CN116829577A

CN116829577A - 用于调节免疫细胞功能的突变型白介素-10多肽与抗原结合分子的融合物

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Publication number: CN116829577A
Application number: CN202180092532.0A
Authority: CN
Inventors: 杨翊; D·刘; R·格里尔; H·阮; S·L·陈; 李景良; P·梅斯科; 倪芸琦; I·德瑞蒂克
Original assignee: Asher Biotherapy Co
Current assignee: Asher Biotherapy Co
Priority date: 2020-12-09
Filing date: 2021-12-08
Publication date: 2023-09-29

Abstract

本文提供了突变型白介素‑10多肽，以及包含所述突变型白介素‑10多肽和抗原结合分子的融合多肽。本公开提供了通过使免疫细胞与本公开的融合多肽接触来调节免疫细胞功能的方法。此外，本公开还提供了编码所公开的融合分子的多核苷酸，以及包含此类多核苷酸的载体和宿主细胞。本公开进一步提供了用于产生所述融合分子的方法、包含所述融合分子的药物组合物和其用途。

Description

用于调节免疫细胞功能的突变型白介素-10多肽与抗原结合分子的融合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年12月9日提交的美国临时申请第63/123,387号和2021年4月1日提交的美国临时申请第63/169,604号的优先权益，所述临时申请各自通过引用整体并入本文。

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技术领域

本公开提供了突变型白介素-10多肽，以及包含所述突变型白介素-10多肽和抗原结合分子的融合多肽。本公开提供了通过使免疫细胞与本公开的融合多肽接触来调节免疫细胞功能的方法。此外，本公开还提供了编码所公开的融合分子的多核苷酸，以及包含此类多核苷酸的载体和宿主细胞。本公开进一步提供了用于产生所述融合分子的方法、包含所述融合分子的药物组合物和其用途。

背景技术

白介素-10(IL-10)是调控许多免疫细胞亚群的细胞因子，所述免疫细胞亚群中有一些包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B细胞、T细胞、NK细胞和其他细胞。IL-10结合至由两个亚基组成的异二聚体受体(IL-10受体，IL-10R)，所述两个亚基是对IL-10具有特异性并且主要在免疫细胞上表达的IL-10RA和与其他细胞因子共有并且表达更广泛的IL-10RB。IL-10与其受体的结合诱导受体相关Janus激酶JAK1和酪氨酸激酶TYK2的磷酸化，由此促进调控淋巴细胞中许多基因的转录的STAT3转录因子的磷酸化(pSTAT3)。

取决于目标细胞，IL-10信号传导诱导不同作用(评述于Geginat等人,CytokineGrowth Factor Rev.2016年8月；30:87-93)中。IL-10被视为免疫抑制性细胞因子，因为其结合至抗原呈递细胞，例如巨噬细胞和树突状细胞，抑制促炎性细胞因子的产生和刺激T细胞的能力。例如，IL-10/IL-10R通路中具有基因缺陷的小鼠和患者自发地发展结肠炎，表明需要IL-10来促进肠免疫细胞的动态平衡并防止自身免疫。然而，IL-10还经由其作为B细胞生长和分化因子的作用而牵涉到例如全身性红斑狼疮的自身免疫疾病的发展。此外，IL-10可促进CD8+T细胞功能，并且IL-10的这种免疫刺激活性(Chan等人,J InterferonCytokine Res.2015年12月；35(12):948-55；Nizzoli等人,Eur J Immunol.2016年7月；46(7):1622-32)可与其在小鼠体内诱导强效抗肿瘤免疫反应(Mumm等人,Cancer Cell.2011年12月13日；20(6):781-96；Emmerich等人,Cancer Res.2012年7月15日；72(14):3570-81)和在癌症患者体内激活CD8+T细胞(Naing等人,Cancer Cell.2018年11月12日；34(5):775-791)的能力相关。

鉴于IL-10细胞因子在调控免疫反应中的多效作用，其已被用作自身免疫和癌症的治疗剂。然而，尽管IL-10在临床前模型中具有强效免疫抑制作用，但在克罗恩病(Crohn's disease)、牛皮癣和类风湿性关节炎中施用IL-10的临床益处有限(O'Garra A,ImmunolRev.2008；223:114-131)。类似地，已评价IL-10对于多种晚期实体肿瘤的治疗作用，并且尽管其展示出临床活性，但临床益处不高并且在少数适应症中最具前景(Autio等人,CurrOncol Rep.2019年2月21日；21(2):19)。

IL-10的这些看起来矛盾的作用可通过免疫细胞上其受体的存在来解释，所述受体可在给定环境中抑制和激活免疫反应。例如，在癌症的情况下，IL-10刺激巨噬细胞、树突状细胞和调节T细胞(Treg)可引起免疫抑制，并且IL-10刺激CD8+T细胞可引起免疫活化。这表明，将IL-10活性限制于某些免疫细胞亚群可有益于增加其在癌症中的治疗作用。此外，IL-10疗法已与某些患者的可能需要输血的重度贫血和高铁蛋白血症相关联(Tilg等人,JImmunol.2002年8月15日；169(4):2204-9)。经显示，IL-10直接刺激活化单核细胞中的铁蛋白翻译(Tilg等人,J Immunol.2002年8月15日；169(4):2204-9)，由此可引起对红细胞生成所需的铁的螯合。除诱导单核细胞中的铁蛋白外，IL-10还可直接抑制红细胞生成(Oehler等人,Exp Hematol.1999年2月；27(2):217-23；Mullarky等人,Infect Immun.2007年5月；75(5):2630-3)。

CD8+T细胞已显示在许多临床前癌症模型中介导包括IL-10在内的免疫治疗剂的功效(Mumm等人,Cancer Cell.2011年12月13日；20(6):781-96；Emmerich等人,CancerRes.2012年7月15日；72(14):3570-81)，并且它们也与患者对免疫疗法的反应相关(Sade-Feldman等人,Cell.2018年11月1日；175(4):998-1013)。CD8+T细胞表达CD8，它是在细胞表面上发现的呈CD8α(CD8a)同二聚体和CD8α-CD8β(CD8b)异二聚体形式的I型跨膜糖蛋白。αβCD8+T细胞可表达CD8aa和CD8ab二聚体两者，而CD8aa同二聚体也可在一些先天性淋巴细胞如NK、NK T和上皮内Tγδ细胞上表达，不过表达水平较低(Baume等人,Cell Immunol.1990年12月；131(2):352-65；Kadivar等人,J Immunol 2016；197:4584-4592；Mayassi和Jabri,Mucosal Immunology 11,1281-1289,2018)。CD8二聚体与目标细胞上的主要组织相容复合物(MHC)I类分子相互作用，并且这种相互作用使TCR与MHC在CD8⁺T细胞活化期间紧密接合。CD8a的胞质尾区含有T细胞激酶(Lck)结合位点，所述Lck在T细胞活化期间起始TCR下游的信号转导，而CD8b被认为可增加CD8与I类MHC的结合的亲合力并且影响CD8/MHC/TCR相互作用的特异性(Bosselut等人,Immunity.2000年4月；12(4):409-18)。

需要减小IL-10的毒性并改善其功效，这是通过增强其针对与在临床前癌症模型和癌症患者中的功效相关的T细胞(包括CD8+T细胞)的活性，并降低其针对与IL-10的毒性和不合需要作用相关的其他细胞(包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和Treg)的活性实现。

本文所引用的所有参考文献，包括专利申请、专利公开和UniProtKB/Swiss-Prot登录号在内，都通过引用整体并入本文，就如同每一个别参考文献特定地且个别地指明通过引用并入一般。

发明内容

本文提供了突变型IL-10多肽，其包含增强对IL-10RB的结合亲和力，降低对IL-10RA的结合亲和力和/或减少与肝素的结合的取代。本文进一步提供了含有此类突变型IL-10多肽的融合蛋白。本公开展示出与某些融合蛋白相关的显著优势，例如能够使目标突变型IL-10多肽特异性靶向所关注的细胞类型。例如，本文中展示相对于单核细胞，某些融合蛋白优先激活CD8+T细胞。

在一些方面，本文提供了突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10多肽包含与图1A中所描绘的野生型成熟IL-10的氨基酸序列具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且其中所述突变型IL-10多肽对具有图1B中所描绘的氨基酸序列的IL-10RA多肽表现出降低的结合亲和力。对IL-10RA的亲和力降低是通过在所述野生型IL-10多肽的序列中引入氨基酸取代以产生本公开的突变型IL-10多肽获得，如图2和图3中所描绘。本公开的突变型IL-10多肽相对于如图1A中所描绘的野生型IL-10多肽的氨基酸序列具有一个或多个氨基酸取代并且所述一个或多个氨基酸取代选自下组：P20、L23、R24、R27、D28、K34、T35、Q38、M39、D41、L43、D44、N45、L46、K49、I87、V91、L94、L98、K138、S141、E142、D144、N148、E151和I158。在一些实施方案中，本公开的突变型IL-10多肽对具有图1B中所描绘的氨基酸序列的IL-10RA多肽表现出降低50％或更高百分比、150％或更高百分比、两倍或更高倍数、或十倍或更高倍数的结合亲和力。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：R24、R27、K34、Q38、D44、I87、K138、E142、D144、N148和E151。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：R24A、R27A、K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34R、K34Q、K34V、K34Y、Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38H、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38N、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V、Q38Y、D44A、D44E、D44S、D44V、D44G、D44H、D44I、D44K、D44P、D44L、D44N、D44F、D44T、D44R、D44Q、I87A、K138A、E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S、E142Y、D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V、D144Y、N148G、N148P、N148S、N148D、N148T、N148K、N148V、N148I、N148E、N148F、E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T和E151Y。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：R24A、R27A、K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34V、K34Y、Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V、Q38Y、I87A、K138A、E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S、E142Y、D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V、D144Y、N148P、N148D、N148I、E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T和E151Y。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID No:87-89、188-201和310-318。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽包含表4A、表8、表11或表13中所描绘的氨基酸序列。

在其他实施方案中，本公开的突变型IL-10多肽还可：i)对具有图1C中所描绘的氨基酸序列的IL-10RB多肽表现出增加的结合亲和力；并且ii)相对于如图1A中所描绘的野生型成熟IL-10多肽的氨基酸序列具有一个或多个氨基酸取代并且所述一个或多个氨基酸取代选自下组：N18、N21、M22、R24、D25、D28、S31、R32、D55、M68、I69、L73、E74、M77、P78、Q79、E81、N82、K88、A89、H90、N92、S93、G95、E96、N97、K99、T100、L101、L103、R104、R107、R110和F111。在其他实施方案中，所述突变型IL-10多肽对具有图1C中所描绘的氨基酸序列的IL-10RB多肽表现出增加150％或更高百分比的结合亲和力。在一些实施方案中，根据SEQ IDNO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：N18、D28、N92、K99和L103。在一些实施方案中，根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：N18F、N18L、N18Y、D28Q、D28R、N92F、N92H、N92I、N92K、N92L、N92R、N92S、N92T、N92V、N92Y、K99N、L103N和L103Q。

在一些方面，本文提供了对IL-10RB多肽，例如包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列或具有图1C中所描绘的氨基酸序列的IL-10RB多肽表现出增加的结合亲和力的突变型IL-10多肽。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽相对于根据SEQ ID NO:1的野生型成熟IL-10多肽的氨基酸序列包含一个或多个氨基酸取代，其中所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：N18、N21、M22、R24、D25、D28、S31、R32、D55、M68、I69、L73、E74、M77、P78、Q79、E81、N82、K88、A89、H90、N92、S93、G95、E96、N97、K99、T100、L101、L103、R104、R107、R110和F111。在一些实施方案中，根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：N18、D28、N92、K99和L103。在一些实施方案中，根据SEQID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：N18F、N18L、N18Y、D28Q、D28R、N92F、N92H、N92I、N92K、N92L、N92R、N92S、N92T、N92V、N92Y、K99N、L103N和L103Q。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽对IL-10RB多肽，例如包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列或具有图1C中所描绘的氨基酸序列的IL-10RB多肽表现出增加50％或更高百分比、100％或更高百分比、或150％或更高百分比的结合亲和力。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽包含与图1A中所描绘的野生型成熟IL-10的氨基酸序列具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且所述突变型IL-10多肽对IL-10RA多肽，例如包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或具有图1B中所描绘的氨基酸序列的IL-10RA多肽表现出降低的结合亲和力。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽相对于根据SEQ ID NO:1的野生型IL-10多肽的氨基酸序列进一步包含一个或多个氨基酸取代，其中所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：P20、L23、R24、R27、D28、K34、T35、Q38、M39、D41、L43、D44、N45、L46、K49、I87、V91、L94、L98、K138、S141、E142、D144、N148、E151和I158。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：R24、R27、K34、Q38、D44、I87、K138、E142、D144、N148和E151。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：R24A、R27A、K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34R、K34Q、K34V、K34Y、Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38H、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38N、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V、Q38Y、D44A、D44E、D44S、D44V、D44G、D44H、D44I、D44K、D44P、D44L、D44N、D44F、D44T、D44R、D44Q、I87A、K138A、E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S、E142Y、D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V、D144Y、N148G、N148P、N148S、N148D、N148T、N148K、N148V、N148I、N148E、N148F、E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T和E151Y。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：R24A、R27A、K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34V、K34Y、Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V、Q38Y、I87A、K138A、E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S、E142Y、D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V、D144Y、N148P、N148D、N148I、E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T和E151Y。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽对IL-10RA多肽，例如包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或具有图1B中所描绘的氨基酸序列的IL-10RA多肽表现出降低50％或更高百分比、100％或更高百分比、150％或更高百分比、两倍或更高倍数、或十倍或更高倍数的结合亲和力。

在一些方面，本文提供了突变型IL-10多肽，其包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少80％氨基酸、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性并且相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有一个或多个氨基酸取代的氨基酸序列，其中所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：N18、N21、M22、R24、D25、D28、S31、R32、D55、M68、I69、L73、E74、M77、P78、Q79、E81、N82、K88、A89、H90、N92、S93、G95、E96、N97、K99、T100、L101、L103、R104、R107、R110和F111。在一些实施方案中，根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：N18、D28、N92、K99和L103。在一些实施方案中，根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：N18F、N18L、N18Y、D28Q、D28R、N92F、N92H、N92I、N92K、N92L、N92R、N92S、N92T、N92V、N92Y、K99N、L103N和L103Q。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽对IL-10RB多肽，例如包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的IL-10RB多肽表现出增加的结合亲和力(例如，相较于包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的IL-10RB多肽的结合亲和力)。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽对IL-10RB多肽，例如包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的IL-10RB多肽表现出增加50％或更高百分比、100％或更高百分比、或150％或更高百分比的结合亲和力(例如，相较于包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的IL-10RB多肽的结合亲和力)。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列包含一个或多个其他氨基酸取代，其中根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个其他氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：P20、L23、R24、R27、D28、K34、T35、Q38、M39、D41、L43、D44、N45、L46、K49、I87、V91、L94、L98、K138、S141、E142、D144、N148、E151和I158。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列包含一个或多个其他氨基酸取代，其中所述一个或多个其他氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：R24、R27、K34、Q38、D44、I87、K138、E142、D144、N148和E151。在一些实施方案中，所述一个或多个其他氨基酸取代选自由以下组成的组：R24A、R27A、K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34R、K34Q、K34V、K34Y、Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38H、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38N、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V、Q38Y、D44A、D44E、D44S、D44V、D44G、D44H、D44I、D44K、D44P、D44L、D44N、D44F、D44T、D44R、D44Q、I87A、K138A、E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S、E142Y、D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V、D144Y、N148G、N148P、N148S、N148D、N148T、N148K、N148V、N148I、N148E、N148F、E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T和E151Y。在一些实施方案中，所述一个或多个其他氨基酸取代选自由以下组成的组：R24A、R27A、K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34V、K34Y、Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V、Q38Y、I87A、K138A、E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S、E142Y、D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V、D144Y、N148P、N148D、N148I、E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T和E151Y。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽对IL-10RA多肽，例如包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽表现出降低的结合亲和力(例如，相较于包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽的结合亲和力)。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽对IL-10RA多肽，例如包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽表现出降低50％或更高百分比、100％或更高百分比、150％或更高百分比、两倍或更高倍数或10倍或更高倍数的结合亲和力(例如，相较于包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽的结合亲和力)。在根据本文所描述的实施方案中的任一者的一些实施方案中，包含一个或多个氨基酸取代(例如使得对IL-10RB多肽，例如包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的IL-10RB多肽的结合亲和力增加的氨基酸取代)的突变型IL-10多肽包含一个、两个、三个、四个或超过四个氨基酸取代。在根据本文所描述的实施方案中的任一者的一些实施方案中，包含一个或多个氨基酸取代(例如使得对IL-10RA多肽，例如包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽的结合亲和力降低的氨基酸取代)的突变型IL-10多肽包含一个、两个、三个、四个或超过四个氨基酸取代。在根据本文所描述的实施方案中的任一者的一些实施方案中，突变型IL-10多肽包含一个或多个与对IL-10RB多肽的结合亲和力增加相关的氨基酸取代(例如一个或两个氨基酸取代)和一个或多个与对IL-10RA多肽的结合亲和力降低相关的氨基酸取代(例如一个或两个氨基酸取代)。

在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置R24处包含氨基酸取代，例如R24A。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置R27处包含氨基酸取代，例如R27A。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置K34处包含氨基酸取代，例如K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34R、K34Q、K34V或K34Y。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置Q38处包含氨基酸取代，例如Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38H、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38N、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V或Q38Y。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置D44处包含氨基酸取代，例如D44A、D44E、D44S、D44V、D44G、D44H、D44I、D44K、D44P、D44L、D44N、D44F、D44T、D44R或D44Q。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置I87处包含氨基酸取代，例如I87A。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置K138处包含氨基酸取代，例如K138A。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置E142处包含氨基酸取代，例如E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S或E142Y。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置D144处包含氨基酸取代，例如D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V或D144Y。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置N148处包含氨基酸取代，例如N148G、N148P、N148S、N148D、N148T、N148K、N148V、N148I、N148E或N148F。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置E151处包含氨基酸取代，例如E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T或E151Y。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置N18处包含氨基酸取代，例如N18F、N18L或N18Y。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置D28处包含氨基酸取代，例如D28Q或D28R。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置N92处包含氨基酸取代，例如N92F、N92H、N92I、N92K、N92L、N92R、N92S、N92T、N92V或N92Y。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置K99处包含氨基酸取代，例如K99N。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列在位置L103处包含氨基酸取代，例如L103N或L103Q。

在一些方面，本文提供了突变型IL-10多肽，其包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少80％氨基酸、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性并且相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有一个或多个氨基酸取代的氨基酸序列，其中根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：P20、L23、R24、R27、D28、K34、T35、Q38、M39、D41、L43、D44、N45、L46、K49、I87、V91、L94、L98、K138、S141、E142、D144、N148、E151和I158。在一些实施方案中，根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：R24、R27、K34、Q38、D44、I87、K138、E142、D144、N148和E151。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：R24A、R27A、K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34R、K34Q、K34V、K34Y、Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38H、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38N、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V、Q38Y、D44A、D44E、D44S、D44V、D44G、D44H、D44I、D44K、D44P、D44L、D44N、D44F、D44T、D44R、D44Q、I87A、K138A、E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S、E142Y、D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V、D144Y、N148G、N148P、N148S、N148D、N148T、N148K、N148V、N148I、N148E、N148F、E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T和E151Y。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：R24A、R27A、K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34V、K34Y、Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V、Q38Y、I87A、K138A、E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S、E142Y、D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V、D144Y、N148P、N148D、N148I、E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T和E151Y。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：E151A和K138A、E151A和D144A、E151A和R27A、Q38A和R27A、R24A和Q38A、R24A和E151A、Q38A和E142A、E138A和E142A、R27A和K138A、R24A和K138A、以及R24A和R27A。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽对IL-10RA多肽，例如包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽表现出降低的结合亲和力(例如，相较于包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽的结合亲和力)。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽对IL-10RA多肽，例如包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽表现出降低50％或更高百分比、100％或更高百分比、150％或更高百分比、2倍或更高倍数、或10倍或更高倍数的结合亲和力(例如，相较于包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽的结合亲和力)。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列包含一个或多个其他个氨基酸取代，其中根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个其他氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：N18、N21、M22、R24、D25、D28、S31、R32、D55、M68、I69、L73、E74、M77、P78、Q79、E81、N82、K88、A89、H90、N92、S93、G95、E96、N97、K99、T100、L101、L103、R104、R107、R110和F111。在一些实施方案中，根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：N18、D28、N92、K99和L103。在一些实施方案中，根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：N18F、N18L、N18Y、D28Q、D28R、N92F、N92H、N92I、N92K、N92L、N92R、N92S、N92T、N92V、N92Y、K99N、L103N和L103Q。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽对IL-10RB多肽，例如包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的IL-10RB多肽表现出增加的结合亲和力(例如，相较于包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的IL-10RB多肽的结合亲和力)。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽对IL-10RB多肽，例如包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的IL-10RB多肽表现出增加50％或更高百分比、100％或更高百分比、或150％或更高百分比的结合亲和力(例如，相较于包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的IL-10RB多肽的结合亲和力)。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID No:87-89、188-201和310-318。

在一些实施方案中，突变型IL-10多肽相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列进一步在位置R107处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，根据SEQ ID NO:1编号，突变型IL-10多肽进一步包含R107A突变。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含选自由SEQ ID No:422-428组成的组的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含表11中所示突变型单体IL-10多肽的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID No:87-89、188-201、310-318和422-428。

