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(d) 상기 VH 도메인은 서열번호 115의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 116의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(e) 상기 VH 도메인은 서열번호 117의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 118의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(f) 상기 VH 도메인은 서열번호 119의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 120의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(g) 상기 VH 도메인은 서열번호 123의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 124의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(h) 상기 VH 도메인은 서열번호 129의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 130의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(i) 상기 VH 도메인은 서열번호 131의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 132의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(j) 상기 VH 도메인은 서열번호 125의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 126의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(k) 상기 VH 도메인은 서열번호 127의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 128의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(l) 상기 VH 도메인은 서열번호 133의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 134의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(m) 상기 VH 도메인은 서열번호 135의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 136의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(n) 상기 VH 도메인은 서열번호 107의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 108의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(o) 상기 VH 도메인은 서열번호 121의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 122의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(p) 상기 VH 도메인은 서열번호 258의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 259의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E58. 실시형태 13 내지 40 및 55 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적화된 사이토카인 작제물은 4개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하되,
상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하거나;
상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 267의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 268의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하거나;
상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 271의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 272의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하거나;
상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 275의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 276의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 279의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 280의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
E59. 실시형태 13 내지 40 및 55 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적화된 사이토카인 작제물은 4개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하되,
상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 265의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하거나;
상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 267의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 269의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하거나;
상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 271의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 273의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하거나;
상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 275의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 277의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 279의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 281의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하는, 표적화된 사이토카인 작제물.
실시예
실시예 1: 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 및 이를 포함하는 융합 단백질의 설계 및 생물물리학적 특성규명
물질 및 방법
재조합 DNA 기법
본 연구에 사용된 재조합 DNA 조작과 관련된 기법은 이전에 문헌[Sambrook et al., Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989]에 기술되었다. 모든 시약은 제조업체의 지침에 따라 사용하였다. DNA 서열은 이중 가닥 시퀀싱으로 결정하였다.
유전자 합성
목적하는 유전자 분절은 적절한 주형을 사용하여 PCR에 의해 생성하거나 또는 합성 올리고뉴클레오타이드로부터 Genewiz(뉴저지주 사우스 플레인필드 소재), Integrated DNA Technologies(아이오와주 코랄빌 소재) 또는 GeneScript(뉴저지주 피스카타웨이 소재)에서 합성하였다. Gibson assembly® 방법을 사용하거나 또는 제한 소화 후 결찰을 사용하여 유전자 분절을 발현 벡터에 클로닝하였다. DNA를 형질전환된 세균으로부터 정제하고, 농도를 UV 가시광선 분광법으로 결정하였다. DNA 시퀀싱을 사용하여 서브클로닝된 유전자 단편의 DNA 서열을 확인하였다.
항체 유전자의 단리
마우스 항체의 인간화 또는 시험관내 파지 디스플레이 시스템을 사용하여 CD8 항원에 결합하는 항체를 생성하였다.
인간화의 경우, 마우스 잔기의 상보성-결정 영역(CDR)을 모 마우스 프레임워크와 가까운 서열 유사성 및 우수한 안정성을 나타내는 선택된 인간 프레임워크(들)에 이식하였다. 생성된 CDR-이식 항체를 추가로 인간화하여 임의의 불필요한 비인간 돌연변이를 제거하였다.
시험관내 디스플레이 방법의 경우, 미경험 B 세포로부터 생성된 비면역 인간 단일 사슬 Fv 파지 라이브러리를 5라운드 내지 6라운드 동안 패닝하여 CD8 항원에 대한 항체를 단리하였다. 패닝 후, ELISA에서 비특이적 항원에 비해 표적 항원에 대한 특이적 결합을 나타내는 개별 파지 클론을 확인하였다. 이어서, 특정 결합제의 중쇄 및 경쇄 V-도메인의 DNA 단편을 클로닝하고 시퀀싱하였다.
항체 작제물의 클로닝
인간 면역글로불린 경쇄 및 중쇄의 뉴클레오타이드 서열에 관한 일반적인 정보는 Lefranc 등의 IMGT®(international ImMunoGeneTics information system® 25 years on. Nucleic Acids Res. 2015 Jan;43)로부터의 IMGT®(international ImMunoGeneTics information system®)에서 찾을 수 있다. 중쇄 및 경쇄 V-도메인의 DNA 단편을 포유동물 발현 벡터를 포함하는 인간 IgG1 및 카파 경쇄에 프레임내(in frame) 삽입하였다.
융합 작제물의 클로닝
작제물의 IL-21 부분을 IgG 중쇄의 C-말단과 IL-21의 N-말단 사이에 (G4S)3 15량체 링커(서열번호 390)를 사용하여 중쇄와 함께 프레임내 클로닝하였다. IL-21 부분을 융합한 후 IgG 중쇄의 C-말단 라이신 잔기를 제거하였다. 비대칭 기하구조를 갖는 작제물을 생성하기 위해, 이종이량체화를 촉진하기 위해 놉-인투-홀 변형을 Fc 영역의 CH3 도메인에 도입하였다. 구체적으로, "홀" 도메인은 CH3 도메인에 S354C, T366S, L368A 및 Y407V 돌연변이를 운반한 반면, "놉" 도메인은 CH3 도메인에 Y349C 및 T366W 돌연변이를 운반하였다(EU 넘버링). FcγR 결합/효과기 기능을 폐지하고 FcR 공동 활성화를 방지하기 위해, 돌연변이 L234A/L235A/G237A(EU 넘버링)를 각 IgG 중쇄 또는 Fc 영역의 CH2 도메인에 도입하였다. CMV 프로모터에 의해 항체-IL-21 융합 작제물의 발현이 구동되었고, 전사는 코딩 서열의 하류에 위치한 합성 폴리A 신호 서열에 의해 종결되었다.
IL-21 폴리펩타이드를 포함한 융합 단백질의 정제
실시예에서 사용된 IL-21 폴리펩타이드를 포함한 융합 단백질을 암호화하는 작제물을 폴리에틸렌이민(PEI)을 사용하여 기하급수적으로 성장하는 Expi293 세포를 포유동물 발현 벡터로 공동 형질감염시켜 생산하였다. 상청액을 배양 5일 후에 수집하였다. IL-21 융합 작제물을 먼저 단백질 A 매트릭스를 사용하는 친화도 크로마토그래피로 정제하였다. 단백질 A 칼럼을 평형화하고, 인산 완충 식염수(PBS)로 세척하였다. 융합 작제물을 100mM 소듐 시트레이트(pH 3.6)을 사용하여 1M Tris-HCl(pH 9) 중화 완충액으로 직접 용리시켰다. 용리된 분획을 풀링하고, 20mM MES, 25mM 소듐 클로라이드(pH 5.5)로 희석하여 이온-교환 크로마토그래피(Mono-S, Cytiva)로 추가 정제하여 이종이량체와 동종이량체를 분리하였다. 단백질 로딩 후, 칼럼을 20mM MES(pH 5.5)로 세척하였다. 그런 다음, 20mM MES(pH 5.5) 완충액 중 25mM NaCl에서 500mM NaCl의 소듐 클로라이드 구배로 단백질을 용리시켰다. 이종이량체에 해당하는 주요 용리 피크를 수집하고, 분석 크기 배제 크로마토그래피(Superdex 200 Increase 5/150 GL, Cytiva)로 분석하였다. 시험관내 연구의 경우, 단량체 %가 98% 이하인 경우 단백질을 PBS로 투석하였다. 그렇지 않은 경우 그리고 모든 생체내 연구의 경우, 이온 교환 용리 피크를 PBS에서 크기 배제 크로마토그래피(HiLoad Superdex 200 pg 16/600 또는 26/600, Cytiva)로 연마하였다(polished).
정제된 IL-21 융합 작제물의 단백질 농도는 아미노산 서열을 기초로 계산된 몰 흡광 계수를 사용하여 280㎚에서 광학 밀도(optical density: OD)를 측정함으로써 결정하였다. 융합 작제물의 순도, 온전성 및 단량체 상태를 환원제(5mM 1,4-다이티오트레이톨)의 존재 및 부재하에 SDS-PAGE로 분석하고, 쿠마시 블루(SimpleBlue™ SafeStain, Invitrogen)로 염색하였다. NuPAGE® Pre-Cast 겔 시스템(Invitrogen)을 제조업체의 지침(4% 내지 20% Tris-글리신 겔 또는 3% 내지 12% Bis-Tris)에 따라 사용하였다. 면역접합체 샘플의 집합체 함량을 Superdex 200 5/150 GL 분석 크기-배제 칼럼(Cytiva)을 사용하여 분석하였다.
인간 IL-21R과 IL-21 융합 단백질에 대한 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의한 결합 친화도 결정
약화되지 않은 IL-21 융합 단백질과 인간 IL-21R의 동역학 속도 상수(k a 및 k d)뿐만 아니라 친화도(KD)를 37℃에서 BIAcore® T200(Cytiva)을 사용하여 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 측정하였다. 간략하게는, 친화도를 결정하기 위해, IL-21 융합 단백질을 10 ㎍/㎖로 희석하고, 공유적으로 고정된 항-인간 Fc 항체(Southern Biotech, 카탈로그 번호 2014-01)에 의해 Fc를 통해 CM4 센서 칩에 10 ㎕/분으로 포획하였다. 단백질은 참조 표면 역할을 하는 플로우 셀 1에 포획되지 않았다. 1 g/ℓ BSA가 보충된 HBS-P+ 완충액에 0.12nM, 0.37nM, 1.1nM, 3.3nM 및 10nM의 농도로 희석된 인간 IL-21R(Biolegend, 카탈로그 번호 773104), 또는 완충액을 표면-포획된 융합 단백질 위로 30 ㎕/분으로 2분 동안 흘려보냈다. 해리를 10분 동안 모니터링하고, 각 후속 사이클에서 융합 단백질을 다시 포획하기 전에 75mM 인산을 3회 60-초 주입하여 항-hIgG-Fc 표면을 재생시켰다. 모든 상호작용은 3회 반복하여 측정하였다. Biacore 평가 소프트웨어를 사용하여 k a, k d 및 KD를 결정하기 위해 물질 전달 모델을 갖춘 1:1 Langmuir를 사용하여 Biacore® 평가 소프트웨어 버전 3.2에 의해 결합 데이터를 이중-참조하고 분석하였다.
약화된 IL-21 융합 단백질과 인간 IL-21R의 결합 친화도(KD)를 37℃에서 BIAcore® T200(Cytiva)을 사용하여 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 측정하였다. 재조합 인간 IL-21R을 사내에서 생성하였다. 간략하게는, 8Х 히스티딘 태그(서열번호 391)에 융합된 IL-21R의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 인간 IL-21R을 HEK293 세포로부터 분비된 형태로 발현시키고, IMAC 및 크기 배제 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 친화도를 결정하기 위해, IL-21 융합 단백질을 10 ㎍/㎖로 희석하고, 공유적으로 고정된 항-인간 Fc 항체(Southern Biotech)에 의해 Fc를 통해 CM4 센서 칩에 10 ㎕/분으로 포획하였다. 단백질을 참조 표면의 역할을 하는 플로우 셀 1에 포획되지 않았다. 20μM 내지 5μM의 공칭 농도에서 시작하여 6회 내지 7회 5-배 연속 희석하여 1 g/ℓ BSA이 보충된 HBS-P+ 완충액으로 인간 IL-21R에 대한 연속 희석물을 생성하였으며, 30 ㎕/분으로 2분 동안 표면-포획된 융합 단백질 위로 흘려보냈다. 또한, 블랭크 제감(blank subtraction) 역할을 하도록 완충액을 표면 위로 흘려보냈다. 해리를 5분 내지 10분 동안 모니터링하고, 각 후속 결합 사이클에서 융합 단백질을 다시 포획하기 전에 75mM 인산을 3회 60-초 주입하여 항-hIgG-Fc 표면을 재생시켰다. 매우 약한 상호작용에 대한 정상-상태 친화도를 사용하거나 또는 가능한 경우 동역학 속도 상수(k a, k d) 및 KD를 결정하기 위해 물질 전달 모델을 갖춘 1:1 Langmuir를 사용하여 Biacore® 평가 소프트웨어 버전 3.2에 의해 결합 데이터를 이중-참조하고 분석하였다.
ELISA에 의한 다중반응성 평가
후보 융합 단백질의 다중반응성을 측정하기 위해, ELISA 검정을 사용하여 관련 없는 항원의 패널에 대한 결합을 확인하였다. 다음을 항원으로 사용하였으며, Sigma로부터 구입하였다: 키홀 림펫 헤모사이아닌, 헤모글로빈 및 헤파린 바이오틴 소듐염.
항원을 PBS에 5 ㎍/㎖의 농도로 희석하고, 384-웰 Nunc MaxiSorp 플레이트(Thermo Fisher Scientific) 위에 웰당 25㎕의 부피로 코팅하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 항원을 제거하고, 플레이트를 milli-Q 물(Millipore)로 세척하였다. 웰에 0.05% Tween 및 1mM EDTA가 보충된 PBS(검정 완충액)를 채운 다음, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 검정 완충액을 제거하고, 웰을 milli-Q 물로 세척하였다. 검정 완충액에 희석된 10 ㎍/㎖ 검정 완충액 단독(음성 대조군), 보코시주맙(다중반응성에 대한 양성 대조군) 또는 융합 단백질25㎕를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 제거하고, 플레이트를 milli-Q 물로 세척하였다. 25㎕의 검출 항체, 1:25000 희석된 서양고추냉이 퍼옥시데이스 접합 염소 항-인간 IgG(Jackson ImmunoResearch)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 시약을 제거하고, 웰을 milli-Q 물로 세척하였다. 웰을 25㎕의 KPL SureBlue TMB 마이크로웰 기질(SeraCare)을 사용하여 5분 내지 7분 동안 발색시키고, 25㎕의 0.1M HCl로 반응을 중지시켰다. 450㎚에서의 흡광도를 SpectraMax iD5 플레이트 판독기(Molecular Devices)에서 기록하고, 검정 완충액만을 대조군 웰에 대해 정규화하였다.
결과
IL-21 전하 변이체 폴리펩타이드의 설계
다양한 예시적인 IL-21 폴리펩타이드의 설계가 도 2에 도시되어 있으며, 이는 본 명세서에 기재된 바와 같은 예시적인 IL-21 폴리펩타이드를 생성하기 위해 야생형 IL-21의 서열에서 또 다른 아미노산으로 치환된 아미노산을 나타내는 "X"를 갖는 야생형 IL-21의 아미노산 서열을 나타낸다. IL-21 폴리펩타이드는 야생형 IL-21에 비해 변경된(예를 들어, 감소된) 등전점을 갖는 전하 변이체였다.
단백질-기반 분자의 증가된 표면 전하 또는 pI는 증가된 전신 제거율 및 감소된 피하 생체이용률과 상관관계가 있는 것으로 나타났다((Boswell, CA et al. Bioconjug Chem. 21: 2153-2163, 2010; Herve, F et al. AAPS J. 10: 455-472, 2008; Zheng Y. MAbs 4: 243-255, 2012). 추가적으로, 양의 표면 전하는 감소된 가용성 발현 및 증가된 응집과 상관관계가 있는 것으로 나타났다(Niwa, T, et al. PNAS, 106: 4201, 2009; Chan, P et al. Sci Reports, 3: 3333, 2013; Dudgeon K. et al, PNAS 109: 10879-84, 2012). 약 9.42의 이론적 pI를 갖는 야생형 IL-21에 대한 양의 표면 전하 감소의 영향을 평가하기 위해, 여러 예시적인 전하 변이체를 설계하여 IL-21 수용체 또는 공통 감마 사슬에 대한 결합을 방해하지 않을 것으로 예상되는 여러 위치에서 양으로 하전된 표면 잔기를 제거하였다. 구체적으로, 여러 예시적인 전하 변이체 설계를 만들었으며(예시적인 IL-21 폴리펩타이드 1 내지 31은 IL-21 v1 내지 IL-21 v31로도 지칭됨), 표 2에 나타낸 서열을 사용하여 글리신, 세린, 아스파르트산, 알라닌 또는 글루탐산으로의 아미노산 치환이 이루어졌다. ExPASy ProtParam 도구로 계산된 변형된 사이토카인 변이체의 이론적 pI 값도 나열되어 있다.
항체 융합체로서 IL-21 전하 변이체 폴리펩타이드의 발현
예시적인 항-CD8 항체인 xhCD8 또는 xhCD8.1과 예시적인 IL-21 전하 변이체 폴리펩타이드인 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 1 내지 6의 융합 단백질의 단백질 발현 특징을 야생형 IL-21과의 융합 단백질과 비교하였으며, 결과는 표 3에 요약되어 있다. 선택된 단백질 융합에 대한 중간 단계 후, 단백질 A 후뿐만 아니라 2-단계 정제인 단백질 A와 이온 교환 크로마토그래피 후의 수율을 보고하였다. 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 1, 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 2 및 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 6 내지 31과의 융합 단백질의 경우에, 단백질 A 중간 단계뿐만 아니라 단백질 A와 이온 교환 크로마토그래피 후 완전 정제 단계 모두에서 야생형 IL-21과의 융합 단백질보다 수율이 더 높았다.
