KR20230112632A - 면역 세포 기능을 조절하기 위한 cd8 항원 결합 분자와의 융합 - Google Patents
면역 세포 기능을 조절하기 위한 cd8 항원 결합 분자와의 융합 Download PDFInfo
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Abstract
본원에서는 항-CD8 항원 결합 분자 및 다른 면역 세포보다 CD8+ T 세포의 기능을 선택적으로 조절하기 위한 CD8 항원 결합 분자를 포함하는 융합 폴리펩타이드가 제공된다. 추가로, 본원의 개시내용은 또한 기재된 항원 결합 분자 및 융합 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 및 이러한 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 본원의 개시내용은 항원 결합 분자 및 융합 폴리펩타이드를 생산하기 위한 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 용도를 추가로 제공한다.
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관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 23일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/105,162호, 2020년 12월 4일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/121,663호; 및 2021년 5월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/190,669호의 우선권을 주장하고, 상기 우선권 각각은 이들의 전문이 참조로 인용된다.
ASCII 텍스트 파일로 서열 목록의 제출
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본원의 개시내용은 CD8 항원 결합 분자 및 다른 면역 세포보다 CD8+ T 세포의 기능을 선택적으로 조절하기 위한 CD8 항원 결합 분자를 포함하는 융합 폴리펩타이드를 기재한다. 추가로, 본원의 개시내용은 또한 기재된 항원 결합 분자 및 융합 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 및 이러한 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 본원의 개시내용은 항원 결합 분자 및 융합 폴리펩타이드를 생산하기 위한 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 용도를 추가로 제공한다.
알파 베타 T 세포 수용체를 발현하는 CD8+ T 세포는 다양한 병원체 및 암에 대한 입양 면역을 매개하는, 대형 서브세트의 주요 조직적합성 (MHC) 부류 I-제한된 T 세포이다. 추가로, 이들은 또한 병원성일 수 있고 특정 자가면역 및 염증성 병태에서 질환을 유발할 수 있다. 감염 및 암과 관련하여 기능을 활성화하거나 특정 자가면역 질환과 관련하여 기능을 억제함으로써 CD8+ T 세포의 기능을 조절하는 것은 치료학적 이득을 가질 수 있다.
CD8+ T 세포 활성화 및 분화는 대부분 사이토킨과 같은 가용성 면역조절 단백질에 의해 제어된다. 사이토킨의 생물학적 활성은 전형적으로 매우 높은 친화성으로 세포 표면 상의 이들 각각의 사이토킨 수용체에 결합함으로써 매개되고, 그 결과 면역 세포 표현형 및 기능을 조절하는 다양한 세포 과정을 유발하는 수용체의 다운스트림에서 신호 전달을 강력하게 자극하는 능력을 생성한다. 사이토킨은 전형적으로 활성화, 증식, 생존, 아폽토시스 및 다른 면역 조절 단백질의 분비와 같은 여러 다운스트림 세포 이벤트를 유발하는 다발성 효과를 갖는다. 또한 사이토킨의 수용체는 여러 면역 세포 서브세트상에서 발현되기 때문에 사이토킨은 CD8+ T 세포뿐만 아니라 이들의 수용체를 발현하는 다른 면역 및 비면역 세포에도 작용한다.
예를 들어, 인터류킨-2(IL-2)는 알파 베타 CD4+ 및 CD8 T+ 세포와 NK 세포, NK T 세포, 감마 델타 T 세포(Tγδ) 세포 및 선천성 림프구 세포(ILC1, ILC2 및 ILC3 세포)와 같은 다양한 선천적 및 선천적 유사 림프구를 포함한 많은 림프구 서브세트를 조절하는 사이토킨이다.
IL-2는 하기 둘 다가 면역 세포에서 다운스트림 신호 전달을 유발하는 데 필요하고 충분한 IL-2Rβ 및 IL-2Rγ 서브유닛(IL-2Rβγ, 중간 친화성 수용체)으로 이루어진 수용체 복합체에 중간 친화성으로 결합함에 의해 신호를 전달할 수 있다. 추가로, IL-2는 IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ 서브유닛으로 이루어진 수용체 복합체(IL-2Rαβγ, 고친화성 수용체)에 높은 친화력으로 결합한다(참조: Stauber 등, Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Feb 21;103(8):2788-93). IL-2Rα 발현은 CD4+ Treg 세포, 활성화된 T 림프구, ILC2 및 ILC3 세포로 제한되어 이들 서브세트가 IL-2 신호 전달에 가장 민감해지도록 한다. IL-2Rβ 및 IL-2Rγ 서브유닛은 다른 관련 사이토킨인 IL-15와 공유되고, IL-2Rγ 서브유닛은 다른 일반적인 감마 쇄 사이토킨(IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-21)과 공유된다. NK 세포, NK T 세포, Tγδ 세포, 및 ILC1, ILC2, 및 ILC3 세포를 포함한 대부분의 선천성 및 선천성 유사 림프구는 높은 수준의 IL-2Rβ를 발현하고(참조: ImmGen consortium; Heng TS 등, Immunological Genome Project Consortium. Nat Immunol. 2008 Oct;9(10):1091-4), 이것은 또한 이들이 IL-2 및 IL-15 사이토킨 둘 다에 민감해지도록 한다.
IL-2의 이의 수용체로의 결합은 림프구에서 많은 유전자의 전사를 조절하는 STAT5 전사 인자(pSTAT5)의 인산화를 촉진하는 수용체 관련 야누스 키나제, JAK3 및 JAK1의 인산화를 유도한다. 림프구에서 IL-2 신호 전달은 세포 생존, 증식, 염증 촉진 사이토킨 분비 및 세포 독성 기능을 포함하는 증가된 이펙터 기능을 촉진하고 일부 경우에, 활성화 유도된 세포 사멸을 촉진한다(참조: Ross & Cantrell, Annu Rev Immunol. 2018 Apr 26;36:411-433).
CD8+ T 세포는 CD8 알파(CD8α, CD8a) 동종이량체 및 CD8 알파-CD8 베타(CD8β, CD8b) 이종이량체로서 세포 표면상에서 발견되는 유형 I 막관통 당단백질인 CD8을 발현한다. CD8 이량체는 표적 세포상의 MHC 부류 I 분자와 상호작용하고 이러한 상호작용은 CD8+ T 세포 활성화 동안 TCR이 MHC와 밀접하게 결합된 상태로 유지시킨다. CD8α의 세포질 꼬리는 T 세포 활성화 동안 TCR의 다운스트림에서 신호 전달을 개시하는 T 세포 키나제(Lck)에 대한 결합 부위를 포함하고 있는 반면, CD8β의 역할은 MHC 부류 I로의 CD8 결합에 대한 결합가를 증가시키고 CD8/MHC/TCR 상호작용의 특이성에 영향을 미치는데 있는 것으로 사료된다(참조: Bosselut 등, Immunity. 2000 Apr;12(4):409-18). TCR 알파 베타-발현 CD8+ T 세포는 일반적으로 CD8ab 및 CD8aa 이량체 둘 다를 발현하지만, CD8ab가 아닌 높은 수준의 Cd8aa 이량체는 NK 세포, 점막 관련 불변 T(MAIT) 세포 및 감마 델타 T 세포와 같은 일부 선천적 림프구상에서 발견될 수 있다.
따라서, CD8aa 동종이량체보다 CD8ab 이종이량체에 선택적으로 결합하는 항체가 필요하다. 이들 항체는 예를 들어 IL-2와 같은 특정 면역조절 폴리펩타이드를 CD8ab+ T 세포에 표적화하고 CD8- 면역 세포 및 NK 세포와 같은 CD8aa+ 면역 세포에 대한 이들의 활성을 제한하기 위해 사용될 수 있다.
특허 출원, 특허 간행물 및 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호를 포함하여 여기에 인용된 모든 참고문헌은 마치 각각의 개별 참고문헌이 구체적이고 개별적으로 참조로 인용된 것으로 표시된 것처럼 전체가 참조로 여기에 인용된다.
간략한 개요
본원 개시내용은 특히 사람 CD8b에 결합하는 사람 또는 사람화된 항체, 항원 결합 단편 및 융합 단백질을 기재한다. 일부 구현예에서, 사람 또는 사람화된 항체, 항원 결합 단편 및 융합 단백질은 사람 Cd8aa 동종이량체에 대한 결합 보다 우선적으로 사람 CD8b 또는 사람 CD8ab 이종이량체에 결합한다. 일부 구현예에서, 사람 또는 사람화된 항체, 항원 결합 단편 및 융합 단백질은 CD8b, CD8ab, 또는 둘 다에 결합한다.
본원 개시내용의 특정 양상은 사람 또는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 사람 CD8a 및/또는 사람 CD8aa에 대한 결합보다 적어도 10배 더 높은 친화성으로 사람 CD8b 및/또는 사람 CD8ab에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 사람 CD8a 및/또는 사람 CD8aa의 세포외 도메인(들)에 대한 이의 결합보다 적어도 10배 더 높은 친화성으로 사람 CD8b 및/또는 사람 CD8ab의 세포외 도메인(들)에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 1000 nM 미만인 EC50으로 이의 표면 상에 사람 CD8ab 이종이량체를 발현하는 세포에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 사람 CD8+ T 세포에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 천연 킬러 (NK) 세포의 표면상에 발현된 사람 CD8a 및/또는 사람 CD8aa에 대한 결합보다 적어도 10배 더 높은 친화성으로 사람 CD8b 및/또는 사람 CD8ab에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 표면 상에 사람 CD8a 및/또는 사람 CD8aa를 발현하는 세포(예를 들어, NK 세포)에 대한 이의 결합보다 적어도 10배 보다 높은 친화성으로 이의 표면 상에 사람 CD8b 및/또는 사람 CD8ab를 발현하는 세포(예를 들어, T 세포)에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 62의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 63의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 64의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 65의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 66의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 67의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 68의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 69의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 70의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 71의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 72의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 73의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 185의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 186의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 X1X2AIS의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1(여기서 X1은 S, K, G, N, R, D, T, 또는 G이고, X2는 Y, L, H, 또는 F이다)(서열변호 259), X1X2X3PX4X5X6X7X8X9YX10QKFX11G의 아미노산 서열을 CDR-H2(여기서 X1은 G 또는 H이고, X2는 I 또는 F이고, X3은 I, N, 또는 M이고, X4는 G, N, H, S, R, I, 또는 A이고, X5는 A, N, H, S, T, F, 또는 Y이고, X6은 A, D, 또는 G이고, X7은 T, E, K, V, Q, 또는 A이고, X8은 A 또는 T이고, X9는 N 또는 K이고, X10은 A 또는 N이고, X11은 Q 또는 T이다)(서열번호 260), 및 X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3(여기서 X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L, 또는 F이고, X3은 A, L, P, 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q, 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A, 또는 S이다)(서열번호 261)을 포함하고; VL 도메인은 X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1(여기서 X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 is E, N, T, S, A, K, D, G, R, 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V이다)(서열번호 262), GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2(여기서 X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q, 또는 D이고, X3은 N, R, A, E, 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D이다)(서열번호 263), 및 QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3(여기서 X1은 S, N, D, Q, A, 또는 E이고, X2는 T, I, 또는 S이고, X3은 Y, L, 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A, 또는 Y이고, X5는 A, T, R, S, K, 또는 Y이다)(서열번호 264)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 245의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 246의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 251의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 252의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 253의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 254의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(서열번호 274)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGQGLEWMG(서열번호 275)를 포함하는 FW-2, 서열 RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 276)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 277)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 289)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 290)을 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 291)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 292)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 GX1X2FX3X4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1(여기서 X1은 G, Y, S, 또는 A이고, X2는 T, S, G, R, N, 또는 H이고, X3은 S, T, R, H, Y, G, 또는 P이고, X4는 S, K, G, N, R, D, T, 또는 G이고, X5는 Y, L, H, 또는 F이다)(서열번호 265), X1PX2X3X4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2(여기서 X1은 I, N, 또는 M이고, X2는 G, N, H, S, R, I, 또는 A이고, X3은 A, N, H, S, T, F, 또는 Y이고, X4는 A, D, 또는 G이고, X5는 T, E, K, V, Q, 또는 A이다)(서열번호 266), 및 X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3(여기서 X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L, 또는 F이고, X3은 A, L, P, 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q, 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A, 또는 S이다)(서열번호 267)를 포함하고; VL 도메인은 X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1(여기서 X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R, 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V이다)(서열번호 262), GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2(여기서, X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q, 또는 D이고, X3은 N, R, A, E, 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D이다)(서열번호 263), 및 QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3(여기서 X1은 S, N, D, Q, A, 또는 E이고, X2는 T, I, 또는 S이고, X3은 Y, L, 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A, 또는 Y이고, X5는 A, T, R, S, K, 또는 Y이다)(서열번호 264)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 245의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 246의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 251의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 252의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 253의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 254의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS(서열번호 278)를 포함하는 FW-1, 서열 AISWVRQAPGQGLEWMGGI(서열번호 279)를 포함하는 FW-2, 서열 ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 280)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 277)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 289)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 290)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 291)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 292)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 X1YX2MS의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1(여기서 X1은 S, D, E, A, 또는 Q이고 X2는 A, G, 또는 T이다)(서열번호 268), DIX1X2X3GX4X5TX6YADSVKG의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2(여기서 X1은 T, N, S, Q, E, H, R, 또는 A이고, X2는 Y, W, F, 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E, 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I이고, X6은 A 또는 G이다)(서열번호 269), 및 X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3(여기서 X1은 S 또는 A,이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y, 또는 R이고, X3은 A, N, S, 또는 G이고, X4는 A, V, R, E, 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T, 또는 L이고, X7은 L, F, 또는 M이고, X8은 I, Y,또는 V이다)(서열번호 270)을 포함하고, VL 도메인은 RASQSVSSNLA(서열번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 QQYGSSPPVT(서열번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 247의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 248의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 249의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 250의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 249의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 237의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 255의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 256의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 257의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 258의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(서열번호 281)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGKGLEWVS(서열번호 282)를 포함하는 FW-2, 서열 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 283)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 284) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 285)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 293)을 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 294)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 295)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 296)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; 여기서 VH 도메인은 GFTFX1X2Y의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1(여기서 X1은 S, D, E, Q, S, 또는 A이고 X2는 S, D, E, A, 또는 Q이다)(서열번호 271), X1X2X3GX4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2(여기서 X1은 T, N, S, Q, E, H, R, 또는 A이고, X2는 Y, W, F, 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E, 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I이다)(서열번호 272), 및 X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3(여기서 X1은 S 또는 A,이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y, 또는 R이고, X3은 A, N, S, 또는 G이고, X4는 A, V, R, E, 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T, 또는 L이고, X7은 L, F, 또는 M이고, X8은 I, Y, 또는 V이다)(서열번호 273)을 포함하고, VL 도메인은 RASQSVSSNLA(서열번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 QQYGSSPPVT(서열번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 247의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 248의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 249의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 250의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 249의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 255의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 256의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 257의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 258의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(서열번호 286)를 포함하는 FW-1, 서열 AMSWVRQAPGKGLEWVSDI(서열번호 287)를 포함하는 FW-2, 서열 TAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 288)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 284) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 285)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 293)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 294)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 295)를 포함하는 FW-3, 및 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 296)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 구현예에 따른 일부 구현예에서, 항체는 다중특이적 항체(예를 들어, 이특이적 항체)이다.
추가로, 상기 구현예 중 임의의 하나의 항체 또는 단편을 포함하는 제1 모이어티 및 사이토킨, 케모킨 또는 성장 인자를 포함하는 제2 모이어티를 포함하는 융합 단백질이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 직접적으로 또는 링커를 통해 제2 모이어티에 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람 또는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 여기서 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 RASQSVSSNLA(서열번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 QQYGSSPPVT(서열번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 237의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 RASQSVSSNLA(서열번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 QQYGSSPPVT(서열번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람 또는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 여기서 항체 또는 단편은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 구현예에 따른 일부 구현예에서 (예를 들어, 본 개시내용의 융합 단백질), 제2 모이어티는 CD8+ T 세포의 활성화를 유도한다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 사람 CD8aa 동종이량체를 발현하는 세포의 활성화보다 적어도 10배 더 높은 효능으로 사람 CD8ab 이종이량체를 발현하는 세포의 활성화를 유도한다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 NK 세포의 활성화보다 적어도 10배 더 높은 효능으로 CD8+ T 세포의 활성화를 유도한다. 일부 구현예에서, 활성화 효능은 세포 증식에 의해 평가되는 바와 같이 EC50에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 N-말단에서 C-말단으로 화학식 I에 따른 구조를 포함하는 2개의 항체 중쇄 폴리펩타이드:
VH-CH1-힌지-CH2-CH3
[I]
및 N-말단에서 C-말단으로 화학식 II에 따른 구조를 포함하는 2개의 항체 경쇄 폴리펩타이드를 포함한다:
VL-CL
[II]
상기 식에서, VH는 항체 중쇄 가변(VH) 도메인이고, 여기서 CH1은 항체 CH1 도메인이고, 힌지는 항체 힌지 도메인이고, CH2-CH3은 항체 Fc 도메인이고, VL은 항체 경쇄 가변(VL) 도메인이고, CL은 항체 불변 경쇄 도메인이고; 제2 모이어티의 N-말단은 2개의 CH3 도메인 중 하나의 C-말단에 융합된다(예를 들어, 본원 개시내용의 링커를 통해). 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 N-말단에서 C-말단으로 화학식 I에 따른 구조를 포함하는 제1 항체 중쇄 폴리펩타이드:
VH-CH1-힌지-CH2-CH3
[I],
N-말단에서 C-말단으로 화학식 II에 따른 구조를 포함하는 항체 경쇄 폴리펩타이드:
VL-CL
[II],
및 N-말단에서 C-말단으로 화학식 III에 따른 구조를 포함하는 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다:
힌지-CH2-CH3
[III],
상기 식에서, VH는 항체 중쇄 가변(VH) 도메인이고, 여기서 CH1은 항체 CH1 도메인이고, 힌지는 항체 힌지 도메인이고, CH2-CH3은 항체 Fc 도메인이고, VL은 항체 경쇄 가변(VL) 도메인이고, CL은 항체 불변 경쇄 도메인이고; 제2 모이어티의 N-말단은 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인의 C-말단에 융합된다(예를 들어, 본원 개시내용의 링커를 통해). 일부 구현예에서, 제2 모이어티의 N-말단은 제1 항체 중쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인의 C-말단에 융합된다(예를 들어, 본원 개시내용의 링커를 통해). 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 N-말단에서 C-말단으로 화학식 I에 따른 구조를 포함하는 제1 항체 중쇄 폴리펩타이드:
VH-CH1-힌지-CH2-CH3
[I],
N-말단에서 C-말단으로 화학식 II에 따른 구조를 포함하는 항체 경쇄 폴리펩타이드:
VL-CL
[II],
및 N-말단에서 C-말단으로 화학식 III에 따른 구조를 포함하는 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다:
힌지-CH2-CH3
[III],
상기 식에서, VH는 항체 중쇄 가변(VH) 도메인이고, 여기서 CH1은 항체 CH1 도메인이고, 힌지는 항체 힌지 도메인이고, CH2-CH3은 항체 Fc 도메인이고, VL은 항체 경쇄 가변(VL) 도메인이고, CL은 항체 불변 경쇄 도메인이고; 제2 모이어티의 C-말단은 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드의 힌지 말단에 융합된다(예를 들어, 본원 개시내용의 링커를 통해). 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 1개 또는 2개의 항체 중쇄 폴리펩타이드 및 1개 또는 2개의 항체 경쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 단일쇄 항체 또는 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 VHH 항체를 포함한다. 본원에 기재된 임의의 구현예에 따른 일부 구현예에서 (예를 들어, 상기 기재된 융합 단백질), VH 및 VL은 (예를 들어, CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는) 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 N-말단에서 C-말단으로 화학식 I에 따른 구조를 포함하는 제1 항체 중쇄 폴리펩타이드:
VH-CH1-힌지-CH2-CH3
[I],
N-말단에서 C-말단으로 화학식 II에 따른 구조를 포함하는 항체 경쇄 폴리펩타이드:
VL-CL
[II],
및 N-말단에서 C-말단으로 화학식 III에 따른 구조를 포함하는 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다:
힌지-CH2-CH3
[III],
상기 식에서, VH는 VH 도메인이고, 여기서 CH1은 항체 CH1 도메인이고, 힌지는 항체 힌지 도메인이고, CH2-CH3은 항체 Fc 도메인이고, VL은 VL 도메인이고, CL은 항체 불변 경쇄 도메인이고; 제2 모이어티의 N-말단은 제1 항체 중쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인의 C-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 237의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 237의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 62의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 63의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 64의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 65의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 66의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 67의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 68의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 69의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 70의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 71의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 72의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 73의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 185의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 186의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 245의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 246의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 251의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 252의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 253의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 254의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 247의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 248의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 249의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 250의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 249의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 255의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 256의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인은 서열번호 257의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인은 서열번호 258의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 62의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 63의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 64의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 65의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 66의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 67의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 68의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 69의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 70의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 71의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 72의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 73의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 185의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 186의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 245의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 246의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 251의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 252의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 253의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 254의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 247의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 248의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 249의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 250의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 249의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 255의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 256의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; VH 도메인은 서열번호 257의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 258의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 중쇄 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 하기의 아미노산 치환을 포함한다: EU 인덱스에 따른 넘버링으로 L234A, L235A, 및 G237A. 일부 구현예에서, 제1의 항체 중쇄 폴리펩타이드는 아미노산 치환 Y349C 및 T366W를 포함하고, 제2의 항체 중쇄 폴리펩타이드는 아미노산 치환 S354C, T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 상기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
본원에 기재된 임의의 구현예에 따른 일부 구현예에서, 제2 모이어티는 IL-2 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 81)의 서열을 포함하는 사람 IL-2 폴리펩타이드에 비해 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 81의 서열을 포함하는 야생형 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rα에 대한 결합 친화성과 비교하여 50% 이상 감소된 IL-2Rα에 대한 결합 친화성을 갖는다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 81의 서열을 포함하는 야생형 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rβ에 대한 결합 친화성과 비교하여 50% 이상 감소된 IL-2Rβ에 대한 결합 친화성을 갖고/갖거나; 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 81의 서열을 포함하는 야생형 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rγ에 대한 결합 친화성과 비교하여 50% 이상 감소된 IL-2Rγ에 대한 결합 친화성을 갖는다. 일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 81에 비해 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환과 함께 서열번호 81의 서열을 포함하고, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환(들)은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열번호 81의 위치에서의 치환(들)을 포함한다: Q11, H16, L18, L19, D20, Q22, R38, F42, K43, Y45, E62, P65, E68, V69, L72, D84, S87, N88, V91, I92, T123, Q126, S127, I129, 및 S130) S130. 일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 하기 세트의 아미노산 치환(서열번호 81의 서열에 비해) 중 하나와 함께 서열번호 81의 서열을 포함한다: R38E 및 F42A; R38D 및 F42A; F42A 및 E62Q; R38A 및 F42K; R38E, F42A, 및 N88S; R38E, F42A, 및 N88A; R38E, F42A, 및 N88G; R38E, F42A, 및 N88R; R38E, F42A, 및 N88T; R38E, F42A, 및 N88D; R38E, F42A, 및 V91E; R38E, F42A, 및 D84H; R38E, F42A, 및 D84K; R38E, F42A, 및 D84R; H16D, R38E 및 F42A; H16E, R38E 및 F42A; R38E, F42A 및 Q126S; R38D, F42A 및 N88S; R38D, F42A 및 N88A; R38D, F42A 및 N88G; R38D, F42A 및 N88R; R38D, F42A 및 N88T; R38D, F42A 및 N88D; R38D, F42A 및 V91E; R38D, F42A, 및 D84H; R38D, F42A, 및 D84K; R38D, F42A, 및 D84R; H16D, R38D 및 F42A; H16E, R38D 및 F42A; R38D, F42A 및 Q126S; R38A, F42K, 및 N88S; R38A, F42K, 및 N88A; R38A, F42K, 및 N88G; R38A, F42K, 및 N88R; R38A, F42K, 및 N88T; R38A, F42K, 및 N88D; R38A, F42K, 및 V91E; R38A, F42K, 및 D84H; R38A, F42K, 및 D84K; R38A, F42K, 및 D84R; H16D, R38A, 및 F42K; H16E, R38A, 및 F42K; R38A, F42K, 및 Q126S; F42A, E62Q, 및 N88S; F42A, E62Q, 및 N88A; F42A, E62Q, 및 N88G; F42A, E62Q, 및 N88R; F42A, E62Q, 및 N88T; F42A, E62Q, 및 N88D; F42A, E62Q, 및 V91E; F42A, E62Q, 및 D84H; F42A, E62Q, 및 D84K; F42A, E62Q, 및 D84R; H16D, F42A, 및 E62Q; H16E, F42A, 및 E62Q; F42A, E62Q, 및 Q126S. 일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 81의 서열을 포함하고 위치 C125에서 서열번호 81에 비해 추가로 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 하기 세트의 아미노산 치환(서열번호 81의 서열에 비해) 중 하나와 함께 서열번호 81의 서열을 포함한다: R38E, F42A, 및 C125A; R38D, F42A, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 C125A; R38A, F42K, 및 C125A; R38E, F42A, N88S, 및 C125A; R38E, F42A, N88A, 및 C125A; R38E, F42A, N88G, 및 C125A; R38E, F42A, N88R, 및 C125A; R38E, F42A, N88T, 및 C125A; R38E, F42A, N88D, 및 C125A; R38E, F42A, V91E, 및 C125A; R38E, F42A, D84H, 및 C125A; R38E, F42A, D84K, 및 C125A; R38E, F42A, D84R, 및 C125A; H16D, R38E, F42A, 및 C125A; H16E, R38E, F42A, 및 C125A; R38E, F42A, C125A 및 Q126S; R38D, F42A, N88S, 및 C125A; R38D, F42A, N88A, 및 C125A; R38D, F42A, N88G, 및 C125A; R38D, F42A, N88R, 및 C125A; R38D, F42A, N88T, 및 C125A; R38D, F42A, N88D, 및 C125A;R38D, F42A, V91E, 및 C125A; R38D, F42A, D84H, 및 C125A; R38D, F42A, D84K, 및 C125A; R38D, F42A, D84R, 및 C125A; H16D, R38D, F42A, 및 C125A; H16E, R38D, F42A, 및 C125A; R38D, F42A, C125A, 및 Q126S; R38A, F42K, N88S, 및 C125A; R38A, F42K, N88G, 및 C125A; R38A, F42K, N88R, 및 C125A; R38A, F42K, N88T, 및 C125A; R38A, F42K, N88D, 및 C125A; R38A, F42K, N88A, 및 C125A; R38A, F42K, V91E, 및 C125A; R38A, F42K, D84H, 및 C125A; R38A, F42K, D84K, 및 C125A; R38A, F42K, D84R, 및 C125A; H16D, R38A, F42K, 및 C125A; H16E, R38A, F42K, 및 C125A; R38A, F42K, C125A 및 Q126S; F42A, E62Q, N88S, 및 C125A; F42A, E62Q, N88A, 및 C125A; F42A, E62Q, N88G, 및 C125A; F42A, E62Q, N88R, 및 C125A; F42A, E62Q, N88T, 및 C125A; F42A, E62Q, N88D, 및 C125A; F42A, E62Q, V91E, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 D84H, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 D84K, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 D84R, 및 C125A; H16D, F42A, 및 E62Q, 및 C125A; H16E, F42A, E62Q, 및 C125A; F42A, E62Q, C125A 및 Q126S; F42A, N88S, 및 C125A; F42A, N88A, 및 C125A; F42A, N88G, 및 C125A; F42A, N88R, 및 C125A; F42A, N88T, 및 C125A; F42A, N88D, 및 C125A; F42A, V91E, 및 C125A; F42A, D84H, 및 C125A; F42A, D84K, 및 C125A; F42A, D84R, 및 C125A; H16D, F42A, 및 C125A; H16E, F42A, 및 C125A; 및 F42A, C125A 및 Q126S. 일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 서열 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 80)를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 서열 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 297)를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 85-155 및 190-216으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 80, 85-155, 190-216, 297, 및 354-383으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 모이어티는 IL2Rβγ을 통한 신호전달을 유도하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 모이어티는 IL-21 폴리펩타이드를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 구현예에 따른 일부 구현예에서(예를 들어, 본원 개시내용의 융합 단백질), 항체 Fc 도메인의 하나 또는 둘 다는 하기의 아미노산 치환과 함께 사람 IgG1 Fc 도메인을 포함한다: L234A, L235A, G237A, 및 K322A, 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 일부 구현예에서, 항체 Fc 도메인의 하나 또는 둘 다는 C-말단 라이신을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 항체 Fc 도메인의 하나 또는 둘 다는 하기의 아미노산 치환과 함께 사람 IgG1 Fc 도메인을 포함한다: EU 인덱스에 따른 넘버링으로 L234A, L235A, 및 G237A. 일부 구현예에서, 항체 Fc 도메인의 하나 또는 둘 다는 C-말단 라이신을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 제1의 2개의 Fc 도메인은 아미노산 치환 Y349C 및 T366W과 함께 사람 IgG1 Fc 도메인을 포함하고, 제2의 2개의 Fc 도메인은 아미노산 치환 S354C, T366S, L368A 및 Y407V와 함께 사람 IgG1 Fc 도메인을 포함하고, 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 일부 구현예에서, 항체 Fc 도메인의 하나 또는 둘 다는 C-말단 라이신을 갖지 않는다. 일부 구현예에서(예를 들어, 본원 개시내용의 융합 단백질), 링커는 서열 (GGGS)xGn(서열번호 74), (GGGGS)xGn(서열번호 75), 또는 (GGGGGS)xGn(서열번호 76), S(GGGS)xGn(서열번호 386), S(GGGGS)xGn(서열번호 387), 또는 S(GGGGGS)xGn(서열번호 388)을 포함하고, 여기서 x=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고, n=0, 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 링커는 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 79) 또는 SGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 389)를 포함한다. 일부 구현예에서(예를 들어, 본원 개시내용의 융합 단백질에서), 링커는 본원 개시내용의 제1 모이어티(예를 들어, CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람 또는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편)와 본원 개시내용의 제2 모이어티(예를 들어, 본원 개시내용의 IL-2 폴리펩타이드, 본원 개시내용의 IL-21 폴리펩타이드, 또는 IL2Rβγ을 통한 신호전달을 유도하는 폴리펩타이드)를 연결한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 217의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 161의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 218의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 219의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 188의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 189의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 188의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 300의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 308의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 312의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 313의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 316의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 319의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 320의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 319의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 321의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 322의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 323의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 324의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 322의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 323의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 327의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 328의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 327의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 329의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 330의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 331의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 332의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 330의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 331의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 336의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 337의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 340의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 344의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 345의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 347의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 348의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 347의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 349의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 350의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 351의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 352의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 217의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 218의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 219의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 188의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 313의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 319의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 321의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 322의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 323의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 327의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 329의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 330의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 331의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 337의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 345의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 347의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 349의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 350의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 351의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 353의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 1개 또는 2개의 항원 결합 부위를 포함하고, 각각의 항원 결합 부위는 경쇄(들) 중 하나로부터의 VL 도메인 및 중쇄 중 하나로부터의 VH 도메인을 포함한다(예를 들어, 융합 단백질은 2개의 항원 결합 부위를 포함하고 하나는 2개의 경쇄 중 하나로부터의 VL 도메인 및 하나의 중쇄로부터의 VH 도메인을 포함하고, 다른 하나는 다른 경쇄로부터의 VL 도메인 및 다른 중쇄로부터의 VH 도메인을 포함한다).