在一些实施方案中，突变型IL-10多肽是二聚体，例如同二聚体或异二聚体。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽是单体，例如在N116与K117之间包含氨基酸或肽插入序列(例如，如图1D中所描绘)以能够折叠并以单体形式表达的单体。在一些实施方案中，所述插入序列的长度为1-15个氨基酸。在一些实施方案中，所述插入序列的长度为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸。在某些实施方案中，所述插入序列的长度为6个氨基酸。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列并且基于SEQID NO:1编号在紧跟着残基C114、E115、N116、K117、S118、K119或A120之后有介于1与15个氨基酸之间的氨基酸或肽插入序列。插入序列的实例可包括但不限于G、GG、GGG、GGGG(SEQ IDNO:80)、GGGSG(SEQ ID NO:81)、GGGGG(SEQ ID NO:82)、GGGGGG(SEQ ID NO:83)和GGGSGG(SEQ ID NO:84)。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:187的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的突变型单体IL-10多肽对具有图1B中所描绘的氨基酸序列的IL-10RA多肽具有降低的结合亲和力并且具有选自下组的氨基酸取代：P20、L23、R24、R27、D28、K34、T35、Q38、M39、D41、L43、D44、N45、L46、K49、I87、V91、L94、L98、K138、S141、E142、D144、N148、E151和I158(或选自下组的氨基酸取代：R24、R27、K34、Q38、D44、I87、K138、E142、D144、N148和E151)，其中氨基酸编号是指不含6接头插入序列的野生型IL-10多肽中的相应氨基酸。在一些实施方案中，本公开的突变型单体IL-10多肽也对具有图1C中所描绘的氨基酸序列的IL-10RB多肽具有增加的结合亲和力，并且具有选自下组的氨基酸取代：N18、N21、M22、R24、D25、D28、S31、R32、D55、M68、I69、L73、E74、M77、P78、Q79、E81、N82、K88、A89、H90、N92、S93、G95、E96、N97、K99、T100、L101、L103、R104、R107、R110和F111(或选自下组的氨基酸取代：N18、D28、N92、K99和L103)。在一些实施方案中，基于SEQ ID NO:1编号，突变型IL-10单体多肽在位置N92处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N92I、N92A、N92V、N92L、N92M、N92Y、N92F、N92S、N92T、N92H或N92Q。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N92F、N92H、N92K、N92L、N92R、N92S、N92T、N92V或N92Y。在一些实施方案中，基于SEQ ID NO:1编号，突变型IL-10单体多肽进一步包含氨基酸取代N18I、K99N和F111L中的一者或多者。在一些实施方案中，基于SEQ ID NO:1编号，突变型IL-10单体多肽进一步包含氨基酸取代N18I、K99N和F111L。在一些实施方案中，基于SEQ ID NO:1编号，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、N92I、K99N和F111L。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:188的序列。在一些实施方案中，基于SEQ ID NO:1编号，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、N92I、K99N和F111L，并且进一步包含在位置R24、R27、Q38、I87、K138、E142、D144和/或E151处的一个或多个其他氨基酸取代。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID No:87-89、188-201、310-318和422-428。

本文所公开的突变型IL-10多肽由于对IL-10R复合物的结合亲和力降低而具有减弱的刺激包括CD8+T细胞在内的IL-10R表达细胞的能力，已表明，所述细胞在临床前癌症模型中介导IL-10的有益作用(Mumm等人,Cancer Cell.2011年12月13日；20(6):781-96；Emmerich等人,Cancer Res.2012年7月15日；72(14):3570-81)。为了将突变型IL-10多肽转变成能安全且更有效地治疗癌症和其他免疫相关疾病例如某些感染性疾病的治疗剂，产生融合蛋白，其包含所公开的突变型IL-10多肽和针对CD8+T细胞上存在的抗原(例如CD8)的抗原结合分子，例如抗体。此类包含突变型IL-10多肽和结合特定抗原的抗体的融合蛋白也称为“靶向”融合蛋白，因为其结合至融合物的抗原结合分子所识别的抗原。由此将其与包含突变型IL-10多肽和不结合至任何特定抗原的对照抗体的“非靶向”融合蛋白(即，Fc融合物或具有IL-10多肽的对照抗体融合物；Poutahidis等人,Carcinogenesis.2007年12月；28(12):2614-23)相区别。

不希望受到理论束缚，图4A描绘在所公开的含有所述突变型IL-10多肽的靶向融合蛋白的情况下，结合至CD8+T细胞上的抗原的抗原结合分子如何起作用以增加所述突变型IL-10多肽对CD8+T细胞的结合和/或刺激的一般机制。某些抗原结合分子当与突变型IL-10多肽融合时，能够基本上增加突变型IL-10多肽对仅表达融合物的抗原结合分子所针对的抗原的细胞的结合和/或活性，由此相对于非抗原表达细胞，引起抗原表达细胞的优先活化(图4A)。与靶向融合蛋白不同，含有相同突变型IL-10多肽的非靶向融合蛋白并不优先结合至和/或激活抗原表达细胞(图4A)。图4B描绘突变型单体IL-10多肽的一般机制。

不希望受理论束缚，认为靶向融合蛋白对抗原表达细胞与对非抗原表达细胞的活化作用的差异以及靶向与非靶向融合蛋白对抗原表达细胞的活化作用的差异对于靶向融合蛋白作为治疗剂的效用极为重要。相对于与毒性相关或对功效具有不合需要作用的其他细胞，对与功效有关的细胞(例如CD8+T细胞)具有较高选择性的融合蛋白可具有较大治疗指数。

在一些实施方案中，融合蛋白以相较于单核细胞活化的10倍或更高效力、或50倍或更高效力活化CD8+T细胞。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽包含SEQ ID NO:1的序列并且相对于SEQ ID NO:1具有一个或多个氨基酸取代，并且其中所述取代是在SEQ IDNO:1中选自由以下组成的组的位置处：P20、L23、R24、R27、D28、K34、T35、Q38、M39、D41、L43、D44、N45、L46、K49、I87、V91、L94、L98、K138、S141、E142、D144、N148、E151和I158(或选自由以下组成的组的位置处：R24、R27、K34、Q38、D44、I87、K138、E142、D144、N148和E151)。在其他实施方案中，所述突变型IL-10多肽还含有在SEQ ID NO:1中一个或多个选自由以下组成的组的位置处的一个或多个突变：N18、N21、M22、R24、D25、D28、S31、R32、D55、M68、I69、L73、E74、M77、P78、Q79、E81、N82、K88、A89、H90、N92、S93、G95、E96、N97、K99、T100、L101、L103、R104、R107、R110和F111(或在选自由以下组成的组的位置处的一个或多个突变：N18、D28、N92、K99和L103)。

在一些实施方案中，相对于非抗原表达IL-10R+细胞，例如单核细胞，本文所公开的IL-10融合蛋白将抗原表达IL-10R+细胞，例如CD8+T细胞活化至少5倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍或至少200倍。在一些实施方案中，例如相较于包含IL-10突变多肽和不结合至抗原表达IL-10R+细胞上表达的任何抗原的对照抗体的融合分子，所述融合蛋白将所述细胞活化至少50倍、至少100倍或至少200倍。在一些实施方案中，所述IL-10融合蛋白的细胞活化作用是通过测量在用所述IL-10融合蛋白处理之后所述细胞中pSTAT3的表达来确定。

在一些方面，本文所公开的融合蛋白可通过减小IL-10对某些所关注的免疫细胞亚群(例如CD8+T细胞)的作用，将IL-10对表达IL-10R复合物的免疫细胞的多效作用减小至作用亚群。当IL-10多肽作为治疗剂施用时，此类减小可通过引导其作用于含有肿瘤抗原特异性CD8+T细胞或病毒抗原特异性CD8+T细胞的T细胞亚群，由此避开：1)不会促成功效的T细胞；或2)表达IL-10R并且可能引起毒性或充当储集器(sink)的全身分布的髓系细胞；3)可对功效产生负面影响的其他免疫细胞，例如树突状细胞和Treg，来增加功效并减小毒性。

在根据本文所描述的实施方案中的任一者的一些实施方案中，T细胞(例如CD8+T细胞)是人类T细胞。在一些实施方案中，单核细胞/其他免疫细胞是人类细胞。在一些实施方案中，融合蛋白包含根据以上实施方案中的任一者的突变型IL-10多肽和结合至T细胞上的抗原的抗原结合分子，所述抗原例如为CD8(例如CD8ab、CD8a或CD8aa；或CD8b和/或CD8ab)、CD4或PD-1。在一些实施方案中，本公开的CD8多肽、抗原或二聚体(例如CD8a、CD8b、CD8aa和/或CD8ab)是人类CD8多肽、抗原或二聚体。在一些实施方案中，本公开的CD4多肽、抗原或二聚体是人类CD4多肽。在一些实施方案中，本公开的PD-1多肽、抗原或二聚体是人类PD-1多肽。

在一些实施方案中，融合蛋白包含抗原结合分子，其包含重链可变(VH)域和轻链可变(VL)域。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ IDNO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ IDNO:18的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQID NO:31的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:33的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ IDNO:46的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ IDNO:48的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含X₁X₂AIS的氨基酸序列的CDR-H1，其中X₁是S、K、G、N、R、D、T或G，并且其中X₂是Y、L、H或F(SEQ ID NO:259)；包含X₁X₂X₃PX₄X₅X₆X₇X₈X₉YX₁₀QKFX₁₁G的氨基酸序列的CDR-H2，其中X₁是G或H，X₂是I或F，X₃是I、N或M，X₄是G、N、H、S、R、I或A，X₅是A、N、H、S、T、F或Y，X₆是A、D或G，X₇是T、E、K、V、Q或A，X₈是A或T，X₉是N或K，X₁₀是A或N，并且X₁₁是Q或T(SEQ ID NO:260)；和包含X₁X₂X₃GX₄X₅LFX₆X₇的氨基酸序列的CDR-H3，其中X₁是D或A，X₂是A、G、E、R、Y、K、N、Q、L或F，X₃是A、L、P或Y，X₄是I或L，X₅是R、A、Q或S，X₆是A或D，并且X₇是D、E、A或S(SEQ ID NO:261)；并且其中所述VL域包含：包含X₁X₂SX₃X₄IX₅GX₆LN的氨基酸序列的CDR-L1，其中X₁是R或G，X₂是A或T，X₃是Q或E，X₄是E、N、T、S、A、K、D、G、R或Q，X₅是Y或S，并且X₆是A或V(SEQ ID NO:262)；包含GX₁X₂X₃LX₄X₅的氨基酸序列的CDR-L2，其中X₁是A或S，X₂是T、S、E、Q或D，X₃是N、R、A、E或H，X₄是Q或A，并且X₅是S或D(SEQ ID NO:263)；和包含QX₁X₂X₃X₄X₅PWT的氨基酸序列的CDR-L3，其中X₁是S、N、D、Q、A或E，X₂是T、I或S，X₃是Y、L或F，X₄是D、G、T、E、Q、A或Y，并且X₅是A、T、R、S、K或Y(SEQ ID NO:264)。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ IDNO:225的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:227的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:225的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:232的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:234的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:225的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:232的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含X₁YX₂MS的氨基酸序列的CDR-H1，其中X₁是S、D、E、A或Q并且X₂是A、G或T(SEQ ID NO:268)；包含DIX₁X₂X₃GX₄X₅TX₆YADSVKG的氨基酸序列的CDR-H2，其中X₁是T、N、S、Q、E、H、R或A，X₂是Y、W、F或H，X₃是A、S、Q、E或T，X₄是G或E，X₅是S或I，并且X₆是A或G(SEQ ID NO:269)；和包含X₁X₂X₃YX₄WX₅X₆AX₇DX₈的氨基酸序列的CDR-H3，其中X₁是S或A，X₂是N、H、A、D、L、Q、Y或R，X₃是A、N、S或G，X₄是A、V、R、E或S，X₅是D或S，X₆是D、N、Q、E、S、T或L，X₇是L、F或M，并且X₈是I、Y或V(SEQID NO:270)；并且其中所述VL域包含：包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ IDNO:42)的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:229的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:231的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ IDNO:229的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:231的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQID NO:28的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQID NO:55的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:45的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:183的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含GX₁X₂FX₃X₄X₅的氨基酸序列的CDR-H1，其中X₁是G、Y、S或A，X₂是T、S、G、R、N或H，X₃是S、T、R、H、Y、G或P，X₄是S、K、G、N、R、D、T或G，并且X₅是Y、L、H或F(SEQ ID NO:265)；包含X₁PX₂X₃X₄X₅的氨基酸序列的CDR-H2，其中X₁是I、N或M，X₂是G、N、H、S、R、I或A，X₃是A、N、H、S、T、F或Y，X₄是A、D或G，并且X₅是T、E、K、V、Q或A(SEQ ID NO:266)；和包含X₁X₂X₃GX₄X₅LFX₆X₇的氨基酸序列的CDR-H3，其中X₁是D或A，X₂是A、G、E、R、Y、K、N、Q、L或F，X₃是A、L、P或Y，X₄是I或L，X₅是R、A、Q或S，X₆是A或D，并且X₇是D、E、A或S(SEQ ID NO:267)；并且其中所述VL域包含：包含X₁X₂SX₃X₄IX₅GX₆LN的氨基酸序列的CDR-L1，其中X₁是R或G，X₂是A或T，X₃是Q或E，X₄是E、N、T、S、A、K、D、G、R或Q，X₅是Y或S，并且X₆是A或V(SEQ ID NO:262)；包含GX₁X₂X₃LX₄X₅的氨基酸序列的CDR-L2，其中X₁是A或S，X₂是T、S、E、Q或D，X₃是N、R、A、E或H，X₄是Q或A，并且X₅是S或D(SEQ ID NO:263)；和包含QX₁X₂X₃X₄X₅PWT的氨基酸序列的CDR-L3，其中X₁是S、N、D、Q、A或E，X₂是T、I或S，X₃是Y、L或F，X₄是D、G、T、E、Q、A或Y，并且X₅是A、T、R、S、K或Y(SEQ ID NO:264)。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQID NO:238的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:239的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQID NO:233的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:238的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:243的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:234的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:238的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:243的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含GFTFX₁X₂Y的氨基酸序列的CDR-H1，其中X₁是S、D、E、Q、S或A并且X₂是S、D、E、A或Q(SEQ ID NO:271)；包含X₁X₂X₃GX₄X₅的氨基酸序列的CDR-H2，其中X₁是T、N、S、Q、E、H、R或A，X₂是Y、W、F或H，X₃是A、S、Q、E或T，X₄是G或E，并且X₅是S或I(SEQ ID NO:272)；和包含X₁X₂X₃YX₄WX₅X₆AX₇DX₈的氨基酸序列的CDR-H3，其中X₁是S或A，X₂是N、H、A、D、L、Q、Y或R，X₃是A、N、S或G，X₄是A、V、R、E或S，X₅是D或S，X₆是D、N、Q、E、S、T或L，X₇是L、F或M，并且X₈是I、Y或V(SEQ ID NO:273)；并且其中所述VL域包含：包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ IDNO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:240的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQID NO:241的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:242的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含：包含SEQ ID NO:240的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:244的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:242的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:62的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:63的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:62的序列，并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:63的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:64的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:65的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:64的序列，并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:65的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:66的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:67的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:66的序列，并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:67的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:68的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:69的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ IDNO:68的序列，并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:69的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:70的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:71的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:70的序列，并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:71的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:72的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ IDNO:73的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:72的序列，并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:73的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:245的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:246的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:245的序列；并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:246的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:251的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:252的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:251的序列，并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:252的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:253的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ IDNO:254的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:253的序列；并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:254的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:247的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:248的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:247的序列；并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:248的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:249的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:250的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:249的序列，并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:250的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:255的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ IDNO:256的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:255的序列；并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:256的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:257的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:258的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:257的序列；并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:258的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:58的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:59的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:58的序列；并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:59的序列。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:185的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ IDNO:186的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ ID NO:185的序列；并且其中所述VL域包含SEQ ID NO:186的序列。

在一些实施方案中，融合蛋白包含四条多肽链，其中：(1)第一多肽链包含SEQ IDNO:113的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQID NO:115的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；(2)第一多肽链包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；(3)第一多肽链包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(4)第一多肽链包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQID NO:118的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(5)第一多肽链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(6)第一多肽链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(7)第一多肽链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；(8)第一多肽链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；(9)第一多肽链包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ IDNO:130的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(10)第一多肽链包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(11)第一多肽链包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(12)第一多肽链包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(13)第一多肽链包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；(14)第一多肽链包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQID NO:138的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；(15)第一多肽链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(16)第一多肽链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ IDNO:144的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(17)第一多肽链包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(18)第一多肽链包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ IDNO:145的氨基酸序列；(19)第一多肽链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；(20)第一多肽链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；(21)第一多肽链包含SEQ IDNO:153的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQID NO:155的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(22)第一多肽链包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(23)第一多肽链包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ IDNO:157的氨基酸序列；或(24)第一多肽链包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列。

在一些实施方案中，融合蛋白包含两个突变型IL-10多肽的二聚体，并且其中所述两个突变型IL-10多肽之一与抗原结合分子融合。在一些实施方案中，融合蛋白包含两个多肽，其各自包含抗原结合位点，并且其中一个突变型IL-10多肽与所述多肽中的每一者融合。在一些实施方案中，融合蛋白包含突变型IL-10单体多肽，并且其中所述突变型IL-10单体多肽与抗原结合分子融合。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽直接或经由接头与抗原结合分子融合。

在一些实施方案中，抗原结合分子包含：两个抗体重链多肽，所述抗体重链多肽从N末端至C末端包含根据式[I]的结构：

VH-CH1-铰链-CH2-CH3[I]

和两个抗体轻链多肽，所述抗体轻链多肽从N末端至C末端包含根据式[II]的结构：

VL-CL[II]

其中VH是抗体重链可变(VH)域，其中CH1是抗体CH1域，其中铰链是抗体铰链域，其中CH2是抗体CH2域，其中CH3是抗体CH3域，其中VL是抗体轻链可变(VL)域，其中CL是抗体恒定轻链域，并且其中VH/VL形成抗原结合位点。在一些实施方案中，融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且其中所述两个突变型IL-10多肽之一的N末端直接或经由接头与两个CH3域之一的C末端融合。在一些实施方案中，融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且其中所述两个突变型IL-10多肽中的第一者的N末端直接或经由接头与两个CH3域中的第一者的C末端融合，并且所述两个突变型IL-10多肽中的第二者的N末端直接或经由接头与两个CH3域中的第二者的C末端融合。在一些实施方案中，融合蛋白包含一个突变型IL-10单体多肽；并且其中所述突变型IL-10单体多肽的N末端直接或经由接头与两个CH3域之一的C末端融合。

在一些实施方案中，抗原结合分子包含：第一抗体重链多肽，所述第一抗体重链多肽从N末端至C末端包含根据式[I]的结构：

VH-CH1-铰链-CH2-CH3[I]，

抗体轻链多肽，所述抗体轻链多肽从N末端至C末端包含根据式[II]的结构：

VL-CL[II]，

和第二抗体重链多肽，所述第二抗体重链多肽从N末端至C末端包含根据式[III]的结构：

铰链-CH2-CH3[III]，

其中VH是抗体重链可变(VH)域，其中CH1是抗体CH1域，其中铰链是抗体铰链域，其中CH2是抗体CH2域，其中CH3是抗体CH3域，其中VL是抗体轻链可变(VL)域，其中CL是抗体恒定轻链域，并且其中VH/VL形成抗原结合位点。在一些实施方案中，融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且其中所述两个突变型IL-10多肽之一的N末端直接或经由接头与以下中的一者融合：所述第二抗体重链多肽的CH3域的C末端或所述第一抗体重链多肽的CH3域的C末端。在一些实施方案中，融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且其中所述两个突变型IL-10多肽中的第一者的N末端直接或经由接头与所述第一抗体重链多肽的CH3域的C末端融合，并且所述两个突变型IL-10多肽中的第二者的N末端直接或经由接头与所述第二抗体重链多肽的CH3域的C末端融合。在一些实施方案中，融合蛋白包含一个突变型IL-10单体多肽；并且其中所述突变型IL-10单体多肽的N末端直接或经由接头与以下中的一者融合：所述第二抗体重链多肽的CH3域的C末端或所述第一抗体重链多肽的CH3域的C末端。

在一些实施方案中，根据EU索引编号，所述抗体重链多肽中的一者或两者包含以下氨基酸取代：L234A、L235A和G237A。在一些实施方案中，根据EU索引编号，两个Fc域中的第一者包含氨基酸取代Y349C和T366W，并且两个Fc域中的第二者包含氨基酸取代S354C、T366S、L368A和Y407V。在一些实施方案中，接头包含序列(GGGS)xGn(SEQ ID NO:74)、(GGGGS)xGn(SEQ ID NO:75)、(GGGGGS)xGn(SEQ ID NO:76)、S(GGGS)xGn(SEQ ID NO:386)、S(GGGGS)xGn(SEQ ID NO:387)或S(GGGGGS)xGn(SEQ ID NO:388)，其中x＝1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中n＝0、1、2或3。在一些实施方案中，接头包含序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:79)、SGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:77)或SGGGGSGGGGSGGGG(SEQ ID NO:78)。在一些实施方案中，抗体重链多肽包含人类IgG1 Fc区。

本文进一步提供了一个或多个经分离的多核苷酸，其编码上述实施方案中的任一者的突变型IL-10多肽或融合蛋白。本文进一步提供了一种或多种载体，其包含以上实施方案中的任一者的一个或多个多核苷酸。本文进一步提供了宿主细胞(例如经分离和/或重组的宿主细胞)，其包含以上实施方案中的任一者的一个或多个多核苷酸或载体。本文进一步提供了产生突变型IL-10多肽或融合蛋白的方法，所述方法包括在适合产生所述多肽或融合蛋白的条件下培养以上实施方案中的任一者的宿主细胞。在一些实施方案中，所述方法还包括从所述宿主细胞回收所述多肽或融合蛋白。

本文进一步提供了药物组合物，所述药物组合物包含以上实施方案中的任一者的突变型IL-10多肽或融合蛋白和药学上可接受的载体。

本文进一步提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的个体施用有效量的根据以上实施方案中的任一者的突变型IL-10多肽、融合蛋白或其组合物。本文进一步提供了根据以上实施方案中的任一者的突变型IL-10多肽、融合蛋白或其组合物，其用作药剂。本文进一步提供了根据以上实施方案中的任一者的突变型IL-10多肽、融合蛋白或其组合物，其用于治疗有需要的个体的癌症的方法中。本文进一步提供了根据以上实施方案中的任一者的突变型IL-10多肽、融合蛋白或其组合物，其用于制造供治疗有需要的个体的癌症用的药剂。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述个体施用T细胞疗法、癌症疫苗、化学治疗剂、IL-2多肽或免疫检查点抑制剂(ICI)。在一些实施方案中，ICI是PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂。在一些实施方案中，T细胞疗法包含基于嵌合抗原受体(CAR)的T细胞疗法、基于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的疗法或利用带有转导TCR的T细胞的疗法。

本文进一步提供了治疗感染(例如慢性和/或病毒感染)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的根据以上实施方案中的任一者的突变型IL-10多肽、融合蛋白或其组合物。本文进一步提供了根据以上实施方案中的任一者的突变型IL-10多肽、融合蛋白或其组合物，其用作药剂。本文进一步提供了根据以上实施方案中的任一者的突变型IL-10多肽、融合蛋白或其组合物，其用于治疗有需要的个体的感染(例如慢性和/或病毒感染)的方法中。本文进一步提供了根据以上实施方案中的任一者的突变型IL-10多肽、融合蛋白或其组合物，其用于制造供治疗有需要的个体的感染(例如慢性和/或病毒感染)用的药剂。

本文进一步提供了扩增T细胞(例如离体扩增)的方法，所述方法包括使一个或多个T细胞与有效量的根据以上实施方案中的任一者的突变型IL-10多肽、融合蛋白或其组合物接触(例如离体接触)。在一些实施方案中，所述一个或多个T细胞是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。

应理解，可组合本文所描述的各个实施方案的一种、一些或所有特性以形成本公开的其他实施方案。本公开的这些和其他方面对于本领域技术人员将变得显而易见。本公开的这些和其他实施方案将通过以下详细描述进一步描述。

