TW202400664A - 細胞激素融合蛋白及cd8抗原結合分子之組合 - Google Patents

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Abstract

本文提供抗CD8抗原結合分子及包含用於相對於其他免疫細胞選擇性地調節CD8+ T細胞之功能之CD8抗原結合分子的具有IL-2或IL-21的融合多肽。本發明提供組合地使用IL-2及IL-21融合蛋白治療疾病之方法。

Description

細胞激素融合蛋白及CD8抗原結合分子之組合
表現αβ T細胞受體之CD8+ T細胞為介導對各種病原體及癌症之適應性免疫的主要組織相容(major histocompatibility；MHC) I類限制T細胞的較大子集。另外，其亦可為病原性的且在某些自體免疫及發炎病狀中引起疾病。調節CD8+ T細胞之功能，在感染及癌症之情形下藉由活化其功能或在某些自體免疫疾病之情形下藉由抑制其功能，可具有治療益處。
CD8+ T細胞活化及分化很大程度上係受諸如細胞介素之可溶性免疫調節蛋白控制。細胞介素之生物活性係藉由通常以極高親和力與細胞表面上之其各別細胞介素受體而介導，從而使得其能夠有力地刺激其受體下游的訊號轉導，觸發調節免疫細胞表現型及功能的各種細胞過程。細胞介素通常具有多效性作用，從而引起多個下游細胞事件，諸如活化、增殖、存活、細胞凋亡及其他免疫調節蛋白質之分泌。另外，因為其受體在多個免疫細胞子集上表現，所以細胞介素不僅作用於CD8+ T細胞且亦作用於表現其受體之其他免疫及非免疫細胞。
細胞介素免疫療法之挑戰在於在一些情況下，儘管活化免疫細胞以增強免疫反應，但相同細胞介素亦可活化如藉由IL-2及IFNγ所例示之反調節路徑(counter-regulatory pathway)。此等反調節路徑可活化調節性T細胞反應及抑制路徑。因此，仍需要用於靶向CD8+ T細胞而無活化性調節性T細胞反應及抑制路徑之改良的療法。
在一些態樣中，本發明提供一種治療個體之疾病之方法，該方法包含向個體投與有效量之以下各者： (a) IL-21融合蛋白，其包含(i)與人類CD8特異性結合之抗體或其抗原結合片段；及(ii) IL-21多肽；及 (b) IL-2融合蛋白，其包含(i)特異性結合人類CD8之抗體或其抗原結合片段；及(ii) IL-2多肽，  從而治療該個體。
在一些態樣中，本發明提供一種治療已接受或正接受用包含特異性結合人類CD8之抗體或其抗原結合片段以及IL-21多肽之IL-21融合蛋白治療之個體的疾病的方法，該方法包含：向個體投與有效量之包含(i)特異性結合人類CD8之抗體或其抗原結合片段；及(ii) IL-2多肽的IL-2融合蛋白，從而治療該個體。
在一些態樣中，本發明提供一種治療已接受或正接受用包含特異性結合人類CD8之抗體或其抗原結合片段以及IL-2多肽的IL-2融合蛋白治療之個體之疾病的方法，該方法包含：向個體投與有效量之包含(i)特異性結合人類CD8之抗體或其抗原結合片段；及(ii) IL-21多肽的IL-21融合蛋白，從而治療該個體。
在一些態樣中，本發明提供一種套組，其包含一或多個容器，該一或多個容器包含：(a) IL-21融合蛋白，其包含(i)與人類CD8特異性結合之抗體或其抗原結合片段；及(ii) IL-21多肽；及(b) IL-2融合蛋白，其包含(i)特異性結合人類CD8之抗體或其抗原結合片段；及(ii) IL-2多肽；及視情況存在之醫藥學上可接受之載劑；以及並行、依序或同時向有需要之個體投與IL-21及IL-2融合蛋白的說明書。
在一些態樣中，本發明提供一種套組，其包含：容器，其包含含有與人類CD8特異性結合之抗體或其抗原結合片段；及IL-21多肽，及視情況存在之醫藥學上可接受之載劑的IL-21融合蛋白；及向已接受或正接受用包含特異性結合人類CD8之抗體或其抗原結合片段；及IL-2多肽的IL-2融合蛋白治療之有需要之個體投與IL-21融合蛋白的說明書，從而治療該個體。
在一些態樣中，本發明提供一種套組，其包含：容器，其包含含有與人類CD8特異性結合之抗體或其抗原結合片段；及IL-2多肽，及視情況存在之醫藥學上可接受之載劑的IL-2融合蛋白；及向已接受或正接受用包含特異性結合人類CD8之抗體或其抗原結合片段；及IL-21多肽的IL-21融合蛋白治療之有需要之個體投與IL-2融合蛋白的說明書，從而治療該個體。
在一些態樣中，本發明提供一種包含特異性結合人類CD8之抗體或其抗原結合片段以及IL-21多肽之IL-21融合蛋白的用途，其用於向有需要之個體投與，其中該個體已接受或正接受用包含與人類CD8特異性結合之抗體或其抗原結合片段；及IL-2多肽的IL-2融合蛋白治療。
在一些態樣中，本發明提供一種包含特異性結合人類CD8之抗體或其抗原結合片段以及IL-21多肽之IL-2融合蛋白的用途，其用於向有需要之個體投與，其中該個體已接受或正接受用包含與人類CD8特異性結合之抗體或其抗原結合片段；及IL-21多肽的IL-21融合蛋白治療。
在前述或相關態樣中之任一者中，有需要之個體患有疾病。在一些態樣中，疾病為癌症。在一些態樣中，疾病為傳染病。
在前述或相關態樣中之任一者中，治療誘導個體中之免疫反應。在一些態樣中，免疫反應為T細胞反應。
在前述或相關態樣中之任一者中，治療延遲個體之癌症進展。在一些態樣中，治療減小個體之腫瘤體積。在一些態樣中，治療減少或抑制個體之腫瘤生長。在一些態樣中，治療比在個體中用單獨的IL-2融合蛋白或IL-21融合蛋白治療更加延遲該個體中之癌症進展、減小腫瘤體積、及/或減少或抑制腫瘤生長。
在前述或相關態樣中之任一者中，IL-21及IL-2融合蛋白之抗體或其抗原結合片段相同。在一些態樣中，IL-21及IL-2融合蛋白之抗體或其抗原結合片段不同。在一些態樣中，IL-21及IL-2融合蛋白之抗體或其抗原結合片段以小於1000 nM之EC50，與在其表面上表現人類CD8ab異二聚體之細胞結合。在一些態樣中，IL-21及IL-2融合蛋白之抗體或其抗原結合片段結合人類CD8+ T細胞。
在一些態樣中，IL-21及IL-2融合蛋白之抗體或其抗原結合片段結合CD8ab或CD8b上之不同抗原決定基。在一些態樣中，IL-21及IL-2融合蛋白之抗體或其抗原結合片段不會競爭與CD8ab或CD8b結合。在一些態樣中，IL-21融合蛋白包含特異性結合人類CD8之第一抗體或其抗原結合片段，且IL-2融合蛋白包含特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，其中第一及第二抗體結合CD8ab或CD8b上之不同抗原決定基。在一些態樣中，第一及第二抗體不會交叉競爭與CD8ab或CD8b結合。
在一些態樣中，IL-21及IL-2融合蛋白之抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變(VH)域及輕鏈可變(VL)域，其中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。
在一些態樣中，IL-21及IL-2融合蛋白之抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變(VH)域及輕鏈可變(VL)域，且其中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。
在一些態樣中，VH及VL域包含選自以下之群組之胺基酸序列： (a)分別SEQ ID NO: 58及59；  (b)分別SEQ ID NO: 247及248；  (c)分別SEQ ID NO: 62及63；  (d)分別SEQ ID NO: 64及65；  (e)分別SEQ ID NO: 66及67；  (f)分別SEQ ID NO: 68及69；  (g)分別SEQ ID NO: 70及71；  (h)分別SEQ ID NO: 72及73；  (i)分別SEQ ID NO: 185及186；  (j)分別SEQ ID NO: 245及246；  (k)分別SEQ ID NO: 249及250；  (l)分別SEQ ID NO: 251及252；  (m)分別SEQ ID NO: 253及254；  (n)分別SEQ ID NO: 255及256；及  (o)分別SEQ ID NO: 257及258。
在前述或相關態樣中之任一者中，(i) IL-2多肽與抗體或抗原結合片段直接連接或藉由連接子與其連接，及/或(ii) IL-2多肽與抗體或抗原結合片段直接連接或藉由連接子與其連接。在一些態樣中，(i) IL-2多肽藉由Gly-Ser連接子與抗體或抗原結合片段連接，及/或(ii) IL-2多肽藉由Gly-Ser連接子與抗體或抗原結合片段連接。
在前述或相關態樣中之任一者中，IL-2融合蛋白、IL-21融合蛋白、或IL-2及IL-21融合蛋白兩者各自包含： 兩條抗體重鏈多肽，其自N端至C端包含根據式[I]之結構： VH-CH1-鉸鏈-CH2-CH3         [I] 及兩條抗體輕鏈多肽，其自N端至C端包含根據式[II]之結構： VL-CL                                 [II] 其中VH為VH域，其中CH1為抗體CH1域，其中鉸鏈為抗體鉸鏈域，其中CH2-CH3為抗體Fc域，其中VL為VL域，且其中CL為抗體輕鏈恆定域；及 其中IL-2多肽或IL-21多肽之N端與兩個CH3域中之一者的C端融合。
在一些態樣中，根據EU索引編號，抗體重鏈多肽中之一者或兩者包含以下胺基酸取代：L234A、L235A及G237A。在一些態樣中，根據EU索引編號，抗體重鏈多肽中之第一者包含胺基酸取代Y349C及T366W，且抗體重鏈多肽中之第二者包含胺基酸取代S354C、T366S、L368A及Y407V。
在前述或相關態樣中之任一者中，相較於包含SEQ ID NO: 81之人類IL-2多肽之結合親和力，IL-2多肽對IL-2Rα之結合親和力降低了50%或更多。在一些態樣中，相對於包含SEQ ID NO: 81之人類IL-2多肽，IL-2多肽包含一或多個降低IL-2多肽之結合親和力的胺基酸突變。在一些態樣中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81包含具有一、二、三、四或五個胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之胺基酸序列，且其中該一、二、三、四或五個取代包含在SEQ ID NO: 81之選自由以下組成之群的位置處之取代：Q11、H16、L18、L19、D20、Q22、R38、F42、K43、Y45、E62、P65、E68、V69、L72、D84、S87、N88、V91、I92、T123、Q126、S127、I129及S130。在一些態樣中，IL-2多肽(相對於SEQ ID NO: 81之序列)包含具有以下胺基酸取代組中之一者的SEQ ID NO: 81之序列：R38E及F42A；R38D及F42A；F42A及E62Q；R38A及F42K；R38E、F42A及N88S；R38E、F42A及N88A；R38E、F42A及N88G；R38E、F42A及N88R；R38E、F42A及N88T；R38E、F42A及N88D；R38E、F42A及V91E；R38E、F42A及D84H；R38E、F42A及D84K；R38E、F42A及D84R；H16D、R38E及F42A；H16E、R38E及F42A；R38E、F42A及Q126S；R38D、F42A及N88S；R38D、F42A及N88A；R38D、F42A及N88G；R38D、F42A及N88R；R38D、F42A及N88T；R38D、F42A及N88D；R38D、F42A及V91E；R38D、F42A及D84H；R38D、F42A及D84K；R38D、F42A及D84R；H16D、R38D及F42A；H16E、R38D及F42A；R38D、F42A及Q126S；R38A、F42K及N88S；R38A、F42K及N88A；R38A、F42K及N88G；R38A、F42K及N88R；R38A、F42K及N88T；R38A、F42K及N88D；R38A、F42K及V91E；R38A、F42K及D84H；R38A、F42K及D84K；R38A、F42K及D84R；H16D、R38A及F42K；H16E、R38A及F42K；R38A、F42K及Q126S；F42A、E62Q及N88S；F42A、E62Q及N88A；F42A、E62Q及N88G；F42A、E62Q及N88R；F42A、E62Q及N88T；F42A、E62Q及N88D；F42A、E62Q及V91E；F42A、E62Q及D84H；F42A、E62Q及D84K；及F42A、E62Q及D84R。在一些態樣中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81包含在位置C125處具有其他胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列。在一些態樣中，IL-2多肽(相對於SEQ ID NO: 81之序列)包含具有以下胺基酸取代組中之一者的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A及C125A；R38D、F42A及C125A；F42A、E62Q及C125A；R38A、F42K及C125A；R38E、F42A、N88S及C125A；R38E、F42A、N88A及C125A；R38E、F42A、N88G及C125A；R38E、F42A、N88R及C125A；R38E、F42A、N88D及C125A；R38E、F42A、N88T及C125A；R38E、F42A、V91E及C125A；R38E、F42A、D84H及C125A；R38E、F42A、D84K及C125A；R38E、F42A、D84R及C125A；H16D、R38E、F42A及C125A；H16E、R38E、F42A及C125A；R38E、F42A、C125A及Q126S；R38D、F42A、N88S及C125A；R38D、F42A、N88A及C125A；R38D、F42A、N88G及C125A；R38D、F42A、N88R及C125A；R38D、F42A、N88T及C125A；R38D、F42A、N88D及C125A；R38D、F42A、V91E及C125A；R38D、F42A、D84H及C125A；R38D、F42A、D84K及C125A；R38D、F42A、D84R及C125A；H16D、R38D、F42A及C125A；H16E、R38D、F42A及C125A；R38D、F42A、C125A及Q126S；R38A、F42K、N88S及C125A；R38A、F42K、N88G及C125A；R38A、F42K、N88R及C125A；R38A、F42K、N88T及C125A；R38A、F42K、N88D及C125A；R38A、F42K、N88A及C125A；R38A、F42K、V91E及C125A；R38A、F42K、D84H及C125A；R38A、F42K、D84K及C125A；R38A、F42K、D84R及C125A；H16D、R38A、F42K及C125A；H16E、R38A、F42K及C125A；R38A、F42K、C125A及Q126S；F42A、E62Q、N88S及C125A；F42A、E62Q、N88A及C125A；F42A、E62Q、N88G及C125A；F42A、E62Q、N88R及C125A；F42A、E62Q、N88T及C125A；F42A、E62Q、N88D及C125A；F42A、E62Q、V91E及C125A；F42A、E62Q及D84H及C125A；F42A、E62Q及D84K及C125A；F42A、E62Q及D84R及C125A；H16D、F42A及E62Q及C125A；H16E、F42A、E62Q及C125A；F42A、E62Q、C125A及Q126S；F42A、N88S及C125A；F42A、N88A及C125A；F42A、N88G及C125A；F42A、N88R及C125A；F42A、N88T及C125A；F42A、N88D及C125A；F42A、V91E及C125A；F42A、D84H及C125A；F42A、D84K及C125A；F42A、D84R及C125A；H16D、F42A及C125A；H16E、F42A及C125A；及F42A、C125A及Q126S。在一些態樣中，IL-2多肽包含SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 297之胺基酸序列。在一些態樣中，IL-2多肽包含選自由以下組成之群之序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297及354-383。
在前述或相關態樣中之任一者中，IL-21多肽包含與包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽至少80%一致的胺基酸序列。在一些態樣中，相較於人類IL-21多肽之等電點，IL-21多肽之等電點低至少約0.6個單位至約5個單位。在一些態樣中，IL-21多肽包含至少一個使IL-21多肽之等電點相對於無胺基酸取代之人類IL-21多肽降低約0.6個單位至約5個單位的胺基酸取代。在一些態樣中，IL-21多肽包含至少四個使IL-21多肽之等電點相對於無胺基酸取代之人類IL-21多肽降低約0.6個單位至約5個單位的胺基酸取代。在一些態樣中，IL-21多肽包含至多10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個降低等電點之胺基酸取代。在一些態樣中，人類IL-21多肽之等電點為約9.42。在一些態樣中，IL-21多肽之等電點為約7.12至約8.72。在一些態樣中，藉由至少約1.5倍更高的IL-21多肽之曲線下面積(area under the curve；AUC)所量測，IL-21多肽在投與至個體後導致相對於人類IL-21多肽之改良的暴露。在一些態樣中，人類IL-21多肽包含約2至20個帶正電胺基酸殘基之區域，且其中IL-21多肽包含至少一個具有帶正電胺基酸殘基中之一或多者的胺基酸取代。在一些態樣中，該區域不包括結合IL-21受體之胺基酸殘基。在一些態樣中，該區域包含含有SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽之胺基酸殘基S80至T92。在一些態樣中，人類IL-21多肽在呈人類IL-21多肽之三維結構之人類IL-21多肽表面上包含至少一個帶正電胺基酸殘基，且不結合IL-21受體，且其中IL-21多肽包含至少一個具有該至少一個帶正電胺基酸殘基的胺基酸取代。在一些態樣中，IL-21多肽不包含含有SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽之G84處的胺基酸取代。在一些態樣中，IL-21多肽包含4、5、6、7、8、9、10、11或12個在選自SEQ ID NO: 390之S80、T81、N82、A83、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91或T92之位置處的胺基酸取代。在一些態樣中，IL-21多肽包含4、5、6、7、8、9、10、11或12個選自以下之胺基酸取代：S80G、T81G、N82G、N82E、A83G、A83E、A83S、R85G、R85E、R85S、R86G、R86E、Q87G、Q87E、Q87S、K88G、H89G、H89S、R90G、R90S、R90E、R90A、L91G、L91S、T92G、T92S。在一些態樣中，IL-21多肽包含(a) R85G、R86G、K88G及R90E，或(b) S80G、T81G、N82E、A83G、R85G、R86G、Q87G、K88G、H89G、R90E、L91G及T92G。在一些態樣中，IL-21多肽包含胺基酸序列：QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPX 1X 2X 3X 4GX 5X 6X 7X 8X 9X 10X 11X 12CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS (SEQ ID NO: 554)，其中X 1= G、S；X 2= G、T；X 3= G、E、N；X 4= G、S、E、A；X 5= G、E、S、R；X 6= G、E、R；X 7= S、G、E、Q；X 8= G、K；X 9= G、S、H；X 10= A、E、S、G、R；X 11= S、G、L；及X 12= G、S、T，其限制條件為X 5、X 6、X 8、X 9及X 10中之至少一者不為SEQ ID NO: 390中所闡述之相同位置處的胺基酸殘基，視情況其中： (i) X 5= G，X 6= G，X 8= G，X 10= A； (ii) X 5= G，X 6= G，X 8= G，X 10= E； (iii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= E，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= S； (iv) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E； (v) X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E； (vi) X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= S； (vii) X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E； (viii) X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G； (ix) X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G； (x) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G； (xi) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= G，X 12= G； (xii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G； (xiii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= E，X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G； (xiv) X 3= G，X 4= G，X 5= S，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= G，X 11= G，X 12= S； (xv) X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= G，X 11= G，X 12= S； (xvi) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= G，X 12= G； (xvii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G； (xviii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G； (xix) X 3= G，X 4= G，X 5= S，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= E，X 11= G，X 12= S； (xx) X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G； (xxi) X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxii) X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxiii) X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= E，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxiv) X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxv) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= E，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G；或 (xxvi) X 1= G，X 2= G，X 3= E，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G。
在一些態樣中，IL-21多肽包含與選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。在一些態樣中，IL-21多肽包含選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列。在一些態樣中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 421之胺基酸序列。在一些態樣中，IL-21多肽包含至少一個相較於由人類IL-21多肽結合使與IL-21受體之結合降低的胺基酸取代。在一些態樣中，該至少一個胺基酸取代係在SEQ ID NO: 390之位置R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77或K117處之一或多個胺基酸殘基處。在一些態樣中，該至少一個胺基酸取代選自：R5F、R5A、R5E、R5S、R5T、R5N、R5Q、R5V、R5I、R5L、R5Y、I8E、R9A、R9D、R9E、R9H、R9S、R9T、R9N、R9G、R9V、R9I、R9L、R9Y、R11D、R11E、L13F、L13R、I14D、I16A、I16S、I16R、V17I、V17A、D18A、K72A、K72E、K73A、K73E、K75A、K75E、L74I、L74F、L74M、L74V、R76E、R76F、R76A、R76N、R76D、R76S、R76T、R76Q、R76V、R76I、R76L、R76Y、R76M、K77A、K77E及K117A。在一些態樣中，該至少一個胺基酸取代為R76E或R76Q。在一些態樣中，IL-21多肽包含與選自SEQ ID NO: 422-491之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。在一些態樣中，IL-21多肽包含選自SEQ ID NO: 422-491之胺基酸序列。
在前述或相關態樣中之任一者中，IL-2融合蛋白包含： 一或兩條包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的重鏈。 一或兩條包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 324之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 328之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 340之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 344之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 348之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 352之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 224之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 329之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 337之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 349之胺基酸序列的重鏈；或 一或兩條包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 353之胺基酸序列的重鏈。
在前述或相關態樣中之任一者中，IL-2融合蛋白包含四條多肽鏈，其中： 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 337之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 340之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列；或 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列。
在前述或相關態樣中之任一者中，IL-21融合蛋白包含： 一或兩條包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 559之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 567之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 575之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 579之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 591之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 560之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 564之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 568之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 572之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 576之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 580之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 584之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 588之胺基酸序列的重鏈；或 一或兩條包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 592之胺基酸序列的重鏈。
在前述或相關態樣中之任一者中，IL-21融合蛋白包含四條多肽鏈，其中： 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 559之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 560之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 564之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 567之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 568之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 572之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 575之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 576之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 579之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 580之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 584之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 588之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 591之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列；或 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 592之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列。
在前述或相關態樣中之任一者中，IL-21融合蛋白係在投與IL-2融合蛋白之前投與。在其他態樣中，IL-2融合蛋白係在投與IL-21融合蛋白之前投與。在一些態樣中，IL-21融合蛋白及IL-2融合蛋白係並行、依序或同時投與。
在前述或相關態樣中之任一者中，IL-21融合蛋白調配成包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。在一些態樣中，IL-2融合蛋白調配成包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。在一些態樣中，IL-21融合蛋白及IL-2融合蛋白調配成同一醫藥組合物。在其他態樣中，IL-21融合蛋白及IL-2融合蛋白調配成不同醫藥組合物。 參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案在本文中均以引用之方式併入本文中，其程度如同各個別公開案、專利或專利申請案專門且單獨地指示為以全文引用之方式併入一般。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2022年4月27日申請之美國臨時專利申請案第63/335,697號之權益，其以全文引用的方式併入本文中。
本發明至少部分地係基於IL-2融合蛋白及IL-21融合蛋白(各融合蛋白包含特異性結合人類CD8之抗體)之組合相對於投與任一單獨融合蛋白更加活體內減少或抑制腫瘤生長之發現。不希望受理論所束縛，使IL-2及IL-21靶向具有抗CD8特異性抗體之CD8+ T細胞選擇性地活化CD8+ T細胞以誘導抗腫瘤免疫反應。由於IL-2經由STAT5磷酸化活化CD8+ T細胞且因此增強細胞毒性功能同時促進增殖，而IL-21經由STAT3磷酸化活化CD8+ T細胞且維持T細胞功能、預防耗竭、促進記憶表現型並增強細胞毒性功能，所以咸信靶向此等兩個個別互補非冗餘路徑提供增強的CD8+ T細胞活化且因此提供治療功效。
本發明尤其描述用於治療哺乳動物個體之疾病(諸如癌症或感染)之方法。在一些實施例中，該治療包含向個體投與結合人類CD8之融合蛋白之組合。在一些實施例中，融合蛋白包括IL-21或IL-2。在一些實施例中，IL-21融合蛋白及IL-2融合蛋白包含結合人類CD8之人類或人源化抗體、抗原結合片段或融合蛋白。 定義
除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包含複數個參考物。因此，舉例而言，提及「分子」視情況包括兩個或更多個此類分子之組合及其類似者。
應理解，本發明之態樣及實施例包括「包含」態樣及實施例、「由態樣及實施例組成」及「基本上由態樣及實施例組成」。
如本文所用，術語「約」係指此技術領域中熟習此項技術者易於知曉之各別值的常見誤差範圍。若該術語之使用在給定使用其之上下文的情況下對一般熟習此項技術者而言不清楚，則「約」將意謂至多特定值加或減10%。本文中，提及「約」一個值或參數包括(及描述)針對該值或參數本身之實施例。
如本文所用，「曲線下面積」或「AUC」為藥物動力學參數，其係指在給藥後藥物(例如本文所描述之IL-21多肽或融合蛋白)血漿濃度相對於時間之圖下面積。在一些實施例中，AUC量測患者之藥物暴露，且視劑量、生物可利用性及清除率而定。用於測定AUC之方法為熟習此項技術者已知的且包括但不限於矩形方法、梯形法則及辛普森法則(Simpson's Rule)。
如此處所使用，「免疫細胞」係對被認為對宿主免疫系統而言為外來物的生物體或其他實體作出反應之免疫系統之細胞。其保護宿主免受外來病原體、生物體及疾病影響。免疫細胞，亦稱為白血球，參與對抗病原體的先天性及適應性免疫反應。先天性免疫反應係在暴露於病原體後立即發生，無需額外引發或學習過程。適應性免疫過程需要初始引發，且隨後產生記憶，繼而引起在後續遇到相同病原體時的增強反應性。先天性免疫細胞包括但不限於單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞、包括自然殺手(natural killer；NK)細胞之先天性淋巴細胞(innate lymphoid cells；ILC)、嗜中性球、巨核細胞、嗜酸性球及嗜鹼性球。適應性免疫細胞包括B及T淋巴球/細胞。T細胞子集包括但不限於αβ CD4+ T (原生CD4+、記憶CD4+、效應記憶CD4+、效應CD4+、調節CD4+)及αβ CD8+ T (原生CD8+、記憶CD8+、效應記憶CD8+、效應CD8+)。B細胞子集包括但不限於原生B細胞、記憶B細胞及漿細胞。NK T細胞及T γδ (Tγδ)細胞展現先天性及適應性淋巴球兩者之特性。