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 217의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 161의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 218의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 219의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 188의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 189의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 188의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 300의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 308의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 312의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 313의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 316의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 319의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 320의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 319의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 321의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 322의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 323의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 324의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 322의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 323의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 327의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 328의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 327의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 329의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 330의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 331의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 332의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 330의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 331의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 336의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 337의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 340의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 344의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 345의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 347의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 348의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 347의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 349의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 350의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 351의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 352의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 350의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 폴리펩타이드, 서열번호 351의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드, 및 서열번호 353의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다.
추가로 본원에서는 융합 단백질이 제공되고, 상기 단백질은 사람 CD8b에 결합하는 제1 모이어티 및 IL2 폴리펩타이드를 포함하는 제2 모이어티를 포함하고, 상기 융합 단백질은 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하고, 여기서: (1) 제1 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 336의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하거나; (2) 제1 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 337의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하거나; (3) 제1 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 340의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하거나; (4) 제1 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함한다.
추가로 본원에서는 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체 또는 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 (예를 들어, 단리된 폴리뉴클레오타이드)가 제공된다. 추가로 본원에서는 상기 구현예의 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드(들)를 포함하는 벡터(예를 들어, 발현 벡터가 제공된다. 추가로 본원에서는 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드(들) 또는 벡터(들)를 포함하는 숙주 세포(예를 들어, 단리된 숙주 세포 또는 세포주)가 제공된다. 본원에서는 추가로 항체 또는 융합 단백질을 생산하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 항체 또는 융합 단백질의 생산을 위해 적합한 조건하에서 상기 구현예 중 어느 하나에 따라 숙주 세포를 배양함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 숙주 세포로부터 항체 또는 융합 단백질을 회수함을 포함한다.
추가로 본원에서는 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체 또는 융합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
추가로 본원에서는 약물로서 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체, 융합 단백질 또는 조성물의 용도가 제공된다. 추가로 본원에서는 암 또는 감염(예를 들어, 만성 감염)을 치료하기 위한 방법에서 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체, 융합 단백질 또는 조성물의 용도가 제공된다. 추가로 본원에서는 암 또는 감염(예를 들어, 만성 감염)을 치료하기 위한 약물의 제조를 위한 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체, 융합 단백질 또는 조성물의 용도가 제공된다. 추가로 본원에서는 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 암을 갖는 개체에게 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 유효량의 항체, 융합 단백질 또는 조성물을 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 개체에게 T 세포 치료요법, 암 백신, 화학치료제 또는 면역 체크포인트 억제제(ICI)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 추가로 본원에서는 감염(예를 들어, 만성 감염)을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 감염을 갖는 개체에게 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 유효량의 항체, 융합 단백질 또는 조성물을 투여함을 포함한다. 추가로 본원에서는 하나 이상의 T 세포(예를 들어, 종양 침윤 림프구)를 생체외(예를 들어, 생체외)에서 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 유효량의 항체, 융합 단백질 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, T 세포(예를 들어, 생체외)를 확장시키는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 다양한 구현예의 성질 중 하나, 일부 또는 전부가 조합되어 본원 개시내용의 다른 구현예를 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 본원 개시내용의 이들 및 다른 양상은 당업자에게 자명해질 것이다. 본원 개시내용의 이들 및 다른 구현예는 하기된 발명의 상세한 설명에 의해 추가로 기재된다.
도 1a-1c는 CD8a, CD8b 및 CD8ab 이종이량체에 대한 이들의 결합 선호도에 따라 동정될 수 있는 3가지 유형의 CD8ab 항체를 도시한다. CD8a 에피토프에 결합하는 항체는 도 1a에 나타내고, CD8a 및 CD8b 둘 다에 걸친 에피토프 결합 항체는 도 1b에 나타내고, CD8b 에피토프에 결합하는 항체는 도 1c에 나타낸다. 각 항체 유형에 의한 CD8a, CD8b 및 CD8ab 이종이량체에 대한 결합 선호도도 도시된다.
도 2a-2c는 도 1a-1c에 도시된 3개 유형의 CD8ab 항체를 구분하기 위해 사용되는 ELISA 검정의 결과를 보여준다. 재조합 CD8a(채워진 사각형), CD8b(채워진 삼각형), CD8ab 이종이량체(채워진 원형) 및 관련없는 항원, 난백알부민(개방된 삼각형)으로의 결합을 측정하였다. xhCD8a1(클론 OKT8) 및 xhCD8a2 항체(클론 SK1)는 이전에 기재되었다.
도 3a-3c는 도 2a -2c에 도시된 3가지 유형의 항-CD8ab 항체에 의한 다양한 CD8+ 면역 세포 유형에 대한 결합 선호도를 도시한다. 도 1a에 도시된 CD8a 에피토프를 갖는 항체는 도 3a에 도시된 바와 같이 CD8ab+ T 세포 및 CD8aa+ NK 세포 둘 다에 결합한다. CD8a 및 CD8b 둘 다에 걸친 에피토프를 갖는 항체는 도 1b에 도시되어 있고 도 3b에 도시된 바와 같이 CD8aa+ NK 세포보다 CD8ab+ T 세포에 우선적으로 결합한다. 도 1c에 도시된 CD8b 에피토프를 갖는 항체는 도 3c에 도시된 바와 같이 CD8aa+ NK 세포보다 CD8ab+ T 세포에 우선적으로 결합한다.
도 4 및 도 5는 사람 PBMC에 대한 CD8ab 항체의 결합을 검출하고 도 1a-1c에 도시된 3가지 유형의 CD8ab 항체를 구별하기 위한 유동 세포측정 검정의 결과를 도시한다. hPBMC에서 T 세포(도 4) 및 NK 세포(도 5)에 대한 CD8ab 항체의 결합은 APC에 접합된 항-사람 Fc 항체로 염색함으로써 검출되었다. hFc를 포함하는 CD8 항체의 결합을 측정하기 위해 항-hFc를 사용하였다. 항-hFc를 사용한 염색의 평균 형광 강도(MFI)는 결합을 나타내기 위해 사용된다. 항-hFc의 결합은 CD3+CD8a+CD8b+세포(CD8+ T 세포) 및 CD3-CD56+CD8a+ 세포(CD8+ NK 세포)에서 결정되었다.
도 6은 CD8b 에피토프, xhCD8v1 내지 xhCD8v5에 결합하는 CD8ab 항체의 CD8+ T 세포로의 결합을 측정하는 유동 세포측정 검정의 결과를 도시한다. HA 항원에 결합하는 음성 대조군 항체가 또한 포함되었다.
도 7은 일부 구현예에 따라, 본원 개시내용의 CD8ab 항체를 포함하는 융합 단백질의 4가지 상이한 포맷(포맷 A, B, C 및 D)을 도시한다.
도 8A-8c는 도 1a-1c 및 도 3a-3c에 도시된 3개 유형의 CD8ab 항체 및 IL-2Rbg-결합 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 도시한다. CD8aa+ NK 세포보다 CD8ab+ T 세포의 우선적인 활성화를 나타낸다.
도 9는 CD8ab 항체 및 IL-2Rbg-결합 폴리펩타이드, IL2m1을 포함하는 융합 단백질의 선택성을 결정하기 위한 검정 결과를 보여준다. CD8+ T 세포 및 hPBMC 공여자로부터의 NK 세포에서 증식 마커 Ki-67의 발현은 다음 융합 단백질과의 공동 배양 5일 후에 유동 세포측정법으로 측정되었다: 대조군 항체 및 이전에 공개된 IL-2 변이체를 포함하는 Ctrl Ab-IL2v(참조: Klein 등, Oncoimmunol. 2017; 6(3); e1277306)(상단 패널); CD8 항체를 포함하는 xhCD8a1-IL-2m1, CD8a 에피토프를 표적화하는 xhCD8a1, 및 본원 개시내용의 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드, IL2m1(좌측 하단 패널); 및 본원 개시내용의 CD8ab 항체를 포함하는 xhCD8v1-IL2m1, xhCD8v1, 및 IL2m1(우측 아래 패널). xhCD8a1-IL-2m1은 포맷 C인 반면 Ctrl Ab-IL2v 및 xhCD8v1-IL2m1은 포맷 A였다. Ki-67 발현은 CD8+ T 세포(채워진 원형) 및 NK 세포(채워진 사각형)에서 측정되었다. NK 세포는 CD3-CD56+로서 정의되었다. CD8 발현은 CD8 항체 Sk1로 염색함에 의해 측정하였다.
도 10a-10c는 지적된 융합 단백질과 함께 3명의 상이한 공여자로부터의 hPBMC의 5일 공동 배양 후 Ki-67 증식 마커의 발현을 도시한다. 모든 융합 단백질은 본원 개시내용의 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드, IL2m1 및 CD8ab 항체, xhCD8v1 내지 xhCD8v7을 포함하고 포맷 A였다. Ki-67 발현은 CD8+ T 세포(실선) 및 NK 세포(파선)에서 측정되었다.
도 11a-11d는 모두 포맷 C의 지적된 융합 단백질과 함께 배양된 하나의 공여자로부터의 hPBMC를 사용한 포스포-STAT5 검정의 결과를 보여준다. 퍼센트 pSTAT5-발현 세포는 다음 hPBMC 서브세트로 도시되었다: CD8+ T 세포(도 11a), NK 세포(도 11b), Treg 세포(도 11c), 및 CD4+Foxp3- T 세포(도 11d). NK 세포는 Cd3-퍼포린+로서 동정되었다. Treg 세포는 CD4+Foxp3+CD25+로서 동정되었다.
도 12는 지적된 융합 단백질과 함께 1명의 공여자로부터의 hPBMC의 5일 공동 배양 후 Ki-67 증식 마커의 발현을 보여준다. 모든 융합 단백질은 본원 개시내용의 CD8ab 항체, xhCD8v1 및 본원 개시내용의 다양한 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드, IL2m1 내지 IL2m5를 포함하고 포맷 A였다. Ki-67 발현은 CD8+ T 세포(좌측 패널) 및 NK 세포(우측 패널)에서 측정되었다.
도 13a 및 도 13b는 지적된 융합 단백질과 함께 배양된 하나의 공여자로부터의 hPBMC를 사용한 포스포-STAT5 검정의 결과를 보여준다. 퍼센트 pSTAT5-발현 세포는 다음 hPBMC 서브세트로 도시되었다: CD8+ T 세포 및 NK 세포. 도 13a에서 모든 융합 단백질은 본원 개시내용의 CD8ab 항체, xhCD8v1 및 본원 개시내용의 다양한 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드, IL2m1, IL2m2, 및 IL2m6 내지 IL2m10을 포함하고 포맷 A였다. 도 13b에서 융합 단백질은 본원 개시내용의 CD8ab 항체, xhCD8v11 및 xhCD8v12 및 본원 개시내용의 다양한 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드, IL2m11, IL2m12, 및 IL2m13을 포함하고 포맷 A였다. NK 세포는 Cd3-퍼포린+로서 동정되었다.
도 14a는 xhCD8v1-IL2m1(좌측 패널) 및 xhCD8v6-IL2m1(우측 패널)과 1명의 공여자로부터의 hPBMC의 5일 공동 배양 후 Ki-67 증식 마커의 발현을 보여준다. 도 7에 도시된 바와 같은 3개의 상이한 융합 단백질 포맷을 시험하였다: 지적된 바와 같이 포맷 A, 포맷 B 및 포맷 C. 실선은 CD8+ T 세포에서 Ki-67 발현을 도시하고 점선은 NK 세포에서 Ki-67 발현을 나타낸다. 포맷 A는 시험된 두 CD8ab 항체 둘 다에 대해 NK 세포에 비해 CD8+ T 세포에 대한 활성의 실질적인 증가를 유도하였고, 이는 이것이 CD8a와 CD8b 사이의 에피토프(도 8b) 또는 CD8b 에피토프(도 8c)를 표적화 하는 CD8ab 항체를 포함하는 융합 단백질에 대한 바람직한 포맷임을 시사한다. 도 14b는 xhCD8v6-IL2m1을 갖는 1명의 공여자로부터의 CD8+ T 세포에서의 결합(좌측 패널) 및 Ki67(우측 패널)의 유도를 도시한다. 도 7에 도시된 바와 같은 4개의 상이한 융합 단백질 포맷을 시험하였다: 지적된 바와 같이 포맷 A, 포맷 B, 포맷 C 및 포맷 D. 포맷 A는 세포 결합에서 다른 포맷보다 약 5배 더 강한 반면, 포맷 A는 Ki-67 유도에서 다른 포맷보다 20 내지 40배 더 강력하다. 도 14c는 CD8+ T 세포에 대한 결합 및 CD8+ T 세포에서의 Ki67 유도에 대해 평가된 바와 같은 포맷 A 및 D의 9개 융합 분자의 결과를 도시한다. xhCD8v12-IL2m4에 대한 결합 및 ki-67 곡선의 예는 좌측 패널에 나타내었다. 소정의 결합제 및 뮤테인 쌍에 대해, 포맷 A에 대한 포맷 D의 EC50의 비율은 우측 패널에서 결합 및 Ki67에 대해 나타낸다. 시험된 모든 분자에 대해 포맷 A는 결합 EC50에서 형식 D에 비해 약 10배의 효능 변화를 보여주었다. 그러나 추가 다운스트림 증식 마커 Ki67의 활성화에 대해 평가할 때, 포맷 A는 Ki-67 유도에서 포맷 D에 비해 약 1000배 증가된 효능을 나타낸다.
도 15는 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드, IL2m1 및 본원 개시내용의 CD8ab 항체, xhCD8v8을 포함하는 포맷 A의 융합 단백질인 xhCD8v8-IL2m1과 hPBMC의 5일 공동 배양 후 Ki-67 증식 마커의 발현을 보여준다. Ki-67 발현은 CD8+ T 세포(사각형) 및 NK 세포(삼각형)에서 측정하였다.
도 16a는 CD8+ T 세포(좌측 패널) 및 NK 세포(우측 패널)에 게이팅된 종양 침윤 림프구(TIL)에서 Ki-67의 발현을 도시한다. TIL은 분석 전 5일 동안 rhIL-2 또는 지적된 융합 단백질(포맷 A)로 항온처리하였다. 도 16b는 지적된 각각의 조건에서 웰당 CD8+ T 세포, NK 세포 및 CD4+ T 세포의 수를 도시한다.
도 17a-17e는 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드(IL2m1 또는 IL2m4) 및 본원 개시내용의 CD8ab 항체를 포함하는 포맷 A의 융합 단백질과 hPBMC의 5일 공동 배양 후 Ki-67 증식 마커의 발현을 보여준다. CD8ab 항체 xhCD8v9-14를 시험하였다. Ki-67 발현은 CD8+ T 세포(사각형) 및 NK 세포(삼각형)에서 측정하였다.
도 18a는 지적된 항-CD8ab 항체의 사람 생식세포계열과 비교하여 아미노산 결함(예를 들어, 추정 N-연결 글리코실화, 탈아민화 또는 산 절단 부위) 및 아미노산 미스매치의 수를 보여준다.
도 18b는 xhCD8v1 VH(상부) 및 VK(하부)로부터의 CDR(이탤릭체)이 각각 VH1-69 및 VK1-39 사람 생식세포계열 프레임워크상에 어떻게 접목되었는지를 설명하는 정렬을 보여준다. VH 도메인 서열(상부)은 각각 서열번호 58, 384, 및 60(상부에서 하부로)에 상응한다. VL 도메인 서열(하부)은 각각 서열번호 59, 385, 및 61(상부에서 하부로)에 상응한다. 밑줄친 잔기는 사람 생식세포계열의 프레임워크 잔기를 도시한다.
도 18c 및 18d는 본원 개시내용의 지적된 항-CD8ab 항체의 VH(도 18c) 및 VL(도 18d) 도메인의 정렬을 보여준다. VH 도메인 서열(도 18c)은 각각 서열번호 60, 62, 64, 66, 68, 245, 251, 및 253(상부에서 하부로)에 상응한다. VL 도메인 서열(도 18d)은 각각 서열번호 61, 63, 65, 67, 69, 246, 252, 및 254(상부에서 하부로)에 상응한다.
도 19는 글리코시다제로 처리시 제거되는(검은색 사각형의 검은색 파선) 모체 xhCD8v6(검은색 사각형의 검은색 실선)의 글리코실화를 동정하는 데 사용되는 ELISA 검정의 결과를 보여준다. 어떠한 글리코실화는 xhCD8v11상에서 검출되지 않는다(개방된 삼각형의 회색선). 페투인은 양성 대조군으로서 나타낸다.
도 2a-2c는 도 1a-1c에 도시된 3개 유형의 CD8ab 항체를 구분하기 위해 사용되는 ELISA 검정의 결과를 보여준다. 재조합 CD8a(채워진 사각형), CD8b(채워진 삼각형), CD8ab 이종이량체(채워진 원형) 및 관련없는 항원, 난백알부민(개방된 삼각형)으로의 결합을 측정하였다. xhCD8a1(클론 OKT8) 및 xhCD8a2 항체(클론 SK1)는 이전에 기재되었다.
도 3a-3c는 도 2a -2c에 도시된 3가지 유형의 항-CD8ab 항체에 의한 다양한 CD8+ 면역 세포 유형에 대한 결합 선호도를 도시한다. 도 1a에 도시된 CD8a 에피토프를 갖는 항체는 도 3a에 도시된 바와 같이 CD8ab+ T 세포 및 CD8aa+ NK 세포 둘 다에 결합한다. CD8a 및 CD8b 둘 다에 걸친 에피토프를 갖는 항체는 도 1b에 도시되어 있고 도 3b에 도시된 바와 같이 CD8aa+ NK 세포보다 CD8ab+ T 세포에 우선적으로 결합한다. 도 1c에 도시된 CD8b 에피토프를 갖는 항체는 도 3c에 도시된 바와 같이 CD8aa+ NK 세포보다 CD8ab+ T 세포에 우선적으로 결합한다.
도 4 및 도 5는 사람 PBMC에 대한 CD8ab 항체의 결합을 검출하고 도 1a-1c에 도시된 3가지 유형의 CD8ab 항체를 구별하기 위한 유동 세포측정 검정의 결과를 도시한다. hPBMC에서 T 세포(도 4) 및 NK 세포(도 5)에 대한 CD8ab 항체의 결합은 APC에 접합된 항-사람 Fc 항체로 염색함으로써 검출되었다. hFc를 포함하는 CD8 항체의 결합을 측정하기 위해 항-hFc를 사용하였다. 항-hFc를 사용한 염색의 평균 형광 강도(MFI)는 결합을 나타내기 위해 사용된다. 항-hFc의 결합은 CD3+CD8a+CD8b+세포(CD8+ T 세포) 및 CD3-CD56+CD8a+ 세포(CD8+ NK 세포)에서 결정되었다.
도 6은 CD8b 에피토프, xhCD8v1 내지 xhCD8v5에 결합하는 CD8ab 항체의 CD8+ T 세포로의 결합을 측정하는 유동 세포측정 검정의 결과를 도시한다. HA 항원에 결합하는 음성 대조군 항체가 또한 포함되었다.
도 7은 일부 구현예에 따라, 본원 개시내용의 CD8ab 항체를 포함하는 융합 단백질의 4가지 상이한 포맷(포맷 A, B, C 및 D)을 도시한다.
도 8A-8c는 도 1a-1c 및 도 3a-3c에 도시된 3개 유형의 CD8ab 항체 및 IL-2Rbg-결합 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 도시한다. CD8aa+ NK 세포보다 CD8ab+ T 세포의 우선적인 활성화를 나타낸다.
도 9는 CD8ab 항체 및 IL-2Rbg-결합 폴리펩타이드, IL2m1을 포함하는 융합 단백질의 선택성을 결정하기 위한 검정 결과를 보여준다. CD8+ T 세포 및 hPBMC 공여자로부터의 NK 세포에서 증식 마커 Ki-67의 발현은 다음 융합 단백질과의 공동 배양 5일 후에 유동 세포측정법으로 측정되었다: 대조군 항체 및 이전에 공개된 IL-2 변이체를 포함하는 Ctrl Ab-IL2v(참조: Klein 등, Oncoimmunol. 2017; 6(3); e1277306)(상단 패널); CD8 항체를 포함하는 xhCD8a1-IL-2m1, CD8a 에피토프를 표적화하는 xhCD8a1, 및 본원 개시내용의 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드, IL2m1(좌측 하단 패널); 및 본원 개시내용의 CD8ab 항체를 포함하는 xhCD8v1-IL2m1, xhCD8v1, 및 IL2m1(우측 아래 패널). xhCD8a1-IL-2m1은 포맷 C인 반면 Ctrl Ab-IL2v 및 xhCD8v1-IL2m1은 포맷 A였다. Ki-67 발현은 CD8+ T 세포(채워진 원형) 및 NK 세포(채워진 사각형)에서 측정되었다. NK 세포는 CD3-CD56+로서 정의되었다. CD8 발현은 CD8 항체 Sk1로 염색함에 의해 측정하였다.
도 10a-10c는 지적된 융합 단백질과 함께 3명의 상이한 공여자로부터의 hPBMC의 5일 공동 배양 후 Ki-67 증식 마커의 발현을 도시한다. 모든 융합 단백질은 본원 개시내용의 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드, IL2m1 및 CD8ab 항체, xhCD8v1 내지 xhCD8v7을 포함하고 포맷 A였다. Ki-67 발현은 CD8+ T 세포(실선) 및 NK 세포(파선)에서 측정되었다.
도 11a-11d는 모두 포맷 C의 지적된 융합 단백질과 함께 배양된 하나의 공여자로부터의 hPBMC를 사용한 포스포-STAT5 검정의 결과를 보여준다. 퍼센트 pSTAT5-발현 세포는 다음 hPBMC 서브세트로 도시되었다: CD8+ T 세포(도 11a), NK 세포(도 11b), Treg 세포(도 11c), 및 CD4+Foxp3- T 세포(도 11d). NK 세포는 Cd3-퍼포린+로서 동정되었다. Treg 세포는 CD4+Foxp3+CD25+로서 동정되었다.
도 12는 지적된 융합 단백질과 함께 1명의 공여자로부터의 hPBMC의 5일 공동 배양 후 Ki-67 증식 마커의 발현을 보여준다. 모든 융합 단백질은 본원 개시내용의 CD8ab 항체, xhCD8v1 및 본원 개시내용의 다양한 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드, IL2m1 내지 IL2m5를 포함하고 포맷 A였다. Ki-67 발현은 CD8+ T 세포(좌측 패널) 및 NK 세포(우측 패널)에서 측정되었다.
도 13a 및 도 13b는 지적된 융합 단백질과 함께 배양된 하나의 공여자로부터의 hPBMC를 사용한 포스포-STAT5 검정의 결과를 보여준다. 퍼센트 pSTAT5-발현 세포는 다음 hPBMC 서브세트로 도시되었다: CD8+ T 세포 및 NK 세포. 도 13a에서 모든 융합 단백질은 본원 개시내용의 CD8ab 항체, xhCD8v1 및 본원 개시내용의 다양한 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드, IL2m1, IL2m2, 및 IL2m6 내지 IL2m10을 포함하고 포맷 A였다. 도 13b에서 융합 단백질은 본원 개시내용의 CD8ab 항체, xhCD8v11 및 xhCD8v12 및 본원 개시내용의 다양한 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드, IL2m11, IL2m12, 및 IL2m13을 포함하고 포맷 A였다. NK 세포는 Cd3-퍼포린+로서 동정되었다.
도 14a는 xhCD8v1-IL2m1(좌측 패널) 및 xhCD8v6-IL2m1(우측 패널)과 1명의 공여자로부터의 hPBMC의 5일 공동 배양 후 Ki-67 증식 마커의 발현을 보여준다. 도 7에 도시된 바와 같은 3개의 상이한 융합 단백질 포맷을 시험하였다: 지적된 바와 같이 포맷 A, 포맷 B 및 포맷 C. 실선은 CD8+ T 세포에서 Ki-67 발현을 도시하고 점선은 NK 세포에서 Ki-67 발현을 나타낸다. 포맷 A는 시험된 두 CD8ab 항체 둘 다에 대해 NK 세포에 비해 CD8+ T 세포에 대한 활성의 실질적인 증가를 유도하였고, 이는 이것이 CD8a와 CD8b 사이의 에피토프(도 8b) 또는 CD8b 에피토프(도 8c)를 표적화 하는 CD8ab 항체를 포함하는 융합 단백질에 대한 바람직한 포맷임을 시사한다. 도 14b는 xhCD8v6-IL2m1을 갖는 1명의 공여자로부터의 CD8+ T 세포에서의 결합(좌측 패널) 및 Ki67(우측 패널)의 유도를 도시한다. 도 7에 도시된 바와 같은 4개의 상이한 융합 단백질 포맷을 시험하였다: 지적된 바와 같이 포맷 A, 포맷 B, 포맷 C 및 포맷 D. 포맷 A는 세포 결합에서 다른 포맷보다 약 5배 더 강한 반면, 포맷 A는 Ki-67 유도에서 다른 포맷보다 20 내지 40배 더 강력하다. 도 14c는 CD8+ T 세포에 대한 결합 및 CD8+ T 세포에서의 Ki67 유도에 대해 평가된 바와 같은 포맷 A 및 D의 9개 융합 분자의 결과를 도시한다. xhCD8v12-IL2m4에 대한 결합 및 ki-67 곡선의 예는 좌측 패널에 나타내었다. 소정의 결합제 및 뮤테인 쌍에 대해, 포맷 A에 대한 포맷 D의 EC50의 비율은 우측 패널에서 결합 및 Ki67에 대해 나타낸다. 시험된 모든 분자에 대해 포맷 A는 결합 EC50에서 형식 D에 비해 약 10배의 효능 변화를 보여주었다. 그러나 추가 다운스트림 증식 마커 Ki67의 활성화에 대해 평가할 때, 포맷 A는 Ki-67 유도에서 포맷 D에 비해 약 1000배 증가된 효능을 나타낸다.
도 15는 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드, IL2m1 및 본원 개시내용의 CD8ab 항체, xhCD8v8을 포함하는 포맷 A의 융합 단백질인 xhCD8v8-IL2m1과 hPBMC의 5일 공동 배양 후 Ki-67 증식 마커의 발현을 보여준다. Ki-67 발현은 CD8+ T 세포(사각형) 및 NK 세포(삼각형)에서 측정하였다.
도 16a는 CD8+ T 세포(좌측 패널) 및 NK 세포(우측 패널)에 게이팅된 종양 침윤 림프구(TIL)에서 Ki-67의 발현을 도시한다. TIL은 분석 전 5일 동안 rhIL-2 또는 지적된 융합 단백질(포맷 A)로 항온처리하였다. 도 16b는 지적된 각각의 조건에서 웰당 CD8+ T 세포, NK 세포 및 CD4+ T 세포의 수를 도시한다.
도 17a-17e는 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드(IL2m1 또는 IL2m4) 및 본원 개시내용의 CD8ab 항체를 포함하는 포맷 A의 융합 단백질과 hPBMC의 5일 공동 배양 후 Ki-67 증식 마커의 발현을 보여준다. CD8ab 항체 xhCD8v9-14를 시험하였다. Ki-67 발현은 CD8+ T 세포(사각형) 및 NK 세포(삼각형)에서 측정하였다.
도 18a는 지적된 항-CD8ab 항체의 사람 생식세포계열과 비교하여 아미노산 결함(예를 들어, 추정 N-연결 글리코실화, 탈아민화 또는 산 절단 부위) 및 아미노산 미스매치의 수를 보여준다.
도 18b는 xhCD8v1 VH(상부) 및 VK(하부)로부터의 CDR(이탤릭체)이 각각 VH1-69 및 VK1-39 사람 생식세포계열 프레임워크상에 어떻게 접목되었는지를 설명하는 정렬을 보여준다. VH 도메인 서열(상부)은 각각 서열번호 58, 384, 및 60(상부에서 하부로)에 상응한다. VL 도메인 서열(하부)은 각각 서열번호 59, 385, 및 61(상부에서 하부로)에 상응한다. 밑줄친 잔기는 사람 생식세포계열의 프레임워크 잔기를 도시한다.
도 18c 및 18d는 본원 개시내용의 지적된 항-CD8ab 항체의 VH(도 18c) 및 VL(도 18d) 도메인의 정렬을 보여준다. VH 도메인 서열(도 18c)은 각각 서열번호 60, 62, 64, 66, 68, 245, 251, 및 253(상부에서 하부로)에 상응한다. VL 도메인 서열(도 18d)은 각각 서열번호 61, 63, 65, 67, 69, 246, 252, 및 254(상부에서 하부로)에 상응한다.
도 19는 글리코시다제로 처리시 제거되는(검은색 사각형의 검은색 파선) 모체 xhCD8v6(검은색 사각형의 검은색 실선)의 글리코실화를 동정하는 데 사용되는 ELISA 검정의 결과를 보여준다. 어떠한 글리코실화는 xhCD8v11상에서 검출되지 않는다(개방된 삼각형의 회색선). 페투인은 양성 대조군으로서 나타낸다.
정의
본원 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 달리 명백하게 언급되지 않는 경우 복수의 언급을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "분자"에 대한 언급은 임의로 2개 이상의 상기 분자 등의 조합을 포함한다.