附图说明

图1A至图1D显示以下多肽的氨基酸序列：成熟IL-10(图1A；SEQ ID NO:1)、IL-10RA(图1B；SEQ ID NO:2)、IL-10RB(图1C；SEQ ID NO:3)和成熟单体IL-10(图1D；SEQ IDNO:187)。

图2A和图2B显示野生型成熟IL-10多肽(图2A；SEQ ID NO:1)和成熟单体IL-10(图2B；SEQ ID NO:187)的氨基酸序列。“X”表示野生型IL-10多肽序列中被另一个氨基酸取代以产生本公开的突变型IL-10多肽的氨基酸。

图3A和图3B显示野生型成熟IL-10多肽(图3A；SEQ ID NO:1)和成熟单体IL-10(图3B；SEQ ID NO:187)的氨基酸序列。白色框表示经取代以改变IL-10对IL-10RA的亲和力的残基，灰色阴影框表示经取代以改变IL-10对IL-10RB的亲和力的残基。显示出经取代以代替每个位置的野生型残基的氨基酸。

图4A显示突变型IL-10多肽与CD8抗原结合分子的靶向融合物以及具有突变型IL-10多肽的非靶向融合物如何起作用以刺激表达或不表达CD8抗原的细胞的一般机制。

图4B显示突变型单体IL-10多肽与CD8抗原结合分子的靶向融合物以及具有突变型单体IL-10多肽的非靶向融合物如何起作用以刺激表达或不表达CD8抗原的细胞的一般机制。

图5A和图5B显示在人类PBMC(图5A)和人类全血(图5B)中野生型IL-10二聚体对STAT3的活化。显示出CD8+T细胞(实心正方形)和单核细胞(实心圆形)的STAT3。STAT3活化是通过流式细胞术测量。使用人类PBMC进行的CD8 T细胞和单核细胞(作为CD14+CD3-门控)中STAT3的活化与使用全血进行的活化极其类似。发现单核细胞对IL-10的敏感性要高于CD8+T细胞。

图6描绘根据一些实施方案的八种不同融合蛋白型式(型式A、B、C、D、E、F、G和H)。

图7A和图7B显示包含野生型IL-10多肽和靶向小鼠CD8的对照抗体的型式A的融合蛋白xmCD8a-IL10wt(xmCD8a-IL10wt，图7A)或包含野生型IL-10多肽和靶向人类CD8的抗体的型式A的融合蛋白xhCD8a-IL10wt(图7B)对人类CD8+T细胞(实心正方形)和单核细胞(实心圆形)中STAT3的活化。抗小鼠CD8抗体xmCD8a和抗人类CD8抗体xhCD8a先前已公开(分别为2.43克隆和OKT8克隆)。抗小鼠CD8抗体(xmCD8a)不结合人类CD8 T细胞并且用作非结合对照。人类PBMC中STAT3的活化是通过流式细胞术测量。相对于单核细胞，包含特异性结合至人类CD8的抗体的型式A的IL-10融合蛋白xhCD8a-IL10wt优先活化CD8+T细胞，而包含对照抗体的型式A的IL-10融合蛋白xmCD8a-IL10wt优先活化单核细胞。

图8A和图8B显示包含野生型IL-10多肽和xmCD8a抗体的型式C的融合蛋白xmCD8a-IL10wt(图8A)或包含野生型IL-10多肽和xhCD8a抗体的型式C的xhCD8a-IL10wt(图8B)对人类CD8+T细胞(实心正方形)和单核细胞(实心圆形)中STAT3的活化。对于包含结合至人类CD8的抗体的IL-10融合蛋白，型式C并非最佳的，但在低浓度(至多0.01nM)下除外，因为较高的浓度没有完全活化CD8+T细胞中的STAT3(图8B)。

图9A和图9B显示包含野生型IL-10多肽和xmCD8a抗体的型式D的融合蛋白xmCD8a-IL10wt(图9A)或包含野生型IL-10多肽和xhCD8a抗体的型式D的xhCD8a-IL10wt(图9B)对人类CD8+T细胞(实心正方形)和单核细胞(实心圆形)中STAT3的活化。相对于单核细胞，包含特异性结合至人类CD8的抗体的型式D的IL-10融合蛋白xhCD8a-IL10wt优先活化CD8+T细胞，而包含对照抗体的型式D的IL-10融合蛋白xmCD8a-IL10wt优先活化单核细胞。

图10A至图10C显示各种融合蛋白对人类CD8+T细胞(实心正方形)、单核细胞(实心圆形)和CD4+T细胞(实心三角形)中STAT3的活化。图10A显示包含成熟单体IL-10多肽(SEQID NO:187)和xhCD8b抗体的型式F的xhCD8b-IL10mono引起的STAT3活化。图10B显示包含具有增加IL-10RB结合亲和力的氨基酸取代的单体IL-10多肽和xhCD8b抗体的型式F的xhCD8b-IL10mono_RBenh引起的STAT3活化。图10C显示包含具有增加IL-10RB结合亲和力的替代氨基酸取代的单体IL-10多肽和xhCD8b抗体的型式F的xhCD8b-IL10mono_RBenh2引起的STAT3活化。相对于单核细胞和CD4 T细胞，包含针对人类CD8的抗体的野生型单体IL-10融合蛋白在低于1nM的浓度下优先活化CD8 T细胞，但活化程度并非最佳的。相对于单核细胞和CD4 T细胞，包含针对人类CD8的抗体的增强IL-10RB亲和力的单体IL-10融合蛋白优先且有效地活化CD8 T细胞。

图11A至图11F显示xhCD8b抗体和具有增加IL-10RB结合亲和力的氨基酸取代的各种IL-10多肽的呈型式F的融合蛋白(xhCD8b-IL-10mono_RBenh#)引起的STAT3活化。图11A和图11B显示在人类PBMC中选定的多组突变蛋白对CD8+T细胞和单核细胞中STAT3的活化。图11C和图11D显示在人类PBMC中其他多组突变蛋白对CD8+T细胞和单核细胞中STAT3的活化。图11E和图11F显示在全血中三组突变蛋白对CD8+T细胞和单核细胞中STAT3的活化。

图12A至图12H显示xhCD8b抗体和具有增加IL-10RB结合亲和力和降低IL-10RA结合亲和力的氨基酸取代的各种IL-10多肽的呈型式F的融合蛋白引起的STAT3活化。图12A和图12B显示在人类PBMC中五种选定的突变蛋白对CD8+T细胞和单核细胞中STAT3的活化。图12C和图12D显示在人类PBMC中另外五种选定的突变蛋白对CD8+T细胞和单核细胞中STAT3的活化。图12E和图12F显示在人类PBMC中五种选定的突变蛋白对CD8+T细胞和单核细胞中STAT3的活化。图12G和图12H显示在全血中六种突变蛋白对CD8+T细胞和单核细胞中STAT3的活化。

图13A和图13B显示xhCD8b和IL10mono_RBenh2或IL10mono_RBenh2_m117的融合蛋白分别对CD8 T细胞和单核细胞中STAT3的活化。这些STAT3活化数据是在人类全血中测量。

具体实施方式

定义

除非上下文另外明确指示，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数个(种)指示物。因此，例如，提及“一个分子”任选地包括两个或更多个此类分子的组合，等等。

应理解，本公开的方面和实施方案包括“包含方面和实施方案”、“由方面和实施方案组成”和“基本上由方面和实施方案组成”。

如本文所使用，术语“约”是指本技术领域的技术人员易于知晓的个别值的常见误差范围。本文提及“约”值或参数包括(并描述)针对所述值或参数本身的实施方案。

如此处所使用，“免疫细胞”是对被认为对宿主免疫系统而言为外来物的生物体或其他实体作出反应的免疫系统细胞。它们保护宿主免受外来病原体、生物体和疾病影响。免疫细胞，也称为白细胞，参与对抗病原体的先天性和适应性免疫反应。先天性免疫反应是在暴露于病原体后立即发生，无需额外引发或学习过程。适应性免疫过程需要初始引发，并且随后产生记忆，继而在后续遇到相同病原体期间产生增强的反应性。先天性免疫细胞包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、包括自然杀手(NK)细胞在内的先天性淋巴样细胞(ILC)、嗜中性粒细胞、巨核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。适应性免疫细胞包括B和T淋巴细胞/细胞。T细胞亚群包括但不限于αβCD4+T(初始CD4+、记忆CD4+、效应记忆CD4+、效应CD4+、调节CD4+)和αβCD8+T(初始CD8+、记忆CD8+、效应记忆CD8+、效应CD8+)。B细胞亚群包括但不限于初始B细胞、记忆B细胞和浆细胞。NK T细胞和Tγδ(Tγδ)细胞表现出先天性和适应性淋巴细胞两者的特性。在一些实施方案中，本文中的免疫细胞中的任一者是人类细胞。

“T细胞”或“T淋巴细胞”是在控制健康和疾病时的免疫反应中起重要作用的免疫细胞。存在两种具有独特功能和特性的主要T细胞亚群：表达CD8抗原的T细胞(CD8⁺T细胞)是可使用细胞毒性蛋白质例如颗粒酶和穿孔蛋白(perforin)溶解目标细胞的细胞毒性或杀手T细胞；并且表达CD4抗原的T细胞(CD4⁺T细胞)是能够调控包括CD8⁺T细胞、B细胞、巨噬细胞等在内的许多其他免疫细胞类型的功能的辅助T细胞。此外，CD4⁺T细胞进一步细分成若干亚群，例如：T调节(Treg)细胞，其能够抑制免疫反应；以及T辅助1(Th1)、T辅助2(Th2)和T辅助17(Th17)细胞，其通过分泌免疫调节蛋白质如细胞因子来调控不同类型的免疫反应。T细胞经由结合至独特抗原特异性基序的αβT细胞受体来识别其目标，并且此识别机制通常是触发其细胞毒性和细胞因子分泌功能所需的。“先天性淋巴细胞”也可表现出CD8⁺和CD4⁺T细胞的特性，例如细胞毒性活性或分泌Th1、Th2和Th17细胞因子。这些先天性淋巴细胞亚群中有一些包括NK细胞以及ILC1、ILC2和ILC3细胞；和类先天性T细胞，例如Tγδ细胞；以及NK T细胞。通常，这些细胞可迅速地对来自感染或损伤组织的炎性刺激物例如免疫调节细胞因子作出反应，但不同于αβT细胞，它们可在不需要识别抗原特异性模式的情况下作出反应。

“细胞因子”是介导初始/初代细胞与目标/效应细胞之间的相互作用的免疫调节多肽形式。其可作为可溶性形式或相关细胞表面起作用以与结合目标免疫细胞上的“细胞因子受体”以激活信号传导。如此处所使用，“细胞因子受体”(即，IL-10受体、IL-10R，由两个亚基IL-10RA和IL-10RB构成)是细胞表面上的在结合细胞外细胞表面上的细胞因子后激活细胞内信号传导的多肽。细胞因子包括但不限于趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子和肿瘤坏死因子。细胞因子是由包括免疫细胞、内皮细胞、纤维母细胞和基质细胞在内的多种细胞产生。给定细胞因子可由超过一种细胞类型产生。细胞因子是多效性的；由于受体是在多个免疫细胞亚群上表达，因此一种细胞因子可激活多个细胞中的信号通路。然而，取决于细胞类型，细胞因子所涉及的信号传导事件可引起不同的下游细胞事件，例如活化、增殖、存活、细胞凋亡、效应功能和其他免疫调节蛋白质的分泌。

如此处所使用，“氨基酸”是指天然存在的羧基α-氨基酸，其包含丙氨酸(三字母代码：ala，单字母代码：A)、精氨酸(arg，R)、天冬酰胺(asn，N)、天冬氨酸(asp，D)、半胱氨酸(cys，C)、谷氨酰胺(gln，Q)、谷氨酸(glu，E)、甘氨酸(gly，G)、组氨酸(his，H)、异亮氨酸(ile，I)、亮氨酸(leu，L)、赖氨酸(lys，K)、甲硫氨酸(met，M)、苯丙氨酸(phe，F)、脯氨酸(pro，P)、丝氨酸(ser，S)、苏氨酸(thr，T)、色氨酸(trp，W)、酪氨酸(tyr，Y)和缬氨酸(val，V)。

如此处所使用，“多肽”或“蛋白质”是指单体(氨基酸)经肽键(也称为酰胺键)彼此线性连接的分子。术语“多肽”是指由两个或更多个氨基酸形成的任何链，并且并不涉及产物的具体长度。因此，肽、二肽、三肽、寡肽、“蛋白质”、“氨基酸链”或用于指由两个或更多个氨基酸形成的链的任何其他术语均包括在“多肽”的定义内，并且术语“多肽”可用于代替这些术语中的任一者，或与这些术语中的任一者互换使用。术语“多肽”也旨在是指多肽的产物可衍生自天然生物来源，或通过重组技术产生，而未必是由指定核酸序列翻译。其可通过任何方式产生，包括通过化学合成产生。多肽通常具有确定的三维结构，但它们未必具有此类结构。本公开的多肽的大小可为约3个或更多个、5个或更多个、10个或更多个、20个或更多个、25个或更多个、50个或更多个、75个或更多个、100个或更多个、200个或更多个、500个或更多个、1,000个或更多个、或2,000个或更多个氨基酸。具有确定的三维结构的多肽被称为折叠的，并且不具有确定的三维结构，而是可呈现许多不同构象的多肽被称为未折叠的。多肽可进一步形成多聚体，例如二聚体、三聚体以及更高级低聚体，即，由超过一个多肽分子组成。形成此类二聚体、三聚体等的多肽分子可相同或不同。此类多聚体的相应高阶结构因此称为同二聚体或异二聚体、同三聚体或异三聚体等。术语“多肽”和“蛋白质”也指经修饰的多肽/蛋白质，其中表达后修饰是由包括但不限于以下实现：糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护基/封端基团衍生化、蛋白水解裂解或经非天然存在的氨基酸修饰。

如本文所使用，“残基”意指在蛋白质中的位置和其相关氨基酸身份。例如，Leu234(也称为Leu234或L234)是在人类抗体IgG1中位置234处的残基。

“野生型”在本文中意指在自然界中发现的氨基酸序列或核苷酸序列，包括等位基因变体。野生型蛋白具有未有意修饰的氨基酸序列或核苷酸序列。

“取代”或“突变”是指多肽主链的变化，其中多肽的野生型序列中存在的一个氨基酸被所述多肽中相同位置处的另一个氨基酸取代。在一些实施方案中，将一个或多个突变引入以改变多肽对其受体的亲和力，由此改变其活性，使得其亲和力和活性变得与野生型同源多肽不同。突变还可改进多肽的生物物理学特性。氨基酸突变可使用本领域中众所周知的遗传学或化学方法产生。遗传学方法可包括定点诱变、PCR、基因合成等。经审慎考虑，通过例如化学修饰的除基因工程之外的方法改变氨基酸侧链基团的方法也可为有用的。

除非另外指示，否则如此处所使用，“白介素-10”或“IL-10”是指来自任何脊椎动物源的任何原生IL-10，所述脊椎动物源包括哺乳动物如灵长类动物(例如人类)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。IL-10通常以同二聚体形式存在。“IL-10”涵盖未加工的IL-10以及由细胞中加工产生的呈IL-10形式的“成熟IL-10”。“成熟IL-10”的序列描绘于图1A中。未加工的人类IL-10的一种示例性形式包含连接至成熟IL-10的额外N末端氨基酸信号肽。“IL-10”还包括但不限于IL-10的天然存在的变体，例如等位基因或剪接变体或变体。示例性人类IL-10的氨基酸序列描述于UniProt P22301(IL10_HUMAN)。

“IL-10同二聚体”或“IL-10二聚体”是指野生型IL-10多肽的通常对称的同二聚体形式，其结合至细胞上的四聚IL-10受体(IL-10R)复合物，所述复合物由2分子的IL-10Rα链(IL-10RA)和两分子的IL-10Rβ链(IL-10RB)组成。每条IL-10多肽链的α螺旋相互缠绕，使得一条链的前四个螺旋(A-D)与另一条链的后两个螺旋(E和F)缔合，由此在二聚化时维持每个域的结构完整性(Walter和Nagabhushan,Biochemistry.1995年9月26日；34(38):12118-25)。“IL-10单体”是指IL-10的单体形式，所述形式可通过延伸连接经交换的二级结构元件的环而产生。如Josephson等人,Biochemistry 1995年9月26日；34(38):12118-25中所述，将6个氨基酸插入所述环中足以防止二聚化并诱导IL-10单体形成。所得到的IL-10单体具有生物活性并且能够结合至单个IL-10RA分子和募集单个IL-10RB分子形成信号传导复合物以引起IL-10介导的细胞反应。因此，短氨基酸序列或短接头插入IL-10多肽(即，野生型IL-10或本公开的任何突变型IL-10多肽)的序列中环D(以残基C114结束)与环E(以残基V121开始)之间，产生所述IL-10多肽的“单体异构体”。此添加的氨基酸序列或接头可紧接着插入C114、E115、N116、K117、S118、K119或A120之后。如本文所描述，IL-10单体多肽的氨基酸编号是基于SEQ ID NO:1(即，IL-10二聚体多肽)的编号，因此接头序列/氨基酸未计算在内。参见例如图2B和图3B。

“亲和力”或“结合亲和力”是指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合伴侣(例如抗原)之间的非共价相互作用总和的强度。除非另外指示，否则如本文所使用，“结合亲和力”是指反映结合对(例如抗体与抗原)成员之间的1:1相互作用的固有结合亲和力。亲和力通常可由解离常数(K_D)表示，K_D是解离速率常数与缔合速率常数(分别为koff和kon)的比率。因此，等效亲和力可包含不同速率常数，只要速率常数的比率保持相同即可。亲和力可通过本领域中已知的常用方法测量，例如酶联免疫吸附测定法(ELISA)、表面等离子体共振(SPR)技术(例如BIAcore)、生物膜层干涉术(BLI)技术(例如Octet)和其他传统的结合测定法(Heeley,Endocr Res 28,217-229(2002)。

如此处所使用，“结合”或“特异性结合”是指多肽或抗原结合分子分别与多肽或目标抗原的受体选择性相互作用的能力，并且这种特异性相互作用可有别于非靶向或不希望的或非特异性相互作用。

“突变型IL-10多肽”是指具有不同于野生型IL-10的氨基酸序列的IL-10多肽。例如，突变型IL-10多肽可具有氨基酸取代、缺失和插入。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽对其受体具有降低的亲和力，其中此类降低的亲和力引起突变体的生物活性降低。亲和力降低和由此引起的活性降低可通过引入少量氨基酸突变或取代获得。突变型IL-10多肽也可具有其他肽主链修饰，包括但不限于多肽的氨基酸缺失、互换、环化、二硫键或翻译后修饰(例如糖基化或改变的碳水化合物)；多肽的化学或酶修饰(例如将PEG连接至多肽主链)；添加肽标签或标记；或与蛋白质或蛋白质域融合产生具有所希望特征(例如对IL-10R的亲和力降低)的最终构建体。所希望的活性还可包括相较于野生型IL-10多肽改进的生物物理学特性。多种修饰可组合以实现所希望的活性改变，例如亲和力降低或生物物理学特性改进。作为非限制性实例，可将共有N连接糖基化的氨基酸序列并入多肽中以实现糖基化。另一个非限制性实例是可将赖氨酸并入多肽上以便能聚乙二醇化。在一些实施方案中，将一个或多个突变引入多肽中，以通过降低其对其受体的亲和力来改变其活性。

如此处所使用，“靶向部分”和“抗原结合分子”在其最广泛的意义上是指特异性结合抗原决定子的分子。靶向部分或抗原结合分子可为蛋白质、碳水化合物、脂质或其他化合物。其包括但不限于：抗体；抗体片段(Chames等人,2009；Chan和Carter,2010；Leavy,2010；Holliger和Hudson,2005)；骨架抗原结合蛋白(Gebauer和Skerra,2009；Stumpp等人,2008)；单域抗体(sdAb)；微型抗体(Tramontano等人,1994)；重链抗体可变域(纳米抗体、VHH)；新抗原受体可变域(VNAR)；碳水化合物结合域(CBD)(Blake等人,2006)；胶原蛋白结合域(Knight等人,2000)；凝集素结合蛋白(四连接素(Tetranectin))；胶原蛋白结合蛋白；纤连蛋白/纤维结合蛋白(2011)；血清转铁蛋白(跨膜抗体(trans-body)；Evibody；蛋白质A源性分子，例如蛋白质A的Z域(亲和抗体(Affibody))(Nygren等人,2008)；A域(高亲和性多聚体(Avimer)/巨抗体(Maxibody))；alphabody(WO2010066740)；高亲和性多聚体/巨抗体；设计锚蛋白重复域(DARPin)(Stumpp等人,2008)；抗运载蛋白(Skerra等人,2008)；人类γ晶状体球蛋白或泛素(Affilin分子)；人类蛋白酶抑制剂的库尼茨型域(kunitz type domain)；结蛋白(knottin)(Kolmar等人,2008)；存在或不存在融合物以延长半衰期的线性或约束肽(constrained peptide)，例如(Fc融合物-肽体)(Rentero Rebollo和Heinis,2013；EP 1144454 B2；Shimamoto等人,2012；US 7205275B2)；约束双环肽(US2018/0200378 A1)；适体；工程化CH2域(纳米抗体；Dimitrov,2009))；和工程化CH3域“Fcab”域(Wozniak-Knopp等人,2010)。

术语“抗体”和“免疫球蛋白”可互换使用并且在本文中是以最广泛意义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体(例如全长或完整单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、抗体片段和单域抗体(如本文中更详细地描述)，只要其表现出所希望的抗原结合活性即可。

在一些实施方案中，抗体(免疫球蛋白)是指具有与原生抗体结构基本上类似的结构的蛋白质。“天然抗体”是指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，IgG类的原生免疫球蛋白是约150,000道尔顿(dalton)的异四聚体糖蛋白，其由二硫键键结的两条轻链和两条重链构成。从N末端至C末端，每条重链具有可变区(VH)，也称为可变重链域或重链可变域；接着是三个恒定域(CH1、CH2和CH3)，也称为重链恒定区。类似地，从N末端至C末端，每条轻链具有可变区(VL)，也称为可变轻链域或轻链可变区；接着是恒定轻链(CL)域，也称为轻链恒定区。不同类别免疫球蛋白的亚基结构和三维构型三众所周知的并且大体上描述于例如Abbas等人,2000,Cellular and Mol；和Kindt等人,Kuby Immunology,第6版,W.H.Freeman and Co.,第91页(2007)中。抗体(免疫球蛋白)根据重链恒定域的氨基酸序列而归为不同类别。存在五个主要抗体类别：α(IgA)、δ(IgD)、∈(IgE)、γ(IgG)或μ(IgM)，其中有一些可进一步分成亚型，例如γ1(IgG1)、γ2(IgG2)、γ3(IgG3)、γ4(IgG4)、α1(IgA1)和α2(IgA2)。免疫球蛋白的轻链基于其恒定域的氨基酸序列可归为称为kappa(κ)和lambda(λ)的两种类型之一。免疫球蛋白基本上由经由免疫球蛋白铰链区连接的两个Fab分子和一个Fc域组成。