「T細胞」或「T淋巴球」為在健康及疾病時編配免疫反應中起重要作用的免疫細胞。存在兩種具有獨特功能及特性的主要T細胞子集：表現CD8抗原之T細胞(CD8 +T細胞)為可使用細胞毒性蛋白質(諸如顆粒酶及穿孔蛋白(perforin))溶解目標細胞的細胞毒性或殺手T細胞；及表現CD4抗原之T細胞(CD4 +T細胞)為能夠調節包括CD8 +T細胞、B細胞、巨噬細胞等之許多其他免疫細胞類型之功能的輔助T細胞。另外，CD4 +T細胞進一步細分成若干子集，諸如：T調節(Treg)細胞，其能夠抑制免疫反應；以及T輔助1 (Th1)、T輔助2 (Th2)及T輔助17 (Th17)細胞，其藉由分泌免疫調節蛋白質(諸如細胞介素)來調節不同類型的免疫反應。T細胞經由與獨特抗原特異性模體結合之αβ T細胞受體而識別其目標，且通常都需要此識別機制以便觸發其細胞毒性及細胞介素分泌功能。「先天性淋巴球」亦可展現CD8 +及CD4 +T細胞之特性，諸如細胞毒性活性或Th1、Th2及Th17細胞介素之分泌。一些此等先天性淋巴球子集包括NK細胞以及ILC1、ILC2及ILC3細胞；及類先天性T細胞，諸如Tγδ細胞；以及NK T細胞。通常，此等細胞可迅速地對來自感染或受傷組織之發炎刺激，諸如免疫調節細胞介素作出反應，但不同於αβ T細胞，其可在不需要識別抗原特異性模式之情況下作出反應。
「細胞介素」為介導起始/初代細胞與目標/效應細胞之間的串擾的免疫調節多肽形式。其可充當與結合目標免疫細胞上之「細胞介素受體」以活化傳訊相關的可溶性形式或細胞表面。如此處所使用之「細胞介素受體」為細胞表面上在結合胞外細胞表面上之細胞介素後活化胞內傳訊之多肽。細胞介素包括但不限於趨化介素、干擾素、介白素、淋巴介質及腫瘤壞死因子。細胞介素係由包括免疫細胞、內皮細胞、纖維母細胞及基質細胞之廣泛範圍的細胞產生。既定細胞介素可由超過一種細胞類型產生。細胞介素為多效性的；由於受體係在多個免疫細胞子集上表現，故一種細胞介素可活化多個細胞中之傳訊路徑。然而，視細胞類型而定，細胞介素之傳訊事件可引起不同的下游細胞事件，諸如活化、增殖、存活、細胞凋亡、效應功能及其他免疫調節蛋白質之分泌。
如此處所使用之「胺基酸」係指天然存在之羧基α-胺基酸，包含丙胺酸(三字母代碼：ala，單字母代碼：A)、精胺酸(arg，R)、天冬醯胺(asn，N)、天冬胺酸(asp，D)、半胱胺酸(cys，C)、麩醯胺酸(gln，Q)、麩胺酸(glu，E)、甘胺酸(gly，G)、組胺酸(his，H)、異白胺酸(ile，I)、白胺酸(leu，L)、離胺酸(lys，K)、甲硫胺酸(met，M)、苯丙胺酸(phe，F)、脯胺酸(pro，P)、絲胺酸(ser，S)、蘇胺酸(thr，T)、色胺酸(trp，W)、酪胺酸(tyr，Y)及纈胺酸(val，V)。
如此處所使用，「多肽」或「蛋白質」係指單體(胺基酸)藉由肽鍵(又稱為醯胺鍵)彼此線性連接的分子。術語「多肽」係指具有兩個或更多個胺基酸之任何鏈，且並非指產物之特定長度。因此，「多肽」之定義內包括肽、二肽、三肽、寡肽、「蛋白質」、「胺基酸鏈」或用於指具有兩個或更多個胺基酸之鏈的任何其他術語，且可使用術語「多肽」替代此等術語中之任一者，或術語「多肽」可與此等術語中之任一者互換使用。術語「多肽」亦意欲指多肽之產物可來源於天然生物來源，或藉由重組技術產生而未必係由指定核酸序列轉譯。其可以任何方式產生，包含藉由化學合成。多肽通常具有限定的三維結構，但其未必具有此類結構。本發明之多肽的大小可為約3個或更多個、5個或更多個、10個或更多個、20個或更多個、25個或更多個、50個或更多個、75個或更多個、100個或更多個、200個或更多個、500個或更多個、1,000個或更多個、或2,000個或更多個胺基酸。具有限定的三維結構的多肽稱為摺疊的，且不具有限定的三維結構、而是可採用許多不同構型的多肽稱為未摺疊的。多肽可進一步形成多聚體，諸如二聚體、三聚體以及更高級寡聚物，亦即，由超過一個多肽分子組成。形成此類二聚體、三聚體等之多肽分子可相同或不相同。此類多聚體之對應高階結構因此稱為同二聚體或異二聚體、均三聚體或異三聚體等。術語「多肽」及「蛋白質」亦指經修飾之多肽/蛋白質，其中表現後修飾係由包括但不限於以下實現：醣基化、乙醯化、磷酸化、醯胺化、藉由已知之保護基/封端基團衍生化、蛋白裂解或經非天然存在之胺基酸修飾。
如本文所用，「一致性」係指相對於參考多肽序列之序列一致性百分比(%)，係在比對序列且必要時引入間隙以達成最大序列一致性百分比之後，且不考慮任何保守取代作為序列一致性之一部分，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基相同之胺基酸殘基的百分比。出於判定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以各種已知方式達成；例如，使用公開可獲得的電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。能夠測定用於比對序列之適當參數，包括在所比較序列之全長上獲得最大比對所需之演算法。然而，出於本文之目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2，產生胺基酸序列一致性%值。ALIGN-2序列比較電腦程式係由Genentech, Inc.設計，且原始程式碼已在美國版權局(U.S. Copyright Office), Washington D.C., 20559申請用戶文件，其中其以美國版權註冊號TXU510087註冊。ALIGN-2程式可公開獲自Genentech, Inc., South San Francisco, Calif.或可自原始程式碼編譯。ALIGN-2程式可經編譯以用於UNIX作業系統，包括數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數均由ALIGN-2程式設定且不會變化。
在採用ALIGN-2用於胺基酸序列比較之情況下，既定胺基酸序列A關於(to)、與(with)或相對於(against)既定胺基酸序列B (其可替代地表述為，既定胺基酸序列A關於、與或相對於既定胺基酸序列B具有或包含特定胺基酸序列一致性%)之胺基酸序列一致性%計算如下：100乘以分數X/Y，其中X為在彼程式之A及B比對中之序列比對程式ALIGN-2之相同匹配評分的胺基酸殘基數目，且其中Y為B中之胺基酸殘基總數目。應瞭解，在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等之情況下，A關於B之胺基酸序列一致性%與B關於A之胺基酸序列一致性%將不相等。除非另外特定陳述，否則本文所用之所有胺基酸序列一致性%值係如剛剛前一段落中所描述，使用ALIGN-2電腦程式獲得。
如本文所用，「殘基」意謂在蛋白質中之位置及其相關胺基酸一致性。舉例而言，Leu 234 (亦稱為Leu234或L234)為人類抗體IgG1中位置234處之殘基。
「野生型」在本文中意謂在自然界中發現之胺基酸序列或核苷酸序列，包括等位變異。野生型蛋白質具有未經刻意修飾之胺基酸序列或核苷酸序列。
「取代」係指多肽或編碼該多肽之核酸的如下變化，其中多肽或核酸之野生型序列中天然存在之胺基酸或核苷酸在該多肽或核酸序列中之相同位置處經取代為非天然存在之另一胺基酸或核苷酸。在一些實施例中，將一或多個取代引入以改變多肽對其受體之親和力，從而改變其活性，使得其親和力及活性變得與野生型同源多肽不同。在一些實施例中，取代改良多肽之生理特性。胺基酸取代可使用此項技術中熟知之遺傳學或化學方法產生。遺傳學方法可包括定點突變誘發、PCR、基因合成及其類似者。經考慮，藉由除基因工程改造之外的諸如化學修飾之方法改變胺基酸側鏈基團之方法亦可為適用的。
「突變」係指多肽或編碼該多肽之核酸的如下變化，其中：i)野生型序列中之胺基酸及/或核苷酸已經取代為另一胺基酸或核苷酸，ii)野生型序列中之胺基酸及/或核苷酸已缺失，及/或iii)已插入胺基酸及/或核苷酸。
如此處所使用之「CD8」係指任何原生人類CD8。除非另有明確指示或上下文指示，否則提及「CD8」係指CD8aa及/或CD8ab。例示性人類CD8b (人類CD8之β鏈)的胺基酸序列描述於UniProt P10966 (CD8B_HUMAN)下。「CD8a」係指人類CD8之α鏈(例如，如描述於UniProt P01732 (CD8A_HUMAN)下)。「CD8aa」係指CD8a之同二聚體。「CD8ab」係指CD8a及CD8b之異二聚體。「CD8」、「CD8a」、「CD8b」、「CD8aa」及「CD8ab」涵蓋未加工形式以及由細胞中之加工產生的成熟形式。「CD8」、「CD8a」、「CD8b」、「CD8aa」及「CD8ab」亦包括但不限於天然存在之變體，例如一或多個等位基因或剪接變體。
如此處所使用，除非另外指示，否則「介白素-2」或「IL-2」係指任何原生人類IL-2或其變體。在一些情況下，「IL-2」涵蓋未加工IL-2以及作為由細胞中之加工產生之IL-2形式的「成熟IL-2」。未加工之原生人類IL-2之一種例示性形式由連接至成熟IL-2之額外N端胺基酸訊號肽構成。「IL-2」亦包括但不限於IL-2之天然存在之變體，例如一或多種等位基因或剪接變體。例示性原生人類IL-2之胺基酸序列描述於UniProt P60568 (IL2_HUMAN)下。
「親和力」或「結合親和力」係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用的總和強度。除非另外指示，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體與抗原)成員之間的1:1相互作用之固有結合親和力。親和力一般可由解離常數(K D)表示，其為解離速率常數與結合速率常數(分別為koff及kon)之比率。因此，等效親和力可包含不同速率常數，只要速率常數之比率保持相同即可。親和力可藉由此項技術中已知之常用方法量測，諸如酶聯結免疫吸附分析(ELISA)、表面電漿子共振(surface plasmon resonance；SPR)技術(例如BIAcore)、生物層干涉術(BLI)技術(例如Octet)及其他傳統的結合分析(Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002))。
如此處所使用，「結合」或「特異性結合」係指多肽或抗原結合分子分別與多肽或目標抗原之受體選擇性相互作用的能力，且此特異性相互作用可有別於非靶向或非所需的或非特異性相互作用。特異性結合之實例包括但不限於IL-2細胞介素與其特定受體(例如IL-2Rα、IL-2Rβ及IL-2Rγ)結合，及抗原結合分子與特定抗原(例如CD8或PD-1)結合。
「突變型IL-2多肽」係指對其受體之親和力降低的IL-2多肽，其中此降低之親和力將引起突變體之生物活性降低。親和力降低及從而引起之活性降低可由引入少量胺基酸突變或取代獲得。突變型IL-2多肽之肽主鏈亦可具有其他修飾，包括但不限於多肽之胺基酸缺失、變換、環化、二硫鍵或轉譯後修飾(例如醣基化或改變之碳水化合物)；多肽之化學或酶修飾(例如將PEG連接至多肽主鏈)；添加肽標籤或標記；或與蛋白質或蛋白質域融合以產生具有所需特徵(諸如對IL-2Rβγ之親和力降低)之最終構築體。所需活性亦可包括相較於野生型IL-2多肽改良之生理特性。多種修飾可組合以達成所需的活性改變，諸如親和力降低或生理特性改良。作為非限制性實例，可將共有N-連接醣基化之胺基酸序列併入多肽中以實現醣基化。另一非限制性實例為離胺酸可併入多肽上以使得能夠聚乙二醇化。較佳地，將一或多個突變引入多肽中以改變其活性。
在一些情況下，「突變型IL-21多肽」係指對其受體之親和力降低的IL-21多肽，其中此類降低的親和力將引起突變體之生物活性降低。親和力降低及從而引起之活性降低可由引入少量胺基酸突變或取代獲得。突變型IL-21多肽之肽主鏈亦可具有其他修飾，包括但不限於多肽之胺基酸缺失、變換、環化、二硫鍵或轉譯後修飾(例如醣基化或改變之碳水化合物)；多肽之化學或酶修飾(例如將PEG連接至多肽主鏈)；添加肽標籤或標記；或與蛋白質或蛋白質域融合以產生具有所需特徵(諸如對IL-21R之親和力降低)之最終構築體。所需活性亦可包括相較於野生型IL-21多肽改良之生理特性。多種修飾可組合以達成所需的活性改變，諸如親和力降低或生理特性改良。作為非限制性實例，可將共有N-連接醣基化之胺基酸序列併入多肽中以實現醣基化。另一非限制性實例為離胺酸可併入多肽上以使得能夠聚乙二醇化。較佳地，將一或多個突變引入多肽中以改變其活性。
術語「抗體」及「免疫球蛋白」可互換使用且在本文中係以最廣泛意義使用，且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體(例如全長或完整單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、抗體片段及單域抗體(如本文中更詳細地描述)，只要其展現所需抗原結合活性即可。
抗體(免疫球蛋白)係指具有與原生抗體結構實質上類似之結構的蛋白質。「原生抗體」係指具有不同結構之天然存在之免疫球蛋白分子。舉例而言，IgG類之原生免疫球蛋白為約150,000道爾頓(dalton)之異四聚體醣蛋白，其由二硫鍵鍵結之兩條輕鏈及兩條重鏈構成。自N端至C端，各重鏈具有可變區(VH)，亦稱為可變重鏈域或重鏈可變域；之後為三個恆定域(CH1、CH2及CH3)，亦稱為重鏈恆定區。類似地，自N端至C端，各輕鏈具有可變域(VL)，亦稱為可變輕鏈域或輕鏈可變域；之後為輕鏈恆定域(CL)，亦稱為輕鏈恆定區。不同類別之免疫球蛋白的次單元結構及三維構型已為人所熟知且大體上描述於例如Abbas等人, 2000, Cellular and Mol，及Kindt等人, Kuby Immunology,第6版, W.H. Freeman and Co.,第91頁(2007)中。抗體(免疫球蛋白)視重鏈恆定域之胺基酸序列而歸為不同類別。抗體存在五個主要類別：α (IgA)、δ (IgD)、ϵ (IgE)、γ (IgG)或μ (IgM)，其中一些可進一步分成子類型，例如γ1 (IgG1)、γ2 (IgG2)、γ3 (IgG3)、γ4 (IgG4)、α1 (IgA1)及α2 (IgA2)。免疫球蛋白之輕鏈基於其恆定域之胺基酸序列可歸為兩種類型之一，該兩種類型稱為kappa (κ)及lambda (λ)。免疫球蛋白基本上由兩個Fab分子及Fc域經由免疫球蛋白鉸鏈區連接而組成。
如本文所用，「Fc」或「Fc區」或「Fc域」係指含有恆定區之至少一部分的抗體重鏈之C端區。該術語包括原生序列Fc區及變異Fc區。Fc可指IgA、IgD及IgG之最後兩個恆定區免疫球蛋白域(例如CH2及CH3)；IgE及IgM之最後三個恆定區免疫球蛋白域；及視情況，在此等域N端的可撓性鉸鏈之全部或一部分。對於IgA及IgM，Fc可包括J鏈。IgG Fc區包含IgG CH2及IgG CH3域，且在一些情況下，包括鉸鏈。除非本文另外規定，否則Fc區或恆定區中胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統，亦稱為EU索引，如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md, 1991中所描述。「鉸鏈」區通常自約位置216處之胺基酸殘基延伸至約位置230處之胺基酸殘基。本文中之鉸鏈區可為原生鉸鏈域或變異鉸鏈域。人類IgG Fc區之「CH2域」通常自約位置231處之胺基酸殘基延伸至約位置340處之胺基酸殘基。在本文中，CH2域可為原生序列CH2域或變異CH2域。「CH3域」包含Fc區中殘基C端至CH2域之延伸段，IgG之約位置341處之胺基酸殘基至約位置447處之胺基酸殘基。本文中之CH3區可為原生序列CH3域或變異CH3域(例如，在其一條鏈中具有引入之「隆凸」(「杵」)及在其另一鏈中具有對應引入之「凹穴」(「臼」)的CH3域；參見明確地以引用之方式併入本文中的美國專利第5,821,333號)。因此，「Fc域」之定義包括胺基酸231-447 (CH2-CH3)或216-447 (鉸鏈-CH2-CH3)，或其片段。在此情形中，「Fc片段」可含有來自N端及C端中之任一個或兩個的較少胺基酸，但仍能夠與另一個Fc域或Fc片段形成二聚體，此可使用標準方法，一般基於尺寸(例如非變性層析、尺寸排阻層析等)偵測。在本發明中，人類IgG Fc域具有特定用途且可為來自人類IgG1、IgG2或IgG4之Fc域。
「變異Fc域」或「Fc變體」或「變異Fc」相較於親本Fc域含有胺基酸修飾(例如取代、添加及缺失)。該術語亦包括免疫球蛋白Fc區的天然存在之等位基因變體。一般而言，變異Fc域與對應親本人類IgG Fc域具有至少約80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%一致性(使用下文論述之一致性演算法，其中一個實施例利用如此項技術中所知之使用預設參數的BLAST演算法)。或者，相較於親體Fc域，變異Fc域可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸修飾。舉例而言，免疫球蛋白Fc區之N端或C端可以缺失一或多個胺基酸而生物功能無實質性損失。另外，如本文所論述，本文中之變異Fc域仍保留與另一Fc域形成二聚體的能力，使用如本文所描述之已知技術，諸如非變性凝膠電泳所量測。
如本文所用，「Fcγ受體」、「FcγR」或「Fc gamma R」意謂結合IgG抗體Fc區之蛋白質家族之任何成員且由FcγR基因編碼。在人類中，此家族包括但不限於：FcγRI (CD64)，包括同功異型物FcγRIa、FcγRIb及FcγRIc；FcγRII (CD32)，包括同功異型物FcγRIIa (包括同種異型H131及R131)、FcγRIIb (包括FcγRIIb-1及FcγRIIb-2)及FcγRIIc；及FcγRIII (CD16)，包括同功異型物FcγRIIIa (包括同種異型V158及F158)及FcγRIIIb (包括同種異型FcγRIIb-NA1及FcγRIIb-NA2) (Jefferis等人, 2002, Immunol Lett 82:57-65，該文獻以全文引用之方式併入)以及任何未發現的人類FcγR或FcγR同功異型物或同種異型。FcγR可來自任何生物體，包括但不限於人類、小鼠、大鼠、兔及猴。小鼠FcγR包括但不限於FcγRI (CD64)、FcγRII (CD32)、FcγRIII (CD16)及FcγRIII-2 (CD16-2)以及任何未發現的小鼠FcγR或FcγR同功異型物或同種異型。
如本文所用，「效應功能」係指由抗體Fc區與Fc受體或配體之相互作用引起之生物化學事件，其隨抗體同型變化。效應功能包括但不限於抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞介導之吞噬作用(ADCP)、補體依賴性細胞毒性(CDC)、細胞介素分泌、免疫複合物介導之抗原呈現細胞之抗原吸收、細胞表面受體(例如B細胞受體)下調及B細胞活化。「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」或「ADCC」係指細胞介導之反應，其中表現FcR之非特異性細胞毒性細胞(諸如自然殺手(NK)細胞、嗜中性球及巨噬細胞)識別目標細胞上的結合之抗體且隨後引起目標細胞溶解。ADCC同與FcγRIIIa之結合相關；與FcγRIIIa之結合增加引起ADCC活性增加。為了評定所關注分子之ADCC活性，可執行活體外ADCC分析，諸如美國專利第5,500,362號或第5,821,337號中描述之活體外ADCC分析如本文所用，「ADCP」或抗體依賴性細胞介導之吞噬作用意謂細胞介導之反應，其中表現FcγR之非特異性細胞毒性細胞識別目標細胞上的結合之抗體且隨後引起吞噬目標細胞。
「Fc無效(Fc null)」及「Fc無效變體(Fc null variant)」可互換使用且在本文中用以描述效應功能降低或消除的經修飾Fc。此類Fc無效或Fc無效變體對於FcγR及/或補體受體減少或消除。較佳地，此類Fc無效或Fc無效變體之效應功能消除。例示性修飾方法包括但不限於化學改變、胺基酸殘基取代、插入及缺失。其中引入一或多個修飾以使所得變體之效應功能降低之Fc分子上之例示性胺基酸位置(基於EU編號方案進行編號)在以下位置：IgG1：C220、C226、C229、E233、L234、L235、G237、P238、S239、D265、S267、N297、L328、P331、K322、A327及P329，ii) IgG2：V234、G237、D265、H268、N297、V309、A330、A331、K322，及iii) IgG4：L235、G237、D265及E318。效應功能降低之例示性Fc分子包括具有以下取代中之一或多者的彼等者：i) IgG1：N297A、N297Q、N297G、D265A/N297A、D265A/N297Q、C220S/C226S/C229S/P238S、S267E/L328F、C226S/C229S/E233P/L234V/L235A、L234F/L235E/P331S、L234A/L235A、L234A/L235A/G237A、L234A/L235A/G237A/K322A、L234A/L235A/G237A/A330S/A331S、L234A/L235A/P329G、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G及E233P/L234V/L235A/G236del、L234A/L235A/G237缺失；ii) IgG2：A330S/A331S、V234A/G237A、V234A/G237A/D265A、D265A/A330S/A331S、V234A/G237A/D265A/A330S/A331S及H268Q/V309L/A330S/A331S；iii) IgG4：L235A/G237A/E318A、D265A、L235A/G237A/D265A及L235A/G237A/D265A/E318A。
如本文所用，「抗原決定基」係指稱為互補位之能夠與抗體分子之可變區特異性結合的決定子。抗原決定基為諸如胺基酸或糖側鏈之分子群組且通常具有特定結構特徵以及荷質比特徵。單一抗原可具有超過一個抗原決定基。抗原決定基可包含直接參與結合之胺基酸殘基及不直接參與結合之其他胺基酸殘基，諸如經抗原結合肽有效阻斷之胺基酸殘基(換言之，該胺基酸殘基處於抗原結合肽之覆蓋區內)。抗原決定基可為構型或線性的。抗原決定基通常包括至少3個且更常包括至少5個或8-10個胺基酸。識別相同抗原決定基之抗體可在一種顯示一種抗體阻斷另一抗體與目標抗原之結合的能力之簡單免疫分析(例如「分箱(binning)」)中驗證。
如本文所用，「連接子」係指連接兩條多肽鏈之分子。連接子可為多肽連接子或合成化學連接子(例如，參見Protein Engineering, 9(3), 299-305, 1996中所揭示)。多肽連接子之長度及序列不受特定限制且可由熟習此項技術者根據目的進行選擇。多肽連接子包含一或多個胺基酸。在一些實施例中，多肽連接子為長度為至少5個胺基酸，較佳長度為5至100個，更佳10至50個胺基酸的肽。在一個實施例中，該肽連接子係G、S、GS、SG、SGG、GGS及GSG(其中G=甘胺酸且S=絲胺酸)。在另一實施例中，該肽連接子為(GGGS)xGn (SEQ ID NO: 74)或(GGGGS)xGn (SEQ ID NO: 75)或(GGGGGS)xGn (SEQ ID NO: 76)或S(GGGS)xGn (SEQ ID NO: 386)或S(GGGGS)xGn (SEQ ID NO: 387)或S(GGGGGS)xGn (SEQ ID NO: 388)，其中x=1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，且n=0、1、2或3。較佳地，該連接子為(GGGGS)xGn，其中x=2、3或4，且n=0 (SEQ ID NO: 77)；更佳地該連接子為(GGGGS)xGn，其中x=3且n=0 (SEQ ID NO: 78)。在一些實施例中，連接子包含序列GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 79)或SGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 389)。合成化學連接子包括常規用於使肽交聯的交聯劑，例如N-羥基丁二醯亞胺(NHS)、辛二酸二丁二醯亞胺酯(DSS)、辛二酸雙(丁二醯亞胺基)酯(BS3)、二硫代雙(丙酸丁二醯亞胺酯) (DSP)、二硫代雙(丙酸丁二醯亞胺酯) (DTSSP)、乙二醇雙(丁二酸丁二醯亞胺酯) (EGS)、乙二醇雙(丁二酸磺基丁二醯亞胺酯) (sulfo-EGS)、酒石酸二丁二醯亞胺酯(DST)、酒石酸二磺基丁二醯亞胺酯(sulfo-DST)、雙[2-(丁二醯亞胺氧基羰基氧基)乙基]碸(BSOCOES)及雙[2-(丁二醯亞胺氧基羰基氧基)乙基]碸(sulfo-BSOCOES)。
術語「聚核苷酸」係指編碼本發明之多肽的經分離核酸分子或構築體，例如信使RNA (mRNA)、病毒源性RNA或質體DNA (pDNA)。聚核苷酸可包含習知磷酸二酯鍵或非習知鍵(例如醯胺鍵，諸如肽核酸(PNA)中所發現)。術語「核酸分子」係指聚核苷酸中存在之任何一或多個核酸區段，例如DNA或RNA片段。在一些態樣中，提供一或多種包含此類核酸之載體(特別是表現載體)。在一個態樣中，提供一種製造本發明之多肽的方法，其中該等方法包含在適合表現多肽之條件下培養包含編碼該多肽之核酸的宿主細胞且自宿主細胞回收該多肽。「重組」意謂使用重組核酸技術在外源宿主細胞中產生蛋白質。出於本發明之目的，在宿主細胞中表現的重組產生之蛋白質視為分離的，已分離、部分分離或部分或實質上藉由任何適合之技術純化之原生或重組蛋白質亦如此。
「經分離」在用於描述本文所揭示之各種多肽時，意謂已自表現多肽之細胞或細胞培養物鑑別及分離及/或回收之多肽。通常，經分離多肽將藉由至少一個純化步驟純化。不存在所需純度水準；「純化」或「經純化」係指相較於起始物質，組合物中目標蛋白濃度相對於雜質濃度增加。如本文所用，「經分離蛋白質」係指實質上不含具有不同結合特異性之其他蛋白質的目標蛋白質。
術語「癌症」係指哺乳動物中通常特徵在於不受調節及異常之細胞生長、有可能侵襲或擴散至身體其他部分的生理學病狀。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病。此類癌症之更特定實例包括肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCL)、細支氣管肺泡細胞肺癌、鱗狀細胞癌、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、頭頸癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、甲狀腺癌、子宮癌、胃腸癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、大腸癌、乳癌、子宮內膜癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、膀胱癌、腎臟或尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、間皮瘤、膀胱癌、肝癌、肝腫瘤、肝細胞癌、子宮頸癌、唾液腺癌、膽管癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、脊軸腫瘤(spinal axis tumor)、腦幹神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、鱗狀細胞癌、垂體腺瘤及尤文氏肉瘤(Ewings sarcoma)，包括以上癌症中之任一者之難治性型式，或一或多種以上癌症之組合。
在一些情況下，術語「組合治療」或「組合療法」係指在一個方案中投與兩種或更多種活性劑或療法，其將提供組合之有益作用，包括以實質上同時方式(諸如以具有固定比率之活性劑之單一調配物)共投與活性劑或療法，或以依序方式(諸如以多種各活性劑或療法之單獨調配物)共投與。組合療法亦包括組合，其中個別要素(例如活性成分或療法)可在不同時間及/或藉由不同途徑但組合地起作用以藉由共同作用或組合療法之各藥劑或治療方法之藥物動力學及藥效學作用提供有益作用來投與。 融合蛋白
本文提供IL-2融合蛋白及IL-21融合蛋白，其包含本文所揭示之抗CD8抗體或抗原結合域或抗體片段中之任一者。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含：第一部分，其包含特異性結合CD8之人類或人源化抗體或其抗原結合片段(例如下文描述之抗CD8抗體中之任一者)；及第二部分，其包含IL-2或IL-21。在一些實施例中，第一部分直接與第二部分融合。在一些實施例中，第一部分經由連接子與第二部分融合。
在一些實施例中，本文所描述之融合蛋白以比誘導表現人類CD8aa同二聚體之細胞的活化高至少2倍、至少5倍或至少10倍的效能誘導表現人類CD8ab異二聚體之細胞的活化。在一些實施例中，融合蛋白以比誘導NK細胞之活化高至少2倍、至少5倍或至少10倍的效能誘導CD8+ T細胞的活化。在一些實施例中，活化效能係藉由利用細胞增殖所評定之EC50量測。本文進一步描述例示性分析。 融合蛋白型式
在一些實施例中，第一部分包含抗體(例如本發明之抗CD8抗體)。在一些實施例中，第一部分包含抗體片段(例如本發明之抗CD8抗體片段)。在一些實施例中，第一部分包含單鏈抗體或單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中，第一部分包含VHH抗體。在一些實施例中，第一部分包含(例如本發明之抗CD8抗體之)一或兩條抗體重鏈多肽及一或兩條抗體輕鏈多肽。在一些實施例中，第一部分包含本發明之單一抗CD8抗體之3個重鏈CDR及/或3個輕鏈CDR，例如如 表 1-3中所示。在一些實施例中，第一部分包含本發明之單一抗CD8抗體之VH及/或VL域，例如如 表 3中所示。在一些實施例中，第一部分進一步包含一或兩個人類IgG Fc域。在一些實施例中，該一或兩個人類IgG Fc域為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc域。在一些實施例中，該一或兩個人類IgG Fc域不具有C端離胺酸殘基。在一些實施例中，該一或兩個人類IgG Fc域包含胺基酸修飾(諸如取代、缺失、添加等)。在一些實施例中，Fc域修飾促進異二聚體形成(例如，如 表 4中所示)。在一些實施例中，該一或兩個Fc域包含Fc γ無效突變。
在一些實施例中，第一部分包含：兩條抗體重鏈多肽，其自N端至C端包含根據式[I]之結構： VH-CH1-鉸鏈-CH2-CH3         [I] 及兩條抗體輕鏈多肽，其自N端至C端包含根據式[II]之結構： VL-CL                                 [II] 其中VH為VH域，其中CH1為抗體CH1域，其中鉸鏈為抗體鉸鏈域，其中CH2-CH3為抗體Fc域，其中VL為VL域，且其中CL為抗體輕鏈恆定域。在一些實施例中，第二部分之N端與兩個CH3域中之一者的C端融合。
在一些實施例中，第一部分包含：第一抗體重鏈多肽，其自N端至C端包含根據式[I]之結構： VH-CH1-鉸鏈-CH2-CH3         [I]， 抗體輕鏈多肽，其自N端至C端包含根據式[II]之結構： VL-CL                                 [II]， 及第二抗體重鏈多肽，其自N末端至C末端包含根據式[III]之結構： 鉸鏈-CH2-CH3                      [III]， 其中VH為VH域，其中CH1為抗體CH1域，其中鉸鏈為抗體鉸鏈域，其中CH2-CH3為抗體Fc域，其中VL為VL域，且其中CL為抗體輕鏈恆定域。在一些實施例中，第二部分之N端與第二抗體重鏈多肽之CH3域之C端融合。在一些實施例中，第二部分之N端與第一抗體重鏈多肽之CH3域之C端融合。
在一些實施例中，第一部分包含：第一抗體重鏈多肽，其自N端至C端包含根據式[I]之結構： VH-CH1-鉸鏈-CH2-CH3         [I]， 抗體輕鏈多肽，其自N端至C端包含根據式[II]之結構： VL-CL                                 [II]， 及第二抗體重鏈多肽，其自N末端至C末端包含根據式[III]之結構： 鉸鏈-CH2-CH3                      [III]， 其中VH為VH域，其中CH1為抗體CH1域，其中鉸鏈為抗體鉸鏈域，其中CH2-CH3為抗體Fc域，其中VL為VL域，且其中CL為抗體輕鏈恆定域。在一些實施例中，第二部分之C端與第二抗體重鏈多肽之鉸鏈域之N端融合。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體為多特異性(例如雙特異性)抗體或抗體片段。舉例而言，在一些實施例中，多特異性抗體(例如雙特異性抗體)包含與CD8結合的第一抗原結合域(例如如上文所描述)及結合所關注之目標的第二抗原結合域。在一些實施例中，雙特異性抗體可經由使額外結合位點與免疫球蛋白之重鏈或輕鏈融合而產生。額外結合位點之實例包括但不限於可變區、scFv、Fab、VHH及肽。
在一些實施例中，本文所揭示之重組雙特異性抗體可極其粗略地分類為兩個類別，即i)由僅組合可變區產生的型式及ii)組合可變區與Fc域之型式。第一類別之代表為串聯scFv (taFv)、雙功能抗體(Db)、DART、單鏈雙功能抗體(scDb)、Fab-Fc、串聯Fab、雙可變區Fab及串聯dAb/VHH。兩個可變區可經由共價鍵或非共價相互作用連接在一起。
非共價相互作用可涉及使用諸如白胺酸拉鏈之異二聚化模組、使用cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)之調節次單元之對接鎖定(dock-and-lock)方法及A激酶錨定蛋白(AKAP)之錨定域或杵-臼CH3域(美國專利第5,731,168號；美國專利第7,695,936號；Ridgway等人, Prot Eng 9, 617-621 (1996)及Carter, J Immunol Meth 248, 7-15 (2001))以使可變區配對。
在一些實施例中，雙特異性抗體係在含有兩對重鏈及輕鏈組合之天然免疫球蛋白架構上產生，其中各對重鏈及輕鏈具有不同結合特異性。IgG中之兩條重鏈之同二聚化係由CH3相互作用介導。為了促進異二聚體形成，將基因修飾引入兩個各別CH3區中。異二聚化突變通常涉及立體排斥、電荷導向相互作用或鏈間二硫鍵形成。促進異二聚化之例示性及非限制性Fc修飾包括以下： 表 4. 促進異二聚化之例示性 Fc 修飾。
策略 CH3域1 CH3域2 參考文獻
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CH3電荷對(DD-KK) K392D、K409D E356K、D399K Gunasekaran等人, J Biol Chem 2010; 285:19637-46
IgG1鉸鏈/CH3電荷對(EEE-RRR) IgG1：D221E、P228E、L368E IgG1：D221R、P228R、K409R Strop P等人, J Mol Biol 2012; 420:204-19
IgG2鉸鏈/CH3電荷對(EEE-RRRR) IgG2：C223E、P228E、L368E IgG2：C223R、E225R、P228R、K409R
EW-RVT K360E、K409W， Q347R、D399V、F405T Choi等人, Mol Cancer Ther 2013; 12:2748-59
EW-RVT S-S K360E、K409W、Y349C Q347R、D399V、F405T、S354C Choi等人, Mol Immunol 2015; 65:377-83
雙選殖的(Biclonic) 366K (+351K) 351D，或在349、368、349或349 + 355處之E或D Geuijen等人, ournal of Clinical Oncology 2014; 32:增刊:560
雙體(DuoBody) (L-R) 1 F405L K409R Labrijn等人, Nat Protoc 2014; 9:2450-63；Labrijn等人, PNAS 2013; 110(13):5145-50
雙體(L-R) 2 F405L-R409K WT (R409)
SEED體 IgG/A嵌合體 IgG/A嵌合體 Davis等人, Protein Eng Des Sel 2010; 23:195-202
BEAT 來自TCRα界面之殘基 來自TCRβ界面之殘基 Moretti等人, BMC Proceedings 2013; 7(增刊6):O9
混合界面(Mixed interface；MI)異二聚體 IgG-CH3變體 IgA/D/M CH3變體或IgM CH4變體 Skegro等人, J Biol Chem. 2017 292(23): 9745-9759.
XmAb E357Q-S364K L368D-K370S Moore等人, Methods. 2019 154:38-50
DEKK Fc L351D-L368E L351K-T366K De Nardis等人., J Biol Chem. 2017; 292(35): 14706-14717.
電荷對 E356K或E357K或D399K K370E、K409D、K439E Igawa T, Tsunoda H. WO2006106905. 2006.