본원 개시내용의 양상 및 구현예는 양상 및 구현예를 "포함하는", "이루어진" 및 "필수적으로 이루어진"것을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 "약"이라는 용어는 상기 기술 분야의 당업자에게 용이하게 공지된 각각의 값에 대한 일반적인 오차 범위를 언급한다. 본원에서 값 또는 파라미터에서 "약"에 대한 언급은 상기 값 또는 파라미터 자체에 관한 구현예를 포함(및 기재)한다.
본원에 사용된 바와 같은 "면역 세포"는 숙주의 면역계에 외래인 것으로 간주되는 유기체 또는 다른 실체와 반응하는 면역계의 세포이다. 이들은 외래 병원체, 유기체 및 질환에 대해 숙주를 보호한다. 백혈구라고도 하는 면역 세포는 병원체와 싸우기 위한 선천적 및 적응적 면역 반응 둘 다에 관여한다. 선천적 면역 반응은 추가의 프라이밍 또는 학습 과정 없이 병원체에 노출 즉시 일어난다. 적응성 면역 과정은 초기 프라이밍이 필요하고 이후에 동일한 병원체와의 후속 조우 중에 증진된 반응으로 이어지는 메모리를 생성한다. 선천성 면역 세포는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 천연 킬러(NK) 세포를 포함하는 선천 림프구 세포(ILC), 호중구, 거핵구, 호산구 및 호염기구를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적응성 면역 세포는 B 및 T 림프구/세포르 포함한다. T 세포 서브세트는 알파 베타 CD4+ T(나이브 CD4+, 메모리 CD4+, 이펙터 메모리 CD4+, 이펙터 CD4+, 조절 CD4+) 및 알파 베타 CD8+ T(나이브 CD8+, 메모리 CD8+, 이펙터 메모리 CD8+, 이펙터 Cd8+)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. B 세포 서브세트는 나이브 B, 메모리 B, 및 혈장 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. NK T 세포 및 T 감마 델타(Tγδ) 세포는 선천적 및 적응성 림프구 둘 다의 성질을 나타낸다.
"T 세포" 또는 "T 림프구"는 건강 및 질환에서 면역 반응의 구성에 주요 역할을 수행하는 면역 세포이다. 2개의 주요 T 세포 서브세트가 있고 이들은 독특한 기능 및 성질을 갖는다: CD8 항원을 발현하는 T 세포(CD8+ T 세포)는 그랜자임 및 퍼포린과 같은 세포 독성 단백질을 사용하여 표적 세포를 용해시킬 수 있는 세포 독성 또는 킬러 T 세포이고; CD4 항원을 발현하는 T 세포(CD4+ T 세포)는 CD8+ T 세포, B 세포, 대식세포 등을 포함한 많은 다른 면역 세포 유형의 기능을 조절할 수 있는 헬퍼 T 세포이다. 추가로 CD4+ T 세포는 추가로 다음과 같은 여러 서브세트로 세분된다: 면역 반응을 억제할 수 있는 T 조절(Treg) 세포, 사이토킨과 같은 면역조절 단백질을 분비함에 의해 상이한 유형의 면역 반응을 조절하는 T 헬퍼 1(Th1), T 헬퍼 2(Th2) 및 T 헬퍼 17(Th17) 세포. T 세포는 고유한 항원 특이적 모티프에 결합하는 알파 베타 T 세포 수용체를 통해 이들의 표적을 인지하고 이러한 인지 기전은 일반적으로 이들의 세포 독성 및 사이토킨 분비 기능을 유발하기 위해 필요하다. "선천적 림프구"는 또한 세포독성 활성 또는 Th1, Th2 및 Th17 사이토킨의 세포독성 활성 또는 분비와 같은 CD8+ 및 CD4+ T 세포의 성질을 나타낼 수 있다. 이들 선천성 림프구의 일부는 NK 세포 및 ILC1, ILC2, 및 ILC3 세포; 및 선천성 유사 T 세포, 예를 들어, Tγδ 세포; 및 NK T 세포를 포함한다. 전형적으로 이들 세포는 면역 조절 사이토킨과 같은 감염되거나 손상된 조직의 염증 자극에 신속하게 반응할 수 있지만 알파 베타 T 세포와 달리 항원 특이적 패턴을 인지할 필요 없이 반응할 수 있다.
"사이토킨"은 개시/1차 세포와 표적/이펙터 세포 사이의 상호소통을 매개하는 면역조절 폴리펩타이드의 한 형태이다. 이는 표적 면역 세포상의 "사이토킨 수용체"에 결합하여 신호 전달을 활성화하도록 연합된 가용성 형태 또는 세포 표면으로 기능할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "사이토킨 수용체"는 세포외 세포 표면 상의 사이토킨 에 결합시 세포내 신호전달을 활성화하는 세포 표면 상의 폴리펩타이드이다. 사이토킨은 케모킨, 인터페론, 인터류킨, 림포킨 및 종양 괴사 인자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사이토킨은 면역 세포, 내피 세포, 섬유아세포 및 간질 세포를 포함하는 광범위한 세포에 의해 생성된다. 소정의 사이토킨은 하나 초과의 세포 유형에 의해 생성될 수 있다. 사이토킨은 다발성이고; 수용체가 여러 면역 세포 서브세트 상에서 발현되기 때문에 하나의 사이토킨은 여러 세포에서 신호 전달 경로를 활성화시킬 수 있다. 그러나 세포 유형에 따라 사이토킨 대한 신호 전달 이벤트는 활성화, 증식, 생존, 아폽토시스, 이펙터 기능 및 다른 면역 조절 단백질의 분비와 같은 상이한 다운스트림 세포 이벤트를 생성시킬 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "아미노산"은 알라닌(3문자 코드: ala, 1문자 코드: A), 아르기닌(arg, R), 아스파라긴(asn, N), 아스파르트산(asp, D), 시스테인(cys, C), 글루타민(gln, Q), 글루탐산(glu, E), 글라이신(gly, G), 히스티딘(his, H), 이소류신(ile, I), 류신(leu, L), 라이신(lys, K), 메티오닌(met, M), 페닐알라닌(phe, F), 프롤린(pro, P), 세린(ser, S), 트레오닌(thr, T), 트립토판(trp, W), 티로신(tyr, Y), 및 발린(val, V)을 포함하는 천연적으로 존재하는 카복시 α-아미노산을 지칭한다.
본원에 사용된 "폴리펩타이드" 또는 "단백질"은 단량체(아미노산)가 펩타이드 결합(아미드 결합으로도 알려져 있음)에 의해 서로 선형으로 연결된 분자를 지칭한다. "폴리펩타이드"라는 용어는 2개 이상의 아미노산의 임의의 쇄를 지칭하고, 특정 길이의 생성물을 지칭하지 않는다. 따라서, 펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 올리고펩타이드, "단백질", "아미노산 쇄", 또는 2개 이상의 아미노산 쇄를 지칭하기 위해 사용되는 임의의 다른 용어는 "폴리펩타이드"의 정의 내에 포함되고, 용어 "폴리펩타이드"는 이러한 용어를 대신하거나 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "폴리펩타이드"는 또한 천연 생물학적 공급원으로부터 유래되거나 재조합 기술에 의해 생산될 수 있지만 반드시 지정된 핵산 서열로부터 필수적으로 해독될 필요는 없는 폴리펩타이드의 생성물을 지칭하는 것으로 의도된다. 이것은 화학적 합성에 의한 것을 포함하는 임의의 방식으로 생성될 수 있다. 폴리펩타이드는 정상적으로 한정된 3차원 구조를 갖지만 이들은 필수적으로 상기 구조를 갖지 않는다. 본원 개시내용의 폴리펩타이드는 약 3개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 25개 이상, 50개 이상, 75개 이상, 100개 이상, 200개 이상, 500개 이상, 1,000개 이상, 또는 2,000개 이상의 아미노산의 크기를 가질 수 있다. 한정된 3차원 구조를 갖는 폴리펩타이드는 폴딩된 것으로 지칭되고, 한정된 3차원 구조를 갖지 않지만 오히려 많은 상이한 형태를 채택할 수 있는 폴리펩타이드는 폴딩되지 않은 것으로 지칭된다. 폴리펩타이드는 추가로 이량체, 삼량체 및 고급 올리고머와 같은 다량체, 즉 하나 이상의 폴리펩타이드 분자로 이루어진 다량체를 형성할 수 있다. 이러한 이량체, 삼량체 등을 형성하는 폴리펩타이드 분자는 동일하거나 동일하지 않을 수 있다. 따라서 이러한 다량체의 상응하는 고차 구조는 동종이량체 또는 이종이량체, 동종삼량체 또는 이종삼량체 등으로 호칭된다. 용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 또한 발현 후 변형이 영향을 받는 변형된 폴리펩타이드/단백질을 지칭하고, 상기 변형은 제한 없이 글리코실화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 알려진 보호/차단 그룹에 의한 유도체화, 단백질용해 절단 또는 비-천연적으로 존재하는 아미노산에 의한 변형을 포함한다.
본원에 사용된 "잔기"는 단백질 내의 위치 및 이와 관련된 아미노산 정체를 의미한다. 예를 들어, Leu 234(또한 Leu234 또는 L234로서 지칭되는)는 사람 항체 IgG1에서 위치 234에서의 잔기이다.
본원에서 "야생형"은 대립형질 변이를 포함하여 천연에서 발견되는 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 의미한다. 야생형 단백질은 의도적으로 변형되지 않은 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 갖는다.
"치환" 또는 "돌연변이"는 폴리펩타이드의 야생형 서열에서 천연적으로 존재하는 아미노산이 상기 폴리펩타이드에서 동일한 위치에서 천연적으로 존재하지 않는 또 다른 아미노산으로 치환되는 폴리펩타이드 백본에 대한 변화를 지칭한다. 바람직하게는, 돌연변이 또는 돌연변이들은 그것의 수용체에 대한 폴리펩타이드의 친화성을 변형시키기 위해 도입되어 야생형 동족 폴리펩타이드의 친화성 및 활성과 상이하도록 그것의 활성을 변경한다. 돌연변이는 또한 폴리펩타이드의 생물리학적 성질을 개선시킬 수 있다. 아미노산 돌연변이는 당업계에 잘 알려진 유전학적 또는 화학적 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 유전학적 방법은 부위 지시된 돌연변이유발, PCR, 유전자 합성 등을 포함할 수 있다. 화학적 변형과 같은 유전자 공학 이외의 방법에 의해 아미노산의 측쇄 그룹을 변경하는 방법이 또한 유용할 수 있는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 "CD8"은 임의의 고유 사람 CD8을 지칭한다. 명시적으로 또는 문맥에 의해 달리 나타내지 않는 한, "CD8"에 대한 언급은 CD8aa 및/또는 CD8ab를 지칭한다. 사람 CD8의 베타 쇄인 예시적인 사람 CD8b의 아미노산 서열은 UniProt P10966(CD8B_HUMAN)에 기재되어 있다. "CD8a"는 사람 CD8의 알파 쇄(예를 들어, UniProt P01732(CD8A_HUMAN)에 기재된 바와 같음)를 지칭한다. "CD8aa"는 CD8a의 동종이량체를 지칭한다. "CD8ab"는 CD8a 및 CD8b의 이종이량체를 지칭한다. "CD8," "CD8a," "CD8b," "CD8aa," 및 "CD8ab"는 처리되지 않은 형태뿐만 아니라 세포에서 처리되어 생기는 성숙한 형태를 포함한다. "CD8," "CD8a," "CD8b," "CD8aa," 및 "CD8ab"는 또한 천연적으로 존재하는 변이체, 예를 들어, 대립형질 또는 스플라이스 변이체 또는 변이체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "인터류킨-2" 또는 "IL-2"는 달리 나타내지 않는 한 임의의 고유 사람 IL-2를 지칭한다. "IL-2"는 가공되지 않은 IL-2뿐만 아니라 세포에서 가공되어 비롯된 IL-2의 형태인 "성숙한 IL-2"를 포함한다. "성숙한 IL-2"의 서열은 도 1a에 도시되어 있다. 가공되지 않은 사람 IL-2의 하나의 예시적인 형태는 성숙한 IL-2에 부착된 추가의 N-말단 아미노산 신호 펩타이드로 구성된다.IL-2는 또한 천연적으로 존재하는 IL-2의 변이체, 예를 들어, 대립형질 또는 스플라이스 변이체 또는 변이체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 사람 IL-2의 아미노산 서열은 UniProt P60568(IL2_HUMAN) 하에 기재되어 있다.
"친화성" 또는 "결합 친화성"은 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 총 비공유 상호작용의 강도를 지칭한다. 달리 지적되지 않는 경우, 본원에 사용된 "결합 친화성"은 결합 쌍의 구성원(예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화성을 지칭한다. 친화성은 일반적으로 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있고, 이는 해리 및 결합 속도 상수(각각 koff 및 kon)의 비율이다. 따라서 등가 친화성은 속도 상수의 비율이 동일하게 유지되는 한 상이한 속도 상수를 포함할 수 있다. 친화성은 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA), 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술(예를 들어, BIAcore), 바오층 간섭계(BioLayer Interferometry(BLI)) 기술(예를 들어, Octet) 및 기타 전통적인 결합 검정과 같은 당업계에 알려진 일반적인 방법에 의해 측정될 수 있다(참조: Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002)).
본원에서 사용되는 "결합" 또는 "특이적 결합"은 각각 폴리펩타이드 또는 표적 항원에 대한 수용체와 선택적으로 상호작용하는 폴리펩타이드 또는 항원 결합 분자의 능력을 지칭하고, 이러한 특이적 상호작용은 비표적화되거나 바람직하지 않거나 비특이적인 상호 작용으로부터 구별될 수 있다. 특이적 결합의 예는 이의 특이적 수용체 (예를 들어, IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ)로의 IL-2 사이토킨 결합 및 특이적 항원 (예를 들어, CD8 또는 PD-1)으로의 항원 결합 분자 결합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드"는 상기 감소된 친화성이 돌연변이체의 감소된 생물학적 활성을 유도하는 이의 수용체로의 감소된 친화성을 갖는 IL-2 폴리펩타이드를 지칭한다. 소수의 아미노산 돌연변이 또는 치환을 도입함으로써 친화성 및 그에 따른 활성의 감소가 수득될 수 있다. 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 또한 아미노산 결실, 치환(permutation), 폐환, 디설파이드 결합, 또는 폴리펩타이드의 해독후 변형(예를 들어 글리코실화 또는 변경된 탄수화물), 폴리펩타이드에 대한 화학적 또는 효소적 변형(예를 들어, 폴리펩타이드 백본에 PEG 부착), 펩타이드 태그 또는 표지의 추가, 또는 단백질 또는 단백질 도메인에 대한 융합으로 IL-2Rβγ에 대한 감소된 친화성과 같은 목적하는 특징을 가진 최종 작제물의 생성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 펩타이드 백본에 대한 다른 변형을 가질 수 있다. 목적하는 활성은 또한 야생형 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여 개선된 생물물리학적 성질을 포함할 수 있다. 친화도 감소 또는 생물물리학적 성질 개선과 같은 목적하는 활성 변형을 달성하기 위해 여러 변형이 조합될 수 있다. 비제한적 예로서, 컨센서스 N-연결 글리코실화를 위한 아미노산 서열은 글리코실화를 허용하기 위해 폴리펩타이드에 혼입될 수 있다. 또 다른 비제한적 예는 페길화를 가능하게 하기 위해 라이신이 폴리펩타이드 상에 혼입될 수 있다는 것이다. 바람직하게는, 돌연변이 또는 돌연변이들이 이의 활성을 변형시키기 위해 폴리펩타이드에 도입된다.
용어 "항체" 및 "면역글로불린"은 상호교환적으로 사용되고 본원에서 가장 넓은 의미로 사용되며 모노클로날 항체(예를 들어, 전장 또는 온전한 모노클로날 항체), 폴리클로날 항체, 다중특이성 항체(예를 들어 이중특이성 항체), 목적하는 항원 결합 활성을 나타내는 한 항체 단편 및 단일 도메인 항체(본원에서 더 자세히 깆재됨)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 항체 구조를 포함한다.
항체(면역글로불린)는 고유 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖는 단백질을 지칭한다. "고유 항체"는 다양한 구조를 갖는 천연적으로 존재하는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 예를 들어, IgG 부류의 고유 면역글로불린은 약 150,000달톤의 이종사량체 당단백질이고, 이는 디설파이드 결합된 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄로 구성된다. N-말단에서 C-말단까지 각각의 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인이라고도 하는 가변 영역(VH)을 갖고, 이어서 중쇄 불변 영역이라고도 하는 3개의 불변 도메인(CH1, CH2 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N-말단에서 C-말단까지 각각의 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인이라고도 하는 가변 영역(VL)을 갖고, 이어서 경쇄 불변 영역이라고도 하는 불변 경쇄 (CL)도메인을 갖는다. 상이한 부류의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 구성은 잘 알려져 있고 일반적으로 예를 들어 문헌(참조: Abbas 등, 2000, Cellular and Mol 및 Kindt 등, Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91(2007))에 기재되어 있다. 항체(면역글로불린)는 중쇄 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 상이한 부류로 할당된다. 5개의 주요 부류의 항체: α(IgA), δ(IgD), ε(IgE), γ(IgG), 또는 μ(IgM)가 있고, 이의 일부는 추가로 서브타입, 예를 들어, γ1(IgG1), γ2(IgG2), γ3(IgG3), γ4(IgG4), α1 (IgA1) 및 α2(IgA2)로 세분될 수 있다. 면역글로불린의 경쇄는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초항 카파(κ)와 람다(λ)라는 2개 유형 중 하나로 할당될 수 있다. 면역글로불린은 필수적으로 면역글로불린 힌지 영역을 통해 연결된 2개의 Fab 분자와 Fc 도메인으로 이루어진다.
본원에 사용된 "Fc" 또는 "Fc 영역" 또는 "Fc 도메인"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 항체 중쇄의 C-말단 영역을 지칭한다. 상기 용어는 고유 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. Fc는 IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개 불변 영역 면역글로불린 도메인(예를 들어, CH2 및 CH3), IgE 및 IgM의 마지막 3개 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 임의로 이들 도메인에 대해 가요성 힌지의 전체 또는 일부를 지칭할 수 있다. IgA 및 IgM에 대해, Fc는 J 쇄를 포함할 수 있다. IgG Fc 영역은 IgG CH2 및 IgG CH3 도메인을 포함하고 일부 경우에 힌지를 포함한다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌(참조: Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991)에 기재된 바와 같은 EU 인덱스로 불리우는 EU 넘버링 시스템에 따른다. "힌지" 영역은 일반적으로 약 위치 216의 아미노산 잔기에서 약 위치 230의 아미노산 잔기로 확장된다. 본원에서 힌지 영역은 고유 힌지 도메인 또는 변이 힌지 도메인일 수 있다. 사람 IgG Fc 영역의 "CH2 도메인"은 일반적으로 약 위치 231의 아미노산 잔기에서 약 위치 340의 아미노산 잔기로 확장된다. 본원에서 CH2 도메인은 고유 서열 CH2 도메인 또는 변이 CH2 도메인일 수 있다. "CH3 도메인"은 Fc 영역에서 CH2 도메인에 대한 C-말단 잔기의 스트레치를 포함하고, IgG의 약 341번 위치의 아미노산 잔기에서 약 447번 위치의 아미노산 잔기에 이른다. 본원에서 CH3 영역은 고유 서열 CH3 도메인 또는 변이체 CH3 도메인(예를 들어, 이의 하나의 쇄에 "돌기"("크놉")가 도입되고 이들의 다른 쇄에 이에 상응하는 "공동"("홀")이 도입된 CH3 도메인; 미국 특허 제5,821,333호 참조, 본원에 참고문헌으로 인용됨)일 수 있다. 따라서, "Fc 도메인"의 정의는 아미노산 231-447(CH2-CH3) 또는 216-447(힌지-CH2-CH3) 둘 다, 또는 이의 단편을 포함한다. 상기 문맥에서 "Fc 단편"은 N- 및 C-말단 중 하나 또는 둘 다로부터 더 적은 수의 아미노산을 함유할 수 있지만, 일반적으로 크기 기반(예를 들어, 비변성 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 등)으로, 표준 방법을 사용하여 검출될 수 있는 바와 같이 또 다른 Fc 도메인 또는 Fc 단편과 이량체를 형성하는 능력을 여전히 보유한다. 사람 IgG Fc 도메인은 본원 개시내용에서 특정 용도를 갖고 사람 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터의 Fc 도메인일 수 있다.
"변이체 Fc 도메인" 또는 "Fc 변이체" 또는 "변이체 Fc"는 모체 Fc 도메인과 비교하여 아미노산 변형(예를 들어, 치환, 추가 및 결실)을 포함한다. 상기 용어는 또한 면역글로불린의 Fc 영역의 천연적으로 존재하는 대립형질 변이체를 포함한다. 일반적으로, 변이체 Fc 도메인은 상응하는 모체 사람 IgG Fc 도메인에 대해 적어도 약 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는다(하기에 논의된 동일성 알고리즘을 사용하며, 하나의 구현예는 디폴트 파라미터를 사용하여 당업계에 공지된 바와 같이 BLAST 알고리즘을 사용함). 대안적으로, 변이체 Fc 도메인은 모체 Fc 도메인과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 아미노산 변형을 가질 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 아미노산은 생물학적 기능의 실질적인 손실 없이 면역글로불린의 Fc 영역의 N-말단 또는 C-말단에서 결실될 수 있다. 추가적으로, 본원에서 논의된 바와 같이, 본원에서 변이체 Fc 도메인은 비변성 겔 전기영동과 같은 본원에 기재된 바와 같은 공지된 기술을 사용하여 측정된 바와 같이 또 다른 Fc 도메인과 이량체를 형성하는 능력을 여전히 보유한다.
본원에서 사용된 "Fc 감마 수용체", "FcγR" 또는 "Fc 감마 R"은 IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 FcγR 유전자에 의해 암호화되는 단백질 계열의 임의의 구성원을 의미한다. 사람에서 상기 계열은 이소형 FcγRIa, FcγRIb 및 FcγRIc를 포함하는 FcγRI(CD64); 이소형 FcγRIIa(동종이형 H131 및 R131 포함), FcγRIIb(FcγRIIb-1 및 FcγRIIb-2 포함) 및 FcγRIIc를 포함하는 FcγRII(CD32); 및 이소형 FcγRIIIa(동종이형 V158 및 F158 포함) 및 FcγRIIIb(동종이형 FcγRIIb-NA1 및 FcγRIIb-NA2 포함) 포함하는 FcγRIII(CD16)(참조: Jefferis 등, 2002, Immunol Lett 82:57-65, 전문이 참조로 인용됨), 및 발견되지 않은 사람 FcγR 또는 FcγR 이소형 또는 동종이형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. FcγR은 사람, 마우스, 래트, 토끼 및 원숭이를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다. 마우스 FcγR은 FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16) 및 FcγRIII-2(CD16-2) 및 임의의 발견되지 않은 마우스 FcγR 또는 FcγR 이소형 또는 동종이형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "이펙터 기능"은 항체 이소형에 따라 달라지는 Fc 수용체 또는 리간드와 항체 Fc 영역의 상호작용으로부터 비롯되는 생화학적 이벤트를 의미한다. 이펙터 기능은 항체 의존성 세포 매개된 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 매개된 식세포작용(ADCP), 보체 의존성 세포독성(CDC), 사이토킨 분비, 항원 제공 세포에 의한 면역 복합체 매개된 항원 취득, 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절 및 B 세포 활성화를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "항체 의존성 세포 매개된 세포독성" 또는 "ADCC"는 FcR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포(예를 들어, 천연 킬러 (NK) 세포, 호중구 및 대식세포)가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인지하고 후속적으로 표적 세포의 용해를 유발하는 세포 매개된 반응을 지칭한다. ADCC는 FcγRIIIa에 대한 결합과 상관관계가 있고; FcγRIIIa에 대한 증가된 결합은 ADCC 활성을 증가시킨다. 관심 대상 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 미국 특허 제5,500,362호 또는 제5,821,337호에서 수행될 수 있다. 본원에서 사용되는 "ADCP" 또는 항체 의존성 세포-매개된 식세포작용은 FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상에 결합된 항체를 인지하고 후속적으로 표적 세포의 식세포작용을 유발하는 세포-매개된 반응을 의미한다.
"Fc 널(null)" 및 "Fc 널 변이체"는 상호교환적으로 사용되고 이펙터 기능이 감소되거나 폐지된 변형된 Fc를 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 이러한 Fc 널 또는 Fc 널 변이체는 FcγR 및/또는 보체 수용체로 감소되거나 폐지된다. 바람직하게, 상기 Fc 널 또는 Fc 널 변이체는 폐지된 이펙터 기능을 갖는다. 변형을 위한 예시적인 방법은 화학적 변경, 아미노산 잔기 치환, 삽입 및 결실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 변형이 도입되어 i) IgG1의 위치: C220, C226, C229, E233, L234, L235, G237, P238, S239 D265, S267, N297, L328, P331, K322, A327 및 P329, ii) IgG2의 위치: V234, G237, D265, H268, N297, V309, A330, A331, K322 및 iii) IgG4의 위치: L235, G237, D265 및 E318에서 수득한 변이체 (EU 넘버링 방식에 기초한 넘버링)의 이펙터 기능을 감소시키는 예시적인 아미노산 위치. 감소된 이펙터 기능을 갖는 예시적인 Fc 분자는 하기의 치환들 중 하나 이상을 갖는 것들을 포함한다: i) IgG1: N297A, N297Q, N297G, D265A/N297A, D265A/N297Q, C220S/C226S/C229S/P238S, S267E/L328F, C226S/C229S/E233P/L234V/L235A, L234F/L235E/P331S, L234A/L235A, L234A/L235A/G237A, L234A/L235A/G237A/K322A, L234A/L235A/G237A/A330S/A331S, L234A/L235A/P329G,E233P/L234V/L235A/G236del/S239K, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G 및 E233P/L234V/L235A/G236del, L234A/L235A/G237 결실된; ii) IgG2: A330S/A331S, V234A/G237A, V234A/G237A/D265A, D265A/A330S/A331S, V234A/G237A/D265A/A330S/A331S, 및 H268Q/V309L/A330S/A331S; iii) IgG4: L235A/G237A/E318A, D265A, L235A/G237A/D265A 및 L235A/G237A/D265A/E318A.
본원에서 사용되는 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역에 특이적으로 결합할 수 있는 결정인자를 지칭한다. 에피토프는 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화된 것이고 일반적으로 특정 전하 특징뿐만 아니라 특정 구조적 특징을 갖고 있다. 단일 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수도 있다. 에피토프는 결합에 직접 관여하는 아미노산 잔기 및 결합에 직접 관여하지 않는 기타 아미노산 잔기, 예를 들어, 항원 결합 펩타이드에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기(다른 말로, 아미노산 잔기는 항원 결합 펩타이드의 풋프린트 내에 있다)를 포함할 수 있다. 에피토프는 입체적이거나 선형일 수 있다. 에피토프는 전형적으로 적어도 3개 및 보다 일반적으로 적어도 5개 또는 8-10개 아미노산을 포함한다. 동일한 에피토프를 인지하는 항체는 하나의 항체가 다른 항체가 표적 항원에 결합하는 것을 차단하는 능력, 예를 들어, "비닝(binning)"을 보여주는 간단한 면역검정으로 확인될 수 있다.
본원에 사용된 "링커"는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 연결하는 분자를 지칭한다. 링커는 폴리펩타이드 링커 또는 합성 화학적 링커일 수 있다(예를 들어, 문헌(Protein Engineering, 9(3), 299-305, 1996)에 기재된 것을 참조한다). 폴리펩타이드 링커의 길이 및 서열은 특별히 제한되지 않고, 당업자에 의해 목적에 따라 선택될 수 있다. 폴리펩타이드 링커는 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 링커는 길이가 적어도 5개 아미노산, 바람직하게는 5 내지 100개, 보다 바람직하게는 10 내지 50개 아미노산 길이를 갖는 펩타이드이다. 하나의 구현예에서, 상기 펩타이드 링커는 G, S, GS, SG, SGG, GGS, 및 GSG이다(G=글리신 및 S=세린). 또 다른 구현예에서, 상기 펩타이드 링커는 (GGGS)xGn(서열번호 74) 또는 (GGGGS)xGn(서열번호 75) 또는 (GGGGGS)xGn(서열번호 76) 또는 S(GGGS)xGn(서열번호 386) 또는 S(GGGGS)xGn(서열번호 387) 또는 S(GGGGGS)xGn(서열번호 388)이고, x=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고 n=0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게, 상기 링커는 (GGGGS)xGn이고 x=2,3, 또는 4이고 n=0(서열번호 77)이고; 보다 바람직하게 상기 링커는 (GGGGS)xGn이고, x=3이고 n=0이다(서열번호 78). 일부 구현예에서, 링커는 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 79) 또는 SGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 389)를 포함한다. 합성 화학 링커는 펩타이드를 가교시키기 위해 통상적으로 사용되는 가교제, 예를 들어 N-하이드록시 숙신이미드(NHS), 디숙신이미딜 수베레이트(DSS), 비스(숙신이미딜) 수베레이트(BS3), 디티오비스(숙신이미딜 프로피오네이트)(DSP), 디티오비스(숙신이미딜 프로피오네이트)(DTSSP), 에틸렌 글리콜 비스(숙신이미딜 숙시네이트)(EGS), 에틸렌 글리콜 비스(설포숙신이미딜 숙시네이트)(설포-EGS), 디숙신이미딜 타르트레이트(DST), 디설포숙신이미딜 타르트레이트(설포-DST), 비스[2-(숙신이미독시카보닐옥시)에틸]설폰(BSOCOES), 및 비스[2-(숙신이미독시카보닐옥시)에틸]설폰(설포-BSOCOES)를 포함한다.
용어 "폴리뉴클레오타이드"는 단리된 핵산 분자 또는 작제물, 예를 들어 본원 개시내용의 폴리펩타이드를 암호화하는 전령 RNA(mRNA), 바이러스 유래 RNA 또는 플라스미드 DNA(pDNA)를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 통상적인 포스포디에스테르 결합 또는 비통상적 결합(예를 들어, 펩타이드 핵산(PNA)에서 발견되는 것과 같은 아미드 결합)을 포함할 수 있다. 용어 "핵산 분자"는 임의의 하나 이상의 핵산 분절, 예를 들어, 폴리뉴클레오타이드에 존재하는 DNA 또는 RNA 단편을 지칭한다. 일부 양상에서, 이러한 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터(특히 발현 벡터)가 제공된다. 하나의 양상에서, 본원 개시내용의 폴리펩타이드를 제조하는 방법이 제공되고, 여기서 방법은 폴리펩타이드의 발현에 적합한 조건 하에 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하고 숙주 세포로부터 폴리펩타이드를 회수하는 것을 포함한다. "재조합"은 단백질이 외인성 숙주 세포에서 재조합 핵산 기술을 사용하여 생성됨을 의미한다. 숙주 세포에서 발현된 재조합적으로 생성된 단백질은 임의의 적합한 기술에 의해 분리, 분획 또는 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 고유한 또는 재조합 단백질과 같이 본원 개시내용의 목적을 위해 단리된 것으로 간주된다.