如本文所使用，“Fc”或“Fc区”或“Fc域”是指含有恒定区的至少一部分的抗体重链的C末端区。所述术语包括原生序列Fc区和变异Fc区。Fc可指IgA、IgD和IgG的最后两个恒定区免疫球蛋白域(例如CH2和CH3)；IgE和IgM的最后三个恒定区免疫球蛋白域；和任选地，在这些域N末端的柔性铰链的全部或一部分。对于IgA和IgM，Fc可包括J链。IgG Fc区包含IgGCH2和IgG CH3域，并且在一些情况下，包括铰链在内。除非本文另外说明，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据EU编号系统，也称为EU索引，如Kabat等人,Sequences ofProteins ofImmunological Interest,第5版.Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.,1991中所述。“铰链”区通常从约位置216处的氨基酸残基延伸至约位置230处的氨基酸残基。在本文中，铰链区可为原生铰链域或变异铰链域。人类IgG Fc区的“CH2域”通常从约位置231处的氨基酸残基延伸至约位置340处的氨基酸残基。在本文中，CH2域可为原生序列CH2域或变异CH2域。“CH3域”包含由在Fc区中CH2域C末端的残基组成的区段，即从IgG的约位置341处的氨基酸残基至约位置447处的氨基酸残基。在本文中，CH3区可为原生序列CH3域或变异CH3域(例如在一条链中引入“突起”(“杵(knob)”)并且在其另一条链中对应地引入“凹穴”(“臼(hole)”)的CH3域；参见明确地通过引用并入本文的美国专利第5,821,333号)。因此，“Fc域”的定义包括氨基酸231-447(CH2-CH3)或216-447(铰链-CH2-CH3)，或其片段。在此情形中，“Fc片段”可含有来自N末端和C末端中的任一者或两者的较少氨基酸，但仍能够与另一个Fc域或Fc片段形成二聚体，此可使用标准方法，通常基于尺寸(例如非变性色谱法、尺寸排阻色谱法等)检测。在本公开中，人类IgG Fc域具有特定用途，并且可为来自人类IgG1、IgG2或IgG4的Fc域。

“变异Fc域”或“Fc变体”或“变异Fc”相较于亲本Fc域含有氨基酸修饰(例如取代、添加和缺失)。所述术语还包括免疫球蛋白Fc区的天然存在的等位基因变体。一般而言，变异Fc域与相应亲本人类IgG Fc域具有至少约80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％同一性(使用下文论述的同一性算法，其中一个实施方案利用如本领域中所知的BLAST算法，使用默认参数)。或者，相较于亲本Fc域，变异Fc域可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸修饰。例如，免疫球蛋白Fc区的N末端或C末端可缺失一个或多个氨基酸而不实质性损失生物功能。另外，如本文所论述，本文中的变异Fc域仍保持与另一个Fc域形成二聚体的能力，如使用如本文所描述的已知技术，例如非变性凝胶电泳测量。

如本文所使用，“Fcγ受体”、“FcγR”或“Fc gamma R”意指结合IgG抗体Fc区的蛋白质家族的任何成员并且由FcγR基因编码。在人体内，这个家族包括但不限于：FcγRI(CD64)，包括同工型FcγRIa、FcγRIb和FcγRIc；FcγRII(CD32)，包括同工型FcγRIIa(包括同种异型H131和R131)、FcγRIIb(包括FcγRIIb-1和FcγRIIb-2)和FcγRIIc；和FcγRIII(CD16)，包括同工型FcγRIIIa(包括同种异型V158和F158)和FcγRIIIb(包括同种异型FcγRIIb-NA1和FcγRIIb-NA2)(Jefferis等人,2002,Immunol Lett 82:57-65,通过引用全文并入)，以及任何未发现的人类FcγR或FcγR同工型或同种异型。FcγR可来自任何生物体，包括但不限于人类、小鼠、大鼠、兔和猴。小鼠FcγR包括但不限于FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16)和FcγRIII-2(CD16-2)，以及任何未发现的小鼠FcγR或FcγR同工型或同种异型。

如本文所使用，“效应功能”意指由抗体Fc区与Fc受体或配体的相互作用引起的生物化学事件，其随抗体同型变化。效应功能包括但不限于抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞因子分泌、免疫复合物介导的抗原呈递细胞的抗原吸收、细胞表面受体(例如B细胞受体)下调和B细胞活化。“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是指细胞介导的反应，其中表达FcR的非特异性细胞毒性细胞(例如自然杀手(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)识别目标细胞上结合的抗体并且随后引起目标细胞裂解。ADCC与FcγRIIIa结合相关；FcγRIIIa结合增加使得ADCC活性增加。为了评估所关注分子的ADCC活性，可进行体外ADCC测定，例如美国专利第5,500,362号或第5,821,337号中描述的测定。如本文所使用，“ADCP”或“抗体依赖性细胞介导的吞噬作用”意指细胞介导的反应，其中表达FcγR的非特异性细胞毒性细胞识别目标细胞上结合的抗体并且随后引起目标细胞的吞噬。

“Fc无效(Fc null)”与“Fc无效变体”可互换使用并且在本文中用以描述效应功能降低或消除的经修饰Fc。此类Fc无效或Fc无效变体对于FcγR和/或补体受体的功能降低或消除。在一些实施方案中，此类Fc无效或Fc无效变体的效应功能消除。示例性修饰方法包括但不限于化学改变、氨基酸残基取代、插入和缺失。Fc分子上引入一个或多个修饰以降低所得变体的效应功能的示例性氨基酸位置(基于EU编号方案编号)是在以下位置：i)IgG1：C220、C226、C229、E233、L234、L235、G237、P238、S239 D265、S267、N297、L328、P331、K322、A327和P329；ii)IgG2：V234、G237、D265、H268、N297、V309、A330、A331、K322；和iii)IgG4：L235、G237、D265和E318。效应功能降低的示例性Fc分子包括具有以下取代中的一者或多者的Fc分子：i)IgG1：N297A、N297Q、N297G、D265A/N297A、D265A/N297Q、C220S/C226S/C229S/P238S、S267E/L328F、C226S/C229S/E233P/L234V/L235A、L234F/L235E/P331S、L234A/L235A、L234A/L235A/G237A、L234A/L235A/G237A/K322A、L234A/L235A/G237A/A330S/A331S、L234A/L235A/P329G、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G和E233P/L234V/L235A/G236del、L234A/L235A/G237缺失；ii)IgG2：A330S/A331S、V234A/G237A、V234A/G237A/D265A、D265A/A330S/A331S、V234A/G237A/D265A/A330S/A331S和H268Q/V309L/A330S/A331S；iii)IgG4：L235A/G237A/E318A、D265A、L235A/G237A/D265A和L235A/G237A/D265A/E318A。

如本文所使用，“表位”是指能够与称为互补位的抗体分子的可变区特异性结合的决定子。表位是例如氨基酸或糖侧链的分子群，并且通常具有特定结构特征以及特定电荷特征。单一抗原可具有超过一个表位。表位可包含直接参与结合的氨基酸残基和不直接参与结合的其他氨基酸残基，例如经抗原结合肽有效阻断的氨基酸残基(换句话说，所述氨基酸残基处于抗原结合肽的覆盖区内)。表位可为构象或线性表位。表位通常包括至少3个并且更常包括至少5个或8-10个氨基酸。识别相同表位的抗体可在简单的免疫测定中验证，其显示一种抗体阻断另一种抗体与目标抗原的结合的能力，例如“分箱(binning)”。

如本文所使用，“接头”是指连接两个多肽链的分子。接头可为多肽接头或合成化学接头(例如参见Protein Engineering,9(3),299-305,1996中所公开的内容)。多肽接头的长度和序列不受特定限制并且可由本领域技术人员根据目的选择。多肽接头包含一个或多个氨基酸。在一些实施方案中，多肽接头是长度为至少5个氨基酸的肽，在一些实施方案中是长度为5至100个氨基酸或10至50个氨基酸的肽。在一个实施方案中，所述肽接头是G、S、GS、SG、SGG、GGS和GSG(其中G＝甘氨酸并且S＝丝氨酸)。在另一个实施方案中，所述肽接头是(GGGS)xGn(SEQ ID NO:74)、(GGGGS)xGn(SEQ ID NO:75)、(GGGGGS)xGn(SEQ ID NO:76)、S(GGGS)xGn(SEQ ID NO:386)、S(GGGGS)xGn(SEQ ID NO:387)或S(GGGGGS)xGn(SEQ IDNO:388)，其中x＝1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12并且n＝0、1、2或3。在一些实施方案中，所述接头是(GGGGS)xGn，其中x＝2、3或4并且n＝0(SEQ ID NO:85)；在一些实施方案中，所述接头是(GGGGS)xGn，其中x＝3并且n＝0(SEQ ID NO:86)。在一些实施方案中，接头包含序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:79)、SGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:77)或SGGGGSGGGGSGGGG(SEQ ID NO:78)。合成化学接头包括常规用于使肽交联的交联剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、二琥珀酰亚胺辛二酸酯(DSS)、双(琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS3)、二硫代双(琥珀酰亚胺丙酸酯)(DSP)、二硫代双(琥珀酰亚胺丙酸酯)(DTSSP)、乙二醇双(琥珀酰亚胺琥珀酸酯)(EGS)、乙二醇双(磺基琥珀酰亚胺琥珀酸酯)(磺基-EGS)、二琥珀酰亚胺酒石酸酯(DST)、二磺基琥珀酰亚胺酒石酸酯(磺基-DST)、双[2-(琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基]砜(BSOCOES)和双[2-(琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基]砜(磺基-BSOCOES)。

关于蛋白质序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”定义为在比对序列并且必要时引入空位以达到最大序列同一性百分比之后，并且在不将任何保守性取代视为序列同一性的一部分的情况下，候选序列中与特定(亲本)序列中的氨基酸残基同一的氨基酸残基的百分比。出于测定氨基酸序列同一性百分比的目的进行的比对可以本领域中的技能范围内的各种方式实现，例如使用公开可得的计算机软件，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于测量比对(包括在所比较序列的全长内达到最大比对所需的任何算法)的适当参数。一个特定程序是特此通过引用并入本文的美国公开第20160244525号段落[0279]至[0280]所概述的ALIGN-2程序。

术语“多核苷酸”是指编码本公开的多肽的经分离的核酸分子或构建体，例如信使RNA(mRNA)、病毒源性RNA或质粒DNA(pDNA)。多核苷酸可包含常规磷酸二酯键或非常规键(例如酰胺键，例如肽核酸(PNA)中所发现的键)。术语“核酸分子”是指多核苷酸中存在的任一个或多个核酸区段，例如DNA或RNA片段。在一些方面，提供了一个或多个包含此类核酸的载体(特别是表达载体)。在一个方面，提供了一种制造本公开的多肽的方法，其中所述方法包括在适合表达多肽的条件下培养包含编码所述多肽的核酸的宿主细胞并且从宿主细胞回收所述多肽。“重组”意指使用重组核酸技术在外源宿主细胞中产生蛋白质。出于本公开的目的，在宿主细胞中表达的重组产生的蛋白质，以及通过任何适合技术分离、部分分离或者部分或基本上纯化的原生或重组蛋白视为分离的。

“经分离”在用于描述本文所公开的各种多肽时，意指多肽已从表达所述多肽的细胞或细胞培养物鉴定并分离和/或回收。通常，经分离的多肽将通过至少一个纯化步骤纯化。没有要求纯度水平；“纯化”或“经纯化”是指相较于起始物质，组合物中目标蛋白质的浓度相对于污染物浓度增加。如本文所使用，“经分离的蛋白质”是指基本上不含具有不同结合特异性的其他蛋白质的目标蛋白质。

术语“癌症”是指哺乳动物中通常以不受调控和异常的细胞生长以及具有侵袭或扩散至身体其他部分的可能性为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更特定实例包括肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCL)、细支气管肺泡细胞肺癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、头颈癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、甲状腺癌、子宫癌、胃肠癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌(stomach cancer/gastric cancer)、结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、输卵管癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、间皮瘤、膀胱癌、肝癌、肝肿瘤、肝细胞癌、宫颈癌、唾液腺癌、胆管癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、脊柱轴肿瘤(spinal axis tumor)、脑干神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、神经管母细胞瘤、脑膜瘤、鳞状细胞癌、垂体腺瘤和尤文氏肉瘤(Ewings sarcoma)，包括以上癌症中的任一种的难治性形式，或一种或多种以上癌症的组合。

突变型IL-10多肽

在一些实施方案中，本公开涉及突变型IL-10多肽和其融合蛋白。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽包含一个或多个增加对IL-10RB多肽(例如包含SEQ ID NO:3的序列)的结合亲和力的突变(例如相对于SEQ ID NO:1)。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽包含一个或多个降低对IL-10RA多肽(例如包含SEQ ID NO:2的序列)的结合亲和力的突变(例如相对于SEQ ID NO:1)。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽包含一个或多个增加对IL-10RB多肽(例如包含SEQ ID NO:3的序列)的结合亲和力的突变(例如相对于SEQ ID NO:1)并且包含一个或多个降低对IL-10RA多肽(例如包含SEQ ID NO:2的序列)的结合亲和力的突变(例如相对于SEQ ID NO:1)。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽包含与图1A中所描绘的野生型成熟IL-10或图1D中所描绘的成熟单体IL-10的氨基酸序列具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽包含与图1A中所描绘的野生型成熟IL-10或图1D中所描绘的成熟单体IL-10的氨基酸序列具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽：i)对具有图1B中所描绘的氨基酸序列的IL-10RA多肽表现出降低的结合亲和力；并且ii)相对于如图1A中所描绘的野生型IL-10多肽或图1D中所描绘的成熟单体IL-10的氨基酸序列具有一个或多个氨基酸取代并且所述一个或多个氨基酸取代选自下组：P20、L23、R24、R27、D28、K34、T35、Q38、M39、D41、L43、D44、N45、L46、K49、I87、V91、L94、L98、K138、S141、E142、D144、N148、E151和I158，如图2A至图3B中所描绘。在一些实施方案中，本公开的突变型IL-10多肽对具有图1B中所描绘的氨基酸序列的IL-10RA多肽表现出降低50％或更高百分比的结合亲和力。野生型和突变型IL-10多肽对IL-10RA的结合亲和力的差异是在本领域技术人员熟悉的测量蛋白质-蛋白质相互作用的亲和力的标准SPR测定中测量。

在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽包含与图1A中所描绘的野生型成熟IL-10或图1D中所描绘的成熟单体IL-10的氨基酸序列具有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽：i)对具有图1C中所描绘的氨基酸序列的IL-10RB多肽表现出增加的结合亲和力；并且ii)相对于如图1A中所描绘的野生型IL-10多肽的氨基酸序列具有一个或多个氨基酸取代并且所述一个或多个氨基酸取代选自下组：N18、N21、M22、R24、D25、D28、S31、R32、D55、M68、I69、L73、E74、M77、P78、Q79、E81、N82、K88、A89、H90、N92、S93、G95、E96、N97、K99、T100、L101、L103、R104、R107、R110和F111(图2A至图3B)。在其他实施方案中，所述突变型IL-10多肽对具有图1C中所描绘的氨基酸序列的IL-10RB多肽表现出增加150％或更高百分比的结合亲和力。

野生型成熟IL-10多肽的序列中可能的氨基酸取代的位置描绘于图2中。在一些实施方案中，野生型成熟IL-10多肽的序列中的指定氨基酸被丙氨酸或另一氨基酸取代，如图3中所描绘。

在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽还含有提供例如改进的生物物理学特性的额外优势的其他修饰，包括但不限于突变和缺失。改进的生物物理学特性包括但不限于改进的热稳定性、聚集倾向、酸可逆性、粘度和在哺乳动物或细菌或酵母细胞中的产生。

在一些实施方案中，所述突变型IL-10多肽是单体，例如本文所描述。例如，参见如图1D、图2B和图3B中所示的SEQ ID NO:187。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、N92I、K99N和F111L，例如下表4A中SEQ ID NO:188中所示。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含表4A中所列的氨基酸序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含选自由SEQ ID No:188-201组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、N92I、K99N和F111L以及一个或多个其他氨基酸取代。在一些实施方案中，所述一个或多个其他氨基酸取代是在位置R24、R27、Q38、I87、K138、E142、D144和/或E151处。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、Q38A、N92I、K99N和F111L。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:189的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、R24A、N92I、K99N和F111L。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:190的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、R24A、Q38A、N92I、K99N和F111L。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:191的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、N92I、K99N、F111L和E151A。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:192的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、R24A、N92I、K99N、F111L和E151A。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:193的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、I87A、N92I、K99N和F111L。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:194的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、N92I、K99N、F111L和K138A。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ IDNO:195的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、R27A、N92I、K99N和F111L。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:196的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、N92I、K99N、F111L和E142A。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:197的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、N92I、K99N、F111L和D144A。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:198的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、Q38A、N92I、K99N、F111L和E142A。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:199的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N18I、N92I、K99N、F111L、E142A和K138A。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:200的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N92I。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含SEQ ID NO:201的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含选自由SEQ ID No:87-89和188-201组成的组的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含表4A中所示突变型单体IL-10多肽的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含表4A中所示突变型单体IL-10多肽的氨基酸取代和/或氨基酸插入序列。

表4A.示例性突变型单体IL-10多肽的氨基酸序列。

表8.示例性突变型单体IL-10多肽的氨基酸序列。

在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含选自由SEQ ID No:310-318组成的组的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含表8中所示突变型单体IL-10多肽的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含表8中所示突变型单体IL-10多肽的氨基酸取代和/或氨基酸插入序列。

表11.示例性突变型单体IL-10多肽的氨基酸序列。

在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含选自由SEQ ID No:422-428组成的组的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含表11中所示突变型单体IL-10多肽的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含表11中所示突变型单体IL-10多肽的氨基酸取代和/或氨基酸插入序列。

表4B描绘本公开的IL-10单体多肽的示例性氨基酸插入序列和插入位置(插入序列加下划线)。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含表4B中所列的氨基酸序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含选自由SEQ ID No:91-101组成的组的序列。在一些实施方案中，突变型IL-10单体多肽包含如表4B中所列的氨基酸插入序列和/或在如表4B中所列位置处。在一些实施方案中，所述插入序列的长度为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸。在一些实施方案中，基于SEQ ID NO:1编号，所述突变型IL-10单体多肽包含在紧跟在残基C114、E115、N116、K117、S118、K119或A120之后具有介于1与15个氨基酸之间的氨基酸或肽插入序列的本公开的突变型IL-10单体多肽的氨基酸序列。插入序列的实例可包括但不限于G、GG、GGG、GGGG(SEQ ID NO:80)、GGGSG(SEQ ID NO:81)、GGGGG(SEQ ID NO:82)、GGGGGG(SEQ ID NO:83)和GGGSGG(SEQ ID NO:84)。

表4B.突变型单体IL-10多肽的示例性插入序列和插入位置

融合蛋白

此处进一步提供了融合蛋白，其包含本公开的突变型IL-10多肽中的任一者和结合至T细胞上的抗原的抗原结合分子。在一些实施方案中，相对于单核细胞，所述融合蛋白优先刺激T细胞。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含突变型IL-10多肽和结合至CD8+T细胞的抗原结合分子，其中相对于单核细胞，所述融合蛋白优先刺激CD8+T细胞。在一些实施方案中，抗原结合分子结合至CD8(例如CD8ab、CD8a或CD8aa)、CD4或PD-1，例如人类CD8(例如人类CD8ab、人类CD8a或人类CD8aa)、人类CD4或人类PD-1。人类CD8、CD4和PD-1序列是本领域中已知的；例如，人类CD8a参见NP_001139345，人类CD8b参见NP_001171571，人类CD4参见NP_000607并且人类PD-1参见NP_005009。

在其他实施方案中，融合蛋白包含突变型IL-10多肽和结合至CD8ab和/或CD8a抗原的抗原结合分子，其中相对于单核细胞，所述融合蛋白优先刺激CD8+T细胞。

本公开的靶向IL-10融合蛋白对于抗原表达细胞的优先活性在含有还表达IL-10R的抗原表达细胞和非抗原表达细胞的测定中证实。一种此类测定是测量在暴露于IL-10多肽后人类免疫细胞如人类外周血和/或肿瘤浸润免疫细胞中STAT3的磷酸化(pSTAT3)的体外测定。在一种型式的测定中，测量靶向IL-10融合蛋白对抗原表达细胞和非抗原表达细胞的活性，以证实对抗原表达细胞的选择性。在另一种型式的测定中，将包含突变型IL-10多肽的靶向IL-10融合蛋白对抗原表达细胞的活性与包含相同突变型IL-10多肽和不识别抗原表达细胞上的任何抗原的对照抗体的非靶向IL-10融合蛋白的活性相比较，以证实当与抗原结合分子融合时突变型IL-10多肽的信号传导的救援量值。

在一些实施方案中，相对于CD8ab-IL-10R+细胞，本公开的含有CD8ab抗原结合分子的融合蛋白使CD8ab+IL-10R+细胞活化至少5倍、至少10倍、至少50倍或至少100倍。在一些实施方案中，相较于包含所述IL-10突变多肽和不结合至CD8ab+IL-10R+细胞上表达的任何抗原的对照抗体的融合分子，所述融合蛋白使所述细胞活化超过50倍，或更理想地至少100倍，或甚至更理想地至少200倍。所述IL-10融合蛋白的细胞活化作用是通过测量在用所述IL-10融合蛋白处理之后所述细胞中pSTAT3的表达来确定。

在一些实施方案中，相对于CD8a-IL-10R+细胞，本公开的含有CD8a抗原结合分子的融合蛋白使CD8a+IL-10R+细胞活化至少5倍、至少10倍、至少50倍或至少100倍。在一些实施方案中，相较于包含所述IL-10突变多肽和不结合至CD8a+IL-10R+细胞上表达的任何抗原的对照抗体的融合分子，所述融合蛋白使所述细胞活化超过50倍，或更理想地至少100倍，或甚至更理想地至少200倍。所述IL-10融合蛋白的细胞活化作用是通过测量在用所述IL-10融合蛋白处理之后所述细胞中pSTAT3的表达来确定。