KKA-DDW D356K-D399K-Y407A K392D-K409D-T366W Zhou等人, WO2014079000A1
電荷對 L368E-Y407E E357K-D399K Labrijn等人, Nat Review Drug Discovery 2019;  18, 585-608
杵-臼-靜電 S354C-T366W-K409A Y349C-T366S-L368A-Y407-F405K Wei等人., Oncotarget. 2017; 8(31): 51037-51049
KA F405K K409A Wei等人., Oncotarget. 2017; 8(31): 51037-51049
PPV-TPP P395K-P396K-V397K、P395K-P396K-V397C或P395R-P396R-V397R T394D-P395D-P396D、T394C-P395D-P396D或T394E-P395E-P396E Wenjun Zhang US10538595B2
在一些實施例中，雙特異性抗體可藉由自半抗體產生後組裝來產生，從而解決重鏈及輕鏈錯配問題。此等抗體通常含有有利於半抗體之異二聚化的修飾。例示性系統包括但不限於 表 4中列舉之杵-臼、IgG1 (EEE-RRR)、IgG2 (EEE-RRRR) (Strop等人J Mol Biol (2012))及雙體(DuoBody) (F405L-K409R)。在此情況下，半抗體在單獨的細胞株中個別地產生且經純化。接著，對經純化抗體進行適度還原以獲得半抗體，接著將其組裝成雙特異性抗體。接著，使用習知純化方法自混合物純化出異二聚雙特異性抗體。
在一些實施例中，亦可採用不依賴於優先鏈配對的雙特異性抗體產生策略。此等策略通常涉及在抗體上引入基因修飾，其引入方式使得該異二聚體將具有與同二聚體不同的生物化學或生理特性；因此，可將組裝後或表現之異二聚體自同二聚體選擇性純化出。一個實例係在IgG1 CH3域中引入H435R/Y436F以消除Fc與蛋白質A樹脂之結合且接著共表現H435R/Y436F變體與野生型Fc。相較於同二聚野生型抗體之強相互作用，所得到的含有兩個H435R/Y436F複本之同二聚抗體無法與蛋白A管柱結合，而包含一個H435R/Y436F突變複本之異二聚抗體將對蛋白A具有降低之親和力(Tustian等人, Mabs 2016)。其他實例包括κ/λ抗體(Fischer等人, Nature Communication 2015)及各別鏈上之不同電荷引入(E357Q、S267K或N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D) (US 2018/0142040 A1；Strop等人J Mol Biol (2012))。
在一些實施例中，雙特異性抗體可經由使額外結合位點與免疫球蛋白之重鏈或輕鏈融合而產生。額外結合位點之實例包括但不限於可變區、scFv、Fab、VHH及肽。 融合蛋白 Fc 區
在一些實施例中，本發明之抗體或融合蛋白包含Fc區。在一些實施例中，Fc區包含一或多個降低或消除FcyR結合及/或效應功能的突變。在一些實施例中，Fc區(例如IgG1 Fc區)包含以下位置中之一或多者處之取代：C220、C226、C229、E233、L234、L235、G237、P238、S239 D265、S267、N297、L328、P331、K322、A327及P329。在一些實施例中，Fc區(例如IgG2 Fc區)包含以下位置中之一或多者處的取代：V234、G237、D265、H268、N297、V309、A330、A331、K322。在一些實施例中，Fc區(例如IgG4 Fc區)包含以下位置中之一或多者處的取代：L235、G237、D265及E318。在一些實施例中，Fc區(例如IgG1 Fc區)包含以下突變或突變群組中之一或多者：N297A、N297Q、N297G、D265A/N297A、D265A/N297Q、C220S/C226S/C229S/P238S、S267E/L328F、C226S/C229S/E233P/L234V/L235A、L234F/L235E/P331S、L234A/L235A、L234A/L235A/G237A、L234A/L235A/G237A/K322A、L234A/L235A/G237A/A330S/A331S、L234A/L235A/P329G、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G及E233P/L234V/L235A/G236del、L234A/L235A/G237del。在一些實施例中，Fc區(例如IgG2 Fc區)包含以下突變或突變群組中之一或多者：A330S/A331S、V234A/G237A、V234A/G237A/D265A、D265A/A330S/A331S、V234A/G237A/D265A/A330S/A331S及H268Q/V309L/A330S/A331S。在一些實施例中，Fc區(例如IgG4 Fc區)包含以下突變或突變群組中之一或多者：L235A/G237A/E318A、D265A、L235A/G237A/D265A及L235A/G237A/D265A/E318A。在一些實施例中，Fc區包含以下突變中之一個、兩個、三個或所有：L234A、L235A、G237A及K322A，根據EU索引編號。在一些實施例中，Fc區包含以下突變中之一個、兩個或所有：L234A、L235A及G237A，根據EU索引編號。
在一些實施例中，根據EU編號，融合蛋白之該第一及該第二Fc域含有以下降低效應功能之Fc突變中之一或多者：L234A、L235A、G237A及K322A。在一些實施例中，根據EU編號，融合蛋白之該第一及該第二Fc域含有以下降低效應功能之Fc突變：L234A、L235A及G237A。在一些實施例中，根據EU編號，融合蛋白之該第一及該第二Fc域含有以下降低效應功能之Fc突變：L234A、L235A、G237A及K322A。在一些實施例中，融合蛋白之該第一及該第二Fc域含有以下促進異二聚體形成之胺基酸取代：Y349C/T366W (杵)以及S354C、T366S、L368A及Y407V (臼)。
在一些實施例中，改變Fcγ受體結合之異二聚突變及/或突變引起Fc穩定性降低。因此，將額外突變添加至Fc區中以增加其穩定性。舉例而言，將一或多個二硫鍵對，諸如A287C及L306C、V259C及L306C、R292C及V302C以及V323C及I332C引入Fc區中。另一實例係將S228P引入基於IgG4之雙特異性抗體中以使鉸鏈二硫鍵穩定。額外實例包括引入K338I、A339K及K340S突變以增強Fc穩定性及聚集抗性(Gao等人, 2019 Mol Pharm. 2019;16:3647)。 抗體及抗原結合域
在一些實施例中，本文所描述之融合蛋白包含特異性結合人類CD8b及/或人類CD8ab之抗體、抗體片段或抗原結合域。本發明之抗CD8抗體中之任一者(例如特異性結合人類CD8b及/或人類CD8ab)可用於本文所揭示之融合蛋白、方法及用途中。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體特異性結合人類CD8b及/或人類CD8ab，其親和力比其結合例如在自然殺手(NK)細胞(例如人類NK細胞)上表現之人類CD8a及/或人類CD8aa的親和力高至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍或至少200倍。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體特異性結合人類CD8b及/或人類CD8ab之親和力比其結合例如在自然殺手(NK)細胞上表現之人類CD8a及/或人類CD8aa之親和力高至少10倍。在一些實施例中，人類CD8b及/或人類CD8ab係在人類細胞，例如人類T細胞之表面上表現。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體以小於1000 nM之EC50與在其表面上表現人類CD8ab異二聚體之細胞(例如人類T細胞)特異性結合。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體與人類CD8+ T細胞特異性結合。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體為人類抗體或抗體片段。在一些實施例中，人類抗體或抗體片段在可變域中包含人類源性CDR及構架序列，例如自人類分離或使用含人類抗體序列(例如CDR序列)之庫產生。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體為人源化抗體或抗體片段。在一些實施例中，人源化抗體或抗體片段在可變域中包含非人類源性CDR (例如來自小鼠、兔、山羊等)及人類源性構架序列。在一些實施例中，人類或人源化抗體進一步包含人類Fc區。在一些實施例中，人類Fc區進一步包含一或多個例如如本文所揭示之Fc突變。存在五個主要類別之完整抗體：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等抗體中之若干者可進一步分成子類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同類別之抗體的重鏈恆定域分別稱作α、δ、ε、γ及μ。不同類別之免疫球蛋白的次單元結構及三維構型已為人所熟知。
抗體可變域之CDR序列之多種定義為此項技術中已知的。除非另外規定，否則CDR序列在本文中係根據Kabat定義加以描述(參見例如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, NIH公開案91-3242, Bethesda MD (1991), 第1-3卷)。然而，已知且考慮使用其他定義。舉例而言，在一些實施例中，CDR序列可藉由Chothia定義加以描述(參見例如Chothia及Lesk, J. Mol. Biol.196:901-917 (1987))。視所用具體CDR定義而定，精確構架序列亦可變化，但如此項技術中已知，第一構架序列(FW-1)係指自VH或VL域之N端至CDR-H1/CDR-L1之起點的序列，第二構架序列(FW-2)係指自CDR-H1/CDR-L1之終點至CDR-H2/CDR-L2之起點的序列，第三構架序列(FW-3)係指自CDR-H2/CDR-L2之終點至CDR-H3/CDR-L3之起點的序列，且第四構架序列(FW-4)係指自CDR-H3/CDR-L3之終點至VH或VL域之C端邊界的序列。
此項技術中已知之其他編號系統適用於對本文所描述之VH及/或VL胺基酸序列之CDR進行編號。舉例而言，可變區之IMGT (INTERNATIONAL IMMUNOGENETICS INFORMATION SYSTEM)編號為根據IMGT之方法對免疫球蛋白可變重鏈或輕鏈中之殘基進行編號，如Lefranc, M.-P., 「The IMGT unique numbering for immunoglobulins, T cell Receptors and Ig-like domains」, The Immunologist, 7, 132-136 (1999)中所描述，且明確地以全文引用之方式併入本文中。如本文所用，「IMGT序列編號」或「根據IMGT編號」係指根據IMGT對編碼可變區之序列進行編號。對於重鏈可變域而言，當根據IMGT編號時，CDR1之高變區在胺基酸位置27至38範圍內，CDR2之高變區在胺基酸位置56至65範圍內，且CDR3之高變區在胺基酸位置105至117範圍內。對於輕鏈可變域而言，當根據IMGT編號時，CDR1之高變區在胺基酸位置27至38範圍內，CDR2之高變區在胺基酸位置56至65範圍內，且CDR3之高變區在胺基酸位置105至117範圍內。當CDR根據IMGT編號時，重鏈構架(FR)殘基定位於約重鏈殘基中之殘基1-26 (HC-FR1)、39-55 (HC-FR2)、66-104 (HC-FR3)及118-128 (HC-FR4)處，且輕鏈FR殘基位於約殘基1-26 (LC-FR1)、39-55 (LC-FR2)、66-104 (LC-FR3)及118-128 (LC-FR4)處。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v1之1、2或3個重鏈CDR (例如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v1之1、2或3個輕鏈CDR (例如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 58之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 59之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v8之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v8之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 185之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 186之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 62之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 63之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v2之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v2之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 62之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 63之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 64之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 65之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v3之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v3之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 64之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 65之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 66之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 67之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v4之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v4之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 66之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 67之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 68之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 69之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v5之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v5之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 68之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 69之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 70之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 71之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v6之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v6之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人類抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 70之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 71之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 72之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 73之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v7之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v7之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人類抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 72之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 73之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列X 1X 2AIS，其中X 1為S、K、G、N、R、D、T或G，且其中X 2為Y、L、H或F (SEQ ID NO: 259)；CDR-H2，其包含胺基酸序列X 1X 2X 3PX 4X 5X 6X 7X 8X 9YX 10QKFX 11G，其中X 1為G或H，X 2為I或F，X 3為I、N或M，X 4為G、N、H、S、R、I或A，X 5為A、N、H、S、T、F或Y，X 6為A、D或G，X 7為T、E、K、V、Q或A，X 8為A或T，X 9為N或K，X 10為A或N，及X 11為Q或T (SEQ ID NO: 260)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列X 1X 2X 3GX 4X 5LFX 6X 7，其中X 1為D或A，X 2為A、G、E、R、Y、K、N、Q、L或F，X 3為A、L、P或Y，X 4為I或L，X 5為R、A、Q或S，X 6為A或D，及X 7為D、E、A或S (SEQ ID NO: 261)；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列X 1X 2SX 3X 4IX 5GX 6LN，其中X 1為R或G，X 2為A或T，X 3為Q或E，X 4為E、N、T、S、A、K、D、G、R或Q，X 5為Y或S，及X 6為A或V (SEQ ID NO: 262)；CDR-L2，其包含胺基酸序列GX 1X 2X 3LX 4X 5，其中X 1為A或S，X 2為T、S、E、Q或D，X 3為N、R、A、E或H，X 4為Q或A，及X 5為S或D (SEQ ID NO: 263)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列QX 1X 2X 3X 4X 5PWT，其中X 1為S、N、D、Q、A或E，X 2為T、I或S，X 3為Y、L或F，X 4為D、G、T、E、Q、A或Y，及X 5為A、T、R、S、K或Y (SEQ ID NO: 264)。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS (SEQ ID NO: 274)；FW-2，其包含序列WVRQAPGQGLEWMG (SEQ ID NO: 275)；FW-3，其包含序列RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 276)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 277)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 289)；FW-2，其包含序列WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 290)；FW-3，其包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 291)；及/或FW-4，其包含序列FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 292)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 245之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 246之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v9之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v9之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 245之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 246之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS (SEQ ID NO: 274)；FW-2，其包含序列WVRQAPGQGLEWMG (SEQ ID NO: 275)；FW-3，其包含序列RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 276)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 277)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 289)；FW-2，其包含序列WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 290)；FW-3，其包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 291)；及/或FW-4，其包含序列FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 292)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 251之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 252之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，VH域包含SEQ ID NO: 251之胺基酸序列；及VL域包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v12之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v12之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 251之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 252之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS (SEQ ID NO: 274)；FW-2，其包含序列WVRQAPGQGLEWMG (SEQ ID NO: 275)；FW-3，其包含序列RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 276)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 277)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 289)；FW-2，其包含序列WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 290)；FW-3，其包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 291)；及/或FW-4，其包含序列FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 292)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 253之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 254之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v13之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v13之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 253之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 254之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS (SEQ ID NO: 274)；FW-2，其包含序列WVRQAPGQGLEWMG (SEQ ID NO: 275)；FW-3，其包含序列RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 276)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 277)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 289)；FW-2，其包含序列WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 290)；FW-3，其包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 291)；及/或FW-4，其包含序列FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 292)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列X 1YX 2MS，其中X 1為S、D、E、A或Q，及X 2為A、G或T (SEQ ID NO: 268)；CDR-H2，其包含胺基酸序列DIX 1X 2X 3GX 4X 5TX 6YADSVKG，其中X 1為T、N、S、Q、E、H、R或A，X 2為Y、W、F或H，X 3為A、S、Q、E或T，X 4為G或E，X 5為S或I，及X 6為A或G (SEQ ID NO: 269)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列X 1X 2X 3YX 4WX 5X 6AX 7DX 8，其中X 1為S或A，X 2為N、H、A、D、L、Q、Y或R，X 3為A、N、S或G，X 4為A、V、R、E或S，X 5為D或S，X 6為D、N、Q、E、S、T或L，X 7為L、F或M，及X 8為I、Y或V (SEQ ID NO: 270)；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40)；CDR-L2，其包含胺基酸序列GASSRAT (SEQ ID NO: 41)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO: 281)；FW-2，其包含序列WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 282)；FW-3，其包含序列RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 283)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 284)或WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 285)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 293)；FW-2，其包含序列WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 294)；FW-3，其包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 295)；及/或FW-4，其包含序列FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 296)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 247之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 248之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v10之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v10之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 247之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 248之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO: 281)；FW-2，其包含序列WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 282)；FW-3，其包含序列RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 283)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 284)或WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 285)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 293)；FW-2，其包含序列WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 294)；FW-3，其包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 295)；及/或FW-4，其包含序列FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 296)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 249之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 250之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，VH域包含SEQ ID NO: 249之胺基酸序列；及VL域包含SEQ ID NO: 250之胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v11之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v11之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 249之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 250之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO: 281)；FW-2，其包含序列WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 282)；FW-3，其包含序列RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 283)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 284)或WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 285)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 293)；FW-2，其包含序列WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 294)；FW-3，其包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 295)；及/或FW-4，其包含序列FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 296)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 255之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 256之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v14之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v14之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 255之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 256之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO: 281)；FW-2，其包含序列WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 282)；FW-3，其包含序列RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 283)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 284)或WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 285)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 293)；FW-2，其包含序列WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 294)；FW-3，其包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 295)；及/或FW-4，其包含序列FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 296)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域包含與SEQ ID NO: 257之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列；及/或VL域包含與SEQ ID NO: 258之序列至少90%、至少95%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含抗體xhCD8v15之1、2或3個重鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)及/或抗體xhCD8v15之1、2或3個輕鏈CDR (例如，如 表 1-3中所示)。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，該VH域包含來自SEQ ID NO: 257之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及VL域，該VL域包含來自SEQ ID NO: 258之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO: 281)；FW-2，其包含序列WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 282)；FW-3，其包含序列RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 283)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 284)或WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 285)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 293)；FW-2，其包含序列WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 294)；FW-3，其包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 295)；及/或FW-4，其包含序列FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 296)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列GX 1X 2FX 3X 4X 5，其中X 1為G、Y、S或A，X 2為T、S、G、R、N或H，X 3為S、T、R、H、Y、G或P，X 4為S、K、G、N、R、D、T或G，及X 5為Y、L、H或F (SEQ ID NO: 265)；CDR-H2，其包含胺基酸序列X 1PX 2X 3X 4X 5，其中X 1為I、N或M，X 2為G、N、H、S、R、I或A，X 3為A、N、H、S、T、F或Y，X 4為A、D或G，及X 5為T、E、K、V、Q或A (SEQ ID NO: 266)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列X 1X 2X 3GX 4X 5LFX 6X 7，其中X 1為D或A，X 2為A、G、E、R、Y、K、N、Q、L或F，X 3為A、L、P或Y，X 4為I或L，X 5為R、A、Q或S，X 6為A或D，及X 7為D、E、A或S (SEQ ID NO: 267)；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列X 1X 2SX 3X 4IX 5GX 6LN，其中X 1為R或G，X 2為A或T，X 3為Q或E，X 4為E、N、T、S、A、K、D、G、R或Q，X 5為Y或S，及X 6為A或V (SEQ ID NO: 262)；CDR-L2，其包含胺基酸序列GX 1X 2X 3LX 4X 5，其中X 1為A或S，X 2為T、S、E、Q或D，X 3為N、R、A、E或H，X 4為Q或A，及X 5為S或D (SEQ ID NO: 263)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列QX 1X 2X 3X 4X 5PWT，其中X 1為S、N、D、Q、A或E，X 2為T、I或S，X 3為Y、L或F，X 4為D、G、T、E、Q、A或Y，及X 5為A、T、R、S、K或Y (SEQ ID NO: 264)。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS (SEQ ID NO: 278)；FW-2，其包含序列AISWVRQAPGQGLEWMGGI (SEQ ID NO: 279)；FW-3，其包含序列ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 280)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 277)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 289)；FW-2，其包含序列WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 290)；FW-3，其包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 291)；及/或FW-4，其包含序列FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 292)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS (SEQ ID NO: 278)；FW-2，其包含序列AISWVRQAPGQGLEWMGGI (SEQ ID NO: 279)；FW-3，其包含序列ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 280)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 277)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 289)；FW-2，其包含序列WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 290)；FW-3，其包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 291)；及/或FW-4，其包含序列FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 292)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS (SEQ ID NO: 278)；FW-2，其包含序列AISWVRQAPGQGLEWMGGI (SEQ ID NO: 279)；FW-3，其包含序列ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 280)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 277)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 289)；FW-2，其包含序列WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 290)；FW-3，其包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 291)；及/或FW-4，其包含序列FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 292)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS (SEQ ID NO: 278)；FW-2，其包含序列AISWVRQAPGQGLEWMGGI (SEQ ID NO: 279)；FW-3，其包含序列ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 280)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 277)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 289)；FW-2，其包含序列WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 290)；FW-3，其包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 291)；及/或FW-4，其包含序列FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 292)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列GFTFX 1X 2Y，其中X 1為S、D、E、Q、S或A，及X 2為S、D、E、A或Q (SEQ ID NO: 271)；CDR-H2，其包含胺基酸序列X 1X 2X 3GX 4X 5，其中X 1為T、N、S、Q、E、H、R或A，X 2為Y、W、F或H，X 3為A、S、Q、E或T，X 4為G或E，及X 5為S或I (SEQ ID NO: 272)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列X 1X 2X 3YX 4WX 5X 6AX 7DX 8，其中X 1為S或A，X 2為N、H、A、D、L、Q、Y或R，X 3為A、N、S或G，X 4為A、V、R、E或S，X 5為D或S，X 6為D、N、Q、E、S、T或L，X 7為L、F或M，及X 8為I、Y或V (SEQ ID NO: 273)；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40)；CDR-L2，其包含胺基酸序列GASSRAT (SEQ ID NO: 41)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 286)；FW-2，其包含序列AMSWVRQAPGKGLEWVSDI (SEQ ID NO: 287)；FW-3，其包含序列TAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 288)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 284)或WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 285)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 293)；FW-2，其包含序列WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 294)；FW-3，其包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 295)；及/或FW-4，其包含序列FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 296)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 286)；FW-2，其包含序列AMSWVRQAPGKGLEWVSDI (SEQ ID NO: 287)；FW-3，其包含序列TAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 288)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 284)或WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 285)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 293)；FW-2，其包含序列WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 294)；FW-3，其包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 295)；及/或FW-4，其包含序列FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 296)。
在一些實施例中，本發明之抗CD8抗體包含：VH域，其包含：包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列的CDR-H2及包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的CDR-H3；及VL域，其包含：包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的CDR-L2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的CDR-L3。在一些實施例中，VH域進一步包含：FW-1，其包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 286)；FW-2，其包含序列AMSWVRQAPGKGLEWVSDI (SEQ ID NO: 287)；FW-3，其包含序列TAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 288)；及/或FW-4，其包含序列WGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 284)或WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 285)。在一些實施例中，VL域進一步包含：FW-1，其包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 293)；FW-2，其包含序列WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 294)；FW-3，其包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 295)；及/或FW-4，其包含序列FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 296)。在一些實施例中，本發明提供抗CD8抗體，其包含有包含表1中所列之單一抗體之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3序列的VH域及包含 表 1中所列之單一抗體之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3序列的VL域。舉例而言，抗CD8抗體包含 表 1中所示之抗體xhCD8v1、xhCD8v1.1、xhCD8v2、xhCD8v3、xhCD8v4、xhCD8v5、xhCD8v6、xhCD8v7、xhCD8v8、xhCD8v9、xhCD8v10、xhCD8v11、xhCD8v12、xhCD8v13、xhCD8v14、xhCD8v15、V9家族或V11家族之六個CDR。在一些實施例中，本發明提供抗CD8抗體，其包含有包含 表 2中所列之單一抗體之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3序列的VH域及包含 表 2中所列之單一抗體之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3序列的VL域。舉例而言，抗CD8抗體包含 表 2中所示之抗體xhCD8v1、xhCD8v1.1、xhCD8v2、xhCD8v3、xhCD8v4、xhCD8v5、xhCD8v6、xhCD8v7、xhCD8v8、xhCD8v9、xhCD8v10、xhCD8v11、xhCD8v12、xhCD8v13、xhCD8v14、xhCD8v15、V9家族或V11家族之六個CDR。在一些實施例中，本發明提供包含抗CD8抗體之融合蛋白，該抗CD8抗體包含：VH域，其包含 表 1中所列之單一抗體之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3序列；及VL域，其包含 表 1中所列之單一抗體之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3序列。舉例而言，融合蛋白之抗CD8抗體包含 表 1中所示之抗體xhCD8v1、xhCD8v1.1、xhCD8v2、xhCD8v3、xhCD8v4、xhCD8v5、xhCD8v6、xhCD8v7、xhCD8v8、xhCD8v9、xhCD8v10、xhCD8v11、xhCD8v12、xhCD8v13、xhCD8v14、xhCD8v15、V9家族或V11家族之六個CDR。在一些實施例中，本發明提供包含抗CD8抗體之融合蛋白，該抗CD8抗體包含：VH域，其包含 表 2中所列之單一抗體之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3序列；及VL域，其包含 表 2中所列之單一抗體之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3序列。舉例而言，融合蛋白之抗CD8抗體包含 表 2中所示之抗體xhCD8v1、xhCD8v1.1、xhCD8v2、xhCD8v3、xhCD8v4、xhCD8v5、xhCD8v6、xhCD8v7、xhCD8v8、xhCD8v9、xhCD8v10、xhCD8v11、xhCD8v12、xhCD8v13、xhCD8v14、xhCD8v15、V9家族或V11家族之六個CDR。在一些實施例中，本發明提供抗CD8抗體，該抗CD8抗體包含：VH域，其包含 表 3中所列之VH域之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3序列；及VL域，其包含 表 3中所列之VL域之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3序列(在一些實施例中，VH域及VL域係來自 表 3中所列之同一單一抗體)。舉例而言，抗CD8抗體包含 表 3中所示之抗體xhCD8v1、xhCD8v1.1、xhCD8v2、xhCD8v3、xhCD8v4、xhCD8v5、xhCD8v6、xhCD8v7、xhCD8v8、xhCD8v9、xhCD8v10、xhCD8v11、xhCD8v12、xhCD8v13、xhCD8v14或xhCD8v15之VH及VL。在一些實施例中，本發明提供包含抗CD8抗體之融合蛋白，該抗CD8抗體包含：VH域，其包含 表 3中所列之VH域之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3序列；及VL域，其包含 表 3中所列之VL域之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3序列(在一些實施例中，VH域及VL域係來自 表 3中所列之同一單一抗體)。在一些實施例中，本發明提供抗CD8抗體，其包含如 表 3中所列之單一抗體之VH域序列及VL域序列。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白，其包含抗CD8抗體，該抗CD8抗體包含如 表 3中所列之單一抗體的VH域序列及VL域序列。舉例而言，融合蛋白之抗CD8抗體包含 表 3中所示之抗體xhCD8v1、xhCD8v1.1、xhCD8v2、xhCD8v3、xhCD8v4、xhCD8v5、xhCD8v6、xhCD8v7、xhCD8v8、xhCD8v9、xhCD8v10、xhCD8v11、xhCD8v12、xhCD8v13、xhCD8v14或xhCD8v15之VH及VL。 表 1. 抗 CD8 抗體 CDR (Kabat)
名稱 CDR-H1 CDR-H2 CDR-H3 CDR-L1 CDR-L2 CDR-L3
xhCD8v1 KYTMH (SEQ ID NO: 1) HFNPNNDETKYNQKFTG (SEQ ID NO: 2) DGLGLRLFAD (SEQ ID NO: 3) GASENIYGALN (SEQ ID NO: 4) GATNLAD (SEQ ID NO: 5) QNILDTPWT (SEQ ID NO: 6)
xhCD8v1.1 KYAIS (SEQ ID NO: 7) HFNPNNDETKYNQKFQG (SEQ ID NO: 8) DGLGLRLFAD (SEQ ID NO: 9) RASENIYGALN (SEQ ID NO: 10) GATNLAD (SEQ ID NO: 11) QNILDTPWT (SEQ ID NO: 12)
xhCD8v2 NFAIS (SEQ ID NO: 13) GIIPGHAKANYAQKFQG (SEQ ID NO: 14) DGLGIRLFAD (SEQ ID NO: 15) RASQEIYGALN (SEQ ID NO: 16) GATNLQS (SEQ ID NO: 17) QDIYDAPWT (SEQ ID NO: 18)
xhCD8v3 KFAIS (SEQ ID NO: 19) GIIPGHAKANYAQKFQG (SEQ ID NO: 20) DGLGIRLFAD (SEQ ID NO: 21) RASQEIYGALN (SEQ ID NO: 22) GATNLQS (SEQ ID NO: 23) QDIYDAPWT (SEQ ID NO: 24)
xhCD8v4 KYAIS (SEQ ID NO: 25) GIIPGHAKANYAQKFQG (SEQ ID NO: 26) DGLGIRLFAD (SEQ ID NO: 27) RASQKIYGALN (SEQ ID NO: 28) GATNLQS (SEQ ID NO: 29) QNTYDTPWT (SEQ ID NO: 30)
xhCD8v5 GHAIS (SEQ ID NO: 31) GIIPGHAKANYAQKFQG (SEQ ID NO: 32) DGLGIRLFAD (SEQ ID NO: 33) RASQKIYGALN (SEQ ID NO: 34) GATNLQS (SEQ ID NO: 35) QNTYDTPWT (SEQ ID NO: 36)
xhCD8v6 DYGMS (SEQ ID NO: 37) DINWSGEITAYADSVKG (SEQ ID NO: 38) SNSYRWDDALDI (SEQ ID NO: 39) RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40) GASSRAT (SEQ ID NO: 41) QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)
xhCD8v7 DYAMH (SEQ ID NO: 43) VISYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 44) DRIGWYDYDAFDI (SEQ ID NO: 45) RASHSVGSNLA (SEQ ID NO: 46) DASNRAT (SEQ ID NO: 47) QQRSNWPPT (SEQ ID NO: 48)
xhCD8v8 SYWMN (SEQ ID NO: 177) QIYPGDGDTNYNGKFKG (SEQ ID NO: 178) SGAAFSSYYAMDY (SEQ ID NO: 179) RASENIYSNLA (SEQ ID NO: 180) AATNLAD (SEQ ID NO: 181) QHFWGTPWT (SEQ ID NO: 182)
xhCD8v9 SYAIS (SEQ ID NO: 225) GIIPGAATANYAQKFQG (SEQ ID NO: 226) DAAGIRLFAD (SEQ ID NO: 227) RASQEIYGALN (SEQ ID NO: 16) GATNLQS (SEQ ID NO: 17) QSTYDAPWT (SEQ ID NO: 228)
xhCD8v10 SYAMS (SEQ ID NO: 229) DITYAGGSTAYADSVKG (SEQ ID NO: 230) SNAYAWDDALDI (SEQ ID NO: 231) RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40) GASSRAT (SEQ ID NO: 41) QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)
xhCD8v11 SYAMS (SEQ ID NO: 229) DITYAGGSTAYADSVKG (SEQ ID NO: 230) SNAYAWDDALDI (SEQ ID NO: 231) RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40) GASSRAT (SEQ ID NO: 41) QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)
xhCD8v12 SYAIS (SEQ ID NO: 225) GIIPGYATANYAQKFQG (SEQ ID NO: 232) DAAGIRLFAD (SEQ ID NO: 233) RASQSIYGALN (SEQ ID NO: 234) GASNLQS (SEQ ID NO: 235) QSTYTAPWT (SEQ ID NO: 236)
xhCD8v13 SYAIS (SEQ ID NO: 225) GIIPGYATANYAQKFQG (SEQ ID NO: 232) DAAGIRLFAD (SEQ ID NO: 233) RASQEIYGALN (SEQ ID NO: 16) GATNLQS (SEQ ID NO: 17) QSTYDAPWT (SEQ ID NO: 228)
xhCD8v14 SYAMS (SEQ ID NO: 229) DISYAGGSTAYADSVKG (SEQ ID NO: 237) SNAYAWDDALDI (SEQ ID NO: 231) RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40) GASSRAT (SEQ ID NO: 41) QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)
xhCD8v15 SYAMS (SEQ ID NO: 229) DISYAGGSTAYADSVKG (SEQ ID NO: 237) SNAYAWDDALDI (SEQ ID NO: 231) RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40) GASSRAT (SEQ ID NO: 41) QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)
V9 家族 X 1X 2AIS X 1為S、K、G、N、R、D、T或G X 2為Y、L、H或F (SEQ ID NO: 259) X 1X 2X 3PX 4X 5X 6X 7X 8X 9YX 10QKFX 11G X 1為G或H，X 2為I或F， X 3為I、N或M， X 4為G、N、H、S、R、I或A，X 5為A、N、H、S、T、F或Y，X 6為A、D或G， X 7為T、E、K、V、Q或A， X 8為A或T，X 9為N或K，X 10為A或N，X 11為Q或T (SEQ ID NO: 260) X 1X 2X 3GX 4X 5LFX 6X 7X 1為D或A， X 2為A、G、E、R、Y、K、N、Q、L或F， X 3為A、L、P或Y， X 4為I或L，X 5為R、A、Q或S， X 6為A或D， X 7為D、E、A或S (SEQ ID NO: 261) X 1X 2SX 3X 4IX 5GX 6LN X 1為R或G， X 2為A或T， X 3為Q或E， X 4為E、N、T、S、A、K、D、G、R或Q， X 5為Y或S，X 6為A或V (SEQ ID NO: 262) GX 1X 2X 3LX 4X 5X 1為A或S，X 2為T、S、E、Q或D，X 3為N、R、A、E或H，X 4為Q或A， X 5為S或D (SEQ ID NO: 263) QX 1X 2X 3X 4X 5PWT X 1為S、N、D、Q、A或E， X 2為T、I或S， X 3為Y、L或F， X 4為D、G、T、E、Q、A或Y， X 5為A、T、R、S、K或Y (SEQ ID NO: 264)
V11 家族 X 1YX 2MS X 1為S、D、E、A或Q X 2為A、G或T (SEQ ID NO: 268) DIX 1X 2X 3GX 4X 5TX 6YADSVKG X 1為T、N、S、Q、E、H、R或A， X 2為Y、W、F或H， X 3為A、S、Q、E或T， X 4為G或E，X 5為S或I， X 6為A或G (SEQ ID NO: 269) X 1X 2X 3YX 4WX 5X 6AX 7DX 8X 1為S或A，X 2為N、H、A、D、L、Q、Y或R， X 3為A、N、S或G， X 4為A、V、R、E或S，X 5為D或S，X 6為D、N、Q、E、S、T或L， X 7為L、F或M， X 8為I、Y或V (SEQ ID NO: 270) RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40) GASSRAT (SEQ ID NO: 41) QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)
表 2. 抗 CD8 抗體 CDR (Chothia)
名稱 CDR-H1 CDR-H2 CDR-H3 CDR-L1 CDR-L2 CDR-L3
xhCD8v1 GYTFTKY (SEQ ID NO: 49) NPNNDE (SEQ ID NO: 50) DGLGLRLFAD (SEQ ID NO: 3) GASENIYGALN (SEQ ID NO: 4) GATNLAD (SEQ ID NO: 5) QNILDTPWT (SEQ ID NO: 6)
xhCD8v1.1 GYTFTKY (SEQ ID NO: 49) NPNNDE (SEQ ID NO: 50) DGLGLRLFAD (SEQ ID NO: 9) RASENIYGALN (SEQ ID NO: 10) GATNLAD (SEQ ID NO: 11) QNILDTPWT (SEQ ID NO: 12)
xhCD8v2 GYRFHNF (SEQ ID NO: 51) IPGHAK (SEQ ID NO: 52) DGLGIRLFAD (SEQ ID NO: 15) RASQEIYGALN (SEQ ID NO: 16) GATNLQS (SEQ ID NO: 17) QDIYDAPWT (SEQ ID NO: 18)
xhCD8v3 GSRFYKF (SEQ ID NO: 53) IPGHAK (SEQ ID NO: 52) DGLGIRLFAD (SEQ ID NO: 21) RASQEIYGALN (SEQ ID NO: 22) GATNLQS (SEQ ID NO: 23) QDIYDAPWT (SEQ ID NO: 24)
xhCD8v4 GYTFTKY (SEQ ID NO: 49) IPGHAK (SEQ ID NO: 52) DGLGIRLFAD (SEQ ID NO: 27) RASQKIYGALN (SEQ ID NO: 28) GATNLQS (SEQ ID NO: 29) QNTYDTPWT (SEQ ID NO: 30)
xhCD8v5 GSGFRGH (SEQ ID NO: 54) IPGHAK (SEQ ID NO: 52) DGLGIRLFAD (SEQ ID NO: 33) RASQKIYGALN (SEQ ID NO: 34) GATNLQS (SEQ ID NO: 35) QNTYDTPWT (SEQ ID NO: 36)
xhCD8v6 GFTFDDY (SEQ ID NO: 55) NWSGEI (SEQ ID NO: 56) SNSYRWDDALDI (SEQ ID NO: 39) RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40) GASSRAT (SEQ ID NO: 41) QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)
xhCD8v7 GFTFDDY (SEQ ID NO: 55) SYDGSN (SEQ ID NO: 57) DRIGWYDYDAFDI (SEQ ID NO: 45) RASHSVGSNLA (SEQ ID NO: 46) DASNRAT (SEQ ID NO: 47) QQRSNWPPT (SEQ ID NO: 48)
xhCD8v8 GYAFSSY (SEQ ID NO: 183) YPGDGD (SEQ ID NO: 184) SGAAFSSYYAMDY (SEQ ID NO: 179) RASENIYSNLA (SEQ ID NO: 180) AATNLAD (SEQ ID NO: 181) QHFWGTPWT (SEQ ID NO: 182)
xhCD8v9 GGTFSSY (SEQ ID NO: 238) IPGAAT (SEQ ID NO: 239) DAAGIRLFAD (SEQ ID NO: 233) RASQEIYGALN (SEQ ID NO: 16) GATNLQS (SEQ ID NO: 17) QSTYDAPWT (SEQ ID NO: 228)
xhCD8v10 GFTFSSY (SEQ ID NO: 240) TYAGGS (SEQ ID NO: 241) SNAYAWDDALDI (SEQ ID NO: 242) RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40) GASSRAT (SEQ ID NO: 41) QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)
xhCD8v11 GFTFSSY (SEQ ID NO: 240) TYAGGS (SEQ ID NO: 241) SNAYAWDDALDI (SEQ ID NO: 242) RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40) GASSRAT (SEQ ID NO: 41) QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)
xhCD8v12 GGTFSSY (SEQ ID NO: 238) IPGYAT (SEQ ID NO: 243) DAAGIRLFAD (SEQ ID NO: 233) RASQSIYGALN (SEQ ID NO: 234) GASNLQS (SEQ ID NO: 235) QSTYTAPWT (SEQ ID NO: 236)
xhCD8v13 GGTFSSY (SEQ ID NO: 238) IPGYAT (SEQ ID NO: 243) DAAGIRLFAD (SEQ ID NO: 233) RASQEIYGALN (SEQ ID NO: 16) GATNLQS (SEQ ID NO: 17) QSTYDAPWT (SEQ ID NO: 228)
xhCD8v14 GFTFSSY (SEQ ID NO: 240) SYAGGS (SEQ ID NO: 244) SNAYAWDDALDI (SEQ ID NO: 242) RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40) GASSRAT (SEQ ID NO: 41) QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)
xhCD8v15 GFTFSSY (SEQ ID NO: 240) SYAGGS (SEQ ID NO: 244) SNAYAWDDALDI (SEQ ID NO: 242) RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40) GASSRAT (SEQ ID NO: 41) QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)
V9 家族 GX 1X 2FX 3X 4X 5X 1為G、Y、S或A， X 2為T、S、G、R、N或H， X 3為S、T、R、H、Y、G或P， X 4為S、K、G、N、R、D、T或G， X 5為Y、L、H或F (SEQ ID NO: 265) X 1PX 2X 3X 4X 5X 1為I、N或M， X 2為G、N、H、S、R、I或A， X 3為A、N、H、S、T、F或Y， X 4為A、D或G， X 5為T、E、K、V、Q或A (SEQ ID NO: 266) X 1X 2X 3GX 4X 5LFX 6X 7X 1為D或A， X 2為A、G、E、R、Y、K、N、Q、L或F， X 3為A、L、P或Y， X 4為I或L，X 5為R、A、Q或S， X 6為A或D， X 7為D、E、A或S (SEQ ID NO: 267) X 1X 2SX 3X 4IX 5GX 6LN X 1為R或G， X 2為A或T， X 3為Q或E， X 4為E、N、T、S、A、K、D、G、R或Q， X 5為Y或S，X 6為A或V (SEQ ID NO: 262) GX 1X 2X 3LX 4X 5X 1為A或S，X 2為T、S、E、Q或D，X 3為N、R、A、E或H，X 4為Q或A， X 5為S或D (SEQ ID NO: 263) QX 1X 2X 3X 4X 5PWT X 1為S、N、D、Q、A或E， X 2為T、I或S， X 3為Y、L或F， X 4為D、G、T、E、Q、A或Y， X 5為A、T、R、S、K或Y (SEQ ID NO: 264)
V11 家族 GFTFX 1X 2Y X 1為S、D、E、Q、S或A X 2為S、D、E、A或Q (SEQ ID NO: 271) X 1X 2X 3GX 4X 5X 1為T、N、S、Q、E、H、R或A， X 2為Y、W、F或H， X 3為A、S、Q、E或T，X 4為G或E， X 5為S或I (SEQ ID NO: 272) X 1X 2X 3YX 4WX 5X 6AX 7DX 8X 1為S或A，X 2為N、H、A、D、L、Q、Y或R， X 3為A、N、S或G， X 4為A、V、R、E或S，X 5為D或S，X 6為D、N、Q、E、S、T或L， X 7為L、F或M， X 8為I、Y或V (SEQ ID NO: 273) RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 40) GASSRAT (SEQ ID NO: 41) QQYGSSPPVT (SEQ ID NO: 42)
表 3. 抗 CD8 抗體可變域序列
名稱 VH VL
xhCD8v1 QVHLQQSGPELVKPGASVKMSCKTSGYTFTKYTMHWVKQGHEESLEWIGHFNPNNDETKYNQKFTGKATLTVDKSSTTAYMELRSLTSDDSALYYCARDGLGLRLFADWGQGTLITVSA (SEQ ID NO: 58) DIQMTQSPASLSASVGETVTITCGASENIYGALNWYQRKQGKSPQLLIFGATNLADGVSSRFSGSGSDRQYSLKISSLHPDDVATYYCQNILDTPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 59)