본원에 기재된 다양한 폴리펩타이드를 기재하기 위해 사용될 때 "단리된"은 그것이 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 동정되고 분리되고/되거나 회수된 폴리펩타이드를 의미한다. 전형적으로, 단리된 폴리펩타이드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 정제될 것이다. 요구되는 순도 수준은 없고; "정제" 또는 "정제된"은 출발 물질과 비교하여 조성물 중 오염물의 농도에 대한 표적 단백질 농도의 증가를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "단리된 단백질"은 상이한 결합 특이성을 갖는 다른 단백질이 실질적으로 없는 표적 단백질을 지칭한다.
"암"이라는 용어는 전형적으로 신체의 다른 부분으로 침입하거나 퍼질 가능성이 있는 조절되지 않고 비정상적인 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 병태를 지칭한다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐(NSCL) 암, 세기관지폐포세포 폐암, 편평 세포암, 폐 선암종, 폐 편평 암종, 복막암, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 갑상선암, 자궁암, 위장관암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암(stomach cancer), 위암(gastric cancer), 결장장암, 유방암, 자궁내막 암종, 자궁암, 난관암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨 질환, 식도암, 소장암, 암 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 콩팥암 또는 요관암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 중피종, 방광암, 간암, 간암, 간세포암, 자궁경부암, 침샘 암종, 담도암, 중추신경계(CNS)의 신생물, 척수 종양, 뇌간 신경아교종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 신경초종, 상의세포종, 수모세포종, 수막종, 편평 세포 암종, 뇌하수체 선암종 및 유윙 육종(상기 암 중 임의의 것의 난치성 버전 포함), 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
항체 및 항원 결합 도메인
본원 개시내용의 특정 양상은 사람 CD8b 및/또는 사람 CD8ab에 특이적으로 결합하는 항체, 항체 단편 및 항원 결합 도메인에 관한 것이다. 본원 개시내용의 임의의 항-CD8 항체(예를 들어, 사람 CD8b 및/또는 사람 CD8ab에 특이적으로 결합함)는 본원에 기재된 융합 단백질, 방법 및 용도에서 용도를 찾을 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 예를 들어, 천연 킬러(NK) 세포(예를 들어, 사람 NK 세포) 상에서 발현되는 사람 CD8a 및/또는 CD8aa로의 이의 결합 보다 사람 CD8b 및/또는 사람 CD8ab에 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 80배, 적어도 90배, 적어도 100배 또는 적어도 200배 더 높은 친화성으로 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 예를 들어 천연 킬러 상에서 발현되는 바와 같이 사람 CD8a 및/또는 사람 CD8aa에 대한 이의 결합보다 적어도 10배 더 높은 친화성으로 사람 CD8b 및/또는 사람 CD8ab에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 사람 CD8b 및/또는 사람 CD8ab는 사람 세포, 예를 들어, 사람 T 세포의 표면 상에서 발현된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시내용의 항-CD8 항체는 1000 nM 미만인 EC50으로 이의 표면 상에 사람 CD8ab 이종이량체를 발현하는 세포에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 사람 CD8+ T 세포에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 사람 항체 또는 항체 단편이다. 일부 구현예에서, 사람 항체 또는 항체 단편은 예를 들어 사람으로부터 단리되거나 사람 항체 서열(예를 들어, CDR 서열)이 있는 라이브러리를 사용하여 생성된 가변 도메인에 사람 유래 CDR 및 프레임워크 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 사람화된 항체 또는 항체 단편이다. 일부 구현예에서, 사람화된 항체 또는 항체 단편은 가변 도메인에 비사람 유래 CDR(예를 들어, 마우스, 토끼, 염소 등으로부터 유래) 및 사람 유래 프레임워크 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 사람 또는 사람화된 항체는 추가로 사람 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 사람 Fc 영역은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 Fc 돌연변이를 추가로 포함한다. 5개 주요 부류의 온전한 항체가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 및 이들 중 여러개는 서브부류(이소타입), 예를 들어, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2로 추가로 세분될 수 있다. 상이한 부류의 항체에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 불리운다. 상이한 부류의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 형태는 널리 공지되어 있다.
항체 가변 도메인의 CDR 서열에 대한 다중 정의는 당업계에 공지되어 있다. 달리 특정되지 않은 경우, CDR 서열은 캐뱃의 정에 따라 본원에 기재된다(참조: 예를 들어, Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3). 그러나, 다른 정의는 공지되어 있고 사용을 위해 고려된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CDR 서열은 초티아의 정의에 의해 기재될 수 있다(참조: 예를 들어, Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). 사용된 특정 CDR 정의에 따라 정확한 프레임워크 서열도 다양할 수 있지만, 당업계에 알려진 바와 같이 제1 프레임워크 서열(FW-1)은 VH 또는 VL 도메인의 N-말단에서 CDR-H1/-L1의 개시부까지의 서열을 지칭하고, 제2 프레임워크 서열(FW-2)은 CDR-H1/-L1의 말단에서 CDR-H2/-L2의 개시부까지의 서열을 지칭하고, 제3 프레임워크 서열(FW-3)은 CDR-H2/-L2의 말단에서 CDR-H3/-L3의 개시부까지의 서열을 지징하고, 제4 프레임워크 서열(FW-4)은 CDR-H3/-L3의 말단에서 VH 또는 VL 도메인의 C-말단 경계까지의 서열을 지칭한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v1(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v1의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 58의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 59의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v8(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v8의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 185의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 186의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 62의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 63의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v2(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v2의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 62의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 63의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 64의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 65의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v3(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v3의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 64의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 65의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 66의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 67의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v4(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v4의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 66의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 67의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 68의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 69의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v5(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v5의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 68의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 69의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 70의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 71의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v6(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v6의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람이다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 70의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 71의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 72의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 73의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v7(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v7의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람이다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 72의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 73의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 X1X2AIS의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1(여기서 X1은 S, K, G, N, R, D, T, 또는 G이고, X2는 Y, L, H, 또는 F이다)(서열번호 259), X1X2X3PX4X5X6X7X8X9YX10QKFX11G의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2(여기서 X1은 G 또는 H이고, X2는 I 또는 F이고, X3은 I, N, 또는 M이고, X4는 G, N, H, S, R, I, 또는 A이고, X5는 A, N, H, S, T, F, 또는 Y이고, X6은 A, D, 또는 G이고, X7은 T, E, K, V, Q, 또는 A이고, X8은 A 또는 T이고, X9는 N 또는 K이고, X10은 A 또는 N이고, X11은 Q 또는 T이다)(서열번호 260), 및 X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 (여기서 X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L, 또는 F이고, X3은 A, L, P, 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q, 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A, 또는 S이다)(서열번호 261)을 포함하는 VH 도메인 및 X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 (여기서 X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R, 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V이다(서열번호 262), GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2(여기서 X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q, 또는 D이고, X3은 N, R, A, E, 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D이다)(서열번호 263), 및 QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3(여기서 X1은 S, N, D, Q, A, 또는 E이고, X2는 T, I, 또는 S이고, X3은 Y, L, 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A, 또는 Y이고, X5는 A, T, R, S, K, 또는 Y이다)(서열번호 264)을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(서열번호 274)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGQGLEWMG(서열번호 275)를 포함하는 FW-2, 서열 RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 276)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 277)을 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 289)을 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 290)을 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 291)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 292)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 245의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 246의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v9(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v9의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 245의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 246의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(서열번호 274)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGQGLEWMG(서열번호 275)를 포함하는 FW-2, 서열 RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 276)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 277)을 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 289)을 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 290)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 291)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 292)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 251의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 252의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v12(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v12의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 251의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 252의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(서열번호 274)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGQGLEWMG(서열번호 275)를 포함하는 FW-2, 서열 RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 276)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 277)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 289)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 290)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 291)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 292)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 253의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 254의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v13(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v13의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 253의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 254의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(서열번호 274)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGQGLEWMG(서열번호 275)를 포함하는 FW-2, 서열 RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 276)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 277)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 289)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 290)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 291)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 292)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 X1YX2MS의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1(여기서 X1은 S, D, E, A, 또는 Q이고 X2는 A, G, 또는 T이다)(서열번호 268), DIX1X2X3GX4X5TX6YADSVKG의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2(여기서 X1은 T, N, S, Q, E, H, R, 또는 A이고, X2는 Y, W, F, 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E, 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I이고, X6은 A 또는 G이다)(서열번호 269), 및 X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3(여기서 X1은 S 또는 A,이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y, 또는 R이고, X3은 A, N, S, 또는 G이고, X4는 A, V, R, E, 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T, 또는 L이고, X7은 L, F, 또는 M이고, X8은 I, Y,또는 V이다)(서열번호 270)을 포함하는 VH 도메인, RASQSVSSNLA(서열번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 QQYGSSPPVT(서열번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(서열번호 281)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGKGLEWVS(서열번호 282)를 포함하는 FW-2, 서열 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 283)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 284) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 285)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 293)을 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 294)을 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 295)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 296)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 247의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 248의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v10(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v10의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 247의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 248의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(서열번호 281)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGKGLEWVS(서열번호 282)를 포함하는 FW-2, 서열 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 283)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 284) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 285)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 293)을 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 294)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 295)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 296)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 249의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 250의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 249의 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v11(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v11의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 249의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 250의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(서열번호 281)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGKGLEWVS(서열번호 282)를 포함하는 FW-2, 서열 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 283)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 284) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 285)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 293)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 294)을 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 295)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 296)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 237의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 255의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 256의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v14(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v14의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 255의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 256의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(서열번호 281)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGKGLEWVS(서열번호 282)를 포함하는 FW-2, 서열 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 283)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 284) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 285)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 293)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 294)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 295)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 296)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 237의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 257의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/하거나, VL 도메인은 서열번호 258의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 항체 xhCD8v15(예를 들어, 표 1-3에 나타낸 바와 같이)의 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 및/또는 항체 xhCD8v15의 다음의 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR(예를 들어, 표 1-3에 제시된 바와 같음)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람화된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 257의 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 258의 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(서열번호 281)를 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGKGLEWVS(서열번호 282)를 포함하는 FW-2, 서열 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 283)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 284) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 285)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 293)을 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 294)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 295)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 296)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 GX1X2FX3X4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1(여기서 X1은 G, Y, S, 또는 A이고, X2는 T, S, G, R, N, 또는 H이고, X3은 S, T, R, H, Y, G, 또는 P이고, X4는 S, K, G, N, R, D, T, 또는 G이고, X5는 Y, L, H, 또는 F(서열번호 265), X1PX2X3X4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2(여기서 X1은 I, N, 또는 M이고, X2는 G, N, H, S, R, I, 또는 A이고, X3은 A, N, H, S, T, F, 또는 Y이고, X4는 A, D, 또는 G이고, X5는 T, E, K, V, Q, 또는 A이다)(서열번호 266), 및 X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 (여기서, X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L, 또는 F이고, X3은 A, L, P, 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q, 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A, 또는 S이다)(서열번호 267)을 포함하는 VH 도메인 및 X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1(여기서 X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R, 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V이다)(서열번호 262), aGX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2(여기서 X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q, 또는 D이고, X3은 N, R, A, E, 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D이다(서열번호 263), 및 QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3(여기서 X1은 S, N, D, Q, A, 또는 E이고, X2는 T, I, 또는 S이고, X3은 Y, L, 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A, 또는 Y이고, X5는 A, T, R, S, K, 또는 Y이다)(서열번호 264)을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS(서열번호 278)를 포함하는 FW-1, 서열 AISWVRQAPGQGLEWMGGI(서열번호 279)를 포함하는 FW-2, 서열 ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 280)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 277)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 289)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 290)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 291)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 292)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS(서열번호 278)를 포함하는 FW-1, 서열 AISWVRQAPGQGLEWMGGI(서열번호 279)를 포함하는 FW-2, 서열 ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 280)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 277)을 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 289)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 290)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 291)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 292)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS(서열번호 278)를 포함하는 FW-1, 서열 AISWVRQAPGQGLEWMGGI(서열번호 279)를 포함하는 FW-2, 서열 ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 280)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 277)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 289)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 290)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 291)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 292)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS(서열번호 278)를 포함하는 FW-1, 서열 AISWVRQAPGQGLEWMGGI(서열번호 279)를 포함하는 FW-2, 서열 ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 280)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 277)을 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 289)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 290)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 291)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 292)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 GFTFX1X2Y의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1(여기서 X1은 S, D, E, Q, S, 또는 A이고 X2는 S, D, E, A, 또는 Q이다)(서열번호 271), X1X2X3GX4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2(여기서 X1은 T, N, S, Q, E, H, R, 또는 A이고, X2는 Y, W, F, 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E, 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I이다)(서열번호 272), 및 X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3(여기서 X1은 S 또는 A이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y, 또는 R이고, X3은 A, N, S, 또는 G이고, X4는 A, V, R, E, 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T, 또는 L이고, X7은 L, F, 또는 M이고, X8은 I, Y, 또는 V이다)(서열번호 273)을 포함하는 VH 도메인, 및 RASQSVSSNLA(서열번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, GASSRAT(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 QQYGSSPPVT(서열번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(서열번호 286)를 포함하는 FW-1, 서열 AMSWVRQAPGKGLEWVSDI(서열번호 287)를 포함하는 FW-2, 서열 TAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 288)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 284) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 285)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 293)을 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 294)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 295)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 296)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(서열번호 286)를 포함하는 FW-1, 서열 AMSWVRQAPGKGLEWVSDI(서열번호 287)를 포함하는 FW-2, 서열 TAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 288)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 284) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 285)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 293)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 294)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 295)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 296)를 포함하는 FW-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 추가로 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(서열번호 286)를 포함하는 FW-1, 서열 AMSWVRQAPGKGLEWVSDI(서열번호 287)를 포함하는 FW-2, 서열 TAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 288)을 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 284) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 285)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, VL 도메인은 추가로 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 293)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 294)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 295)를 포함하는 FW-3, 및/또는 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 296)를 포함하는 FW-4를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 개시내용은 서열번호 1에 열거된 단일 항체의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 도메인 및 표 1에 열거된 단일 항체의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열을 포함하는 Vl 도메인을 포함하는 항-CD8 항체를 제공한다. 예를 들어, 항-CD8 항체는 표 1에 나타낸 항체 xhCD8v1, xhCD8v1.1, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, xhCD8v5, xhCD8v6, xhCD8v7, xhCD8v8, xhCD8v9, xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v12, xhCD8v13, xhCD8v14, xhCD8v15, V9 계열 또는 V11 계열의 6개 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 개시내용은 표 2에 열거된 단일 항체의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 도메인 및 표 2에 열거된 단일 항체의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열을 포함하는 Vl 도메인을 포함하는 항-CD8 항체를 제공한다. 예를 들어, 항-CD8 항체는 표 2에 나타낸 항체 xhCD8v1, xhCD8v1.1, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, xhCD8v5, xhCD8v6, xhCD8v7, xhCD8v8, xhCD8v9, xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v12, xhCD8v13, xhCD8v14, xhCD8v15, V9 계열 또는 V11 계열의 6개 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 개시내용은 표 1에 열거된 단일 항체의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 도메인 및 표 1에 열거된 단일 항체의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열을 포함하는 Vl 도메인을 포함하는 항-CD8 항체를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 예를 들어, 융합 단백질의 항-CD8 항체는 표 1에 나타낸 항체 xhCD8v1, xhCD8v1.1, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, xhCD8v5, xhCD8v6, xhCD8v7, xhCD8v8, xhCD8v9, xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v12, xhCD8v13, xhCD8v14, xhCD8v15, V9 계열 또는 V11 계열의 6개 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 개시내용은 표 2에 열거된 단일 항체의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 도메인 및 표 2에 열거된 단일 항체의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열을 포함하는 Vl 도메인을 포함하는 항-CD8 항체를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 예를 들어, 융합 단백질의 항-CD8 항체는 표 2에 나타낸 항체 xhCD8v1, xhCD8v1.1, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, xhCD8v5, xhCD8v6, xhCD8v7, xhCD8v8, xhCD8v9, xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v12, xhCD8v13, xhCD8v14, xhCD8v15, V9 계열 또는 V11 계열의 6개 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 개시내용은 표 3에 열거된 VH 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 도메인 및 표 3에 열거된 VL 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열을 포함하는 Vl 도메인을 포함하는 항-CD8 항체를 제공한다. 예를 들어, 항-CD8 항체는 표 3에 나타낸 항체 xhCD8v1, xhCD8v1.1, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, xhCD8v5, xhCD8v6, xhCD8v7, xhCD8v8, xhCD8v9, xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v12, xhCD8v13, xhCD8v14, 또는 xhCD8v15의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 개시내용은 표 3에 열거된 VH 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열을 포함하는 VH 도메인 및 표 3에 열거된 VL 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-CD8 항체를 포함하는 융합 단백질을 제공한다(일부 구현예에서, VH 및 VL 도메인은 표 3에 열거된 동일한 단일 항체로부터 기원한다). 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 표 3에 열거된 단일 항체에 대한 VH 도메인 서열 및 VL 도메인 서열을 포함하는 항-CD8 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 표 3에 열거된 단일 항체에 대한 VH 도메인 서열 및 VL 도메인 서열을 포함하는 항-CD8 항체를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 예를 들어, 융합 단백질의 항-CD8 항체는 표 3에 나타낸 항체 xhCD8v1, xhCD8v1.1, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, xhCD8v5, xhCD8v6, xhCD8v7, xhCD8v8, xhCD8v9, xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v12, xhCD8v13, xhCD8v14, 또는 xhCD8v15의 VH 및 VL을 포함한다.
[표 1] 항-CD8 항체antibody CDR(캐뱃)
[표 2] 항-CD8 항체 CDR(초티아)
[표 3] 항-CD8 항체 가변 도메인 서열
융합 단백질
본원에서는 추가로 본원에 기재된 항-CD8 항체, 항원 결합 도메인 또는 항체 단편 중 임의의 하나를 포함하는 융합 단백질이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 CD8b 및/또는 CD8ab(예를 들어, 상기 기재된 항-CD8 항체 중 임의의 하나)에 특이적으로 결합하는 사람 또는 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 제1 모이어티 및 사이토킨, 케모킨 또는 성장 인자를 포함하는 제2 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 직접적으로 제2 모이어티에 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 링커를 통해 제2 모이어티에 융합된다. 본원 개시내용의 융합 단백질의 예시적이고 비제한적인 예시는 도 7에 도시된다.
융합 단백질 포맷
일부 구현예에서, 제1 모이어티는 항체(예를 들어, 본원 개시내용의 항-CD8 항체)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 항체 단편(예를 들어, 본원 개시내용의 항-CD8 항체 단편)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 단일쇄 항체 또는 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 VHH 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 1개 또는 2개의 항체 중쇄 폴리펩타이드 및 1개 또는 2개의 항체 경쇄 폴리펩타이드(예를 들어, 본원 개시내용의 항-CD8 항체의)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 예를 들어 표 1-3에 나타낸 바와 같은 본원 개시내용의 단일 항-CD8 항체의 3개의 중쇄 CDR 및/또는 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 예를 들어 표 3에 나타낸 바와 같은 본원 개시내용의 단일 항-CD8 항체의 VH 및/또는 VL 도메인(들)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 모이어티는 추가로 1개 또는 2개의 사람 IgG Fc 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 사람 IgG Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 사람 IgG FC 도메인은 C- 말단 라이신 잔기를 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 사람 IgG FC 도메인은 아미노산 변형(예를 들어, 치환, 결실, 첨가 등)을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 도메인 변형은 이종이량체 형성을 촉진시킨다(예를 들어, 표 4에 나타낸 바와 같이). 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 Fc 도메인은 Fc 감마-널 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 모이어티는 N-말단에서 C-말단으로 화학식 I에 따른 구조를 포함하는 2개의 항체 중쇄 폴리펩타이드:
VH-CH1-힌지-CH2-CH3
[I]
및 N-말단에서 C-말단으로 화학식 II에 따른 구조를 포함하는 2개의 항체 경쇄 폴리펩타이드를 포함한다:
VL-CL
[II]
상기 식에서, VH는 VH 도메인이고, 여기서 CH1은 항체 CH1 도메인이고, 힌지는 항체 힌지 도메인이고, CH2-CH3은 항체 Fc 도메인이고, VL은 VL 도메인이고, CL은 항체 불변 경쇄 도메인이다. 일부 구현예에서, 제2 모이어티의 N-말단은 2개의 CH3 도메인의 C-말단에 융합된다(예를 들어, 도 7에서 포맷 A를 참조한다).
일부 구현예에서, 제1 모이어티는 N-말단에서 C-말단으로 화학식 I에 따른 구조를 포함하는 제1 항체 중쇄 폴리펩타이드:
VH-CH1-힌지-CH2-CH3
[I],
N-말단에서 C-말단으로 화학식 II에 따른 구조를 포함하는 항체 경쇄 폴리펩타이드:
VL-CL
[II],
및 N-말단에서 C-말단으로 화학식 III에 따른 구조를 포함하는 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다:
힌지-CH2-CH3
[III],
상기 식에서, VH는 VH 도메인이고, 여기서 CH1은 항체 CH1 도메인이고, 힌지는 항체 힌지 도메인이고, CH2-CH3은 항체 Fc 도메인이고, VL은 VL 도메인이고, CL은 항체 불변 경쇄 도메인이다. 일부 구현예에서, 제2 모이어티의 N-말단은 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인의 C-말단에 융합된다(예를 들어, 도 7에서 포맷 B를 참조한다). 일부 구현예에서, 제2 모이어티의 N-말단은 제1 항체 중쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인의 C-말단에 융합된다(예를 들어, 도 7에서 포맷 D를 참조한다).
일부 구현예에서, 제1 모이어티는 N-말단에서 C-말단으로 화학식 I에 따른 구조를 포함하는 제1 항체 중쇄 폴리펩타이드:
VH-CH1-힌지-CH2-CH3
[I],
N-말단에서 C-말단으로 화학식 II에 따른 구조를 포함하는 항체 경쇄 폴리펩타이드:
VL-CL
[II],
및 N-말단에서 C-말단으로 화학식 III에 따른 구조를 포함하는 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다:
힌지-CH2-CH3
[III],
상기 식에서, VH는 VH 도메인이고, 여기서 CH1은 항체 CH1 도메인이고, 힌지는 항체 힌지 도메인이고, CH2-CH3은 항체 Fc 도메인이고, VL은 VL 도메인이고, CL은 항체 불변 경쇄 도메인이다. 일부 구현예에서, 제2 모이어티의 C-말단은 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드의 힌지 도메인의 N-말단에 융합된다(예를 들어, 도 7에서 포맷 C를 참조한다).
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체는 다중특이적 (예를 들어, 이특이적) 항체 또는 항체 단편이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 다중특이적 항체(예를 들어, 이특이적 항체)는 CD8에 결합하는 제 1 항원 결합 도메인(예를 들어, 상기된 바와 같이) 및 관심 대상의 표적에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이특이적 항체는 추가 결합 부위의 면역 글로불린의 중쇄 또는 경쇄로의 융합을 통해 생성 될 수 있다. 추가의 결합 부위의 예는 가변 영역, scFv, Fab, VHH 및 펩타이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 재조합 이특이적 항체는 2개의 카테고리, 즉, i) 가변 영역만 조합하여 비롯된 포맷과 ii) 가변 영역을 FC 도메인과 조합한 포맷으로 매우 대략적으로 분류될 수 있다. 대표적인 제1 카테고리는 탠덤 scFv (taFv), 디아바디 (Db), DART, 단일쇄 디아바디(scDb), FabAB-Fc, 탠덤 Fab, 이중 가변 영역 Fab 및 탠덤 dAb/VHH이다. 2개의 가변 영역은 공유 결합 또는 비공유 상호작용을 통해 함께 연결될 수 있다.
비공유적 상호작용은 류신 지퍼, cAMP-의존성 단백질 키나제(PKA)의 조절 서브유닛 및 A 키나제 앵커 단백질(AKAP)의 고정 도메인을 사용하는 도크-앤-락(dock-and-lock) 방법 또는 크놉-인투-홀 CH3 도메인(미국 특허 제5,731,168호; 미국 특허 제7,695,936호; Ridgway 등, Prot Eng 9, 617-621 (1996) 및 Carter, J Immunol Meth 248, 7-15 (2001))과 같은 이종이량체화 모듈의 사용으로 가변 영역으로 쌍을 형성함을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 이특이적 항체는 2개 쌍의 중쇄 및 경쇄 조합을 함유하는 천연 면역글로불린 구조 상에서 생성되고, 각각의 쌍은 특유의 결합 특이성을 갖는다. IgG에서 2개의 중쇄의 동종이량체화는 CH3 상호작용에 의해 매개된다. 이종이량체 형성을 촉진시키기 위해, 유전학적 변형은 2개의 각각의 CH3 영역으로 도입된다. 이종이량체화 돌연변이는 흔히 입체적 반발, 전하 조정 상호작용 또는 쇄간 디설파이드 결합 형성을 포함한다. 이종이량체화를 촉진시키기 위한 예시적이고 비-제한적 Fc 변형은 다음을 포함한다:
[표 4] 이종이량체화를 촉진시키기 위한 예시적인 Fc 변형.
일부 구현예에서, 이특이적 항체는 절반-항체로부터 생산후 어셈블리에 의해 생성될 수 있고, 이로써 중쇄 및 경쇄의 잘못된 쌍형성 문제를 해결할 수 있다. 이들 항체는 흔히 절반-항체의 이종이량체화를 선호하는 변형을 함유한다. 예시적인 시스템은 표 5에 열거된 크놉-인투-홀, IgG1(EEE - RRR), IgG2 (EEE - RRRR) (참조: Strop 등 J Mol Biol (2012)) 및 두오바디(DuoBody) (F405L-K409R)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 경우에 절반-항체는 별도의 세포주에서 개별적으로 생산되어 정제된다. 이어서 정제된 항체를 약하게 환원시켜 절반-항체를 수득하고 이어서 이특이적 항체로 어셈블리하였다. 이종이량체 이특이적 항체는 이어서 통상적인 정제 방법을 사용하여 혼합물로부터 정제하였다.
일부 구현예에서, 우선적 쇄 쌍형성에 의존하지 않는 이특이적 항체 생성에 대한 전략이 또한 사용될 수 있다. 이들 전략은 전형적으로 이종이량체가 동종이량체로부터 특유의 생화학적 또는 생물리학적 성질을 갖도록 하는 방식으로 항체 상의 유전학적 변형을 도입함에 따라서; 어셈블리된 후 또는 발현된 후이종이량체는동종이량체로부터 선택적으로 정제될 수 있다. 하나의 예는 IgG1 CH3 도메인에 H435R/Y436F를 도입하여 단백질 A 수지에 대한 Fc 결합을 제거한 다음 야생형 Fc와 함께 H435R/Y436F 변이체를 공동 발현하는 것이었다. H435R/Y436F의 2개 카피를 포함하는 생성된 동종이량체 항체는 단백질 A 컬럼에 결합할 수 없는 반면, H435R/Y436F 돌연변이의 1개 카피를 포함하는 이종이량체 항체는 동종이량체 야생형 항체로부터의 강한 상호작용과 비교하여 단백질 A에 대한 감소된 친화성을 가질 것이다(참조: Tustian 등 Mabs 2016). 다른 예는 카파/람다 항체(참조: Fischer 등, Nature Communication 2015) 및 각각의 쇄 상에 차등적 전하의 도입(E357Q, S267K 또는 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D)을 포함한다(미국 제2018/0142040 A1호; (Strop 등 J Mol Biol (2012)).
일부 구현예에서, 이특이적 항체는 추가 결합 부위의 면역 글로불린의 중쇄 또는 경쇄로의 융합을 통해 생성 될 수 있다. 추가의 결합 부위의 예는 가변 영역, scFv, Fab, VHH 및 펩타이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
융합 단백질 Fc 영역
융합 구현예에서, 본원 개시내용의 항체 또는 융합 단백질은 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 FcγR 결합 및/또는 이펙터 기능을 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역(예를 들어, IgG1 Fc 영역)은 다음 위치 중 하나 이상에서 치환을 포함한다: C220, C226, C229, E233, L234, L235, G237, P238, S239 D265, S267, N297, L328, P331, K322, A327 및 P329. 일부 구현예에서, Fc 영역(예를 들어, IgG2 Fc 영역)은 다음 위치 중 하나 이상에서 치환을 포함한다: V234, G237, D265, H268, N297, V309, A330, A331, K322. 일부 구현예에서, Fc 영역(예를 들어, IgG4 Fc 영역)은 다음 위치 중 하나 이상에서 치환을 포함한다: L235, G237, D265 및 E318. 일부 구현예에서, Fc 영역(예를 들어, IgG1 Fc 영역)은 하기의 돌연변이 중 하나 이상 또는 돌연변이 그룹을 포함한다: N297A, N297Q, N297G, D265A/N297A, D265A/N297Q, C220S/C226S/C229S/P238S, S267E/L328F, C226S/C229S/E233P/L234V/L235A, L234F/L235E/P331S, L234A/L235A, L234A/L235A/G237A, L234A/L235A/G237A/K322A, L234A/L235A/G237A/A330S/A331S, L234A/L235A/P329G,E233P/L234V/L235A/G236del/S239K, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G 및 E233P/L234V/L235A/G236del, L234A/L235A/G237 결실. 일부 구현예에서, Fc 영역(예를 들어, IgG2 Fc 영역)은 하기의 돌연변이 중 하나 이상 또는 돌연변이 그룹을 포함한다: A330S/A331S, V234A/G237A, V234A/G237A/D265A, D265A/A330S/A331S, V234A/G237A/D265A/A330S/A331S, 및 H268Q/V309L/A330S/A331S. 일부 구현예에서, Fc 영역(예를 들어, IgG4 Fc 영역)은 하기의 돌연변이 중 하나 이상 또는 돌연변이 그룹을 포함한다: L235A/G237A/E318A, D265A, L235A/G237A/D265A 및 L235A/G237A/D265A/E318A. 일부 구현예에서, Fc 영역은 하기의 돌연변이 중 1개, 2개, 3개 또는 모두를 포함한다: EU 인덱스에 따른 넘버링으로 L234A, L235A, G237A, 및 K322A. 일부 구현예에서, Fc 영역은 하기의 돌연변이 중 1개, 2개, 또는 모두를 포함한다: EU 인덱스에 따른 넘버링으로 L234A, L235A, 및 G237A.