融合蛋白型式

本公开尤其涉及包含抗原结合分子(例如抗体或其他抗原结合蛋白)和本公开的突变型IL-10多肽的融合蛋白。在一些实施方案中，IL-10融合蛋白具有不同型式，例如图6中所描绘。在一些实施方案中，所述融合蛋白包含两个突变型IL-10多肽的二聚体，并且其中所述两个突变型IL-10多肽之一与所述抗原结合分子融合(例如IL-10二聚体经由单一键联与所述抗原结合分子融合)。在一些实施方案中，所述融合蛋白包含与所述抗原结合分子融合的单一突变型单体IL-10多肽。在一些实施方案中，所述融合蛋白包含两个抗原结合分子，其中一个突变型IL-10多肽与所述两个抗原结合分子中的每一者融合(例如，所述抗原结合分子包含两个多肽链，其各自与单一突变型IL-10多肽融合，并且所述两个突变型IL-10多肽在融合蛋白组装时缔合成二聚体形式)。在一些实施方案中，突变型IL-10多肽与所述抗原结合分子经由接头融合(例如共价)。

在一些实施方案中，所述融合蛋白包含抗原结合分子，所述抗原结合分子包含：两个抗体重链多肽，所述抗体重链多肽从N末端至C末端包含根据式[I]的结构：

VH-CH1-铰链-CH2-CH3[I]

VL-CL[II]

其中VH是抗体重链可变(VH)域，其中CH1是抗体CH1域，其中铰链是抗体铰链域，其中CH2是抗体CH2域，其中CH3是抗体CH3域，其中VL是抗体轻链可变(VL)域，并且其中CL是抗体恒定轻链域。参见例如图6中的A、D和F。在一些实施方案中，VH/VL形成抗原结合位点。

在一些实施方案中，所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且所述两个突变型IL-10多肽之一的N末端直接或经由接头与两个CH3域之一的C末端融合，例如图6中的A所描绘。在一些实施方案中，所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且所述两个突变型IL-10多肽中的第一者的N末端直接或经由接头与两个CH3域中的第一者的C末端融合，并且所述两个突变型IL-10多肽中的第二者的N末端直接或经由接头与两个CH3域中的第二者的C末端融合，例如图6中的D所描绘。在一些实施方案中，所述融合蛋白包含一个突变型IL-10单体多肽；并且所述突变型IL-10单体多肽的N末端直接或经由接头与两个CH3域之一的C末端融合，例如图6中的F所描绘。

在一些实施方案中，所述融合蛋白包含抗原结合分子，所述抗原结合分子包含：第一抗体重链多肽，所述第一抗体重链多肽从N末端至C末端包含根据式[I]的结构：

VH-CH1-铰链-CH2-CH3[I]，

VL-CL[II]，

铰链-CH2-CH3[III]，

其中VH是抗体重链可变(VH)域，其中CH1是抗体CH1域，其中铰链是抗体铰链域，其中CH2是抗体CH2域，其中CH3是抗体CH3域，其中VL是抗体轻链可变(VL)域，并且其中CL是抗体恒定轻链域。参见例如图6中的B、C、E、G和H。在一些实施方案中，VH/VL形成抗原结合位点。

在一些实施方案中，所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且所述两个突变型IL-10多肽之一的N末端直接或经由接头与以下中的一者融合：所述第二抗体重链的CH3域的C末端或所述第一抗体重链多肽的CH3域的C末端，例如图6中的B所描绘。在一些实施方案中，所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且所述两个突变型IL-10多肽之一的N末端直接或经由接头与所述第二抗体重链的铰链区的N末端融合，例如图6中的C所描绘。在一些实施方案中，所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；所述两个突变型IL-10多肽中的第一者的N末端直接或经由接头与所述第一抗体重链多肽的CH3域的C末端融合，并且所述两个突变型IL-10多肽中的第二者的N末端直接或经由接头与所述第二抗体重链多肽的CH3域的C末端融合，例如图6中的E所描绘。在一些实施方案中，所述融合蛋白包含一个突变型IL-10单体多肽；并且所述突变型IL-10单体多肽的N末端直接或经由接头与以下中的一者融合：所述第二抗体重链的CH3域的C末端或所述第一抗体重链多肽的CH3域的C末端，例如图6中的G和H所描绘。

在一些实施方案中，融合蛋白如图6中的A所描绘。例如，在一些实施方案中，所述融合蛋白包含抗原结合分子，所述抗原结合分子包含：两个抗体重链多肽，所述抗体重链多肽从N末端至C末端包含根据式[I]的结构：

VH-CH1-铰链-CH2-CH3[I]

VL-CL[II]

其中VH是抗体重链可变(VH)域，其中CH1是抗体CH1域，其中铰链是抗体铰链域，其中CH2是抗体CH2域，其中CH3是抗体CH3域，其中VL是抗体轻链可变(VL)域，并且其中CL是抗体恒定轻链域；其中所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且其中所述两个突变型IL-10多肽之一的N末端与两个CH3域之一的C末端融合(例如经由本公开的接头共价融合)。在一些实施方案中，每条重链与轻链配对。在一些实施方案中，每条重链的VH域与相应配对的轻链的VL域形成抗原结合位点。

在一些实施方案中，融合蛋白如图6中的B所描绘。例如，在一些实施方案中，融合蛋白包含抗原结合分子，所述抗原结合分子包含：第一抗体重链多肽，所述第一抗体重链多肽从N末端至C末端包含根据式[I]的结构：

VH-CH1-铰链-CH2-CH3[I]，

VL-CL[II]，

铰链-CH2-CH3[III]，

其中VH是抗体重链可变(VH)域，其中CH1是抗体CH1域，其中铰链是抗体铰链域，其中CH2是抗体CH2域，其中CH3是抗体CH3域，其中VL是抗体轻链可变(VL)域，并且其中CL是抗体恒定轻链域；其中所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽。在一些实施方案中，所述两个突变型IL-10多肽之一的N末端与所述第二抗体重链多肽的CH3域的C末端融合(例如经由本公开的接头共价融合)。在一些实施方案中，所述两个突变型IL-10多肽之一的N末端与所述第一抗体重链多肽的CH3域的C末端融合(例如经由本公开的接头共价融合)。在一些实施方案中，第一重链与轻链配对。在一些实施方案中，第一重链的VH域与轻链的VL域形成抗原结合位点。

在一些实施方案中，融合蛋白如图6中的D所描绘。例如，在一些实施方案中，所述融合蛋白包含抗原结合分子，所述抗原结合分子包含：两个抗体重链多肽，所述抗体重链多肽从N末端至C末端包含根据式[I]的结构：

VH-CH1-铰链-CH2-CH3[I]

VL-CL[II]

其中VH是抗体重链可变(VH)域，其中CH1是抗体CH1域，其中铰链是抗体铰链域，其中CH2-CH3是抗体Fc域，其中VL是抗体轻链可变(VL)域，并且其中CL是抗体恒定轻链域；其中所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且其中所述两个突变型IL-10多肽中的第一者的N末端与两个CH3域中的第一者的C末端融合，并且所述两个突变型IL-10多肽中的第二者的N末端与两个CH3域中的第二者的C末端融合(例如经由本公开的接头共价融合)。在一些实施方案中，每条重链均与轻链配对。在一些实施方案中，每条重链的VH域与相应配对的轻链的VL域形成抗原结合位点。

在一些实施方案中，融合蛋白如图6中的E所描绘。例如，在一些实施方案中，融合蛋白包含抗原结合分子，所述抗原结合分子包含：第一抗体重链多肽，所述第一抗体重链多肽从N末端至C末端包含根据式[I]的结构：

VH-CH1-铰链-CH2-CH3[I]，

VL-CL[II]，

铰链-CH2-CH3[III]，

其中VH是抗体重链可变(VH)域，其中CH1是抗体CH1域，其中铰链是抗体铰链域，其中CH2是抗体CH2域，其中CH3是抗体CH3域，其中VL是抗体轻链可变(VL)域，并且其中CL是抗体恒定轻链域；其中所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且其中所述两个突变型IL-10多肽中的第一者的N末端与第一抗体重链多肽的CH3域的C末端融合，并且所述两个突变型IL-10多肽中的第二者的N末端与所述第二抗体重链多肽的CH3域的C末端融合(例如经由本公开的接头共价融合)。在一些实施方案中，第一重链与轻链配对。在一些实施方案中，第一重链的VH域与轻链的VL域形成抗原结合位点。

在一些实施方案中，融合蛋白如图6中的F所描绘。例如，在一些实施方案中，所述融合蛋白包含抗原结合分子，所述抗原结合分子包含：两个抗体重链多肽，所述抗体重链多肽从N末端至C末端包含根据式[I]的结构：

VH-CH1-铰链-CH2-CH3[I]

VL-CL[II]

其中VH是抗体重链可变(VH)域，其中CH1是抗体CH1域，其中铰链是抗体铰链域，其中CH2是抗体CH2域，其中CH3是抗体CH3域，其中VL是抗体轻链可变(VL)域，并且其中CL是抗体恒定轻链域；其中所述融合蛋白包含一个突变型单体IL-10多肽；并且其中所述突变型单体IL-10多肽的N末端与两个CH3域之一的C末端融合(例如经由本公开的接头共价融合)。在一些实施方案中，每条重链均与轻链配对。在一些实施方案中，每条重链的VH域与相应配对的轻链的VL域形成抗原结合位点。

在一些实施方案中，根据EU编号，所述融合蛋白的第一和第二Fc域含有以下降低效应功能的Fc突变中的一者或多者：L234A、L235A、G237A和K322A。在一些实施方案中，根据EU编号，所述融合蛋白的第一和第二Fc域含有以下降低效应功能的Fc突变：L234A、L235A和G237A。在一些实施方案中，根据EU编号，所述融合蛋白的第一和第二Fc域含有以下降低效应功能的Fc突变：L234A、L235A、G237A和K322A。在一些实施方案中，所述融合蛋白的第一和第二Fc域含有以下促进异二聚体形成的氨基酸取代：Y349C/T366W(杵)以及S354C、T366S、L368A和Y407V(臼)。在一些实施方案中，抗体Fc域中的一者或两者不具有C末端赖氨酸。在一些实施方案中，所述第一和第二Fc域是人类IgG1 Fc域。

在一些实施方案中，双特异性抗体可通过从半抗体产生后组装来产生，由此解决重链和轻链错配的问题。这些抗体通常含有有利于半抗体的异二聚化的修饰。示例性系统包括但不限于杵臼(knob-into-hole)、IgG1(EEE-RRR)、IgG2(EEE-RRRR)(Strop等人,J MolBiol(2012))和DuoBody(F405L-K409R)。在此情况下，半抗体是在单独的细胞系中个别地产生并且经纯化。接着，对经纯化抗体进行适度还原以获得半抗体，接着将其组装成双特异性抗体。接着，使用常规纯化方法从混合物纯化出异二聚双特异性抗体。

在一些实施方案中，还可采用不依赖于优先链配对的双特异性抗体产生策略。这些策略通常涉及在抗体上引入基因修饰，其引入方式使得所述异二聚体将具有与同二聚体不同的生物化学或生物物理学特性；因此，可将组装后或表达的异二聚体从同二聚体选择性纯化。一个实例是在IgG1 CH3域中引入H435R/Y436F以消除Fc与蛋白质A树脂的结合并且接着将H435R/Y436F变体与野生型Fc共表达。相较于同二聚野生型抗体的强相互作用，所得到的含有两个H435R/Y436F拷贝的同二聚抗体无法结合至蛋白质A柱，而包含一个H435R/Y436F突变拷贝的异二聚抗体将对蛋白质A具有降低的亲和力(Tustian等人,Mabs 2016)。其他实例包括κ/λ抗体(Fischer等人,Nature Communication 2015)和在个别链上引入不同电荷(E357Q、S267K或N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D)(US2018/0142040A1；Strop等人,J Mol Biol(2012))。

在一些实施方案中，双特异性抗体可经由额外结合位点与免疫球蛋白的重链或轻链融合而产生。所述额外结合位点的实例包括但不限于可变区、scFv、Fab、VHH和肽。

在一些实施方案中，异二聚体突变和/或改变Fcγ受体结合的突变使得Fc稳定性降低。因此，将一个或多个额外突变添加至Fc区中以增加其稳定性。例如，将一个或多个二硫键对，例如A287C和L306C、V259C和L306C、R292C和V302C以及V323C和I332C引入Fc区中。另一个实例是将S228P引入基于IgG4的双特异性抗体中以使铰链二硫键稳定。额外实例包括引入K338I、A339K和K340S突变以增强Fc稳定性和聚集抗性(Gao等人,2019MolPharm.2019；16:3647)。

在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含接头。在一些实施方案中，接头是化学接头(例如参见Protein Engineering,9(3),299-305,1996中所公开的内容)。合成化学接头包括常规用于使肽交联的交联剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、二琥珀酰亚胺辛二酸酯(DSS)、双(琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS3)、二硫代双(琥珀酰亚胺丙酸酯)(DSP)、二硫代双(琥珀酰亚胺丙酸酯)(DTSSP)、乙二醇双(琥珀酰亚胺琥珀酸酯)(EGS)、乙二醇双(磺基琥珀酰亚胺琥珀酸酯)(磺基-EGS)、二琥珀酰亚胺酒石酸酯(DST)、二磺基琥珀酰亚胺酒石酸酯(磺基-DST)、双[2-(琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基]砜(BSOCOES)和双[2-(琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基]砜(磺基-BSOCOES)。

在一些实施方案中，接头是基于氨基酸或肽的接头。在一些实施方案中，多肽接头是长度为至少5个氨基酸或长度为5至100个氨基酸或10至50个氨基酸的肽。在一个实施方案中，所述肽接头是G、S、GS、SG、SGG、GGS和GSG(其中G＝甘氨酸并且S＝丝氨酸)。在一些实施方案中，接头包含序列(GGGS)xGn(SEQ ID NO:74)、(GGGGS)xGn(SEQ ID NO:75)、(GGGGGS)xGn(SEQ ID NO:76)、S(GGGS)xGn(SEQ ID NO:386)、S(GGGGS)xGn(SEQ ID NO:387)或S(GGGGGS)xGn(SEQ ID NO:388)，其中x＝1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中n＝0、1、2或3。在一些实施方案中，接头包含序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:79)、SGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:77)或SGGGGSGGGGSGGGG(SEQ ID NO:78)。

抗原结合分子

在一些实施方案中，本公开的抗原结合分子结合至CD8a上的表位，其中所述抗原结合分子与CD8a的结合不会阻断CD8aa或CD8ab与目标细胞或抗原呈递细胞上的I类MHC分子的相互作用。在一些实施方案中，本公开的抗原结合分子结合至CD8b上的表位，其中所述抗原结合分子与CD8b的结合不会阻断CD8ab与目标细胞或抗原呈递细胞上的I类MHC分子的相互作用。

在一些实施方案中，融合蛋白结合人类CD8，并且融合蛋白与CD8的结合不会阻断CD8与I类MHC的相互作用。在一些实施方案中，本公开的抗原结合分子结合至CD8ab上的表位，其中抗原结合分子与CD8ab的结合不会阻断CD8aa或CD8ab与目标细胞或抗原呈递细胞上的I类MHC分子的相互作用。在一些实施方案中，本公开的抗原结合分子结合至CD8a上的表位，其中所述抗原结合分子与CD8a的结合不会阻断CD8ab与目标细胞或抗原呈递细胞上的I类MHC分子的相互作用。

在一些实施方案中，融合蛋白结合人类CD8，并且融合蛋白与CD8的结合不会阻断CD8与I类MHC的相互作用。在一些实施方案中，本公开的抗原结合分子结合至CD8α上的表位，其中抗原结合分子与CD8α的结合不会阻断CD8αα或CD8αβ与目标细胞或抗原呈递细胞上的I类MHC分子的相互作用。在一些实施方案中，本公开的抗原结合分子结合至CD8β上的表位，其中所述抗原结合分子与CD8β的结合不会阻断CD8αβ与目标细胞或抗原呈递细胞上的I类MHC分子的相互作用。在一些实施方案中，可例如通过在存在或不存在抗CD8抗体或融合蛋白的情况下测定CD8+T细胞的活化状态(例如在抗原刺激后)来测定本公开的抗CD8抗体或融合蛋白是否阻断CD8与I类MHC的相互作用。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含序列EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFSNYYMAWVRQAPTKGLEWVAYINTGGGTTYYRDSVKGRFTISRDDAKSTLYLQMDSLRSEDTATYYCTTAIGYYFDYWGQGVMVTVSS(SEQ ID NO:102)的VH域，和含序列DIQLTQSPASLSASLGETVSIECLASEDIYSYLA WYQQKPGKSPQVLIYAANRLQDGVPSRFSGSGSGTQYSLKISGMQPEDEGDYFCLQGSKFPYTFGAGTKLELK(SEQ ID NO:103)的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含序列EVKLQESGPSLVQPSQTLSLTCSVSGFSLISDSVHWVRQPPGKGLEWMGGIWADGSTDYNSALKSRLSISRDTSKSQGFLKMNSLQTDDTAIYFCTSNRESYYFDYWGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:104)的VH域，和含序列DIQMTQSPASLSASLGDKVTITCQASQNIDKYIA WYQQKPGKAPRQLIHYTSTLVSGTPSRFSGSGSGRDYSFSISSVESEDIASYYCLQYDTLYTFGAGTKLELK(SEQ ID NO:105)的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含序列EVKLQESGPSLVQPSQTLSLTCSVSGFSLISDSVHWVRQPPGKGLEWMGGIWADGSTDYNSALKSRLSISRDTSKSQGFLKMNSLQTDDTAIYFCTSARESYYFDYWGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:106)的VH域，和含序列DIQMTQSPASLSASLGDKVTITCQASQNIDKYIAWY QQKPGKAPRQLIHYTSTLVSGTPSRFSGSGSGRDYSFSISSVESEDIASYYCLQYATLYTFGAGTKLELK(SEQ ID NO:107)的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含序列EVQLVESGGALVQPGRSLKLSCAASGLTFSDCYMAWVRQTPTKGLEWVSYISSDGGSTYYGDSVKGRFTISRDNAKSTLYLQMNSLRSEDMATYYCACATDLSSYWSFDFWGPGTMVTVSS(SEQ ID NO:108)的VH域，和含序列DIQMTQSPSSLPVSLGERVTISCRASQGISNNL NWYQQKPDGTIKPLIYHTSNLQSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISSLEPEDFAMYYCQQDATFPLTFGSGTKLEIK(SEQ ID NO:109)的VL域。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:58的序列的VH域，和含SEQ ID NO:59的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:62的序列的VH域，和含SEQ ID NO:63的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:64的序列的VH域，和含SEQ ID NO:65的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:66的序列的VH域，和含SEQ ID NO:67的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:68的序列的VH域，和含SEQ ID NO:69的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:70的序列的VH域，和含SEQID NO:71的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ IDNO:72的序列的VH域，和含SEQ ID NO:73的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:185的序列的VH域，和含SEQ ID NO:186的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:245的序列的VH域，和含SEQ ID NO:246的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:247的序列的VH域，和含SEQ ID NO:248的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:249的序列的VH域，和含SEQ ID NO:250的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:251的序列的VH域，和含SEQ ID NO:252的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:253的序列的VH域，和含SEQ ID NO:254的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:255的序列的VH域，和含SEQ ID NO:256的序列的VL域。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体或融合蛋白包括含SEQ ID NO:257的序列的VH域，和含SEQ ID NO:258的序列的VL域。