xhCD8v1.1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTKYAISWVRQAPGQGLEWMGHFNPNNDETKYNQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGLGLRLFADWGQGT LVTVSS (SEQ ID NO: 60) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNILDTPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 61)
xhCD8v2 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYRFHNFAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGHAKANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGLGIRLFADWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 62) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQEIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQDIYDAPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 63)
xhCD8v3 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGSRFYKFAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGHAKANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGLGIRLFADWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 64) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQEIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQDIYDAPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 65)
xhCD8v4 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTKYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGHAKANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGLGIRLFADWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 66) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQKIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNTYDTPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 67)
xhCD8v5 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGSGFRGHAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGHAKANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGLGIRLFADWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 68) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQKIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNTYDTPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 69)
xhCD8v6 EVQLVESGGGAVRPGGSLRLSCAASGFTFDDYGMSWVRQAPGKGLEWVSDINWSGEITAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSNSYRWDDALDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 70) EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPVTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 71)
xhCD8v7 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRIGWYDYDAFDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 72) EIVLTQSPATLSVTPGEGATLSCRASHSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDLAVYYCQQRSNWPPTFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 73)
xhCD8v8 QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARSGAAFSSYYAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 185) DIQMTQSPASLSVSVGETVTITCRASENIYSNLAWYQQKQGKSPQLLVYAATNLADGVPSRFSGSGSGTQYSLKINSLQSEDFGSYYCQHFWGTPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 186)
xhCD8v9 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGAATANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDAAGIRLFADWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 245) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQEIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQSTYDAPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 246)
xhCD8v10 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSDITYAGGSTAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSNAYAWDDALDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 247) EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPVTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 248)
xhCD8v11 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSDITYAGGSTAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSNAYAWDDALDIWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 249) EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPVTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 250)
xhCD8v12 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGYATANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDAAGIRLFADWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 251) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQSTYTAPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 252)
xhCD8v13 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGYATANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDAAGIRLFADWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 253) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQEIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQSTYDAPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 254)
xhCD8v14 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSDISYAGGSTAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSNAYAWDDALDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 255) EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPVTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 256)
xhCD8v15 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSDISYAGGSTAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSNAYAWDDALDIWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 257) EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPVTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 258)
融合蛋白細胞介素
在一些實施例中，第二部分誘導CD8+ T細胞之活化。在一些實施例中，第二部分包含誘導經由IL-2Rβγ進行傳訊的多肽。在一些實施例中，第二部分包含誘導經由IL-21R進行傳訊的多肽。在一些實施例中，第二部分包含IL-21多肽(例如人類IL-21多肽或其衍生物)。在一些實施例中，第二部分包含IL-2多肽(例如人類IL-2多肽或其衍生物)。 IL-2 多肽
在一些實施例中，第二部分包含IL-2多肽(例如人類IL-2多肽或其衍生物)。
在一些實施例中，相較於包含SEQ ID NO: 81之序列之野生型IL-2多肽對於IL-2Rα之結合親和力，IL-2多肽對於IL-2Rα之結合親和力降低了50%或更多。在一些實施例中，「野生型IL-2」及「人類IL-2」可互換地使用且係指具有SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的多肽。在一些實施例中，相較於包含SEQ ID NO: 81之序列之野生型IL-2多肽對於IL-2Rβ之結合親和力，IL-2多肽對於IL-2Rβ之結合親和力降低了50%或更多。在一些實施例中，相較於包含SEQ ID NO: 81之序列之野生型IL-2多肽對於IL-2Rγ之結合親和力，IL-2多肽對於IL-2Rγ之結合親和力降低了50%或更多。野生型多肽及所揭示之多肽對於IL-2Rα及IL-2Rβ之結合親和力的差異可例如在量測熟習此項技術者熟悉的蛋白質-蛋白質相互作用之親和力的標準表面電漿子共振(surface plasmon resonance；SPR)分析中量測。野生型多肽及所揭示之多肽對於IL-2Rγ之結合親和力的差異無法藉由SPR分析可靠地量測，因為野生型IL-2多肽對於IL-2Rγ之親和力極低。實際上，其降低的IL-2Rγ親和力可藉由進行量測pSTAT5且比較在IL-2R表現細胞上具有及不具有IL-2Rγ親和力降低取代時IL-2多肽之活性的活體外分析來推斷。下文提供IL-2Rα、IL-2Rβ及IL-2Rγ之例示性序列。
IL-2Rα：
IL-2Rβ：
IL-2Rγ：
在一些實施例中，相對於包含APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 81)之序列之人類IL-2多肽，IL-2多肽為包含一或多個突變的IL-2多肽。在一些實施例中，相對於例如具有SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之野生型成熟IL-2多肽，本發明之IL-2多肽具有一或多個、兩個或更多個或三個或更多個親和力降低胺基酸取代。在一些實施例中，一或多個、兩個或更多個或三個或更多個經取代之殘基選自以下群組：Q11、H16、L18、L19、D20、D84、S87、Q22、R38、F42、K43、Y45、E62、P65、E68、V69、L72、D84、S87、N88、V91、I92、T123、Q126、S127、I129及S130。可藉由取代野生型成熟IL-2多肽之序列中的以下殘基中之一或多者來獲得對IL-2Rα之親和力降低：R38、F42、K43、Y45、E62、P65、E68、V69及L72。可藉由取代以下殘基中之一或多者來獲得對IL-2Rβ之親和力降低：E15、H16、L19、D20、D84、S87、N88、V91及I92。可藉由取代野生型成熟IL-2多肽之序列中的以下殘基中之一或多者來獲得對IL-2Rγ之親和力降低：Q11、L18、Q22、T123、Q126、S127、I129及S130。
在一些實施例中，相對於野生型成熟IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含F42A或F42K胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型成熟IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含F42A或F42K胺基酸取代以及R38A、R38D、R38E、E62Q、E68A、E68Q、E68K或E68R胺基酸取代。舉例而言，在一些實施例中，相對於例如如SEQ ID NO: 81中所示之野生型成熟IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含F42A；R38A及F42A；R38D及F42A；R38E及F42A；F42A及E62Q；F42A及E68A；F42A及E68Q；F42A及E68K；F42A及E68R；或R38A及F42K胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E及F42A胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38D及F42A胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含F42A及E62Q胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38A及F42K胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38D及F42A胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38A及F42K胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含F42A及E62Q胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含H16E、H16D、D20N、M23A、M23R、M23K、D84L、D84N、D84V、D84H、D84Y、D84R、D84K、S87K、S87A、N88A、N88D、N88G、N88S、N88T、N88R、N88I、V91A、V91T、V91E、I92A、E95S、E95A、E95R、T123A、T123E、T123K、T123Q、Q126A、Q126S、Q126T、Q126E、S127A、S127E、S127K或S127Q胺基酸取代。在一些實施例中，IL-2多肽包含相對於野生型成熟IL-2胺基酸序列的以下胺基酸取代：F42A；R38A及F42A；R38D及F42A；R38E及F42A；F42A及E62Q；F42A及E68A；F42A及E68Q；F42A及E68K；F42A及E68R；或R38A及F42K；及相對於例如如SEQ ID NO: 81中所示之野生型成熟IL-2胺基酸序列的以下胺基酸取代：H16E、H16D、D20N、M23A、M23R、M23K、D84L、D84N、D84V、D84H、D84Y、D84R、D84K、S87K、S87A、N88A、N88D、N88G、N88S、N88T、N88R、N88I、V91A、V91T、V91E、I92A、E95S、E95A、E95R、T123A、T123E、T123K、T123Q、Q126A、Q126S、Q126T、Q126E、S127A、S127E、S127K或S127Q。舉例而言，在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E、F42A及H16E胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E、F42A及H16D胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E、F42A及D84K胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E、F42A及D84R胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E、F42A及N88S胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E、F42A及N88A胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E、F42A及N88G胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E、F42A及N88R胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E、F42A及N88T胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E、F42A及N88D胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E、F42A及V91E胺基酸取代。在一些實施例中，相對於野生型IL-2胺基酸序列，IL-2多肽包含R38E、F42A及Q126S胺基酸取代。在一些實施例中，IL-2多肽(相對於SEQ ID NO: 81之序列)包含具有以下胺基酸取代組中之一者的SEQ ID NO: 81之胺基酸序列：R38E及F42A；R38D及F42A；F42A及E62Q；R38A及F42K；R38E、F42A及N88S；R38E、F42A及N88A；R38E、F42A及N88G；R38E、F42A及N88R；R38E、F42A及N88T；R38E、F42A及N88D；R38E、F42A及V91E；R38E、F42A及D84H；R38E、F42A及D84K；R38E、F42A及D84R；H16D、R38E及F42A；H16E、R38E及F42A；R38E、F42A及Q126S；R38D、F42A及N88S；R38D、F42A及N88A；R38D、F42A及N88G；R38D、F42A及N88R；R38D、F42A及N88T；R38D、F42A及N88D；R38D、F42A及V91E；R38D、F42A及D84H；R38D、F42A及D84K；R38D、F42A及D84R；H16D、R38D及F42A；H16E、R38D及F42A；R38D、F42A及Q126S；R38A、F42K及N88S；R38A、F42K及N88A；R38A、F42K及N88G；R38A、F42K及N88R；R38A、F42K及N88T；R38A、F42K及N88D；R38A、F42K及V91E；R38A、F42K及D84H；R38A、F42K及D84K；R38A、F42K及D84R；H16D、R38A及F42K；H16E、R38A及F42K；R38A、F42K及Q126S；F42A、E62Q及N88S；F42A、E62Q及N88A；F42A、E62Q及N88G；F42A、E62Q及N88R；F42A、E62Q及N88T；F42A、E62Q及N88D；F42A、E62Q及V91E；F42A、E62Q及D84H；F42A、E62Q及D84K；F42A、E62Q及D84R；H16D、F42A及E62Q；H16E、F42A及E62Q；F42A、E62Q及Q126S；R38E、F42A及C125A；R38D、F42A 及C125A；F42A、E62Q及C125A；R38A、F42K及C125A；R38E、F42A、N88S及C125A；R38E、F42A、N88A及C125A；R38E、F42A、N88G及C125A；R38E、F42A、N88R及C125A；R38E、F42A、N88T及C125A；R38E、F42A、N88D及C125A；R38E、F42A、V91E及C125A；R38E、F42A、D84H及C125A；R38E、F42A、D84K及C125A；R38E、F42A、D84R及C125A；H16D、R38E、F42A及C125A；H16E、R38E、F42A及C125A；R38E、F42A、C125A及Q126S；R38D、F42A、N88S及C125A；R38D、F42A、N88A及C125A；R38D、F42A、N88G及C125A；R38D、F42A、N88R及C125A；R38D、F42A、N88T及C125A；R38D、F42A、N88D及C125A；R38D、F42A、V91E及C125A；R38D、F42A、D84H及C125A；R38D、F42A、D84K及C125A；R38D、F42A、D84R及C125A；H16D、R38D、F42A及C125A；H16E、R38D、F42A及C125A；R38D、F42A、C125A及Q126S；R38A、F42K、N88S及C125A；R38A、F42K、N88A及C125A；R38A、F42K、N88G及C125A；R38A、F42K、N88R及C125A；R38A、F42K、N88T及C125A；R38A、F42K、N88D及C125A；R38A、F42K、V91E及C125A；R38A、F42K、D84H及C125A；R38A、F42K、D84K及C125A；R38A、F42K、D84R及C125A；H16D、R38A、F42K及C125A；H16E、R38A、F42K及C125A；R38A、F42K、C125A及Q126S；F42A、E62Q、N88S及C125A；F42A、E62Q、N88A及C125A；F42A、E62Q、N88G及C125A；F42A、E62Q、N88R及C125A；F42A、E62Q、N88T及C125A；F42A、E62Q、N88D及C125A；F42A、E62Q、V91E及C125A；F42A、E62Q及D84H及C125A；F42A、E62Q及D84K及C125A；F42A、E62Q及D84R及C125A；H16D、F42A及E62Q及C125A；H16E、F42A、E62Q及C125A；F42A、E62Q、C125A及Q126S；F42A、N88S及C125A；F42A、N88A及C125A；F42A、N88G及C125A；F42A、N88R及C125A；F42A、N88T及C125A；F42A、N88D及C125A；F42A、V91E及C125A；F42A、D84H及C125A；F42A、D84K及C125A；F42A、D84R及C125A；H16D、F42A及C125A；H16E、F42A及C125A；及F42A、C125A及Q126S。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81包含具有一、二、三、四或五個胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列，且其中該一、二、三、四或五個取代包含在SEQ ID NO: 81的選自由以下組成之群的位置處的取代：Q11、H16、L18、L19、D20、Q22、R38、F42、K43、Y45、E62、P65、E68、V69、L72、D84、S87、N88、V91、I92、T123、Q126、S127、I129及S130。在一些實施例中，IL-2多肽(相對於SEQ ID NO: 81之序列)包含具有以下胺基酸取代組中之一者的SEQ ID NO: 81之序列：R38E及F42A；R38D及F42A；F42A及E62Q；R38A及F42K；R38E、F42A及N88S；R38E、F42A及N88A；R38E、F42A及N88G；R38E、F42A及N88R；R38E、F42A及N88T；R38E、F42A及N88D；R38E、F42A及V91E；R38E、F42A及D84H；R38E、F42A及D84K；R38E、F42A及D84R；H16D、R38E及F42A；H16E、R38E及F42A；R38E、F42A及Q126S；R38D、F42A及N88S；R38D、F42A及N88A；R38D、F42A及N88G；R38D、F42A及N88R；R38D、F42A及N88T；R38D、F42A及N88D；R38D、F42A及V91E；R38D、F42A及D84H；R38D、F42A及D84K；R38D、F42A及D84R；H16D、R38D及F42A；H16E、R38D及F42A；R38D、F42A及Q126S；R38A、F42K及N88S；R38A、F42K及N88A；R38A、F42K及N88G；R38A、F42K及N88R；R38A、F42K及N88T；R38A、F42K及N88D；R38A、F42K及V91E；R38A、F42K及D84H；R38A、F42K及D84K；R38A、F42K及D84R；H16D、R38A及F42K；H16E、R38A及F42K；R38A、F42K及Q126S；F42A、E62Q及N88S；F42A、E62Q及N88A；F42A、E62Q及N88G；F42A、E62Q及N88R；F42A、E62Q及N88T；F42A、E62Q及N88D；F42A、E62Q及V91E；F42A、E62Q及D84H；F42A、E62Q及D84K；及F42A、E62Q及D84R。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A及N88S。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A及N88A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A及N88G。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A及N88R。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A及N88T。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A及N88D。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A及V91E。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A及D84H。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A及D84K。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A及D84R。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：H16D、R38D及F42A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：H16E、R38D及F42A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A及Q126S。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K及N88S。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K及N88A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K及N88G。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K及N88R。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K及N88T。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K及N88D。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K及V91E。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K及D84H。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K及D84K。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K及D84R。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：H16D、R38A及F42K。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：H16E、R38A及F42K。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K及Q126S。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及N88S。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及N88A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及N88G。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及N88R。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及N88T。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及N88D。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及V91E。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及D84H。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及D84K。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及D84R。
在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81包含在位置C125處具有其他胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列。在一些實施例中，IL-2多肽(相對於SEQ ID NO: 81之序列)包含具有以下胺基酸取代組中之一者的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A及C125A；R38D、F42A及C125A；F42A、E62Q及C125A；R38A、F42K及C125A；R38E、F42A、N88S及C125A；R38E、F42A、N88A及C125A；R38E、F42A、N88G及C125A；R38E、F42A、N88R及C125A；R38E、F42A、N88D及C125A；R38E、F42A、N88T及C125A；R38E、F42A、V91E及C125A；R38E、F42A、D84H及C125A；R38E、F42A、D84K及C125A；R38E、F42A、D84R及C125A；H16D、R38E、F42A及C125A；H16E、R38E、F42A及C125A；R38E、F42A、C125A及Q126S；R38D、F42A、N88S及C125A；R38D、F42A、N88A及C125A；R38D、F42A、N88G及C125A；R38D、F42A、N88R及C125A；R38D、F42A、N88T及C125A；R38D、F42A、N88D及C125A；R38D、F42A、V91E及C125A；R38D、F42A、D84H及C125A；R38D、F42A、D84K及C125A；R38D、F42A、D84R及C125A；H16D、R38D、F42A及C125A；H16E、R38D、F42A及C125A；R38D、F42A、C125A及Q126S；R38A、F42K、N88S及C125A；R38A、F42K、N88G及C125A；R38A、F42K、N88R及C125A；R38A、F42K、N88T及C125A；R38A、F42K、N88D及C125A；R38A、F42K、N88A及C125A；R38A、F42K、V91E及C125A；R38A、F42K、D84H及C125A；R38A、F42K、D84K及C125A；R38A、F42K、D84R及C125A；H16D、R38A、F42K及C125A；H16E、R38A、F42K及C125A；R38A、F42K、C125A及Q126S；F42A、E62Q、N88S及C125A；F42A、E62Q、N88A及C125A；F42A、E62Q、N88G及C125A；F42A、E62Q、N88R及C125A；F42A、E62Q、N88T及C125A；F42A、E62Q、N88D及C125A；F42A、E62Q、V91E及C125A；F42A、E62Q及D84H及C125A；F42A、E62Q及D84K及C125A；F42A、E62Q及D84R及C125A；H16D、F42A及E62Q及C125A；H16E、F42A、E62Q及C125A；F42A、E62Q、C125A及Q126S；F42A、N88S及C125A；F42A、N88A及C125A；F42A、N88G及C125A；F42A、N88R及C125A；F42A、N88T及C125A；F42A、N88D及C125A；F42A、V91E及C125A；F42A、D84H及C125A；F42A、D84K及C125A；F42A、D84R及C125A；H16D、F42A及C125A；H16E、F42A及C125A；及F42A、C125A及Q126S。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81包含之序列具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A、N88S及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A、N88A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A、N88G及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A、N88R及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A、N88D及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A、N88T及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A、V91E及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A、D84H及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A、D84K及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A、D84R及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：H16D、R38E、F42A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：H16E、R38E、F42A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A、C125A及Q126S。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A、N88S及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A、N88A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A、N88G及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A、N88R及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A、N88T及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A、N88D及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A、V91E及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A、D84H及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A、D84K及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A、D84R及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：H16D、R38D、F42A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：H16E、R38D、F42A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38D、F42A、C125A及Q126S。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K、N88S及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K、N88G及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K、N88R及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K、N88T及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K、N88D及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K、N88A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K、V91E及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K、D84H及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K、D84K及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K、D84R及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：H16D、R38A、F42K及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：H16E、R38A、F42K及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38A、F42K、C125A及Q126S。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q、N88S及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q、N88A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q、N88G及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q、N88R及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q、N88T及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q、N88D及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q、V91E及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及D84H及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及D84K及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q及D84R及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：H16D、F42A及E62Q及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：H16E、F42A、E62Q及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、E62Q、C125A及Q126S。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、N88S及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、N88A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、N88G及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、N88R及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、N88T及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、N88D及C125A；F42A、V91E及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、D84H及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、D84K及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、D84R及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：H16D、F42A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：H16E、F42A及C125A。在一些實施例中，IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有以下胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：F42A、C125A及Q126S。
在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 80)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 85)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 86)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 87)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 88)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 89)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 90)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 91)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRHLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 92)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 93)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 94)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCSSIISTLT  (SEQ ID NO: 95)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 96)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 97)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 98)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRHLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 99)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT  (SEQ ID NO: 100)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 101)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCSSIISTLT (SEQ ID NO: 102)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 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202)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 203)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 204)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 205)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 206)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 207)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 208)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 209)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 210)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 211)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 212)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 213)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 214)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 215)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 216)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 297)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 354)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 355)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 356)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 357)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 358)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 359)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 360)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 361)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 362)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 363)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 364)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 365)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 366)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 367)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 368)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 369)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 370)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 371)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 372)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 373)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 374)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 375)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 376)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 377)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 378)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 379)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 380)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 381)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 382)。在一些實施例中，IL-2多肽包含胺基酸序列APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 383)。在一些實施例中，IL-2多肽含 表 6中所列之IL-2多肽之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-2多肽包含與SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297或354-383中所闡述之任一胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-2多肽包含與以下中所闡述之任一胺基酸序列具有至少80%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297或354-383。在一些實施例中，IL-2多肽包含與以下中所闡述之任一胺基酸序列具有至少85%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297或354-383。在一些實施例中，IL-2多肽包含與以下中所闡述之任一胺基酸序列具有至少90%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297或354-383。在一些實施例中，IL-2多肽包含與以下中所闡述之任一胺基酸序列具有至少95%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297或354-383。在一些實施例中，IL-2多肽包含與以下中所闡述之任一胺基酸序列具有至少96%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297或354-383。在一些實施例中，IL-2多肽包含與以下中所闡述之任一胺基酸序列具有至少97%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297或354-383。在一些實施例中，IL-2多肽包含與以下中所闡述之任一胺基酸序列具有至少98%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297或354-383。在一些實施例中，IL-2多肽包含與以下中所闡述之任一胺基酸序列具有至少99%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297或354-383。在一些實施例中，IL-2多肽包含與以下中所闡述之任一胺基酸序列具有100%一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297或354-383。 表 6. 例示性 IL-2 多肽 序列
IL-2 ID 序列 SEQ ID NO
m1 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 80
m2 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 121
m3 APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 125
m4 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 297
m5 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 202
m6 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 117
m7 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 123
m8 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRHLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 124
m9 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 203
m10 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 204
m11 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 354
m12 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 355
m13 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT 356
在一些實施例中，本發明之IL-2多肽亦含有提供諸如改良之生理特性之額外優勢的其他修飾，包括但不限於突變及缺失。改良之生理特性包括但不限於改良之熱穩定性、聚集傾向、酸可逆性、黏度及在哺乳動物或細菌或酵母細胞中之產生。舉例而言，殘基C125可經諸如絲胺酸、丙胺酸、蘇胺酸或纈胺酸之中性胺基酸置換；且N端A1殘基可缺失，此兩者均描述於美國專利第4,518,584號中。IL-2多肽亦可包括殘基M104之突變，諸如M104A，如美國專利第5,206,344號中所描述。因此，在某些實施例中，本發明之IL-2多肽包含胺基酸取代C125A。在其他實施例中，一、二或三個N端殘基缺失。 例示性 IL-2 融合蛋白
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含 表 5中針對單一融合蛋白所示的一個、兩個或全部三個多肽。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含 表 5中之單一融合蛋白的兩條輕鏈、包含IL-2融合物之重鏈及不包含IL-2融合物的重鏈。如此項技術中已知，一些抗體重鏈物種之C端離胺酸可在一部分分子中裂解。因此，在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含 表 5中之單一融合蛋白的兩條輕鏈、包含IL-2融合物的重鏈及不包含IL-2融合物的重鏈，其中不包含IL-2融合物的重鏈包含各別融合蛋白之SEQ ID No:158、161、164、167、170、173、176、189、300、304、308、312、326、320、324、328、332、336、340、344、348或352的序列。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含 表 5中之單一融合蛋白的兩條輕鏈、包含IL-2融合物之重鏈及不包含IL-2融合物的重鏈，其中不包含IL-2融合物的重鏈包含各別融合蛋白之SEQ ID No:217-224、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349或353的序列。在一些實施例中，本發明提供複數種本發明之融合蛋白(例如呈混合物形式)，其中該複數種之各融合蛋白包含 表 5中之單一融合蛋白的兩條輕鏈、包含IL-2融合物之重鏈及不包含IL-2融合物的重鏈，其中不包含IL-2融合物的重鏈包含各別融合蛋白之SEQ ID No:158、161、164、167、170、173、176、189、300、304、308、312、326、320、324、328、332、336、340、344、348或352的序列，或各別融合蛋白之SEQ ID No:217-224、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349或353的序列，或該複數種包含代表裂解(例如包含各別融合蛋白之SEQ ID No:158、161、164、167、170、173、176、189、300、304、308、312、326、320、324、328、332、336、340、344、348或352的序列)物種及未裂解(例如包含各別融合蛋白之SEQ ID No: 217-224、301、305、309、313、317、321、325、329、333、337、341、345、349或353的序列)物種之混合物。
舉例而言，在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 324之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 328之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 340之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 344之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 348之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 352之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 224之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 329之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 337之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 349之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 353之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 158或217之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 161或218之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 164或219之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 167或220之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 170或221之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 173或222之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 176或223之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 189或224之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 300或301之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 304或305之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 308或309之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 312或313之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 316或317之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 320或321之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 324或325之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 328或329之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 332或333之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 336或337之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 340或341之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 344或345之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 348或349之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，本發明提供融合蛋白物種之混合物，其中各物種包含一或兩條包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 352或353之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含 表 5中所列之單一融合蛋白之兩個重鏈序列及兩個輕鏈序列，其中一個重鏈序列具有IL2融合物且另一重鏈序列不具有IL2融合物，且其中兩個輕鏈序列相同。在一些實施例中，不具有IL2融合物之重鏈序列在C端包含離胺酸。在一些實施例中，融合蛋白具有圖7中所示之型式A。舉例而言，在一些實施例中，融合蛋白包含四條多肽鏈，其中(1)第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列；(2)第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 337之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列；(3)第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 340之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列；或(4)第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列。 表 5. 抗 CD8:IL2 融合蛋白序列
名稱 輕鏈序列 重鏈序列 ( 具有 IL2 融合物 ) 重鏈序列 ( 不 具有 IL2 融合物 ) 重鏈序列 ( 不 具有 IL2 融合物 ) 加 C 端 離胺酸
xhCD8v1- IL-2m1 DIQMTQSPASLSASVGETVTITCGASENIYGALNWYQRKQGKSPQLLIFGATNLADGVSSRFSGSGSDRQYSLKISSLHPDDVATYYCQNILDTPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 156) QVHLQQSGPELVKPGASVKMSCKTSGYTFTKYTMHWVKQGHEESLEWIGHFNPNNDETKYNQKFTGKATLTVDKSSTTAYMELRSLTSDDSALYYCARDGLGLRLFADWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGSGGGGSGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT (SEQ ID NO: 157) QVHLQQSGPELVKPGASVKMSCKTSGYTFTKYTMHWVKQGHEESLEWIGHFNPNNDETKYNQKFTGKATLTVDKSSTTAYMELRSLTSDDSALYYCARDGLGLRLFADWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 158) QVHLQQSGPELVKPGASVKMSCKTSGYTFTKYTMHWVKQGHEESLEWIGHFNPNNDETKYNQKFTGKATLTVDKSSTTAYMELRSLTSDDSALYYCARDGLGLRLFADWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 217)
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IL-2 融合蛋白之特性
在含有亦表現IL-2Rβγ或IL-2Rαβγ的表現抗原及不表現抗原之細胞的分析中證實包含IL-2多肽之靶向IL-2融合蛋白對表現抗原之細胞的優先活性。一種此類分析為活體外分析，其量測在暴露於IL-2多肽後人類免疫細胞(諸如人類周邊血液及/或腫瘤浸潤性免疫細胞)中的STAT5 (pSTAT5)磷酸化及/或增殖標記Ki-67之表現。在一種型式之分析中，量測靶向IL-2融合蛋白對表現抗原及不表現抗原之細胞的活性，以證實對表現抗原之細胞的選擇性。在另一型式之分析中，將包含IL-2多肽的靶向IL-2融合蛋白對表現抗原之細胞的活性與包含相同IL-2多肽及不識別表現抗原之細胞上之任何抗原之對照抗體的非靶向IL-2融合蛋白的活性比較，以證實當與抗原結合分子融合時IL-2多肽之傳訊恢復的量值。
在一些實施例中，含有CD8b抗原結合分子的本發明之融合蛋白對CD8b+ IL-2Rβ+細胞的活化比對CD8b-IL-2Rβ+細胞的活化高至少10倍、至少50倍或至少100倍。在一些實施例中，相較於包含該IL-2突變多肽及不與該細胞上表現之任何抗原結合之對照抗體的融合分子，該融合蛋白對CD8b+ IL-2Rβ+細胞的活化高50倍、100倍或200倍。IL-2融合蛋白進行之該細胞活化係藉由量測在用該IL-2融合蛋白處理後，該等細胞中pSTAT5或細胞增殖標記Ki67之表現來測定。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白顯示以下中之一或多者：結合人類CD8且不阻斷CD8與I類MHC之相互作用；及例如相較於NK細胞之活化，以高至少10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍或1000倍之效能活化CD8+ T細胞。在一些實施例中，可例如藉由在存在或不存在抗CD8抗體或融合蛋白之情況下分析CD8+ T細胞之活化狀態(例如在抗原刺激後)來分析本發明之抗CD8抗體或融合蛋白是否會阻斷CD8與I類MHC之相互作用。在一些實施例中，可例如藉由分析增殖之一或多個標記(例如Ki67) (例如表現一或多個標記之經處理細胞的比例)、IL-2Rβ/γ下游傳訊及/或STAT5下游傳訊來量測CD8+ T細胞及/或NK細胞之活化。 IL-21 多肽
介白素-21 (IL-21)為可由T細胞、B細胞、NK細胞及骨髓細胞表現且調節先天性免疫細胞及適應性免疫細胞兩者之活性且改善T細胞存活及效應功能的細胞介素。若干I期及II期臨床試驗包括IL-21作為研究產品用於治療癌症、炎性疾病及自體免疫疾病，包括黑色素瘤、腎細胞癌、急性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、大腸直腸癌、全身性紅斑性狼瘡症、克隆氏病(Crohn's disease)及類風濕性關節炎。
IL-21具有四螺旋束結構且以單體形式存在。在人類中，IL-21之兩種同功異型物為已知的，其中之各者衍生自前驅體分子。第一IL-21同功異型物包含162個胺基酸(aa)，其中前29個構成訊號肽；且第二IL-21同功異型物包含153個aa，其中前29個構成訊號肽，如同第一同功異型物一般。
IL-21與包含IL-21受體(IL-21R)及共同γ鏈(γc)之異二聚IL-21受體複合物結合。IL-21受體複合物於T細胞、B細胞及NK細胞之表面上表現。IL-21受體複合物之結構與IL-2受體複合物之結構類似，此係因為此等細胞介素受體複合物中之各者包含γc。
當IL-21與IL-21受體複合物結合時，活化JAK/STAT傳訊路徑以活化目標基因。儘管IL-21誘導之傳訊可為治療上合乎需要的，但鑒於IL-21之寬表現圖譜且由於IL-21能夠增強CD8+ T細胞反應以及抑制抗原呈現及T細胞激活，因此需要謹慎考慮傳訊之時序及位置。