일부 구현예에서, 융합 단백질의 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 이펙터 기능을 감소시키기 위해 하기 Fc 돌연변이 중 하나 이상을 함유한다: L234A, L235A, G237A, 및 K322A. 일부 구현예에서, 융합 단백질의 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 이펙터 기능을 감소시키기 위해 하기 Fc 돌연변이를 함유한다: L234A, L235A, 및 G237A. 일부 구현예에서, 융합 단백질의 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 이펙터 기능을 감소시키기 위해 하기 Fc 돌연변이를 함유한다: L234A, L235A, G237A, 및 K322A. 일부 구현예에서, 융합 단백질의 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 형성을 촉진시키기 위해 하기의 아미노산 치환을 함유한다: Y349C/T366W (knob) 및 S354C, T366S, L368A 및 Y407V (홀(hole)).
일부 구현예에서, Fc 감마 수용체 결합을 변형시키는 이형이량체 돌연변이 및/또는 돌연변이들은 Fc 안정성의 감소를 유도하였다. 따라서 Fc 영역에 추가 돌연변이를 추가하여 이의 안정성을 증가시켰다. 예를 들어, A287C와 L306C, V259C와 L306C, R292C와 V302C, V323C와 I332C와 같은 하나 이상의 디설파이드 결합 쌍은 Fc 영역에 도입된다. 또 다른 예는 힌지 디설파이드를 안정화시키기 위해 S228P를 IgG4 기반 이중특이성 항체에 도입하는 것이다. 추가의 예는 Fc 안정성 및 응집 내성을 증진시키기 위해 K338I, A339K, 및 K340S 돌연변이를 도입함을 포함한다(참조: Gao 등, 2019 Mol Pharm. 2019;16:3647).
융합 단백질 사이토킨
일부 구현예에서, 제2 모이어티는 CD8+ T 세포의 활성화를 유도한다. 일부 구현예에서, 제2 모이어티는 IL2Rβγ을 통한 신호전달을 유도하는 폴리펩타이드를 포함한다,예를 들어, 일부 구현예에서, 제2 모이어티은 IL-15 폴리펩타이드(예를 들어, 사람 IL-15 폴리펩타이드 또는 이의 유도체) 또는 네오류킨을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 모이어티는 IL-21 폴리펩타이드(예를 들어, 사람 IL-21 폴리펩타이드 또는 이의 유도체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 모이어티는 IL-2 폴리펩타이드(예를 들어, 사람 IL-2 폴리펩타이드 또는 이의 유도체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 81의 서열을 포함하는 야생형 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rα에 대한 결합 친화성과 비교하여 50% 이상 감소된 IL-2Rα에 대한 결합 친화성을 갖는다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 81의 서열을 포함하는 야생형 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rβ에 대한 결합 친화성과 비교하여 50% 이상 감소된 IL-2Rβ에 대한 결합 친화성을 갖는다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 81의 서열을 포함하는 야생형 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rγ에 대한 결합 친화성과 비교하여 50% 이상 감소된 IL-2Rγ에 대한 결합 친화성을 갖는다. 야생형 및 기재된 돌연변이체 폴리펩타이드의 IL-2Rα 및 IL-2Rβ에 대한 결합 친화성의 차이는 예를 들어, 당업자에게 친숙한 단백질-단백질 상호작용의 친화성을 측정하는 표준 표면 플라스몬 공명 (SPR) 검정에서 측정될 수 있다. 야생형 및 기재된 돌연변이체 폴리펩타이드의 IL-2Rγ에 대한 결합 친화성의 차이는 야생형 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rγ에 대한 친화성이 매우 낮아 SPR 검정에 의해 신뢰할만하게 측정될 수 없다. 대신, IL-2Rγ에 대한 이들의 감소된 친화성은 pSTAT5를 측정하고 IL-2R-발현 세포에서 IL-2Rγ 친화성-감소 치환이 있거나 없는 IL-2 폴리펩타이드의 활성을 비교하는 시험관내 검정을 수행함으로써 추론될 수 있다. IL-2Rα, IL-2Rβ, 및 IL-2Rγ에 대한 예시적 서열은 하기에 제공된다.
IL-2Rα:
MDSYLLMWGLLTFIMVPGCQAELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTGEMETSQFPGEEKPQASPEGRPESETSCLVTTTDFQIQTEMAATMETSIFTTEYQVAVAGCVFLLISVLLLSGLTWQRRQRKSRRTI (서열번호 82)
IL-2Rβ:
MAAPALSWRLPLLILLLPLATSWASAAVNGTSQFTCFYNSRANISCVWSQDGALQDTSCQVHAWPDRRRWNQTCELLPVSQASWACNLILGAPDSQKLTTVDIVTLRVLCREGVRWRVMAIQDFKPFENLRLMAPISLQVVHVETHRCNISWEISQASHYFERHLEFEARTLSPGHTWEEAPLLTLKQKQEWICLETLTPDTQYEFQVRVKPLQGEFTTWSPWSQPLAFRTKPAALGKDTIPWLGHLLVGLSGAFGFIILVYLLINCRNTGPWLKKVLKCNTPDPSKFFSQLSSEHGGDVQKWLSSPFPSSSFSPGGLAPEISPLEVLERDKVTQLLLQQDKVPEPASLSSNHSLTSCFTNQGYFFFHLPDALEIEACQVYFTYDPYSEEDPDEGVAGAPTGSSPQPLQPLSGEDDAYCTFPSRDDLLLFSPSLLGGPSPPSTAPGGSGAGEERMPPSLQERVPRDWDPQPLGPPTPGVPDLVDFQPPPELVLREAGEEVPDAGPREGVSFPWSRPPGQGEFRALNARLPLNTDAYLSLQELQGQDPTHLV (서열번호 83)
IL-2Rγ:
MLKPSLPFTSLLFLQLPLLGVGLNTTILTPNGNEDTTADFFLTTMPTDSLSVSTLPLPEVQCFVFNVEYMNCTWNSSSEPQPTNLTLHYWYKNSDNDKVQKCSHYLFSEEITSGCQLQKKEIHLYQTFVVQLQDPREPRRQATQMLKLQNLVIPWAPENLTLHKLSESQLELNWNNRFLNHCLEHLVQYRTDWDHSWTEQSVDYRHKFSLPSVDGQKRYTFRVRSRFNPLCGSAQHWSEWSHPIHWGSNTSKENPFLFALEAVVISVGSMGLIISLLCVYFWLERTMPRIPTLKNLEDLVTEYHGNFSAWSGVSKGLAESLQPDYSERLCLVSEIPPKGGALGEGPGASPCNQHSPYWAPPCYTLKPET (서열번호 84)
일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 81)의 서열을 포함하는 사람 IL-2 폴리펩타이드에 비해 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 예를 들어, 서열번호 81의 아미노산 서열을 갖는, 야생형 성숙 IL-2 폴리펩타이드에 비해 1개 이상, 2개 이상 또는 3개 이상의 친화성 감소 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 1개 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상 치환된 잔기는 하기의 그룹으로부터 선택된다: Q11, H16, L18, L19, D20, D84, S87, Q22, R38, F42, K43, Y45, E62, P65, E68, V69, L72, D84, S87, N88, V91, I92, T123, Q126, S127, I129, 및 S130. IL-2Rα에 대한 감소된 친화성은 야생형 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드의 서열에서 다음 잔기 중 하나 이상을 치환함으로써 수득될 수 있다: R38, F42, K43, Y45, E62, P65, E68, V69, 및 L72. IL-2Rβ에 대한 감소된 친화성은 하기의 잔기 중 하나 이상을 치환함에 의해 수득될 수 있다: E15, H16, L19, D20, D84, S87, N88, V91, 및 I92. IL-2Rγ에 대한 감소된 친화성은 야생형 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드의 서열에서 다음 잔기 중 하나 이상을 치환함으로써 수득될 수 있다: Q11, L18, Q22, T123, Q126, S127, I129, 및 S130.
일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 성숙한 IL-2 아미노산 서열에 비해 F42A 또는 F42K 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 성숙한 IL-2 아미노산 서열에 비해 F42A 또는 F42K 아미노산 치환 및 R38A, R38D, R38E, E62Q, E68A, E68Q, E68K, 또는 E68R 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 예를 들어, 서열번호 81에 나타낸 바와 같이, 야생형 성숙한 IL-2 아미노산 서열에 비해 F42A; R38A 및 F42A; R38D 및 F42A; R38E 및 F42A; F42A 및 E62Q; F42A 및 E68A; F42A 및 E68Q; F42A 및 E68K; F42A 및 E68R; R38A 및 F42K 아미노산 치환(들)을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E 및 F42A 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형IL-2 아미노산 서열에 비해 R38D 및 F42A 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 성숙한 IL-2 아미노산 서열에 비해 F42A 및 E62Q 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형IL-2 아미노산 서열에 비해 R38A 및 F42K 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형IL-2 아미노산 서열에 비해 R38D 및 F42A 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38A 및 F42K 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 F42A 및 E62Q 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 H16E, H16D, D20N, M23A, M23R, M23K, D84L, D84N, D84V, D84H, D84Y, D84R, D84K, S87K, S87A, N88A, N88D, N88G, N88S, N88T, N88R, N88I, V91A, V91T, V91E, I92A, E95S, E95A, E95R, T123A, T123E, T123K, T123Q, Q126A, Q126S, Q126T, Q126E, S127A, S127E, S127K, 또는 S127Q 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 성숙한 IL-2 아미노산 서열에 비해 F42A; R38A 및 F42A; R38D 및 F42A; R38E 및 F42A; F42A 및 E62Q; F42A 및 E68A; F42A 및 E68Q; F42A 및 E68K; F42A 및 E68R; 또는 R38A 및 F42K 아미노산 치환(들) 및 예를 들어, 서열번호 81에 나타낸 바와 같이 야생형 성숙한 IL-2 아미노산 서열에 비해 H16E, H16D, D20N, M23A, M23R, M23K, D84L, D84N, D84V, D84H, D84Y, D84R, D84K, S87K, S87A, N88A, N88D, N88G, N88S, N88T, N88R, N88I, V91A, V91T, V91E, I92A, E95S, E95A, E95R, T123A, T123E, T123K, T123Q, Q126A, Q126S, Q126T, Q126E, S127A, S127E, S127K, 또는 S127Q 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E, F42A 및 H16E 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E, F42A 및 H16D 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E, F42A 및 D84K 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E, F42A 및 D84R 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E, F42A 및 N88S 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E, F42A 및 N88A 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E, F42A 및 N88G 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E, F42A 및 N88R 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E, F42A 및 N88T 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E, F42A 및 N88D 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E, F42A 및 V91E 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 야생형 IL-2 아미노산 서열에 비해 R38E, F42A 및 Q126S 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 하기 세트의 아미노산 치환(서열번호 81의 서열에 비해) 중 하나와 함께 서열번호 81의 아미노산 서열을 포함한다: R38E 및 F42A; R38D 및 F42A; F42A 및 E62Q; R38A 및 F42K; R38E, F42A, 및 N88S; R38E, F42A, 및 N88A; R38E, F42A, 및 N88G; R38E, F42A, 및 N88R; R38E, F42A, 및 N88T; R38E, F42A, 및 N88D; R38E, F42A, 및 V91E; R38E, F42A, 및 D84H; R38E, F42A, 및 D84K; R38E, F42A, 및 D84R; H16D, R38E 및 F42A; H16E, R38E 및 F42A; R38E, F42A 및 Q126S; R38D, F42A 및 N88S; R38D, F42A 및 N88A; R38D, F42A 및 N88G; R38D, F42A 및 N88R; R38D, F42A 및 N88T; R38D, F42A 및 N88D; R38D, F42A 및 V91E; R38D, F42A, 및 D84H; R38D, F42A, 및 D84K; R38D, F42A, 및 D84R; H16D, R38D 및 F42A; H16E, R38D 및 F42A; R38D, F42A 및 Q126S; R38A, F42K, 및 N88S; R38A, F42K, 및 N88A; R38A, F42K, 및 N88G; R38A, F42K, 및 N88R; R38A, F42K, 및 N88T; R38A, F42K, 및 N88D; R38A, F42K, 및 V91E; R38A, F42K, 및 D84H; R38A, F42K, 및 D84K; R38A, F42K, 및 D84R; H16D, R38A, 및 F42K; H16E, R38A, 및 F42K; R38A, F42K, 및 Q126S; F42A, E62Q, 및 N88S; F42A, E62Q, 및 N88A; F42A, E62Q, 및 N88G; F42A, E62Q, 및 N88R; F42A, E62Q, 및 N88T; F42A, E62Q, 및 N88D; F42A, E62Q, 및 V91E; F42A, E62Q, 및 D84H; F42A, E62Q, 및 D84K; F42A, E62Q, 및 D84R; H16D, F42A, 및 E62Q; H16E, F42A, 및 E62Q; F42A, E62Q, 및 Q126S; R38E, F42A, 및 C125A; R38D, F42A, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 C125A; R38A, F42K, 및 C125A; R38E, F42A, N88S, 및 C125A; R38E, F42A, N88A, 및 C125A; R38E, F42A, N88G, 및 C125A; R38E, F42A, N88R, 및 C125A; R38E, F42A, N88T, 및 C125A; R38E, F42A, N88D, 및 C125A; R38E, F42A, V91E, 및 C125A; R38E, F42A, D84H, 및 C125A; R38E, F42A, D84K, 및 C125A; R38E, F42A, D84R, 및 C125A; H16D, R38E, F42A, 및 C125A; H16E, R38E, F42A, 및 C125A; R38E, F42A, C125A 및 Q126S; R38D, F42A, N88S, 및 C125A; R38D, F42A, N88A, 및 C125A; R38D, F42A, N88G, 및 C125A; R38D, F42A, N88R, 및 C125A; R38D, F42A, N88T, 및 C125A; R38D, F42A, N88D, 및 C125A; R38D, F42A, V91E, 및 C125A; R38D, F42A, D84H, 및 C125A; R38D, F42A, D84K, 및 C125A; R38D, F42A, D84R, 및 C125A; H16D, R38D, F42A, 및 C125A; H16E, R38D, F42A, 및 C125A; R38D, F42A, C125A, 및 Q126S; R38A, F42K, N88S, 및 C125A; R38A, F42K, N88A, 및 C125A; R38A, F42K, N88G, 및 C125A; R38A, F42K, N88R, 및 C125A; R38A, F42K, N88T, 및 C125A; R38A, F42K, N88D, 및 C125A; R38A, F42K, V91E, 및 C125A; R38A, F42K, D84H, 및 C125A; R38A, F42K, D84K, 및 C125A; R38A, F42K, D84R, 및 C125A; H16D, R38A, F42K, 및 C125A; H16E, R38A, F42K, 및 C125A; R38A, F42K, C125A 및 Q126S; F42A, E62Q, N88S, 및 C125A; F42A, E62Q, N88A, 및 C125A; F42A, E62Q, N88G, 및 C125A; F42A, E62Q, N88R, 및 C125A; F42A, E62Q, N88T, 및 C125A; F42A, E62Q, N88D, 및 C125A; F42A, E62Q, V91E, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 D84H, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 D84K, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 D84R, 및 C125A; H16D, F42A, 및 E62Q, 및 C125A; H16E, F42A, E62Q, 및 C125A; F42A, E62Q, C125A 및 Q126S; F42A, N88S, 및 C125A; F42A, N88A, 및 C125A; F42A, N88G, 및 C125A; F42A, N88R, 및 C125A; F42A, N88T, 및 C125A; F42A, N88D, 및 C125A; F42A, V91E, 및 C125A; F42A, D84H, 및 C125A; F42A, D84K, 및 C125A; F42A, D84R, 및 C125A; H16D, F42A, 및 C125A; H16E, F42A, 및 C125A; 및 F42A, C125A 및 Q126S. 일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 81에 비해 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 아미노산 치환과 함께 서열번호 81의 서열을 포함하고, 여기서 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 치환(들)은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열번호 81의 위치에서의 치환(들)을 포함한다: Q11, H16, L18, L19, D20, Q22, R38, F42, K43, Y45, E62, P65, E68, V69, L72, D84, S87, N88, V91, I92, T123, Q126, S127, I129, 및 S130. 일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 하기 세트의 아미노산 치환(서열번호 81의 서열에 비해) 중 하나와 함께 서열번호 81의 서열을 포함한다: R38E 및 F42A; R38D 및 F42A; F42A 및 E62Q; R38A 및 F42K; R38E, F42A, 및 N88S; R38E, F42A, 및 N88A; R38E, F42A, 및 N88G; R38E, F42A, 및 N88R; R38E, F42A, 및 N88T; R38E, F42A, 및 N88D; R38E, F42A, 및 V91E; R38E, F42A, 및 D84H; R38E, F42A, 및 D84K; R38E, F42A, 및 D84R; H16D, R38E 및 F42A; H16E, R38E 및 F42A; R38E, F42A 및 Q126S; R38D, F42A 및 N88S; R38D, F42A 및 N88A; R38D, F42A 및 N88G; R38D, F42A 및 N88R; R38D, F42A 및 N88T; R38D, F42A 및 N88D; R38D, F42A 및 V91E; R38D, F42A, 및 D84H; R38D, F42A, 및 D84K; R38D, F42A, 및 D84R; H16D, R38D 및 F42A; H16E, R38D 및 F42A; R38D, F42A 및 Q126S; R38A, F42K, 및 N88S; R38A, F42K, 및 N88A; R38A, F42K, 및 N88G; R38A, F42K, 및 N88R; R38A, F42K, 및 N88T; R38A, F42K, 및 N88D; R38A, F42K, 및 V91E; R38A, F42K, 및 D84H; R38A, F42K, 및 D84K; R38A, F42K, 및 D84R; H16D, R38A, 및 F42K; H16E, R38A, 및 F42K; R38A, F42K, 및 Q126S; F42A, E62Q, 및 N88S; F42A, E62Q, 및 N88A; F42A, E62Q, 및 N88G; F42A, E62Q, 및 N88R; F42A, E62Q, 및 N88T; F42A, E62Q, 및 N88D; F42A, E62Q, 및 V91E; F42A, E62Q, 및 D84H; F42A, E62Q, 및 D84K; 및 F42A, E62Q, 및 D84R.
일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 81의 서열을 포함하고 위치 C125에서 서열번호 81에 비해 추가로 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, IL-2 폴리펩타이드는 하기 세트의 아미노산 치환(서열번호 81의 서열에 비해) 중 하나와 함께 서열번호 81의 서열을 포함한다: R38E, F42A, 및 C125A; R38D, F42A, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 C125A; R38A, F42K, 및 C125A; R38E, F42A, N88S, 및 C125A; R38E, F42A, N88A, 및 C125A; R38E, F42A, N88G, 및 C125A; R38E, F42A, N88R, 및 C125A; R38E, F42A, N88D, 및 C125A; R38E, F42A, N88T, 및 C125A; R38E, F42A, V91E, 및 C125A; R38E, F42A, D84H, 및 C125A; R38E, F42A, D84K, 및 C125A; R38E, F42A, D84R, 및 C125A; H16D, R38E, F42A, 및 C125A; H16E, R38E, F42A, 및 C125A; R38E, F42A, C125A 및 Q126S; R38D, F42A, N88S, 및 C125A; R38D, F42A, N88A, 및 C125A; R38D, F42A, N88G, 및 C125A; R38D, F42A, N88R, 및 C125A; R38D, F42A, N88T, 및 C125A; R38D, F42A, N88D, 및 C125A; R38D, F42A, V91E, 및 C125A; R38D, F42A, D84H, 및 C125A; R38D, F42A, D84K, 및 C125A; R38D, F42A, D84R, 및 C125A; H16D, R38D, F42A, 및 C125A; H16E, R38D, F42A, 및 C125A; R38D, F42A, C125A, 및 Q126S; R38A, F42K, N88S, 및 C125A; R38A, F42K, N88G, 및 C125A; R38A, F42K, N88R, 및 C125A; R38A, F42K, N88T, 및 C125A; R38A, F42K, N88D, 및 C125A; R38A, F42K, N88A, 및 C125A; R38A, F42K, V91E, 및 C125A; R38A, F42K, D84H, 및 C125A; R38A, F42K, D84K, 및 C125A; R38A, F42K, D84R, 및 C125A; H16D, R38A, F42K, 및 C125A; H16E, R38A, F42K, 및 C125A; R38A, F42K, C125A 및 Q126S; F42A, E62Q, N88S, 및 C125A; F42A, E62Q, N88A, 및 C125A; F42A, E62Q, N88G, 및 C125A; F42A, E62Q, N88R, 및 C125A; F42A, E62Q, N88T, 및 C125A; F42A, E62Q, N88D, 및 C125A; F42A, E62Q, V91E, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 D84H, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 D84K, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 D84R, 및 C125A; H16D, F42A, 및 E62Q, 및 C125A; H16E, F42A, E62Q, 및 C125A; F42A, E62Q, C125A 및 Q126S; F42A, N88S, 및 C125A; F42A, N88A, 및 C125A; F42A, N88G, 및 C125A; F42A, N88R, 및 C125A; F42A, N88T, 및 C125A; F42A, N88D, 및 C125A;F42A, V91E, 및 C125A; F42A, D84H, 및 C125A; F42A, D84K, 및 C125A; F42A, D84R, 및 C125A; H16D, F42A, 및 C125A; H16E, F42A, 및 C125A; 및 F42A, C125A 및 Q126S.
일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 80)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 85)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 86)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 87)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 88)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 89)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 90)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 91)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌ㅇ녀변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRHLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 92)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 93)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 94)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCSSIISTLT(서열번호 95)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 96)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 97)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 98)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRHLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 99)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 100)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 101)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCSSIISTLT(서열번호 102)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 103)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 104)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 105)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRHLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 106)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 107)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 108)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCSSIISTLT(서열번호 109)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 110)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 111)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 112)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRHLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 113)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 114)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 115)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCSSIISTLT(서열번호 116)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 117)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 118)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 119)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 120)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 121)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 122)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 123)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRHLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 124)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 125)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 126)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFASSIISTLT(서열번호 127)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 128)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 129)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 130)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRHLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 131)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 132)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 133)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFASSIISTLT(서열번호 134)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 135)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 136)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 137)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRHLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 138)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 139)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 140)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFASSIISTLT(서열번호 141)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 142)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 143)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 144)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRHLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 145)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 146)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 147)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFASSIISTLT(서열번호 148)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISSINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 149)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 150)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 151)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRHLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 152)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEDLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 153)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 154)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFASSIISTLT(서열번호 155)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 190)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 191)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 192)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 193)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 194)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 195)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 196)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 197)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 198)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 199)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 200)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 201)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 202)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 203)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 204)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 205)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 206)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 207)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 208)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 209)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 210)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 211)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 212)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 213)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISGINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 214)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRKLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 215)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRRLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 216)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 297)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 354)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 355)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 356)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 357)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 358)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 359)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 360)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 361)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 362)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 363)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 364)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 365)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 366)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 367)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 368)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 369)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 370)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 371)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 372)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 373)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTDMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 374)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 375)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 376)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTAMLTKKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 377)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 378)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 379)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEQLKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 380)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISRINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 381)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISTINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 382)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISDINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 383)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 표 7에 열거된 IL-2 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 포함한다.
[표 7] 예시적인 IL-2 폴리펩타이드 서열
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 또한 개선된 생물물리학적 성질과 같은 추가적인 이점을 제공하는 돌연변이 및 결실을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 변형을 포함한다. 개선된 생물물리학적 성질은 개선된 열안정성, 응집 성향, 산 가역성, 점도 및 포유동물 또는 세균 또는 효모 세포에서의 생산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 잔기 C125는 세린, 알라닌, 트레오닌 또는 발린과 같은 중성 아미노산으로 대체될 수 있고; N 말단 A1 잔기가 결실될 수 있고, 이의 둘 다는 미국 특허 제4,518,584호에 기재되어 있다. 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 또한 미국 특허 제5,206,344호 기재된 바와 같이 M104A와 같은 잔기 M104의 돌연변이를 포함할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서 본원 개시내용의 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드는 아미노산 치환 C125A를 포함한다. 다른 구현예에서, 1개, 2개 또는 3개의 N-말단 잔기는 결실된다.
융합 단백질 링커
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 화학적 링커이다(예를 들어, 문헌(Protein Engineering, 9(3), 299-305, 1996)을 참조한다). 합성 화학 링커는 펩타이드를 가교시키기 위해 통상적으로 사용되는 가교제, 예를 들어 N-하이드록시 숙신이미드(NHS), 디숙신이미딜 수베레이트(DSS), 비스(숙신이미딜) 수베레이트(BS3), 디티오비스(숙신이미딜 프로피오네이트)(DSP), 디티오비스(숙신이미딜 프로피오네이트)(DTSSP), 에틸렌 글리콜 비스(숙신이미딜 숙시네이트)(EGS), 에틸렌 글리콜 비스(설포숙신이미딜 숙시네이트)(설포-EGS), 디숙신이미딜 타르트레이트(DST), 디설포숙신이미딜 타르트레이트(설포-DST), 비스[2-(숙신이미독시카보닐옥시)에틸]설폰(BSOCOES), 및 비스[2-(숙신이미독시카보닐옥시)에틸]설폰(설포-BSOCOES)를 포함한다.
일부 구현예에서, 링커는 아미노산 또는 펩타이드 기반 링커이다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 링커는 길이가 적어도 5개 아미노산, 바람직하게는 5 내지 100개, 보다 바람직하게는 10 내지 50개 아미노산 길이를 갖는 펩타이드이다. 하나의 구현예에서, 상기 펩타이드 링커는 G, S, GS, SG, SGG, GGS, 및 GSG이다(G=글리신 및 S=세린). 일부 구현예에서, 링커는 서열 (GGGS)xGn(서열번호 74), (GGGGS)xGn(서열번호 75), (GGGGGS)xGn(서열번호 76), S(GGGS)xGn(서열번호 386), S(GGGGS)xGn(서열번호 387), 또는 S(GGGGGS)xGn(서열번호 388)을 포함하고, 여기서 x=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고, n=0, 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 링커는 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 79) 또는 SGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 389)를 포함한다.
융합 단백질 성질
일부 구현예에서, 융합 단백질은 사람 CD8aa 동종이량체를 발현하는 세포의 활성화보다 적어도 2배, 적어도 5배 또는 적어도 10배 더 높은 효능으로 사람 CD8ab 이종이량체를 발현하는 세포의 활성화를 유도한다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 NK 세포의 활성화보다 적어도 2배, 적어도 5배 또는 적어도 10배 더 높은 효능으로 CD8+ T 세포의 활성화를 유도한다. 일부 구현예에서, 활성화 효능은 세포 증식에 의해 평가되는 바와 같이 EC50에 의해 측정된다. 예시적인 검정은 추가로 하기에 기재되어 있다.
항원-발현 세포에 대한 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 표적화된 IL-2 융합 단백질의 우선적인 활성은 IL-2Rβγ 또는 IL-2Rαβγ을 또한 발현하는 항원-발현 및 항원-비발현 세포를 함유하는 검정에서 입증된다. 하나의 상기 검정은 IL-2 폴리펩타이드에 노출 시 사람 말초 혈액 및/또는 종양 침윤 면역 세포와 같은 사람 면역 세포에서 STAT5(pSTAT5) 인산화 및/또는 증식 마커 Ki-67의 발현을 측정하는 시험관 내 검정이다. 폴리펩타이드. 검정의 하나의 포맷에서 표적화된 IL-2 융합 단백질의 활성은 항원 발현 세포에 대한 선택성을 입증하기 위해 항원 발현 및 비발현 세포에서 측정된다. 검정의 또 다른 포맷에서, 항원-발현 세포에 대한 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 표적화된 IL-2 융합 단백질의 활성은 동일한 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드 및 항원 결합 분자에 융합될 때 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드의 신호전달에서 구제의 크기를 입증하기 위해 항원-발현 세포 상의 임의의 항원을 인지하지 않는 대조군 항체를 포함하는 비표적화된 IL-2 융합 단백질의 활성과 비교한다.
일부 구현예에서, CD8b 항원 결합 분자를 함유하는 본원 개시내용의 융합 단백질은 CD8b-IL-2Rβ+ 세포보다 CD8b+ IL-2Rβ+ 세포를 적어도 10배, 적어도 50배 또는 적어도 100배 활성화시킨다. 일부 구현예에서, 상기 융합 단백질은 상기 IL-2 돌연변이체 폴리펩타이드 및 상기 세포 상에 발현된 임의의 항원에 결합하지 않는 대조군 항체를 포함하는 융합 분자와 비교하여 50배, 100배 또는 200배 초과로 CD8b+ IL-2Rβ+ 세포를 활성화시킨다. IL-2 융합 단백질에 의한 상기 세포 활성화는 상기 IL-2 융합 단백질로 처리한 후 상기 세포에서 pSTAT5 또는 세포 증식 마커 Ki67의 발현을 측정함으로써 결정된다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 하기 중 하나 이상을 나타낸다: 사람 CD8에 결합하고 CD8과 MHC 부류 I의 상호작용을 차단하지 않고; 예를 들어, NK 세포의 활성화와 비교하여 적어도 10배, 25배, 50배, 100배, 250배, 500배 또는 1000배 더 큰 효능으로 CD8+ T 세포를 활성화시킨다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 항-CD8 항체 또는 융합 단백질이 CD8과 MHC 부류 I의 상호작용을 차단하는지의 여부는, 예를 들어 항-CD8 항체 또는 융합 단백질의 존재 또는 부재하에 CD8+ T 세포의 활성화 상태(예를 들어, 항원 자극 시)를 검정함으로써 검정될 수 있다. 일부 구현예에서, CD8+ T 세포 및/또는 NK 세포의 활성화는 예를 들어 증식(예를 들어, Ki67), IL-2Rβ/γ 다운스트림 신호전달 및/또는 STAT5 다운스트림 신호전달의 하나 이상의 마커(예를 들어, 하나 이상의 마커를 발현하는 처리된 세포의 비율)를 검정함으로써 측정될 수 있다.