이온 교환 크로마토그래피 흔적은 또한 도 3a 내지 도 3e에 도시된 같이 야생형 IL-21의 융합 단백질과 비교하여 모든 전하 변이체, 예시적인 IL-21 폴리펩타이드의 융합 단백질에 대한 개선을 보여준다. 모든 흔적에서, 2개의 피크가 관찰되었으며, 하나는 사이토카인 없이 항체만을 포함하는 바람직하지 않은 생성물인 동종이량체를 나타내고, 다른 하나는 목적하는 항체-사이토카인 융합 생성물인 이종이량체를 나타낸다. 이종이량체 피크의 용리는 야생형 IL-21 융합 단백질과 비교하여 모든 예시적인 전하 변이체 융합 단백질에 대해 더 빠른 것으로 관찰되었으며, 이는 등전점 및 표면 전하의 감소와 일치한다. 도 3a는 xhCD8과 야생형 IL-21 또는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 1 내지 6의 융합 단백질에 대한 이온 교환 크로마토그래피 흔적을 보여준다. 여기에서, 목적하는 생성물인 총 단백질 부분은 야생형 IL-21 융합 단백질의 경우 약 32%였고, 모든 IL-21 전하 변이체의 융합 단백질의 경우 약 40% 내지 약 85% 범위로 더 높았다. 도 3b 내지 도 3e에, xhCD8.1과 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 2 또는 7 내지 31의 융합 단백질에 대한 이온 교환 크로마토그래피 흔적이 나타나 있다. 여기에서, 목적하는 생성물인 총 단백질 부분은 전하-변형된 예시적인 IL-21 폴리펩타이드의 경우 77% 내지 88% 범위였으며, 이는 xhCD8.1과 야생형 IL-21의 융합 단백질의 경우 약 34%인 총 단백질의 부분보다 더 높다(도 3f).
선택된 전하 변이체와 비교한 야생형 IL-21의 동역학 특성규명
37℃에서 IL-21R에 대한 결합 동역학을 야생형 IL-21(Fc-hIL21 WT) 및 선택된 전하 변이체인 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 1(xhCD8-hIL21 v1), 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 2(xhCD8-Fc-hIL21 v2), 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 6(xhCD8-hIL21 v6) 및 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 27 내지 31(xhCD8.1-hIL21 v27-31)과 비교하였다. 야생형 IL-21의 경우 인간 Fc에 대한 융합 단백질을 사용한 반면, 전하 변이체의 경우 항-CD8 항체에 대한 융합 단백질을 사용하였다. 3회 반복 실험으로부터의 평균 데이터에서 파생된 동역학 및 친화도 매개변수가 표 4에 나타나 있다. 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 1, 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 2, 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 27 내지 31의 IL-21R 결합 친화도는 야생형 IL-21의 결합 치환도의 2-배 이내이며, 이는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드의 전하 변형에 의한 IL-21R 친화도에 영향이 없음을 나타낸다. 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 6의 경우, 친화도에는 대략 3-배의 변화가 있었다.
야생형 IL-21 대 전하 변이체와의 융합 단백질의 다중반응성
관련 없는 단백질의 패널에 대한 IL-21 융합 단백질의 결합을 측정하는 다중반응성 ELISA 검정의 결과는 표 5에 나타나 있다. 다중반응성인 것으로 나타난 보코시주맙도 양성 대조군으로서 포함시켰다. 야생형 IL-21, xhCD8.1-hIL21과의 융합 단백질의 다중반응성을 동일한 항체인 xhCD8.1과 IL-21 전하 변이체를 포함하는 융합 단백질의 다중반응성과 비교하였다. 특히, xhCD8.1-hIL21과 비교하여 IL-21 전하 변이체와의 모든 융합 단백질에 대해 관련 없는 항원에 대한 결합이 감소되었으며, 이는 전하 변이체에 대한 다중반응성의 개선을 나타낸다.
실시예 2: 마우스에서의 융합 단백질을 포함하는 예시적인 IL-21 전하 변이체 폴리펩타이드의 약동학
물질 및 방법
마우스 약동학 평가
8주령의 암컷 C57BL/6 마우스를 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 2(xCtrl-hIL21 v2) 또는 야생형 IL-21(xCtrl-hIL21) 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질의 약동학적 평가에 사용하였다. 융합 단백질은 각각 야생형 IL-21 또는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 2와 마우스 단백질에 결합하지 않는 대조군(Ctrl) 항체의 융합 단백질인 xCtrl-hIL21 및 xCtrl-hIL21 v2였다. 대조군 항체는 마우스 CD8b에 결합하지 않는 xhCD8.1이었다. 모든 동물은 Explora BioLabs의 동물 기관 관리 및 사용 위원회에 따라 수용하고 관리하였다. 단백질을 2마리의 마우스 그룹에 1 ㎎/㎏의 용량으로 정맥내로 또는 피하로 투여하였다. 꼬리 정맥 채혈은 정맥내로 투여한 마우스의 경우 투여 후 30분, 1일, 2일, 5일 및 선택적으로 7일에 수행하고, 피하로 투여한 마우스의 경우 투여 후 2시간, 1일, 2일 및 4일에 수행하였다. 각 시점에서, 대략 25㎕의 혈액 및 혈청을 수집하였다. 혈청은 분석에 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
혈청 샘플의 ELISA 평가
테스트 분자의 마우스 혈청 농도를 치료에 사용된 단백질에 의해 생성된 표준 곡선을 사용하여 ELISA로 측정하였다. 간략하게는, PBS 중 2 ㎍/㎖의 Fcγ 단편 특이적인 AffiniPure F(ab')2 단편 당나귀 항-인간 IgG(Jackson ImmunoResearch)의 웰당 100㎕을 밤새 4℃에서 96-웰 Nunc MaxiSorp 플레이트(Thermo Fisher Scientific)에 코팅하였다. 코팅 용액을 제거하고, 플레이트를 웰당 250㎕의 PBS + 5% 탈지유로 실온에서 2시간 동안 차단하였다. 플레이트를 PBS + 0.05% Tween-20으로 세척하고, either 단백질 표준 또는 희석된 혈청을 첨가하였다. 단백질 표준의 경우, 0.03 ㎍/㎖에서 시작하여 7회 3-배 연속 희석으로 연속 희석물을 생성하였다. 표준 곡선의 범위 내에서 최종 판독값을 유지하기 위해 혈청 샘플을 100-배 내지 5000-배로 희석하였다. 모든 희석은 PBS + 0.5% BSA + 0.05% Tween-20에서 이루어졌으며, 웰당 100㎕을 사용하였다. 혈청 샘플 및 단백질 표준을 실온에서 1시간 내지 2시간 동안 인큐베이션한 후, PBS + 0.05% Tween-20으로 세척하였다. 다음으로, 웰당 100㎕의 검출 항체(Fcγ 단편 특이적인 퍼옥시데이스 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-인간 IgG)를 PBS + 0.5% BSA + 0.05% Tween-20에 1:3000 희석하고, 플레이트를 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 100㎕의 1-단계 Ultra TMB-ELISA 기질 용액(Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 플레이트를 1분 내지 3분 동안 발색시키고, 100㎕의 2M 황산으로 중단시켰다. 450㎚에서의 흡광도를 SpectraMax iD5 플레이트 판독기(Molecular Devices)에서 판독하였다. 비선형 회귀를 사용하여 표준 곡선을 피팅하고, 희석된 혈청 샘플의 450㎚에서의 흡광도를 Prism 소프트웨어(GraphPad)를 사용하여 표준 곡선에 보간하였다. 그런 다음, 모든 혈청 농도를 나노몰 농도로 변환하였다.
결과
약동학 결과는 도 4a 내지 도 4d에 나타나 있다. 정맥내 투여 및 피하 투여 모두에서, 전하 변이체인 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 서열을 포함하는 융합 단백질이 야생형 IL-21 서열을 포함하는 융합 단백질보다 더 큰 노출을 나타내었다. 사다리꼴 법칙을 사용한 곡선 아래 면적(AUC) 계산에 기초하여, 야생형 IL-21(xCtrl-hIL21)에 비해 IL-21 전하 변이체인 예시적인 폴리펩타이드 2(xCtrl-hIL21 v2)의 IV 투여에 의한 AUC의 약 2.5-배 개선 및 피하 투여에 의한 AUC의 2.3-배 내지 2.8-배 개선이 있었다. 추가적으로, 야생형 IL-21(xCtrl-hIL21)에 비해 IL-21 전하 변이체인 예시적인 폴리펩타이드 31(xCtrl-hIL21 v31)의 피하 투여에 의한 AUC의 약 3.5-배 개선이 있었다. xCtrl-hIL21 v31 및 xCtrl-hIL21의 정맥내-투여 노출을 비교할 때 AUC 비는 4.2이며(도 4d), 이는 야생형 hIL21에 비해 hIL21 v31 전하 변형이 크게 개선되었음을 나타낸다.
실시예 1에 보고된 동역학에 기초하면, 야생형 IL-21 및 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 2 또는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 31의 IL-21R에 대한 결합 동역학에는 무시할 만한 차이가 있다. 따라서, 관찰된 노출의 차이는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 2 또는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 31 및 야생형 IL-21을 포함하는 융합 단백질의 표적-매개성 약물 배치의 임의의 차이에 기인할 수 없다. 추가적으로, 각각 도 4a 내지 도 4d에 기술된 2개의 융합 단백질의 표적화 (Ctrl) 항체는 동일하며, 어떤 마우스 단백질에도 결합하지 않는다. 데이터는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 2 또는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 31에서 양의 표면 전하의 감소가 야생형 IL-21에 대한 노출의 관찰된 개선에 원인이 있음을 시사한다.
실시예 3: IL-21 및 융합 단백질에 의한 STAT3 활성화의 평가
물질 및 방법
인간 1차 세포에서의 STAT3 활성화의 평가
다양한 면역 세포 서브세트를 활성화시키는 IL-21의 능력을 인간 PBMC 또는 인간 전혈에서 유세포 분석법에 의해 STAT3의 인산화를 측정하는 검정에서 결정하였다.
Ficoll-Paque Plus(Cytiva)를 사용하여 건강한 공여자의 혈액으로부터 PBMC를 단리하고, ACK 용해 완충액을 사용하여 적혈구를 용해시켰다. PBMC를 무혈청 RPMI1640 배지에 40×106개 세포/㎖로 재현탁시키고, 96-웰 U-버텀 플레이트(웰당 50㎕)에 분취하였다. IL-21 융합 단백질, 재조합 IL-21을 포함하는 대조군 단백질 및 대조군 융합 단백질을 목적하는 농도로 희석하고, 웰에 첨가하였다(2× 자극으로 50㎕ 첨가). 인큐베이션은 전형적으로 37℃에서 10분 내지 20분 동안 수행하였다. 메탄올 투과화 이후 적용할 수 없는 항체인 CD8a(SK1, Biolegend), CD4(RPA-T4, Biolegend), CD62L(DREG-56, Biolegend) 및 CD19(HIB19, Biolegend)를 자극 직후 웰에 직접 첨가하고, 얼음 위에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 얼음 위에서 10분 동안 100㎕의 얼음 냉각된 8% PFA(4% 최종)로 염색을 중단시켰다. 세포를 세척 완충액(PBS 중 2% FBS)으로 2회 세척하였다. 세포를 얼음 위에서 45분 동안 미리 냉각시킨 100㎕의 Phosflow Perm 완충액 III(BD Biosciences)에서 투과화하였다. 세포를 세척 완충액으로 2회 세척하고, 투과화 완충액(eBiosciences)에 희석된 CD3(UCHT1, BD Biosciences), CD45RO(UCHL1, Biolegend), HLA-DR(L243, Biolegend), 퍼포린(dG9, BD Biosciences) 및 pSTAT3 pY705(4/P-STAT3, BD Biosciences)에 대한 항체와 함께 4℃에서 30분 내지 45분 동안 염색하였다. 그런 다음, 세포를 유세포 분석기에서 분석하였다. 세포 집단은 다음과 같이 정의되었다: CD8+ T 세포: CD3+CD8+, CD4+ T 세포: CD3+CD4+, B 세포: CD19+, NK 세포: CD3-CD19-HLA-DR-퍼포린+. 데이터는 pSTAT3 양성 퍼센트로 표시하였고, 일부 경우에는 pSTAT3 평균 형광 강도(mean fluorescence intensity: MFI)로 표시하였으며, 이를 GraphPad Prism으로 불러왔다.
인간 전혈의 검정을 위해, 1㎖의 96 웰 딥 플레이트 웰에서 웰당 90㎕의 인간 혈액을 사용하고, 37℃에서 10분 동안 예열하였다. 야생형 IL-21 및 대조군 융합 단백질과 같은 IL-21 융합 단백질 및 대조군 단백질을 제조하고, 10x 강도에서 37℃로 미리 예열하였다. 10㎕의 미리 예열된 10x 자극제를 각 웰에 첨가하여, 1x 자극 농도에서 총 부피 100㎕를 생성하였다. 인큐베이션은 전형적으로 37℃에서 25분 동안 수행하였다. 프리-픽스(pre-fix) 항체 염색 칵테일을 첨가하고, 간단히 볼텍싱하고, 암실의 얼음 위에서 10분 동안 인큐베이션하여 자극을 중지시켰다. 프리-픽스 염색 칵테일은 TruStain FcX(Biolegend) 및 CD4(RPA-T4, Biolegend), CD19(HIB19, BD), CD56(NCAM16.2, BD), CD16(3G8, Biolegend) 및 CD8(SK1, Biolegend)에 대한 항체를 포함하였다. 900㎕의 미리 예열된 라이스 픽스(Lyse Fix)(BD)를 샘플 웰에 첨가하고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS + 0.5% 소 혈청 알부민 및 2mM EDTA를 포함하는 미리 냉각시킨 세척 완충액으로 세척하였다. 미리 냉각시킨 Perm 완충액 III(BD)을 첨가하고, -20℃에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 세척 완충액으로 2회 세척하고 TFP Perm/Wash(BD)로 1회 세척하였다. CD3(UCHT1, BD), CD14(MΦP9, BD), CD11c(B-ly6, BD), HLA-DR(L243, Biolegend) 및 pSTAT3 pY705(4/P-STAT3, BD Biosciences)에 대한 항체를 포함하는 TFP Perm/Wash에서 제조된 25㎕의 "메탄올 후(post-methanol)" 염색 칵테일에 세포를 재현탁시켰다. 세포를 암실의 4℃에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, TFP Perm/Wash 완충액으로 세척한 후, 100㎕의 4% PFA에 실온에서 10분 동안 고정시켰다. 세포를 세척 완충액으로 세척하고, 유세포 분석기에서 분석하였다. 데이터는 pSTAT3 양성 퍼센트로 표시하였으며, 이를 GraphPad Prism으로 불러왔다. 세포 집단은 다음과 같이 정의되었다: CD8+ T 세포: CD3+CD8+, CD4+ T 세포: CD3+CD4+, B 세포: CD19+, NK 세포: CD3-CD19-CD16+CD56dim, 골수 세포: CD11c+ HLA-DR+.
결과
야생형 IL-21에 의한 STAT3 활성화의 평가
재조합 야생형 인간 IL-21에 의한 인간 PBMC 또는 전혈의 상이한 세포 유형에 대한 STAT3 활성화 프로파일이 각각 도 5a 내지 도 5b에 도시되어 있다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, NK 세포 및 B 세포는 pM 범위에서 유사한 EC50 및 높은 최대 STAT3 활성화를 갖는 재조합 IL-21에 의해 강력하게 활성화된다.
CD8-표적화된 IL-21전하 변이체에 의한 CD8+ T 세포의 선택적 활성화
CD8-표적화된 약화된 IL-21을 사용한 CD8+ T 세포의 선택적 활성화에 대한 시스-표적화의 개념이 도 6에 도시되어 있다. IL-21 전하 변이체의 친화도 약화는 IL-21R을 발현하는 모든 세포에 대한 활성을 감소시킨다. CD8-표적화는 CD8+ T 세포에 대한 표적화 융합체의 결합을 가능하게 하고, 특히 CD8+ T 세포에 대한 IL-21 활성을 회복시킨다. 대조적으로, 비표적화된 IL-21 뮤테인 융합체는 CD8+ T 세포를 포함하는 모든 IL-21R+ 세포 유형에 대해 활성이 약하거나 활성이 전혀 없는 것으로 나타났다.