在一些實施例中，本發明提供IL-21多肽，相對於本文中以SEQ ID NO: 390提供之人類IL-21胺基酸序列，其包含至少一個胺基酸取代。在一些實施例中，「野生型IL-21」及「人類IL-21」可互換地使用且係指SEQ ID NO: 390之胺基酸序列。相對於SEQ ID NO: 390包含至少一個胺基酸取代之此類IL-21多肽在本文中亦稱為IL-21突變蛋白。在一些實施例中，如本文所描述之IL-21多肽包含至少一個且不超過X個胺基酸取代，其中X為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或更大。在一些實施例中，相較於SEQ ID NO: 390，如本文所描述之IL-21多肽包含至少35個胺基酸取代。在一些實施例中，如本文所描述之IL-21多肽包含與人類IL-21之胺基酸序列(SEQ ID NO: 390)相差10個胺基酸、15個胺基酸、20個胺基酸或25個胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，如本文所描述之IL-21多肽包含與人類IL-21之胺基酸序列(SEQ ID NO: 390)相差不超過16個胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，如本文所描述之IL-21多肽包含與人類IL-21之胺基酸序列(SEQ ID NO: 390)相差4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，如本文所描述之IL-21多肽包含與人類IL-21之胺基酸序列(SEQ ID NO: 390)相差不超過7個胺基酸或不超過5個胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，如本文所描述之IL-21多肽或其功能片段或變體包含與人類IL-21 (SEQ ID NO: 390)之胺基酸序列相差10、11、12、13、14、15或16個胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，如本文所描述之IL-21多肽包含與人類IL-21之胺基酸序列(SEQ ID NO: 390)相差3、4、5或6個胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，如本文所描述之IL-21多肽包含與人類IL-21之胺基酸序列(SEQ ID NO: 390)相差5至16個胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，如本文所描述之IL-21多肽包含與人類IL-21之胺基酸序列(SEQ ID NO: 390)相差3至6個胺基酸或1至5個胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，如本文所描述之IL-21多肽包含與人類IL-21之胺基酸序列(SEQ ID NO: 390)相差一或兩個胺基酸之胺基酸序列。 改變的等電點或電荷分佈
在一些實施例中，IL-21多肽包含至少一個改變等電點、影響或不影響其與IL-21R之結合的突變。在一些實施例中，IL-21多肽包含至少一個改變等電點、不影響與IL-21R之結合的突變。蛋白質之改變的等電點可改變表面電荷分佈，從而影響既定蛋白質之蛋白質產量、非特異性結合及血液或循環半衰期。在一些實施例中，藉由公開可用的資料庫ProtParam (SwissProt)量測(其以引用之方式併入本文中)，IL-21多肽中之突變使理論等電點降低既定單位。
在一些實施例中，相較於SEQ ID NO: 390之等電點(其等電點為約9.42)，IL-21多肽具有約0.6至約5.0個單位之等電點差異。在一些實施例中，IL-21多肽之等電點為約6.0至約9.0。在一些實施例中，IL-21多肽之理論等電點為約6至約9。在一些實施例中，IL-21多肽之理論等電點至少為約6。在一些實施例中，IL-21多肽之理論等電點至多為約9。在一些實施例中，IL-21多肽之理論等電點為約9至約8.9、約9至約8.8、約9至約8.7、約9至約8.5、約9至約8.3、約9至約8.1、約9至約7.9、約9至約7.7、約9至約7.5、約9至約7.3、約9至約7、約9至約6.5、約9至約6.0、約8.9至約8.8、約8.9至約8.7、約8.9至約8.5、約8.9至約8.3、約8.9至約8.1、約8.9至約7.9、約8.9至約7.7、約8.9至約7.5、約8.9至約7.3、約8.9至約7、約8.9至約6.5、約8.9至約6.0、約8.8至約8.7、約8.8至約8.5、約8.8至約8.3、約8.8至約8.1、約8.8至約7.9、約8.8至約7.7、約8.8至約7.5、約8.8至約7.3、約8.8至約7、約8.8至約6.5、約8.8至約6.0、約8.7至約8.6、約8.7至約8.5、約8.7至約8.3、約8.7至約8.1、約8.7至約7.9、約8.7至約7.7、約8.7至約7.5、約8.7至約7.3、約8.7至約7、約8.7至約6.5、約8.7至約6.0、約8.5至約8.3、約8.5至約8.4、約8.5至約8.39、約8.5至約8.1、約8.5至約7.9、約8.5至約7.7、約8.5至約7.5、約8.5至約7.3、約8.5至約7、約8.5至約6.5、約8.5至約6.0、約8.39、約8.3至約8.1、約8.3至約7.9、約8.3至約7.7、約8.3至約7.5、約8.3至約7.3、約8.3至約7、約8.3至約6.5、約8.3至約6.0、約8.1至約7.9、約8.1至約7.7、約8.1至約7.5、約8.1至約7.3、約8.1至約7、約8.1至約6.5、約8.1至約6.0、約7.9至約7.7、約7.9至約7.5、約7.9至約7.3、約7.9至約7、約7.9至約6.5、約7.9至約6.0、約7.7至約7.5、約7.7至約7.3、約7.7至約7、約7.5至約7.3、約7.5至約7或約7.3至約7、約7.3至約6.5、約7.3至約6.0、約7.0至約6.5、約7.0至約6.0或約6.5至約6.0。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體之理論等電點為約9、約8.9、約8.8、約8.79、約8.7、約8.5、約8.39、約8.3、約8.1、約7.9、約7.7、約7.5、約7.3、約7、約6.5或約6.0。在一些實施例中，IL-21多肽之理論等電點為小於9.0。在一些實施例中，IL-21多肽之理論等電點為小於8.9、小於8.8、小於8.7、小於8.5、小於8.3、小於8.1、小於7.9、小於7.7、小於7.5、小於7.3、小於7.2、小於7.0、小於6.5或小於6.2。
在一些情況下，改變的等電點可增加純化期間IL-21多肽相較於人類IL-21之蛋白質產率。在一些實施例中，增加的蛋白質產率為比人類IL-21高至少5%。在一些實施例中，增加的蛋白質產率為比野生型IL-21高至少5%、10%、15%、20%、25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、225%、250%、275%或300%。在一些實施例中，增加的蛋白質產率為比人類IL-21高至少5%、10%、15%、20%、25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、225%、250%、275%或300%。在一些實施例中，增加的蛋白質產率為5%至10%、5%至15%、5%至20%、5%至25%、5%至50%、5%至75%、5%至100%、5%至125%、5%至150%、5%至175%、5%至200%、5%至225%、5%至250%、5%至275%、5%至300%、10%至15%、10%至20%、10%至25%、10%至50%、10%至75%、10%至100%、10%至125%、10%至150%、10%至175%、10%至200%、10%至225%、10%至250%、10%至275%、10%至300%、15%至20%、15%至25%、15%至50%、15%至75%、15%至100%、15%至125%、15%至150%、15%至175%、15%至200%、15%至225%、15%至250%、15%至275%、15%至300%、20%至25%、20%至50%、20%至75%、20%至100%、20%至125%、20%至150%、20%至175%、20%至200%、20%至225%、20%至250%、20%至275%、20%至300%、25%至50%、25%至75%、25%至100%、25%至125%、25%至150%、25%至175%、25%至200%、25%至225%、25%至250%、25%至275%、25%至300%、50%至75%、50%至100%、50%至125%、50%至150%、50%至175%、50%至200%、75%至100%、75%至125%、75%至150%、75%至175%、75%至200%、75%至225%、75%至250%、75%至275%、75%至300%、100%至125%、100%至150%、100%至175%、100%至200%、100%至225%、100%至250%、100%至275%、100%至300%、125%至150%、125%至175%、125%至200%、125%至225%、125%至250%、125%至275%、125%至300%、150%至175%、150%至200%、175%至200%、175%至225%、175%至250%、175%至275%、175%至300%、200%至225%、200%至250%、200%至275%、200%至300%、225%至250%、225%至275%、225%至300%、250%至275%、250%至300%或275%至300%。在一些實施例中，增加的蛋白質產率為比人類IL-21高約5%、10%、15%、20%、25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、225%、250%、275%或300%。
在一些實施例中，人類IL-21包含具有2-20個帶正電胺基酸殘基之區域。在一些實施例中，該區域為2-3、2-4、2-5、2-7、2-8、2-9、2-10、2-11、2-12、2-13、2-14、2-15、2-16、2-17、2-18、2-19、2-20、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、9-10、9-11、9-12、9-13、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、10-11、10-12、10-13、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、11-12、11-13、11-14、11-15、11-16、11-17、11-18、11-19、11-20、12-13、12-14、12-15、12-16、12-17、12-18、12-19、12-20、13-14、13-15、13-16、13-17、13-18、13-19、13-20、14-15、14-16、14-17、3-18、14-19、14-20、15-16、15-17、15-18、15-19、15-20、16-17、16-18、16-19、16-20、17-18、17-19、17-20、18-19、18-20或19-20個帶正電胺基酸殘基。在一些實施例中，人類IL-21包含具有12個帶正電胺基酸殘基之區域。在一些實施例中，人類IL-21包含具有2-20個胺基酸殘基之區域，其中至少一個胺基酸帶正電。在一些實施例中，該區域為2-3、2-4、2-5、2-7、2-8、2-9、2-10、2-11、2-12、2-13、2-14、2-15、2-16、2-17、2-18、2-19、2-20、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、9-10、9-11、9-12、9-13、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、10-11、10-12、10-13、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、11-12、11-13、11-14、11-15、11-16、11-17、11-18、11-19、11-20、12-13、12-14、12-15、12-16、12-17、12-18、12-19、12-20、13-14、13-15、13-16、13-17、13-18、13-19、13-20、14-15、14-16、14-17、3-18、14-19、14-20、15-16、15-17、15-18、15-19、15-20、16-17、16-18、16-19、16-20、17-18、17-19、17-20、18-19、18-20或19-20個胺基酸殘基，其中至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個帶正電胺基酸殘基。在一些實施例中，人類IL-21包含具有12個胺基酸殘基之區域，其中2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸殘基帶正電。在一些實施例中，人類IL-21包含具有12個胺基酸殘基之區域，其中2、3、4、5或6個胺基酸殘基帶正電。
在一些實施例中，該區域內之胺基酸不結合人類IL-21受體。在一些實施例中，該區域包含SEQ ID NO: 390之胺基酸殘基S80-T92。在一些實施例中，該區域包含帶正電胺基酸殘基R85、R86、K88、H89及R90。在一些實施例中，IL-21多肽在人類IL-21之區域中包含至少一個胺基酸取代。在一些實施例中，IL-21多肽包含S80-T92之至少一個胺基酸取代。在一些實施例中，IL-21多肽包含S80-T92之至少四個胺基酸取代。在一些實施例中，IL-21多肽包含S80-T92之至少四個胺基酸取代，其限制條件為G84未經取代。在一些實施例中，IL-21多肽在R85、R86、K88、H89或R90處包含至少一個胺基酸取代。在一些實施例中，IL-21多肽在以下中之一或多者處包含胺基酸取代：S80、T81、N82、A83、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92。在一些實施例中，IL-21多肽在以下處包含胺基酸取代：S80、T81、N82、A83、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92。
在一些實施例中，相對於例如具有SEQ ID NO: 390之胺基酸序列的野生型成熟IL-21多肽，本發明之IL-21多肽具有一或多個、兩個或更多個、或三個或更多個電荷降低胺基酸取代。在一些實施例中，一或多個、兩個或更多個、或三個或更多個經取代之殘基選自以下之群組：K56、S80、T81、N82、A83、G84、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92。
在一些實施例中，相對於人類IL-21 (SEQ ID NO: 390)包含改變的等電點之IL-21多肽在選自由以下組成之群的位置中包含突變：SEQ ID NO: 390之K56、S80、T81、N82、A83、G84、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92。在一些實施例中，相對於人類IL-21 (SEQ ID NO: 390)包含改變的等電點之IL-21多肽在選自由以下組成之群的位置中包含突變：SEQ ID NO: 390之S80、T81、N82、A83、G84、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92。在一些實施例中，相對於人類IL-21 (SEQ ID NO: 390)包含改變的等電點之IL-21多肽在選自由以下組成之群的位置中包含突變：SEQ ID NO: 390之S80、T81、N82、A83、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92。
在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置K56處包含突變。在一些實施例中，突變包含K56G、K56S、K56E、K56D或K56A。在一些實施例中，IL-21多肽在位置S80處包含突變。在一些實施例中，突變包含S80G、S80A、S80D或S80E。在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置T81處包含突變。在一些實施例中，突變包含T81G、T81S、T81E、T81D或T81A。在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置N82處包含突變。在一些實施例中，突變包含N82G、N82S、N82E、N82D或N82A。在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置A83處包含突變。在一些實施例中，突變包含A83G、A83S、A83E或A83D。在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置G84處包含突變。在一些實施例中，突變包含G84A、G84S、G84E或G84D。在一些實施例中，G84未突變。在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置R85處包含突變。在一些實施例中，突變包含R85G、R85S、R85E、R85D或R85A。在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置R86處包含突變。在一些實施例中，突變包含R86G、R86S、R86E、R86D或R86A。在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置Q87處包含突變。在一些實施例中，突變包含Q87G、Q87S、Q87E、Q87D或Q87A。在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置K88處包含突變。在一些情況下，突變包含K88G、K88S、K88E、K88D或K88A。在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置H89處包含突變。在一些實施例中，突變包含H89G、H89S、H89E、H89D或H89A。在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置R90處包含突變。在一些實施例中，突變包含R90G、R90S、R90E、R90D或R90A。在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置L91處包含突變。在一些實施例中，突變包含L91G、L91S、L91E、L91D或L91A。在一些實施例中，IL-21多肽在SEQ ID NO: 390之位置T92處包含突變。在一些實施例中，突變包含T92G、T92S、T92E、T92D或T92A。
在一些實施例中，IL-21多肽(相對於SEQ ID NO: 390)包含具有以下胺基酸取代組中之一者的SEQ ID NO: 390：G85、G86、G88及A90；G85、G86、G88及E90；A56、A75、G85、G86、G88及E90；A56、E75、G85、G86、G88及A90；E56、A75、G85、G86、G88及A90；G80、G81、G82、S83、E85、G86、S87、G88、G89及S90；G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、S90；G85、G86、S87、G88、G89及E90；G85、G86、S87、G88、G89及S90；G85、G86、G87、G88、G89及E90；G85、G86、G87、G88、G89及G90；G85、G86、E87、G88、G89及G90；G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、G90、S91及G92；G80、G81、G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、G90、G91及G92；G80、G81、G82、S83、G85、G86、E87、G88、G89、G90、S91及G92；G80、G81、G82、E83、G85、G86、E87、G88、G89、G90、S91及G92；G82、G83、S85、G86、G87、G88、S89、G90、G91及S92；G82、G83、E85、G86、G87、G88、S89、G90、G91及S92；G80、G81、G82、G83、E85、G86、G87、G88、G89、G90、G91及G92；G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、E90、G91及G92；G80、G81、G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92；G82、G83、S85、G86、G87、G88、S89、E90、G91及S92；G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92；G85、G86、G87、G88、G89、E90及G91；G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90及G91；G82、G83、G85、E86、G87、G88、G89、E90及G91；G82、G83、E85、G86、G87、G88、G89、E90及G91；G80、G81、G82、G83、E84、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92；G80、G81、G82、E83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92；或G80、G81、E82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。
在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸G85、G86、G88及E90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G85、G86、G88及E90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸A56、A75、G85、G86、G88及E90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸A56、A75、G85、G86、G88及E90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：A56、E75、G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸A56、E75、G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：A56、A75、G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸A56、A75、G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：E56、A75、G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸E56、A75、G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、G82、S83、E85、G86、S87、G88、G89及S90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、G82、S83、E85、G86、S87、G88、G89及S90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、S90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、S90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、E90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、E90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G85、G86、S87、G88、G89及E90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G85、G86、S87、G88、G89及E90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G85、G86、S87、G88、G89及S90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G85、G86、S87、G88、G89及S90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G85、G86、G87、G88、G89及E90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G85、G86、G87、G88、G89及E90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G85、G86、G87、G88、G89及G90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G85、G86、G87、G88、G89及G90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G85、G86、E87、G88、G89及G90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G85、G86、E87、G88、G89及G90。
在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、G90、S91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、G90、S91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、G90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、G90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、G82、S83、G85、G86、E87、G88、G89、G90、S91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、G82、S83、G85、G86、E87、G88、G89、G90、S91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、G82、E83、G85、G86、E87、G88、G89、G90、S91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、G82、E83、G85、G86、E87、G88、G89、G90、S91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G82、G83、S85、G86、G87、G88、S89、G90、G91及S92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G82、G83、S85、G86、G87、G88、S89、G90、G91及S92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G82、G83、E85、G86、G87、G88、S89、G90、G91及S92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G82、G83、E85、G86、G87、G88、S89、G90、G91及S92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、G82、G83、E85、G86、G87、G88、G89、G90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、G82、G83、E85、G86、G87、G88、G89、G90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G82、G83、S85、G86、G87、G88、S89、E90、G91及S92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G82、G83、S85、G86、G87、G88、S89、E90、G91及S92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G85、G86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G85、G86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G82、G83、G85、E86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G82、G83、G85、E86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G82、G83、E85、G86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G82、G83、E85、G86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、G82、G83、E84、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、G82、G83、E84、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、G82、E83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、G82、E83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少80%序列一致性，且包含胺基酸：G80、G81、E82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 390具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且包含胺基酸G80、G81、E82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。
在一些實施例中提供電荷變異IL-21多肽或其功能片段或變體，其包含與選自由SEQ ID NO. 391-421組成之群之序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列。
在一些實施例中，IL-21多肽與選自由SEQ ID NO. 391-421組成之群之序列具有約75%序列一致性至約100%序列一致性。在一些實施例中，IL-21多肽與選自由SEQ ID NO. 391-421組成之群之序列具有至少約75%序列一致性。在一些實施例中，IL-21多肽與選自由SEQ ID NO. 391-421組成之群之序列具有至多約100%序列一致性。在一些實施例中，IL-21多肽與選自由SEQ ID NO. 2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39及40組成之群的序列具有約75%序列一致性至約80%序列一致性、約75%序列一致性至約85%序列一致性、約75%序列一致性至約90%序列一致性、約75%序列一致性至約95%序列一致性、約75%序列一致性至約96%序列一致性、約75%序列一致性至約97%序列一致性、約75%序列一致性至約98%序列一致性、約75%序列一致性至約99%序列一致性、約75%序列一致性至約100%序列一致性、約80%序列一致性至約85%序列一致性、約80%序列一致性至約90%序列一致性、約80%序列一致性至約95%序列一致性、約80%序列一致性至約96%序列一致性、約80%序列一致性至約97%序列一致性、約80%序列一致性至約98%序列一致性、約80%序列一致性至約99%序列一致性、約80%序列一致性至約100%序列一致性、約85%序列一致性至約90%序列一致性、約85%序列一致性至約95%序列一致性、約85%序列一致性至約96%序列一致性、約85%序列一致性至約97%序列一致性、約85%序列一致性至約98%序列一致性、約85%序列一致性至約99%序列一致性、約85%序列一致性至約100%序列一致性、約90%序列一致性至約95%序列一致性、約90%序列一致性至約96%序列一致性、約90%序列一致性至約97%序列一致性、約90%序列一致性至約98%序列一致性、約90%序列一致性至約99%序列一致性、約90%序列一致性至約100%序列一致性、約95%序列一致性至約96%序列一致性、約95%序列一致性至約97%序列一致性、約95%序列一致性至約98%序列一致性、約95%序列一致性至約99%序列一致性、約95%序列一致性至約100%序列一致性、約96%序列一致性至約97%序列一致性、約96%序列一致性至約98%序列一致性、約96%序列一致性至約99%序列一致性、約96%序列一致性至約100%序列一致性、約97%序列一致性至約98%序列一致性、約97%序列一致性至約99%序列一致性、約97%序列一致性至約100%序列一致性、約98%序列一致性至約99%序列一致性、約98%序列一致性至約100%序列一致性、或約99%序列一致性至約100%序列一致性。在一些實施例中，IL-21多肽與選自由SEQ ID NO. 391-421組成之群的序列具有約75%序列一致性、約80%序列一致性、約85%序列一致性、約90%序列一致性、約95%序列一致性、約96%序列一致性、約97%序列一致性、約98%序列一致性、約99%序列一致性或約100%序列一致性。
在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 392具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 392具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 391具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸G85、G86、G88及E90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 391具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G85、G86、G88及E90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 393具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸A56、A75、G85、G86、G88及E90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 393具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸A56、A75、G85、G86、G88及E90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 394具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：A56、E75、G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 394具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸A56、E75、G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 395具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：A56、A75、G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 395具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸A56、A75、G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 396具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：E56、A75、G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 396具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸E56、A75、G85、G86、G88及A90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 397具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、G82、S83、E85、G86、S87、G88、G89及S90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 397具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、G82、S83、E85、G86、S87、G88、G89及S90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 398具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、S90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 398具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、S90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 398具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、E90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 398具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、E90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 399具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G85、G86、S87、G88、G89及E90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 399具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G85、G86、S87、G88、G89及E90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 400具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G85、G86、S87、G88、G89及S90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 400具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G85、G86、S87、G88、G89及S90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 401具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G85、G86、G87、G88、G89及E90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 401具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G85、G86、G87、G88、G89及E90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 402具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G85、G86、G87、G88、G89及G90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 402具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G85、G86、G87、G88、G89及G90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 403具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G85、G86、E87、G88、G89及G90。在一些實施例中，IL-21多肽或其功能片段或變體與SEQ ID NO: 403具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G85、G86、E87、G88、G89及G90。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 404具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、G90、S91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 404具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、G90、S91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 405具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、G90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 405具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、G90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 406具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、G82、S83、G85、G86、E87、G88、G89、G90、S91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 406具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、G82、S83、G85、G86、E87、G88、G89、G90、S91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 407具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、G82、E83、G85、G86、E87、G88、G89、G90、S91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 407具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、G82、E83、G85、G86、E87、G88、G89、G90、S91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 408具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G82、G83、S85、G86、G87、G88、S89、G90、G91及S92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 408具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G82、G83、S85、G86、G87、G88、S89、G90、G91及S92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 409具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G82、G83、E85、G86、G87、G88、S89、G90、G91及S92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 409具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G82、G83、E85、G86、G87、G88、S89、G90、G91及S92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 410具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、G82、G83、E85、G86、G87、G88、G89、G90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 410具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、G82、G83、E85、G86、G87、G88、G89、G90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 411具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 411具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、G82、S83、G85、G86、S87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 412具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 412具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 413具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G82、G83、S85、G86、G87、G88、S89、E90、G91及S92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 413具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G82、G83、S85、G86、G87、G88、S89、E90、G91及S92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 414具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 414具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 415具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G85、G86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 415具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G85、G86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 416具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 416具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 417具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G82、G83、G85、E86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 417具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G82、G83、G85、E86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 418具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G82、G83、E85、G86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 418具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G82、G83、E85、G86、G87、G88、G89、E90及G91。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 419具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、G82、G83、E84、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 419具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、G82、G83、E84、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 420具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、G82、E83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 420具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、G82、E83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 421具有至少80%序列一致性，且/或包含胺基酸：G80、G81、E82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。在一些實施例中，IL-21多肽與SEQ ID NO: 421具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且/或包含胺基酸G80、G81、E82、G83、G85、G86、G87、G88、G89、E90、G91及G92。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 391之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 392之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 393之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 394之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 395之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 396之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 397之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 398之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 399之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 400之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 401之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 402之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 403之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 404之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 405之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 406之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 407之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 408之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 409之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 410之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 411之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 412之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 413之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 414之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 415之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 416之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 417之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 418之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 419之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 420之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 421之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLX 1SANTGNNERIINVSIKKLX 2RKPPX 3X 4X 5X 6X 7X 8X 9X 10X 11X 12X 13X 14X 15CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS (SEQ ID NO: 553)，其中X 1= A、E、K；X 2= A、E、K；X 3= G、S；X 4= G、T；X 5= G、E、N；X 6= G、S、E、A；X 7= E、G；X 8= G、E、S、R；X 9= G、E、R；X 10= S、G、E、Q；X 11= G、K；X 12= G、S、H；X 13= A、E、S、G、R；X 14= S、G、L；X 15= G、S、T；且其中至少一個胺基酸殘基不為SEQ ID NO: 390中所闡述之相同位置處的胺基酸殘基。在一些實施例中，X 8、X 9、X 11、X 12及X 13中之至少一者不為SEQ ID NO: 390中所闡述之相同位置處的胺基酸殘基。
在一些實施例中，IL-21多肽包含胺基酸序列：QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPX 1X 2X 3X 4GX 5X 6X 7X 8X 9X 10X 11X 12CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS (SEQ ID NO: 554)，其中X 1= G、S；X 2= G、T；X 3= G、E、N；X 4= G、S、E、A；X 5= G、E、S、R；X 6= G、E、R；X 7= S、G、E、Q；X 8= G、K；X 9= G、S、H；X 10= A、E、S、G、R；X 11= S、G、L；及X 12= G、S、T，其限制條件為X 5、X 6、X 8、X 9及X 10中之至少一者不為SEQ ID NO: 390中所闡述之相同位置處的胺基酸殘基。在一些實施例中，X 5= G，X 6= G，X 8= G，X 10= A。在一些實施例中，X 5= G，X 6= G，X 8= G，X 10= E。在一些實施例中，X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= E，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= S。在一些實施例中，X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E。在一些實施例中，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E。在一些實施例中，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= S。在一些實施例中，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E。在一些實施例中，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G。在一些實施例中，X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G。在一些實施例中，X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G。在一些實施例中，X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= G，X 12= G。在一些實施例中，X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G。在一些實施例中，X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= E，X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G。在一些實施例中，X 3= G，X 4= G，X 5= S，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= G，X 11= G，X 12= S。在一些實施例中，X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= G，X 11= G，X 12= S。在一些實施例中，X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= G，X 12= G。在一些實施例中，X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G。在一些實施例中，X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G。在一些實施例中，X 3= G，X 4= G，X 5= S，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= E，X 11= G，X 12= S。在一些實施例中，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G。在一些實施例中，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G。在一些實施例中，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G。在一些實施例中，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= E，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G。在一些實施例中，X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G。在一些實施例中，X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= E，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G。在一些實施例中，X 1= G，X 2= G，X 3= E，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G。
在一些實施例中，IL-21多肽包含如藉由SEQ ID NO: 390所定義開始於位置78處之胺基酸序列，其中該胺基酸序列為PPX 1X 2X 3X 4GX 5X 6X 7X 8X 9X 10X 11X 12CP (SEQ ID NO: 555)，其中X 1= G、S；X 2= G、T；X 3= G、E、N；X 4= G、S、E、A；X 5= G、E、S、R；X 6= G、E、R；X 7= S、G、E、Q；X 8= G、K；X 9= G、S、H；X 10= A、E、S、G、R；X 11= S、G、L；及X 12= G、S、T，其限制條件為X 5、X 6、X 8、X 9及X 10中之至少一者不為SEQ ID NO: 390中所闡述之相同位置處的胺基酸殘基。
在一些實施例中，IL-21多肽包含如藉由SEQ ID NO: 390所定義開始於位置80處之胺基酸序列，其中該胺基酸序列為X 1X 2X 3X 4GX 5X 6X 7X 8X 9X 10X 11X 12，其中X 1= G、S；X 2= G、T；X 3= G、E、N；X 4= G、S、E、A；X 5= G、E、S、R；X 6= G、E、R；X 7= S、G、E、Q；X 8= G、K；X 9= G、S、H；X 10= A、E、S、G、R；X 11= S、G、L；及X 12= G、S、T，其限制條件為X 5、X 6、X 8、X 9及X 10中之至少一者不為SEQ ID NO: 390中所闡述之相同位置處的胺基酸殘基。
包含至少一個降低等電點之胺基酸突變的例示性IL-21多肽提供於 表 7中。胺基酸序列 表 7 ：等電點降低之 IL-21 多肽
IL-21變體 胺基酸序列 理論pI SEQ ID NO
例示性IL-21多肽序列1 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGGGQGHALTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.72 392
例示性IL-21多肽序列2 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGGGQGHELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQ KMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 391
例示性IL-21多肽序列3 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLASANTGNNERIINVSIKKLARKPPSTNAGGGQGHALTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7.87 393
例示性IL-21多肽序列4 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLESANTGNNERIINVSIKKLARKPPSTNAGGGQGHALTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7.12 394
例示性IL-21多肽序列5 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLASANTGNNERIINVSIKKLERKPPSTNAGGGQGHALTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7.12 395
例示性IL-21多肽序列6 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLASANTGNNERIINVSIKKLARKPPSTNAGGGQGHELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7.12 396
例示性IL-21多肽序列7 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGGSGEGSGGSLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 397
例示性IL-21多肽序列8 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGGSGGGSGGELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 398
例示性IL-21多肽序列9 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGGGSGGELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 399
例示性IL-21多肽序列10 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGGGSGGSLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.72 400
例示性IL-21多肽序列11 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGGGGGGELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 401
例示性IL-21多肽序列12 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGGGGGGGLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.72 402
例示性IL-21多肽序列13 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGGGEGGGLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 403
例示性IL-21多肽序列14 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGGSGGGSGGGSGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.72 404
例示性IL-21多肽序列15 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGGGGGGGGGGGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.72 405
例示性IL-21多肽序列16 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGGSGGGEGGGSGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 406
例示性IL-21多肽序列17 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGGEGGGEGGGSGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7.85 407
例示性IL-21多肽序列18 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTGGGSGGGSGGSCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.72 408
例示性IL-21多肽序列19 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTGGGEGGGSGGSCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 409
例示性IL-21多肽序列20 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGGGGEGGGGGGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 410
例示性IL-21多肽序列21 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGGSGGGSGGEGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 411
例示性IL-21多肽序列22 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGGGGGGGGGEGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 412
例示性IL-21多肽序列23 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTGGGSGGGSEGSCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 413
例示性IL-21多肽序列24 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTGGGGGGGGEGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 414
例示性IL-21多肽序列25 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGGGGGGEGTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 415
例示性IL-21多肽序列26 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTGGGGGGGGEGTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 8.39 416
例示性IL-21多肽序列27 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTGGGGEGGGEGTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7.85 417
例示性IL-21多肽序列28 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTGGGEGGGGEGTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7.85 418
例示性IL-21多肽序列29 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGGGEGGGGGEGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7.85 419
例示性IL-21多肽序列30 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGGEGGGGGGEGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7.85 420
例示性IL-21多肽序列31 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGEGGGGGGGEGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7.85 421
降低之 IL-21R 結合
在一些實施例中，本發明提供對於IL-21R之結合親和力降低之IL-21多肽。在一些實施例中，IL-21包含至少一個降低其對於IL-21R之結合親和力的突變。在一些實施例中，此類突變在選自由以下組成之群之一或多個位置中：R5、I8、R9、R11、Q12、I14、D15、D18、Q19、Y23、R65、S70、K72、K73、K75、R76、K77、S80、Q116及K117，其中位置編號為根據SEQ ID NO: 390之胺基酸序列的編號。在一些實施例中，此類突變在選自由以下組成之群的一或多個位置中：R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77及K117，其中位置編號為根據SEQ ID NO: 390之胺基酸序列的編號。在一些實施例中，突變位於位置R5處。在一些實施例中，突變位於位置I8處。在一些實施例中，突變位於位置R9處。在一些實施例中，突變位於位置R11處。在一些實施例中，突變位於位置Q12處。在一些實施例中，突變位於位置I14處。在一些實施例中，突變位於位置D15處。在一些實施例中，突變位於位置D18處。在一些實施例中，突變位於位置Q19處。在一些實施例中，突變位於位置Y23處。在一些實施例中，突變位於位置R65處。在一些實施例中，突變位於位置S70處。在一些實施例中，突變位於位置K72處。在一些實施例中，突變位於位置K73處。在一些實施例中，突變位於位置K75處。在一些實施例中，突變位於位置R76處。在一些實施例中，突變位於位置K77處。在一些實施例中，突變位於位置S80處。在一些實施例中，突變位於位置Q116處。在一些實施例中，突變位於位置K117處。在一些實施例中，位置R5處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：A、D、E、S、T、N、Q、V、I、L、Y或F。在一些實施例中，位置I8處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：Q、H、E。在一些實施例中，位置R9處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：A、D、E、S、T、N、Q、V、I、L、Y或F。在一些實施例中，位置R11處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：D或E。在一些實施例中，位置Q12處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：L、I或Y。在一些實施例中，位置L13處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：F或R。在一些實施例中，位置I14處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：D或E。在一些實施例中，位置D15處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：R、K、H、L、Y或F。在一些實施例中，位置I16處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：A、S或R。在一些實施例中，位置V17處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：I或A。在一些實施例中，位置D18處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：A、K或R。在一些實施例中，位置Q19處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：L或Y。在一些實施例中，位置Y23處之突變包含E之胺基酸取代。在一些實施例中，位置R65處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：G、S、E、D或A。在一些實施例中，位置S70處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：H、Y、L、V或F。在一些實施例中，位置K72處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：G、S、E、D或A。在一些實施例中，位置K73處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：A、Y、L、F、G、S、T、E或D。在一些實施例中，位置L74處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：I、F、V或M。在一些實施例中，位置K75處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：G、S、E、D或A。在一些實施例中，位置R76處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：A、D、E、S、T、N、Q、V、I、L、Y或F。在一些實施例中，位置K77處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：G、S、E、D或A。在一些實施例中，位置S80處之突變包含H、A、G、E或D之胺基酸取代。在一些實施例中，位置Q116處之突變包含呈Y之胺基酸取代。在一些實施例中，位置K117處之突變包含選自由以下組成之群的胺基酸取代：A、D或E。