예시적인 융합 단백질
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 표 5에서 단일 융합 단백질에 대해 나타낸 1개, 2개 또는 3개 모두의 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 표 5에서 단일 융합 단백질에 대한 2개의 경쇄, IL-2 융합을 포함하는 중쇄 및 IL-2 융합을 포함하지 않는 중쇄를 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 일부 항체 중쇄 종의 C-말단 리신은 일부 분자 분획에서 절단 제거될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 표 5에서 단일 융합 단백질에 대한 2개의 경쇄, IL-2 융합을 포함하는 중쇄 및 IL-2 융합을 포함하지 않는 중쇄를 포함하고, 여기서 IL-2 융합을 포함하지 않는 중쇄는 각각의 융합 단백질에 대해 서열번호 158, 161, 164, 167, 170, 173, 176, 189, 300, 304, 308, 312, 326, 320, 324, 328, 332, 336, 340, 344, 348 또는 352의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 표 5에서 단일 융합 단백질에 대한 2개의 경쇄, IL-2 융합을 포함하는 중쇄 및 IL-2 융합을 포함하지 않는 중쇄를 포함하고, 여기서 IL-2 융합을 포함하지 않는 중쇄는 각각의 융합 단백질에 대해 서열번호 217-224, 301, 305, 309, 313, 317, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349 또는 353의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 (예를 들어, 혼합물로) 본원 개시내용의 복수의 융합 단백질을 제공하고, 여기서 복수의 각각의 융합 단백질은 표 5에서 단일 융합 단백질에 대해 2개의 경쇄, IL-2 융합을 포함하는 중쇄, 및 IL-2 융합을 포함하지 않는 중쇄를 포함하고, IL-2 융합을 포함하지 않는 중쇄는 서열 번호 158, 161, 164, 167, 170, 173, 176의 서열을 포함하고, 각각의 융합 단백질에 대해 189, 300, 304, 308, 312, 326, 320, 324, 328, 332, 336, 340, 344, 348, 또는 352, 또는 각각의 융합 단백질에 대해 서열번호 217-224, 301, 305, 309, 313, 317, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349, 또는 353의 서열을 추가로 포함하고, 복수는 절단을 나타내는(예를 들어, 각각의 융합 단백질에 대해 서열 번호 158, 161, 164, 167, 170, 173, 176, 189, 300, 304, 308, 312, 326, 320, 324, 328, 332, 336, 340, 344, 348 또는 352의 서열을 포함) 종 및 절단되지 않은(예를 들어, 각각의 융합 단백질에 대해 서열 번호: 217-224, 301, 305, 309, 313, 317, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349, 또는 353의 서열을 포함함) 종의 혼합물을 포함한다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 161의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 188의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 189의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 300의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 308의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 312의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 316의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 319의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 320의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 322의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 323의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 324의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 327의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 328의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 336의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 340의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 344의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 347의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 348의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 350의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 351의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 352의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 217의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 218의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 219의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 188의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 313의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 319의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 321의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 322의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 323의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 327의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 329의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 330의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 331의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 337의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 345의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 347의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 349의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 서열번호 350의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 351의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 353의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 158 또는 217의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 161 또는 218의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 164 또는 219의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 167 또는 220의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 170 또는 221의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 173 또는 222의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 176 또는 223의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 188의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 189 또는 224의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 300 또는 301의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 304 또는 305의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 308 또는 309의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 312 또는 313의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 316 또는 317의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 319의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 320 또는 321의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 322의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 323의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 324 또는 325의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 327의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 328 또는 329의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 330의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 331의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 332 또는 333의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 336 또는 337의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 340 또는 341의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 344 또는 345의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 347의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 348 또는 349의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용은 융합 단백질 종의 혼합물을 제공하고, 여기서 각각의 종은 서열번호 350의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 351의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 352 또는 353의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용은 표 5에 열거된 단일 융합 단백질의 2개의 중쇄 서열 및 2개의 경쇄 서열을 포함하는 융합 단백질을 제공하고, 여기서 중쇄 서열 중 하나는 IL2 융합을 갖고 다른 중쇄 서열은 IL2 융합이 없고, 2개의 경쇄 서열은 동일하다. 일부 구현예에서, IL2 융합이 없는 중쇄 서열은 C 말단에서 리신을 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 도 7에 나타낸 포맷 A를 갖는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 융합 단백질은 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하고, 여기서 (1) 제1 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 336의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하거나; (2) 제1 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 337의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하거나; (3) 제1 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 340의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하거나; (4) 제1 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩이드드 쇄는 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 쇄는 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함한다.
[표 5] 항-CD8:IL2 융합 단백질 서열
항체 및 융합 단백질의 제조
본원에 기재된 임의의 항체, 항체 단편 및 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드(예를 들어, 단리된 폴리뉴클레오타이드)가 본원에 추가로 제공된다. 본원에 기재된 임의의 항체, 항체 단편 및 융합 단백질을 암호화하는 벡터(예를 들어, 발현 벡터)가 본원에 추가로 제공된다.
추가로 본원에 기재된 임의의 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포(예를 들어, 단리된 숙주 세포 또는 숙주 세포주)가 본원에 제공된다.
본원에 기재된 임의의 항체, 항체 단편 및 융합 단백질을 제조하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 항체, 항체 단편 또는 융합 단백질의 생산에 적합한 조건 하에 본원 개시내용의 숙주 세포를 배양하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 추가로 항체, 항체 단편 또는 융합 단백질을 회수함을 포함한다.
항체, 항체 단편, 및 융합 단백질은 예를 들어, 하기 예시된 바와 같이 재조합 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체/융합 단백질을 암호화하는 핵산은 추가 클로닝 또는 발현을 위해 단리되고 복제 가능한 벡터에 삽입될 수 있다. 항체/융합 단백질을 암호화하는 DNA는 통상적인 절차를 사용하여(예를 들어, 항체/단편의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 통해) 용이하게 단리 및 서열 분석될 수 있다. 많은 벡터가 당업계에 공지되어 있다; 벡터 성분은 일반적으로 하기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 신호 서열, 복제 오리진, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터 및 전사 종결 서열. 본원의 벡터에서 DNA를 클로닝하거나 발현시키기에 적합한 숙주 세포는 원핵생물, 효모 또는 고등 진핵생물 세포이다. 재조합 기술을 사용하는 경우, 항체/융합 단백질은 주변 세포질 공간에서 세포 내에서 생산되거나 배지로 직접 분비될 수 있다. 항체/단편이 세포 내에서 생성되는 경우, 미립자 파쇄물인 숙주 세포 또는 용해된 단편은 예를 들어 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거된다. 항체/융합 단백질이 배지로 분비되는 경우, 그러한 발현 시스템으로부터의 상등액은 일반적으로 시판되는 단백질 농축 필터를 사용하여 먼저 농축된다.
약제학적 조성물
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 예를 들어 융합 단백질 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 일부이다. 본원에 기재된 약제학적 조성물 및 제형은 목적하는 정도의 순도를 갖는 활성 성분(예를 들어, 융합 단백질)을 하나 이상의 임의의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 동결건조 제형 또는 수용액의 형태로 제조될 수 있다(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)). 약제학적으로 허용되는 담체는 일반적으로 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 무독성이고, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산과 같은 완충액; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제; 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 아미노산; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이팅제; 슈크로즈, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 슈가; 나트륨과 같은 염 형성 역이온; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 융합 단백질은 동결건조된다.
방법 및 키트
본원 개시내용의 특정 양상은 암 또는 만성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 융합 단백질 또는 항체, 또는 융합 단백질 또는 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 치료를 필요로 하는 환자는 암으로 진단받은적이 있다.
일부 구현예에서, 융합 단백질 또는 조성물은 T 세포 치료요법, 암 백신, 화학치료학적 제제 또는 면역 체크포인트 억제제(ICI)와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 화학치료학적 제제는 키나제 억제제, 항대사물, 세포독소 또는 세포증식억제제, 항호르몬제, 백금계 화학치료학적 제제, 메틸트랜스퍼라제 억제제, 항체 또는 항암 펩타이드이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1, PD-1, CTLA-4, CEACAM, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, CD276, VTCN1, HVEM, KIR, A2AR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GALS, 아데노신, TGFR, OX40, CD137, CD40, CD47, TREM1, TREM2, HLA-G, CCR4, CCR8, CD39, CD73, IDO, CSF1R, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, TIGIT, IDO, MICA/B, LILRB4, SIGLEC-15, 또는 아르기나제를 표적화하고, 이는 제한 없이 PD-1의 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체), PD-L1(예를 들어, 항-PD-L1 항체), 또는 CTLA-4(예를 들어, 항-CTLA-4 항체)를 포함한다.
항-PD-1 항체의 예는 제한없이 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 짐베렐리맙(Arcus), 사산리맙(Pfizer), JTX-4014, 스파르탈리주맙(PDR001; Novartis), 캄렐리주맙(SHR1210; Jiangsu HengRui Medicine), 신틸리맙 (IBI308; Innovent 및 Eli Lilly), 티스렐리주맙(BGB-A317), 토리팔리맙(JS 001), 도스타리맙(TSR-042, WBP-285), INCMGA00012(MGA012), AMP-224 및 AMP-514(MEDI0680)을 포함한다. 항-PD-L1 항체의 예는 제한 없이 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, KN035 및 CK-301(Checkpoint Therapeutics)을 포함한다. PD-L1 억제제(비항체 기반)의 예는 제한 없이 AUNP12, CA-170 및 BMS-986189를 포함한다. 힝-CTLA-4 항체의 예는 제한 없이, 이피리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, BMS-986249, BMS-986288, HBM4003, ONC-392, KN044, ADG116, ADU-1604, AGEN1181, AGEN1884, MK-1308, 및 REGN4659를 포함한다.
T 세포 치료요법의 예는 제한 없이 CD4+ 또는 CD8+ T 세포 기반 치료요법, 입양 T 세포 치료요법, 키메라 항원 수용체(CAR) 기반 T 세포 치료요법, 종양 침윤 림프구(TIL) 기반 치료요법, 자가 T 세포 치료요법, 동종이계 T 세포 치료요법, 및 형질도입된 TCR을 보유하는 T 세포를 사용한 치료요법을 포함한다. 예시적인 암 백신은 제한 없이 수지상 세포 백신, 하나 이상의 암 항원을 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 백신, 및 하나 이상의 암 항원성 펩타이드를 포함하는 백신을 포함한다.
본원 개시내용의 특정 양상은 예를 들어 생체외에서 T 세포를 확장시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 하나 이상의 T 세포를, 예를 들어 생체외에서 유효량의 본원 개시내용의 항체 또는 융합 단백질을 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 T 세포는 종양 침윤 림프구(TIL)이다. 일부 구현예에서, 방법은 종양 또는 종양 표본으로부터 종양 침윤 림프구(TIL)를 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본원 개시내용의 특정 양상은 본원에 기재된 임의의 항체, 항체 단편 또는 융합 단백질을 포함하는 키트 또는 제조품에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 제조품은 컨테이너 및 컨테이너 상에 또는 컨테이너와 관련된 표지 또는 팩키지 삽입물을 포함한다. 일부 구현예에서, 키트 또는 제조품은 예를 들어 암 또는 만성 감염을 치료하거나 T 세포를 확장하기 위해, 예를 들어 생체외에서 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 항체 또는 융합 단백질을 사용하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
적합한 컨테이너는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기 등을 포함한다. 컨테이너는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있다. 컨테이너는 병태를 치료하는데 효과적인 조성물을 보유하고 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어 컨테이너는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있다). 조성물 내의 적어도 하나의 활성제는 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 융합 단백질이다. 표지 또는 팩키지 삽입물은 조성물이 특정 병태를 치료하기 위해 사용됨을 지적한다. 표지 또는 팩키지 삽입물은 대상체에게 항체 또는 융합 단백질 조성물을 투여하기 위한 지침을 추가로 포함할 것이다. 본원에 기재된 병용 치료요법을 포함하는 제조품 및 키트가 또한 고려된다.
팩키지 삽입물은 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 용량, 투여량, 금기 사항 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 치료 제품의 상업용 패키지에 관례적으로 포함된 지침을 의미한다.
추가로, 제품은 주사용 정균수(BWFI), 포스페이트 완충 식염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제2 컨테이너를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하는, 상업적 및 사용자 관점에서 고려되는 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1: 사람 CD8ab에 결합하는 항체의 생성 및 특징 분석
재료 및 방법
재조합 DNA 기술
재조합 DNA 조작을 포함하는 기술은 이전에 문헌(참조: Sambrook 등, Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989)에 기재되었다. 모든 시약은 제조업자의 지침에 따라 사용하였다. DNA 서열은 이중 가닥 서열분석에 의해 결정하였다.
유전자 합성
목적하는 유전자는 적당한 주형을 사용한 PCR에 의해 생성되거나 합성 올리고뉴클레오타이드로부터 Genewiz(South Plainfield, NJ), Integrated DNA Technologies(Coralville, IA) 또는 GeneScript(Piscataway, Nj)에서 합성되었다. 유전자 절편은 Gibson assembly® 방법을 사용하거나 제한 분해 후 연결을 사용하여 발현 벡터에 클로닝하였다. 형질전환된 세균으로부터 DNA를 정제하고 UV 가시광선 분광측정법으로 농도를 결정하였다. DNA 서열분석을 사용하여 서브클로닝된 유전자 단편의 DNA 서열을 확인하였다.
항체의 단리
CD8 항원에 결합하는 항체는 마우스 항체의 사람화 또는 시험관내 파아지 디스플레이 시스템을 사용하여 생성하였다.
사람화를 위해 마우스 잔기의 상보성 결정 영역(CDR)을 모계 마우스 프레임워크와 근접한 서열 유사성과 우수한 안정성을 나타내는 선택된 사람 프레임워크(들)에 접목시켰다. 생성된 CDR-접목된 항체는 임의의 불필요한 비-사람 돌연변이를 제거하기 위해 추가로 사람화하였다.
시험관내 디스플레이 방법을 위해, 나이브 B 세포로부터 생성된 비-면역 사람 단일쇄 Fv 파아지 라이브러리를 5 내지 6회 패닝하여 CD8 항원에 대한 항체를 단리하였다. 패닝 후, ELISA에서 비특이적 항원보다 표적 항원에 특이적 결합을 나타내는 개별 파아지 클론을 동정하였다. 이어서 특이적 결합제의 중쇄 및 경쇄 V-도메인의 DNA 단편을 클로닝하고 서열분석하였다. xhCD8v6 및 xhCD8v7의 모계 클론은 사람 항체 파아지 라이브러리로부터 단리하였다. xhCD8v1은 CD8b에 대한 마우스 모노클로날 항체이고 xhCD8v1.1은 xCD8v1의 사람화된 버전이다.
사람 항체의 시험관내 친화성 성숙화
친화성 성숙화 라이브러리는 건강한 공여자 나이브 B 세포로부터 단리된 경쇄에 대해 모계 클론의 경쇄를 셔플링하거나 선택된 CDR 잔기를 돌연변이시킴으로써 생성되었다. 생성된 라이브러리는 파아지 또는 효모 표면상에 scFv로서 나타내었다. 가용성 CD8 항원의 농도를 감소시킴과 함께 3 내지 5회 스크리닝을 수행하였다. 이어서 생성된 선택된 클론을 클로닝하였고 서열분석하였다. xhCD8v6 및 xhCD8v7은 친화성 성숙화로부터 수득한 클론이다. xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, 및 xhCD8v5는 xhCD8v1.1로부터 유래된 친화성 성숙화된 항체이다.
항체 작제물의 클로닝
사람 면역글로불린 경쇄 및 중쇄의 뉴클레오타이드 서열에 관한 일반적인 정보는 하기에 나타낸다: 문헌(참조: Lefranc 등)으로부터의 IMGT® (the international ImMunoGeneTics information system®) IMGT®(the international ImMunoGeneTics information system® 25 years on. Nucleic Acids Res. 2015 Jan;43.) 중쇄 및 경쇄 V-도메인의 DNA 단편을 프레임내 사람 IgG1 및 CK 함유 포유동물 발현 벡터에 삽입하였다.
항체의 제조
항체의 중쇄 및 경쇄를 포함하는 DNA 서열 확인 작제물을 폴리에틸렌이민(PEI)을 사용하여 Expi 293 세포에 형질감염시켰다. 5일 배양 후, 상등액을 수거하고 실온에서 >2hr 동안 단백질 A 수지와 항온처리하였다. 이어서, 수지는 수회 PBS와 함께 사용하고, 이어서 항체는 20 mM 나트륨 시트레이트, pH 3.6으로 수지로부터 용출시켰다. 용출된 분획을 풀링하고 PBS 중에서 크기 배제 크로마토그래피(Superdex 200, GE Healthcare)에 의해 추가로 정제하였다.
CD8ab 항원에 대한 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의한 결합 친화성 결정
재조합 사람 CD8ab 단백질을 생성하였다. 산성 류신 지퍼와 8× 히스티딘 태그가 융합된 CD8a와 염기성 류신 지퍼와 Strep-태그 II가 융합된 CD8b의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 CD8ab를 HEK293 세포로부터 분비된 형태로 발현시키고, IMAC, 크기 배제 및 스트렙타비딘 친화성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 37℃에서 CD8에 대한 항체 친화성은 Biacore T200(Cytiva)을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정하였다. 사람 항체 포획 키트(Cytiva)를 사용하여 제조된 항-hIgG-Fc CM5 또는 CM4 표면상에 항체를 먼저 포획하였다. 0.1x 내지 10x KD에 걸친 4 이상의 농도에서 HBS-EP+ 완충액 중에서 희석된 가용성 CD8ab 항원은 1-2 분 동안 표면 표획된 항-CD8 mAb 상에 유동시켰다. 해리를 5-10분 동안 모니터링하였고 항-hIgG-Fc 표면을 각각의 후속 주기에서 mAb를 재포획하기 전에 3M MgCl2로 재생하였다. 결합 데이터는 1:1 결합 모델을 사용하여 Biacore T200 평가 소프트웨어 버전 3.2에 의해 분석하였다.
결과
표 1은 표면 플라스몬 공명에 의해 결정된 재조합 사람 CD8ab 단백질에 대한 단리된 항-CD8ab 항체(xhCD8v1 내지 xhCD8v7)의 결합 동력학을 보여준다.
[표 1]
표 1에 도시된 바와 같이, 단리된 CD8ab 항체는 0.35nM 내지 137nM 범위의 친화성을 가졌다.
도1a-1c에서 도시된 바와 같이 CD8ab 항원에 결합하는 3가지 유형의 항체(CD8ab 항체)를 동정할 수 있다. 1) 단독의 CD8a 항원에 결합하지만 CD8b 항원에 결합하지 않는 항체(도 1a)로서, 이들 항체는 CD8a 분자 상에 존재하는 에피토프를 표적화하고; 2) 단독의 CD8a 및 단독의 CD8b 항원에 약하게 결합하거나 결합하지 않는 항체(도 1b)로서, 이들 항체는 CD8ab 이종이량체 상의 CD8a와 CD8b 사이에 있는 에피토프에 결합하고; 3) 단독의 CD8b에 결합하지만 단독의 CD8a 항원에 결합하지 않는 항체(도 1c)로서, 이들 항체는 CD8b 분자 상의 에피토프를 표적화한다.
항체의 결합 특이성은 EILSA에 의해 결정하였다. PBS 중에서 2 μg/mL의 재조합 CD8ab, CD8a(Sino biological), CD8b (Sino biological) 및 난백알부민(Sigma) 또는 Erb2 (사람 상피 성장 인자 수용체 2) (Sino biological)는 4℃에서 밤새 maxisorp 상에 코팅시켰다. 난백알부민 또는 Erb2는 음성 대조군으로서 사용하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 1시간 동안 카제인 차단 용액(Thermo Scientific)으로 차단하였다. 차단 후, 플레이트는 세척 완충액 (PBS/0.05% Tween-20)으로 세척하였다. 다음으로, PBS/0.5% BSA/0.05% Tween-20에서 30 nM 내지 0.0009 M로 희석된 항체를 플레이트에 첨가하고 실온에서 1-2시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 플레이트를 세척하고, PBS/0.5% BSA/0.05% Tween-20에서 1시간 동안 항-사람 IgG(Fc 특이적)-HRP 접합체 또는 항-마우스 IgG(Fc 특이적)-HRP 접합체(Jackson Immunoresearch)와 함께 항온처리하였다. TMB 기질(SeraCare)을 플레이트에 첨가한 후 0.1M HCl의 중지 용액을 첨가하여 결합을 검출하였다. 결합 흡광도는 GloMax® 디스커버 마이크로플레이트 판독기(Promega)를 사용하여 판독하였다.
도 2a는 CD8a 에피토프와 함께 항체의 2가지 예를 보여준다: xhCD8a1(클론 OKT8, Invitrogen) 및 xhCD8a2(클론 SK1, Biolegend), 이들 둘 다는 단독의 CD8a에 결합하지만 단독의 CD8b에는 결합하지 않는다. 항-CD8ab 항체 xhCD8v6 및 xhCD8v7은 둘 다 CD8a와 CD8b 사이의 에피토프에 결합하고 단독의 CD8a 및 단독의 CD8b에는 결합하지 않는다(도 2b). 마우스 모노클로날 항체 xhCD8v1 및 이의 사람화된 변이체, xhCD8v2 내지 xhCD8v5, xhCD8v9, xhCD8v12 및 xhCD8v13은 모두 단독의 CD8b에 결합하지만 단독의 CD8에는 결합하지 않으므로 CD8b 분자 상의 에피토프에 결합한다(도 2c).
도 3a-3c에 도시된 바와 같이, CD8ab 항체에 대한 결합 에피토프는 CD8+ NK 세포 보다 CD8+ T 세포에 대한 이들의 특이성을 결정한다. NK 세포와 같은 특정 면역 세포는 단지 CD8aa 동종이량체를 발현하고 도 3a에 도시된 항체에 의해 인지된다. T 세포는 전형적으로 CD8aa 동종이량체 및 CD8ab 이종이량체 둘 다를 발현하고, 도 3a-도 3c에 도시된 모든 3개 유형의 항체에 의해 인지된다. 그러나, 도 3b 및 도 3c에 도시된 항체는 CD8+ T 세포에만 결합하고 CD8+ NK 세포에는 결합하지 않으므로 이들 2개 세포 유형을 구별하는 데 유용하다.
세포 상에 CD8ab 항체의 결합은 유동 세포측정기에 의해 결정하였다. 새롭게 단리된 PBMC를 4℃에서 2시간 동안 CD8ab 항체와 함께 항온처리하였다. 이어서 세포를 표면 마커 CD3(UCHT1), CD4(RPA-T4), CD8a(SK1), CD56(HCD56)에 대한 항체 및 항-사람 Fc 항체(HP6017) 항체로 염색하였다. hFc를 포함하는 CD8ab 항체의 결합을 측정하기 위해 항-사람 Fc 항체를 사용하였다. 염색된 세포를 세척하고 유동 세포측정법으로 분석하고 항-hFc를 사용한 염색의 평균 형광 강도(MFI)를 사용하여 결합을 나타낸다.
도 4 및 5에 도시된 바와 같이, CD8a 상의 에피토프를 인지하는 xhCD8a1 항체는 CD8+ T 세포 및 CD8+ NK 세포 둘 다에 결합하였다. CD8ab 에피토프 또는 CD8b 에피토프를 인지하는 CD8ab 항체는 CD8+ NK 세포 보다 CD8+ T 세포에 선택적으로 결합하였다.
이어서, 항-CD8 항체 xhCD8v1은 사람화되었고 친화성 성숙화되었다. 놀랍게도 xhCD8v1을 사람 프레임워크에 접목하여 xhCD8v1.1을 생성할 때 CD8+ T 세포에 대한 결합이 손실되었다(도 6).
xhCD8v1.1의 친화성 성숙화는 수개의 새로운 변이체를 유도하였고 CD8+ T 세포, xhCD8v2, xhCD8v3, xhCD8v4, 및 xhCD8v5에 대해 증가된 결합을 갖는다.
실시예 2: CD8aa 동종이량체가 아닌 CD8ab 이종이량체를 표적화 하는 융합 단백질은 CD8+ NK 세포보다 사람 CD8+ T 세포를 선택적으로 활성화시킨다.
재료 및 방법
융합 작제물의 클로닝
항체 작제물은 실시예 1에 기재된 바와 같이 클로닝하였다. 작제물의 IL-2 부분은 IgG 중쇄의 C-말단과 IL-2의 N-말단 사이에 (G4S)3 15량체 링커를 사용하여 중쇄와 함께 프레임내로 클로닝되었다. IgG 중쇄의 C-말단 리신 잔기는 IL-2 부분을 융합시킨 후 제거하였다. 단일 IL-2 유전자가 전체 IgG에 융합된 작제물을 생성하기 위해 2개의 중쇄 플라스미드가 작제될 필요가 있고 IgG CH3 도메인에서 노브-인투-홀 변형에 의해 촉진되는 이종이량체화를 위해 형질감염시켰다. IL-2 부분에 연결된 "홀" 중쇄는 CH3 도메인에서 Y349C, T366S, L368A 및 Y407V 돌연변이를 수반한 반면, 융합되지 않은 "크놉" 중쇄는 CH3 도메인에서 S354C 및 T366W 돌연변이를 수반하였다(EU 넘버링). FcγR 결합/이펙터 기능을 폐지시키고 FcR 공동 활성화를 방지하기 위해 각 IgG 중쇄의 CH2 도메인에 하기의 돌연변이를 도입하였다: L234A/L235A/G237A(EU 넘버링). 항체-IL-2 융합 작제물의 발현은 CMV 프로모터에 의해 구동되었고 전사는 호화 서열의 다운스트림에 위치한 합성 폴리A 신호 서열에 의해 종결되었다.
IL-2 폴리펩타이드를 갖는 융합 단백질의 제조
실시예에 사용된 IL-2 폴리펩타이드를 갖는 융합 단백질을 암호화하는 작제물은 폴리에틸렌이민(PEI)을 사용하여 대수적으로 성장하는 Expi293 세포를 포유동물 발현 벡터로 공동 형질감염시켜 생산하였다. 상등액은 배양 4-5일 후 수거하였다. IL-2 융합 작제물은 먼저 단백질 A 매트릭스를 사용하여 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단백질 A 컬럼을 평형화하고 포스페이트 완충 식염수(PBS)로 세척하였다. 융합 작제물을 20mM 나트륨 시트레이트, 50mM 염화나트륨, pH 3.6으로 용출시켰다. 용출된 분획을 풀링하고 10mM MES, 25mM 염화나트륨 pH 6으로 투석하였다. 동종이량체보다 이종이량체를 정제하기 위해 이온 교환 크로마토그래피(Mono-S, GE Healthcare)를 사용하여 단백질을 추가로 정제하였다. 단백질을 부하한 후, 칼럼을 10mM MES 25mM 염화나트륨 pH 6으로 세척하였다. 이어서, 10mM MES pH 6 완충액에서 염화나트륨의 구배를 25mM에서 500mM까지 증가시키면서 단백질을 용출시켰다. 이종이량체에 상응하는 주요 용출 피크를 수거하고 농축시켰다. 정제된 단백질은 이어서 PBS에서 크기 배제 크로마토그래피(Superdex 200, GE Healthcare)에 의해 세정하였다.
정제된 IL-2 융합 작제물의 단백질 농도는 아미노산 서열을 기반으로 계산된 몰 흡광 계수를 사용하여 280 nm에서 광학 밀도(OD)를 측정하여 결정되었다. 순도, 통합성 및 단량체 상태를 환원제(5mM 1,4-디티오트레이톨)의 존재 및 부재 하에 SDS-PAGE로 분석하고 쿠마시 블루(SimpleBlue™ SafeStain, Invitrogen)로 염색하였다. NuPAGE® Pre-Cast 겔 시스템(Invitrogen)을 제조업자의 지침(4-20% Tris-글리신 겔 또는 3-12% Bis-Tris)에 따라 사용하였다. 면역접합체 샘플의 응집체 함량은 Superdex 200 10/300 GL 분석 크기 배제 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 분석하였다.
IL-2 융합 단백질에 의한 활성화를 측정하기 위한 pSTAT5 및 Ki-67 검정
IL-2 융합 단백질의 활성은 STAT5의 인산화를 측정하는 사람 PBMC를 사용한 검정에서 결정하였다. PBMC는 피콜-파크 플러스(Ficoll-Paque Plus)(GE Healthcare)를 사용하여 건강한 공여자의 혈액으로부터 단리하고 적혈구 세포는 제조업체의 지침에 따라 ACK 용해 완충액(Gibco)을 사용하여 용해시켰다. 전형적으로, PBMC는 20x106 세포/ml에서 무혈청 RPMI1640 배지에 재현탁시키고 96-웰 U-바닥 플레이트(웰 당 50 μl)에 분취하였다. 재조합 사람 IL-2 및 대조군 융합 단백질과 같은 IL-2 융합 단백질 및 대조군 단백질을 목적하는 농도로 희석하고 웰에 첨가하였다(2x 자극으로서 50 μl 첨가). 항온처리는 전형적으로 37℃에서 30분 동안 수행한 후 실온에서 10분 동안 미리 가온된 8% PFA(최종 4%) 100 μl로 중단하였다. 세포는 세척 완충액 (PBS 중 2% FBS)으로 3회 세척하였다. 제조업체의 프로토콜에 따라 미리 냉각된 Phosflow Perm 완충액 III(BD Biosciences)에서 세포를 투과시키고 -20℃에서 밤새 저장하였다. 다음날 세포를 세척 완충액으로 3회 세척하고 다음에 대한 항체로 4℃에서 30-45분 동안 염색하였다: CD3 (UCHT1, BD Biosciences), CD8α (SK1, Biolegend; RPA-T8, Biolegend), CD4 (RPA-T4, Biolegend), 및 CD25 (M-A251, Biolegend), 퍼포린 (클론 δG9, BD Biosciences), Foxp3 (클론 259D, Biolegend), pSTAT5 [pY694] (클론 47, BD Biosciences). 이어서 세포는 유동 세포측정기 상에서 분석하였다. 데이터는 pSTAT5 양성 퍼센트로서 나타내고 일부 경우에는 pSTAT5 평균 형광 강도(MFI)로 나타냈으며 GraphPad Prism내로 가져왔다.