在一些实施方案中，本公开的抗原结合分子(和融合蛋白)特异性结合人类CD8b和/或人类CD8ab。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体是人类抗体或抗体片段。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体是人源化抗体或抗体片段。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体特异性结合人类CD8b和/或人类CD8ab，并且其亲和力要比其结合至人类CD8a和/或人类CD8aa，例如在自然杀手(NK)细胞(例如人类NK细胞)上表达者的亲和力高至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍或至少200倍。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体特异性结合人类CD8b和/或人类CD8ab，并且其亲和力要比其结合至人类CD8a和/或人类CD8aa，例如在自然杀手(NK)细胞上表达者的亲和力高至少10倍。在一些实施方案中，人类CD8b和/或人类CD8ab是在人类细胞，例如人类T细胞的表面上表达。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体以小于1000nM的EC50特异性结合至在表面上表达人类CD8ab异二聚体的细胞(例如人类T细胞)。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体特异性结合至人类CD8+T细胞。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:112的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v1的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v1的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:177的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:179的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v8的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v8的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:13的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:15的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:62的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:63的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v2的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v2的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:19的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:21的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:64的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:65的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v3的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v3的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:25的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:27的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:66的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:67的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v4的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v4的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:31的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:33的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:68的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:69的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v5的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v5的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:37的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:39的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:70的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:71的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v6的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v6的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人类抗体。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:45的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:72的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:73的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v7的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v7的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人类抗体。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含X₁X₂AIS的氨基酸序列的CDR-H1，其中X₁是S、K、G、N、R、D、T或G，并且其中X₂是Y、L、H或F(SEQ ID NO:259)；包含X₁X₂X₃PX₄X₅X₆X₇X₈X₉YX₁₀QKFX₁₁G的氨基酸序列的CDR-H2，其中X₁是G或H，X₂是I或F，X₃是I、N或M，X₄是G、N、H、S、R、I或A，X₅是A、N、H、S、T、F或Y，X₆是A、D或G，X₇是T、E、K、V、Q或A，X₈是A或T，X₉是N或K，X₁₀是A或N并且X₁₁是Q或T(SEQ ID NO:260)；和包含X₁X₂X₃GX₄X₅LFX₆X₇的氨基酸序列的CDR-H3，其中X₁是D或A，X₂是A、G、E、R、Y、K、N、Q、L或F，X₃是A、L、P或Y，X₄是I或L，X₅是R、A、Q或S，X₆是A或D，并且X₇是D、E、A或S(SEQ ID NO:261)；和VL域，所述VL域包括包含X₁X₂SX₃X₄IX₅GX₆LN的氨基酸序列的CDR-L1，其中X₁是R或G，X₂是A或T，X₃是Q或E，X₄是E、N、T、S、A、K、D、G、R或Q，X₅是Y或S，并且X₆是A或V(SEQ ID NO:262)；包含GX₁X₂X₃LX₄X₅的氨基酸序列的CDR-L2，其中X₁是A或S，X₂是T、S、E、Q或D，X₃是N、R、A、E或H，X₄是Q或A，并且X₅是S或D(SEQID NO:263)；和包含QX₁X₂X₃X₄X₅PWT的氨基酸序列的CDR-L3，其中X₁是S、N、D、Q、A或E，X₂是T、I或S，X₃是Y、L或F，X₄是D、G、T、E、Q、A或Y，并且X₅是A、T、R、S、K或Y(SEQ ID NO:264)。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVS CKASGGTFS(SEQ IDNO:274)的FW-1、包含序列WVRQAPGQGLEWMG(SEQ ID NO:275)的FW-2、包含序列RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:276)的FW-3和/或包含序列WGQGTLVTVSS(SEQ IDNO:277)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:289)的FW-1、包含序列WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ IDNO:290)的FW-2、包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:291)的FW-3和/或包含序列FGGGTKVEIK(SEQ ID NO:292)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:225的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:227的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:245的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:246的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v9的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v9的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包括含来自SEQ ID NO:245的序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH域和含来自SEQ ID NO:246的序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL域。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(SEQ ID NO:274)的FW-1、包含序列WVRQAPGQGLEWMG(SEQ ID NO:275)的FW-2、包含序列RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:276)的FW-3和/或包含序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:277)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ IDNO:289)的FW-1、包含序列WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:290)的FW-2、包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:291)的FW-3和/或包含序列FGGGTKVEIK(SEQ IDNO:292)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:225的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:232的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:233的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:234的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:251的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:252的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ IDNO:251的氨基酸序列；并且所述VL域包含SEQ ID NO:252的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v12的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v12的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包括含来自SEQ ID NO:251的序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH域和含来自SEQ ID NO:252的序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL域。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(SEQ ID NO:274)的FW-1、包含序列WVRQAPGQGLEWMG(SEQ ID NO:275)的FW-2、包含序列RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:276)的FW-3和/或包含序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:277)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:289)的FW-1、包含序列WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:290)的FW-2、包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:291)的FW-3和/或包含序列FGGGTKVEIK(SEQ ID NO:292)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:225的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:232的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:233的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:253的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:254的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v13的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v13的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包括含来自SEQ ID NO:253的序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH域和含来自SEQ ID NO:254的序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL域。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS(SEQ ID NO:274)的FW-1、包含序列WVRQAPGQGLEWMG(SEQ ID NO:275)的FW-2、包含序列RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:276)的FW-3和/或包含序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:277)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQID NO:289)的FW-1、包含序列WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:290)的FW-2、包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:291)的FW-3和/或包含序列FGGGTKVEIK(SEQ IDNO:292)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含X₁YX₂MS的氨基酸序列的CDR-H1，其中X₁是S、D、E、A或Q并且X₂是A、G或T(SEQ ID NO:268)；包含DIX₁X₂X₃GX₄X₅TX₆YADSVKG的氨基酸序列的CDR-H2，其中X₁是T、N、S、Q、E、H、R或A，X₂是Y、W、F或H，X₃是A、S、Q、E或T，X₄是G或E，X₅是S或I，并且X₆是A或G(SEQ ID NO:269)；和包含X₁X₂X₃YX₄WX₅X₆AX₇DX₈的氨基酸序列的CDR-H3，其中X₁是S或A，X₂是N、H、A、D、L、Q、Y或R，X₃是A、N、S或G，X₄是A、V、R、E或S，X₅是D或S，X₆是D、N、Q、E、S、T或L，X₇是L、F或M，并且X₈是I、Y或V(SEQID NO:270)；和VL域，所述VL域包括包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含CDR-L3QQYGSSPPVT(SEQ IDNO:42)的氨基酸序列的。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(SEQ ID NO:281)的FW-1、包含序列WVRQAPGKGLEWVS(SEQ ID NO:282)的FW-2、包含序列RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:283)的FW-3和/或包含序列WGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:284)或WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:285)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(SEQID NO:293)的FW-1、包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ ID NO:294)的FW-2、包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPED FAVYYC(SEQ ID NO:295)的FW-3和/或包含序列FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:296)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:229的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:231的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:247的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:248的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v10的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v10的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包括含来自SEQ ID NO:247的序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH域和含来自SEQ ID NO:248的序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL域。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(SEQ ID NO:281)的FW-1、包含序列WVRQAPGKGLEWVS(SEQ ID NO:282)的FW-2、包含序列RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:283)的FW-3和/或包含序列WGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:284)或WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:285)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGE RATLSC(SEQ ID NO:293)的FW-1、包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ IDNO:294)的FW-2、包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLE PEDFAVYYC(SEQ ID NO:295)的FW-3和/或包含序列FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:296)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:229的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:231的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:249的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:250的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述VH域包含SEQ IDNO:249的氨基酸序列；并且所述VL域包含SEQ ID NO:250的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v11的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v11的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包括含来自SEQ ID NO:249的序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH域和含来自SEQ ID NO:250的序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL域。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(SEQ ID NO:281)的FW-1、包含序列WVRQAPGKGLEWVS(SEQ ID NO:282)的FW-2、包含序列RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:283)的FW-3和/或包含序列WGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:284)或WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:285)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(SEQID NO:293)的FW-1、包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ ID NO:294)的FW-2、包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDF AVYYC(SEQ ID NO:295)的FW-3和/或包含序列FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:296)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:229的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:231的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:255的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:256的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v14的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v14的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包括含来自SEQ ID NO:255的序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH域和含来自SEQ ID NO:256的序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL域。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(SEQ ID NO:281)的FW-1、包含序列WVRQAPGKGLEWVS(SEQ ID NO:282)的FW-2、包含序列RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:283)的FW-3和/或包含序列WGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:284)或WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:285)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERA TLSC(SEQ ID NO:293)的FW-1、包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ IDNO:294)的FW-2、包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLE PEDFAVYYC(SEQ ID NO:295)的FW-3和/或包含序列FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:296)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:229的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:231的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域包含与SEQ ID NO:257的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列和/或所述VL域包含与SEQ ID NO:258的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含抗体xhCD8v15的1、2或3个重链CDR(例如表1至表3中所示)和/或抗体xhCD8v15的1、2或3个轻链CDR(例如表1至表3中所示)。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包括含来自SEQ ID NO:257的序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH域和含来自SEQ ID NO:258的序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL域。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(SEQ ID NO:281)的FW-1、包含序列WVRQAPGKGLEWVS(SEQ ID NO:282)的FW-2、包含序列RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:283)的FW-3和/或包含序列WGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:284)或WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:285)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERA TLSC(SEQ ID NO:293)的FW-1、包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ IDNO:294)的FW-2、包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRL EPEDFAVYYC(SEQ ID NO:295)的FW-3和/或包含序列FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:296)的FW-4。

本领域中已知抗体可变域的CDR序列的多种定义。除非另外说明，否则CDR序列在本文中是根据Kabat定义(参见例如Kabat等人,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第五版,NIH Publication 91-3242,Bethesda MD(1991),第1-3卷)描述。然而，还已知并且考虑使用其他定义。例如，在一些实施方案中，CDR序列可通过Chothia定义(参见例如Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))描述。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:49的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:3的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ IDNO:23的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQID NO:57的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ ID NO:183的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列的CDR-L3。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含GX₁X₂FX₃X₄X₅的氨基酸序列的CDR-H1，其中X₁是G、Y、S或A，X₂是T、S、G、R、N或H，X₃是S、T、R、H、Y、G或P，X₄是S、K、G、N、R、D、T或G，并且X₅是Y、L、H或F(SEQ ID NO:265)；包含X₁PX₂X₃X₄X₅的氨基酸序列的CDR-H2，其中X₁是I、N或M，X₂是G、N、H、S、R、I或A，X₃是A、N、H、S、T、F或Y，X₄是A、D或G，并且X₅是T、E、K、V、Q或A(SEQ ID NO:266)；和包含X₁X₂X₃GX₄X₅LFX₆X₇的氨基酸序列的CDR-H3，其中X₁是D或A，X₂是A、G、E、R、Y、K、N、Q、L或F，X₃是A、L、P或Y，X₄是I或L，X₅是R、A、Q或S，X₆是A或D，并且X₇是D、E、A或S(SEQ ID NO:267)；和VL域，所述VL域包括包含X₁X₂SX₃X₄IX₅GX₆LN的氨基酸序列的CDR-L1，其中X₁是R或G，X₂是A或T，X₃是Q或E，X₄是E、N、T、S、A、K、D、G、R或Q，X₅是Y或S，并且X₆是A或V(SEQ ID NO:262)；包含GX₁X₂X₃LX₄X₅的氨基酸序列的CDR-L2，其中X₁是A或S，X₂是T、S、E、Q或D，X₃是N、R、A、E或H，X₄是Q或A，并且X₅是S或D(SEQID NO:263)；和包含QX₁X₂X₃X₄X₅PWT的氨基酸序列的CDR-L3，其中X₁是S、N、D、Q、A或E，X₂是T、I或S，X₃是Y、L或F，X₄是D、G、T、E、Q、A或Y，并且X₅是A、T、R、S、K或Y(SEQ ID NO:264)。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS(SEQ ID NO:278)的FW-1、包含序列AISWVRQAPGQGLEWMGGI(SEQ ID NO:279)的FW-2、包含序列ANYAQKFQGRVTITADEST STAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:280)的FW-3和/或包含序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:277)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列DIQMTQSPSSLSASVGDR VTITC(SEQ ID NO:289)的FW-1、包含序列WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ IDNO:290)的FW-2、包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISS LQPEDFATYYC(SEQ ID NO:291)的FW-3和/或包含序列FGGGTKVEIK(SEQ ID NO:292)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:238的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:239的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:233的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSV KVSCKAS(SEQ ID NO:278)的FW-1、包含序列AISWVRQAPGQGLE WMGGI(SEQ ID NO:279)的FW-2、包含序列ANYAQKFQGRVTIT ADESTSTAYMEL SSLRSEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:280)的FW-3和/或包含序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:277)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列DIQMTQSPSSLSAS VGDRVTITC(SEQ ID NO:289)的FW-1、包含序列WYQQKPGKA PKLLIY(SEQ ID NO:290)的FW-2、包含序列GVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:291)的FW-3和/或包含序列FGGGTKVEIK(SEQ ID NO:292)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:238的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:243的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:233的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:234的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVK VSCKAS(SEQ ID NO:278)的FW-1、包含序列AISWVRQAPGQGLE WMGGI(SEQ ID NO:279)的FW-2、包含序列ANYAQKFQGRVTIT ADESTSTAY MELSSLRSEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:280)的FW-3和/或包含序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:277)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列DIQMTQSPSSLSAS VGDRVTITC(SEQ ID NO:289)的FW-1、包含序列WYQQKPGKAPK LLIY(SEQ ID NO:290)的FW-2、包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTI SSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:291)的FW-3和/或包含序列FGGGTKVEIK(SEQ ID NO:292)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:238的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:243的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:233的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列QVQLVQSGAEVKKPGSSVK VSCKAS(SEQ ID NO:278)的FW-1、包含序列AISWVRQAPGQGLE WMGGI(SEQ ID NO:279)的FW-2、包含序列ANYAQKFQGRVTITA DESTSTAY MELSSLRSEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:280)的FW-3和/或包含序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:277)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列DIQMTQSPSSLSASVG DRVTITC(SEQ ID NO:289)的FW-1、包含序列WYQQKPGKAPK LLIY(SEQ ID NO:290)的FW-2、包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTI SSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:291)的FW-3和/或包含序列FGGGTKVEIK(SEQ ID NO:292)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含GFTFX₁X₂Y的氨基酸序列的CDR-H1，其中X₁是S、D、E、Q、S或A并且X₂是S、D、E、A或Q(SEQ ID NO:271)；包含X₁X₂X₃GX₄X₅的氨基酸序列的CDR-H2，其中X₁是T、N、S、Q、E、H、R或A，X₂是Y、W、F或H，X₃是A、S、Q、E或T，X₄是G或E，并且X₅是S或I(SEQ ID NO:272)；和包含X₁X₂X₃YX₄WX₅X₆AX₇DX₈的氨基酸序列的CDR-H3，其中X₁是S或A，X₂是N、H、A、D、L、Q、Y或R，X₃是A、N、S或G，X₄是A、V、R、E或S，X₅是D或S，X₆是D、N、Q、E、S、T或L，X₇是L、F或M，并且X₈是I、Y或V(SEQ ID NO:273)；和VL域，所述VL域包括包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ IDNO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ IDNO:286)的FW-1、包含序列AMSWVRQAPGKGLEWVSDI(SEQ ID NO:287)的FW-2、包含序列TAYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYY CAR(SEQ ID NO:288)的FW-3和/或包含序列WGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:284)或WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:285)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(SEQ ID NO:293)的FW-1、包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ ID NO:294)的FW-2、包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(SEQ ID NO:295)的FW-3和/或包含序列FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:296)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:240的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:241的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:242的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSL RLSCAAS(SEQ ID NO:286)的FW-1、包含序列AMSWVRQAPGK GLEWVSDI(SEQ ID NO:287)的FW-2、包含序列TAYADSVKGRFTI SRDNAK NSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:288)的FW-3和/或包含序列WGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:284)或WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:285)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(SEQ ID NO:293)的FW-1、包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ ID NO:294)的FW-2、包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFA VYYC(SEQ ID NO:295)的FW-3和/或包含序列FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:296)的FW-4。

在一些实施方案中，本公开的抗CD8抗体包含：VH域，所述VH域包括包含SEQ IDNO:240的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:244的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ IDNO:242的氨基酸序列的CDR-H3；和VL域，所述VL域包括包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方案中，所述VH域进一步包含：包含序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRL SCAAS(SEQ ID NO:286)的FW-1、包含序列AMSWVRQAPGKGLE WVSDI(SEQ ID NO:287)的FW-2、包含序列TAYADSVKGRFTISR DNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:288)的FW-3和/或包含序列WGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:284)或WGQGTLV TVSS(SEQ ID NO:285)的FW-4。在一些实施方案中，所述VL域进一步包含：包含序列EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC(SEQ ID NO:293)的FW-1、包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ ID NO:294)的FW-2、包含序列GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(SEQ ID NO:295)的FW-3和/或包含序列FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:296)的FW-4。在一些实施方案中，本公开提供了抗CD8抗体，其包含：包含表1中所列单一抗体的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列的VH域以及包含表1中所列单一抗体的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列的VL域。例如，所述抗CD8抗体包含表1中所示抗体xhCD8v1、xhCD8v1.1、xhCD8v2、xhCD8v3、xhCD8v4、xhCD8v5、xhCD8v6、xhCD8v7、xhCD8v8、xhCD8v9、xhCD8v10、xhCD8v11、xhCD8v12、xhCD8v13、xhCD8v14、xhCD8v15、V9系列或V11系列的六个CDR。在一些实施方案中，本公开提供了抗CD8抗体，其包含：包含表2中所列单一抗体的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列的VH域以及表2中所列单一抗体的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列的VL域。例如，所述抗CD8抗体包含表2中所示抗体xhCD8v1、xhCD8v1.1、xhCD8v2、xhCD8v3、xhCD8v4、xhCD8v5、xhCD8v6、xhCD8v7、xhCD8v8、xhCD8v9、xhCD8v10、xhCD8v11、xhCD8v12、xhCD8v13、xhCD8v14、xhCD8v15、V9系列或V11系列的六个CDR。在一些实施方案中，本公开提供了一种包含抗CD8抗体的融合蛋白，所述抗CD8抗体包含：包含表1中所列单一抗体的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列的VH域以及表1中所列单一抗体的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列的VL域。例如，所述融合蛋白的抗CD8抗体包含表1中所示抗体xhCD8v1、xhCD8v1.1、xhCD8v2、xhCD8v3、xhCD8v4、xhCD8v5、xhCD8v6、xhCD8v7、xhCD8v8、xhCD8v9、xhCD8v10、xhCD8v11、xhCD8v12、xhCD8v13、xhCD8v14、xhCD8v15、V9系列或V11系列的六个CDR。在一些实施方案中，本公开提供了一种包含抗CD8抗体的融合蛋白，所述抗CD8抗体包含；包含表2中所列单一抗体的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列的VH域以及表2中所列单一抗体的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列的VL域。例如，所述融合蛋白的抗CD8抗体包含表2中所示抗体xhCD8v1、xhCD8v1.1、xhCD8v2、xhCD8v3、xhCD8v4、xhCD8v5、xhCD8v6、xhCD8v7、xhCD8v8、xhCD8v9、xhCD8v10、xhCD8v11、xhCD8v12、xhCD8v13、xhCD8v14、xhCD8v15、V9系列或V11系列的六个CDR。在一些实施方案中，本公开提供了抗CD8抗体，其包含：包含表3中所列VH域的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列的VH域以及表3中所列VL域的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列的VL域(在一些实施方案中，VH域和VL域是来自相同的表3中所列单一抗体)。例如，所述抗CD8抗体包含表3中所示抗体xhCD8v1、xhCD8v1.1、xhCD8v2、xhCD8v3、xhCD8v4、xhCD8v5、xhCD8v6、xhCD8v7、xhCD8v8、xhCD8v9、xhCD8v10、xhCD8v11、xhCD8v12、xhCD8v13、xhCD8v14或xhCD8v15的VH和VL。在一些实施方案中，本公开提供了一种包含抗CD8抗体的融合蛋白，所述抗CD8抗体包含；包含表3中所列VH域的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列的VH域以及表3中所列VL域的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列的VL域(在一些实施方案中，VH域和VL域是来自相同的表3中所列单一抗体)。在一些实施方案中，本公开提供了一种抗CD8抗体，其包含如表3中所列单一抗体的VH域序列和VL域序列。在一些实施方案中，本公开提供了一种包含抗CD8抗体的融合蛋白，所述抗CD8抗体包含如表3中所列单一抗体的VH域序列和VL域序列。例如，所述融合蛋白的抗CD8抗体包含表3中所示抗体xhCD8v1、xhCD8v1.1、xhCD8v2、xhCD8v3、xhCD8v4、xhCD8v5、xhCD8v6、xhCD8v7、xhCD8v8、xhCD8v9、xhCD8v10、xhCD8v11、xhCD8v12、xhCD8v13、xhCD8v14或xhCD8v15的VH和VL。

表1.抗CD8抗体CDR(Kabat)

表2.抗CD8抗CDR(Chothia)

表3.抗CD8抗体可变域序列

本文进一步提供了融合蛋白，其包含本文所公开的抗CD8抗体或抗原结合域或抗体片段中的任一者。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含

在一些实施方案中，本公开提供了一种融合蛋白，其包含表13中所列单一融合蛋白的两个重链序列和两个轻链序列，其中所述重链序列之一具有IL-10融合物并且另一个重链序列不具有IL-10融合物，并且其中所述两个轻链序列是同一的。在一些实施方案中，不具有IL-10融合物的重链序列在C末端包含赖氨酸。在一些实施方案中，融合蛋白具有图6中所示的型式F。例如，在一些实施方案中，融合蛋白包含四条多肽链，其中(1)第一多肽链包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；(2)第一多肽链包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；(3)第一多肽链包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQID NO:118的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(4)第一多肽链包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(5)第一多肽链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(6)第一多肽链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(7)第一多肽链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；(8)第一多肽链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ IDNO:126的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；(9)第一多肽链包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(10)第一多肽链包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(11)第一多肽链包含SEQID NO:133的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(12)第一多肽链包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(13)第一多肽链包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ IDNO:138的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；(14)第一多肽链包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；(15)第一多肽链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(16)第一多肽链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(17)第一多肽链包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(18)第一多肽链包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQID NO:146的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(19)第一多肽链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；(20)第一多肽链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；(21)第一多肽链包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(22)第一多肽链包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ IDNO:153的氨基酸序列；(23)第一多肽链包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；或(24)第一多肽链包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列。

表13.

本文进一步提供了编码本文所描述的抗体、抗体片段和融合蛋白中的任一者的多核苷酸(例如经分离的多核苷酸)。本文进一步提供了编码本文所描述的抗体、抗体片段和融合蛋白中的任一者的载体(例如表达载体)。

本文进一步提供了宿主细胞(例如经分离宿主细胞或宿主细胞系)，其包含本文所描述的多核苷酸或载体中的任一者。

本文进一步提供了产生本文所描述的抗体、抗体片段和融合蛋白中的任一者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括在适合产生抗体、抗体片段或融合蛋白的条件下培养本公开的宿主细胞。在一些实施方案中，所述方法还包括回收所述抗体、抗体片段或融合蛋白。

抗体、抗体片段和融合蛋白可使用例如下文示例的重组方法产生。在一些实施方案中，可将编码抗体/融合蛋白的核酸分离并插入可复制载体中以供进一步克隆或表达。编码抗体/融合蛋白的DNA可使用常规程序容易地分离和测序(例如经由能够与编码抗体/片段的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。许多载体是本领域中所知的；载体组分通常包括但不限于以下中的一者或多者：信号序列、复制起点、一个或多个标记基因、增强子元件、启动子和转录终止序列。本文中适合于克隆或表达载体中的DNA的宿主细胞是原核生物、酵母或高级真核生物细胞。当使用重组技术时，抗体/融合蛋白可在细胞内、周质空间中产生或直接分泌至培养基中。如果抗体/片段是在细胞内产生，则通过例如离心或超滤去除微粒碎片，即宿主细胞或溶解的片段。当抗体/融合蛋白分泌至培养基中时，通常先使用可商购的蛋白质浓缩过滤器浓缩来自此类表达系统的上清液。

在一些实施方案中，本公开的融合蛋白是药物组合物的一部分，所述药物组合物例如包括融合蛋白和一种或多种药学上可接受的载体。如本文所描述的药物组合物和制剂可通过将具有所希望纯度的活性成分(例如融合蛋白)与一种或多种任选的药学上可接受的载体(Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980))混合，以冻干制剂或水溶液形式制备。药学上可接受的载体在所采用的剂量和浓度下通常对接受者无毒性，并且包括但不限于：缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸；单糖、双糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐相对离子，例如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如聚乙二醇(PEG)。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白是冻干的。

本公开的某些方面涉及治疗癌症或慢性感染的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的融合蛋白或抗体、或包含所述融合蛋白或抗体和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，需要所述治疗的患者已诊断患有癌症。

在一些实施方案中，融合蛋白或组合物是与T细胞疗法、癌症疫苗、化学治疗剂或免疫检查点抑制剂(ICI)组合施用。在一些实施方案中，所述化学治疗剂是激酶抑制剂、抗代谢物、细胞毒素或细胞生长抑制剂、抗激素剂、铂类化学治疗剂、甲基转移酶抑制剂、抗体或抗癌肽。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂靶向PD-L1、PD-1、CTLA-4、CEACAM、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、CD276、VTCN1、HVEM、KIR、A2AR、I类MHC、II类MHC、GALS、腺苷、TGFR、OX40、CD137、CD40、CD47、TREM1、TREM2、HLA-G、CCR4、CCR8、CD39、CD73、IDO、CSF1R、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、TIGIT、IDO、MICA/B、LILRB4、SIGLEC-15或精氨酸酶，包括但不限于PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体)、PD-L1抑制剂(例如抗PD-L1抗体)或CTLA-4抑制剂(例如抗CTLA-4抗体)。在一些实施方案中，融合蛋白或组合物是与IL-2多肽(包括突变蛋白或其变体)或包含IL-2多肽(包括突变蛋白或其变体)的融合蛋白组合施用，所述融合蛋白包括但不限于抗体:IL-2融合蛋白(例如抗CD8:IL-2融合蛋白)。