항-CD8 항체와 야생형 IL-21 또는 예시적인 IL-21 전하 변이체 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질에 의한 STAT3 활성화를 CD8+ T 세포에서 평가하였다. 데이터는 도 7에 도시되어 있다. 항-CD8 항체와 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 1(xhCD8-hIL21 v1), 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 2(xhCD8-hIL21 v2) 또는 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 6(xhCD8-hIL21 v6)을 포함하는 융합 단백질은 항-CD8 항체와 야생형 IL-21(xhCD8-hIL21)을 포함하는 융합 단백질의 효능과 동등한 효능으로 STAT3 활성화를 매개하는 것으로 나타났다.
IL-21 뮤테인의 초기 라운드는 먼저 배경으로서 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 서열 2(서열번호 2)에서 생성하였으며, 인간 PBMC에서 STAT3 활성화에 대해 테스트하였다. 표 6은 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 친화도 상수와 함께 이들 뮤테인의 서열이 요약되어 있다. STAT3 활성화 프로파일은 항-CD8 항체인 xhCD8과 IL-21 v2.1(도 8a), IL-21 v2.2(도 8b), IL-21 v2.3(도 8c), IL-21 v2.4(도 8d), IL-21 v2.5(도 8e) 및 IL-21 v2.6(도 8f)을 포함하는 융합 단백질에 대해 나타나 있다. 모든 뮤테인에 대해, EC50에 의해 측정된 바와 같이 CD8+ T 세포의 우선적인 STAT3 활성화뿐만 아니라 최대 STAT3 활성화가 관찰되었다.
IL-21R 결합을 약화시키는 추가적인 돌연변이를 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 서열 2의 배경에서 설계하여, IL-21 뮤테인, IL-21 v2.7 내지 IL-21 v2.59를 생성하였다. 이들은 xhCD8과 동일한 에피토프를 공유하는 대체 항-CD8 항체인 xhCD8.1과의 융합 단백질로서 작제되었다. 뮤테인에 대한 서열 정보 및 결합 친화도는 표 6에 기술되어 있다. STAT3 활성화 프로파일은 CD8 T 세포의 경우 도 9a, 도 9c, 도 9e 및 도 9g에, 그리고 CD4 T 세포의 경우 도 9b, 도 9d, 도 9f 및 도 9h에 도시되어 있다.
그런 다음, IL-21R 결합을 약화시키는 선택된 IL-21 뮤테인을 배경으로서 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 서열 31(서열번호 94 - 서열번호 98)에서 생성하고, 인간 전혈에서 STAT3 활성화에 대해 테스트하였다. 표 7은 이들 IL-21 뮤테인의 서열을 요약하고 있는 반면, 표 8은 전장 항체-사이토카인 융합 단백질에 대한 예시적인 서열을 요약하고 있다. 전혈에서의 STAT3 활성화 프로파일은 항-CD8 항체인 xhCD8.1과 IL-21 v31.4(도 10a), IL-21 v31.6(도 10b), IL-21 v31.23(도 10c), IL-21 v31.48(도 10d), IL-21 v31.51(도 10e)을 포함하는 융합 단백질에 대해 나타나 있다. 양성 대조군으로서, 비표적화된 약화되지 않은 IL-21 융합체인 Fc-IL-21v2의 STAT3 활성화는 도 10f에 도시되어 있다. 개별 공여자의 전혈로부터의 추가적인 데이터는 도 14a 내지 도 14f에 도시되어 있으며, 여러 공여자에 걸쳐 pSTAT3 활성화의 일관된 패턴을 나타낸다.
대체 항-CD8 항체인 xhCD8v11과 예시적인 IL-21 폴리펩타이드 서열의 융합 단백질을 구축하고, 인간 전혈에서 STAT3 활성화 검정을 평가하였다. 이들의 결과는 도 15a 내지 도 15d에 도시되어 있으며, 이는 모든 xhCD8v11 융합체가 다른 세포 유형에 비해 CD8 T 세포에서 pSTAT3 신호전달을 선택적으로 활성화함을 보여준다.
실시예 4: 시스-표적화된 IL-21의 마우스 대체물의 구성 및 시험관내 특성규명
물질 및 방법
뮤린 융합 작제물의 클로닝
작제물의 뮤린 IL-21 부분을 마우스 IgG2 중쇄의 C-말단과 IL-21의 N-말단 사이에 (G4S)3 15량체 링커(서열번호 390)를 사용하여 중쇄와 함께 프레임내로 클로닝하였다. IL-21 부분을 융합한 후, IgG 중쇄의 C-말단 라이신 잔기를 제거하였다. 비대칭 기하구조를 갖는 작제물을 생성하기 위해, 이종이량체화를 촉진하기 위해 정전기적 변형을 Fc 영역의 CH3 도메인에 도입하였다. 구체적으로, 양으로 하전된 변형은 CH3 도메인에서 E356K 및 D399K 돌연변이를 운반한 반면, 음으로 하전된 변형은 CH3 도메인에서 K409E 및 K439D 돌연변이를 운반한다(EU 넘버링). FcγR 결합/효과기 기능을 폐지하고 FcR 공동 활성화를 방지하기 위해, 돌연변이 L234A/L235A/P329G(EU 넘버링)를 각 IgG 중쇄 또는 Fc 영역의 CH2 도메인에 도입하였다. 항체-IL-21 융합 작제물의 발현은 CMV 프로모터에 의해 구동되었고, 전사는 코딩 서열의 하류에 위치한 합성 폴리A 신호 서열에 의해 종결되었다.
마우스 비장세포에서의 STAT3 활성화의 평가
다양한 면역 세포 서브세트를 활성화시키는 IL-21의 능력을 마우스 비장세포에서 유세포 분석법에 의해 STAT3의 인산화를 측정하는 검정에서 결정하였다. 마우스 비장을 OctoMACS 해리 시스템(Miltenyi Biotech)을 사용하여 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640에 기계적으로 해리시켰다. 비장세포를 플레인 RPMI에 1 내지 5×106개 세포/㎖로 재현탁시키고, 부드럽게 교반하면서 37℃에서 1시간 동안 휴지시켰다. 휴지 후, 세포를 무혈청 RPMI1640 배지에 40×106개 세포/㎖로 재현탁시키고, 96-웰 U-버텀 플레이트에 분취하였다(웰당 50㎕). IL-21 융합 단백질 및 재조합 IL-21(Biolegend)을 포함하는 대조군 단백질 및 대조군 융합 단백질을 목적하는 농도로 희석하고, 웰에 첨가하고(2x 자극으로 50㎕ 첨가), 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 메탄올 투과화 후에 적용할 수 없는 항체인 Nkp46(29A1.4, Biolegend), B220(RA3-6B2, Biolegend)을 자극 직후 웰에 직접 첨가하고, 얼음 위에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS + 0.5% 소 혈청 알부민 및 2mM EDTA를 포함하는 미리 냉각시킨 세척 완충액으로 3회 세척하고, 암실에서 100㎕의 BD Fix/Perm 완충액으로 4℃에서 30분 동안 고정시켰다. 세포를 미리 냉각시킨 세척 완충액으로 3회 세척하고, -20℃에서 60분 동안 100㎕ 미리 냉각시킨 Phosflow Perm 완충액 III(BD Biosciences)에 재현탁시켰다. 세포를 세척 완충액으로 2회 세척하고, 1x with TFP 투과화 완충액(BD Biosciences)으로 1회 세척하고, TFP 투과화 완충액에 희석된 CD4(RM4-5, BD Biosciences), CD3(17A2, Biolegend), CD8(53-6.7, Biolegend), CD11b(M1/70, Biolegend), CD11c(N418, Biolegend) 및 pSTAT3 pY705(4/P-STAT3, BD Biosciences)에 대한 항체와 함께 4℃에서 30분 내지 45분 동안 염색하였다. 세포 집단은 다음과 같이 정의되었다: CD8+ T 세포: CD3+CD8+, CD4+ T 세포: CD3+CD4+, B 세포: B220+, NK 세포: CD3-Nkp4.6+. 데이터는 pSTAT3 양성 퍼센트 및 일부 경우에 pSTAT3 평균 형광 강도(MFI)로 표시하였으며, 이를 GraphPad Prism으로 불러왔다.
결과
조작된 뮤린 IL-21 뮤테인의 설계
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여, 야생형 뮤린 IL-21과의 융합 단백질을 발현하고 정제하려는 초기 시도는 사용 가능한 물질을 생성하기에는 너무 낮은, 즉, 0.05 mg/ℓ 미만의 수율을 초래하였다. 인간 IL-21의 경우와 동일한 설계 원리를 사용하여, 뮤린 IL-21의 전하 변이체를 IL-21R 또는 감마 공통 사슬에 대한 결합에 영향을 미치지 않을 것으로 예상되는 뮤린 IL-21의 영역의 양전하를 제거하거나 또는 역전하도록 설계하였다. 어떤 마우스 단백질에도 결합하지 않는 대조군 항체인 xCtrl과 표 9에 나타나 있는 서열을 갖는 뮤린 IL-21의 전하 변이체인 mIL-21 v1의 융합 단백질을 성공적으로 발현시키고 정제하였으며, 단백질 A 및 이온 교환 크로마토그래피 후 최종 수율은 대략 8.6 mg/ℓ였다.
CD8 시스-표적화된 뮤린 대체물을 생성하기 위해, 실시예 3 및 도 6에 기술된 것과 동일한 설계 원리를 사용하였다. 마우스 IL-21R에 대한 결합 친화도를 약화시키는 돌연변이를 mIL-21v1에 도입하여, 표 9에 나타낸 서열을 갖는 뮤린 IL-21 뮤테인인 mIL-21 v1.1을 생성하였다. 마우스 CD8 특정 항체인 xmCD8과 mIL-21 v1.1의 융합 단백질을 발현시키고 정제하였으며, 단백질 A 및 이온 교환 크로마토그래피 후 최종 수율은 36.9 mg/ℓ였다.
뮤린 CD8-표적화된 IL-21 전하 변이체에 의한 CD8+ T 세포의 선택적 활성화
야생형 뮤린 IL-21(Biolegend)(도 11a), xCtrl-mIL21 v1(도 11b) 및 xmCD8-mIL21 v1.1(도 11c)에 대한 마우스 비장세포에서의 STAT3 활성화 프로파일이 나타나 있다. 야생형 뮤린 IL-21 및 xCtrl-mIL21 v1은 CD8+ T 세포 활성화에 대해 무시할 수 있는 선택성을 나타내는 반면, xmCD8-mIL21 v1.1은 CD8+ T 세포에 대해 강력한 활성화 및 1000-배 초과의 선택성을 나타낸다.
실시예 5: 시스-표적화된 IL-21의 뮤린 대체물의 생체내 효능
물질 및 방법
MC38 마우스 종양 모델
8주 내지 10주령의 C57BL6 암컷 마우스(Jackson Labs)를 사육장 시설에 수용하고 적응시켰다. 배양된 MC38 세포를 수거하고, 이식을 위해 무혈청 배지(1x DMEM, Sigma D6429)에 1.5×107개 세포/㎖로 재현탁시켰다. 마우스의 털을 깍고, 1.5×106개 세포(100㎕)를 뒷다리 위에 피하로 이식하였다. 이식 후 대략 8일째에 종양 부피가 60㎣ 내지 120㎣(TV=폭*폭*길이*0.5)에 도달할 때까지 종양을 측정하였다. 그런 다음, 마우스를 종양 부피에 따라 무작위로 그룹을 나누었다. 지시된 경우, 1 ㎎/㎏의 FTY720(Sigma) 이식 후 6일(치료제 투여 전 약 2일)부터 시작하여 매주 3회 복강내로 투여하였다. 무작위화 후, 각 마우스의 체중을 측정하고, 목덜미 아래에 치료제를 피하로 투여하였다. 연구 종료(초기 투여 후 30일 내지 40일) 또는 최대 종양 부피(2000㎣)에 도달할 때까지 3일 내지 4일마다 종양 부피 및 체중을 측정하였다. 연구 종료 시에, 마우스를 적절한 2차 안락사로 CO2에 의해 안락사시켰다.
결과
우리가 아는 한, MC38 마우스 모델에서 전신 투여된 비표적화된 마우스 IL-21의 단일-작용제 효능은 보고된 바가 없다. 예를 들어, 이전에 보고된 연구에서 대략 10 ㎎/㎏ 마우스 IL-21의 3회 투여는 0/10 완전 관해(CR)를 나타내었다(Lewis et al. Oncoimmunology, Vol 7(1): 2018). 비표적화된 항체에 대한 융합에 의한 사이토카인 반감기의 연장도 대략 2 ㎎/㎏ 항체-IL-21 융합체의 3회 투여로부터 관찰된 0/5 CR로 MC38 종양 성장을 제어하지 못하였다(Deng et al. J Clin Invest Insight, Vol 5(7): 2020). 도 12는 xCtrl-mIL21 v1의 강력한 효능을 보여주며, 각각 0.3 ㎎/㎏ 또는 1 ㎎/㎏의 단일 용량에서 1/8 CR 및 5/8 CR이 관찰되었다. xCtrl-mIL21 v1은 전하 최적화된 것이라는 점에서 Deng 등이 사용한 작제물과 차별화된다. 실시예 2의 인간 IL-21 전하 변이체에서 관찰된 경향에 기초하여, xCtrl-mIL21 v1은 Deng 등의 작제물과 비교하여 개선된 생체이용률 및 노출을 가질 것으로 추측되며, 이러한 개선된 특성은 MC38 종양 모델에서 관찰된 효능의 원인일 수 있다.
CD8-표적화된 IL-21인 xmCD8-mIL21 v1.1도 각각 0.1 ㎎/㎏, 0.3 ㎎/㎏ 및 1 ㎎/㎏의 단일 투여로 관찰된 5/8 CR, 7/8 CR 및 8/8 CR로 강력한 효능을 보여주었다. 용량 일치 xCtrl-mIL21 v1로 처리한 그룹에서 효능을 비교할 때, xmCD8-IL21 v1.1이 CR의 빈도뿐만 아니라 종양 성장 저해의 정도의 측면에서 xmCtrl-mIL21 v1보다 우수한 것으로 관찰되었다. 이는 CD8+ T 세포를 특이적으로 표적화하는 효능 이점이 있으며, 비표적화된 xCtrl-mIL21 v1에 의한 CD8+ T 세포 이외의 세포의 다면 발현성 IL-21 활성화가 CD8+ T 세포에 대한 IL-21 활성으로 인한 항종양 효능을 저해할 수 있음을 시사한다.
FTY720은 림프구 이동을 차단하는 스핑고신 1-포스페이트 수용체 분자의 강력한 소분자 효능제이다(Brinkmann et al Nat Rev Drug Disc, 2010). xmCD8-mIL21 v1.1의 단일 투여의 효능에 대한 FTY720의 효과를 MC38 종양 모델에서 평가하였으며, 투여 스케줄은 도 13a에 기술되어 있다. FTY720 처리 유무에 관계없이 0.1 ㎎/㎏, 0.3 ㎎/㎏ 또는 1 ㎎/㎏의 xmCD8-mIL21 v1.1의 종양 성장 곡선이 각각 도 13b, 도 13c 및 도 13d에 도시되어 있다. 0.1 ㎎/㎏ xmCD8-mIL21 v1.1 용량에서는, 림프구 이동이 FTY720에 의해 차단될 때 더 적은 종양 성장 저해 및 더 적은 CR이 관찰되었으며(도 13b), 이는 0.1 ㎎/㎏ xmCD8-mIL21 v1.1의 치료 반응이 CD8+ T 세포의 말초 활성화에 의해 기여됨을 나타낸다.
실시예 6: PD1-저항성 종양 및/또는 CD8-표적화된 IL2와의 조합에서 CD8-표적화된 IL-21의 평가
CD8-표적화된 IL21의 효능을 이전에 실시예 5에 기술된 방법을 사용하여 추가적인 동계 마우스 종양 모델에서 평가하였다.
PD-1 치료 저항성이 있는 종양 모델에서 CD8-표적화된 IL-21의 효능을 평가하기 위해, 항 PD-1 치료에 저항성이 있는 동계 종양 모델의 패널에서 효능을 테스트하였다. PD-1 저항성이 있는 종양 모델의 일부 예는 B16F10, 4T1 및 Pan02를 포함한다. CD8-표적화된 IL21은 0.01 ㎎/㎏ 내지 5 ㎎/㎏ 범위의 단일 용량으로 정맥내 또는 피하로 투여되고, 종양 성장이 측정될 것이다.