IL-2 융합 단백질에 의해 유도된 증식과 같은 pSTAT5로부터 더 다운스트림의 세포 변화를 측정하기 위해, 유동 세포측정 검정을 사용하여 세포내 증식 마커 Ki-67의 발현을 검출하였다. 간략하게, PBMC를 상기 기재된 바와 같이 단리하고 4 내지 6일 동안 1x106개 세포/ml 혈청-보충된 RPMI1640(10% FBS) 또는 무혈청 AIM V 배지(Gibco)에 재현탁시켰다. 세포를 96-웰 U-바닥 플레이트(웰당 150 μl)에 플레이팅하고 37℃에서 5일 동안 150 μl의 IL-2 융합 단백질과 함께 항온처리하였다. 마지막 날, 다음에 대한 항체를 추가하여 세포 표면 염색을 먼저 수행하였다. CD3 (UCHT1, BD Biosciences), CD8α (SK1, Biolegend), CD4 (RPA-T4, Biolegend), CD56 (HCD56, Biolegend) 및 CD25 (M-A251, Biolegend). 세포는 세척 완충액으로 3회 세척하고 제조업자의 프로토콜에 따라 Foxp3/전사 인자 염색 완충액 세트(Transcription Factor Staining Buffer Set)(Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 세포내 염색을 수행하였다. 간략하게, 1x Fix/Perm 완충액을 암실에서 4℃에서 45분 동안 세포에 첨가하였다. 세포를 1x Perm 세척 완충액으로 3회 세척하고 암실에서 4℃에서 45분 동안 세포내 마커 Ki-67(B56, BD Biosciences) 및 Foxp3(259D, Biolegend)에 대한 항체로 염색하였다. 이어서 세포는 Perm 세척 완충액으로 3회 세척하고 유동 세포측정기 상에서 분석하였다.
결과
본원 개시내용의 CD8ab 항체 및 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질은 4가지 포맷(도 7에 나타낸 포맷 A, B, C 및 D) 중 하나로 제조되었다.
CD8a를 표적화하는 CD8ab 항체를 포함하는 융합 단백질은 CD8+ T 세포 및 CD8+ NK 세포 둘 다 상에서 IL-2Rβγ 신호전달을 활성화시킨다(도 8a). CD8a와 CD8b 사이의 에피토프를 표적화하는 CD8ab 항체를 포함하는 융합 단백질은 CD8+ NK 세포 보다 우선적으로 CD8+ T 세포 상에서 IL-2Rβγ 신호전달을 활성화시킨다(도 8b). CD8b를 표적화하는 CD8ab 항체를 포함하는 융합 단백질은 CD8+ NK 세포보다 우선적으로 CD8+ T 세포 상에서 IL-2Rβγ 신호전달을 활성화시킨다(도 8c).
큰 비율의 NK 세포가 CD8을 발현할 수 있기 때문에, CD8a 에피토프에 결합하지 않는 CD8ab 항체를 포함하는 융합 단백질은 또한 전체 NK 세포보다 우선적으로 CD8+ T 세포를 활성화시켰다. 도 9에서, 사람 CD8+ T 세포 및 NK 세포에 대한 상이한 융합 단백질의 선택성은 실시예 1에 기재된 바와 같이 Ki-67 발현을 측정함으로써 결정하였다. 대조군 항체와 이전에 공개된 IL-2 변이체(IL2v)를 포함하는 융합 단백질의 경우, NK 세포는 CD8+ T 세포보다 우선적으로 활성화하였다. CD8a(xhCD8a1) 및 IL-2 돌연변이체 폴리펩타이드, IL2m1을 표적화하는 CD8ab 항체를 포함하는 융합 단백질의 경우, CD8+ T 세포는 NK 세포보다 우선적으로 활성화되었지만 단지 선호도는 ~10x였다. CD8b(xhCD8v1) 및 IL-2 돌연변이체 폴리펩타이드, IL2m1(>1000x)을 표적화는 CD8ab 항체를 포함하는 융합 단백질에 의해 CD8+ T 세포를 활성화에서 훨씬 더 강력한 선호도가 수득되었다.
도 10a-10c에 도시된 추가 예에서, NK 세포보다 CD8+ T 세포 상의 Ki-67 증식 마커를 활성화시키는 것에 대한 강한 선호도는 xhCD8v6(도 10a) 및 xhCD8v7(도 10B)과 같은 CD8a와 CD8b 사이의 에피토프 또는 단독의 CD8b 에피토프, 예를 들어, xhCD8v2 내지 xhCD8v5(도 10a 및 도 10c)를 표적화하는 다른 CD8ab 항체에 의해 나타났다. CD8ab 항체를 포함하는 각각의 시험된 융합 단백질에 대해, NK 세포보다 CD8 T 세포에 대한 선호도는 판독값으로서 Ki-67 검정을 사용하여 >100x였다.
NK 세포에 비해 CD8+ T 세포에 대한 유사한 선호도는 도 11a - 11d에 나타낸 바와 같이 pSTAT5 검정을 사용하여 입증되었다. STAT5 활성화는 1명의 사람 PBMC 공여자로부터 다른 림프구 서브세트에서 측정되었다. 융합 단백질 Ctrl-IL2v는 CD8+ T 세포, NK 세포, Treg 세포 및 T 이펙터(CD4+Foxp3-) 세포를 무차별적으로 활성화하는 반면, 본원 개시내용의 CD8ab 항체 및 돌연변이 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질은 NK 세포보다 CD8+ T 세포를 적어도 100x까지 선택적으로 활성화하였다.
CD8+ T 세포 및 NK 세포에서의 Ki67 활성화는 동일한 xhCD8v1 항체 및 하기의 IL-2 폴리펩타이드 중 하나를 포함하는 융합 단백질과 함께 또 다른 공여자로부터의 hPBMC의 항온처리 후에 시험되었다: IL2m1, IL2m2, IL2m3, IL2m4 또는 IL2m5. IL-2 폴리펩타이드 서열은 표 7에 나타낸다. 도 12에 도시된 바와 같이, 모든 5개의 융합 단백질은 유사한 CD8+ T 세포 활성화(EC50 ~0.01nM)를 달성하였고, 우선적으로 NK 세포에 대한 EC50 순위는 다음과 같다: IL2m3, IL2m4 < IL2m1, IL2m2 < IL2m5.
도 13a는 동일한 xhCD8v1 항체 및 하기 IL-2 폴리펩타이드 중 하나를 함유하는 융합 단백질에 의한 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 STAT5 활성화를 나타낸다: Ctrl Ab-IL2v (점선)과 비교하여 IL2m1, IL2m2, IL2m6, IL2m7, IL2m8, IL2m9 또는 IL2m10 (실선). xhCD8v1를 포함하는 모든 융합 단백질은 Ctrl Ab-IL2v보다 낮은 EC50으로 CD8+ T 세포를 활성화시켰고 EC50은 하기의 순위를 갖는다: IL2m6 < IL2m7 < IL2m1, IL2m8 < IL2m2 < IL2m9, IL2m10. xhCD8v1을 포함하는 모든 융합 단백질은 Ctrl Ab-IL2v 보다 높은 EC50으로 NK 세포를 활성화시켰다. xhCD8v1-IL2m6 및 xhCD8v1-IL2m7을 제외하고, NK 세포에 대한 STAT5 활성화의 EC50은 > 100 nM이었다. 도 13b는 xhCD8v11 또는 xhCD8v12 항체 및 하기 IL-2 폴리펩타이드 중 하나를 포함하는 융합 단백질에 의한 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 STAT5 활성화를 보여준다: Ctrl Ab-IL2v와 비교하여 IL2m11, IL2m12, 또는 IL2m13. xhCD8v11 또는 xhCD8v12를 포함하는 모든 융합 단백질은 NK 세포 보다 낮은 EC50으로 CD8+ T 세포를 활성화시키고, EC50에 대한 순위는 다음과 같다: IL2m12, IL2m11 < IL2m13. xhCD8v11 또는 xhCD8v12 항체를 포함하는 모든 융합 단백질은 Ctrl Ab-IL2v 보다 높은 EC50 으로 NK 세포를 활성화시켰다. NK 세포에 대한 STAT5 활성화의 EC50은 > 100 nM이었다.
실시예 3: CD8+ T 세포 활성화에 대한 융합 단백질 포맷의 효과
도 14a는우선적 CD8+ T 세포 활성화에 대한 융합 단백질 포맷의 영향을 도시한다. 도 14a 범례에 지적된 바와 같은 3개의 상이한 포맷(A, B, C, 도 7 참조)에서 xhCD8v1-IL2m1(좌측 패널) 및 xhCD8v6-IL2m1(우측 패널)에 의한 CD8+ T 세포(실선) 및 NK 세포(점선)의 활성화를 나타낸다. 3개의 포맷 모두는 NK 세포보다 우선적으로 CD8+ T 세포를 활성화했지만, 포맷 A는 포맷 B 및 C에 비해 가장 큰 선호도를 유도하였다. 이는 포맷 A가 CD8a와 CD8b 또는 CD8b 단독 사이의 에피토프를 표적화하는 CD8ab 항체가 있는 융합 단백질에 최적임을 시사한다.
도 14b는우선적 CD8+ T 세포 활성화에 대한 융합 단백질 포맷의 영향을 도시한다. 도 7에 나타낸 모든 4개의 포맷(A, B, C, 및 D)에서 xhCD8v6-IL2m1에 대한 Ki67을 유도하는 결합 및 능력을 평가하였다. 포맷 A는 다른 포맷에 비해 세포 결합에서 약 5배 더 높은 친화성을 나타냈고; 이것은 포맷 A에 의한 결합가 구동된 결합 응진 향상 때문일 수 있다. 놀랍게도 결합 배수 변화와 비교하여, 포맷 A(검은색 실선)는 포맷 B, C 및 D(회색 점선)에 비해 Ki67 유도 범위가 ~20 내지 40배 보다 큼을 보여주었다. 여기서의 결과는 포맷 A가 다른 포맷에 비해 더 높은 수준의 Ki-67 활성화를 우선적으로 그리고 불균형적으로 유도할 수 있음을 시사하였다. 도 14c는 IL2m1 및 IL2m4 에 융합된 광범위한 xhCD8 결합제에 대해 CD8+ T 세포로의 결합 및 CD8+ T 세포에서의 Ki67 유도에 대해 평가된 바와 같은 포맷 A 및 D의 융합 분자의 결과를 도시한다. 2가 결합에 의해 매개되는 증진된 결합가으로 인해 포맷 A는 모든 융합에 대해 포맷 D에 비해 결합 EC50이 약 10배 감소한 것으로 나타났다. 예상치 않게, 포맷 A는 결합에 대해 관찰된 10배 증가를 넘어 증식 바이오마커 Ki-67 활성화에서 포맷 D에 비해 대략 200배 내지 1,000배 이상의 효능 증가를 보였다. 따라서, 여기서의 결과는 포맷 A가 다운스트림 증식을 유도하는 데 더 우수하고, 따라서 CD8a와 CD8b(도 8B) 또는 CD8b 에피토프(도 8c) 사이의 에피토프를 표적화하는 CD8ab 항체를 포함하는 융합 단백질에 대한 바람직한 포맷임을 지지하였다.
도 15는 CD8ab 항체 xCD8v8을 포함하는 xCD8v8-IL2m1 융합 단백질에 의해 NK 세포 (채원진 삼각형) 보다 CD8 T 세포(채워진 사각형)에서 10배 초과의 우선적 Ki67 활성화를 도시한다.
실시예 4: 본원 개시내용의 융합 단백질은 사람 암 환자로부터의 TIL에서 CD8+ T 세포를 선택적으로 활성화시키고 풍부하게 한다
제조업자의 프로토콜에 따라 사람 종양 해리 키트(Miltenyi)를 사용하여 신장 세포 암종 환자로부터 채취한 종양 생검에서 TIL을 포함하는 단일 세포 현탁액을 단리하였다. 단일 세포 현탁액을 완전 RPMI 배지에 재현탁하고 웰당 총 300 μl의 지정된 융합 단백질을 사용하여 웰당 1x105개 세포로 분주하였다. 5일 후 배양물을 다양한 서브세트에서 Ki-67의 발현에 대해 분석하고 유동 세포측정기로 웰당 총 세포 수를 결정하였다.
신장 세포 암종으로부터 단리된 단일 세포 현탁액에서 CD8+ T 세포 및 NK 세포에서 Ki-67을 활성화시키는 rhIL-2, Ctrl Ab-IL2v 및 xhCD8v1-IL2m1의 능력을 측정하였다(도 16a). 결과는 xhCD8v1-IL2m1이 NK 세포에서 Ki-67의 활성화 없이 rhIL-2 및 Ctrl-IL2v보다 CD8+ T 세포에서 Ki-67을 더 강력하게 활성화시킴을 보여주었다. 추가로, CD8+ T 세포 수는 NK 세포 및 CD4+ T 세포 수에 비해 우선적으로 증가하였다(도 16b).
이러한 연구 결과를 확장하여 CD8ab 항체 표적화와 함께 융합 단백질의 한 가지 응용은 치료를 위해 환자에게 TIL을 재주입할 목적으로 암 환자로부터 단리된 TIL에서 선택적 CD8+ T 세포 확장을 증진시키는 것이다.
또 다른 응용은 TIL 치료요법 또는 다른 T 세포 치료요법, 특히 MHC 부류 I 제한 T 세포를 사용한 TCR-T 세포 치료요법과 조합하여 CD8ab 항체와 융합 단백질을 사용하는 것이다.
실시예 5: CD8+ NK 세포에 비해 사람 CD8+ T 세포의 선택적 활성화를 위해 CD8ab 이종이량체를 표적화하는 추가 CD8 항체 시험
추가적인 CD8ab 항체 xhCD8v9-v15를 생성하고 실시예 1에 기재된 바와 같이 재조합 CD8ab에 대한 결합에 대해 시험하였다. 이들 항체는 (1) 잠재적인 아미노산 책임의 수를 감소시켜(예를 들어, 추정 N -연결된 글리코실화, 탈아민화 또는 산 절단 부위), 잠재적으로 제조 가능성을 개선하고; (2) 사람 생식세포계열에 대한 아미노산 미스매치의 수를 감소시켜 잠재적으로 생체내 면역원성을 감소시키는 개선된 버전(예를 들어, v2를 기반으로 하는 v9, v12 및 v13 및 v6을 기반으로 하는 v10, v11, v14 및 v15)으로서 디자인하였다(도 18a). 상기 주지된 바와 같이, xhCD8v1.1을 생성하기 위해 항-CD8 항체 xhCD8v1이 사람 프레임워크 상에 접목되었을 때(도 18b에 도시된 바와 같음), CD8+ T 세포에 대한 결합이 놀랍게도 소실되었다(도 6). 사람화된 항체와 관련하여 결합을 회복하기 위해 추가 치환이 필요했고, 사람 생식세포계열에 대한 잠재적 책임 및/또는 미스매치를 감소시키기 위해 추가 치환이 도입되었다(도 18c 및 18d).
표 6에 나타낸 바와 같이, 모든 추가의 항체 xhCD8v9-v15는 CD8ab에 대해 고친화성 결합을 보여주었다.
[표 6] 새로운 CD8ab 항체 결합의 바이오센서 데이터.
*안정 상태 피트에 의해 결정됨
이들 항체는 또한 실시예 2에 기재된 바와 같이 CD8+ NK 세포보다 사람 CD8+ T 세포를 선택적으로 활성화시키는 능력에 대해 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드(IL2m1 또는 IL2m4)를 갖는 포맷 A(도 7에 도시된 바와 같음)의 융합 단백질로서 시험되었다. 도 17a-17e에 나타낸 바와 같이, 이들 항체는 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드와의 융합 단백질로서 사용될 때 CD8+ NK 세포보다 사람 CD8+ T 세포의 선택적인 활성화를 촉진시킬 수 있다.
실시예 6: xhCD8v2 관련 계열 클론의 열 안정성 평가
재료 및 방법
강제 분해 검정
분자 안정성 및 응집 성향을 평가하기 위해 PBS에서 1 mg/mL 농도의 정제된 항체를 4℃ 내지 64℃의 온도에서 24시간 동안 스트레스를 가하였다. 샘플을 여과하고 Superdex 200 5/150 GL(Cytiva)상에서 분석적 크기 배제 크로마토그래피로 분석하였다. 퍼센트 단량체 및 단량체 면적은 OpenLab ChemStation(Agilent Technologies)을 사용하여 계산되었다. 실험은 이중으로 수행하였다.
열 안정성 측정
열 안정성 특징을 결정하기 위해 고유 시차 주사 형광측정(DSF) 및 정적 광산란(SLS)을 UNit 기기(Unchained labs)상에서 측정하였다. PBS 중 1 mg/mL 농도의 정제된 항체는 1℃/분의 속도로 25℃-95℃에서 열 램프에 적용하였다. UV 스펙트럼은 DSF에 대해 기록하였고 SLS는 266nm에서 기록하였다. 샘플은 4중으로 수행하였다. 용융 온도(Tm) 및 응집 온도(Tagg)는 UNcle 분석 소프트웨어 V3.2(Unchained labs)로 분석하고 계산하였다.
결과
모계 xhCD8v2와 비교하여 xhCD8v9, xhCD8v12 및 xhCD8v13의 개선된 열 안정성
모계 항체 xhCD8v2 및 이의 유도체 xhCD8v9, xhCD8v12 및 xhCD8v13을 강제 분해 및 열 안정성 검정에 적용하였다. 상이한 항체에 대한 단량체의 % 회수율(64℃ 내지 4℃에서 단량체 면적의 비율)로 나타낸 강제 분해 검정에 대한 결과를 표 7에 나타낸다. xhCD8v9, xhCD8v12 및 xhCD8v13 항체는 모계 항체 xhCD8v2와 비교하여 보다 큰 % 회수율을 갖는다. 표 7에 나타낸 열 안정성 측정은 xhCD8v9, xhCD8v12 및 xhCD8v13 항체가 모계 항체 xhCD8v2의 것 보다 높은 Tm 및 Tagg 값을 가짐을 밝혔다. 종합하면, 이들 결과는 xhCD8v9, xhCD8v12 및 xhCD8v13 분자가 모계 항체 xhCD8v2 보다 개선된 열 안정성을 가짐에 따라서 xhCD8v9, xhCD8v12 및 xhCD8v13가 치료학적 제제로서 보다 바람직할 수 있음을 입증한다.
[표 7]
강제된 분해 및 열안정성 검정의 결과
실시예 7: 모계 xhCD8v6 및 이의 유도체에 대한 글리칸 점유의 평가
재료 및 방법
항체의 분해
N-연결되고 O-연결된 글리코실화 둘 다를 제거하기 위해, 10 μg의 항체를 1 μl의 10X GlycoBuffer 2(New England Biolabs), 1 μl의 단백질 탈글리코실화 믹스 II(New England Biolabs)와 혼합하고 물로 10 μl가 되게 하였다. 반응은 실온에서 밤새 항온처리하였다.
P3F4 관련 분자의 글리코실화의 검출을 위한 ELISA
N-연결된 글리코실화의 존재는 ELISA에 의해 결정하였다. 간략하게 0.5 내지 10 μg/mL의 25 μL의 단백질은 384-웰 Nunc MaxiSorp 플레이트(Thermo Fisher Scientific)상에 코팅시키고, 1시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 단백질을 제거하고, 플레이트는 PBS + 0.05% Tween-20(PBST)으로 세척하였다. 웰을 탄수화물이 없는 차단 용액(Vector Labs)으로 채우고 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 차단 용액을 제거하고 웰은 PBST로 세척하였다. PBS에서 글리코접합체에 결합하는 25 μL의 5 μg/mL의 비오티닐화된 맥아 아글루티닌(Vector Labs)을 첨가하고 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. 이를 이어서 제거하고 플레이트는 PBST로 다시 세척하였다. 25 μL의 검출 시약, VECTASTAIN Elite ABC-HRP 시약, 퍼옥시다제, R.T.U. (Vector Labs)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 항온처리되도록 방치하였다. 시약을 제거하고 웰은 PBST로 세척하였다. 웰은 5 내지 7분 동안 25 μL의 KPL SureBlue TMB 마이크로웰 기질(SeraCare)을 사용하여 전개하였고 25 μL의 0.1 M HCl로 켄칭하였다. 450 nm에서의 흡광도는 SpectraMax iD5 플레이트 판독기(Molecular Devices)상에 기록하였다. 시알화된 N-연결되고 O-연결된 글리칸을 포함하는 당단백질인 페투인은 양성 대조군으로서 사용하였다. 모든 실험은 n=8로 수행하였다.
결과
xhCD8v6상에서 N-연결된 글리코실화 부위의 제거는 균질성을 개선시킨다.
xCD8v6은 CDR-H2 영역에서 추정 N-연결된 글리코실화 모티프를 갖는다. 상기 추정 N-연결된 글리코실화 모티프는 xhCD8v6의 유도체, 즉 xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v14 및 xhCD8v15에서 제거되었다. CDR 영역에 다양한 양의 글리칸이 존재하면 최종 생성물의 균질성이 감소하고 결합 능력에 영향을 미칠 수 있다. 글리칸의 존재를 탐지하기 위해 N-아세틸글루코사민에 결합하는 맥아 아글루티닌(WGA)을 사용한 ELISA를 수행하였다. 음성 대조군으로서 작용하는 모계 xhCD8v6 및 xhCD8v11의 Fab는 단지 가변 도메인을 조사하기 위해 분석하였다. 페투인은 양성 대조군으로서 사용하였다. 도 19에 나타낸 바와 같이, WGA 결합은 xhCD8v11가 아닌 모계 xhCD8v6에 대해 검출되었다. 탈글리코시다제로 처리 시, 탈글리코실화된 xhCD8v6에 대한 WGA의 결합은 없었고 이는 xhCD8v6 상의 글리칸의 존재를 확인시켜 준다. 여기서의 결과는 추정 N-연결 글리코실화 모티프를 갖지 않는 xhCD8v10, xhCD8v11, xhCD8v14 및 xhCD8v15가 모계 xCD8v6에 비해 보다 우수하고 보다 균질한 치료학적 제제임을 시사하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> ASHER BIOTHERAPEUTICS, INC.
<120> FUSIONS WITH CD8 ANTIGEN BINDING MOLECULES FOR MODULATING
IMMUNE CELL FUNCTION
<130> 18284-20004.40
<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith
<150> US 63/190,669
<151> 2021-05-19
<150> US 63/121,663
<151> 2020-12-04
<150> US 63/105,162
<151> 2020-10-23
<160> 389
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
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65 70 75 80
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50 55 60
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<223> Synthetic Construct
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Gly Phe Arg Gly His
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Gly Gly Ile Ile Pro Gly His Ala Lys Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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<223> Synthetic Construct
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Lys Ile Tyr Gly Ala
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ala Val Arg Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Asn Trp Ser Gly Glu Ile Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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<223> Synthetic Construct
<400> 71
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
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<223> Synthetic Construct
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Glu Gly Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Gly Ser Asn
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
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<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
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10, 11, or 12
<220>
<221> VARIANT
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10, 11, or 12
<220>
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
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<223> Can be present in repeats of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
10, 11, or 12
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Can be present in repeats of 0, 1, 2, or 3
<400> 76
Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
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<220>
<221> VARIANT
<222> 6
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(5)
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<220>
<221> VARIANT
<222> 6
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 79
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 80
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 80
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Glu Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Ala Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 81
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 81
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 82
<211> 272
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 82
Met Asp Ser Tyr Leu Leu Met Trp Gly Leu Leu Thr Phe Ile Met Val
1 5 10 15
Pro Gly Cys Gln Ala Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro
20 25 30
His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn
35 40 45
Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr
50 55 60
Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys
65 70 75 80
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210
<210> 163
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<400> 163
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<220>
<223> Synthetic Construct
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 232
Gly Ile Ile Pro Gly Tyr Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 233
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 233
Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp
1 5 10
<210> 234
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 234
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Gly Ala Leu Asn
1 5 10
<210> 235
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 235
Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 236
Gln Ser Thr Tyr Thr Ala Pro Trp Thr
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 237
Asp Ile Ser Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 238
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 238
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 239
Ile Pro Gly Ala Ala Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 240
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 241
Thr Tyr Ala Gly Gly Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 242
Ser Asn Ala Tyr Ala Trp Asp Asp Ala Leu Asp Ile
1 5 10
<210> 243
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 243
Ile Pro Gly Tyr Ala Thr
1 5
<210> 244
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 244
Ser Tyr Ala Gly Gly Ser
1 5
<210> 245
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 245
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Gly Ala Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 246
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 246
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Tyr Gly Ala
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Asp Ala Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 247
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 247
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Thr Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asn Ala Tyr Ala Trp Asp Asp Ala Leu Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 248
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 248
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro
85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 249
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 249
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Thr Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asn Ala Tyr Ala Trp Asp Asp Ala Leu Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 250
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 250
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro
85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 251
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 251
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Gly Tyr Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 252
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 252
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Gly Ala
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Thr Ala Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 253
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 253
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Gly Tyr Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 254
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 254
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Tyr Gly Ala
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Asp Ala Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 255
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 255
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Ser Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asn Ala Tyr Ala Trp Asp Asp Ala Leu Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 256
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 256
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro
85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 257
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 257
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Ser Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asn Ala Tyr Ala Trp Asp Asp Ala Leu Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 258
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 258
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro
85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 259
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = S, K, G, N, R, D, T, or G
<220>
<221> VARIANT
<222> 2
<223> Xaa = Y, L, H, or F
<400> 259
Xaa Xaa Ala Ile Ser
1 5
<210> 260
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = G or H
<220>
<221> VARIANT
<222> 2
<223> Xaa = I or F
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = I, N, or M
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = G, N, H, S, R, I, or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = A, N, H, S, T, F, or Y
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = A, D, or G
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = T, E, K, V, Q, or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = A or T
<220>
<221> VARIANT
<222> 10
<223> Xaa = N or K
<220>
<221> VARIANT
<222> 12
<223> Xaa = A or N
<220>
<221> VARIANT
<222> 16
<223> Xaa = Q or T
<400> 260
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Gln Lys Phe Xaa
1 5 10 15
Gly
<210> 261
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = D or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 2
<223> Xaa = A, G, E, R, Y, K, N, Q, L, or F
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = A, L, P, or Y
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = I or L
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = R, A, Q, or S
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = A or D
<220>
<221> VARIANT
<222> 10
<223> Xaa = D, E, A, or S
<400> 261
Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Leu Phe Xaa Xaa
1 5 10
<210> 262
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = R or G
<220>
<221> VARIANT
<222> 2
<223> Xaa = A or T
<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = Q or E
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = E, N, T, S, A, K, D, G, R, or Q
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = Y or S
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = A or V
<400> 262
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ile Xaa Gly Xaa Leu Asn
1 5 10
<210> 263
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 2
<223> Xaa = A or S
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = T, S, E, Q, or D
<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = N, R, A, E, or H
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = Q or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = S or D
<400> 263
Gly Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 264
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 2
<223> Xaa = S, N, D, Q, A, or E
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = T, I, or S
<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = Y, L, or F
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = D, G, T, E, Q, A, or Y
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = A, T, R, S, K, or Y
<400> 264
Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Trp Thr
1 5
<210> 265
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 2
<223> Xaa = G, Y, S, or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = T, S, G, R, N, or H
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = S, T, R, H, Y, G, or P
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = S, K, G, N, R, D, T, or G
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Xaa = Y, L, H, or F
<400> 265
Gly Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 266
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = I, N, or M
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = G, N, H, S, R, I, or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = A, N, H, S, T, F, or Y
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = A, D, or G
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = T, E, K, V, Q, or A
<400> 266
Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 267
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = D or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 2
<223> Xaa = A, G, E, R, Y, K, N, Q, L, or F
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = A, L, P, or Y
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = I or L
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = R, A, Q, or S
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = A or D
<220>
<221> VARIANT
<222> 10
<223> Xaa = D, E, A, or S
<400> 267
Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Leu Phe Xaa Xaa
1 5 10
<210> 268
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa = S, D, E, A, or Q
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = A, G, or T
<400> 268
Xaa Tyr Xaa Met Ser
1 5
<210> 269
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = T, N, S, Q, E, H, R, or A
<220>
<221> VARIANT
<222> 4
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<220>
<221> VARIANT
<222> 5
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<220>
<221> VARIANT
<222> 7
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
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<222> 10
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<400> 269
Asp Ile Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Thr Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 270
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
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<220>
<221> VARIANT
<222> 2
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<220>
<221> VARIANT
<222> 3
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<220>
<221> VARIANT
<222> 5
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<220>
<221> VARIANT
<222> 7
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<220>
<221> VARIANT
<222> 8
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<221> VARIANT
<222> 10
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<220>
<221> VARIANT
<222> 12
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Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Trp Xaa Xaa Ala Xaa Asp Xaa
1 5 10
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<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
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<220>
<221> VARIANT
<222> 6
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Gly Phe Thr Phe Xaa Xaa Tyr
1 5
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<211> 6
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<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
<222> 2
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<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = A, S, Q, E, or T
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
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<220>
<221> VARIANT
<222> 6
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Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
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<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = A, N, S, or G
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = A, V, R, E, or S
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
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<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = D, N, Q, E, S, T, or L
<220>
<221> VARIANT
<222> 10
<223> Xaa = L, F, or M
<220>
<221> VARIANT
<222> 12
<223> Xaa = I, Y, or V
<400> 273
Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Trp Xaa Xaa Ala Xaa Asp Xaa
1 5 10
<210> 274
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 274
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 275
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 275
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 276
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 276
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 277
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 277
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 278
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 279
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 279
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
1 5 10 15
Gly Gly Ile
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<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 280
Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp
1 5 10 15
Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
35 40
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<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 281
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 282
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 282
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
1 5 10
<210> 283
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 283
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 284
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 284
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 285
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 285
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 286
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 287
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 287
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ser Asp Ile
<210> 288
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 288
Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
35 40
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<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 289
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 290
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 290
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 291
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 291
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 292
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 292
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 293
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 293
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 294
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 294
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 295
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 295
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 296
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 296
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 297
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 297
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Glu Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 298
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 298
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Tyr Gly Ala
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Asp Ala Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 299
<211> 597
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 299
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Gly Ala Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
355 360 365
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
450 455 460
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
465 470 475 480
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
485 490 495
Asn Pro Lys Leu Thr Glu Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
500 505 510
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
515 520 525
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
530 535 540
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Ala Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
545 550 555 560
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
565 570 575
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
580 585 590
Ile Ser Thr Leu Thr
595
<210> 300
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 300
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Gly Ala Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 301
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 301
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Gly Ala Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
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Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Arg Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 382
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 382
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Thr Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 383
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 383
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 384
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 384
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 385
<211> 95
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 385
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro
85 90 95
<210> 386
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(5)
<223> Can be present in repeats of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
10, 11, or 12
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Can be present in repeats of 0, 1, 2, or 3
<400> 386
Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 387
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(6)
<223> Can be present in repeats of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
10, 11, or 12
<220>
<221> VARIANT
<222> 7
<223> Can be present in repeats of 0, 1, 2, or 3
<400> 387
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 388
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(7)
<223> Can be present in repeats of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
10, 11, or 12
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Can be present in repeats of 0, 1, 2, or 3
<400> 388
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 389
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 389
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Claims (110)
- 사람 또는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편로서, 항체 및 단편은 사람 CD8a 및/또는 사람 CD8aa에 대한 결합보다 적어도 10배 더 높은 친화성으로 사람 CD8b 및/또는 사람 CD8ab에 특이적으로 결합하는, 사람 또는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 청구항 1에 있어서, 항체 또는 단편이 1000 nM 미만인 EC50으로 사람 CD8ab 이종이량체를 이의 표면 상에 발현하는 세포에 결합하는, 항체 또는 단편.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 항체 또는 단편이 사람 CD8+ T 세포에 결합하는, 항체 또는 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 청구항 4 또는 5에 있어서, VH 도메인이 서열번호 62의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 63의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 청구항 7 또는 8에 있어서, VH 도메인이 서열번호 64의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 65의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 청구항 10 또는 11에 있어서, VH 도메인이 서열번호 66의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 67의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 청구항 13 또는 14에 있어서, VH 도메인이 서열번호 68의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 69의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 청구항 16 또는 17에 있어서, VH 도메인이 서열번호 70의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 71의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 청구항 19 또는 20에 있어서, VH 도메인이 서열번호 72의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 73의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고; VH 도메인이 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고;
VH 도메인이:
X1X2AIS의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1(여기서, X1은 S, K, G, N, R, D, T, 또는 G이고, X2는 Y, L, H, 또는 F이다)(서열번호 259),
X1X2X3PX4X5X6X7X8X9YX10QKFX11G의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2(여기서 X1은 G 또는 H이고, X2는 I 또는 F이고, X3은 I, N, 또는 M이고, X4는 G, N, H, S, R, I, 또는 A이고, X5는 A, N, H, S, T, F, 또는 Y이고, X6은 A, D, 또는 G이고, X7은 T, E, K, V, Q, 또는 A이고, X8은 A 또는 T이고, X9는 N 또는 K이고, X10은 A 또는 N이고, X11은 Q 또는 T이다)(서열번호 260), 및
X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3(여기서 X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L, 또는 F이고, X3은 A, L, P, 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q, 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A, 또는 S이다)(서열번호 261)을 포함하고;
VL 도메인이:
X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1(여기서 X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R, 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V이다)(서열번호 262),
GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2(여기서 X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q, 또는 D이고, X3은 N, R, A, E, 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D이다)(서열번호 263), 및
QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3(여기서 X1은 S, N, D, Q, A, 또는 E이고, X2는 T, I, 또는 S이고, X3은 Y, L, 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A, 또는 Y이고, X5은 A, T, R, S, K, 또는 Y이다)(서열번호 264)을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 청구항 26에 있어서, VH 도메인이 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 항체.