抗PD-1抗体的实例包括但不限于派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、西普利单抗(cemiplimab)、赛帕利单抗(zimberelimab)(Arcus)、萨桑利单抗(sasanlimab)(Pfizer)、JTX-4014、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(PDR001；Novartis)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)(SHR1210；Jiangsu HengRui Medicine)、斯迪利单抗(sintilimab)(IBI308；Innovent and Eli Lilly)、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317)、特瑞普利单抗(toripalimab)(JS 001)、多斯利单抗(dostarlimab)(TSR-042、WBP-285)、INCMGA00012(MGA012)、AMP-224和AMP-514(MEDI0680)。抗PD-L1抗体的实例包括但不限于阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、KN035和CK-301(Checkpoint Therapeutics)。PD-L1抑制剂(非抗体类)的实例包括但不限于AUNP12、CA-170和BMS-986189。抗CTLA-4抗体的实例包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab)、曲美单抗(tremelimumab)、BMS-986218、BMS-986249、BMS-986288、HBM4003、ONC-392、KN044、ADG116、ADU-1604、AGEN1181、AGEN1884、MK-1308和REGN4659。

T细胞疗法的实例包括但不限于基于CD4+或CD8+T细胞的疗法、过继性T细胞疗法、基于嵌合抗原受体(CAR)的T细胞疗法、基于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的疗法、自体T细胞疗法、同种异体T细胞疗法和利用带有转导TCR的T细胞的疗法。示例性癌症疫苗包括但不限于树突状细胞疫苗、包含一个或多个编码一种或多种癌症抗原的多核苷酸的疫苗和包含一个或多个癌症抗原肽的疫苗。

本公开的某些方面涉及扩增T细胞，例如离体扩增T细胞的方法。在一些实施方案中，所述方法包含使一个或多个T细胞与有效量的本公开的抗体或融合蛋白接触，例如离体接触。在一些实施方案中，所述一个或多个T细胞是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在一些实施方案中，所述方法还包括从肿瘤或肿瘤试样分离肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在一些实施方案中，所述方法包括使一个或多个T细胞与有效量的本公开的抗体或融合蛋白和IL-2多肽(包括突变蛋白或其变体)或包含IL-2多肽(包括突变蛋白或其变体)的融合蛋白接触，例如离体接触，所述包含IL-2多肽的融合蛋白包括但不限于抗体:IL-2融合蛋白(例如抗CD8:IL-2融合蛋白)。

实施例

实施例1：IL-10融合蛋白的制备和IL-10通过STAT3磷酸化活化STAT3的能力

材料和方法

重组DNA技术

涉及重组DNA操作的技术先前在Sambrook等人,Molecular cloning:Alaboratory manual；Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1989中已有描述。所有试剂均根据制造商的说明书使用。DNA序列是通过双链测序来测定。

基因合成

所需基因区段是使用适当模板通过PCR产生，或在Genewiz(South Plainfield，NJ)、Integrated DNA Technologies(Coralville，IA)或GeneScript(Piscataway，NJ)由合成寡核苷酸合成。使用Gibson方法或使用限制性消化接着连接，将所述基因区段克隆至表达载体中。从转化细菌纯化出DNA并通过UV可见光谱法测定浓度。使用DNA测序确认亚克隆的基因片段的DNA序列。

抗体基因的分离

使用小鼠抗体的人源化或体外噬菌体展示系统产生结合至CD8抗原的抗体。

对于人源化，将小鼠残基的互补决定区(CDR)移植至表现出与亲本小鼠框架的紧密序列相似性和良好稳定性的选定人类框架中。将所得CDR移植抗体进一步人源化以去除任何不必要的非人类突变。

关于体外展示方法，将由初始B细胞产生的非免疫人类单链Fv噬菌体库淘选5至6轮以分离针对CD8抗原的抗体。淘选后，鉴定在ELISA中相对于非特异性抗原表现出与目标抗原的特异性结合的个别噬菌体克隆。随后，对特异性结合物的重链和轻链V域的DNA片段进行克隆和测序。

抗体构建体的克隆

关于人类免疫球蛋白轻链和重链的核苷酸序列的总体信息在以下中给出：(international ImMunoGeneTics information)，来自Lefranc等人the international ImMuno GeneTics information25yearson.Nucleic Acids Res.2015年1月；43。将重链和轻链V域的DNA片段同框插入含有人类IgG1和CK的哺乳动物表达载体中。

融合构建体的克隆

使用基于甘氨酸-丝氨酸的接头在IgG重链的C末端与IL-10的N末端之间将构建体的IL-10部分与重链同框克隆。在融合IL-10部分之后，消除IgG重链的C末端赖氨酸残基。为了产生具有不对称几何形状的构建体，将杵臼修饰引入Fc区的CH3域中以促进异二聚化。具体来说，“臼”域在CH3域中带有Y349C、T366S、L368A和Y407V突变，而“杵”域在CH3域中带有S354C和T366W突变(EU编号)。为了消除FcγR结合/效应功能并防止FcR共活化，将突变L234A/L235A/G237A(EU编号)引入每个IgG重链的CH2域或Fc区中。抗体-IL-10融合构建体的表达由CMV启动子驱动并由位于编码序列下游的合成聚A信号序列终止转录。

含IL-10多肽的融合蛋白的纯化

通过使用聚乙烯亚胺(PEI)将指数生长的Expi293细胞与哺乳动物表达载体共转染，产生如实施例中所使用的编码含IL-10多肽的融合蛋白的构建体。在培养4-5天后，收集上清液。先使用蛋白质A基质，通过亲和色谱法纯化IL-10融合构建体。将蛋白质A柱平衡并在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤。用20mM柠檬酸钠、50mM氯化钠pH 3.6洗脱融合构建体。汇集洗脱份并将其透析至10mM MES、25mM氯化钠pH 6中。使用离子交换色谱仪(Mono-S,GEHealthcare)进一步纯化蛋白质以相对于同二聚体纯化出异二聚体。装载蛋白质后，用10mMMES、25mM氯化钠pH 6洗涤柱。接着，用在10mM MES pH 6缓冲液中从25mM直至500mM的递增梯度的氯化钠洗脱蛋白质。收集对应于异二聚体的主要洗脱物峰并浓缩。接着，通过尺寸排阻色谱法(Superdex 200，GE Healthcare)在PBS中精制经纯化蛋白质。

通过测量在280nm下的光学密度(OD)，使用基于氨基酸序列计算的摩尔消光系数来测定经纯化IL-10融合构建体的蛋白质浓度。在还原剂(5mM 1,4-二硫苏糖醇)存在和不存在下，通过SDS-PAGE分析融合构建体的纯度、完整性和单体状态并用考马斯蓝(Coomassie blue)(SimpleBlue^TMSafeStain，Invitrogen)染色。根据制造商说明书，使用Pre-Cast凝胶系统(Invitrogen)(4-20％Tris-甘氨酸凝胶或3-12％Bis-Tris)。使用Superdex 200 10/300GL分析型尺寸排阻柱(GE Healthcare)分析免疫缀合物样品的聚集体含量。

通过表面等离子体共振(SPR)测定对CD8、IL-10RA和IL-10RB的结合亲和力

在37℃下，通过表面等离子体共振(SPR)，使用T200(Cytiva)测量IL-10融合蛋白对人类和食蟹猕猴CD8、IL-10RA和IL-10RB的动力学速率常数(kon和koff)以及亲和力(K_D)。简言之，为了测定对人类和食蟹猕猴CD8的亲和力，将抗体或融合蛋白经由其Fc，通过共价固定的使用人类抗体捕捉试剂盒(Cytiva)制备的抗人类Fc捕捉抗体捕捉至CM4传感器芯片上。在流槽1上不捕捉蛋白质以充当参考表面。使在HBS-EP+缓冲液中稀释的跨越KD的0.1×至10×的四种或更多种浓度的可溶性抗原流过表面捕捉的抗体/融合蛋白，持续1-2分钟。监测解离5-10分钟，并用3M MgCl2使抗hIgG-Fc表面再生，之后在每个后续循环中再捕捉抗体/融合蛋白。通过3.2版评价软件，使用1:1朗缪尔-质量输送模型(Langmuir with mass transport model)分析结合数据。

为了测定与IL-10RA的亲和力，将抗体或融合蛋白经由其Fc，通过共价抗人类Fc抗体(Southern Biotech,目录号2081-01)捕捉至CM4传感器芯片上。在流槽1上不捕捉蛋白质以充当参考表面。使在补充有1g/L BSA的HBS-P+缓冲液中稀释的浓度为8、40、200、1000和5000nM的内部产生的人类IL-10RA ECD或缓冲液以30μL/min流过表面捕捉的融合蛋白，持续2分钟。监测解离4-5分钟，并在各分析循环之间通过三次经30秒注射75mM磷酸使抗hIgG-Fc表面再生。通过3.2版评价软件，使用1:1朗缪尔-质量输送模型，或通过稳态亲和力分析来分析结合数据。

为了测定与IL-10RB的结合，将内部产生的生物素化人类IL-10RA用生物素捕捉试剂(CAPture reagent，Cytiva)捕捉至芯片上，所述捕捉试剂先遵循制造商的说明书固定至CAP传感器芯片(Cytiva)上。将表面用20μM胺-PEG2-生物素(ThermoFisher Scientific)阻断60秒，并且接着以10μL/min注射IL-10融合蛋白3分钟。在流槽1上不捕捉IL-10融合蛋白以充当参考表面。使在补充有1g/L BSA的HBS-EP+缓冲液中稀释的浓度为0.2、1、5、10和20μM的内部产生的人类IL-10RB ECD或缓冲液作为分析物以30μL/min流动2分钟并使其解离4分钟。在各分析循环之间，通过经2分钟注射3份8M盐酸胍和1份1M NaOH的混合物使CAP传感器芯片表面再生。双重参考感测图谱。为了对结合评级，将IL-10融合蛋白的捕捉反应单元归一化，并且接着，在缔合步骤结束之前5秒，使用3.2版Biacore评价软件记录在最高浓度下IL-10RB的结合反应单元。

在原代人类细胞中进行的STAT3磷酸化测定

在测量STAT3的磷酸化的测定中，通过流式细胞术测定在人类PBMC或人类全血中IL-10活化各种免疫细胞亚群的能力。

使用Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare)从健康供体的血液分离出PBMC，并且根据制造商说明书，使用ACK溶解缓冲液(Gibco)溶解红细胞。通常，使PBMC以20×10⁶个细胞/毫升重悬于无血清RPMI1640培养基中，并等分至96孔U形底板(每孔50μl)中。将IL-10融合蛋白和对照蛋白，例如野生型IL-10二聚体和对照融合蛋白，稀释至所需浓度并且添加至各孔中(添加50μl作为2x刺激物)。温育通常是在37℃下执行30分钟。为了用CD8抗体，例如CD8a(SK1,Biolegend；RPA-T8,Biolegend)染色，将抗体直接添加至各孔中并在冰上温育10分钟。在冰上，用100μl冰冷的8％PFA(4％最终浓度)保持10分钟来停止染色。用洗涤缓冲液(含2％FBS的PBS)洗涤细胞3次。根据制造商的方案，使细胞在100ml预先冷却的PhosflowPerm缓冲液III(BD Biosciences)中透化，并且在-20℃储存过夜。第二天，用洗涤缓冲液洗涤细胞2次，并在4℃下用针对以下的抗体染色30-45分钟：CD3(UCHT1,BD Biosciences)、CD4(RPA-T4,Biolegend)、CD14(M5E2,Biolegend)CD25(M-A251,Biolegend)、CD56(HCD56,Biolegend)和/或穿孔蛋白(克隆δG9,BD Biosciences)、Foxp3(259D,Biolegend)、pSTAT3[pY705](克隆4,BD Biosciences)。接着，在流式细胞仪上分析细胞。数据以pSTAT3阳性百分比表示，并且在一些情况下以pSTAT3平均荧光强度(MFI)表示，并且输入GraphPad Prism中。

对于在人类全血中进行的测定，在1mL的96孔深孔板的孔中使用每孔90μL人类血液并将其在37℃下预温热10分钟。制备IL-10融合蛋白和对照蛋白，例如野生型IL-10二聚体和对照融合蛋白，并将其以10x强度预温热至37℃。将10μL预温热的10x刺激物添加至每个孔中，产生100μL总体积，1x刺激物浓度。温育通常在37℃下执行25分钟。通过添加预固定抗体染色混合液，短暂涡旋并在冰上于暗处温育10分钟来淬灭刺激。预固定染色混合液含有TruStain FcX(Biolgened)和针对以下的抗体：CD4(RPA-T4,Biolegend)、CD19(HIB19,BD)、CD56(NCAM16.2,BD)、CD16(3G8,Biolegend)和CD8(SK1,Biolegend)。将900μL预温热的Lyse Fix(BD)添加至样品孔中并在37℃下温育10分钟。在预先冷却的含有PBS+0.5％牛血清白蛋白和2mM EDTA的洗涤缓冲液中洗涤细胞。添加预先冷却的Perm缓冲液III(BD)并在-20℃温育60分钟，接着在洗涤缓冲液中洗涤两次并在TFP Perm/Wash(BD)中洗涤一次。使细胞重悬于25μL在含有针对以下的抗体的TFP Perm/Wash中制备的“后甲醇(post-methanol)”染色混合液中：CD3(UCHT,BD)、CD14(MΦP9,BD)、CD11c(B-ly6,BD)、HLADR(L243,Biolegend)和pSTAT3 pY705(4/P-STAT3,BD)。将细胞在4℃下于暗处温育30分钟，接着在TFP Perm/Wash缓冲液中洗涤，随后在室温下在100μL的4％PFA中固定10分钟。将细胞在洗涤缓冲液中洗涤两次并在流式细胞仪上进行分析。数据以pSTAT3阳性百分比表示并且输入GraphPad Prism中。

通过ELISA评估多反应性

为了测量候选融合蛋白的多反应性，使用ELISA测定来检查与一组不相关抗原的结合。使用以下作为抗原并且其购自Sigma：dsDNA鲑鱼精、人类血清白蛋白、匙孔螺血氰蛋白、脂多糖、胰岛素和肝素生物素钠盐。

将抗原在PBS中稀释至在0.3-10μg/mL范围内的浓度并以每孔25μL的体积涂覆至384孔Nunc MaxiSorp板(Thermo Fisher Scientific)上。作为无抗原对照，仅使用25μLPBS。将所述板在4℃下温育过夜。去除抗原，并用milli-Q水(Millipore)洗涤所述板。用补充有0.05％Tween和1mM EDTA的PBS(测定缓冲液)填充各孔并且接着在室温下温育1小时。去除测定缓冲液，并用milli-Q水洗涤所述孔。添加25μL在测定缓冲液中稀释的10μg/mL融合蛋白或作为多反应性的阳性对照的伯考赛珠单抗(bococizumab)并在室温下温育1小时。取出样品并用milli-Q水洗涤所述板。添加25μl检测抗体，即1:25000稀释的辣根过氧化物酶缀合的山羊抗人类IgG(Jackson ImmunoResearch)并使其在室温下温育1小时。去除试剂，并用milli-Q水洗涤各孔。使用25μL的KPL SureBlue TMB微孔底物(SeraCare)保持5-7分钟使孔显影，并用25μL的0.1M HCl淬灭。在SpectraMax iD5读板器(Molecular Devices)上记录在450nm下的吸光度并针对无抗原对照孔归一化。

结果

野生型IL-10二聚体活化单核细胞和CD8+T细胞中的STAT3的能力描绘于图5A和图5B中。使用来自两名健康供体的PBMC并且代表性数据示于图5A中。使用来自两名独立健康供体的全血，并且代表性数据示于图5B中。在两种测定中，每种细胞类型的活化程度和活化的EC50相当。在两种测定中，发现相较于CD8+T细胞，单核细胞(作为CD14+CD3-门控)对IL-10更敏感。

实施例2：含有IL-10二聚体的融合蛋白优先活化CD8+T细胞中的STAT3

制备呈五种二聚体型式(图6中所示A、B、C、D和E)中的一者的包含CD8抗体和IL-10二聚体多肽的融合蛋白。

呈型式A的IL-10融合蛋白对hPBMC中STAT3的活化的选择性和效力示于图7中。测试的融合蛋白包括呈型式A的xmCD8a-IL10wt，其包含野生型IL-10多肽和靶向小鼠CD8的对照抗体(图7A)；和呈型式A的xhCD8a-IL10wt，其包含野生型IL-10多肽和靶向人类CD8的抗体(图7B)。抗体xmCD8a是先前公开的抗小鼠CD8抗体(2.43克隆)，并且xhCD8a是先前公开的抗人类CD8抗体(OKT8)。人类PBMC中STAT3的活化如实施例1中所描述测量。相对于单核细胞，包含特异性结合至人类CD8的抗体的型式A的IL-10融合蛋白xhCD8a-IL10wt优先活化CD8+T细胞，而包含对照抗体的型式A的IL-10融合蛋白xmCD8a-IL10wt优先活化单核细胞。

制备呈型式C的IL-10融合蛋白xmCD8a-IL10wt和xhCD8a-IL10wt并评估其活化人类PBMC上的STAT3的能力。呈型式C的xmCD8a-IL10wt的结果示于图8A中并且呈型式C的xhCD8a-IL10wt的结果示于图8B中。呈型式C的融合蛋白xmCD8a-IL10wt的效力比呈型式A的xmCD8a-IL10wt低约10倍(比较图7A和图8A)，表明在人类Fc的N末端融合IL-10使其活性相较于在人类Fc的C末端融合IL-10时的活性降低。此外，对于包含结合至人类CD8的抗体的IL-10融合蛋白，型式C并非最佳的，但在低浓度(至多0.01nM)下除外。较高浓度的呈型式C的xhCD8a-IL10wt并不完全活化CD8+T细胞中的STAT3并且相对于单核细胞，不优先活化CD8+T细胞(图8B)。

呈型式D的IL-10融合蛋白对hPBMC中STAT3的活化的选择性和效力示于图9中。呈型式D的xmCD8a-IL10wt的结果示于图9A中并且呈型式D的xhCD8a-IL10wt的结果示于图9B中。相对于单核细胞，包含特异性结合至人类CD8的抗体的型式D的IL-10融合蛋白xhCD8a-IL10wt优先活化CD8+T细胞，而包含对照抗体的型式D的IL-10融合蛋白xmCD8a-IL10wt优先活化单核细胞。

实施例3：含有IL-10单体的融合蛋白优先活化CD8+T细胞中的STAT3

根据如图6中所示的型式F，制备包含CD8抗体和IL-10单体多肽的融合蛋白。被构建作为融合蛋白的一部分的IL-10单体多肽的氨基酸序列在未修饰单体IL-10多肽(称为IL10mono)的情况下示于图1D中，或在突变型单体IL-10多肽的情况下示于如以上所示的表4A中。IL10mono_RBenh是先前描述的突变型单体IL-10多肽(Gorby等人,Sci Signal.2020年9月15日；13(649):eabc0653)。其基于IL10mono背景而含有氨基酸取代N18I、N92I、K99N和F111L，并且对IL-10RB具有增加的结合亲和力。IL10mono_RBenh2是基于IL10 mono背景的含有单个氨基酸取代N92I的突变型单体IL-10多肽。

IL-10单体融合蛋白对hPBMC中STAT3的活化的选择性和效力示于图10A至图10C中。测试的融合蛋白包括呈型式F的xhCD8b-IL10mono，其包含以上描述的IL10mono多肽和靶向人类CD8的抗体(图10A)；呈型式F的xhCD8b-IL10mono_RBenh，其包含以上描述的IL10mono_RBenh突变型单体IL-10多肽和靶向人类CD8的抗体(图10B)；和呈型式F的xhCD8b-IL10mono_RBenh2，其包含以上描述的IL10mono_RBenh2突变型单体IL-10多肽和靶向人类CD8的抗体(图10C)。抗体xhCD8b是对人类CD8b具有特异性的抗体。人类PBMC中STAT3的活化如实施例2中所描述测量。

相对于单核细胞和CD4+T细胞，融合蛋白xhCD8b-IL10mono在1nM和更低浓度下优先活化CD8+T细胞，不过活化程度相对较低(图10A)。相对于单核细胞和CD4+T细胞，包含特异性结合至人类CD8的抗体的增强IL-10RB亲和力的突变型单体融合蛋白xhCD8b-IL10mono_RBenh也优先活化CD8+T细胞(图10B)。xhCD8b-IL10mono_RBenh对CD8+T细胞相对于对单核细胞/CD4 T细胞的活化效力的差异明显高于xhCD8b-IL10mono对CD8+T细胞相对于对单核细胞/CD4 T细胞的活化效力的差异。另外，xhCD8b-IL10mono_RBenh对CD8+T细胞的活化效力比xhCD8b-IL10mono的活化效力要高得多并且与含野生型二聚体IL-10的融合蛋白的活化效力相当。由此说明，对于CD8+T细胞的活化效力以及相对于单核细胞和CD4+T细胞，对CD8+T细胞的活化选择性，增加对IL-10RB的结合亲和力优于未修饰的IL-10RB。基于IL10mono背景的仅含有单个N92I取代的融合蛋白xhCD8b-IL10mono_RBenh2也表现出增加的效力以及相对于单核细胞和CD4+T细胞，对CD8+T细胞的选择性活化(图10C)。

实施例4：对IL-10RA的结合亲和力减弱

如实施例3和图10中所示，与IL-10RB的结合增强能够增强单体IL-10对STAT3的活化。为此目的，使用现有的IL-10和其受体(例如PDB ID 1J7V、6X93、3LQM)的结构与有关类似细胞因子/受体复合物(例如PDB ID 5T5W、4DOH、1Y6K)的同源建模的组合来鉴定推定的基于IL-10mono背景的增强IL-10RB结合的突变。所评价的代表性突变型单体IL-10多肽的氨基酸序列示于表5中。

含xhCD8b抗体融合至一组增强IL-10RB的IL-10单体IL10mono_RBenh3至IL10mono_RBenh20的融合蛋白对hPBMC中STAT3的活化示于图11A至图11D中。构建呈型式F的所有融合蛋白，并且人类PBMC中STAT3的活化如实施例1中所描述测量。含IL10mono_RBenh3至IL10mono_RBenh13的融合蛋白对于CD8 T细胞中STAT3的活化示于图11A中，并且对于单核细胞中的活化示于图11B中。含IL10mono_RBenh14至IL10mono_RBenh20的融合蛋白对于CD8 T细胞中STAT3的活化示于图11C中，并且对于单核细胞中的活化示于图11D中。在所有附图中，将STAT3活化与xhCDb-IL10mono_RBenh2的活化作用相比较。相较于xCD8b-IL10mono，在此组中，CD8b-IL10mono_RBenh3至CD8b-IL10mono_RBenh13和CD8b-IL10mono_RBenh17至CD8b-IL10mono_RBenh20的所有融合物显示CD8 T细胞中STAT3活化增强和相对于单核细胞，对CD8 T细胞的选择性。此外，含IL10mono_RBenh3、IL10mono_RBenh4、IL10mono_RBenh6、IL10mono_RBenh7、IL10mono_RBenh8、IL10mono_RBenh18和IL10mono_RBenh19的融合蛋白显示与IL10mono_RBenh2融合蛋白相当的效力和STAT3活化的CD8选择性。

构建额外的增强IL-10RB的推定突变并使用如实施例1中所描述的基于BIAcore的测定筛选。归因于对IL-10RB的结合亲和力较低，使得无法测定精确动力学。实际上，测量与20μM IL-10RB的结合反应并针对IL10mono融合蛋白的捕捉水平归一化以便对IL10mono突变蛋白与IL-10RB的相对结合亲和力评级。归一化的含IL10mono_RBenh21至IL10mono_RBenh60的融合蛋白以及若干对照对IL-10RB的结合反应显示于表6中。特别是，IL10mono_RBenh38、IL10mono_RBenh40和IL10mono_RBenh60显示相对于IL10mono增强的结合。

评价了通过基于BIAcore的筛选所鉴定的选定融合蛋白对人类全血中STAT3的活化。CD8 T细胞中STAT3的活化示于图11E中并且单核细胞中的活化示于图11F中。此处，含IL10mono_RBenh38的融合蛋白显示的CD8 T细胞中STAT3的活化作用略微较低，但与IL10mono_RBenh2的活化作用相当。

表5.