CD8-표적화된 IL2와 조합된 CD8-표적화된 IL-21(각각 전체가 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 국제 특허 제PCT/US20/36454호 및 제PCT/US21/56312호에 기술되어 있는 바와 같음)의 효능을 평가하기 위해, 단일 작용제로서 CD8-표적화된 IL2가 효과적이면서도 효과적이지 않은 종양 모델의 패널에서 효능을 테스트하였다. CD8-표적화된 IL2가 효과적인 종양 모델에서는, CD8-표적화된 IL2의 용량을 최적이 아닌 용량으로 줄여 중간 내지 낮은 단일 작용제 효능을 제공한다. 최적이 아닌 용량의 CD8-표적화된 IL2의 조합을 0.01 ㎎/㎏ 내지 5 ㎎/㎏ 범위의 다양한 용량의 CD8-표적화된 IL21과 조합하고, 종양 성장을 측정하였다. CD8-표적화된 IL2가 단일 작용제로서 효과적이지 않은 종양 모델에서는, 중간 내지 높은 용량의 CD8-표적화된 IL2(예를 들어, 0.1 ㎎/㎏ 내지 5 ㎎/㎏)를 0.1 ㎎/㎏ 내지 5 ㎎/㎏ 범위의 다양한 용량의 CD8-표적화된 IL21과 조합하여 사용하였다. PBS-처리뿐만 아니라 단일 작용제 투여를 사용한 대조군 그룹을 비교에 사용하였다. CD8-표적화된 IL2 및 CD8-표적화된 IL21에 대한 동시 및 시차 투여 계획도 평가하였다.
실시예 7: IL-21R에 대한 결합이 약화된 추가적인 IL-21 변이체의 구축 및 평가
물질 및 방법
라이브러리 구축 및 선택
IL-21R과 복합체를 이루는 IL-21 사이토카인의 공개된 결정 구조에 기초하여, IL-21R과 직접 접촉하지는 않지만 IL-21R에 대한 결합 친화도를 약화시키는 방식으로 IL-21의 구조에 영향을 미칠 수 있는 IL-21의 아미노산 잔기를 확인하였다. 4개의 독립적인 라이브러리를 생성하기 위해 NNK 축퇴 코돈을 사용하여 다양화를 위해 4개의 잔기의 4개의 상이한 조합을 선택하였다. 다양화는 다음 부위에서 IL-21 v2 배경에 통합하였다: 라이브러리 1에는 위치 V17, L20, L55 및 L74에 NNK 다양성이 포함되어 있고; 라이브러리 2에는 위치 I16, L20, L55 및 L74에 NNK 다양성이 포함되어 있고; 라이브러리 3에는 위치 I16, V17, L20 및 L74에 NNK 다양성이 포함되어 있고; 라이브러리 4에는 위치 L13, I16, V17 및 L74에 NNK 다양성이 포함되어 있다.
IL-21 v2 서열을 주형으로서 사용하여, 축퇴 뉴클레오타이드(Integrated DNA Technologies)를 포함하는 프라이머를 사용한 PCR을 사용하여 NNK-다양화된 라이브러리를 구축하였다. 선형화된 효모 디스플레이 플라스미드와 일치하는 측접 영역으로 PCR 단편을 설계하였다. 효모 디스플레이에 의한 선택을 위해 공개된 프로토콜에 따라 라이브러리를 구축하였다(예를 들어, 문헌[Chao, G et al. Nat Protocols. 1: 755-768, 2006] 참조).
4개의 NNK 라이브러리를 효모에 디스플레이하고, 분류하여 IL21R에 대해 목적하는 친화도를 갖는 클론을 단리하였다. 대조군 hIL-21 v2.4 및 hIL-21 v2.6도 효모 디스플레이 방식으로 클론에 의해 발현시켰다. 밤새-유도된 효모 세포를 마우스 항-인간 IL-21(R&D Systems), 이종이량체 IL-21R과 공통 감마 사슬의 재조합 인간 Fc 융합체(IL-21R-gc-Fc)로 표지하였다. 세척 후, 세포를 항-마우스 IgG Alexa488 및 항-인간 IgG Fc DyLight650 접합체(Thermo)로 표지하였다. 2라운드의 분류를 수행하여 hIL-21 v2.4과 hIL-21 v2.6 사이의 IL-21R-gc-Fc에 대한 결합을 갖는 효모 집단을 풍부하게 하였다. 2라운드의 분류 후, 플라스미드를 미니프렙에 의해 효모로부터 회수하고, 대장균에 형질전환시켜 개별 클론을 시퀀싱하였다.
결과
추가적인 IL-21 변이체의 특성규명
9개의 관심 서열을 확인하고, xhCD8.1에 대한 융합 단백질로서 발현시켰다. IL-21 변이체 서열은 표 6에 IL-21 v2.60 내지 IL-21 v2.65로 나열되어 있다. 이들 변이체의 IL-21R에 대한 결합의 KD를 실시예 1에 기술된 바와 같이 측정하였으며, 이는 표 6에 나열되어 있다. 결과는 IL-21v2.61, IL-21v2.62, IL-21v2.63, IL-21v2.64 및 IL-21v2.65가 IL-21 수용체에 대한 결합에서 적어도 50-배의 감소를 나타냄을 보여준다. 여기의 데이터는 또한 IL-21 수용체에 대한 친화도 약화가 비접촉 잔기를 변형시킴으로써 달성될 수 있음을 보여준다. 실시예 3에 기술된 바와 같이, IL-21R 친화도가 약화된 변이체는 IL-21R을 발현하는 세포에서 감소된 활성을 나타내는 반면, 변이체를 CD8-표적화 도메인에 융합시키면 표적화 융합체가 CD8+ T 세포에 우선적으로 결합할 수 있어 CD8+ T 세포에 특이적으로 IL-21 활성이 회복된다. 추가적인 IL-21 변이체인 hIL21 v2.63(도 16a), hIL21 v2.64(도 16b) 및 hIL21 v2.65(도 16c)에 대한 xhCD8.1의 선택된 융합 단백질에 대해 인간 전혈에서의 STAT3 활성화를 측정하였다. 도시된 모든 경우에서, STAT3은 CD8+ T 세포에서 비-CD8 T 세포에 비해 100-배 초과하여 선택적으로 활성화된다.
실시예 8: 선택된 hIL-21 융합 단백질의 특성규명
추가적인 특성규명을 위해 여러 hIL-21 융합 단백질, 즉, xhCD8.1-hIL21 v31.4, xhCD8.1-hIL-21 v31.23 및 xhCD8v11-hIL21 v31.23을 선택하였다.
ProA 후 및 ProA+IEX 정제 후 선택된 융합 단백질의 수율이 표 13에 나타나 있다. 이러한 수율은 표 3에 보고된 전하-변형된 약화되지 않은 융합 단백질보다 대부분 더 높았으며, 이는 야생형 IL-21과의 융합에 비해 증가된 수율을 나타낸다. 이온-교환 크로마토그래피 흔적은 목적하는 이종이량체 생성물을 나타내는 특정 총 신호의 백분율과 함께 도 17a 내지 도 17c에 도시되어 있다. 이들 결과는 다양한 표적화 군인 xhCD8v11 또는 xhCD8.1과 함께 IL-21R 약화 변형 및 전하 변이체 변형인 v31의 조합이 올바르게 형성된 이종이량체인 물질의 높은 백분율로 우수한 발현 특성을 유지할 수 있음을 나타낸다.
선택된 융합 단백질에 대한 다중반응성 데이터는 표 15에 나타나 있으며, 이들 융합체가 양성 대조군 보코시주맙과 비교하여 유리한 다중반응성 프로파일을 나타냄을 보여준다.
실시예 9: 야생형 또는 v31 전하 변이체 배경에 대한 IL-21R 약화 뮤테인의 비교
실시예 2에 나타낸 바와 같이, IL-21의 전하 변형은 마우스에서 다중반응성을 감소시키고 생체이용률 및 노출을 개선시킨다. 추가적으로, 표 4의 테스트되고 보고된 선택된 전하 변이체는 IL-21R에 대한 결합 친화도에 영향을 미치지 않는다. 그러나, IL-21R 약화에 사용된 돌연변이 중 일부는 양으로 하전된 잔기를 제거하거나 또는 역전시킨다. 예시적인 IL-21R 약화 뮤테인으로부터의 전하 감소의 효과는 야생형 IL21 배경 또는 IL21 v31 전하 변이체 배경에 대한 IL-21R 약화 뮤테인을 비교함으로써 평가하였다. 구체적으로, hIL-21 v31.4의 융합 단백질을 IL-21R 약화를 위해 hIL-21 v31.4와 동일한 아르기닌에서 글루탐산으로의 돌연변이를 포함하지만 야생형 IL-21 배경에 있는 hIL-21 v0.4과 비교하였다. hIL-21 v0.4의 서열은 표 14에서 찾을 수 있다.
xhCD8.1과 hIL-21 v0.4 또는 hIL-21 v31.4의 융합 단백질을 다중반응성에 대해 평가하였다. 표 15 및 표 5에 나타낸 바와 같이, xhCD8.1-hIL21 v0.4는 xhCD8.1-hIL21(야생형 IL-21 융합체)에 비해 개선된 다중반응성 프로파일을 나타내지만, xhCD8.1-hIL21 v31.4의 다중반응성 프로파일은 전하 변형(v31)의 혼입으로 더욱 개선된다.
매우 높은 다중반응성 단백질은 세포 성분과의 비특이적 상호작용으로 인해 감소된 생체내 노출을 나타낸다. v31 전하 변형 유무에 관계없이 표적화 융합체의 생체내 노출에 대한 다중반응성의 영향을 평가하기 위해 마우스에서의 약동학적 연구를 설정하였다. xhCD8.1 및 xhCD8v11과 같은 항체 표적화 인간 CD8을 사용하여 표적화 융합체를 생성하였으며, 이는 마우스 CD8과 교차 반응하지 않으므로 임의의 관찰된 노출 차이는 융합체의 사이토카인 부분에 의해 결정된다. 도 18의 결과는 xhCD8.1-hIL21 v31.4가 v31 전하 변형이 결여되어 있으며 더 높은 다중반응성 프로파일을 나타내는 xhCD8.1-hIL21 v0.4에 비해 곡선 아래 면적의 1.9-배의 증가를 나타냄을 보여준다(표 15). 이러한 결과는 v31과 같은 전하 변형이 다중반응성을 감소시키고 결과적으로 IL-21 변이체의 생체내 노출을 향상시킬 수 있음을 시사한다. 유사하게는, 전하-변형된 xhCD8.1-hIL-21 v31.23 및 xhCD8v11-hIL21 v31.23은 xhCD8.1-hIL21 v0.4에 비해 생체내에서 연장된 노출을 보여주며, 이는 개선된 생체이용률 및 노출을 위한 v31 전하 변형의 중요성을 입증한다.
실시예 10: 재조합(비융합) hIL-21 및 hIL-21 변이체의 특성규명
물질 및 방법
비융합 폴리펩타이드의 발현 및 정제
재조합(비융합) hIL-21 및 hIL-21 변이체를 발현 벡터에 클로닝하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 발현시켰다. Gly-Gly-Ala-Ser 링커(서열번호 392)에 이어 8His-태그(서열번호 391)를 정제를 위해 사이토카인 분자의 하류에 삽입하였다. Expi293 세포(Thermo Fisher)에서 발현 5일 후 상청액을 수집하고, Biacore 검정에 직접 사용하거나 또는 정제에 적용하였다. IL-21 폴리펩타이드를 먼저 Ni Sepharose 수지(Cytiva)를 사용하여 친화도 크로마토그래피로 정제하였다. 칼럼을 평형화하고, 0.5M NaCl이 보충된 PBS로 세척하였다. 단백질을 0.5M NaCl과 0.25M 이미다졸이 보충된 PBS로 용리시켰다. 용리된 분획을 PBS에서 크기 배제 크로마토그래피(HiLoad Superdex 200pg 16/600, Cytiva)로 연마하였다.
비융합 폴리펩타이드의 다중반응성 평가
재조합(비융합) hIL-21 및 hIL-21 변이체의 다중반응성 측정을 위해, 검출이 1:1000 희석된 서양고추냉이 퍼옥시데이스 접합된 마우스 항-His 태그 항체(BioLegend)로 수행된 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 같이 ELISA 검정 수행하였다.
비융합 IL-21 변이체의 Biacore 분석
인간 IL-21R과 비융합 IL-21 뮤테인의 동역학 속도 상수(ka 및 kd)뿐만 아니라 결합 친화도(KD)를 25℃에서 BIAcore® 8K(Cytiva)를 사용하여 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 측정하였다. 친화도를 결정하기 위해, 10 ㎍/㎖으로 희석된 인간 IL-21 항체(R&D Systems, 카탈로그 번호 MAB15001)를 먼저 플로우 셀 1 및 플로우 셀 2에서 10 ㎕/분으로 2분 동안 항-마우스 Fc 항체(Cytiva, 카탈로그 번호 BR100838)가 공유적으로 고정된 CM5 센서 칩에 포획하였다. 다음으로, IL-21 WT 뮤테인 상청액을 인간 IL-21 항체를 사용하여 플로우 셀 2에서 10 ㎕/분으로 2분 동안 포획하였다. 참조 표면 역할을 하는 플로우 셀 1에는 어떤 단백질도 포획되지 않았다. 1 g/ℓ BSA가 보충된 HBS-P+ 완충액에서 앞서 기술된 바와 같이 사내 생성된 재조합 인간 IL-21R에 대해 20μM의 공칭 농도에서 시작하여 5회 5-배 연속 희석으로 연속 희석물을 생성하고, 30 ㎕/분으로 2분 동안 표면 위로 흘려 회합을 측정하였다. 또한, 블랭크 제감 역할을 하도록 완충액을 표면 위로 흘렸다. 해리를 5분 동안 모니터링하고, 10mM 글리신-HCl(pH 1.7)을 180초 주입하여 항-마우스 IgG-Fc 표면을 재생시켜 각각의 후속 결합 사이클에서 인간 IL-21 항체/hIL-21 WT 뮤테인 단백질을 다시 포획하였다. 동역학 속도 상수(ka, kd) 및 KD를 결정하기 위해 매우 약한 상호작용에 대한 정상-상태 친화도 또는 가능한 경우 물질 전달 모델을 갖춘 1:1 Langmuir를 사용하여 Biacore® Insight 평가 소프트웨어 버전 4.0.8에 의해 결합 데이터를 이중-참조하고 분석하였다.
결과
IL-21R 약화 돌연변이를 야생형 hIL-21 또는 hIL-21 v31 배경에 혼입시켰다. 하류 링커 및 8His-태그(서열번호 391)를 포함하지 않는 사이토카인 부분의 서열은 친화도 측정되고 보고된 친화도와 함께 표 14에 나타나 있다.
선택된 IL-21R 뮤테인을 완전 정제를 위해 선택하였다. 분취 SEC 후, 완전히 정제된 물질을 SDS-PAGE(도 19a) 및 분석 SEC(도 19b)로 재분석하였다. 완전히 정제된 단백질의 SDS-PAGE 분석에 따르면, 모든 비융합 hIL-21 및 hIL-21 변이체는 오염 밴드가 관찰되지 않은 단량체로 순수한 것으로 보인다. 분석 SEC는 hIL-21 v31 기반 작제물(hIL-21 v31.4, hIL-21 v31.23 및 hIL-21 v31.51)에 비해 모든 야생형 hIL-21 기반 작제물(hIL-21, hIL-21 v0.4, hIL-21 v0.23 및 hIL-21 v0.51)에 대한 피크 폭 및 머무름 시간의 증가를 나타낸다. 이는 야생형 hIL-21 기반 작제물이 hIL-21 v31 기반 작제물보다 더 많은 칼럼 상호작용을 가지며, hIL-21 v31 기반 작제물이 더 나은 개발 특성을 가지고 있음을 나타낸다(Kohli et al., MAbs, 7(4): 752-758, 2015).
또한, 이들 완전히 정제된 작제물에 대한 다중반응성을 측정하였다. 결과는 표 16에 나타나 있다. 전반적으로, 임의의 hIL-21 야생형(v0) 기반 변이체와 비교하여 hIL-21 v31에서 관찰된 다중반응성이 적었으며, 이는 v31 전하 변형만으로도 야생형 배경의 임의의 IL-21R 약화 돌연변이보다 다중반응성을 더 개선시킴을 시사한다.