本發明之IL-21多肽或其功能片段或變體之實例序列提供如下：QGQDX 1HMX 2X 3MX 4X 5LX 6X 7IVX 8X 9LKNX 10VNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNEX 11IINVX 12IX 13X 14LX 15X 16X 17PPX 18TNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLX 19X 20MIHQHLSSRTHGSEDS (SEQ ID NO: 552)。在一些實施例中，X 1= R、A、D、E、S、T、N、Q、V、I、L、Y或F。在一些實施例中，X 2= I、Q、H、E。在一些實施例中，X 3= R、A、D、E、S、T、N、Q、V、I、L、Y或F。在一些實施例中，X 4= R、D或E。在一些實施例中，X 5= Q、L、I或Y。在一些實施例中，X 6= I、D或E。在一些實施例中，X 7= D、R、K、H、L、Y或F。在一些實施例中，X 8= D、A、K或R。在一些實施例中，X 9= Q、L或Y。在一些實施例中，X 10= Y或E。在一些實施例中，X 11= R、G、S、E、D或A。在一些實施例中，X 12= S、H、Y、L、V或F。在一些實施例中，X 13= K、G、S、E、D或A。在一些實施例中，X 14= K、A、Y、L、F、G、S、T、E、A或D。在一些實施例中，X 15= K、G、S、E、D或A。在一些實施例中，X 16= R、A、D、E、S、T、N、Q、V、I、L、Y或F。在一些實施例中，X 17= K、G、S、E、D或A。在一些實施例中，X 18= S、H、A、G、E或D。在一些實施例中，X 19= Q或Y。在一些實施例中，X 20= K、A、D或E。
在一些實施例中，與IL-21R之結合降低之IL-21多肽或其功能片段或變體包含序列：QGQDX 1HMX 2X 3MX 4QX 5X 6DX 7X 8X 9QLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIX 10X 11X 12X 13X 14X 15PPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQ X 16MIHQHLSSRTHGSEDS (SEQ ID NO: 551)，其中X 1= F、A、E、S、T、N、Q、V、I、L、Y、R；X 2= E、I；X 3= A、D、E、H、S、T、N、G、V、I、L、Y、R；X 4= D、E、R；X 5= F、R、L；X 6= D、I；X 7= A、S、R、I；X 8= I、A、V；X 9= A、D；X 10= A、E、K；X 11= A、E、K；X 12= I、F、M、L；X 13= A、K、E；X 14= E、F、A、N、D、S、T、Q、V、I、L、Y、M、R；X 15= A、E、K；X 16= A、K；其限制條件為X 1-X 16中之至少一者不為SEQ ID NO: 390中所闡述之相同位置處的胺基酸殘基。
包含至少一個降低對於人類IL-21受體之親和力之胺基酸突變的例示性IL-21多肽提供於 表 8中。
在一些實施例中，本發明提供一種IL-21多肽，其包含與選自SEQ ID NO: 492-550之胺基酸序列至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本發明提供一種IL-21多肽，其包含選自SEQ ID NO: 492-550之胺基酸序列。 表 8 ：親和力降低之 IL-21 多肽
IL-21突變蛋白 胺基酸序列 在25℃下之K D(nM) SEQ ID NO
IL-21 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 0.25 390
IL-21 v0.1 QGQDRHMIRMDQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 0.54 492
IL-21 v0.2 QGQDRHMIRMEQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 0.37 493
IL-21 v0.3 QGQDRHMIRMRQLDDIVAQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQAMIHQHLSSRTHGSEDS NB 494
IL-21 v0.4 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKEKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS ＞ 10000 495
IL-21 v0.5 QGQDFHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 5.5 496
IL-21 v0.6 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKFKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 2205 497
IL-21 v0.7 QGQDRHMERMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 171.9 498
IL-21 v0.8 QGQDAHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 12.4 499
IL-21 v0.9 QGQDEHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 184.6 500
IL-21 v0.10 QGQDSHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 20.8 501
IL-21 v0.11 QGQDTHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 6.6 502
IL-21 v0.12 QGQDNHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 23.4 503
IL-21 v0.13 QGQDQHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7.7 504
IL-21 v0.14 QGQDVHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 4.6 505
IL-21 v0.15 QGQDIHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 6.2 506
IL-21 v0.16 QGQDLHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 2.5 507
IL-21 v0.17 QGQDYHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7.2 508
IL-21 v0.18 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKAKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 2976 509
IL-21 v0.19 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKNKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 3981 510
IL-21 v0.20 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKDKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS ＞ 10000 511
IL-21 v0.21 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKSKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 3671 512
IL-21 v0.22 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKTKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 4085 513
IL-21 v0.23 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKQKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 3375 514
IL-21 v0.24 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKVKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 4351 515
IL-21 v0.25 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKIKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 3639 516
IL-21 v0.26 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKLKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 934.1 517
IL-21 v0.27 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKYKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 1353 518
IL-21 v0.28 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRAPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 0.77 519
IL-21 v0.29 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKREPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 0.69 520
IL-21 v0.30 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIAKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 0.72 521
IL-21 v0.31 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIEKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 2.3 522
IL-21 v0.32 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLARKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 0.78 523
IL-21 v0.33 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLERKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 1.2 524
IL-21 v0.34 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKALKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 1.81 525
IL-21 v0.35 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKELKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 511.4 526
IL-21 v0.36 QGQDFHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRAPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 40.2 527
IL-21 v0.37 QGQDFHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKREPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 46.4 528
IL-21 v0.38 QGQDFHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIAKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 35.0 529
IL-21 v0.39 QGQDFHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIEKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 265.1 530
IL-21 v0.40 QGQDFHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLARKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 31.9 531
IL-21 v0.41 QGQDFHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLERKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 86.9 532
IL-21 v0.42 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKALKFKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS ＞10000 533
IL-21 v0.43 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKELKFKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS NB 534
IL-21 v0.44 QGQDRHMIAMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 4982 535
IL-21 v0.45 QGQDRHMIDMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS ＞10000 536
IL-21 v0.46 QGQDRHMIEMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS ＞ 10000 537
IL-21 v0.47 QGQDRHMIHMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 11.9 538
IL-21 v0.48 QGQDRHMISMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 3932 539
IL-21 v0.49 QGQDRHMITMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 11664 540
IL-21 v0.50 QGQDRHMINMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 4159 541
IL-21 v0.51 QGQDRHMIGMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7677 542
IL-21 v0.52 QGQDRHMIVMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 11082 543
IL-21 v0.53 QGQDRHMIIMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS ＞10000 544
IL-21 v0.54 QGQDRHMILMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7168 545
IL-21 v0.55 QGQDRHMIYMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 675.7 546
IL-21 v0.56 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIAKLKFKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 3431 547
IL-21 v0.57 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLAFKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 5041 548
IL-21 v0.58 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKFAPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 4760 549
IL-21 v0.59 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLEFKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS NB 550
NB =在最高測試濃度下無結合 突變之組合
在一些實施例中，如本文所描述之IL-21多肽包含以下之組合：(a)相對於人類IL-21 (SEQ ID NO: 390)改變其等電點的突變；及(b)相對於人類IL-21，減弱其與IL-21R之結合的突變。
在一些實施例中，群組 (a)中之突變位於選自以下位置之位置處：K56、S80、T81、N82、A83、G84、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92；且群組 (b)中之突變位於選自由以下組成之群之位置處：R5、I8、R9、R11、Q12、I14、D15、D18、Q19、Y23、R65、S70、K72、K73、K75、R76、K77、Q116及K117，其中位置編號係根據SEQ ID NO: 390之胺基酸序列。在一些實施例中，群組 (a)中之突變位於選自以下位置之位置處：K56、S80、T81、N82、A83、G84、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92；且群組 (b)中之突變位於選自由以下組成之群之位置處：R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77及K117，其中位置編號係根據SEQ ID NO: 390之胺基酸序列。
在一些實施例中，群組 (a)中之突變位於選自以下位置之位置處：S80、T81、N82、A83、G84、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92；且群組 (b)中之突變位於選自由以下組成之群之位置處：R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77及K117，其中位置編號係根據SEQ ID NO: 390之胺基酸序列。在一些實施例中，群組 (a)中之突變位於選自以下位置之位置處：S80、T81、N82、A83、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92；且群組 (b)中之突變位於選自由以下組成之群之位置處：R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77及K117，其中位置編號係根據SEQ ID NO: 390之胺基酸序列。在一些實施例中，群組 (a)中之突變位於選自以下位置之位置處：S80、T81、N82、A83、G84、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92；且群組 (b)中之突變位於位置R76處，其中位置編號係根據SEQ ID NO: 390之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含如下共通序列：QGQDX 1HMX 2X 3MX 4QX 5X 6DX 7X 8X 9QLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLX 10SANTGNNERIINVSIX 11X 12X 13X 14X 15X 16PPX 17X 18X 19X 20X 21X 22X 23X 24X 25X 26X 27X 28X 29CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQ X 30MIHQHLSSRTHGSEDS (SEQ ID NO: 556)，其中X 1= F、A、E、S、T、N、Q、V、I、L、Y、R；X 2= E、I；X 3= A、D、E、H、S、T、N、G、V、I、L、Y、R；X 4= D、E、R；X 5= F、R、L；X 6= D、I；X 7= A、S、R、I；X 8= I、A、V；X 9= A、D；X 10= A、E、K；X 11= A、E、K；X 12= A、E、K；X 13= I、F、M、L；X 14= A、K、E；X 15= E、F、A、N、D、S、T、Q、V、I、L、Y、M、R；X 16= A、E、K；X 17= G、S；X 18= G、T；X 19= G、E、N；X 20= G、S、E、A；X 21= E、G；X 22= G、E、S、R；X 23= G、E、R；X 24= S、G、E、Q；X 25= G、K；X 26= G、S、H；X 27= A、E、S、G、R；X 28= S、G、L；X 29= G、S、T；X 30= A、K，其限制條件為X 1-X 9、X 11-X 16及X 30中之至少一者不為SEQ ID NO: 390中所闡述之相同位置處的胺基酸殘基且降低與IL-21R之結合，且其限制條件為X 10及X 17-X 29中之至少一者不為SEQ ID NO: 390中所闡述之相同位置處的胺基酸殘基且相對於人類IL-21 (SEQ ID NO: 390)降低等電點。
在一些實施例中，包含突變組合之IL-21多肽在SEQ ID NO: 391之一位置中包含至少一個突變。在一些實施例中，包含突變組合之IL-21多肽在選自由以下位置組成之群之位置中包含至少一個突變：R5、I8、R9、R11、Q12、I14、D15、D18、Q19、Y23、R65、S70、K72、K73、K75、R76、K77、S80、Q116及K117，其中位置編號係根據SEQ ID NO: 391。在一些實施例中，包含突變組合之IL-21多肽在選自由以下位置組成之群之位置中包含至少一個突變：R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77及K117，其中位置編號係根據SEQ ID NO: 391。
在一些實施例中，包含突變組合之IL-21多肽在SEQ ID NO: 421之一位置中包含至少一個突變。在一些實施例中，包含突變組合之IL-21多肽在選自由以下位置組成之群之位置中包含至少一個突變：R5、I8、R9、R11、Q12、I14、D15、D18、Q19、Y23、R65、S70、K72、K73、K75、R76、K77、S80、Q116及K117，其中位置編號係根據SEQ ID NO: 421。在一些實施例中，包含突變組合之IL-21多肽在選自由以下位置組成之群之位置中包含至少一個突變：R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77及K117，其中位置編號係根據SEQ ID NO: 421。
在一些實施例中，IL-21多肽包含(i)四個或更多個相對於包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽提供降低之等電點的胺基酸取代，其中該四個或更多個胺基酸取代位於SEQ ID NO: 390之S80至T92內，其中至少四個胺基酸取代位於殘基R85、R86、K88、H89、R90或其組合處，及(ii)至少一個胺基酸取代選自：(a) R11D；(b) R11E；(c) I14D、D18A及K117A；(d) R76E；(e) R5F；(f) R76F；(g) I8E；(h) R5A；(i) R5E；(j) R5S；(k) R5T；(l) R5N；(m) R5Q；(n) R5V；(o) R5I；(p) R5L；(q) R5Y；(r) R76A；(s) R76N；(t) R76D；(u) R76S；(v) R76T；(w) R76Q；(x) R76V；(y) R76I；(z) R76L；(aa) R76Y；(bb) K77A；(cc) K77E；(dd) K72A；(ee) K72E；(ff) K75A；(gg) K75E；(hh) K73A；(ii) K73E；(jj) R5F及K77A；(kk) R5F及K77E；(ll) R5F及K72A；(mm) R5F及K72E；(nn) R5F及K76A；(oo) R5F及K76E；(pp) K73A及K76F；(qq) K73E及K76F；(rr) R9A；(ss) R9D；(tt) R9E；(uu) R9H；(vv) R9S；(ww) R9T；(xx) R9N；(zz) R9G；(aaa) R9V；(bbb) R9I；(ccc) R9L；(ddd) R9Y；(eee) K72A及R76F；(fff) K75A及R76F；(ggg) R76F及K77A；(hhh) K75E及R76F；(iii) V17I及L74I；(jjj) I16A及L74F；(kkk) I16S、V17I及L74V；(lll) I16R、V17I及L74I；(mmm) L13F、I16A、V17A及L74M；及(nnn) L13R、I16A、V17I及L74I。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R11D。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R11E。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為I14D、D18A及K117A。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76E。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5F。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76F。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為I8E。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5A。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5E。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5S。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5T。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5N。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5Q。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5V。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5I。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5L。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5Y。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76A。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76N。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76D。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76S。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76T。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76Q。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76V。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76I。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76L。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76Y。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K77A。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K77E。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K72A。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K72E。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K75A。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K75E。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K73A。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K73E。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5F及K77A。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5F及K77E。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5F及K72A。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5F及K72E。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5F及K76A。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R5F及K76E。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K73A及K76F。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K73E及K76F。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R9A。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R9D。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R9E。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R9H。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R9S。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R9T。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R9N。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R9G。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R9V。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R9I。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R9L。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R9Y。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K72A及R76F。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K75A及R76F。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為R76F及K77A。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為K75E及R76F。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為V17I及L74I。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為I16A及L74F。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為I16S、V17I及L74V。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為I16R、V17I及L74I。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為L13F、I16A、V17A及L74M。在一些實施例中，該至少一個胺基酸取代為L13R、I16A、V17I及L74I。
在一些實施例中，IL-21多肽包含(i)選自SEQ ID No: 391-421之胺基酸序列；及(ii)至少一個選自以下之胺基酸取代：(a) R11D；(b) R11E；(c) I14D、D18A及K117A；(d) R76E；(e) R5F；(f) R76F；(g) I8E；(h) R5A；(i) R5E；(j) R5S；(k) R5T；(l) R5N；(m) R5Q；(n) R5V；(o) R5I；(p) R5L；(q) R5Y；(r) R76A；(s) R76N；(t) R76D；(u) R76S；(v) R76T；(w) R76Q；(x) R76V；(y) R76I；(z) R76L；(aa) R76Y；(bb) K77A；(cc) K77E；(dd) K72A；(ee) K72E；(ff) K75A；(gg) K75E；(hh) K73A；(ii) K73E；(jj) R5F及K77A；(kk) R5F及K77E；(ll) R5F及K72A；(mm) R5F及K72E；(nn) R5F及K76A；(oo) R5F及K76E；(pp) K73A及K76F；(qq) K73E及K76F；(rr) R9A；(ss) R9D；(tt) R9E；(uu) R9H；(vv) R9S；(ww) R9T；(xx) R9N；(zz) R9G；(aaa) R9V；(bbb) R9I；(ccc) R9L；(ddd) R9Y；(eee) K72A及R76F；(fff) K75A及R76F；(ggg) R76F及K77A；(hhh) K75E及R76F；(iii) V17I及L74I；(jjj) I16A及L74F；(kkk) I16S、V17I及L74V；(lll) I16R、V17I及L74I；(mmm) L13F、I16A、V17A及L74M；及(nnn) L13R、I16A、V17I及L74I。
包含至少一個降低等電點的胺基酸突變及至少一個降低對於人類IL-21受體之親和力的胺基酸突變之例示性IL-21多肽提供於 表 9中。
在一些實施例中，IL-21多肽包含選自SEQ ID NO: 422-491之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含選自SEQ ID NO: 422-486之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含選自SEQ ID NO: 487-491之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含與選自SEQ ID NO: 422-491之胺基酸序列至少75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與選自SEQ ID NO: 422-486之胺基酸序列至少75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與選自SEQ ID NO: 487-491之胺基酸序列至少75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 422之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 422至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 423之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 423至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 424之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 424至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 425之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 425至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 426之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 426至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 427之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 427至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 428之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 428至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 429之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 429至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 430之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 430至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 431之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 431至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 432之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 432至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 433之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 433至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 434之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 434至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 435之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 435至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 436之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 436至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 437之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 437至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 438之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 438至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 439之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 439至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 440之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 440至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 441之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 441至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 442之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 442至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 443之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 443至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 444之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 444至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 445之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 445至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 446之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 446至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 447之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 447至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 448之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 448至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 449之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 449至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 450之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 450至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 451之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 451至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 452之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 452至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 453之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 453至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 454之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 454至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 455之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 455至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 456之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 456至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 457之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 457至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 458之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 458至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 459之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 459至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 460之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 460至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 461至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 462之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 462至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 463至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 464之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 464至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 465之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 465至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 466至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 467之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 467至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 468之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 468至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 469之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 469至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 470之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 470至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 471至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 472至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 473至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 474之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 474至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 475至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 476至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 477至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 478之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 478至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 479之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 479至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 480之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 480至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 481至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 482至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 483至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 484之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 484至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 485之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 485至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 486之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 486至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 487之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 487至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 488之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 488至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 489之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 489至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 490之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 490至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-21多肽包含SEQ ID NO: 491之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-21多肽包含與SEQ ID NO: 491至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。 表 9 ：等電點降低且親和力降低之 IL-21 多肽
IL-21突變蛋白 胺基酸序列 在37℃下之K D(nM) SEQ ID NO
IL-21 v2.1 QGQDRHMIRMDQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGGGQGHELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS ND 422
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IL-21 v2.3 QGQDRHMIRMRQLDDIVAQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGGGQGHELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQAMIHQHLSSRTHGSEDS ND 424
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IL-21 v2.17 QGQDYHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGGGQGHELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 9.8 438
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IL-21 v2.20 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKDKPPSTNAGGGQGHELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS NB 441
IL-21 v2.21 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKSKPPSTNAGGGQGHELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 3800 442
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IL-21 v2.25 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKIKPPSTNAGGGQGHELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 2990 446
IL-21 v2.26 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKLKPPSTNAGGGQGHELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 651 447
IL-21 v2.27 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKYKPPSTNAGGGQGHELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 2150 448
IL-21 v2.28 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRAPPSTNAGGGQGHELTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 0.693 449
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IL-21 v31.4 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKEKPPGGEGGGGGGGEGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS ＞10000 487
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IL-21 v31.23 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKQKPPGGEGGGGGGGEGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 6059 489
IL-21 v31.48 QGQDRHMISMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGEGGGGGGGEGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS - 490
IL-21 v31.51 QGQDRHMIGMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPGGEGGGGGGGEGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS 7730 491
ND =未偵測到 IL-21 融合蛋白特性
在一些實施例中，本發明之融合蛋白提供相對於其他非CD8+細胞類型(諸如CD4+ T細胞或NK細胞)，對T細胞(例如CD8+ T細胞)之選擇性活化。IL-21一般對諸如調節T細胞之廣泛類別之細胞起作用。經由IL-21進行之細胞之刺激及後續活化可藉由STAT3磷酸化來量測。藉由IL-21進行之細胞活化可報導為STAT3磷酸化(pSTAT3)之EC50。在一些實施例中，在使細胞培養物與包含相同IL-21多肽、但不包含抗原結合蛋白或其功能片段之參考構築體接觸之後，該接觸引起細胞培養物中之CD8+ T細胞之細胞毒性功能相較於CD8+ T細胞之細胞毒性功能而言選擇性增加。
在一些實施例中，CD8+ T細胞及其他細胞類型之活化之效能係藉由如利用STAT3磷酸化評定之細胞活化的EC50來量測。在一些實施例中，融合蛋白對CD8+ T細胞之STAT3磷酸化之EC50低於其他細胞類型。在一些實施例中，其他細胞為非CD8+細胞。非CD8+細胞可為但不限於B細胞、CD4+ T細胞或NK細胞。在一些實施例中，CD8+ T細胞之選擇性活化係藉由細胞培養物中之CD8+ T細胞之STAT3磷酸化相較於非CD8+細胞之STAT3磷酸化而言之增加來量測。在一些實施例中，在細胞培養物中，相較於非CD8+細胞之STAT3磷酸化而言，CD8+ T細胞之STAT3磷酸化之增加為多至少5X、至少10X或至少100x。在一些實施例中，靶向細胞介素構築體對CD8+ T細胞之STAT3磷酸化之EC50比其他細胞類型低至少5x、至少10x、至少50x、至少100x、至少1,000x、至少10,000x或至少100,000x。
在一些實施例中，相較於NK細胞之活化，融合蛋白以至少約10倍或更大效能活化CD8+ T細胞。在一些實施例中，相較於NK細胞之活化，融合蛋白以大至少約10倍至約50倍之效能活化CD8+ T細胞。在一些實施例中，相較於NK細胞之活化，融合蛋白以大至少約10倍至約15倍、15倍至約20倍、20倍至約25倍、25倍至約30倍、30倍至約35倍、35倍至約40倍、40倍至約45倍、45倍至約50倍、50倍至約100倍、100倍至約1,000倍、1,000倍至約10,000倍、10,000倍至約100,000倍、約10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、100倍、1,000倍、10,000倍或約100,000倍之效能活化CD8+ T細胞。
在一些實施例中，相較於CD4+ T細胞之活化，融合蛋白以至少約10倍或更大效能活化CD8+ T細胞。在一些實施例中，相較於CD4+細胞之活化，融合蛋白以大至少約10倍至約50倍之效能活化CD8+ T細胞。在一些實施例中，相較於CD4+ T細胞之活化，融合蛋白以大至少約10倍至約15倍、15倍至約20倍、20倍至約25倍、25倍至約30倍、30倍至約35倍、35倍至約40倍、40倍至約45倍、45倍至約50倍、50倍至約100倍、100倍至約1,000倍、1,000倍至約10,000倍、10,000倍至約100,000倍、約10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、100倍、1,000倍、10,000倍或約100,000倍之效能活化CD4+ T細胞。 例示性 IL-21 融合蛋白
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含本文所描述之抗CD8抗體或其抗原結合片段，及本文所描述之IL-21多肽。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)一或多個相對於包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽提供降低之等電點的胺基酸取代，其中該一或多個胺基酸取代位於SEQ ID NO: 390之S80至T92內，其中至少一個胺基酸取代位於殘基R85、R86、K88、H89、R90或其組合處；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代；及 b)與如本文所描述之CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)四個或更多個相對於包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽提供降低之等電點的胺基酸取代，其中該四個或更多個胺基酸取代位於SEQ ID NO: 390之S80至T92內，其中至少四個胺基酸取代位於殘基R85、R86、K88、H89、R90或其組合處；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代；及 b)與如本文所描述之CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)四個或更多個相對於包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽提供降低之等電點的胺基酸取代，其中該四個或更多個胺基酸取代位於SEQ ID NO: 390之S80至T92內，其中至少四個胺基酸取代位於殘基R85、R86、K88、H89、R90或其組合處；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代，其中該至少一個胺基酸取代位於選自以下之殘基處：R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77、K117及其組合；及 b)與如本文所描述之CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a)IL-21多肽，其包含(i)四個或更多個相對於包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽提供降低之等電點的胺基酸取代，其中該四個或更多個胺基酸取代位於SEQ ID NO: 390之S80至T92內，其中至少四個胺基酸取代位於殘基R85、R86、K88、H89、R90或其組合處；及(ii)選自以下之至少一個胺基酸取代：(a) R11D；(b) R11E；(c) I14D、D18A及K117A；(d) R76E；(e) R5F；(f) R76F；(g) I8E；(h) R5A；(i) R5E；(j) R5S；(k) R5T；(l) R5N；(m) R5Q；(n) R5V；(o) R5I；(p) R5L；(q) R5Y；(r) R76A；(s) R76N；(t) R76D；(u) R76S；(v) R76T；(w) R76Q；(x) R76V；(y) R76I；(z) R76L；(aa) R76Y；(bb) K77A；(cc) K77E；(dd) K72A；(ee) K72E；(ff) K75A；(gg) K75E；(hh) K73A；(ii) K73E；(jj) R5F及K77A；(kk) R5F及K77E；(ll) R5F及K72A；(mm) R5F及K72E；(nn) R5F及K76A；(oo) R5F及K76E；(pp) K73A及K76F；(qq) K73E及K76F；(rr) R9A；(ss) R9D；(tt) R9E；(uu) R9H；(vv) R9S；(ww) R9T；(xx) R9N；(zz) R9G；(aaa) R9V；(bbb) R9I；(ccc) R9L；(ddd) R9Y；(eee) K72A及R76F；(fff) K75A及R76F；(ggg) R76F及K77A；(hhh) K75E及R76F；(iii) V17I及L74I；(jjj) I16A及L74F；(kkk) I16S、V17I及L74V；(lll) I16R、V17I及L74I；(mmm) L13F、I16A、V17A及L74M；及(nnn) L13R、I16A、V17I及L74I；及 b)與如本文所描述之CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)四個或更多個相對於包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽提供降低之等電點的胺基酸取代，其中該四個或更多個胺基酸取代位於殘基S80、T81、N82、A83、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91、T92或其組合處；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代，其中該至少一個胺基酸取代位於選自以下之殘基處：R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77、K117及其組合；及 b)與如本文所描述之CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)四個或更多個相對於包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽提供降低之等電點的胺基酸取代，其中該四個或更多個胺基酸取代位於殘基S80、T81、N82、A83、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91、T92或其組合處；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代，其中該至少一個胺基酸取代位於殘基R76處；及 b)與如本文所描述之CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代；及 b)與如本文所描述之CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代，其中該至少一個胺基酸取代位於選自R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77、K117及其組合之殘基處；及 b)與如本文所描述之CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代，其中該至少一個胺基酸取代位於殘基R76處；及 b)與如本文所描述之CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)四個或更多個相對於包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽提供降低之等電點的胺基酸取代，其中該四個或更多個胺基酸取代位於SEQ ID NO: 390之S80至T92內，其中至少四個胺基酸取代位於殘基R85、R86、K88、H89、R90或其組合處；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代；及 b)與CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；  (ii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； (iii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；或  (iv) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)四個或更多個相對於包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽提供降低之等電點的胺基酸取代，其中該四個或更多個胺基酸取代位於SEQ ID NO: 390之S80至T92內，其中至少四個胺基酸取代位於殘基R85、R86、K88、H89、R90或其組合處；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代，其中該至少一個胺基酸取代位於選自以下之殘基處：R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77、K117及其組合；及 b)與CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；  (ii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； (iii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；或  (iv) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a)IL-21多肽，其包含(i)四個或更多個相對於包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽提供降低之等電點的胺基酸取代，其中該四個或更多個胺基酸取代位於SEQ ID NO: 390之S80至T92內，其中至少四個胺基酸取代位於殘基R85、R86、K88、H89、R90或其組合處；及(ii)至少一個選自以下之胺基酸取代：(a) R11D；(b) R11E；(c) I14D、D18A及K117A；(d) R76E；(e) R5F；(f) R76F；(g) I8E；(h) R5A；(i) R5E；(j) R5S；(k) R5T；(l) R5N；(m) R5Q；(n) R5V；(o) R5I；(p) R5L；(q) R5Y；(r) R76A；(s) R76N；(t) R76D；(u) R76S；(v) R76T；(w) R76Q；(x) R76V；(y) R76I；(z) R76L；(aa) R76Y；(bb) K77A；(cc) K77E；(dd) K72A；(ee) K72E；(ff) K75A；(gg) K75E；(hh) K73A；(ii) K73E；(jj) R5F及K77A；(kk) R5F及K77E；(ll) R5F及K72A；(mm) R5F及K72E；(nn) R5F及K76A；(oo) R5F及K76E；(pp) K73A及K76F；(qq) K73E及K76F；(rr) R9A；(ss) R9D；(tt) R9E；(uu) R9H；(vv) R9S；(ww) R9T；(xx) R9N；(zz) R9G；(aaa) R9V；(bbb) R9I；(ccc) R9L；(ddd) R9Y；(eee) K72A及R76F；(fff) K75A及R76F；(ggg) R76F及K77A；(hhh) K75E及R76F；(iii) V17I及L74I；(jjj) I16A及L74F；(kkk) I16S、V17I及L74V；(lll) I16R、V17I及L74I；(mmm) L13F、I16A、V17A及L74M；及(nnn) L13R、I16A、V17I及L74I；及 b)與CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；  (ii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； (iii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；或  (iv) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)四個或更多個相對於包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽提供降低之等電點的胺基酸取代，其中該四個或更多個胺基酸取代位於殘基S80、T81、N82、A83、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91、T92或其組合處；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代，其中該至少一個胺基酸取代位於選自以下之殘基處：R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77、K117及其組合；及 b)與CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；  (ii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； (iii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；或  (iv) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)四個或更多個相對於包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽提供降低之等電點的胺基酸取代，其中該四個或更多個胺基酸取代位於殘基S80、T81、N82、A83、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91、T92或其組合處；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代，其中該至少一個胺基酸取代位於殘基R76處；及 b)與CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；  (ii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； (iii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；或  (iv) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代；及 b)與CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；  (ii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； (iii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；或  (iv) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代，其中該至少一個胺基酸取代位於選自R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77、K117及其組合之殘基處；及 b)與CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；  (ii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； (iii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；或  (iv) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含： a) IL-21多肽，其包含(i)選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列；及(ii)至少一個相對於被人類IL-21多肽結合提供與人類IL-21受體結合降低的胺基酸取代，其中該至少一個胺基酸取代位於殘基R76處；及 b)與CD8αβ或CD8β特異性結合之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；  (ii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； (iii) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；或  (iv) VH域，其包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；及VL域，其包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列。