- 청구항 26에 있어서, VH 도메인이 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 항체.
- 청구항 26에 있어서, VH 도메인이 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 항체.
- 청구항 26 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인이 추가로 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(서열번호 274)을 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGQGLEWMG(서열번호 275)을 포함하는 FW-2, 서열 RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 276)을 포함하는 FW-3, 및 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 277)을 포함하는 FW-4를 포함하고; VL 도메인이 추가로 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 289)을 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 290)을 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 291)을 포함하는 FW-3, 및 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 292)를 포함하는 FW-4를 포함하는, 항체.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고;
VH 도메인이:
GX1X2FX3X4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1(여기서 X1은 G, Y, S, 또는 A이고, X2는 T, S, G, R, N, 또는 H이고, X3은 S, T, R, H, Y, G, 또는 P이고, X4는 S, K, G, N, R, D, T, 또는 G이고, X5는 Y, L, H, 또는 F이다)(서열번호 265),
X1PX2X3X4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2(여기서 X1은 I, N, 또는 M이고, X2는 G, N, H, S, R, I, 또는 A이고, X3은 A, N, H, S, T, F, 또는 Y이고, X4는 A, D, 또는 G이고, X5는 T, E, K, V, Q, 또는 A이다)(서열번호 266), 및
X1X2X3GX4X5LFX6X7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3(여기서 X1은 D 또는 A이고, X2는 A, G, E, R, Y, K, N, Q, L, 또는 F이고, X3은 A, L, P, 또는 Y이고, X4는 I 또는 L이고, X5는 R, A, Q, 또는 S이고, X6은 A 또는 D이고, X7은 D, E, A, 또는 S이다)(서열번호 267)을 포함하고;
VL 도메인이:
X1X2SX3X4IX5GX6LN의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1(여기서 X1은 R 또는 G이고, X2는 A 또는 T이고, X3은 Q 또는 E이고, X4는 E, N, T, S, A, K, D, G, R, 또는 Q이고, X5는 Y 또는 S이고, X6은 A 또는 V이다)(서열번호 262),
GX1X2X3LX4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2(여기서 X1은 A 또는 S이고, X2는 T, S, E, Q, 또는 D이고, X3은 N, R, A, E, 또는 H이고, X4는 Q 또는 A이고, X5는 S 또는 D이다)(서열번호 263), 및
QX1X2X3X4X5PWT의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3(여기서 X1은 S, N, D, Q, A, 또는 E이고, X2는 T, I, 또는 S이고, X3은 Y, L, 또는 F이고, X4는 D, G, T, E, Q, A, 또는 Y이고, X5은 A, T, R, S, K, 또는 Y이다)(서열번호 264)을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 청구항 31에 있어서, VH 도메인이 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 항체.
- 청구항 31에 있어서, VH 도메인이 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 항체.
- 청구항 31에 있어서, VH 도메인이 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 항체.
- 청구항 31 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인이 추가로 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS(서열번호 278)을 포함하는 FW-1, 서열 AISWVRQAPGQGLEWMGGI (서열번호 279)을 포함하는 FW-2, 서열 ANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(서열번호 280)을 포함하는 FW-3, 및 서열 WGQGTLVTVSS(서열번호 277)을 포함하는 FW-4를 포함하고; VL 도메인이 추가로 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열번호 289)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGKAPKLLIY(서열번호 290)를 포함하는 FW-2, 서열 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열번호 291)을 포함하는 FW-3, 및 서열 FGGGTKVEIK(서열번호 292)를 포함하는 FW-4를 포함하는, 항체.
- 청구항 26 또는 31에 있어서, VH 도메인이 서열번호 245의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 246의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 청구항 26 또는 31에 있어서, VH 도메인이 서열번호 251의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 252의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 청구항 26 또는 31에 있어서, VH 도메인이 서열번호 253의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 254의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고;
VH 도메인이:
X1YX2MS의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 (여기서 X1은 S, D, E, A, 또는 Q이고, X2는 A, G, 또는 T이다)(서열번호 268),
DIX1X2X3GX4X5TX6YADSVKG의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2(여기서 X1은 T, N, S, Q, E, H, R, 또는 A이고, X2는 Y, W, F, 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E, 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I이고, X6은 A 또는 G이다)(서열번호 269), 및
X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3(여기서 X1은 S 또는 A이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y, 또는 R이고, X3은 A, N, S, 또는 G이고, X4는 A, V, R, E, 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T, 또는 L이고, X7은 L, F, 또는 M이고, X8은 I, Y, 또는 V이다)(서열번호 270)을 포함하고;
VL 도메인이:
RASQSVSSNLA(서열번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
GASSRAT(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및
QQYGSSPPVT(서열번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 청구항 39에 있어서, VH 도메인이 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 항체.
- 청구항 39에 있어서, VH 도메인이 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 237의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 항체.
- 청구항 39 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인이 추가로 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(서열번호 281)을 포함하는 FW-1, 서열 WVRQAPGKGLEWVS (서열번호 282)를 포함하는 FW-2, 서열 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 283)을 포함하는 FW-3, 및 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 284) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 285)을 포함하는 FW-4를 포함하고; VL 도메인이 추가로 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 293)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 294)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 295)를 포함하는 FW-3, 및 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 296)를 포함하는 FW-4를 포함하는, 항체.
- CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고;
VH 도메인이:
GFTFX1X2Y의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1(여기서 X1은 S, D, E, Q, S, 또는 A이고, X2는 S, D, E, A, 또는 Q이다)(서열번호 271),
X1X2X3GX4X5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2(여기서 X1은 T, N, S, Q, E, H, R 또는 A이고, X2는 Y, W, F, 또는 H이고, X3은 A, S, Q, E, 또는 T이고, X4는 G 또는 E이고, X5는 S 또는 I이다)(서열번호 272), 및
X1X2X3YX4WX5X6AX7DX8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3(여기서 X1은 S 또는 A이고, X2는 N, H, A, D, L, Q, Y, 또는 R이고, X3은 A, N, S, 또는 G이고, X4는 A, V, R, E, 또는 S이고, X5는 D 또는 S이고, X6은 D, N, Q, E, S, T, 또는 L이고, X7은 L, F, 또는 M이고, X8은 I, Y, 또는 V이다)(서열번호 273)을 포함하고;
VL 도메인이:
RASQSVSSNLA(서열번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
GASSRAT(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및
QQYGSSPPVT(서열번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 청구항 43에 있어서, VH 도메인이 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 항체.
- 청구항 43에 있어서, VH 도메인이 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 항체.
- 청구항 43 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인이 추가로 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(서열번호 286)을 포함하는 FW-1, 서열 AMSWVRQAPGKGLEWVSDI(서열번호 287)를 포함하는 FW-2, 서열 TAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 288)을 포함하는 FW-3, 및 서열 WGQGTMVTVSS(서열번호 284) 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 285)을 포함하는 FW-4를 포함하고; VL 도메인이 추가로 서열 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(서열번호 293)를 포함하는 FW-1, 서열 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 294)를 포함하는 FW-2, 서열 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(서열번호 295)를 포함하는 FW-3, 및 서열 FGQGTKVEIK(서열번호 296)를 포함하는 FW-4를 포함하는, 항체.
- 청구항 39 또는 43에 있어서, VH 도메인이 서열번호 247의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 248의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 청구항 39 또는 43에 있어서, VH 도메인이 서열번호 249의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 250의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 249의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 청구항 39 또는 43에 있어서, VH 도메인이 서열번호 255의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 256의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 청구항 39 또는 43에 있어서, VH 도메인이 서열번호 257의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 258의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
- 청구항 1 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 다중특이적 항체인, 항체.
- 청구항 51에 있어서, 항체가 이특이적 항체인, 항체.
- 융합 단백질로서,
(a) 청구항 1 내지 52 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 단편을 포함하는 제1 모이어티; 및
(b) 사이토킨, 케모킨 또는 성장 인자를 포함하는 제2 모이어티을 포함하고;
제1 모이어티가 직접적으로 또는 링커를 통해 제2 모이어티에 융합된, 융합 단백질. - 융합 단백질로서,
(a) 제1 모이어티는 CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람 또는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
VH 도메인이 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 237의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하고;
(b) 제2 모이어티는 사이토킨, 케모킨 또는 성장 인자를 포함하고;
제1 모이어티가 직접적으로 또는 링커를 통해 제2 모이어티에 융합된, 융합 단백질. - 융합 단백질로서,
(a) 제1 모이어티가 CD8b 및/또는 CD8ab에 특이적으로 결합하는 사람 또는 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 여기서 항체 또는 단편이 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
VH 도메인이 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하고;
(b) 제2 모이어티는 사이토킨, 케모킨 또는 성장 인자를 포함하고;
제1 모이어티가 직접적으로 또는 링커를 통해 제2 모이어티에 융합된, 융합 단백질. - 청구항 53 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 제2 모이어티가 CD8+ T 세포의 활성화를 유도하는, 융합 단백질.
- 청구항 56에 있어서, 융합 단백질이 사람 CD8aa 동종이량체를 발현하는 세포의 활성화보다 적어도 10배 더 높은 효능으로 사람 CD8ab 이종이량체를 발현하는 세포의 활성화를 유도하는, 융합 단백질.
- 청구항 56에 있어서, 융합 단백질이 NK 세포의 활성화보다 적어도 10배 더 높은 효능으로 CD8+ T 세포의 활성화를 유도하는, 융합 단백질.
- 청구항 57 또는 58에 있어서, 활성화의 효능이 세포 증식에 의한 평가시 EC50에 의해 측정되는, 융합 단백질.
- 청구항 53 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 제1 모이어티가 N-말단에서 C-말단으로 화학식 I에 따른 구조를 포함하는 2개의 항체 중쇄 폴리펩타이드,
VH-CH1-힌지-CH2-CH3 [I]
및 N-말단에서 C-말단으로 화학식 II에 따른 구조를 포함하는 2개의 항체 경쇄 폴리펩타이드를 포함하며,
VL-CL [II]
상기 식에서, VH는 VH 도메인이고, 여기서 CH1은 항체 CH1 도메인이고, 힌지는 항체 힌지 도메인이고, CH2-CH3은 항체 Fc 도메인이고, VL은 VL 도메인이고, CL은 항체 불변 경쇄 도메인이고;
제2 모이어티의 N-말단은 2개의 CH3 도메인 중 하나의 C-말단에 융합되는, 융합 단백질. - 청구항 53 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 제1 모이어티가 N-말단에서 C-말단으로 화학식 I에 따른 구조를 포함하는 제1 항체 중쇄 폴리펩타이드:
VH-CH1-힌지-CH2-CH3 [I],
N-말단에서 C-말단으로 화학식 II에 따른 구조를 포함하는 항체 경쇄 폴리펩타이드:
VL-CL [II],
및 N-말단에서 C-말단으로 화학식 III에 따른 구조를 포함하는 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드를 포함하며,
힌지-CH2-CH3 [III],
상기 식에서, VH는 VH 도메인이고, 여기서 CH1은 항체 CH1 도메인이고, 힌지는 항체 힌지 도메인이고, CH2-CH3은 항체 Fc 도메인이고, VL은 VL 도메인이고, CL은 항체 불변 경쇄 도메인이고;
제2 모이어티의 N-말단은 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인의 C-말단에 융합되는, 융합 단백질. - 청구항 53 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 제1 모이어티가 N-말단에서 C-말단으로 화학식 I에 따른 구조를 포함하는 제1 항체 중쇄 폴리펩타이드:
VH-CH1-힌지-CH2-CH3 [I],
N-말단에서 C-말단으로 화학식 II에 따른 구조를 포함하는 항체 경쇄 폴리펩타이드:
VL-CL [II],
및 N-말단에서 C-말단으로 화학식 III에 따른 구조를 포함하는 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드를 포함하며,
힌지-CH2-CH3 [III],
상기 식에서, VH는 VH 도메인이고, 여기서 CH1은 항체 CH1 도메인이고, 힌지는 항체 힌지 도메인이고, CH2-CH3은 항체 Fc 도메인이고, VL은 VL 도메인이고, CL은 항체 불변 경쇄 도메인이고;
제2 모이어티의 C-말단은 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드의 힌지 도메인의 N-말단에 융합되는, 융합 단백질. - 청구항 53 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 제1 모이어티가 N-말단에서 C-말단으로 화학식 I에 따른 구조를 포함하는 제1 항체 중쇄 폴리펩타이드:
VH-CH1-힌지-CH2-CH3 [I],
N-말단에서 C-말단으로 화학식 II에 따른 구조를 포함하는 항체 경쇄 폴리펩타이드:
VL-CL [II],
및 N-말단에서 C-말단으로 화학식 III에 따른 구조를 포함하는 제2 항체 중쇄 폴리펩타이드를 포함하며,
힌지-CH2-CH3 [III],
상기 식에서, VH는 VH 도메인이고, 여기서 CH1은 항체 CH1 도메인이고, 힌지는 항체 힌지 도메인이고, CH2-CH3은 항체 Fc 도메인이고, VL은 VL 도메인이고, CL은 항체 불변 경쇄 도메인이고;
제2 모이어티의 N-말단은 제1 항체 중쇄 폴리펩타이드의 CH3 도메인의 C-말단에 융합되는, 융합 단백질. - 청구항 60에 있어서,
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 237의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 융합 단백질. - 청구항 60에 있어서,
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 융합 단백질. - 청구항 60, 64 및 65 중 어느 한 항에 있어서,
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 62의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 63의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 64의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 65의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 66의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 67의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 68의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 69의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 70의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 71의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 72의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 73의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 185의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 186의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 185의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 186의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 245의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 246의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 245의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 246의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 251의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 252의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 253의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 254의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 253의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 247의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 248의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 247의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 248의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 249의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 250의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 249의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 255의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 256의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 255의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하거나;
항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 257의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 258의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 항체 중쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VH 도메인이 서열번호 257의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 VL 도메인이 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질. - 청구항 61 내지 63 중 어느 한 항에 있어서,
VH 도메인이 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 237의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 융합 단백질. - 청구항 61 내지 63 중 어느 한 항에 있어서,
VH 도메인이 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 235의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 228의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 240의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 244의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; VL 도메인이 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 융합 단백질. - 청구항 61 내지 63, 67 및 68 중 어느 한 항에 있어서,
VH 도메인이 서열번호 62의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 63의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 64의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 65의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 66의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 67의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 68의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 69의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 70의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 71의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 72의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 73의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 185의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 186의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 185의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 186의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 245의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 246의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 245의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 246의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 251의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 252의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 253의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 254의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 253의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 247의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 248의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 247의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 248의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 249의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 250의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 249의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 255의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 256의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 255의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하거나;
VH 도메인이 서열번호 257의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 258의 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 임의로 VH 도메인이 서열번호 257의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질. - 청구항 60 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, 항체 중쇄 폴리펩타이드의 하나 또는 둘 다가 하기의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질:
EU 인덱스에 따른 넘버링으로 L234A, L235A, 및 G237A. - 청구항 60 내지 70 중 어느 한 항에 있어서, 제1의 항체 중쇄 폴리펩타이드가 아미노산 치환 Y349C 및 T366W를 포함하고, 제2의 항체 중쇄 폴리펩타이드가 아미노산 치환 S354C, T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 넘버링이 EU 인덱스에 따르는, 융합 단백질.
- 청구항 53 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 제1 모이어티가 1개 또는 2개의 항체 중쇄 폴리펩타이드 및 1개 또는 2개의 항체 경쇄 폴리펩타이드를 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 53 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 제1 모이어티가 단일쇄 항체 또는 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 53 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 제1 모이어티가 VHH 항체를 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 53 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 제2 모이어티가 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 75에 있어서, IL-2 폴리펩타이드가 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 81)의 서열을 포함하는 사람 IL-2 폴리펩타이드에 비해 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드인, 융합 단백질.
- 청구항 76에 있어서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드가 서열번호 81의 서열을 포함하는 야생형 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rα에 대한 결합 친화성과 비교하여 50% 이상 감소된 IL-2Rα에 대한 결합 친화성을 갖는, 융합 단백질.
- 청구항 77에 있어서, 돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드가 서열번호 81의 서열을 포함하는 야생형 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rβ에 대한 결합 친화성과 비교하여 50% 이상 감소된 IL-2Rβ에 대한 결합 친화성을 갖고/갖거나;
돌연변이체 IL-2 폴리펩타이드가 서열번호 81의 서열을 포함하는 야생형 IL-2 폴리펩타이드의 IL-2Rγ에 대한 결합 친화성과 비교하여 50% 이상 감소된 IL-2Rγ에 대한 결합 친화성을 갖는, 융합 단백질. - 청구항 63 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, IL-2 폴리펩타이드가 서열번호 81에 비해 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 아미노산 치환과 함께 서열번호 81의 서열을 포함하고, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 치환(들)이 Q11, H16, L18, L19, D20, Q22, R38, F42, K43, Y45, E62, P65, E68, V69, L72, D84, S87, N88, V91, I92, T123, Q126, S127, I129, 및 S130로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열번호 81의 위치에서의 치환(들)을 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 79에 있어서, IL-2 폴리펩타이드가 하기 세트의 아미노산 치환(서열번호 81의 서열에 비해) 중 하나와 함께 서열번호 81의 서열을 포함하는, 융합 단백질:
R38E 및 F42A; R38D 및 F42A; F42A 및 E62Q; R38A 및 F42K; R38E, F42A, 및 N88S; R38E, F42A, 및 N88A; R38E, F42A, 및 N88G; R38E, F42A, 및 N88R; R38E, F42A, 및 N88T; R38E, F42A, 및 N88D; R38E, F42A, 및 V91E; R38E, F42A, 및 D84H; R38E, F42A, 및 D84K; R38E, F42A, 및 D84R; H16D, R38E 및 F42A; H16E, R38E 및 F42A; R38E, F42A 및 Q126S; R38D, F42A 및 N88S; R38D, F42A 및 N88A; R38D, F42A 및 N88G; R38D, F42A 및 N88R; R38D, F42A 및 N88T; R38D, F42A 및 N88D; R38D, F42A 및 V91E; R38D, F42A, 및 D84H; R38D, F42A, 및 D84K; R38D, F42A, 및 D84R; H16D, R38D 및 F42A; H16E, R38D 및 F42A; R38D, F42A 및 Q126S; R38A, F42K, 및 N88S; R38A, F42K, 및 N88A; R38A, F42K, 및 N88G; R38A, F42K, 및 N88R; R38A, F42K, 및 N88T; R38A, F42K, 및 N88D; R38A, F42K, 및 V91E; R38A, F42K, 및 D84H; R38A, F42K, 및 D84K; R38A, F42K, 및 D84R; H16D, R38A, 및 F42K; H16E, R38A, 및 F42K; R38A, F42K, 및 Q126S; F42A, E62Q, 및 N88S; F42A, E62Q, 및 N88A; F42A, E62Q, 및 N88G; F42A, E62Q, 및 N88R; F42A, E62Q, 및 N88T; F42A, E62Q, 및 N88D; F42A, E62Q, 및 V91E; F42A, E62Q, 및 D84H; F42A, E62Q, 및 D84K; 및 F42A, E62Q, 및 D84R. - 청구항 79에 있어서, IL-2 폴리펩타이드가 위치 C125에서 서열번호 81에 대해 추가로 아미노산 치환을 갖는 서열번호 81의 서열을 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 81에 있어서, IL-2 폴리펩타이드가 하기 세트의 아미노산 치환(서열번호 81의 서열에 비해) 중 하나와 함께 서열번호 81의 서열을 포함하는, 방법:
R38E, F42A, 및 C125A; R38D, F42A, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 C125A; R38A, F42K, 및 C125A; R38E, F42A, N88S, 및 C125A; R38E, F42A, N88A, 및 C125A; R38E, F42A, N88G, 및 C125A; R38E, F42A, N88R, 및 C125A; R38E, F42A, N88D, 및 C125A; R38E, F42A, N88T, 및 C125A; R38E, F42A, V91E, 및 C125A; R38E, F42A, D84H, 및 C125A; R38E, F42A, D84K, 및 C125A; R38E, F42A, D84R, 및 C125A; H16D, R38E, F42A, 및 C125A; H16E, R38E, F42A, 및 C125A; R38E, F42A, C125A 및 Q126S; R38D, F42A, N88S, 및 C125A; R38D, F42A, N88A, 및 C125A; R38D, F42A, N88G, 및 C125A; R38D, F42A, N88R, 및 C125A; R38D, F42A, N88T, 및 C125A; R38D, F42A, N88D, 및 C125A; R38D, F42A, V91E, 및 C125A; R38D, F42A, D84H, 및 C125A; R38D, F42A, D84K, 및 C125A; R38D, F42A, D84R, 및 C125A; H16D, R38D, F42A, 및 C125A; H16E, R38D, F42A, 및 C125A; R38D, F42A, C125A, 및 Q126S; R38A, F42K, N88S, 및 C125A; R38A, F42K, N88G, 및 C125A; R38A, F42K, N88R, 및 C125A; R38A, F42K, N88T, 및 C125A; R38A, F42K, N88D, 및 C125A; R38A, F42K, N88A, 및 C125A; R38A, F42K, V91E, 및 C125A; R38A, F42K, D84H, 및 C125A; R38A, F42K, D84K, 및 C125A; R38A, F42K, D84R, 및 C125A; H16D, R38A, F42K, 및 C125A; H16E, R38A, F42K, 및 C125A; R38A, F42K, C125A 및 Q126S; F42A, E62Q, N88S, 및 C125A; F42A, E62Q, N88A, 및 C125A; F42A, E62Q, N88G, 및 C125A; F42A, E62Q, N88R, 및 C125A; F42A, E62Q, N88T, 및 C125A; F42A, E62Q, N88D, 및 C125A; F42A, E62Q, V91E, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 D84H, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 D84K, 및 C125A; F42A, E62Q, 및 D84R, 및 C125A; H16D, F42A, 및 E62Q, 및 C125A; H16E, F42A, E62Q, 및 C125A; F42A, E62Q, C125A 및 Q126S; F42A, N88S, 및 C125A; F42A, N88A, 및 C125A; F42A, N88G, 및 C125A; F42A, N88R, 및 C125A; F42A, N88T, 및 C125A; F42A, N88D, 및 C125A;F42A, V91E, 및 C125A; F42A, D84H, 및 C125A; F42A, D84K, 및 C125A; F42A, D84R, 및 C125A; H16D, F42A, 및 C125A; H16E, F42A, 및 C125A; 및 F42A, C125A 및 Q126S. - 청구항 63 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, IL-2 폴리펩타이드가 서열 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISAINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 80) 또는 서열 APTSSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTEMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT(서열번호 297)을 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 75 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, IL-2 폴리펩타이드가 서열번호 80, 85-155, 190-216, 297, 및 354-383으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 53 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 제2 모이어티가 IL2Rβγ를 통한 신호전달을 유도하는 폴리펩타이드를 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 53 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 제2 모이어티가 IL-21 폴리펩타이드를 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 60 내지 86 중 어느 한 항에 있어서, 항체 Fc 도메인의 하나 또는 둘 다가 EU 인덱스에 따라 넘버링하여 L234A, L235A, 및 G237A의 아미노산 치환을 갖는 사람 IgG1 Fc 도메인을 포함하고; 임의로 항체 Fc 도메인 중 하나 또는 둘 다가 C-말단 라이신을 갖지 않는, 융합 단백질.
- 청구항 60 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, 제1의 2개의 Fc 도메인이 아미노산 치환 Y349C 및 T366W를 갖는 사람 IgG1 Fc 두메인을 포함하고, 제2의 2개의 Fc 도메인이 EU 인덱스 넘버링에 따른 아미노산 치환 S354C, T366S, L368A 및 Y407V을 갖는 사람 IgG1 Fc 도메인을 포함하고; 임의로 항체 Fc 도메인 중 하나 또는 둘 다가 C-말단 라이신을 갖지 않는, 융합 단백질.
- 청구항 53 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 서열 (GGGS)xGn(서열번호 74), (GGGGS)xGn(서열번호 75), 또는 (GGGGGS)xGn(서열번호 76), S(GGGS)xGn(서열번호 386), S(GGGGS)xGn(서열번호 387), 또는 S(GGGGGS)xGn(서열번호 388)을 포함하고, 여기서 x=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고, n=0, 1, 2 또는 3인, 융합 단백질.
- 청구항 53 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 79) 또는 SGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 389)를 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 53 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질이 하기를 포함하는, 융합 단백질:
서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 161의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 188의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 189의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 300의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 308의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 312의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 316의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 319의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 320의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 322의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 323의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 324의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 327의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 328의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 330의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 331의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 332의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 336의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 340의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 344의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 347의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 348의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 350의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 351의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 352의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 217의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 218의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 219의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 188의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 309의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 313의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 314의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 315의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 317의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 319의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 321의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 322의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 323의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 325의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 327의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 329의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 330의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 331의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 333의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 337의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 345의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
서열번호 346의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 347의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 349의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
서열번호 350의 아미노산 서열을 포함하는 1개 또는 2개의 경쇄, 서열번호 351의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 353의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄. - 사람 CD8b에 결합하는 제1 모이어티 및 IL2 폴리펩타이드를 포함하는 제2 모이어티를 포함하는 융합 단백질로서, 융합 단백질이 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하고, 여기서:
제1 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 336의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하거나;
제1 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 337의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하거나;
제1 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 340의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하거나;
제1 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 339의 아미노산 서열을 포함하고, 제3 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하고, 제4 폴리펩타이드 쇄가 서열번호 338의 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질. - 청구항 1 내지 92 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 융합 단백질을 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드.
- 청구항 93의 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 하나 이상의 벡터.
- 청구항 94에 있어서, 벡터(들)이 발현 벡터(들)인, 하나 이상의 벡터.
- 청구항 93 내지 95 중 어느 한 항의 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포.
- 항체 또는 융합 단백질을 생산하는 방법으로서, 항체 또는 융합 단백질의 생산을 위해 적합한 조건하에서 청구항 96의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 97에 있어서, 숙주 세포로부터 항체 또는 융합 단백질을 회수하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 92 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 융합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한 항체 또는 융합 단백질.
- 청구항 1 내지 92 중 어느 한 항에 따른 유효량의 항체 또는 융합 단백질 또는 청구항 99의 조성물을 암을 갖는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 청구항 101에 있어서, T 세포 치료요법, 암 백신, 화학치료학적 제제 또는 면역 체크포인트 억제제(ICI)를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 102에 있어서, ICI가 PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4의 억제제인, 방법.
- 청구항 102에 있어서, T 세포 치료요법이 키메라 항원 수용체 (CAR)-기반 T 세포 치료요법, 종양 침윤 림프구 (TIL)-기반 치료요법, 또는 형질도입된 TCR을 함유한 T 세포를 사용한 치료요법을 포함하는, 방법.
- 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 청구항 1 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 암을 갖는 개체에게 유효량의 항체 또는 융합 단백질을 투여하는 것을 포함하는, 항체 또는 융합 단백질.
- 청구항 1 내지 92 중 어느 한 항에 따른 유효량의 항체 또는 융합 단백질 또는 청구항 99의 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 감염을 치료하는 방법.
- 청구항 106에 있어서, 감염이 바이러스 감염인, 방법.
- 암 또는 만성 감염을 치료하기 위한 약물을 제조를 위한 청구항 1 내지 92 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 융합 단백질의 용도.
- 하나 이상의 T 세포를 청구항 1 내지 92 중 어느 한 항에 따른 유효량의 항체 또는 융합 단백질 또는 청구항 99의 조성물과 생체외 접촉시키는 단계를 포함하는, T 세포를 생체외 확장시키는 방법.
- 청구항 109에 있어서, 하나 이상의 T 세포가 종양 침윤 림프구 (TIL)인, 방법.
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