실시예 11: 재조합(비융합) hIL-21 및 hIL-21 변이체의 노출
물질 및 방법
혈청 샘플의 ELISA 평가
테스트 분자의 마우스 혈청 농도를 알려진 농도의 테스트 분자를 사용하여 생성된 표준 곡선을 사용하여 ELISA로 측정하였다. 간략하게는, 웰당 100㎕의 PBS 중 2 ㎍/㎖의 항-인간 IL-21 항체(R&D Systems, 카탈로그 번호 AF15001)를 96-웰 Nunc MaxiSorp 플레이트(Thermo Fisher Scientific)에 4℃에서 밤새 코팅하였다. 코팅 용액을 제거하고, 플레이트를 웰당 250㎕의 PBS 중 Blocker Casein(ThermoFisher Scientific)으로 실온에서 2시간 동안 차단하였다. 플레이트를 PBS + 0.1% Tween-20으로 세척하고, 단백질 표준 또는 희석된 혈청을 첨가하였다. 단백질 표준의 경우, 0.00333 ㎍/㎖에서 시작하여 4회 3-배 연속 희석으로 연속 희석물을 생성하였다. 표준 곡선 범위 내에서 최종 판독값을 유지하기 위해 혈청 샘플을 50-배 내지 2000-배 희석하였다. 모든 희석은 PBS + 0.5% BSA + 0.05% Tween-20에서 이루어졌으며, 웰당 100㎕을 사용하였다. 혈청 샘플 및 단백질 표준을 실온에서 1시간 내지 2시간 동안 인큐베이션한 후, PBS + 0.1% Tween-20으로 세척하였다. 다음으로, 웰당 100㎕의 His 태그 바이오티닐화된 항체(R&D Systems, 카탈로그 번호 BAM050)를 10nM로 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS + 0.1% Tween-20으로 세척하였다. 그런 다음, 웰당 100㎕의 PBS + 0.5% BSA + 0.05% Tween-20에 1:2000 희석된 퍼옥시데이스 스트렙타비딘(Jackson ImmunoResearch, Laboratories Inc., 카탈로그 번호 016-030-084)을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 100㎕의 1-단계 Ultra TMB-ELISA 기질 용액(Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 플레이트를 1분 내지 3분 동안 발색시키고, 100㎕의 2M 황산으로 중단시켰다. 450㎚에서의 흡광도를 SpectraMax iD5 플레이트 판독기(Molecular Devices)에서 판독하였다. 비선형 회귀를 사용하여 표준 곡선을 피팅하고, 표준 곡선을 보간하여 희석된 혈청 샘플의 450㎚에서의 흡광도를 농도로 변환하였다.
결과
인간 재조합(비융합) 야생형 IL-21 및 IL-21 전하 변이체인 v31의 노출을 마우스에서 평가하였다. 2개의 IL-21 분자 사이의 분자량(약 16kDa)에 큰 차이가 없기 때문에, 신장 여과 매개성 제거율은 노출에 있어서 임의의 의미 있는 차이에 기여할 것으로 예상되지 않는다. 대신에, 야생형 IL-21과 IL-21v31 간의 노출의 주요 차이는 비특이적 제거율에 의해 매개되며, 이는 v31 변형이 IL-21R 친화도를 변경하지 않기 때문이다(표 14). 도 20의 결과는 v31 변형이 야생형 IL-21에 비해 노출을 개선하며 AUC 비의 4.3x 증가가 관찰되었음을 보여준다. 전반적으로, 전하 변형은 비융합 형식에서 재조합 IL-21의 생체이용률을 증가시키며, 이는 항체 융합 형식에서 관찰된 개선과 일치한다(도 4d).
실시예 12: T 세포 활성화 억제의 측정
물질 및 방법
동종 T 세포 활성화 검정
미성숙 인간 수지상 세포(DC)를 구입하고(HemaCare - Charles River Laboratories), 키트 프로토콜(R&D Systems)에 따라 GM-CSF, IL-4 및 TNFa에서 3일 동안 활성화시켰다. 총 T 세포를 단리하고, 음성 선택 자기 비드 키트(Miltenyi Biotech)로 농축시켰다. 활성화된 DC를 수거하고, IL-21 분자의 존재 또는 부재하에 3일 동안 일치하지 않는 공여자로부터의 T 세포와 1:10의 비로 플레이팅하였다. 테스트된 분자는 2개의 CD8+ T 세포 표적화 융합체인 xhCD8.1-hIL21 v31.4 및 xhCD8.1-hIL21 v31.23과 비표적화된 약화되지 않은 Fc-hIL21 v31을 포함한다. 3개의 IL-21 분자 모두를 시험관내 pSTAT3 검정에서 CD8 T 세포에 EC95 반응을 일으키는 각각의 농도에서 테스트하였다. 공동 배양 완료 후, 상청액을 수거하고, 제조 프로토콜(IL-2 instant ELISA, ThermoFisher Scientific)에 따라 ELISA로 IL-2 분비에 대해 평가하였다.
결과
IL-21은 수지상 세포(DC)에 대한 억제 효과를 매개하여 이들의 성숙을 저해하고 통상적인 DC의 세포자멸사를 유도할 수 있다. 추가적으로, IL-21은 혼합 림프구 배양물에서 T 세포 프라이밍을 저해할 수 있다(Wan et al, Immunity, (2013) 38:514-27). 수지상 세포에 대한 IL-21 매개성 억제 효과를 회피하는 CD8+ T 세포 표적화 융합체의 능력을 일치하지 않는 인간 공여자로부터의 DC 및 T 세포의 공동 배양에서 평가하였다. IL-21의 부재하에, 동종반응성 T 세포와 DC를 인큐베이션하면 배양물에서 IL-2의 방출이 유도된다. 도 22는 약화되지 않은 Fc-hIL21 v31이 IL-2 방출을 저해하며 이에 따라 T 세포 활성화를 억제함을 보여준다. 대조적으로, CD8+ T 세포 표적화 융합체인 xhCD8.1-hIL21 v31.4 및 xhCD8.1-hIL21 v31.23은 모두 대조군과 유사한 수준의 IL-2 방출을 유지하며, 이는 CD8+ T 세포 표적화된 IL-21 융합체가 일치하지 않는 T 세포 및 수지상 세포의 동종반응을 방해하지 않음을 뒷받침한다.
실시예 13: 사이노몰구스 원숭이에서의 CD8-표적화된 IL-21 융합체의 평가
물질 및 방법
사이노몰구스 원숭이 혈액 세포에서의 시험관내 STAT3 활성화의 평가
사이노몰구스 원숭이 특정 항체를 사용하여 혈액 내 다양한 세포 유형을 염색한 것을 제외하고는 IL-21 분자에 의한 사이노몰구스 원숭이 전혈에서의 STAT3의 활성화를 실시예 3에 기술된 바와 유사하게 수행하였다. 구체적으로, 사용된 항체는 CD3(SP34.2, BD), CD4(L200, BD), CD8a(SK1, Biolegend), CD14(M5E2, Biolegend), CD20(2H7, Biolegend), HLA-DR(L243, Biolegend), NKG2A(REA110, Miltenyi) 및 pStat3 pY705(4/P-STAT3, BD)였다. 세포 집단은 다음과 같이 정의되었다: CD8+ T 세포: CD3+CD8+, CD4+ T 세포: CD3+CD4+, B 세포: CD20+, NK 세포: CD3-CD19-NKG2A+.
사이노몰구스 원숭이에서의 생체내 STAT3 활성화의 평가
2마리의 미경험 사이노몰구스 비인간 영장류(마카카 파스시쿨라리스(Macaca fascicularis))에게 xhCD8.1-IL-21 v31.4를 정맥내로 투여하였다. 투여 후 20분에 혈액 샘플을 수집하였다. 다양한 혈액 세포 유형에서의 STAT3 활성화를 실시예 3에 기술된 STAT3 프로토콜에 따라 결정하였다. 다음 항체 세트를 사용하여 다양한 세포 유형 및 인산화된 STAT3을 염색하였다: CD3(SP34.2, BD), CD4(L200, BD), CD8a(SK1, Biolegend), CD14(M5E2, Biolegend), CD20(2H7, Biolegend), HLA-DR(L243, Biolegend), NKG2A(REA110, Miltenyi) 및 pStat3 pY705(4/P-STAT3, BD).
결과
사이노몰구스 원숭이 혈액을 시험관내에서 다양한 IL-21 분자로 자극하고, 다양한 혈액 세포 유형에서의 STAT3 활성화를 결정하였다. 인간 CD8+ T 세포(도 14 및 도 15), CD8+ T 세포 표적화된 IL-21 융합 단백질 xhCD8.1-IL-21 v31.4(도 23a), xhCD8.1-IL-21 v31.23(도 23b) 및 xhCD8v11-IL-21 v31.23(도 23c)에서 입증된 우선적인 활성과 유사하게, EC50 에 의해 측정한 경우 모두 사이노몰구스 원숭이 혈액에서 B 세포 및 CD4+ T 세포에 비해 CD8+ T 세포의 우선적인 STAT3 활성화를 나타낸다. 대조적으로, 비표적화된 약화되지 않은 Fc-hIL21 v31(도 23d)은 모든 세포 유형에서 STAT3을 무차별적으로 활성화시킨다.
CD8+T 세포 표적화 융합체인 xhCD8.1-IL-21 v31.4의 생체내 선택성을 평가하였다. 사이노몰구스 원숭이에게 xhCD8.1-IL-21 v31.4를 투여하고, 수집된 혈액 샘플에서 인산화된 STAT3 수준에 대한 직접 염색으로 다양한 혈액 세포 유형에서의 생체내 STAT3 활성화를 결정하였다. 관찰된 시험관내 선택성과 유사하게, 도 24는 xhCD8.1-IL-21 v31.4가 생체내에서 NK 세포, B 세포 및 CD4+ T 세포에 비해 CD8+T 세포에서 STAT3을 선택적이고 우선적으로 활성화함을 보여준다.
본 발명의 바람직한 실시형태가 본 명세서에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시형태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 당업자는 본 발명을 벗어나지 않으면서 다양한 변형, 변화 및 대체를 할 수 있을 것이다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 실시형태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 채용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하며, 이들 청구범위 및 이의 등가물의 범위 내의 방법 및 구조가 이에 의해 포괄되도록 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> ASHER BIOTHERAPEUTICS, INC. <120> IL-21 POLYPEPTIDES AND TARGETED CONSTRUCTS <130> 59820-705.601 <140> PCT/US2022/026584 <141> 2022-04-27 <150> 63/297,631 <151> 2022-01-07 <150> PCT/US2021/062485 <151> 2021-12-08 <150> PCT/US2021/056312 <151> 2021-10-22 <150> 63/223,684 <151> 2021-07-20 <150> 63/190,669 <151> 2021-05-19 <160> 392 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 133 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80 Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu 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15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80 Thr Asn Ala Gly Gly Gly Glu Gly Gly Gly Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His 115 120 125 Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 16 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 16 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Asp Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser 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MOD_RES <222> (73)..(73) <223> K, A, Y, L, F, G, S, T, E, A, or D <220> <221> MOD_RES <222> (75)..(75) <223> K, G, S, E, D, or A <220> <221> MOD_RES <222> (76)..(76) <223> R, A, D, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y, or F <220> <221> MOD_RES <222> (77)..(77) <223> K, G, S, E, D, or A <220> <221> MOD_RES <222> (80)..(80) <223> S, H, A, G, E, or D <220> <221> MOD_RES <222> (116)..(116) <223> Q or Y <220> <221> MOD_RES <222> (117)..(117) <223> K, A, D, or E <400> 22 Gln Gly Gln Asp Xaa His Met Xaa Xaa Met Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Ile 1 5 10 15 Val Xaa Xaa Leu Lys Asn Xaa Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Xaa Ile Ile Asn Val Xaa Ile Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Pro Pro Xaa 65 70 75 80 Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Xaa Xaa Met 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Synthetic polypeptide <400> 48 Gln Gly Gln Asp Val His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80 Thr Asn Ala Gly Gly Gly Gln Gly His Glu Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His 115 120 125 Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 49 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 49 Gln Gly Gln Asp Ile His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 52 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80 Thr Asn Ala Gly Gly Gly Gln Gly His Glu Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His 115 120 125 Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 53 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 53 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 56 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Thr Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80 Thr Asn Ala Gly Gly Gly Gln Gly His Glu Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His 115 120 125 Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 57 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 57 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 60 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Leu Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80 Thr Asn Ala Gly Gly Gly Gln Gly His Glu Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His 115 120 125 Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 61 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 61 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 100 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Asn Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Phe Cys Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 101 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 101 Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Ser Asp 20 25 30 Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 103 Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Ser Asp 20 25 30 Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Gly Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Thr 85 90 95 Ser Ala Arg Glu Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 104 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 104 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Lys Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asp Lys Tyr 20 25 30 Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Gln Leu Ile 35 40 45 His Tyr Thr Ser Thr Leu Val Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 106 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Asn 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Ile Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ala Thr Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 107 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 107 Gln Val His Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Lys Gln Gly His Glu Glu Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly His Phe Asn Pro Asn Asn Asp Glu Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Thr Gly Lys Ala Thr Leu 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112 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Tyr Gly Ala 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asp Ile Tyr Asp Ala Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 113 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 113 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Gly His Ala Lys Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 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Sequence: Synthetic peptide <400> 174 Asp Ile Asn Trp Ser Gly Glu Ile Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 175 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 175 Ser Asn Ser Tyr Arg Trp Asp Asp Ala Leu Asp Ile 1 5 10 <210> 176 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 176 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 177 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 177 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 178 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 178 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Val Thr 1 5 10 <210> 179 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 179 Asp Tyr Ala Met His 1 5 <210> 180 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 180 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 181 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 181 Asp Arg Ile Gly Trp Tyr Asp Tyr Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 182 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 182 Arg Ala Ser His Ser Val Gly Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 183 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 183 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 184 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 184 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 185 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> S, K, G, N, R, D, T, or G <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Y, L, H, or F <400> 185 Xaa Xaa Ala Ile Ser 1 5 <210> 186 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> G or H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> I or F <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> I, N, or M <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> G, N, H, S, R, I, or A <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> A, N, H, S, T, F, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A, D, or G <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> T, E, K, V, Q, or A <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A or T <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> N or K <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> A or N <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Q or T <400> 186 Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Gln Lys Phe Xaa 1 5 10 15 Gly <210> 187 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D or A <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A, G, E, R, Y, K, N, Q, L, or F <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A, L, P, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> I or L <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> R, A, Q, or S <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A or D <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> D, E, A, or S <400> 187 Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Leu Phe Xaa Xaa 1 5 10 <210> 188 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> R or G <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A or T <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Q or E <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> E, N, T, S, A, K, D, G, R, or Q <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Y or S <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A or V <400> 188 Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ile Xaa Gly Xaa Leu Asn 1 5 10 <210> 189 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A or S <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> T, S, E, Q, or D <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> N, R, A, E, or H <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Q or A <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> S or D <400> 189 Gly Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa 1 5 <210> 190 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> S, N, D, Q, A, or E <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> T, I, or S <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Y, L, or F <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D, G, T, E, Q, A, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> A, T, R, S, K, or Y <400> 190 Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Trp Thr 1 5 <210> 191 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 191 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser 20 25 30 <210> 192 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 192 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 193 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 193 Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 194 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 194 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 195 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 195 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 196 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 196 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 197 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 197 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 198 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 198 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 199 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 199 Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 200 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 200 Gly Ile Ile Pro Gly Ala Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 201 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 201 Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp 1 5 10 <210> 202 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 202 Gln Ser Thr Tyr Asp Ala Pro Trp Thr 1 5 <210> 203 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 203 Gly Ile Ile Pro Gly Tyr Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 204 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 204 Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp 1 5 10 <210> 205 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 205 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Gly Ala Leu Asn 1 5 10 <210> 206 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 206 Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser 1 5 <210> 207 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 207 Gln Ser Thr Tyr Thr Ala Pro Trp Thr 1 5 <210> 208 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> S, D, E, A, or Q <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A, G, or T <400> 208 Xaa Tyr Xaa Met Ser 1 5 <210> 209 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> T, N, S, Q, E, H, R, or A <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Y, W, F, or H <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> A, S, Q, E, or T <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> G or E <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> S or I <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A or G <400> 209 Asp Ile Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Thr Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 210 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> S or A <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N, H, A, D, L, Q, Y, or R <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A, N, S, or G <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> A, V, R, E, or S <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D or S <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D, N, Q, E, S, T, or L <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> L, F, or M <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> I, Y, or V <400> 210 Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Trp Xaa Xaa Ala Xaa Asp Xaa 1 5 10 <210> 211 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 211 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 20 25 30 <210> 212 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 212 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 <210> 213 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 213 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 214 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 214 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 215 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 215 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 216 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 216 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 217 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 217 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 218 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 218 Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 219 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 219 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 220 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 220 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 221 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 221 Asp Ile Thr Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 222 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 222 Ser Asn Ala Tyr Ala Trp Asp Asp Ala Leu Asp Ile 1 5 10 <210> 223 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 223 Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 1 5 <210> 224 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 224 Asn Pro Asn Asn Asp Glu 1 5 <210> 225 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 225 Asp Gly Leu Gly Leu Arg Leu Phe Ala Asp 1 5 10 <210> 226 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 226 Gly Tyr Arg Phe His Asn Phe 1 5 <210> 227 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 227 Ile Pro Gly His Ala Lys 1 5 <210> 228 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 228 Gly Ser Arg Phe Tyr Lys Phe 1 5 <210> 229 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 229 Gly Ser Gly Phe Arg Gly His 1 5 <210> 230 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 230 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 1 5 <210> 231 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 231 Asn Trp Ser Gly Glu Ile 1 5 <210> 232 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 232 Ser Tyr Asp Gly Ser Asn 1 5 <210> 233 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 233 Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 234 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 234 Tyr Pro Gly Asp Gly Asp 1 5 <210> 235 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> G, Y, S, or A <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> T, S, G, R, N, or H <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> S, T, R, H, Y, G, or P <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> S, K, G, N, R, D, T, or G <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Y, L, H, or F <400> 235 Gly Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 236 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> I, N, or M <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> G, N, H, S, 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Synthetic peptide <400> 243 Ile Pro Gly Tyr Ala Thr 1 5 <210> 244 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> S, D, E, Q, S, or A <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> S, D, E, A, or Q <400> 244 Gly Phe Thr Phe Xaa Xaa Tyr 1 5 <210> 245 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> T, N, S, Q, E, H, R or A <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Y, W, F, or H <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A, S, Q, E, or T <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> G or E <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> S or I <400> 245 Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa 1 5 <210> 246 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> S or A <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N, H, A, D, L, Q, Y, 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<400> 254 Asp Gly Leu Gly Leu Arg Leu Phe Ala Asp 1 5 10 <210> 255 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 255 Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala Leu Asn 1 5 10 <210> 256 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 256 Gly Ala Thr Asn Leu Ala Asp 1 5 <210> 257 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 257 Gln Asn Ile Leu Asp Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 258 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 258 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly His Phe Asn Pro Asn Asn Asp Glu Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 266 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Gly Ala 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Thr Ala Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 293 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 <210> 294 <211> 51 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> SITE <222> (1)..