在一些實施例中，融合蛋白包含針對 表 10中之單一融合蛋白顯示之一個、兩個或所有三個多肽。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含 表 10中之單一融合蛋白的兩條輕鏈、包含IL-21融合物之重鏈及不包含IL-21融合物的重鏈。如此項技術中已知，一些抗體重鏈物種之C端離胺酸可在一部分分子中裂解。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含表 10中之單一融合蛋白的兩條輕鏈、包含IL-21融合物的重鏈及不包含IL-21融合物的重鏈，其中不包含IL-21融合物的重鏈包含各別融合蛋白之SEQ ID No: 559、563、567、571、575、579、583、587或589的序列。在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含 表 10中之單一融合蛋白的兩條輕鏈、包含IL-21融合物的重鏈及不包含IL-21融合物的重鏈，其中不包含IL-21融合物的重鏈包含各別融合蛋白之SEQ ID No: 560、564、568、572、576、580、584、588或592的序列。在一些實施例中，本發明提供複數種本發明之融合蛋白(例如呈混合物形式)，其中該複數種之各融合蛋白包含 表 10中之單一融合蛋白的兩條輕鏈、包含IL-21融合物的重鏈及不包含IL-21融合物的重鏈，其中不包含IL-21融合物的重鏈包含各別融合蛋白之SEQ ID No: 559、563、567、571、575、579、583、587或589的序列，或各別融合蛋白之SEQ ID No: 560、564、568、572、576、580、584、588或592的序列，或該複數種包含代表裂解(例如包含各別融合蛋白之SEQ ID No: 559、563、567、571、575、579、583、587或589的序列)物種及未裂解(例如包含各別融合蛋白之SEQ ID No: 560、564、568、572、576、580、584、588或592的序列)物種之混合物。
在一些實施例中，本發明提供一種融合蛋白，其包含 表 10中所列之單一融合蛋白之兩個重鏈序列及兩個輕鏈序列，其中一個重鏈序列具有IL21融合物且另一重鏈序列不具有IL21融合物，且其中兩個輕鏈序列相同。在一些實施例中，不具有IL21融合物之重鏈序列在C端處包含離胺酸。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 559之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 567之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 575之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 579之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 591之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 560之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 564之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 568之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 572之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 576之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 580之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 584之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 588之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 592之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 559或SEQ ID NO: 560之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 563或SEQ ID NO: 564之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 567或SEQ ID NO: 568之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 571或SEQ ID NO: 572之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 575或SEQ ID NO: 576之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 579或SEQ ID NO: 580之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 583或SEQ ID NO: 584之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 587或SEQ ID NO: 588之胺基酸序列的重鏈。
在一些實施例中，本發明之融合蛋白包含一或兩條包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 591或SEQ ID NO: 592之胺基酸序列的重鏈。 表 10 ： 例示性 IL-21: 抗 CD8 融合蛋白
名稱 輕鏈序列 重鏈序列 ( 具有 IL-21 融合物 ) 重鏈序列 ( 不具有 IL-21 融合物 ) 重鏈序列 ( 不具有 IL-21 融合物 ) 加 C 端 離胺酸
xhCD8.1-hIL21 v31.4 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQSTYTAPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 557) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGYATANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDAAGIRLFADWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGSGGGGSGGGGSGGGGSQGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKEKPPGGEGGGGGGGEGGCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS (SEQ ID NO: 558) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGYATANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDAAGIRLFADWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 559) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPGYATANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDAAGIRLFADWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 560)
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製造多肽之方法
本文進一步提供編碼本文所描述之抗體、抗體片段及融合體蛋白中之任一者的聚核苷酸(例如經分離之聚核苷酸)。本文進一步提供編碼本文所描述之抗體、抗體片段及融合體蛋白中之任一者的載體(例如表現載體)。
本文進一步提供宿主細胞(例如經分離之宿主細胞或宿主細胞株)，其包含本文所描述之聚核苷酸或載體中之任一者。
本文進一步提供產生本文所描述之抗體、抗體片段及融合體蛋白中之任一者的方法。在一些實施例中，該等方法包含在適合產生抗體、抗體片段或融合體蛋白之條件下培養本發明之宿主細胞。在一些實施例中，該等方法進一步包含回收抗體、抗體片段或融合體蛋白。
抗體、抗體片段及融合體蛋白可使用例如如下文所例示之重組方法產生。在一些實施例中，可將編碼抗體/融合蛋白之核酸分離且插入可複製載體中以供進一步選殖或表現。編碼抗體/融合體蛋白之DNA可使用習知程序容易地分離及定序(例如經由能夠與編碼抗體/片段之重鏈及輕鏈之基因特異性結合的寡核苷酸探針)。許多載體為此項技術中已知的；載體組分通常包括但不限於以下中之一或多者：訊號序列、複製起點、一或多個標記基因、強化子元件、啟動子及轉錄終止序列。本文中適合於選殖或表現載體中之DNA的宿主細胞為原核生物、酵母或高級真核生物細胞。當使用重組技術時，抗體/融合蛋白可於細胞內、周質空間中產生或直接分泌於培養基中。若抗體/片段係在細胞內產生，則例如藉由離心或超濾移除微粒碎片，即宿主細胞或溶解之片段。在抗體/融合蛋白分泌於培養基中時，通常首先使用市售蛋白質濃縮過濾器濃縮來自此類表現系統之上清液。 醫藥組合物
在一些實施例中，本發明之融合蛋白為醫藥組合物之一部分，其例如包括融合蛋白及一或多種醫藥學上可接受之載劑。可藉由將具有所需純度之活性成分(諸如融合蛋白)與一或多種視情況選用之醫藥學上可接受之載劑混合來製備如本文所描述之醫藥組合物及調配物( Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980))，呈凍乾調配物或水溶液形式。醫藥學上可接受之載劑在所採用劑量及濃度下對於接受者而言通常無毒，且包括但不限於：緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，本發明之融合蛋白為凍乾的。
在一些實施例中，IL-21融合蛋白及IL-2融合蛋白調配成同一醫藥組合物。在一些實施例中，IL-21融合蛋白及IL-2融合蛋白調配成不同醫藥組合物。在一些實施例中，IL-21融合蛋白及IL-2融合蛋白係藉由相同投與途徑投與。在一些實施例中，IL-21融合蛋白及IL-2融合蛋白係藉由不同投與途徑投與。
在一些實施例中，醫藥組合物之投與途徑與已知方法一致，例如經口，經由藉由靜脈內、腹膜內、腦內(實質內)、腦室內、肌肉內、皮下、眼內、動脈內、門靜脈內或病灶內途徑注射；藉由持續釋放系統或藉由植入裝置。在一些實施例中，可藉由彈丸注射(bolus injection)或藉由連續輸注或藉由植入裝置投與該等組合物。在一些實施例中，組合療法之個別要素可藉由不同途徑投與。
在一些實施例中，組合物可經由植入已吸收或囊封所需分子之膜、海綿或另一適當材料局部投與。在一些實施例中，當使用植入裝置時，該裝置可植入任何適合組織或器官中，且所需分子之遞送可經由擴散、定時釋放藥團或連續投與來達成。在某些實施例中，可能需要以離體方式使用包含IL-21融合蛋白及/或IL-2融合蛋白之醫藥組合物。在此類情況下，已自患者移出之細胞、組織及/或器官暴露於包含IL-21融合蛋白及/或IL-2融合蛋白之醫藥組合物，之後該等細胞、組織及/或器官隨後移植回患者中。
在一些實施例中，IL-21融合蛋白及/或IL-2融合蛋白可藉由植入使用諸如本文中所描述之彼等者之方法已經基因工程改造以表現且分泌多肽之某些細胞遞送。在一些實施例中，此類細胞可為動物或人類細胞，且可為自體、異源或異種的。在某些實施例中，細胞可經永生化。在一些實施例中，為了降低免疫學反應之機率，可囊封細胞以避免浸潤周圍組織。在一些實施例中，囊封材料通常為生物相容、半滲透之聚合物外殼或膜，其允許蛋白質產物之釋放，但防止患者之免疫系統或來自周圍組織之其他有害因素破壞細胞。 組合方法
在一些實施例中，本發明提供一種組合使用如本文所描述之IL-2融合蛋白及IL-21融合蛋白之方法。在一些實施例中，IL-2融合蛋白及IL-21融合蛋白係並行、依序或同時投與。在一些實施例中，IL-2融合蛋白及IL-21融合蛋白係並行投與。在一些實施例中，IL-2融合蛋白及IL-21融合蛋白係依序投與。在一些實施例中，IL-2融合蛋白及IL-21融合蛋白係同時投與。
在一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與本文所描述之IL-2融合蛋白及本文所描述之IL-21融合蛋白。在一些實施例中，該方法包含向已接受或正接受用本文所描述之IL-21融合蛋白治療之有需要之個體投與本文所描述之IL-2融合蛋白。在一些實施例中，該方法包含向已接受或正接受用本文所描述之IL-2融合蛋白治療之有需要之個體投與本文所描述之IL-21融合蛋白。
在一些實施例中，該方法包含投與額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑為細胞療法(例如過繼細胞療法、T細胞療法，諸如CAR-T細胞療法、TCR-T細胞療法、腫瘤浸潤淋巴球(TIL)療法)、癌症疫苗、抗血管生成劑、抗體藥物結合物、化學治療劑、免疫刺激劑、免疫激活劑或免疫檢查點抑制劑(ICI)。在一些實施例中，化學治療劑為激酶抑制劑、抗代謝物、細胞毒素或細胞生長抑制劑、抗激素劑、基於鉑之化學治療劑、甲基轉移酶抑制劑、抗體或抗癌肽。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑靶向PD-L1、PD-1、CTLA-4、CEACAM、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、CD276、VTCN1、HVEM、KIR、A2AR、I類MHC、II類MHC、GALS、腺苷、TGFR、OX40、CD137、CD40、CD47、TREM1、TREM2、HLA-G、CCR4、CCR8、CD39、CD73、IDO、CSF1R、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、TIGIT、IDO、MICA/B、LILRB4、SIGLEC-15或精胺酸酶，包括但不限於PD-1 (例如抗PD-1抗體)、PD-L1 (例如抗PD-L1抗體)或CTLA-4 (例如抗CTLA-4抗體)之抑制劑。
抗PD-1抗體之實例包括但不限於派姆單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、賽帕利單抗(zimberelimab) (Arcus)、薩善利單抗(sasanlimab) (Pfizer)、JTX-4014、斯巴達珠單抗(spartalizumab) (PDR001；Novartis)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR1210；Jiangsu HengRui Medicine)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308；Innovent and Eli Lilly)、替雷利珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS 001)、多塔利單抗(dostarlimab) (TSR-042、WBP-285)、INCMGA00012 (MGA012)、AMP-224及AMP-514 (MEDI0680)。抗PD-L1抗體之實例包括但不限於阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、KN035及CK-301 (Checkpoint Therapeutics)。PD-L1抑制劑(非基於抗體)之實例包括但不限於AUNP12、CA-170及BMS-986189。抗CTLA-4抗體之實例包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、BMS-986249、BMS-986288、HBM4003、ONC-392、KN044、ADG116、ADU-1604、AGEN1181、AGEN1884、MK-1308及REGN4659。
在一些實施例中，本文所描述之方法治療個體之疾病。在一些實施例中，疾病為癌症。在一些實施例中，疾病為慢性感染。在一些實施例中，該疾病選自由以下組成之群：自體免疫疾病、發炎、自體免疫疾病、異位性疾病、副腫瘤自體免疫疾病、軟骨發炎、關節炎、類風濕性關節炎、幼年型關節炎、幼年型類風濕性關節炎、少關節幼年型類風濕性關節炎、多關節幼年型類風濕性關節炎、全身性發作型幼年型類風濕性關節炎、幼年型僵直性脊椎炎、幼年型腸病性關節炎、幼年型反應性關節炎、幼年型萊特爾氏症候群(juvenile Reiter's Syndrome)、SEA症候群(血清陰性、末端病、關節病症候群)、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癬性關節炎、幼年型硬皮病、幼年型全身性紅斑性狼瘡症、幼年型血管炎、少關節類風濕性關節炎、多關節類風濕性關節炎、全身性發作型類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、腸病性關節炎、反應性關節炎、萊特爾氏症候群、SEA症候群(血清陰性、末端病、關節病症候群)、皮肌炎、牛皮癬性關節炎、硬皮病、血管炎、脊髓炎、多發性肌炎、皮肌炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、動脈炎、風濕性食道炎、類肉瘤病、硬化、原發性膽道硬化、硬化性膽管炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、牛皮癬、斑塊型牛皮癬、點狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬、紅皮症型牛皮癬、皮膚炎、異位性皮炎、動脈粥樣硬化、狼瘡、斯蒂爾病(Still's disease)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、發炎性腸病(IBD)、克隆氏病、潰瘍性大腸炎、乳糜瀉、多發性硬化(MS)、哮喘、COPD、鼻竇炎、鼻竇炎伴隨息肉、嗜酸性球性食道炎、嗜酸性支氣管炎、格巴二氏病(Guillain-Barre disease)、I型糖尿病、甲狀腺炎(例如葛瑞夫茲氏病(Graves' disease))、阿狄森氏病(Addison's disease)、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、自體免疫肝炎、GVHD、移植排斥反應、腎損傷、C型肝炎誘發之血管炎或自發性流產。
在一些實施例中，疾病為癌症。在一些實施例中，癌症為急性淋巴母細胞性白血病(ALL) (包括非T細胞ALL)、急性骨髓性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、B細胞急性淋巴球性白血病(「BALL」)、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞贅瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓性白血病、慢性或急性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、毛細胞白血病、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、惡性淋巴增生病狀、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS)、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良及骨髓發育不良症候群、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、漿細胞增生性病症(包括無症狀骨髓瘤、鬱積型多發性骨髓瘤或惰性骨髓瘤)、漿母細胞性淋巴瘤、漿細胞樣樹突狀細胞贅瘤、漿細胞瘤(包括漿細胞惡病質；孤立性骨髓瘤；孤立性漿細胞瘤；髓外漿細胞瘤；及多發性漿細胞瘤)、POEMS症候群(亦稱為克羅-富克斯症候群(Crow-Fukase syndrome)；高槻病(Takatsuki disease)；及PEP症候群)、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBC)、小細胞或大細胞濾泡性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)、全身性澱粉樣蛋白輕鏈澱粉樣變性、T細胞急性淋巴球性白血病(「TALL」)、T細胞淋巴瘤、經轉化濾泡性淋巴瘤、或瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、套細胞淋巴瘤(MCL)、經轉化濾泡性淋巴瘤(TFL)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBCL)、多發性骨髓瘤、毛狀細胞淋巴瘤/白血病、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺(NSCL)癌、細支氣管肺泡細胞肺癌、鱗狀細胞癌、肺腺癌瘤、肺鱗狀癌瘤、腹膜癌、頭頸癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸部之癌症、皮膚或眼內黑色素瘤、甲狀腺癌、子宮癌、胃腸癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、大腸癌、乳癌、子宮內膜癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、膀胱癌、腎或輸尿管之癌症、腎細胞癌、腎盂癌瘤、間皮瘤、膀胱癌、肝臟癌、肝癌、肝細胞癌、宮頸癌、唾液腺癌瘤、膽癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤、鱗狀細胞癌、垂體腺瘤及尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)，包括以上癌症中之任一者的難治性型式，或以上癌症中之一或多者的組合。
在一些實施例中，本發明提供一種用於減少或抑制個體之腫瘤生長之方法，其包含向個體投與本文所描述之IL-21融合蛋白及IL-2融合蛋白。在一些實施例中，IL-21融合蛋白係在IL-2融合蛋白之前投與。在一些實施例中，IL-2融合蛋白係在IL-21融合蛋白之前投與。在一些實施例中，IL-2融合蛋白及IL-21融合蛋白係依序、並行或同時投與。 套組
在一些實施例中，本發明提供一種套組，其包含如本文所揭示之IL-21融合蛋白及IL-2融合蛋白，以及使用說明書。套組可在合適的容器中包含IL-2融合蛋白、IL-21融合蛋白、一或多種對照、及多種緩衝液、試劑、酶，以及此項技術中熟知之其他標準成分。某些實施例包括一種套組，其在同一小瓶中具有IL-2融合蛋白及IL-21融合蛋白。在某些實施例中，套組在單獨小瓶中包括IL-2融合蛋白及IL-21融合蛋白。
在一些實施例中，本發明提供一種套組，其包含如本文所揭示之IL-21融合蛋白，及關於向已接受或正接受用IL-2融合蛋白治療之有需要之患者投與IL-21融合蛋白的說明書。在一些實施例中，本發明提供一種套組，其包含如本文所揭示之IL-2融合蛋白，及關於向已接受或正接受用IL-21融合蛋白治療之有需要之患者投與IL-2融合蛋白的說明書。
容器可包括至少一個小瓶、槽(well)、試管、燒瓶、瓶子、注射器或其他容器構件，其中可置放IL-21融合蛋白及/或IL-2融合蛋白，且在一些情況下宜等分。在提供額外組分之情況下，套組可含有其中可置放此組分之額外容器。套組亦可包括用於容納IL-2融合蛋白及/或IL-21融合蛋白之構件，以及緊密封閉以用於商業銷售之任何其他試劑容器。此類容器可包括其中保留所需小瓶之注射模製或吹塑模製塑膠容器。容器及/或套組可包括帶有使用說明及/或警告之標記。 實例
提供以下實例以進一步說明本發明之一些實施例，但並不意欲限制本發明之範疇；根據其例示性性質應理解，可替代地使用熟習此項技術者已知之其他程序、方法或技術。 實例 1 ： 構築順式靶向 IL-21 及 IL-2 之小鼠替代物 材料及方法 鼠類融合構築體之選殖
在小鼠IgG2a重鏈之C端與IL-21之N端之間使用(G 4S) 315聚體連接子，將構築體之鼠類IL-21或IL-2部分與重鏈同框選殖。在融合IL-21部分之後，消除IgG重鏈之C端離胺酸殘基。為了產生具有不對稱幾何構型之構築體，將靜電修飾引入Fc區之CH3域中以便於進行異二聚化。具體言之，帶正電修飾攜帶CH3域中之E356K及D399K突變，而帶負電修飾攜帶CH3域中之K409E及K439D突變(EU編號)。為了消除FcγR結合/效應功能且預防FcR共活化，將突變L234A/L235A/P329G (EU編號)引入各IgG重鏈之CH2域或Fc區中。由CMV啟動子驅動抗體-IL-21融合構築體之表現且由位於編碼序列下游之合成聚A訊號序列終止轉錄。 具有 IL-21 及 IL-2 多肽之融合蛋白之純化
藉由使用聚乙烯亞胺(PEI)將以指數方式生長之Expi293細胞與哺乳動物表現載體共轉染來產生如實例中所使用的編碼具有IL-21多肽之融合蛋白之構築體。在培養5天之後收集上清液。首先藉由親和層析使用蛋白A基質純化IL-21融合構築體。將蛋白質A管柱平衡且在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中洗滌。用100 mM檸檬酸鈉pH 3.6將融合構築體直接溶離至1 M Tris-HCl pH 9中和緩衝液中。將經溶離之溶離份合併且稀釋至20 mM MES、25 mM氯化鈉pH 5.5中以藉由離子交換層析(Mono-S，Cytiva)進一步純化，以將異二聚體與同二聚體分離。裝載蛋白質後，用20 mM MES pH 5.5洗滌管柱。接著，蛋白質用25 mM NaCl至500 mM NaCl (對於IL-21融合蛋白)或300 mM NaCl (對於IL-2融合蛋白)於20 mM MES pH 5.5緩衝液中之氯化鈉梯度溶離。收集對應於異二聚體之主溶離峰且藉由分析性尺寸排阻層析(Superdex 200 Increase 5/150 GL，Cytiva)進行分析。對於活體外研究，若單體%≥98%，則將蛋白質透析至PBS中。另外，且對於所有活體內研究，藉由尺寸排阻層析(HiLoad Superdex 200 pg 16/600或26/600，Cytiva)在PBS中精製離子交換溶離峰。
藉由量測在280 nm下之光密度(OD)，使用基於胺基酸序列所計算之莫耳消光係數來測定經純化融合構築體之蛋白質濃度。在存在及不存在還原劑(5 mM 1,4-二硫蘇糖醇)之情況下，藉由SDS-PAGE分析融合構築體之純度、完整性及單體狀態，且用庫馬斯藍(Coomassie blue) (SimpleBlue™ SafeStain，Invitrogen)染色。根據製造商說明書使用NuPAGE® Pre-Cast凝膠系統(Invitrogen) (4-20% Tris-甘胺酸凝膠或3-12% Bis-Tris)。使用Superdex 200 5/150 GL分析性尺寸排阻管柱(Cytiva)分析免疫結合物樣本之聚集物含量。 MC38 小鼠腫瘤模型
8-10週齡C57BL6雌性小鼠(Jackson Labs)在飼養機構進行圈養且適應。收集經培養MC38細胞且使其以1.5×10 7個細胞/毫升再懸浮於無血清培養基(1× DMEM，Sigma D6429)中以用於植入。對小鼠進行刮毛，且在後腿背上方皮下植入1.5×10 6個細胞(100 μL)。量測腫瘤，直至在植入後大致8天之時腫瘤體積達到60-120 mm 3(TV=寬度×寬度×長度×0.5)。接著，根據腫瘤體積將小鼠隨機分組。在隨機分組之後，將各小鼠稱重且在頸背下皮下給藥治療劑。每3-4天量測腫瘤體積及體重，直至研究結束(初始劑量後30-40天)或達到最大腫瘤體積(2000 mm 3)。在研究結束時，在適當的二級安樂死之情況下藉由CO 2使小鼠安樂死。 結果
如先前所描述設計鼠類CD8-順式靶向IL-21及IL-2融合蛋白替代物(如以下中所描述：2020年6月5日申請之國際專利申請案第PCT/US20/36454號、2021年10月22日申請之PCT/US21/56312、及2022年4月27日申請之PCT/US2022/026584，其中之各者以全文引用之方式併入本文中)。 圖 1顯示此等融合蛋白之示意圖。xmCD8-mIL21v1.1含有與親和力減弱之小鼠IL-21變體mIL21v1.1融合的抗小鼠CD8抗體。xmCD8.1-mIL2v含有與親和力減弱之小鼠IL-2變體mIL2v融合的替代性抗小鼠CD8抗體。 表 11顯示小鼠IL-2及IL-21突變蛋白之序列。xmCD8及xmCD8.1抗體靶向相同抗原決定基(靶向CD8ab及CD8b)但具有不同結合親和力。各抗體衍生自在PCT/US20/36454中描述為結合CD8ab或CD8b之親本抗體，其已報導為不阻斷CD8+ T細胞活化。
圖 2A 至圖 2D顯示在MC38模型中，以不同劑量同時給藥之單一替代物或兩種替代物之組合的功效資料。顯示0.3mg/kg xmCD8.1-mIL2v及0.1mg/kg xmCD8-mIL21v1.1 ( 圖 2A)、0.3mg/kg xmCD8.1-mIL2v及0.03mg/kg xmCD8-mIL21v1.1 ( 圖 2B)、0.1mg/kg xmCD8.1-mIL2v及0.1mg/kg xmCD8-mIL21v1.1 ( 圖 2C)、0.1mg/kg xmCD8.1-mIL2v及0.03mg/kg xmCD8-mIL21v1.1 ( 圖 2D)之單一藥劑與組合。在所有情況下，相較於單一藥劑治療中之各者，基於平均腫瘤體積及完全反應(CR)數，組合顯示更大功效。
圖 3顯示在MC38模型中，以依序方式給藥之單一替代物或兩種替代物之組合的功效資料。測試個別群組，其中首先給藥xmCD8-mIL21v1.1或首先給藥xmCD8.1-mIL2v。在所有情況下，錯開1小時給藥。顯示0.1mg/kg xmCD8.1-mIL2v及0.1mg/kg xmCD8-mIL21v1.1之單一藥劑與組合療法。 圖 3顯示，不管次序如何組合均顯示協同作用；相較於單一藥劑治療中之各者，基於平均腫瘤體積及完全反應(CR)數，組合顯示更高功效。 表 11 ： 經工程改造之小鼠 IL-21 及 IL-2 突變蛋白
小鼠細胞介素突變蛋白 胺基酸序列 SEQ ID NO
mIL-21 v1.1 QGPDRLLIRLRHLIDIVEQLKIYENDLDPELLSAPQDVKGHCEHAAFACFQKAKLKPSNPGNNKTFIIDLVAQLEERLPAGEGGEGQEHIAKCPSCDSYEKRTPKEFLERLKWLLQKMIHQHLS 593
mIL-2v APTSSSTSSSTAEAQQQQQQQQQQQQHLEQLLMDLQELLSRMENYRNLKLPEMLTAKFALPKQATELKDLQCLEDELGPLRHVLDLTQSKSFQLEDAENFISSIRVTVVKLKGSDNTFECQFDDESATVVDFLRRWIAFAQSIISTSPQ 594
某些實施例實施例1. 一種治療患有疾病之個體之方法，該方法包含向該個體投與： (a)有效量之IL-21融合蛋白，其包含(i)與人類CD8特異性結合之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽；及 (b)有效量之IL-2融合蛋白，其包含(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-2多肽。 實施例2. 一種治療患有疾病之個體之方法，其中該個體已接受或正接受用IL-21融合蛋白治療，該方法包含：向該個體投與有效量之IL-2融合蛋白，其中該IL-21融合蛋白包含(i)特異性結合人類CD8之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽，且其中該IL-2融合蛋白包含(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-2多肽。 實施例3. 一種治療患有疾病之個體之方法，其中該個體已接受或正接受用IL-2融合蛋白治療，該方法包含：向該個體投與有效量之IL-21融合蛋白，其中該IL-21融合蛋白包含(i)特異性結合人類CD8之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽，且其中該IL-2融合蛋白包含(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，(ii) IL-2多肽。 實施例4. 如實施例1至3中任一項之方法，其中該疾病包含癌症。 實施例5. 如實施例1至3中任一項之方法，其中該疾病包含傳染病。 實施例6. 如前述實施例中任一項之方法，其中該治療誘導該個體中之免疫反應。 實施例7. 如實施例6之方法，其中該治療誘導該個體中之T細胞反應。 實施例8. 如實施例1至4及6至7中任一項之方法，其中該治療延遲該個體之癌症進展。 實施例9. 如實施例1至4及6至8中任一項之方法，其中該治療減小該個體之腫瘤體積。 實施例10.    如實施例1至4及6至9中任一項之方法，其中該治療減少或抑制該個體中之腫瘤生長。 實施例11.    如實施例1至4及6至10中任一項之方法，其中該治療比在個體中用單獨的該IL-2融合蛋白治療更加延遲該個體中之癌症進展、減小腫瘤體積、及/或減少或抑制腫瘤生長。 實施例12.    如實施例1至4及6至10中任一項之方法，其中該治療比在個體中用單獨的該IL-21融合蛋白治療更加延遲該個體中之癌症進展、減小腫瘤體積、及/或減少或抑制腫瘤生長。 實施例13.    如實施例1至12中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段相同。 實施例14.    如實施例1至12中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段不同。 實施例15.    如實施例1至14中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段均以小於1000 nM之EC50與在其表面上表現人類CD8ab異二聚體之細胞結合。 實施例16.    如實施例1至15中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段均結合人類CD8+ T細胞。 實施例17.    如實施例1至16中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域；且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中在該第一抗體或其抗原結合片段中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。 實施例18.    如實施例1至16中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域，且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中在該第一抗體或其抗原結合片段中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。 實施例19.    如實施例17或18之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段之該VH域及該VL域包含以下之胺基酸序列： (a)分別SEQ ID NO: 58及59； (b)分別SEQ ID NO: 247及248； (c)分別SEQ ID NO: 62及63； (d)分別SEQ ID NO: 64及65； (e)分別SEQ ID NO: 66及67； (f)分別SEQ ID NO: 68及69； (g)分別SEQ ID NO: 70及71； (h)分別SEQ ID NO: 72及73； (i)分別SEQ ID NO: 185及186； (j)分別SEQ ID NO: 245及246； (k)分別SEQ ID NO: 249及250； (l)分別SEQ ID NO: 251及252； (m)分別SEQ ID NO: 253及254； (n)分別SEQ ID NO: 255及256；或 (o)分別SEQ ID NO: 257及258。 實施例20.    如實施例1至19中任一項之方法，其中該第二抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域；且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中在該第二抗體或其抗原結合片段中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。 實施例21.    如實施例1至19中任一項之方法，其中該第二抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域，且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中在該第二抗體或其抗原結合片段中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。 實施例22.    如實施例20或21之方法，其中該第二抗體或其抗原結合片段之該VH域及該VL域包含以下之胺基酸序列： (a)分別SEQ ID NO: 58及59； (b)分別SEQ ID NO: 247及248； (c)分別SEQ ID NO: 62及63； (d)分別SEQ ID NO: 64及65； (e)分別SEQ ID NO: 66及67； (f)分別SEQ ID NO: 68及69； (g)分別SEQ ID NO: 70及71； (h)分別SEQ ID NO: 72及73； (i)分別SEQ ID NO: 185及186； (j)分別SEQ ID NO: 245及246； (k)分別SEQ ID NO: 249及250； (l)分別SEQ ID NO: 251及252； (m)分別SEQ ID NO: 253及254； (n)分別SEQ ID NO: 255及256；或 (o)分別SEQ ID NO: 257及258。 實施例23.    如實施例1至22中任一項之方法，其中(i)該IL-21多肽與該第一抗體或抗原結合片段直接連接或藉由連接子與其連接，及/或(ii)該IL-2多肽與該第二抗體或抗原結合片段直接連接或藉由連接子與其連接。 實施例24.    如實施例23之方法，其中(i)該IL-21多肽藉由Gly-Ser連接子與該第一抗體或抗原結合片段連接，及/或(ii)該IL-2多肽藉由Gly-Ser連接子與該第二抗體或抗原結合片段連接。 實施例25.    如實施例1至24中任一項之方法，其中該IL-2融合蛋白、該IL-21融合蛋白、或該IL-2融合蛋白及IL-21融合蛋白兩者各自包含： 兩條抗體重鏈多肽，其自N端至C端包含根據式[I]之結構： VH-CH1-鉸鏈-CH2-CH3         [I] 及兩條抗體輕鏈多肽，其自N端至C端包含根據式[II]之結構： VL-CL                                 [II] 其中VH為VH域，其中CH1為抗體CH1域，其中鉸鏈為抗體鉸鏈域，其中CH2-CH3為抗體Fc域，其中VL為VL域，且其中CL為抗體輕鏈恆定域；及 其中該IL-2多肽或該IL-21多肽之N端與兩個CH3域中之一者的C端融合。 實施例26.    如實施例25之方法，其中該兩個抗體重鏈多肽中之一或兩者包含以下胺基酸取代：L234A、L235A及G237A，根據EU索引編號。 實施例27.    如實施例25或26之方法，其中該兩個抗體重鏈多肽之第一者包含胺基酸取代Y349C及T366W，且該兩個抗體重鏈多肽之第二者包含胺基酸取代S354C、T366S、L368A及Y407V，根據EU索引編號。 實施例28.    如實施例1至25中任一項之方法，其中相較於包含SEQ ID NO: 81之人類IL-2多肽之結合親和力，該IL-2多肽對IL-2Rα之結合親和力降低了50%或更多。 實施例29.    如實施例28之方法，其中相對於包含SEQ ID NO: 81之人類IL-2多肽，該IL-2多肽包含一或多個降低該IL-2多肽之結合親和力的胺基酸突變。 實施例30.    如實施例1至29中任一項之方法，其中該IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81包含具有一、二、三、四或五個胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之胺基酸序列，且其中該一、二、三、四或五個胺基酸取代包含在SEQ ID NO: 81的選自由以下組成之群的位置處的取代：Q11、H16、L18、L19、D20、Q22、R38、F42、K43、Y45、E62、P65、E68、V69、L72、D84、S87、N88、V91、I92、T123、Q126、S127、I129及S130。 實施例31.    如實施例30之方法，其中該IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有選自由以下組成之群之胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E及F42A；R38D及F42A；F42A及E62Q；R38A及F42K；R38E、F42A及N88S；R38E、F42A及N88A；R38E、F42A及N88G；R38E、F42A及N88R；R38E、F42A及N88T；R38E、F42A及N88D；R38E、F42A及V91E；R38E、F42A及D84H；R38E、F42A及D84K；R38E、F42A及D84R；H16D、R38E及F42A；H16E、R38E及F42A；R38E、F42A及Q126S；R38D、F42A及N88S；R38D、F42A及N88A；R38D、F42A及N88G；R38D、F42A及N88R；R38D、F42A及N88T；R38D、F42A及N88D；R38D、F42A及V91E；R38D、F42A及D84H；R38D、F42A及D84K；R38D、F42A及D84R；H16D、R38D及F42A；H16E、R38D及F42A；R38D、F42A及Q126S；R38A、F42K及N88S；R38A、F42K及N88A；R38A、F42K及N88G；R38A、F42K及N88R；R38A、F42K及N88T；R38A、F42K及N88D；R38A、F42K及V91E；R38A、F42K及D84H；R38A、F42K及D84K；R38A、F42K及D84R；H16D、R38A及F42K；H16E、R38A及F42K；R38A、F42K及Q126S；F42A、E62Q及N88S；F42A、E62Q及N88A；F42A、E62Q及N88G；F42A、E62Q及N88R；F42A、E62Q及N88T；F42A、E62Q及N88D；F42A、E62Q及V91E；F42A、E62Q及D84H；F42A、E62Q及D84K；及F42A、E62Q及D84R。 實施例32.    如實施例30之方法，其中該IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81包含在位置C125處具有其他胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列。 實施例33.    如實施例32之方法，其中該IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有選自由以下組成之群之胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A及C125A；R38D、F42A及C125A；F42A、E62Q及C125A；R38A、F42K及C125A；R38E、F42A、N88S及C125A；R38E、F42A、N88A及C125A；R38E、F42A、N88G及C125A；R38E、F42A、N88R及C125A；R38E、F42A、N88D及C125A；R38E、F42A、N88T及C125A；R38E、F42A、V91E及C125A；R38E、F42A、D84H及C125A；R38E、F42A、D84K及C125A；R38E、F42A、D84R及C125A；H16D、R38E、F42A及C125A；H16E、R38E、F42A及C125A；R38E、F42A、C125A及Q126S；R38D、F42A、N88S及C125A；R38D、F42A、N88A及C125A；R38D、F42A、N88G及C125A；R38D、F42A、N88R及C125A；R38D、F42A、N88T及C125A；R38D、F42A、N88D及C125A；R38D、F42A、V91E及C125A；R38D、F42A、D84H及C125A；R38D、F42A、D84K及C125A；R38D、F42A、D84R及C125A；H16D、R38D、F42A及C125A；H16E、R38D、F42A及C125A；R38D、F42A、C125A及Q126S；R38A、F42K、N88S及C125A；R38A、F42K、N88G及C125A；R38A、F42K、N88R及C125A；R38A、F42K、N88T及C125A；R38A、F42K、N88D及C125A；R38A、F42K、N88A及C125A；R38A、F42K、V91E及C125A；R38A、F42K、D84H及C125A；R38A、F42K、D84K及C125A；R38A、F42K、D84R及C125A；H16D、R38A、F42K及C125A；H16E、R38A、F42K及C125A；R38A、F42K、C125A及Q126S；F42A、E62Q、N88S及C125A；F42A、E62Q、N88A及C125A；F42A、E62Q、N88G及C125A；F42A、E62Q、N88R及C125A；F42A、E62Q、N88T及C125A；F42A、E62Q、N88D及C125A；F42A、E62Q、V91E及C125A；F42A、E62Q及D84H及C125A；F42A、E62Q及D84K及C125A；F42A、E62Q及D84R及C125A；H16D、F42A及E62Q及C125A；H16E、F42A、E62Q及C125A；F42A、E62Q、C125A及Q126S；F42A、N88S及C125A；F42A、N88A及C125A；F42A、N88G及C125A；F42A、N88R及C125A；F42A、N88T及C125A；F42A、N88D及C125A；F42A、V91E及C125A；F42A、D84H及C125A；F42A、D84K及C125A；F42A、D84R及C125A；H16D、F42A及C125A；H16E、F42A及C125A；及F42A、C125A及Q126S。 實施例34.    如實施例1至33中任一項之方法，其中該IL-2多肽包含SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 297之胺基酸序列。 實施例35.    如實施例1至33中任一項之方法，其中該IL-2多肽包含選自由以下組成之群之序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297及354-383。 實施例36.    如實施例1至35中任一項之方法，其中該IL-21多肽包含與包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽至少80%一致之胺基酸序列。 實施例37.    如實施例36之方法，其中相較於該人類IL-21多肽之等電點，該IL-21多肽之等電點低至少約0.6個單位至約5個單位。 實施例38.    如實施例37之方法，其中該IL-21多肽包含至少一個使該IL-21多肽之等電點相對於無胺基酸取代之該人類IL-21多肽降低約0.6個單位至約5個單位的胺基酸取代。 實施例39.    如實施例38之方法，其中該IL-21多肽包含至少四個使該IL-21多肽之等電點相對於無胺基酸取代之該人類IL-21多肽降低約0.6個單位至約5個單位的胺基酸取代。 實施例40.    如實施例38或39之方法，其中該IL-21多肽包含至多10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個降低等電點之胺基酸取代。 實施例41.    如實施例36至40中任一項之方法，其中該人類IL-21多肽之等電點為約9.42。 實施例42.    如實施例36至41中任一項之方法，其中該IL-21多肽之等電點為約7.12至約8.72。 實施例43.    如實施例36至42中任一項之方法，其中藉由至少約1.5倍更高曲線下面積(AUC)所量測，該IL-21多肽在投與至該個體後導致相對於該人類IL-21多肽之改良的暴露。 實施例44.    如實施例37至40中任一項之方法，其中該IL-21多肽包含經修飾之區域，其中相對於該人類IL-21多肽之包含約2至20個帶正電胺基酸殘基之區域，該經修飾之區域包含一或多個具有該約2至20個帶正電胺基酸殘基之胺基酸取代。 實施例45.    如實施例44之方法，其中該經修飾之區域排除結合人類IL-21受體之胺基酸殘基。 實施例46.    如實施例44或45之方法，其中該經修飾之區域包含位於包含SEQ ID NO: 390之該人類IL-21多肽之S80至T92處的胺基酸殘基。 實施例47.    如實施例44至46中任一項之方法，其中該人類IL-21多肽在呈該人類IL-21多肽之三維結構之該人類IL-21多肽表面上包含至少一個帶正電胺基酸殘基，且不結合IL-21受體，且其中該IL-21多肽包含至少一個具有該至少一個帶正電胺基酸殘基的胺基酸取代。 實施例48.    如實施例44至47中任一項之方法，其中該IL-21多肽不包含在包含SEQ ID NO: 390之該人類IL-21多肽之G84處的胺基酸取代。 實施例49.    如實施例37至48中任一項之方法，其中該IL-21多肽相對於SEQ ID NO: 81在選自由以下組成之群之位置處包含4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸取代：SEQ ID NO: 390之S80、T81、N82、A83、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92。 實施例50.    如實施例49之方法，其中該IL-21多肽包含4、5、6、7、8、9、10、11或12個選自由以下組成之群之胺基酸取代：S80G、T81G、N82G、N82E、A83G、A83E、A83S、R85G、R85E、R85S、R86G、R86E、Q87G、Q87E、Q87S、K88G、H89G、H89S、R90G、R90S、R90E、R90A、L91G、L91S、T92G及T92S。 實施例51.    如實施例50之方法，其中該IL-21多肽包含(a) R85G、R86G、K88G及R90E，或(b) S80G、T81G、N82E、A83G、R85G、R86G、Q87G、K88G、H89G、R90E、L91G及T92G。 實施例52.    如實施例1至51中任一項之方法，其中該IL-21多肽包含胺基酸序列：QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPX 1X 2X 3X 4GX 5X 6X 7X 8X 9X 10X 11X 12CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS (SEQ ID NO: 554)，其中X 1= G、S；X 2= G、T；X 3= G、E、N；X 4= G、S、E、A；X 5= G、E、S、R；X 6= G、E、R；X 7= S、G、E、Q；X 8= G、K；X 9= G、S、H；X 10= A、E、S、G、R；X 11= S、G、L；及X 12= G、S、T，其限制條件為X 5、X 6、X 8、X 9及X 10中之至少一者不為SEQ ID NO: 390中所闡述之相同位置處的胺基酸殘基，視情況其中： (i) X 5= G，X 6= G，X 8= G，X 10= A； (ii) X 5= G，X 6= G，X 8= G，X 10= E； (iii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= E，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= S； (iv) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E； (v) X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E； (vi) X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= S； (vii) X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E； (viii) X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G； (ix) X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G； (x) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G； (xi) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= G，X 12= G； (xii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G； (xiii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= E，X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G； (xiv) X 3= G，X 4= G，X 5= S，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= G，X 11= G，X 12= S； (xv) X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= G，X 11= G，X 12= S； (xvi) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= G，X 12= G； (xvii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G； (xviii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G； (xix) X 3= G，X 4= G，X 5= S，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= E，X 11= G，X 12= S； (xx) X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G； (xxi) X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxii) X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxiii) X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= E，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxiv) X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxv) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= E，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G；或 (xxvi) X 1= G，X 2= G，X 3= E，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G。 實施例53.    如實施例1至52中任一項之方法，其中該IL-21多肽包含與選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。 實施例54.    如實施例53之方法，其中該IL-21多肽包含選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列。 實施例55.    如實施例54之融合蛋白，其中該IL-21多肽包含SEQ ID NO: 421之胺基酸序列。 實施例56.    如實施例1至55中任一項之方法，其中該IL-21多肽包含至少一個相較於由該人類IL-21多肽結合使與IL-21受體之結合降低的胺基酸取代。 實施例57.    如實施例56之方法，其中該至少一個胺基酸取代位於SEQ ID NO: 390之位置R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77或K117處之一或多個胺基酸殘基處。 實施例58.    如實施例57之方法，其中該至少一個胺基酸取代選自：R5F、R5A、R5E、R5S、R5T、R5N、R5Q、R5V、R5I、R5L、R5Y、I8E、R9A、R9D、R9E、R9H、R9S、R9T、R9N、R9G、R9V、R9I、R9L、R9Y、R11D、R11E、L13F、L13R、I14D、I16A、I16S、I16R、V17I、V17A、D18A、K72A、K72E、K73A、K73E、K75A、K75E、L74I、L74F、L74M、L74V、R76E、R76F、R76A、R76N、R76D、R76S、R76T、R76Q、R76V、R76I、R76L、R76Y、R76M、K77A、K77E及K117A。 實施例59.    如實施例57或58之方法，其中該至少一個胺基酸取代為R76E或R76Q。 實施例60.    如實施例1至59中任一項之方法，其中該IL-21多肽包含與選自SEQ ID NO: 422-491之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。 實施例61.    如實施例60之方法，其中該IL-21多肽包含選自SEQ ID NO: 422-491之胺基酸序列。 實施例62.    如實施例1至61中任一項之方法，其中該IL-2融合蛋白包含： 一或兩條包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 324之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 328之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 340之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 344之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 348之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 352之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 224之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 329之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 337之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 349之胺基酸序列的重鏈；或 一或兩條包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 353之胺基酸序列的重鏈。 實施例63.    如實施例1至62中任一項之方法，其中該IL-2融合蛋白包含四條多肽鏈，其中： 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 337之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 340之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列；或 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列。 實施例64.    如實施例1至63中任一項之方法，其中該IL-21融合蛋白包含： 一或兩條包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 559之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 567之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 575之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 579之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 591之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 560之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 564之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 568之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 572之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 576之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 580之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 584之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 588之胺基酸序列的重鏈；或 一或兩條包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 592之胺基酸序列的重鏈。 實施例65.    如實施例1至64中任一項之方法，其中該IL-21融合蛋白包含四條多肽鏈，其中： 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 559之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 560之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 564之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 567之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 568之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 572之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 575之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 576之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 579之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 580之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 584之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 588之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 591之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列；或 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 592之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列。 實施例66.    如實施例1或4至65中任一項之方法，其中該IL-21融合蛋白係在投與該IL-2融合蛋白之前投與。 實施例67.    如實施例1或4至65中任一項之方法，其中該IL-2融合蛋白係在投與該IL-21融合蛋白之前投與。 實施例68.    如實施例1或4至65中任一項之方法，其中該IL-21融合蛋白及該IL-2融合蛋白係並行、依序或同時投與。 實施例69.    如實施例1或4至65中任一項之方法，其中該IL-21融合蛋白係調配成包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。 實施例70.    如實施例1或4至69中任一項之方法，其中該IL-2融合蛋白係調配成包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。 實施例71.    如實施例69或70之方法，其中該IL-21融合蛋白及該IL-2融合蛋白係調配成單一醫藥組合物。 實施例72.    如實施例69或70之方法，其中該IL-21融合蛋白及該IL-2融合蛋白係調配成不同醫藥組合物。 實施例73.    如實施例1至72中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段各自靶向CD8ab或CD8b。 實施例74.    如實施例73之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段各自靶向CD8ab或CD8b上之不同抗原決定基。 實施例75.    如實施例73或74之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段不會交叉競爭與CD8ab或CD8b結合。 實施例76.    一種套組，其包含一或多個容器，該一或多個容器包含(a) IL-21融合蛋白，其包含：(i)與人類CD8特異性結合之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽；及(b) IL-2融合蛋白，其包含：(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-2多肽；視情況存在之醫藥學上可接受之載劑；視情況存在之並行、依序或同時向有需要之個體投與該IL-21融合蛋白及該IL-2融合蛋白的說明書。 實施例77.    一種套組，其包含含有IL-21融合蛋白之容器，及向已接受或正接受用IL-2融合蛋白治療之有需要之個體投與該IL-21融合蛋白、視情況存在之醫藥學上可接受之載劑的說明書，其中該IL-21融合蛋白包含特異性結合人類CD8的第一抗體或其抗原結合片段以及IL-21多肽，且其中該IL-2融合蛋白包含與人類CD8特異性結合的第二抗體或其抗原結合片段以及IL-2多肽。 實施例78.    一種套組，其包含含有IL-2融合蛋白之容器，及向已接受或正接受用IL-21融合蛋白治療之有需要之個體投與該IL-2融合蛋白、視情況存在之醫藥學上可接受之載劑的說明書，其中該IL-21融合蛋白包含特異性結合人類CD8的第一抗體或其抗原結合片段以及IL-21多肽，且其中該IL-2融合蛋白包含與人類CD8特異性結合的第二抗體或其抗原結合片段以及IL-2多肽。 實施例79.    如實施例76至78中任一項之套組，其中該有需要之個體患有疾病，視情況其中該疾病為癌症或感染。 實施例80.    如實施例76至79中任一項之套組，其中該套組誘導該個體中之免疫反應。 實施例81.    如實施例80之套組，其中該免疫反應為T細胞反應。 實施例82.    如實施例76至81中任一項之套組，其中該套組延遲該個體之癌症進展。 實施例83.    如實施例76至82中任一項之套組，其中該套組減小該個體之腫瘤體積。 實施例84.    如實施例76至83中任一項之套組，其中該套組減少或抑制該個體中之腫瘤生長。 實施例85.    如實施例76至84中任一項之套組，其中該套組比在個體中用單獨的該IL-2融合蛋白或該IL-21融合蛋白治療更加延遲該個體中之癌症進展、減小腫瘤體積、及/或減少或抑制腫瘤生長。 