(48) <223> This region may encompass 1-12 "Gly Gly Gly Ser" repeating units <220> <221> SITE <222> (49)..(51) <223> This region may encompass 0-3 residues <400> 294 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 35 40 45 Gly Gly Gly 50 <210> 295 <211> 63 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> SITE <222> (1)..(60) <223> This region may encompass 1-12 "Gly Gly Gly Gly Ser" repeating units <220> <221> SITE <222> (61)..(63) <223> This region may encompass 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 333 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ser Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80 Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His 115 120 125 Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 334 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 334 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 337 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ile Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80 Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His 115 120 125 Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 338 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 338 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr 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<221> MOD_RES <222> (87)..(87) <223> S, G, E, or Q <220> <221> MOD_RES <222> (88)..(88) <223> G or K <220> <221> MOD_RES <222> (89)..(89) <223> G, S, or H <220> <221> MOD_RES <222> (90)..(90) <223> A, E, S, G, or R <220> <221> MOD_RES <222> (91)..(91) <223> S, G, or L <220> <221> MOD_RES <222> (92)..(92) <223> G, S, or T <400> 380 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His 115 120 125 Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 381 <211> 519 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 381 Cys Pro Asp Leu Val Cys Tyr Thr Asp Tyr Leu Gln Thr Val Ile Cys 1 5 10 15 Ile Leu Glu Met Trp Asn Leu His Pro Ser Thr Leu Thr Leu Thr Trp 20 25 30 Gln Asp Gln Tyr Glu Glu Leu Lys Asp Glu Ala Thr Ser Cys Ser Leu 35 40 45 His Arg Ser Ala His Asn Ala Thr His Ala Thr Tyr Thr Cys His Met 50 55 60 Asp Val Phe His Phe Met Ala Asp Asp Ile Phe Ser Val Asn Ile Thr 65 70 75 80 Asp Gln Ser Gly Asn Tyr Ser Gln Glu Cys Gly Ser Phe Leu Leu Ala 85 90 95 Glu Ser Ile Lys Pro Ala Pro Pro Phe Asn Val Thr Val Thr Phe Ser 100 105 110 Gly Gln Tyr Asn Ile Ser Trp Arg Ser Asp Tyr Glu Asp Pro Ala Phe 115 120 125 Tyr Met Leu Lys Gly Lys Leu Gln Tyr Glu Leu Gln Tyr Arg Asn Arg 130 135 140 Gly Asp Pro Trp Ala Val Ser Pro Arg Arg Lys Leu Ile Ser Val Asp 145 150 155 160 Ser Arg Ser Val Ser Leu Leu Pro Leu Glu Phe Arg Lys Asp Ser Ser 165 170 175 Tyr Glu Leu Gln Val Arg Ala Gly Pro Met Pro Gly Ser Ser Tyr Gln 180 185 190 Gly Thr Trp Ser Glu Trp Ser Asp Pro Val Ile Phe Gln Thr Gln Ser 195 200 205 Glu Glu Leu 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Gly Gly Pro Leu Gly Ser Leu Leu Asp Arg Leu Lys Pro 420 425 430 Pro Leu Ala Asp Gly Glu Asp Trp Ala Gly Gly Leu Pro Trp Gly Gly 435 440 445 Arg Ser Pro Gly Gly Val Ser Glu Ser Glu Ala Gly Ser Pro Leu Ala 450 455 460 Gly Leu Asp Met Asp Thr Phe Asp Ser Gly Phe Val Gly Ser Asp Cys 465 470 475 480 Ser Ser Pro Val Glu Cys Asp Phe Thr Ser Pro Gly Asp Glu Gly Pro 485 490 495 Pro Arg Ser Tyr Leu Arg Gln Trp Val Val Ile Pro Pro Pro Leu Ser 500 505 510 Ser Pro Gly Pro Gln Ala Ser 515 <210> 382 <211> 347 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 382 Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly Asn Glu Asp Thr Thr Ala 1 5 10 15 Asp Phe Phe Leu Thr Thr Met Pro Thr Asp Ser Leu Ser Val Ser Thr 20 25 30 Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val Phe Asn Val Glu Tyr Met 35 40 45 Asn Cys Thr Trp Asn Ser Ser Ser Glu Pro Gln Pro Thr Asn Leu Thr 50 55 60 Leu His Tyr Trp Tyr Lys Asn Ser Asp Asn Asp Lys Val Gln Lys Cys 65 70 75 80 Ser His Tyr Leu Phe Ser Glu Glu Ile Thr Ser Gly Cys Gln Leu Gln 85 90 95 Lys Lys Glu Ile His 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S, G, or R <220> <221> MOD_RES <222> (91)..(91) <223> S, G, or L <220> <221> MOD_RES <222> (92)..(92) <223> G, S, or T <400> 383 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Xaa Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Xaa Arg Lys Pro Pro Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His 115 120 125 Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 384 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> F, A, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y, or R <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> E or I <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A, D, E, H, S, T, N, G, V, I, L, Y, or R <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D, E, or R <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> F, R, or L <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> D or I <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> A, S, R, or I <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> I, A, or V <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> A or D <220> <221> MOD_RES <222> (72)..(72) <223> A, E, or K <220> <221> MOD_RES <222> (73)..(73) <223> A, E, or K <220> <221> MOD_RES <222> (74)..(74) <223> I, F, M, or L <220> <221> MOD_RES <222> (75)..(75) <223> A, K, or E <220> <221> MOD_RES <222> (76)..(76) <223> E, F, A, N, D, S, T, Q, V, I, L, Y, M, or R <220> <221> MOD_RES <222> (77)..(77) <223> A, E, or K <220> <221> MOD_RES <222> (117)..(117) <223> A or K <400> 384 Gln Gly Gln Asp Xaa His Met Xaa Xaa Met Xaa Gln Xaa Xaa Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Pro Ser 65 70 75 80 Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Xaa Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His 115 120 125 Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 385 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> F, A, E, S, T, N, Q, V, I, L, Y, or R <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> E or I <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A, D, E, H, S, T, N, G, V, I, L, Y, or R <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D, E, or R <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> F, R, or L <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> D or I <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> A, S, R, or I <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> I, A, or V <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> A or D <220> <221> MOD_RES <222> (56)..(56) <223> A, E, or K <220> <221> MOD_RES <222> (72)..(72) <223> A, E, or K <220> <221> MOD_RES <222> (73)..(73) <223> A, E, or K <220> <221> MOD_RES <222> (74)..(74) <223> I, F, M, or L <220> <221> MOD_RES <222> (75)..(75) <223> A, K, or E <220> <221> MOD_RES <222> (76)..(76) <223> E, F, A, N, D, S, T, Q, V, I, L, Y, M, or R <220> <221> MOD_RES <222> (77)..(77) <223> A, E, or K <220> <221> MOD_RES <222> (80)..(80) <223> G or S <220> <221> MOD_RES <222> (81)..(81) <223> G or T <220> <221> MOD_RES <222> (82)..(82) <223> G, E, or N <220> <221> MOD_RES <222> (83)..(83) <223> G, S, E, or A <220> <221> MOD_RES <222> (84)..(84) <223> E or G <220> <221> MOD_RES <222> (85)..(85) <223> G, E, S, or R <220> <221> MOD_RES <222> (86)..(86) <223> G, E, or R <220> <221> MOD_RES <222> (87)..(87) <223> S, G, E, or Q <220> <221> MOD_RES <222> (88)..(88) <223> G or K <220> <221> MOD_RES <222> (89)..(89) <223> G, S, or H <220> <221> MOD_RES <222> (90)..(90) <223> A, E, S, G, or R <220> <221> MOD_RES <222> (91)..(91) <223> S, G, or L <220> <221> MOD_RES <222> (92)..(92) <223> G, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (117)..(117) <223> A or K <400> 385 Gln Gly Gln Asp Xaa His Met Xaa Xaa Met Xaa Gln Xaa Xaa Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Xaa Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Pro Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Xaa Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His 115 120 125 Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 386 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> G or S <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> G or T <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> G, E, or N <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> G, S, E, or A <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> G, E, S, or R <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> G, E, or R <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> S, G, E, or Q <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> G or K <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> G, S, or H <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> A, E, S, G, or R <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> S, G, or L <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> G, S, or T <400> 386 Pro Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 15 Pro <210> 387 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 387 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 388 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 388 Gly Gly Asn Gly Thr 1 5 <210> 389 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 389 Tyr Gly Asn Gly Thr 1 5 <210> 390 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 390 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 391 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 8xHis tag <400> 391 His His His His His His His His 1 5 <210> 392 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 392 Gly Gly Ala Ser 1

Claims (136)

  1. 융합 단백질로서,
    a) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드와 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체; 및
    b) CD8α, CD8αα 또는 CD8αβ 중 적어도 하나에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편
    을 포함하는, 융합 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 적어도 약 0.6 단위 내지 약 5 단위 더 낮은 등전점을 갖는, 융합 단백질.
  3. 제2항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 아미노산 치환이 없는 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 상기 IL-21 폴리펩타이드의 등전점을 약 0.6 단위 내지 약 5 단위 감소시키는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  4. 제2항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 아미노산 치환이 없는 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 상기 IL-21 폴리펩타이드의 등전점을 약 0.6 단위 내지 약 5 단위 감소시키는 적어도 4개의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 등전점을 감소시키는 최대 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드는 약 9.42의 등전점을 갖는, 융합 단백질.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 약 7.12 내지 약 8.72의 등전점을 갖는, 융합 단백질.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는, 상기 IL-21 폴리펩타이드에 대한 곡선 아래 면적(AUC)이 적어도 약 1.5배 더 큰 것으로 측정된 경우, 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 대상체에게 투여 후 개선된 노출을 초래하는, 융합 단백질.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2개 내지 20개의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하는 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 영역에 비해, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 약 2개 내지 20개의 양으로 하전된 아미노산 잔기 중 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  10. 제9항에 있어서, 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 영역은 IL-21 수용체에 결합하는 아미노산 잔기를 포함하지 않는, 융합 단백질.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 영역은 서열번호 1을 포함하는 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 S80 내지 T92를 포함하는, 융합 단백질.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드는 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 3차원 구조에서 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 표면에 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하고, IL-21 수용체와 결합하지 않으며, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기의 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1을 포함하는 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 G84에 아미노산 치환을 포함하지 않는, 융합 단백질.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 S80, T81, N82, A83, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 또는 T92로부터 선택된 위치에 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  15. 제14항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 S80G, T81G, N82G, N82E, A82G, A83E, A83S, R85G, R85E, R85S, R86G, R86E, Q87G, Q87E, Q87S, K88G, H89G, H89S, R90G, R90S, R90E, R90A, L91G, L91S, T92G, T92S로부터 선택된 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  16. 제14항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 (a) R85G, R86G, K88G 및 R90E 또는 (b) S80G, T81G, N82E, A83G, R85G, R86G, Q87G, K88G, H89G, R90E, L91G 및 T92G를 포함하는, 융합 단백질.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 아미노산 서열: QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPX1X2X3X4GX5X6X7X8X9X10X11X12CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS(서열번호 380)를 포함하며, 여기서 X1 = G, S; X2 = G, T; X3 = G, E, N; X4 = G, S, E, A; X5 = G, E, S, R; X6 = G, E, R; X7 = S, G, E, Q; X8 = G, K; X9 = G, S, H; X10 = A, E, S, G, R; X11 = S, G, L; 및 X12 = G, S, T이되, 단, X5, X6, X8, X9 및 X10 중 적어도 하나는 서열번호 1에 제시된 동일한 위치의 아미노산 잔기가 아니고, 선택적으로
    (i) X5 = G, X6 = G, X8 = G, X10 = A이거나;
    (ii) X5 = G, X6 = G, X8 = G, X10 = E이거나;
    (iii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = E, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = S이거나;
    (iv) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = E이거나;
    (v) X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = E이거나;
    (vi) X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = S이거나;
    (vii) X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E이거나;
    (viii) X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = G이거나;
    (ix) X5 = G, X6 = G, X7 = E, X8 = G, X9 = G, X10 = G이거나;
    (x) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = S, X12 = G이거나;
    (xi) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = G, X12 = G이거나;
    (xii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = E, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = S, X12 = G이거나;
    (xiii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = E, X5 = G, X6 = G, X7 = E, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = S, X12 = G이거나;
    (xiv) X3 = G, X4 = G, X5 = S, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = S, X10 = G, X11 = G, X12 = S이거나;
    (xv) X3 = G, X4 = G, X5 = E, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = S, X10 = G, X11 = G, X12 = S이거나;
    (xvi) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = G, X5 = E, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = G, X12 = G이거나;
    (xvii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이거나;
    (xviii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이거나;
    (xix) X3 = G, X4 = G, X5 = S, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = S, X10 = E, X11 = G, X12 = S이거나;
    (xx) X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이거나;
    (xxi) X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G이거나;
    (xxii) X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G이거나;
    (xxiii) X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = E, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G이거나;
    (xxiv) X3 = G, X4 = G, X5 = E, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G이거나;
    (xxv) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = E, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G이거나; 또는
    (xxvi) X1 = G, X2 = G, X3 = E, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G인, 융합 단백질.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-12 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  19. 제18항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  20. 제19항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 IL-21 수용체에 대한 결합을 감소시키는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  22. 제21항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환은 위치 서열번호 1의 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77 또는 K117 위치에 하나 이상의 아미노산 잔기가 있는, 융합 단백질.
  23. 제22항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환은 R5F, R5A, R5E, R5S, R5T, R5N, R5Q, R5V, R5I, R5L, R5Y, I8E, R9A, R9D, R9E, R9H, R9S, R9T, R9N, R9G, R9V, R9I, R9L, R9Y, R11D, R11E, L13F, L13R, I14D, I16A, I16S, I16R, V17I, V17A, D18A, K72A, K72E, K73A, K73E, K75A, K75E, L74I, L74F, L74M, L74V, R76E, R76F, R76A, R76N, R76D, R76S, R76T, R76Q, R76V, R76I, R76L, R76Y, R76M, K77A, K77E 및 K117A로부터 선택되는, 융합 단백질.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환은 R76E 또는 R76Q인, 융합 단백질.
  25. 융합 단백질로서,
    a) (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 상기 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는 IL-21 폴리펩타이드; 및
    b) CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편
    을 포함하는, 융합 단백질.
  26. 제25항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 G84 치환을 포함하지 않는, 융합 단백질.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환은 R76E 또는 R76Q인, 융합 단백질.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  29. 제28항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 링커를 통해 서로 연결되는, 융합 단백질.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 N-말단 또는 C-말단에 연결되는, 융합 단백질.
  32. 제31항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 C-말단에 연결되는, 융합 단백질.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
    i) 가변 경쇄(VL) 아미노산 서열 및 경쇄 불변 영역(CL1) 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드;
    ii) 가변 중쇄(VH) 아미노산 서열 및 중쇄(HC) 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드; 및
    iii) HC 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드
    를 포함하되, 상기 제2 및 제3 폴리펩타이드의 중쇄 불변 영역은 Fc 도메인을 형성하는, 융합 단백질.
  34. 제33항에 있어서, 상기 제3 폴리펩타이드는 VH 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, VL 아미노산 서열 및 CL1 아미노산 서열을 포함하는 제4 폴리펩타이드를 포함하는, 융합 단백질.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
    i) 다음을 포함하는 N-말단에서 C 말단으로 배열된, 제1 폴리펩타이드:
    a) VL 아미노산 서열 및
    b) CL1 아미노산 서열;
    ii) 다음을 포함하는 N-말단에서 C 말단으로 배열된, 제2 폴리펩타이드:
    a) VH 아미노산 서열,
    b) 중쇄 CH1 불변 영역 아미노산 서열,
    c) 힌지 영역 아미노산 서열,
    d) 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열, 및
    e) 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열; 및
    iii) 다음을 포함하는 N-말단에서 C 말단으로 배열된, 제3 폴리펩타이드:
    a) 힌지 영역 아미노산 서열,
    b) 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열, 및
    c) 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열
    를 포함하되, 상기 제2 및 제3 폴리펩타이드 각각의 CH2 및 CH3 도메인은 Fc 도메인을 형성하는, 융합 단백질.
  37. 제36항에 있어서, 상기 N-말단에서 C 말단으로 배열된 제3 폴리펩타이드는,
    a) VH 아미노산 서열,
    b) 중쇄 CH1 불변 영역 아미노산 서열,
    c) 힌지 영역 아미노산 서열,
    d) 중쇄 CH2 불변 영역 아미노산 서열,
    e) 중쇄 CH3 불변 영역 아미노산 서열
    을 포함하는, 융합 단백질.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
    iv) 다음을 포함하는 N-말단에서 C 말단으로 배열된, 제4 폴리펩타이드:
    a) VL 아미노산 서열, 및
    b) CL1 아미노산 서열
    를 포함하는, 융합 단백질.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 제1 폴리펩타이드, 상기 제2 폴리펩타이드, 상기 제3 폴리펩타이드 또는 상기 제4 폴리펩타이드에 연결되되, 단, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 결합을 방해하지 않는, 융합 단백질.
  40. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 제2 폴리펩타이드 또는 상기 제3 폴리펩타이드의 상기 중쇄 불변 영역에 연결되는, 융합 단백질.
  41. 제40항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 제2 폴리펩타이드 또는 상기 제3 폴리펩타이드의 상기 중쇄 불변 영역의 C-말단에 연결되는, 융합 단백질.
  42. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 제2 폴리펩타이드 또는 상기 제3 폴리펩타이드의 상기 CH1, CH2 또는 CH3 영역에 연결되는, 융합 단백질.
  43. 제42항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 제2 폴리펩타이드 또는 상기 제3 폴리펩타이드의 상기 CH3 영역에 연결되는, 융합 단백질.
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 인간 IgG Fc 도메인인, 융합 단백질.
  45. 제44항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인인, 융합 단백질.
  46. 제33항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 이종이량체화를 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함하는, 융합 단백질.
  47. 제33항 내지 제35항, 제39항 내지 제41항 및 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 상기 HC 불변 영역에 놉 변형(knob modification)을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드는 상기 HC 불변 영역에 홀 변형(hole modification)을 포함하거나; 또는 상기 제3 폴리펩타이드는 상기 HC 불변 영역에 놉 변형을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드는 상기 HC 불변 영역에 홀 변형을 포함하는, 융합 단백질.
  48. 제36항 내지 제39항 및 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 폴리펩타이드는 상기 CH3 도메인에 놉 변형을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드는 상기 CH3 도메인에 홀 변형을 포함하거나; 또는 상기 제3 폴리펩타이드는 상기 CH3 도메인에 놉 변형을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드는 상기 CH3에 홀 변형을 포함하는, 융합 단백질.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 놉 변형은 EU 넘버링에 따른 아미노산 치환 Y349C 및 T366W를 포함하고, 상기 홀 변형은 EU 넘버링에 따른 아미노산 치환 S354C, T366S, L368A 및 Y407V를 포함하는, 융합 단백질.
  50. 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 Fc 감마 수용체에 대한 상기 Fc 도메인의 결합을 감소시키는 아미노산 돌연변이를 포함하는, 융합 단백질.
  51. 제50항에 있어서, 상기 Fc 도메인의 상기 아미노산 돌연변이는 EU 넘버링에 따른 L234A, L235A 및 G237A로부터 선택되는, 융합 단백질.
  52. 제33항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따른 아미노산 치환 L234A, L235A 및 G237A를 포함하는, 융합 단백질.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는, 융합 단백질.
  54. 융합 단백질로서,
    a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드;
    b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, 상기 HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
    c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, 상기 HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드와 상기 제3 폴리펩타이드의 상기 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
    d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 상기 제1 폴리펩타이드와 상기 제4 폴리펩타이드의 상기 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
    를 포함하되,
    상기 VH 사슬 및 VL 사슬은 CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 CDR을 포함하고,
    상기 IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 상기 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환, (ii) 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  55. 융합 단백질로서,
    a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드;
    b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, 상기 HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
    c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 상기 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, 상기 HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드와 상기 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
    d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 상기 제1 폴리펩타이드와 상기 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
    를 포함하되,
    상기 VH 사슬 및 VL 사슬은 CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 CDR을 포함하고,
    상기 IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 상기 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환, (ii) 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환은 R76E 또는 R76Q인, 융합 단백질.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하되,
    (a) 상기 VH 도메인은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (b) 상기 VH 도메인은 서열번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3;
    (c) 상기 VH 도메인은 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (d) 상기 VH 도메인은 서열번호 161의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (e) 상기 VH 도메인은 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (f) 상기 VH 도메인은 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (g) 상기 VH 도메인은 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (h) 상기 VH 도메인은 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (i) 상기 VH 도메인은 X1X2AIS의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, K, G, N, R, D, T 또는 G이고, X2는 Y, L, H 또는 F임)(서열번호 185)을 포함하는 CDR-H1, X1X2X3PX4X5X6X7X8X9YX10QKFX11G의 아미노산 서열(여기서, X1은 G 또는 H이고, X2는 I 또는 F이고, X3은 I, N 또는 M이고, X4는 G, N, H, S, R, I 또는 A이고, X5는 A, N, H, S, T, F 또는 Y이고, X6은 A, D 또는 G이고, X7은 T, E, K, V, Q 또는 A이고, X8은 A 또는 T이고, X9는 N 또는 K이고, X10은 A 또는 N이고, X11은 Q 또는 T임)(서열번호 186)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열(여기서, X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L 또는 F이고, X3은 A, L, P 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A 또는 S임)(서열번호 187)을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열(여기서, X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V임)(서열번호 188)을 포함하는 CDR-L1, GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q 또는 D이고, X3은 N, R, A, E 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D임)(서열번호 189)을 포함하는 CDR-L2 및 QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, N, D, Q, A 또는 E이고, X2는 T, I 또는 S이고, X3은 Y, L 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A 또는 Y이고, X5는 A, T, R, S, K 또는 Y임)(서열번호 190)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (j) 상기 VH 도메인은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 200의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 201의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (k) 상기 VH 도메인은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (l) 상기 VH 도메인은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (m) 상기 VH 도메인은 X1YX2MS의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, D, E, A 또는 Q이고, X2는 A, G 또는 T임)(서열번호 208)을 포함하는 CDR-H1, DIX1X2X3GX4X5TX6YADSVKG의 아미노산 서열(여기서, X1은 T, N, S, Q, E, H, R 또는 A이고, X2는 Y, W, F 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I이고, X6은 A 또는 G임)(서열번호 209)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열(여기서, X1은 S 또는 A이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y 또는 R이고, X3은 A, N, S 또는 G이고, X4는 A, V, R, E 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T 또는 L이고, X7은 L, F 또는 M이고, X8은 I, Y 또는 V임)(서열번호 210)을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (n) 상기 VH 도메인은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (o) 상기 VH 도메인은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 또는
    (p) 상기 VH 도메인은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 253의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 257의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 융합 단백질.
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하되,
    (a) 상기 VH 도메인은 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (b) 상기 VH 도메인은 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (c) 상기 VH 도메인은 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (d) 상기 VH 도메인은 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (e) 상기 VH 도메인은 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (f) 상기 VH 도메인은 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (g) 상기 VH 도메인은 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (h) 상기 VH 도메인은 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (i) 상기 VH 도메인은 GX1X2FX3X4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 G, Y, S 또는 A이고, X2는 T, S, G, R, N 또는 H이고, X3은 S, T, R, H, Y, G 또는 P이고, X4는 S, K, G, N, R, D, T 또는 G이고, X5는 Y, L, H 또는 F임)(서열번호 235)을 포함하는 CDR-H1, X1PX2X3X4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 I, N 또는 M이고, X2는 G, N, H, S, R, I 또는 A이고, X3은 A, N, H, S, T, F 또는 Y이고, X4는 A, D 또는 G이고, X5는 T, E, K, V, Q 또는 A임)(서열번호 236)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열(여기서, X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L 또는 F이고, X3은 A, L, P 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A 또는 S임)(서열번호 237)을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열(여기서, X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V임)(서열번호 188)을 포함하는 CDR-L1, GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q 또는 D이고, X3은 N, R, A, E 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D임)(서열번호 189)을 포함하는 CDR-L2 및 QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, N, D, Q, A 또는 E이고, X2는 T, I 또는 S이고, X3은 Y, L 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A 또는 Y이고, X5는 A, T, R, S, K 또는 Y임)(서열번호 190)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (j) 상기 VH 도메인은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (k) 상기 VH 도메인은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (l) 상기 VH 도메인은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (m) 상기 VH 도메인은 GFTFX1X2Y의 아미노산 서열(여기서, X1은 S, D, E, Q, S 또는 A이고, X2는 S, D, E, A 또는 Q임)(서열번호 244)을 포함하는 CDR-H1, X1X2X3GX4X5의 아미노산 서열(여기서, X1은 T, N, S, Q, E, H, R 또는 A이고, X2는 Y, W, F 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I임)(서열번호 245)을 포함하는 CDR-H2 및 X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열(여기서, X1은 S 또는 A이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y 또는 R이고, X3은 A, N, S 또는 G이고, X4는 A, V, R, E 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T 또는 L이고, X7은 L, F 또는 M이고, X8은 I, Y 또는 V임)(서열번호 246)을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (n) 상기 VH 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (o) 상기 VH 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 261의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열(서열번호 176)을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT의 아미노산 서열(서열번호 177)을 포함하는 CDR-L2 및 QQYGSSPPVT의 아미노산 서열(서열번호 178)을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 또는
    (p) 상기 VH 도메인은 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 284의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 285의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 287의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 융합 단백질.
  59. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하되;
    (a) 상기 VH 도메인은 서열번호 109의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 110의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (b) 상기 VH 도메인은 서열번호 111의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 112의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (c) 상기 VH 도메인은 서열번호 113의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 114의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (d) 상기 VH 도메인은 서열번호 115의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 116의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (e) 상기 VH 도메인은 서열번호 117의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 118의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (f) 상기 VH 도메인은 서열번호 119의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 120의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (g) 상기 VH 도메인은 서열번호 123의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 124의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (h) 상기 VH 도메인은 서열번호 129의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 130의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (i) 상기 VH 도메인은 서열번호 131의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 132의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (j) 상기 VH 도메인은 서열번호 125의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 126의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (k) 상기 VH 도메인은 서열번호 127의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 128의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (l) 상기 VH 도메인은 서열번호 133의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 134의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (m) 상기 VH 도메인은 서열번호 135의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 136의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
    (n) 상기 VH 도메인은 서열번호 107의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 108의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (o) 상기 VH 도메인은 서열번호 121의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 122의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (p) 상기 VH 도메인은 서열번호 258의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 259의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  60. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하되,
    (a) 상기 VH 도메인은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (b) 상기 VH 도메인은 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
    (c) 상기 VH 도메인은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 또는
    (d) 상기 VH 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 288의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 VL 도메인은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 융합 단백질.
  61. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하되,
    (a) 상기 VH 도메인은 서열번호 129의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 130의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (b) 상기 VH 도메인은 서열번호 127의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 도메인은 서열번호 128의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  62. 융합 단백질로서,
    a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, 상기 VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
    b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 상기 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, 상기 HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, 상기 VH 사슬은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
    c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, 상기 HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드와 상기 제3 폴리펩타이드의 상기 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
    d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 상기 제1 폴리펩타이드와 상기 제4 폴리펩타이드의 상기 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
    을 포함하되,
    상기 VH 사슬 및 VL 사슬은 CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 CDR을 포함하고,
    상기 IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 상기 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  63. 융합 단백질로서,
    a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, 상기 VL 사슬은 서열번호 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
    b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, 상기 HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, 상기 VH 사슬은 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
    c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 상기 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, 상기 HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드와 상기 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
    d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 상기 제1 폴리펩타이드와 상기 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
    를 포함하되,
    상기 VH 사슬 및 VL 사슬은 CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 CDR을 포함하고,
    상기 IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 상기 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  64. 융합 단백질로서,
    a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, 상기 VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
    b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 상기 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, 상기 HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, 상기 VH 사슬은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
    c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, 상기 HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드와 상기 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 사이 제3 폴리펩타이드; 및
    d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 상기 제1 폴리펩타이드와 상기 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
    를 포함하되,
    상기 VH 사슬 및 VL 사슬은 CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 CDR을 포함하고,
    상기 IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 상기 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  65. 융합 단백질로서,
    a) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제1 폴리펩타이드로서, 상기 VL 사슬은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 상기 제1 폴리펩타이드;
    b) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드로서, 상기 HC 불변 도메인은 놉 변형을 포함하고, 상기 VH 사슬은 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 상기 제2 폴리펩타이드;
    c) VH 사슬 및 HC 불변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드로서, IL-21 폴리펩타이드는 상기 HC 불변 도메인의 C-말단에 작동 가능하게 연결되고, 상기 HC 불변 도메인은 홀 변형을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드와 상기 제3 폴리펩타이드의 VH 사슬은 동일한, 상기 제3 폴리펩타이드; 및
    d) VL 사슬 및 CL1 사슬을 포함하는 제4 폴리펩타이드로서, 상기 제1 폴리펩타이드와 상기 제4 폴리펩타이드의 VL 사슬은 동일한, 상기 제4 폴리펩타이드
    를 포함하되,
    상기 VH 사슬 및 VL 사슬은 CD8αβ 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 CDR을 포함하고,
    상기 IL-21 폴리펩타이드는 (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 상기 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환 및 (ii) 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  66. 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환은 R76E 또는 R76Q인, 융합 단백질.
  67. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 폴리펩타이드 사슬, 제2 폴리펩타이드 사슬, 제3 폴리펩타이드 사슬 및 제4 폴리펩타이드 사슬을 포함하되,
    (a) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 264의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (b) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 267의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 268의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (c) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 271의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 272의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (d) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 275의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 276의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (e) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 279의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 280의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  68. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 폴리펩타이드 사슬, 제2 폴리펩타이드 사슬, 제3 폴리펩타이드 사슬 및 제4 폴리펩타이드 사슬을 포함하되,
    (a) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 265의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (b) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 267의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 269의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 266의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (c) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 271의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 273의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (d) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 275의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 277의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 274의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (e) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 279의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 281의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  69. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 폴리펩타이드 사슬, 제2 폴리펩타이드 사슬, 제3 폴리펩타이드 사슬 및 제4 폴리펩타이드 사슬을 포함하되,
    (a) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (b) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (c) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (d) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  70. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 폴리펩타이드 사슬, 제2 폴리펩타이드 사슬, 제3 폴리펩타이드 사슬 및 제4 폴리펩타이드 사슬을 포함하되,
    (a) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 300의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (b) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (c) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 308의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (d) 상기 제1 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 312의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제4 폴리펩타이드 사슬은 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드.
  72. 제71항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드 또는 상기 돌연변이 IL-21 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 및 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드.
  73. 제71항 또는 제72항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
  74. 제73항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  75. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물.
  76. CD8+ T 세포 집단을 활성화시키는 방법으로서, CD8+ T 세포 집단과 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 융합 단백질 또는 제75항의 약제학적 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  77. CD8+ T 세포의 선택적 활성화 방법으로서, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및 NK 세포를 포함하는 세포 집단과 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 융합 단백질 또는 제75항의 약제학적 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  78. 제76항 또는 제77항에 있어서, 상기 CD8+ T 세포는 상기 융합 단백질 또는 약제학적 조성물에 의한 상기 NK 세포 또는 상기 CD4+ T 세포의 활성화에 비해 적어도 약 10-배 더 높게 활성화되는, 방법.