實施例86.    一種組合物，其包含(a) IL-21融合蛋白，其包含：(i)與人類CD8特異性結合之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽；及(b) IL-2融合蛋白，其包含(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-2多肽。 實施例87.    如實施例76至85中任一項之套組或如實施例86之組合物，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段相同。 實施例88.    如實施例76至87中任一項之套組或組合物，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段不同。 實施例89.    如實施例76至88中任一項之套組或組合物，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段均以小於1000 nM之EC50與在其表面上表現人類CD8ab異二聚體之細胞結合。 實施例90.    如實施例76至89中任一項之套組或組合物，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段均結合人類CD8+ T細胞。 實施例91.    如實施例76至90中任一項之套組或組合物，其中該第一抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域；且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中在該第一抗體或其抗原結合片段中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。 實施例92.    如實施例76至91中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域，且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中在該第一抗體或其抗原結合片段中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。 實施例93.    如實施例91或92之套組，其中該VH域及該VL域包含以下之胺基酸序列： (a)分別SEQ ID NO: 58及59； (b)分別SEQ ID NO: 247及248； (c)分別SEQ ID NO: 62及63； (d)分別SEQ ID NO: 64及65； (e)分別SEQ ID NO: 66及67； (f)分別SEQ ID NO: 68及69； (g)分別SEQ ID NO: 70及71； (h)分別SEQ ID NO: 72及73； (i)分別SEQ ID NO: 185及186； (j)分別SEQ ID NO: 245及246； (k)分別SEQ ID NO: 249及250； (l)分別SEQ ID NO: 251及252； (m)分別SEQ ID NO: 253及254； (n)分別SEQ ID NO: 255及256；或 (o)分別SEQ ID NO: 257及258。 實施例94.    如實施例76至93中任一項之套組或組合物，其中該第二抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域；且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中在該第二抗體或其抗原結合片段中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。 該IL-21融合蛋白及IL-2融合蛋白中之各者之抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變(VH)域及輕鏈可變(VL)域，且其中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且其中該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列。 實施例95.    如實施例76至94中任一項之套組或組合物，其中該第二抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域，且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中在該第二抗體或其抗原結合片段中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。 實施例96.    如實施例94或95中任一項之套組或組合物，其中該第二抗體或其抗原結合片段之該VH域及該VL域包含以下之胺基酸序列： (a)分別SEQ ID NO: 58及59； (b)分別SEQ ID NO: 247及248； (c)分別SEQ ID NO: 62及63； (d)分別SEQ ID NO: 64及65； (e)分別SEQ ID NO: 66及67； (f)分別SEQ ID NO: 68及69； (g)分別SEQ ID NO: 70及71； (h)分別SEQ ID NO: 72及73； (i)分別SEQ ID NO: 185及186； (j)分別SEQ ID NO: 245及246； (k)分別SEQ ID NO: 249及250； (l)分別SEQ ID NO: 251及252； (m)分別SEQ ID NO: 253及254； (n)分別SEQ ID NO: 255及256；或 (o)分別SEQ ID NO: 257及258。 實施例97.    如實施例76至96中任一項之套組或組合物，其中(i)該IL-21多肽與該第一抗體或抗原結合片段直接連接或藉由連接子與其連接，及/或(ii)該IL-2多肽與該第二抗體或抗原結合片段直接連接或藉由連接子與其連接。 實施例98.    如實施例97之套組，其中(i)該IL-21多肽藉由Gly-Ser連接子與該第一抗體或抗原結合片段連接，及/或(ii)該IL-2多肽藉由Gly-Ser連接子與該第二抗體或抗原結合片段連接。 實施例99.    如實施例76至98中任一項之套組或組合物，其中該IL-2融合蛋白、該IL-21融合蛋白、或該IL-2融合蛋白及該IL-21融合蛋白兩者各自包含： 兩條抗體重鏈多肽，其自N端至C端包含根據式[I]之結構： VH-CH1-鉸鏈-CH2-CH3         [I] 及兩條抗體輕鏈多肽，其自N端至C端包含根據式[II]之結構： VL-CL                                 [II] 其中VH為VH域，其中CH1為抗體CH1域，其中鉸鏈為抗體鉸鏈域，其中CH2-CH3為抗體Fc域，其中VL為VL域，且其中CL為抗體輕鏈恆定域；及 其中該IL-2多肽或該IL-21多肽之N端與兩個CH3域中之一者的C端融合。 實施例100.  如實施例99之套組，其中該兩條抗體重鏈多肽中之一或兩者包含以下胺基酸取代：L234A、L235A及G237A，根據EU索引編號；視情況其中該兩條抗體重鏈多肽中之第一者包含胺基酸取代Y349C及T366W，且該兩條抗體重鏈多肽中之第二者包含胺基酸取代S354C、T366S、L368A及Y407V，根據EU索引編號。 實施例101.  如實施例76至100中任一項之套組或組合物，其中相較於包含SEQ ID NO: 81之人類IL-2多肽之結合親和力，該IL-2多肽對IL-2Rα之結合親和力降低了50%或更多。 實施例102.  如實施例101之套組，其中相對於包含SEQ ID NO: 81之人類IL-2多肽，該IL-2多肽包含一或多個降低該IL-2多肽之結合親和力的胺基酸突變。 實施例103.  如實施例76至100中任一項之套組或組合物，其中該IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81包含具有一、二、三、四或五個胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之胺基酸序列，且其中該一、二、三、四或五個胺基酸取代包含在SEQ ID NO: 81的選自由以下組成之群的位置處的取代：Q11、H16、L18、L19、D20、Q22、R38、F42、K43、Y45、E62、P65、E68、V69、L72、D84、S87、N88、V91、I92、T123、Q126、S127、I129及S130。 實施例104.  如實施例103之套組，其中該IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有選自由以下組成之群之胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E及F42A；R38D及F42A；F42A及E62Q；R38A及F42K；R38E、F42A及N88S；R38E、F42A及N88A；R38E、F42A及N88G；R38E、F42A及N88R；R38E、F42A及N88T；R38E、F42A及N88D；R38E、F42A及V91E；R38E、F42A及D84H；R38E、F42A及D84K；R38E、F42A及D84R；H16D、R38E及F42A；H16E、R38E及F42A；R38E、F42A及Q126S；R38D、F42A及N88S；R38D、F42A及N88A；R38D、F42A及N88G；R38D、F42A及N88R；R38D、F42A及N88T；R38D、F42A及N88D；R38D、F42A及V91E；R38D、F42A及D84H；R38D、F42A及D84K；R38D、F42A及D84R；H16D、R38D及F42A；H16E、R38D及F42A；R38D、F42A及Q126S；R38A、F42K及N88S；R38A、F42K及N88A；R38A、F42K及N88G；R38A、F42K及N88R；R38A、F42K及N88T；R38A、F42K及N88D；R38A、F42K及V91E；R38A、F42K及D84H；R38A、F42K及D84K；R38A、F42K及D84R；H16D、R38A及F42K；H16E、R38A及F42K；R38A、F42K及Q126S；F42A、E62Q及N88S；F42A、E62Q及N88A；F42A、E62Q及N88G；F42A、E62Q及N88R；F42A、E62Q及N88T；F42A、E62Q及N88D；F42A、E62Q及V91E；F42A、E62Q及D84H；F42A、E62Q及D84K；及F42A、E62Q及D84R。 實施例105.  如實施例103之套組，其中該IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81包含在位置C125處具有其他胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列。 實施例106.  如實施例105之套組，其中該IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有選自由以下組成之群之胺基酸取代組的SEQ ID NO: 81之序列：R38E、F42A及C125A；R38D、F42A及C125A；F42A、E62Q及C125A；R38A、F42K及C125A；R38E、F42A、N88S及C125A；R38E、F42A、N88A及C125A；R38E、F42A、N88G及C125A；R38E、F42A、N88R及C125A；R38E、F42A、N88D及C125A；R38E、F42A、N88T及C125A；R38E、F42A、V91E及C125A；R38E、F42A、D84H及C125A；R38E、F42A、D84K及C125A；R38E、F42A、D84R及C125A；H16D、R38E、F42A及C125A；H16E、R38E、F42A及C125A；R38E、F42A、C125A及Q126S；R38D、F42A、N88S及C125A；R38D、F42A、N88A及C125A；R38D、F42A、N88G及C125A；R38D、F42A、N88R及C125A；R38D、F42A、N88T及C125A；R38D、F42A、N88D及C125A；R38D、F42A、V91E及C125A；R38D、F42A、D84H及C125A；R38D、F42A、D84K及C125A；R38D、F42A、D84R及C125A；H16D、R38D、F42A及C125A；H16E、R38D、F42A及C125A；R38D、F42A、C125A及Q126S；R38A、F42K、N88S及C125A；R38A、F42K、N88G及C125A；R38A、F42K、N88R及C125A；R38A、F42K、N88T及C125A；R38A、F42K、N88D及C125A；R38A、F42K、N88A及C125A；R38A、F42K、V91E及C125A；R38A、F42K、D84H及C125A；R38A、F42K、D84K及C125A；R38A、F42K、D84R及C125A；H16D、R38A、F42K及C125A；H16E、R38A、F42K及C125A；R38A、F42K、C125A及Q126S；F42A、E62Q、N88S及C125A；F42A、E62Q、N88A及C125A；F42A、E62Q、N88G及C125A；F42A、E62Q、N88R及C125A；F42A、E62Q、N88T及C125A；F42A、E62Q、N88D及C125A；F42A、E62Q、V91E及C125A；F42A、E62Q及D84H及C125A；F42A、E62Q及D84K及C125A；F42A、E62Q及D84R及C125A；H16D、F42A及E62Q及C125A；H16E、F42A、E62Q及C125A；F42A、E62Q、C125A及Q126S；F42A、N88S及C125A；F42A、N88A及C125A；F42A、N88G及C125A；F42A、N88R及C125A；F42A、N88T及C125A；F42A、N88D及C125A；F42A、V91E及C125A；F42A、D84H及C125A；F42A、D84K及C125A；F42A、D84R及C125A；H16D、F42A及C125A；H16E、F42A及C125A；及F42A、C125A及Q126S。 實施例107.  如實施例76至106中任一項之套組或組合物，其中該IL-2多肽包含SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 297之胺基酸序列。 實施例108.  如實施例76至106中任一項之套組或組合物，其中該IL-2多肽包含選自由以下組成之群之序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297及354-383。 實施例109.  如實施例76至108中任一項之套組或組合物，其中該IL-21多肽包含與包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽至少80%一致之胺基酸序列。 實施例110.  如實施例109之套組，其中相較於該人類IL-21多肽之等電點，該IL-21多肽之等電點低至少約0.6個單位至約5個單位。 實施例111.  如實施例110之套組，其中該IL-21多肽包含至少一個使該IL-21多肽之等電點相對於無胺基酸取代之該人類IL-21多肽降低約0.6個單位至約5個單位的胺基酸取代。 實施例112.  如實施例110之套組，其中該IL-21多肽包含至少四個使該IL-21多肽之等電點相對於無胺基酸取代之該人類IL-21多肽降低約0.6個單位至約5個單位的胺基酸取代。 實施例113.  如實施例111或112之套組，其中該IL-21多肽包含至多10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個降低等電點之胺基酸取代。 實施例114.  如實施例109至113中任一項之套組或組合物，其中該人類IL-21多肽之等電點為約9.42。 實施例115.  如實施例109至114中任一項之套組或組合物，其中該IL-21多肽之等電點為約7.12至約8.72。 實施例116.  如實施例109至115中任一項之套組或組合物，其中藉由至少約1.5倍更高曲線下面積(AUC)所量測，該IL-21多肽在投與至該個體後導致相對於該人類IL-21多肽之改良的暴露。 實施例117.  如實施例110至114中任一項之套組或組合物，其中該IL-21多肽包含經修飾之區域，其中相對於該人類IL-21多肽之包含約2至20個帶正電胺基酸殘基之區域，該經修飾之區域包含一或多個具有該約2至20個帶正電胺基酸殘基之胺基酸取代。 實施例118.  如實施例117之套組，其中該經修飾之區域排除結合人類IL-21受體之胺基酸殘基。 實施例119.  如實施例117或118之套組，其中該經修飾之區域包含位於包含SEQ ID NO: 390之該人類IL-21多肽之S80至T92處的胺基酸殘基。 實施例120.  如實施例117至119中任一項之套組或組合物，其中該人類IL-21多肽在呈該人類IL-21多肽之三維結構之該人類IL-21多肽表面上包含至少一個帶正電胺基酸殘基，且不結合IL-21受體，且其中該IL-21多肽包含至少一個具有該至少一個帶正電胺基酸殘基的胺基酸取代。 實施例121.  如實施例117至120中任一項之套組或組合物，其中該IL-21多肽不包含在包含SEQ ID NO: 390之該人類IL-21多肽之G84處的胺基酸取代。 實施例122.  如實施例110至121中任一項之套組或組合物，其中該IL-21多肽相對於SEQ ID NO: 81在選自由以下組成之群之位置處包含4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸取代：SEQ ID NO: 390之S80、T81、N82、A83、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92。 實施例123.  如實施例122之套組，其中該IL-21多肽包含4、5、6、7、8、9、10、11或12個選自由以下組成之群之胺基酸取代：S80G、T81G、N82G、N82E、A83G、A83E、A83S、R85G、R85E、R85S、R86G、R86E、Q87G、Q87E、Q87S、K88G、H89G、H89S、R90G、R90S、R90E、R90A、L91G、L91S、T92G及T92S。 實施例124.  如實施例122之套組，其中該IL-21多肽包含(a) R85G、R86G、K88G及R90E，或(b) S80G、T81G、N82E、A83G、R85G、R86G、Q87G、K88G、H89G、R90E、L91G及T92G。 實施例125.  如實施例76至124中任一項之套組或組合物，其中該IL-21多肽包含胺基酸序列：QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPX 1X 2X 3X 4GX 5X 6X 7X 8X 9X 10X 11X 12CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS (SEQ ID NO: 554)，其中X 1= G、S；X 2= G、T；X 3= G、E、N；X 4= G、S、E、A；X 5= G、E、S、R；X 6= G、E、R；X 7= S、G、E、Q；X 8= G、K；X 9= G、S、H；X 10= A、E、S、G、R；X 11= S、G、L；及X 12= G、S、T，其限制條件為X 5、X 6、X 8、X 9及X 10中之至少一者不為SEQ ID NO: 390中所闡述之相同位置處的胺基酸殘基，視情況其中： (i) X 5= G，X 6= G，X 8= G，X 10= A； (ii) X 5= G，X 6= G，X 8= G，X 10= E； (iii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= E，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= S； (iv) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E； (v) X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E； (vi) X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= S； (vii) X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E； (viii) X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G； (ix) X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G； (x) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G； (xi) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= G，X 12= G； (xii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G； (xiii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= E，X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G； (xiv) X 3= G，X 4= G，X 5= S，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= G，X 11= G，X 12= S； (xv) X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= G，X 11= G，X 12= S； (xvi) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= G，X 12= G； (xvii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G； (xviii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G； (xix) X 3= G，X 4= G，X 5= S，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= E，X 11= G，X 12= S； (xx) X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G； (xxi) X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxii) X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxiii) X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= E，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxiv) X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxv) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= E，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G；或 (xxvi) X 1= G，X 2= G，X 3= E，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G。 實施例126.  如實施例76至125中任一項之套組或組合物，其中該IL-21多肽包含與選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。 實施例127.  如實施例126之套組，其中該IL-21多肽包含選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列。 實施例128.  如實施例127之融合蛋白，其中該IL-21多肽包含SEQ ID NO: 421之胺基酸序列。 實施例129.  如實施例76至128中任一項之套組或組合物，其中該IL-21多肽包含至少一個相較於由該人類IL-21多肽結合使與IL-21受體之結合降低的胺基酸取代。 實施例130.  如實施例129之套組，其中該至少一個胺基酸取代位於SEQ ID NO: 390之位置R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77或K117處之一或多個胺基酸殘基處。 實施例131.  如實施例130之套組，其中該至少一個胺基酸取代選自：R5F、R5A、R5E、R5S、R5T、R5N、R5Q、R5V、R5I、R5L、R5Y、I8E、R9A、R9D、R9E、R9H、R9S、R9T、R9N、R9G、R9V、R9I、R9L、R9Y、R11D、R11E、L13F、L13R、I14D、I16A、I16S、I16R、V17I、V17A、D18A、K72A、K72E、K73A、K73E、K75A、K75E、L74I、L74F、L74M、L74V、R76E、R76F、R76A、R76N、R76D、R76S、R76T、R76Q、R76V、R76I、R76L、R76Y、R76M、K77A、K77E及K117A。 實施例132.  如實施例130或131之套組，其中該至少一個胺基酸取代為R76E或R76Q。 實施例133.  如實施例76至132中任一項之套組或組合物，其中該IL-21多肽包含與選自SEQ ID NO: 422-491之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。 實施例134.  如實施例133之套組，其中該IL-21多肽包含選自SEQ ID NO: 422-491之胺基酸序列。 實施例135.  如實施例76至134中任一項之套組或組合物，其中該IL-2融合蛋白包含： 一或兩條包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 324之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 328之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 340之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 344之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 348之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 352之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 224之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 329之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 337之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 349之胺基酸序列的重鏈；或 一或兩條包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 353之胺基酸序列的重鏈。 實施例136.  如實施例76至135中任一項之套組或組合物，其中該IL-2融合蛋白包含四條多肽鏈，其中： 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 337之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 340之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列；或 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列。 實施例137.   如實施例76至136或107至134中任一項之套組或組合物，其中該IL-21融合蛋白包含： 一或兩條包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 559之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 567之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 575之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 579之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 591之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 560之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 564之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 568之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 572之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 576之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 580之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 584之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 588之胺基酸序列的重鏈；或 一或兩條包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 592之胺基酸序列的重鏈。 實施例138.  如實施例76至137或107至134中任一項之套組或組合物，其中該IL-21融合蛋白包含四條多肽鏈，其中： 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 559之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 560之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 564之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 567之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 568之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 572之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 575之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 576之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 579之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 580之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 584之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 588之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 591之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列；或 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 592之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列。 實施例139.  如實施例76或79至138中任一項之套組或組合物，其中該IL-21融合蛋白係在投與該IL-2融合蛋白之前投與。 實施例140.  如實施例76或79至138中任一項之套組或組合物，其中該IL-2融合蛋白係在投與該IL-21融合蛋白之前投與。 實施例141.  如實施例76或79至138中任一項之套組或組合物，其中該IL-21融合蛋白及該IL-2融合蛋白係並行、依序或同時投與。 實施例142.  如實施例76或79至141中任一項之套組或組合物，其中該IL-21融合蛋白係調配成包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。 實施例143.  如實施例76或79至142中任一項之套組或組合物，其中該IL-2融合蛋白係調配成包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。 實施例144.  如實施例142或143之套組，其中該IL-21融合蛋白及該IL-2融合蛋白係調配成單一醫藥組合物。 實施例145.  如實施例142或143之套組，其中該IL-21融合蛋白及該IL-2融合蛋白係調配成不同醫藥組合物。 實施例146.  如實施例76至145中任一項之套組或組合物，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段各自靶向CD8ab或CD8b。 實施例147.  如實施例146之套組，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段各自靶向CD8ab或CD8b上之不同抗原決定基。 實施例148.  如實施例146或147之套組，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段不會交叉競爭與CD8ab或CD8b結合。 實施例149.  一種用於治療有需要之個體之IL-21融合蛋白，其中該個體已接受或正接受用IL-2融合蛋白治療，其中該IL-21融合蛋白包含(i)與人類CD8特異性結合之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽，且其中該IL-2融合蛋白包含(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-2多肽。 實施例150.  一種用於治療有需要之個體之IL-2融合蛋白，其中該個體已接受或正接受用IL-21融合蛋白治療，其中該IL-21融合蛋白包含(i)與人類CD8特異性結合之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽，且其中該IL-2融合蛋白包含(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-2多肽。 實施例151.  一種用於治療有需要之個體之IL-2融合蛋白及IL-21融合蛋白，其中 (a)該IL-21融合蛋白包含(i)與人類CD8特異性結合之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽；及 (b)該IL-2融合蛋白包含(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-2多肽。 實施例152.  一種醫藥組合物，其包含如實施例86至148中任一項之組合物及醫藥學上可接受之載劑。
雖然已在本文中顯示且描述本發明之較佳實施例，但對於熟習此項技術者應顯而易見，此類實施例僅以舉例方式提供。熟習此項技術者可在不脫離本發明之情況下想到許多變化形式、改變及取代。應理解，本發明之實施例的各種替代方案可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇，且藉此涵蓋在此等申請專利範圍及其等效物之範疇內之方法及結構。
圖 1顯示xmCD8-mIL21v1.1及xmCD8.1-mIL2v融合蛋白之示意圖。兩種融合物均包括抗小鼠CD8 IgG及與一條重鏈之C端融合之單一細胞介素(mIL21v1.1或mIL2v)複本。在一些情況下，兩個示意圖之Fc區包含杵-臼異二聚化突變。在一些情況下，兩個示意圖之Fc區不包含杵-臼異二聚化突變。
圖 2A 至圖 2D顯示MC38功效研究，其比較單一藥劑與以不同劑量同時給藥之xmCD8-mIL21v1.1及xmCD8.1-mIL2v的組合。顯示0.3mg/kg xmCD8.1-mIL2v及0.1mg/kg xmCD8-mIL21v1.1 ( 圖 2A)、0.3mg/kg xmCD8.1-mIL2v及0.03mg/kg xmCD8-mIL21v1.1 ( 圖 2B)、0.1mg/kg xmCD8.1-mIL2v及0.1mg/kg xmCD8-mIL21v1.1 ( 圖 2C)、0.1mg/kg xmCD8.1-mIL2v及0.03mg/kg xmCD8-mIL21v1.1 ( 圖 2D)之單一藥劑與組合。
圖 3顯示MC38功效研究，其比較單一藥劑與以不同劑量間隔1小時給藥之xmCD8-mIL21v1.1及xmCD8.1-mIL2v的組合。顯示組合治療之個別群組，其中首先給藥xmCD8-mIL21v1.1或首先給藥xmCD8.1-mIL2v。顯示0.1mg/kg xmCD8.1-mIL2v及0.1mg/kg xmCD8-mIL21v1.1之單一藥劑與組合。

Claims (69)

  1. 一種治療患有疾病之個體之方法，該方法包含向該個體投與： (a)有效量之IL-21融合蛋白，其包含(i)與人類CD8特異性結合之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽；及 (b)有效量之IL-2融合蛋白，其包含(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-2多肽。
  2. 一種治療患有疾病之個體之方法，其中該個體已接受或正接受用IL-21融合蛋白治療，該方法包含：向該個體投與有效量之IL-2融合蛋白，其中該IL-21融合蛋白包含(i)特異性結合人類CD8之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽，且其中該IL-2融合蛋白包含(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-2多肽。
  3. 一種治療患有疾病之個體之方法，其中該個體已接受或正接受用IL-2融合蛋白治療，該方法包含：向該個體投與有效量之IL-21融合蛋白，其中該IL-21融合蛋白包含(i)特異性結合人類CD8之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽，且其中該IL-2融合蛋白包含(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，(ii) IL-2多肽。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該疾病包含癌症。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該疾病包含傳染病。
  6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該治療誘導該個體中之免疫反應。
  7. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該治療誘導該個體中之T細胞反應。
  8. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該治療延遲該個體中之癌症進展、減小腫瘤體積、及/或減少或抑制腫瘤生長。
  9. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該治療比在個體中用單獨的該IL-2融合蛋白或該IL-21融合蛋白治療更加延遲該個體中之癌症進展、減小腫瘤體積、及/或減少或抑制腫瘤生長。
  10. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段相同。
  11. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段不同。
  12. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域；及該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中在該第一抗體或其抗原結合片段中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。
  13. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域，且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中在該第一抗體或其抗原結合片段中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。
  14. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域，且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中該第一抗體或其抗原結合片段之該VH域及該VL域包含以下之胺基酸序列： (a)分別SEQ ID NO: 58及59； (b)分別SEQ ID NO: 247及248； (c)分別SEQ ID NO: 62及63； (d)分別SEQ ID NO: 64及65； (e)分別SEQ ID NO: 66及67； (f)分別SEQ ID NO: 68及69； (g)分別SEQ ID NO: 70及71； (h)分別SEQ ID NO: 72及73； (i)分別SEQ ID NO: 185及186； (j)分別SEQ ID NO: 245及246； (k)分別SEQ ID NO: 249及250； (l)分別SEQ ID NO: 251及252； (m)分別SEQ ID NO: 253及254； (n)分別SEQ ID NO: 255及256；或 (o)分別SEQ ID NO: 257及258。
  15. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第二抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域；且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中在該第二抗體或其抗原結合片段中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。
  16. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第二抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域，且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中在該第二抗體或其抗原結合片段中： 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列； 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列；或 該VH域包含：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列；且該VL域包含：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。
  17. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第二抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含重鏈可變(VH)域，且該輕鏈包含輕鏈可變(VL)域，且其中該第二抗體或其抗原結合片段之該VH域及該VL域包含以下之胺基酸序列： (a)分別SEQ ID NO: 58及59； (b)分別SEQ ID NO: 247及248； (c)分別SEQ ID NO: 62及63； (d)分別SEQ ID NO: 64及65； (e)分別SEQ ID NO: 66及67； (f)分別SEQ ID NO: 68及69； (g)分別SEQ ID NO: 70及71； (h)分別SEQ ID NO: 72及73； (i)分別SEQ ID NO: 185及186； (j)分別SEQ ID NO: 245及246； (k)分別SEQ ID NO: 249及250； (l)分別SEQ ID NO: 251及252； (m)分別SEQ ID NO: 253及254； (n)分別SEQ ID NO: 255及256；或 (o)分別SEQ ID NO: 257及258。
  18. 如請求項1至3中任一項之方法，其中相較於包含SEQ ID NO: 81之人類IL-2多肽之結合親和力，該IL-2多肽與IL-2Rα之結合親和力降低了50%或更多。
  19. 如請求項18之方法，其中相對於包含SEQ ID NO: 81之人類IL-2多肽，該IL-2多肽包含一或多個降低該IL-2多肽之結合親和力的胺基酸突變。
  20. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81包含具有一、二、三、四或五個胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之胺基酸序列，且其中該一、二、三、四或五個取代包含在SEQ ID NO: 81之選自由以下組成之群的位置處的取代：Q11、H16、L18、L19、D20、Q22、R38、F42、K43、Y45、E62、P65、E68、V69、L72、D84、S87、N88、V91、I92、T123、Q126、S127、I129及S130。
  21. 如請求項20之方法，其中該IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有一組胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列，該組胺基酸取代選自由以下組成之群：R38E及F42A；R38D及F42A；F42A及E62Q；R38A及F42K；R38E、F42A及N88S；R38E、F42A及N88A；R38E、F42A及N88G；R38E、F42A及N88R；R38E、F42A及N88T；R38E、F42A及N88D；R38E、F42A及V91E；R38E、F42A及D84H；R38E、F42A及D84K；R38E、F42A及D84R；H16D、R38E及F42A；H16E、R38E及F42A；R38E、F42A及Q126S；R38D、F42A及N88S；R38D、F42A及N88A；R38D、F42A及N88G；R38D、F42A及N88R；R38D、F42A及N88T；R38D、F42A及N88D；R38D、F42A及V91E；R38D、F42A及D84H；R38D、F42A及D84K；R38D、F42A及D84R；H16D、R38D及F42A；H16E、R38D及F42A；R38D、F42A及Q126S；R38A、F42K及N88S；R38A、F42K及N88A；R38A、F42K及N88G；R38A、F42K及N88R；R38A、F42K及N88T；R38A、F42K及N88D；R38A、F42K及V91E；R38A、F42K及D84H；R38A、F42K及D84K；R38A、F42K及D84R；H16D、R38A及F42K；H16E、R38A及F42K；R38A、F42K及Q126S；F42A、E62Q及N88S；F42A、E62Q及N88A；F42A、E62Q及N88G；F42A、E62Q及N88R；F42A、E62Q及N88T；F42A、E62Q及N88D；F42A、E62Q及V91E；F42A、E62Q及D84H；F42A、E62Q及D84K；及F42A、E62Q及D84R。
  22. 如請求項20之方法，其中該IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81包含在位置C125處具有其他胺基酸取代之SEQ ID NO: 81的序列。
  23. 如請求項22之方法，其中該IL-2多肽相對於SEQ ID NO: 81之序列包含具有一組胺基酸取代的SEQ ID NO: 81之序列，該組胺基酸取代選自由以下組成之群：R38E、F42A及C125A；R38D、F42A及C125A；F42A、E62Q及C125A；R38A、F42K及C125A；R38E、F42A、N88S及C125A；R38E、F42A、N88A及C125A；R38E、F42A、N88G及C125A；R38E、F42A、N88R及C125A；R38E、F42A、N88D及C125A；R38E、F42A、N88T及C125A；R38E、F42A、V91E及C125A；R38E、F42A、D84H及C125A；R38E、F42A、D84K及C125A；R38E、F42A、D84R及C125A；H16D、R38E、F42A及C125A；H16E、R38E、F42A及C125A；R38E、F42A、C125A及Q126S；R38D、F42A、N88S及C125A；R38D、F42A、N88A及C125A；R38D、F42A、N88G及C125A；R38D、F42A、N88R及C125A；R38D、F42A、N88T及C125A；R38D、F42A、N88D及C125A；R38D、F42A、V91E及C125A；R38D、F42A、D84H及C125A；R38D、F42A、D84K及C125A；R38D、F42A、D84R及C125A；H16D、R38D、F42A及C125A；H16E、R38D、F42A及C125A；R38D、F42A、C125A及Q126S；R38A、F42K、N88S及C125A；R38A、F42K、N88G及C125A；R38A、F42K、N88R及C125A；R38A、F42K、N88T及C125A；R38A、F42K、N88D及C125A；R38A、F42K、N88A及C125A；R38A、F42K、V91E及C125A；R38A、F42K、D84H及C125A；R38A、F42K、D84K及C125A；R38A、F42K、D84R及C125A；H16D、R38A、F42K及C125A；H16E、R38A、F42K及C125A；R38A、F42K、C125A及Q126S；F42A、E62Q、N88S及C125A；F42A、E62Q、N88A及C125A；F42A、E62Q、N88G及C125A；F42A、E62Q、N88R及C125A；F42A、E62Q、N88T及C125A；F42A、E62Q、N88D及C125A；F42A、E62Q、V91E及C125A；F42A、E62Q及D84H及C125A；F42A、E62Q及D84K及C125A；F42A、E62Q及D84R及C125A；H16D、F42A及E62Q及C125A；H16E、F42A、E62Q及C125A；F42A、E62Q、C125A及Q126S；F42A、N88S及C125A；F42A、N88A及C125A；F42A、N88G及C125A；F42A、N88R及C125A；F42A、N88T及C125A；F42A、N88D及C125A；F42A、V91E及C125A；F42A、D84H及C125A；F42A、D84K及C125A；F42A、D84R及C125A；H16D、F42A及C125A；H16E、F42A及C125A；及F42A、C125A及Q126S。
  24. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-2多肽包含SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 297之胺基酸序列。
  25. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-2多肽包含選自由以下組成之群之序列：SEQ ID NO: 80、85-155、190-216、297及354-383。
  26. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-21多肽包含與包含SEQ ID NO: 390之人類IL-21多肽至少80%一致之胺基酸序列。
  27. 如請求項26之方法，其中相較於該人類IL-21多肽之等電點，該IL-21多肽之等電點低至少約0.6個單位至約5個單位。
  28. 如請求項27之方法，其中該IL-21多肽包含至少一個使該IL-21多肽之等電點相對於無胺基酸取代之該人類IL-21多肽降低約0.6個單位至約5個單位的胺基酸取代。
  29. 如請求項27之方法，其中該IL-21多肽包含至少四個使該IL-21多肽之等電點相對於無胺基酸取代之該人類IL-21多肽降低約0.6個單位至約5個單位的胺基酸取代。
  30. 如請求項28或29之方法，其中該IL-21多肽包含至多10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個降低等電點之胺基酸取代。
  31. 如請求項26之方法，其中該人類IL-21多肽之等電點為約9.42。
  32. 如請求項26之方法，其中該IL-21多肽之等電點為約7.12至約8.72。
  33. 如請求項26之方法，其中藉由至少約1.5倍更高曲線下面積(area under the curve；AUC)所量測，該IL-21多肽在投與至該個體後導致相對於該人類IL-21多肽之改良的暴露。
  34. 如請求項26之方法，其中該IL-21多肽包含經修飾之區域，其中相對於該人類IL-21多肽之包含約2至20個帶正電胺基酸殘基之區域，該經修飾之區域包含一或多個具有該約2至20個帶正電胺基酸殘基之胺基酸取代。
  35. 如請求項34之方法，其中該經修飾之區域排除結合人類IL-21受體之胺基酸殘基。
  36. 如請求項34或35之方法，其中該經修飾之區域包含位於包含SEQ ID NO: 390之該人類IL-21多肽之S80至T92處的胺基酸殘基。
  37. 如請求項34之方法，其中該人類IL-21多肽在呈該人類IL-21多肽之三維結構之該人類IL-21多肽表面上包含至少一個帶正電胺基酸殘基，且不結合IL-21受體，且其中該IL-21多肽包含至少一個具有該至少一個帶正電胺基酸殘基的胺基酸取代。
  38. 如請求項34之方法，其中該IL-21多肽不包含在包含SEQ ID NO: 390之該人類IL-21多肽之G84處的胺基酸取代。
  39. 如請求項26之方法，其中該IL-21多肽相對於SEQ ID NO: 81在選自由以下組成之群之位置處包含4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸取代：SEQ ID NO: 390之S80、T81、N82、A83、R85、R86、Q87、K88、H89、R90、L91及T92。
  40. 如請求項39之方法，其中該IL-21多肽包含4、5、6、7、8、9、10、11或12個選自由以下組成之群之胺基酸取代：S80G、T81G、N82G、N82E、A83G、A83E、A83S、R85G、R85E、R85S、R86G、R86E、Q87G、Q87E、Q87S、K88G、H89G、H89S、R90G、R90S、R90E、R90A、L91G、L91S、T92G及T92S。
  41. 如請求項39之方法，其中該IL-21多肽包含(a) R85G、R86G、K88G及R90E，或(b) S80G、T81G、N82E、A83G、R85G、R86G、Q87G、K88G、H89G、R90E、L91G及T92G。
  42. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-21多肽包含胺基酸序列：QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPX 1X 2X 3X 4GX 5X 6X 7X 8X 9X 10X 11X 12CPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS (SEQ ID NO: 554)，其中X 1= G、S；X 2= G、T；X 3= G、E、N；X 4= G、S、E、A；X 5= G、E、S、R；X 6= G、E、R；X 7= S、G、E、Q；X 8= G、K；X 9= G、S、H；X 10= A、E、S、G、R；X 11= S、G、L；及X 12= G、S、T，其限制條件為X 5、X 6、X 8、X 9及X 10中之至少一者不為SEQ ID NO: 390中所闡述之相同位置處的胺基酸殘基，視情況其中： (i) X 5= G，X 6= G，X 8= G，X 10= A； (ii) X 5= G，X 6= G，X 8= G，X 10= E； (iii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= E，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= S； (iv) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E； (v) X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E； (vi) X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= S； (vii) X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E； (viii) X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G； (ix) X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G； (x) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G； (xi) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= G，X 12= G； (xii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G； (xiii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= E，X 5= G，X 6= G，X 7= E，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= S，X 12= G； (xiv) X 3= G，X 4= G，X 5= S，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= G，X 11= G，X 12= S； (xv) X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= G，X 11= G，X 12= S； (xvi) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= G，X 11= G，X 12= G； (xvii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= S，X 5= G，X 6= G，X 7= S，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G； (xviii) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G； (xix) X 3= G，X 4= G，X 5= S，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= S，X 10= E，X 11= G，X 12= S； (xx) X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G； (xxi) X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxii) X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxiii) X 3= G，X 4= G，X 5= G，X 6= E，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxiv) X 3= G，X 4= G，X 5= E，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G； (xxv) X 1= G，X 2= G，X 3= G，X 4= E，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G；或 (xxvi) X 1= G，X 2= G，X 3= E，X 4= G，X 5= G，X 6= G，X 7= G，X 8= G，X 9= G，X 10= E，X 11= G，X 12= G。
  43. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-21多肽包含與選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。
  44. 如請求項43之方法，其中該IL-21多肽包含選自SEQ ID NO: 391-421之胺基酸序列。
  45. 如請求項44之融合蛋白，其中該IL-21多肽包含SEQ ID NO: 421之胺基酸序列。
  46. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-21多肽包含至少一個相較於由該人類IL-21多肽結合使與IL-21受體之結合降低的胺基酸取代。
  47. 如請求項46之方法，其中該至少一個胺基酸取代位於SEQ ID NO: 390之位置R5、I8、R9、R11、L13、I14、I16、V17、D18、K72、K73、L74、K75、R76、K77或K117處之一或多個胺基酸殘基處。
  48. 如請求項47之方法，其中該至少一個胺基酸取代選自：R5F、R5A、R5E、R5S、R5T、R5N、R5Q、R5V、R5I、R5L、R5Y、I8E、R9A、R9D、R9E、R9H、R9S、R9T、R9N、R9G、R9V、R9I、R9L、R9Y、R11D、R11E、L13F、L13R、I14D、I16A、I16S、I16R、V17I、V17A、D18A、K72A、K72E、K73A、K73E、K75A、K75E、L74I、L74F、L74M、L74V、R76E、R76F、R76A、R76N、R76D、R76S、R76T、R76Q、R76V、R76I、R76L、R76Y、R76M、K77A、K77E及K117A。
  49. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-21多肽包含與選自SEQ ID NO: 422-491之胺基酸序列至少80%一致的胺基酸序列。
  50. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-21多肽包含與選自SEQ ID NO: 422-491之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列。
  51. 如請求項50之方法，其中該IL-21多肽包含選自SEQ ID NO: 422-491之胺基酸序列。
  52. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-2融合蛋白包含： 一或兩條包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 324之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 328之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 340之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 344之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 348之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 352之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 224之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 329之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 337之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 349之胺基酸序列的重鏈；或 一或兩條包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 353之胺基酸序列的重鏈。
  53. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-2融合蛋白包含四條多肽鏈，其中： 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 337之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 340之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列；或 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 339之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 338之胺基酸序列。
  54. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-21融合蛋白包含： 一或兩條包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 559之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 567之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 575之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 579之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 591之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 560之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 564之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 568之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 572之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 576之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 580之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 584之胺基酸序列的重鏈； 一或兩條包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 588之胺基酸序列的重鏈；或 一或兩條包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈、包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列的重鏈、及包含SEQ ID NO: 592之胺基酸序列的重鏈。
  55. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-21融合蛋白包含四條多肽鏈，其中： 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 559之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 558之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 560之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 564之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 561之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 567之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 566之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 568之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 570之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 572之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 569之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 575之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 574之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 576之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 579之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 578之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 580之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 577之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 584之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 588之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列； 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 591之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列；或 第一多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列，第二多肽鏈包含SEQ ID NO: 590之胺基酸序列，第三多肽鏈包含SEQ ID NO: 592之胺基酸序列，及第四多肽鏈包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列。
  56. 如請求項1之方法，其中該IL-21融合蛋白係在投與該IL-2融合蛋白之前投與。
  57. 如請求項1之方法，其中該IL-2融合蛋白係在投與該IL-21融合蛋白之前投與。
  58. 如請求項1之方法，其中該IL-21融合蛋白及該IL-2融合蛋白係並行、依序或同時投與。
  59. 如請求項1之方法，其中該IL-21融合蛋白及該IL-2融合蛋白係依序投與。
  60. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-21融合蛋白及該IL-2融合蛋白係調配成單一醫藥組合物。
  61. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該IL-21融合蛋白及該IL-2融合蛋白係調配成不同醫藥組合物。
  62. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段各自獨立地靶向CD8ab或CD8b。
  63. 如請求項62之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段各自靶向CD8ab或CD8b上之不同抗原決定基。
  64. 如請求項62之方法，其中該第一抗體或其抗原結合片段及該第二抗體或其抗原結合片段不會交叉競爭與CD8ab或CD8b結合。
  65. 一種套組，其包含一或多個容器，該一或多個容器包含(a) IL-21融合蛋白，其包含：(i)與人類CD8特異性結合之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽；及(b) IL-2融合蛋白，其包含：(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-2多肽；視情況存在之醫藥學上可接受之載劑；視情況存在之並行、依序或同時向有需要之個體投與該IL-21融合蛋白及該IL-2融合蛋白的說明書。
  66. 一種套組，其包含含有IL-21融合蛋白之容器，及向已接受或正接受用IL-2融合蛋白治療之有需要之個體投與該IL-21融合蛋白、視情況存在之醫藥學上可接受之載劑的說明書，其中該IL-21融合蛋白包含特異性結合人類CD8的第一抗體或其抗原結合片段以及IL-21多肽，且其中該IL-2融合蛋白包含與人類CD8特異性結合的第二抗體或其抗原結合片段以及IL-2多肽。
  67. 一種套組，其包含含有IL-2融合蛋白之容器，及向已接受或正接受用IL-21融合蛋白治療之有需要之個體投與該IL-2融合蛋白、視情況存在之醫藥學上可接受之載劑的說明書，其中該IL-21融合蛋白包含特異性結合人類CD8的第一抗體或其抗原結合片段以及IL-21多肽，且其中該IL-2融合蛋白包含與人類CD8特異性結合的第二抗體或其抗原結合片段以及IL-2多肽。
  68. 一種組合物，其包含(a) IL-21融合蛋白，其包含：(i)與人類CD8特異性結合之第一抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-21多肽；及(b) IL-2融合蛋白，其包含(i)特異性結合人類CD8之第二抗體或其抗原結合片段，及(ii) IL-2多肽。
  69. 一種醫藥組合物，其包含如請求項68之組合物及醫藥學上可接受之載劑。
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