  79. 제77항 내지 제78항에 있어서, 상기 CD8+ T 세포는 상기 세포 집단에서 상기 NK 세포 또는 상기 CD4+ T 세포의 활성화와 비교하여 적어도 약 10-배 내지 약 100,000-배 더 큰 효능으로 활성화되는, 방법.
  80. 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD8+ T 세포의 활성화는 상기 NK 세포 또는 상기 CD4+ T 세포의 STAT3 인산화와 비교하여 상기 CD8+ T 세포의 STAT3 인산화를 증가시키는, 방법.
  81. 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 융합 단백질 또는 제75항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이에 의해 질환을 치료하는, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 상기 질환은 암 또는 만성 감염을 포함하는, 방법.
  84. 제81항 또는 제82항에 있어서, 상기 질환은 암을 포함하되, 상기 암은 급성 림프아구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL)(비 T 세포 ALL 포함), 급성 골수성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 급성 림프양 백혈병(B cell acute lymphoid leukemia: "BALL"), 아세포 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 만성 골수구성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 만성 골수성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma: DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma: FL), 털 세포 백혈병, 호지킨병, 악성 림프구증식성 병태, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 단세포군 감마글로불린병증(monoclonal gammopathy of undetermined significance: MGUS), 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma: NHL), 혈장 세포 증식성 장애(무증상 골수종, 무증상 다발성 골수종 또는 무통성 골수종 포함), 형질아세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 형질세포종(형질세포 이형성증; 고립성 골수종; 고립성 형질세포종; 골수외 형질세포종; 및 다발성 형질세포종 포함), POEMS 증후군(크로우-후카세 증후군; 타카츠키병; 및 PEP 증후군으로도 알려져 있음), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(primary mediastinal large B cell lymphoma: PMBC), 소세포- 또는 거대 세포-여포성 림프종, 비장 변연부 림프종(splenic marginal zone lymphoma: SMZL), 전신성 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, T 세포 급성 림프양 백혈병(T cell acute lymphoid leukemia: "TALL"), T 세포 림프종, 변형된 여포성 림프종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 맨틀 세포 림프종(Mantle cell lymphoma: MCL), 변형된 여포성 림프종(Transformed follicular lymphoma: TFL), 원발성 종격동 B 세포 림프종(Primary mediastinal B cell lymphoma: PMBCL), 다발성 골수종, 털 세포 림프종/백혈병, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암(small-cell lung cancer, non-small cell lung: NSCL), 세기관지 폐포성 세포 폐암, 편평세포암, 폐 선암종, 폐의 편평상피 암종, 복막암, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 갑상선암, 자궁암, 위장관암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암(stomach cancer 또는 gastric cancer), 결장암, 유방암, 자궁내막 암종, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선의 암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광의 암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중피종, 방광암, 간암, 간종양, 간세포암, 자궁경부암, 침샘 암종, 담도암, 신경계(CNS)의 신생물, 척추 종양, 뇌간교종, 다형성 교아종, 성상세포종, 신경초종, 뇌실막종, 수아종, 수막종, 편평세포암종, 뇌하수체 선종 및 유잉 육종으로부터 선택되며, 임의의 위의 암의 난치성 버전 및 임의의 위의 암 중 하나 이상의 조합을 포함하는, 방법.
  85. CD8+ T 세포를 선택적으로 활성화시키기 위한 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 융합 단백질의 용도로서, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및 NK 세포를 포함하는 세포 집단을 상기 융합 단백질과 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 CD8+ T 세포는 상기 세포 집단에서 상기 CD4+ T 세포 또는 상기 NK 세포의 활성화와 비교하여 선택적으로 활성화되는, 용도.
  86. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및 NK 세포를 포함하는 세포 집단을 융합 단백질과 접촉시키는 단계를 포함하는 CD8+ T 세포를 선택적으로 활성화시키는 방법에 사용하기 위한 것이며, 상기 CD8+ T 세포는 상기 세포 집단에서 상기 CD4+ T 세포 또는 상기 NK 세포의 활성화와 비교하여 선택적으로 활성화되는, 융합 단백질.
  87. 대상체에서 질환을 치료하기 위한 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 융합 단백질의 용도로서, 상기 융합 단백질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
  88. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 융합 단백질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 융합 단백질.
  89. 키트로서, 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 융합 단백질 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 용기, 및 상기 융합 단백질을 질환이 있는 대상체에게 투여하기 위한 지침을 포함하는, 키트.
  90. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 암 또는 만성 감염인, 용도, 융합 단백질 또는 키트.
  91. IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체로서, 서열번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드 서열을 포함하되, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1의 서열을 갖는 인간 IL-21 폴리펩타이드와 비교하여 적어도 약 0.6 단위 내지 약 5 단위 더 낮은 등전점을 갖는, IL-21 폴리펩타이드.
  92. 제91항에 있어서, 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 등전점은 약 9.42인, IL-21 폴리펩타이드.
  93. 제91항 또는 제92항에 있어서, 약 7.12 내지 약 8.72의 등전점을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  94. 제91항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 치환이 없는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 상기 IL-21 폴리펩타이드의 등전점을 약 0.6 단위 내지 약 5 단위 감소시키는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  95. 제94항에 있어서, 등전점을 감소시키는 최대 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  96. 제91항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는, 상기 IL-21 폴리펩타이드에 대한 곡선 아래 면적(AUC)이 적어도 약 1.5배 더 큰 것으로 측정된 경우, 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 대상체에게 투여 후 개선된 노출을 초래하는, IL-21 폴리펩타이드.
  97. 제91항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2개 내지 20개의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하는 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 영역에 비해, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 약 2개 내지 20개의 양으로 하전된 아미노산 잔기 중 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  98. 제97항에 있어서, 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 영역은 IL-21 수용체에 결합하는 아미노산 잔기를 포함하지 않는, IL-21 폴리펩타이드.
  99. 제97항 또는 제98항에 있어서, 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 영역은 서열번호 1을 포함하는 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 S80 내지 T92를 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  100. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드는 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 3차원 구조 내 영역의 공간적 근접부에 위치한 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 상기 영역의 공간적 근접부에 위치한 적어도 하나의 양으로 하전된 아미노산 잔기 중 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  101. 제99항 또는 제100항에 있어서, 상기 IL-21 폴리펩타이드는 서열번호 1을 포함하는 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드의 G84에 아미노산 치환을 포함하지 않는, IL-21 폴리펩타이드.
  102. 제91항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 1의 S80, T81, N82, A83, R85, R86, Q87, K88, H89, R90, L91 또는 T92로부터 선택되는 위치에 적어도 4개의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  103. 제102항에 있어서, S80G, T81G, N82G, N82E, A82G, A83E, A83S, R85G, R85E, R85S, R86G, R86E, Q87G, Q87E, Q87S, K88G, H89G, H89S, R90G, R90S, R90E, R90A, L91G, L91S, T92G, T92S로부터 선택되는 적어도 4개의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  104. 제102항에 있어서, S80G, T81G, N82G, N82E, A82G, A83E, A83S, R85G, R85E, R85S, R86G, R86E, Q87G, Q87E, Q87S, K88G, H89G, H89S, R90G, R90S, R90E, R90A, L91G, L91S, T92G, T92S로부터 선택되는 4개 내지 12개의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  105. 제91항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 서열: QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPX1X2X3X4GX5X6X7X8X9X10X11X12CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS(서열번호 380)를 포함하며, 여기서 X1 = G, S; X2 = G, T; X3 = G, E, N; X4 = G, S, E, A; X5 = G, E, S, R; X6 = G, E, R; X7 = S, G, E, Q; X8 = G, K; X9 = G, S, H; X10 = A, E, S, G, R; X11 = S, G, L; 및 X12 = G, S, T이되, 단, X5, X6, X8, X9 및 X10 중 적어도 하나는 서열번호 1에 제시된 동일한 위치의 아미노산 잔기가 아니고, 선택적으로
    (i) X5 = G, X6 = G, X8 = G, X10 = A;
    (ii) X5 = G, X6 = G, X8 = G, X10 = E;
    (iii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = E, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = S;
    (iv) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = E;
    (v) X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = E;
    (vi) X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = S;
    (vii) X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E;
    (viii) X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = G;
    (ix) X5 = G, X6 = G, X7 = E, X8 = G, X9 = G, X10 = G;
    (x) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = S, X12 = G;
    (xi) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = G, X12 = G;
    (xii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = E, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = S, X12 = G;
    (xiii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = E, X5 = G, X6 = G, X7 = E, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = S, X12 = G;
    (xiv) X3 = G, X4 = G, X5 = S, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = S, X10 = G, X11 = G, X12 = S;
    (xv) X3 = G, X4 = G, X5 = E, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = S, X10 = G, X11 = G, X12 = S;
    (xvi) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = G, X5 = E, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = G, X11 = G, X12 = G;
    (xvii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = S, X5 = G, X6 = G, X7 = S, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G;
    (xviii) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G;
    (xix) X3 = G, X4 = G, X5 = S, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = S, X10 = E, X11 = G, X12 = S;
    (xx) X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G;
    (xxi) X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G;
    (xxii) X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G;
    (xxiii) X3 = G, X4 = G, X5 = G, X6 = E, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G;
    (xxiv) X3 = G, X4 = G, X5 = E, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G;
    (xxv) X1 = G, X2 = G, X3 = G, X4 = E, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G; 또는
    (xxvi) X1 = G, X2 = G, X3 = E, X4 = G, X5 = G, X6 = G, X7 = G, X8 = G, X9 = G, X10 = E, X11 = G, X12 = G인, IL-21 폴리펩타이드.
  106. 제91항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  107. 제106항에 있어서, 서열번호 2, 4 내지 15 및 23 내지 40으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  108. 제107항에 있어서, 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  109. 제91항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합과 비교하여 IL-21 수용체에 대한 결합을 감소시키는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  110. 제109항에 있어서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 서열번호 1의 R5, I8, R9, R11, L13, I14, I16, V17, D18, K72, K73, L74, K75, R76, K77 또는 K117 위치의 하나 이상의 아미노산 잔기에 있는, IL-21 폴리펩타이드.
  111. 제110항에 있어서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 R5F, R5A, R5E, R5S, R5T, R5N, R5Q, R5V, R5I, R5L, R5Y, I8E, R9A, R9D, R9E, R9H, R9S, R9T, R9N, R9G, R9V, R9I, R9L, R9Y, R11D, R11E, L13F, L13R, I14D, I16A, I16S, I16R, V17I, V17A, D18A, K72A, K72E, K73A, K73E, K75A, K75E, L74I, L74F, L74M, L74V, R76E, R76F, R76A, R76N, R76D, R76S, R76T, R76Q, R76V, R76I, R76L, R76Y, R76M, K77A, K77E 및 K117A로부터 선택되는, IL-21 폴리펩타이드.
  112. 제110항 또는 제111항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환은 R76E 또는 R76Q인, IL-21 폴리펩타이드.
  113. 제91항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  114. 제91항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 16 내지 21, 41 내지 98 및 374 내지 379로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  115. IL-21 폴리펩타이드로서, (i) 서열번호 1을 포함하는 인간 IL-21 폴리펩타이드에 비해 감소된 등전점을 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환으로서, 상기 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 1의 S80 내지 T92 내에 있고, 상기 적어도 하나의 아미노산 치환은 잔기 R85, R86, K88, H89, R90 또는 이들의 조합에 있는, 상기 하나 이상의 아미노산 치환, 및 (ii) 인간 IL-21 폴리펩타이드에 의한 결합에 비해 인간 IL-21 수용체에 대한 감소된 결합을 제공하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, IL-21 폴리펩타이드.
  116. 융합 단백질로서, (i) 제91항 내지 제115항 중 어느 한 항의 IL-21 폴리펩타이드; 및 (ii) 관심 폴리펩타이드를 포함하는, 융합 단백질.
  117. 제116항에 있어서, 상기 관심 폴리펩타이드는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 융합 단백질.
  118. 제117항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 T 세포 상의 수용체에 결합하는, 융합 단백질.
  119. 제118항에 있어서, 상기 수용체는 CD8+ T 세포 상에 있는, 융합 단백질.
  120. 제118항에 있어서, 상기 수용체는 IL-21 수용체를 발현하는 T 세포 상에 있는, 융합 단백질.
  121. 제118항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용체는 Treg 세포에서는 발현되지 않는, 융합 단백질.
  122. 폴리뉴클레오타이드로서, 제91항 내지 제115항 중 어느 한 항의 IL-21 폴리펩타이드 또는 제116항 내지 제121항 중 어느 한 항의 융합 단백질을 암호화하는, 폴리뉴클레오타이드.
  123. 제122항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
  124. 제123항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  125. 약제학적 조성물로서, 제91항 내지 제121항 중 어느 한 항의 IL-21 폴리펩타이드 또는 융합 단백질을 포함하는, 약제학적 조성물.
  126. T 세포를 활성화시키는 방법으로서, 상기 T 세포를 제91항 내지 제115항 중 어느 한 항의 IL-21 폴리펩타이드, 제116항 내지 제121항 중 어느 한 항의 융합 단백질 또는 제125항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  127. 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 제91항 내지 제115항 중 어느 한 항의 IL-21 폴리펩타이드, 제116항 내지 제121항 중 어느 한 항의 융합 단백질 또는 제125항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  128. 제127항에 있어서, 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  129. 제127항 또는 제128항에 있어서, 상기 질환은 암 또는 만성 감염을 포함하는, 방법.
  130. 제127항 또는 제128항에 있어서, 상기 질환은 암을 포함하되, 상기 암은 급성 림프아구성 백혈병(ALL)(비 T 세포 ALL 포함), 급성 골수성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 급성 림프양 백혈병("BALL"), 아세포 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 골수성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 털 세포 백혈병, 호지킨병, 악성 림프구증식성 병태, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 단세포군 감마글로불린병증(MGUS), 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비호지킨 림프종(NHL), 혈장 세포 증식성 장애(무증상 골수종, 무증상 다발성 골수종 또는 무통성 골수종 포함), 형질아세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 형질세포종(형질세포 이형성증; 고립성 골수종; 고립성 형질세포종; 골수외 형질세포종; 및 다발성 형질세포종 포함), POEMS 증후군(크로우-후카세 증후군; 타카츠키병; 및 PEP 증후군으로도 알려져 있음), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBC), 소세포- 또는 거대 세포-여포성 림프종, 비장 변연부 림프종(SMZL), 전신성 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, T 세포 급성 림프양 백혈병("TALL"), T 세포 림프종, 변형된 여포성 림프종 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 맨틀 세포 림프종(MCL), 변형된 여포성 림프종(TFL), 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBCL), 다발성 골수종, 털 세포 림프종/백혈병, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCL), 세기관지 폐포성 세포 폐암, 편평세포암, 폐 선암종, 폐의 편평상피 암종, 복막암, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 갑상선암, 자궁암, 위장관암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암(stomach cancer 또는 gastric cancer), 결장암, 유방암, 자궁내막 암종, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선의 암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광의 암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중피종, 방광암, 간암, 간종양, 간세포암, 자궁경부암, 침샘 암종, 담도암, 신경계(CNS)의 신생물, 척추 종양, 뇌간교종, 다형성 교아종, 성상세포종, 신경초종, 뇌실막종, 수아종, 수막종, 편평세포암종, 뇌하수체 선종 및 유잉 육종으로부터 선택되며, 임의의 위의 암의 난치성 버전 및 임의의 위의 암 중 하나 이상의 조합을 포함하는, 방법.
  131. T 세포를 활성화시키기 위한 제91항 내지 제115항 중 어느 한 항의 IL-21 폴리펩타이드 또는 제116항 내지 제121항 중 어느 한 항의 융합 단백질의 용도로서, T 세포를 IL-21 폴리펩타이드 또는 융합 단백질과 접촉시키는 단계를 포함하는, 용도.
  132. 제91항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포를 활성화시키는 방법에 사용하기 위한 것으로, T 세포를 상기 IL-21 폴리펩타이드 또는 융합 단백질과 접촉시키는 단계를 포함하는, IL-21 폴리펩타이드 또는 융합 단백질.
  133. 대상체에서 질환을 치료하기 위한 제91항 내지 제115항 중 어느 한 항의 IL-21 폴리펩타이드 또는 제116항 내지 제121항 중 어느 한 항의 융합 단백질의 용도로서, 상기 융합 단백질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
  134. 제91항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로, 상기 융합 단백질을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IL-21 폴리펩타이드 또는 융합 단백질.
  135. 키트로서, 제91항 내지 제115항 중 어느 한 항의 IL-21 폴리펩타이드 또는 제116항 내지 제121항 중 어느 한 항의 융합 단백질 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 용기, 및 융합 단백질을 질환이 있는 대상체에게 투여하기 위한 지침를 포함하는, 키트.
  136. 제133항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 암 또는 만성 감염인, 용도, 융합 단백질 또는 키트.
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