表6.

实施例5：对IL-10RA的结合亲和力减弱

如实施例3中所示，相对于单核细胞和CD4+T细胞，包含CD8抗体和IL-10单体多肽的融合蛋白选择性活化CD8+T细胞。为了进一步降低针对非特异性细胞的活性，基于增强IL-10RB多肽IL10mono_RBenh或IL10mono_RBenh2的背景设计出降低对IL-10RA的结合亲和力的一组氨基酸取代。所评价的代表性突变型单体IL-10多肽的氨基酸取代和氨基酸序列示于表4A中。这些构建体对IL-10RA的结合亲和力通过如实施例1中所描述的BIAcore测量，并且这些数据概述于表7中。基于图6中所描绘的示意图，在所有情况下，IL-10多肽被表达为融合蛋白形式，其中抗体结合域在第2栏中说明，并且型式显示于圆括号中。结合Kd列于第3栏中，其中“ND”指示检测到结合，但亲和力太低而无法可靠计算Kd。“NT”指示突变蛋白未通过BIAcore评价。

在所有情况下，突变降低IL-10多肽的结合亲和力，指示这些氨基酸取代有降低对单核细胞和其他非特异性细胞类型的活性的效用。

含xhCD8b抗体融合至一组基于IL10mono_RBenh或IL10mono_RBenh2背景的减弱IL-10RA的构建体的融合蛋白对hPBMC中STAT3活化的选择性和效力示于图12A至图12F中。构建呈型式F的所有融合蛋白，并且人类PBMC中STAT3的活化如实施例1中所描述测量。图12A和图12B显示未充分减弱与IL-10RA的结合的融合蛋白分别对CD8 T细胞和单核细胞中STAT3的活化。如图12B中所示，针对单核细胞的活性基本上保持不变。图12C、图12D、图12E和图12F显示与IL-10RA的结合减弱至不同程度的融合蛋白分别对CD8 T细胞和单核细胞中STAT3的活化。图12D和图12F中的结果显示，单核细胞中的效力降低在从IL10mono_RBenh_m10的约2倍减弱至IL10mono_RBenh_m11的超过100倍减弱的范围内。相较于不含有任何IL-10RA突变的IL-10mono_RBenh，在单核细胞和CD8 T细胞中观测到这些IL-10RA突变蛋白中的每一者引起的类似程度的效力降低。表7中还报告了选定融合物对IL-10RA的亲和力。

基于这些结果，将选定IL-10RA减弱突变与各种IL-10RB增强突变组合并在人类全血中利用STAT3测定进行评价。所评价的代表性突变型单体IL-10多肽的氨基酸序列示于表8中。图12G和图12H显示这些代表性融合蛋白分别对CD8 T细胞和单核细胞中STAT3的活化。在测试的所有构建体中，相对于单核细胞，存在CD8 T细胞活化的选择性，其中用含IL10mono_RBenh2_m10或IL10mono_RBenh7_m10的融合蛋白观测到最高效力和选择性。

表7.选定IL-10多肽与IL-10RA的结合的BIAcore数据。

*ND指示检测到结合，但亲和力太低而无法计算。

**NT指示未测试亲和力

表8.

实施例6：对IL-10RA的结合亲和力减弱的构建体的额外筛选

基于IL10mono_RBenh6背景设计并且并入推定的减弱IL-10RA结合的突变。所评价的代表性突变型单体IL-10多肽的氨基酸序列示于表9中。

如实施例1中所描述，通过BIAcore筛选减弱对IL-10RA的结合亲和力的突变蛋白。亲和力数据示于表10中。对与IL-10RA的结合较弱或无法检测的构建体与蛋白质G的结合进行评价，以及通过SDS-PAGE评价其完整性，以便排除降解蛋白质的可能性。“ND”指示检测到结合，但亲和力太低而无法可靠计算Kd。“NB”指示未检测到超过仅缓冲液对照的结合。

表9

表10

实施例7：IL-10上葡糖胺聚糖结合位点的去除

IL-10含有带正电的膜片，经显示其可结合葡糖胺聚糖，其中肝素为IL-10的最强结合物(Kunze等人,J Biol Chem,2016)。据推测，IL-10的此特性有助于调节IL-10的功能，但其还可经由减少暴露来限制IL-10的治疗功效。特别是，R107已被鉴定为与葡糖胺聚糖相互作用的最重要残基，并且基于分子建模，没有其他残基能够补偿R107的损失(Gehrcke等人,J Mol Graph Model,2015)。

将突变R107A(命名为m117)引入基于IL10mono_RBenh2背景的与xhCD8b抗体的呈型式F的融合物中，并在人类全血中用STAT3测定测试。此构建体的序列示于表11中。CD8 T细胞和单核细胞的STAT3活化数据分别示于图13A和图13B中。IL10mono_RBenh2与IL10mono_RBenh2_m117对CD8 T细胞和单核细胞上STAT3的活化是相当的，表明添加m117突变不会明显影响活性。

测量与一组不相关蛋白质的结合的多反应性ELISA测定的结果示于表12中。还包括伯考赛珠单抗作为阳性对照，经显示伯考赛珠单抗具有多反应性。当将IL10mono_RBenh2与IL10mono_RBenh2_m117相比较时，与许多不相关目标的非特异性结合减少。肝素也是这种情况。总而言之，这指示引入m117降低与非特异性不相关蛋白质的反应性，所述反应性降低又可引起暴露的改善。

表11

表12

序列表

<110> 亚设生物治疗公司

<120> 用于调节免疫细胞功能的突变型白介素-10多肽与抗原结合分子的融合物

<130> 18284-20005.40

<140> 尚未分配

<141> 与此同时

<150> US 63/169,604

<151> 2021-04-01

<150> US 63/123,387

<151> 2020-12-09

<160> 428

<170> 用于Windows 4.0版的FastSEQ

<210> 1

<211> 160

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 1

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe

115 120 125

Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe Asp

130 135 140

Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn

145 150 155 160

<210> 2

<211> 557

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 2

His Gly Thr Glu Leu Pro Ser Pro Pro Ser Val Trp Phe Glu Ala Glu

1 5 10 15

Phe Phe His His Ile Leu His Trp Thr Pro Ile Pro Asn Gln Ser Glu

20 25 30

Ser Thr Cys Tyr Glu Val Ala Leu Leu Arg Tyr Gly Ile Glu Ser Trp

35 40 45

Asn Ser Ile Ser Asn Cys Ser Gln Thr Leu Ser Tyr Asp Leu Thr Ala

50 55 60

Val Thr Leu Asp Leu Tyr His Ser Asn Gly Tyr Arg Ala Arg Val Arg

65 70 75 80

Ala Val Asp Gly Ser Arg His Ser Asn Trp Thr Val Thr Asn Thr Arg

85 90 95

Phe Ser Val Asp Glu Val Thr Leu Thr Val Gly Ser Val Asn Leu Glu

100 105 110

Ile His Asn Gly Phe Ile Leu Gly Lys Ile Gln Leu Pro Arg Pro Lys

115 120 125

Met Ala Pro Ala Asn Asp Thr Tyr Glu Ser Ile Phe Ser His Phe Arg

130 135 140

Glu Tyr Glu Ile Ala Ile Arg Lys Val Pro Gly Asn Phe Thr Phe Thr

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Arg Arg Lys Lys Leu Pro Ser Val Leu Leu Phe Lys Lys Pro Ser Pro

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130 135 140

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145 150 155 160

Asn Leu Glu Pro Trp Thr Thr Tyr Cys Val Gln Val Arg Gly Phe Leu

165 170 175

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180 185 190

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195 200 205

Met Ala Ser Val Phe Met Val Cys Leu Ala Leu Leu Gly Cys Phe Ala

210 215 220

Leu Leu Trp Cys Val Tyr Lys Lys Thr Lys Tyr Ala Phe Ser Pro Arg

225 230 235 240

Asn Ser Leu Pro Gln His Leu Lys Glu Phe Leu Gly His Pro His His

245 250 255

Asn Thr Leu Leu Phe Phe Ser Phe Pro Leu Ser Asp Glu Asn Asp Val

260 265 270

Phe Asp Lys Leu Ser Val Ile Ala Glu Asp Ser Glu Ser Gly Lys Gln

275 280 285

Asn Pro Gly Asp Ser Cys Ser Leu Gly Thr Pro Pro Gly Gln Gly Pro

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<223> 合成构建体

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<220>

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<220>

<223> 合成构建体

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe His Asn Phe

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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Tyr Gly Ala

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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

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<210> 64

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 64

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Arg Phe Tyr Lys Phe

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65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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<210> 65

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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35 40 45

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50 55 60

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 66

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35 40 45

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<220>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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<220>

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<220>

<223> 合成构建体

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<220>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 72

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

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<220>

<223> 合成构建体

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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<221> 变体

<222> (5)..(8), (9)..(12), (13)..(16), (17)..(20), (21)..(24),

(25)..(28), (29)..(32), (33)..(36), (37)..(40), (41)..(44), (45)..(48)

<223> 可存在或不存在

<220>

<221> 变体

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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

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Gly Gly Gly

50

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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<221> 变体

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(31)..(35), (36)..(40), (41)..(45), (46)..(50), (51)..(55), (56)..(60)

<223> 可存在或不存在

<220>

<221> 变体

<222> 61, 62, 63

<223> 可存在或不存在

<400> 75

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

20 25 30

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

35 40 45

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

50 55 60

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> (7)..(12), (13)..(18), (19)..(24), (25)..(30), (31)..(36),

(37)..(42), (43)..(48), (49)..(54), (55)..(60), (61)..(66), (67)..(72)

<223> 可存在或不存在

<220>

<221> 变体

<222> 73, 74, 75

<223> 可存在或不存在

<400> 76

Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

20 25 30

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser

35 40 45

Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

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<220>

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<220>

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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1 5 10 15

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<220>

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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

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<212> PRT

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<220>

<223> 合成构建体

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<220>

<223> 合成构建体

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<220>

<223> 合成构建体

<400> 82

Gly Gly Gly Gly Gly

1 5

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 83

Gly Gly Gly Gly Gly Gly

1 5

<210> 84

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 84

Gly Gly Gly Ser Gly Gly

1 5

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<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> (10)..(15), (16)..(20)

<223> 可存在或不存在

<400> 85

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 86

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 86

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 87

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 87

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130 135 140

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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50 55 60

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65 70 75 80

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Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Ala

130 135 140

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145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

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<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 89

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Ala Asp Leu Ala Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

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50 55 60

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65 70 75 80

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100 105 110

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Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

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145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 90

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 90

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Ala Asp Leu Ala Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

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Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 91

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 91

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

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35 40 45

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50 55 60

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65 70 75 80

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Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

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130 135 140

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145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 92

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 92

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

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35 40 45

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50 55 60

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65 70 75 80

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100 105 110

Pro Cys Glu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu

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130 135 140

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145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 93

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 93

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

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35 40 45

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50 55 60

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115 120 125

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130 135 140

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145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 94

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 94

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

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50 55 60

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100 105 110

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115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 95

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 95

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

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50 55 60

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65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

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100 105 110

Pro Cys Glu Asn Lys Gly Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala

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Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe

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65 70 75 80

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Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

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115 120 125

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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Asp Cys

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Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Thr Pro Thr Lys Gly Leu Glu Trp Val

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<220>

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<220>

<223> 合成构建体

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 113

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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 114

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

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Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

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<210> 115

<211> 448

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 115

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

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Gly Gly Ile Ile Pro Gly Tyr Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

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Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro

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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

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Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr

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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

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<210> 116

<211> 449

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 116

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Gly Tyr Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly

100 105 110

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<210> 141

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<220>

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<400> 175

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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<220>

<223> 合成构建体

<400> 180

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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<220>

<223> 合成构建体

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<220>

<223> 合成构建体

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<220>

<223> 合成构建体

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<220>

<223> 合成构建体

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<220>

<223> 合成构建体

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<223> 合成构建体

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<220>

<223> 合成构建体

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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<220>

<223> 合成构建体

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 198

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 199

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165

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 200

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165

<210> 201

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 201

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165

<210> 202

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 202

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165

<210> 203

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 203

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165

<210> 204

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 204

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser His

20 25 30

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35 40 45

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50 55 60

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65 70 75 80

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100 105 110

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<400> 225

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<400> 226

Gly Ile Ile Pro Gly Ala Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 227

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 227

Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp

1 5 10

<210> 228

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 228

Gln Ser Thr Tyr Asp Ala Pro Trp Thr

1 5

<210> 229

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 229

Ser Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 230

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 230

Asp Ile Thr Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 231

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 231

Ser Asn Ala Tyr Ala Trp Asp Asp Ala Leu Asp Ile

1 5 10

<210> 232

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 232

Gly Ile Ile Pro Gly Tyr Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 233

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 233

Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp

1 5 10

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 234

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Gly Ala Leu Asn

1 5 10

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 235

Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser

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<220>

<223> 合成构建体

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Gln Ser Thr Tyr Thr Ala Pro Trp Thr

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<211> 17

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 237

Asp Ile Ser Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 238

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 238

Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

1 5

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 239

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 240

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 241

Thr Tyr Ala Gly Gly Ser

1 5

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 242

Ser Asn Ala Tyr Ala Trp Asp Asp Ala Leu Asp Ile

1 5 10

<210> 243

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 243

Ile Pro Gly Tyr Ala Thr

1 5

<210> 244

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 244

Ser Tyr Ala Gly Gly Ser

1 5

<210> 245

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 245

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Gly Ala Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

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85 90 95

Ala Arg Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 246

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 246

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Tyr Gly Ala

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Asp Ala Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 247

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 247

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Asp Ile Thr Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

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85 90 95

Ala Arg Ser Asn Ala Tyr Ala Trp Asp Asp Ala Leu Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 248

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 248

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro

85 90 95

Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 249

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 249

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Asp Ile Thr Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

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65 70 75 80

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85 90 95

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100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 250

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 250

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

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50 55 60

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65 70 75 80

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100 105

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<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 251

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

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35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Gly Tyr Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

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65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 252

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 252

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Gly Ala

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Thr Ala Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 253

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 253

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Gly Tyr Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ala Ala Gly Ile Arg Leu Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 254

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 254

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Tyr Gly Ala

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Asp Ala Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 255

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 255

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Asp Ile Ser Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

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65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Asn Ala Tyr Ala Trp Asp Asp Ala Leu Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 256

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 256

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro

85 90 95

Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 257

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 257

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Asp Ile Ser Tyr Ala Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Asn Ala Tyr Ala Trp Asp Asp Ala Leu Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 258

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 258

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro

85 90 95

Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 259

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 1

<223> Xaa = S、K、G、N、R、D、T或G

<220>

<221> 变体

<222> 2

<223> Xaa = Y、L、H或F

<400> 259

Xaa Xaa Ala Ile Ser

1 5

<210> 260

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 1

<223> Xaa = G或H

<220>

<221> 变体

<222> 2

<223> Xaa = I或F

<220>

<221> 变体

<222> 3

<223> Xaa = I、N或M

<220>

<221> 变体

<222> 5

<223> Xaa = G、N、H、S、R、I或A

<220>

<221> 变体

<222> 6

<223> Xaa = A、N、H、S、T、F或Y

<220>

<221> 变体

<222> 7

<223> Xaa = A、D或G

<220>

<221> 变体

<222> 8

<223> Xaa = T、E、K、V、Q或A

<220>

<221> 变体

<222> 9

<223> Xaa = A或T

<220>

<221> 变体

<222> 10

<223> Xaa = N或K

<220>

<221> 变体

<222> 12

<223> Xaa = A或N

<220>

<221> 变体

<222> 16

<223> Xaa = Q或T

<400> 260

Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Gln Lys Phe Xaa

1 5 10 15

Gly

<210> 261

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 1

<223> Xaa = D或A

<220>

<221> 变体

<222> 2

<223> Xaa = A、G、E、R、Y、K、N、Q、L或F

<220>

<221> 变体

<222> 3

<223> Xaa = A、L、P或Y

<220>

<221> 变体

<222> 5

<223> Xaa = I或L

<220>

<221> 变体

<222> 6

<223> Xaa = R、A、Q或S

<220>

<221> 变体

<222> 9

<223> Xaa = A或D

<220>

<221> 变体

<222> 10

<223> Xaa = D、E、A或S

<400> 261

Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Leu Phe Xaa Xaa

1 5 10

<210> 262

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 1

<223> Xaa = R或G

<220>

<221> 变体

<222> 2

<223> Xaa = A或T

<220>

<221> 变体

<222> 4

<223> Xaa = Q或E

<220>

<221> 变体

<222> 5

<223> Xaa = E、N、T、S、A、K、D、G、R或Q

<220>

<221> 变体

<222> 7

<223> Xaa = Y或S

<220>

<221> 变体

<222> 9

<223> Xaa = A或V

<400> 262

Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ile Xaa Gly Xaa Leu Asn

1 5 10

<210> 263

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 2

<223> Xaa = A或S

<220>

<221> 变体

<222> 3

<223> Xaa = T、S、E、Q或D

<220>

<221> 变体

<222> 4

<223> Xaa = N、R、A、E或H

<220>

<221> 变体

<222> 6

<223> Xaa = Q或A

<220>

<221> 变体

<222> 7

<223> Xaa = S或D

<400> 263

Gly Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa

1 5

<210> 264

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 2

<223> Xaa = S、N、D、Q、A或E

<220>

<221> 变体

<222> 3

<223> Xaa = T、I或S

<220>

<221> 变体

<222> 4

<223> Xaa = Y、L或F

<220>

<221> 变体

<222> 5

<223> Xaa = D、G、T、E、Q、A或Y

<220>

<221> 变体

<222> 6

<223> Xaa = A、T、R、S、K或Y

<400> 264

Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Trp Thr

1 5

<210> 265

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 2

<223> Xaa = G、Y、S或A

<220>

<221> 变体

<222> 3

<223> Xaa = T、S、G、R、N或H

<220>

<221> 变体

<222> 5

<223> Xaa = S、T、R、H、Y、G或P

<220>

<221> 变体

<222> 6

<223> Xaa = S、K、G、N、R、D、T或G

<220>

<221> 变体

<222> 7

<223> Xaa = Y、L、H或F

<400> 265

Gly Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 266

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 1

<223> Xaa = I、N或M

<220>

<221> 变体

<222> 3

<223> Xaa = G、N、H、S、R、I或A

<220>

<221> 变体

<222> 4

<223> Xaa = A、N、H、S、T、F或Y

<220>

<221> 变体

<222> 5

<223> Xaa = A、D或G

<220>

<221> 变体

<222> 6

<223> Xaa = T、E、K、V、Q或A

<400> 266

Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 267

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 1

<223> Xaa = D或A

<220>

<221> 变体

<222> 2

<223> Xaa = A、G、E、R、Y、K、N、Q、L或F

<220>

<221> 变体

<222> 3

<223> Xaa = A、L、P或Y

<220>

<221> 变体

<222> 5

<223> Xaa = I或L

<220>

<221> 变体

<222> 6

<223> Xaa = R、A、Q或S

<220>

<221> 变体

<222> 9

<223> Xaa = A或D

<220>

<221> 变体

<222> 10

<223> Xaa = D、E、A或S

<400> 267

Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Leu Phe Xaa Xaa

1 5 10

<210> 268

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 1

<223> Xaa = S、D、E、A或Q

<220>

<221> 变体

<222> 3

<223> Xaa = A、G或T

<400> 268

Xaa Tyr Xaa Met Ser

1 5

<210> 269

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 3

<223> Xaa = T、N、S、Q、E、H、R或A

<220>

<221> 变体

<222> 4

<223> Xaa = Y、W、F或H

<220>

<221> 变体

<222> 5

<223> Xaa = A、S、Q、E或T

<220>

<221> 变体

<222> 7

<223> Xaa = G或E，X5是S或I

<220>

<221> 变体

<222> 9

<223> Xaa = A或G

<220>

<221> 变体

<222> 10

<223> Xaa =任何氨基酸

<400> 269

Asp Ile Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Thr Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 270

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 1

<223> Xaa = S或A

<220>

<221> 变体

<222> 2

<223> Xaa = N、H、A、D、L、Q、Y或R

<220>

<221> 变体

<222> 3

<223> Xaa = A、N、S或G

<220>

<221> 变体

<222> 5

<223> Xaa = A、V、R、E或S

<220>

<221> 变体

<222> 7

<223> Xaa = D或S

<220>

<221> 变体

<222> 8

<223> Xaa = D、N、Q、E、S、T或L

<220>

<221> 变体

<222> 10

<223> Xaa = L、F或M,

<220>

<221> 变体

<222> 12

<223> Xaa = I、Y或V

<400> 270

Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Trp Xaa Xaa Ala Xaa Asp Xaa

1 5 10

<210> 271

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 5

<223> Xaa = S、D、E、Q、S或A

<220>

<221> 变体

<222> 6

<223> Xaa = S、D、E、A或Q

<400> 271

Gly Phe Thr Phe Xaa Xaa Tyr

1 5

<210> 272

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 1

<223> Xaa = T、N、S、Q、E、H、R或A

<220>

<221> 变体

<222> 2

<223> Xaa = Y、W、F或H

<220>

<221> 变体

<222> 3

<223> Xaa = A、S、Q、E或T,

<220>

<221> 变体

<222> 5

<223> Xaa = G或E

<220>

<221> 变体

<222> 6

<223> Xaa = S或I

<400> 272

Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa

1 5

<210> 273

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> 变体

<222> 1

<223> Xaa = S或A

<220>

<221> 变体

<222> 2

<223> Xaa = N、H、A、D、L、Q、Y或R

<220>

<221> 变体

<222> 3

<223> Xaa = A、N、S或G

<220>

<221> 变体

<222> 5

<223> Xaa = A、V、R、E或S

<220>

<221> 变体

<222> 7

<223> Xaa = D或S

<220>

<221> 变体

<222> 8

<223> Xaa = D、N、Q、E、S、T或L

<220>

<221> 变体

<222> 10

<223> Xaa = L、F或M

<220>

<221> 变体

<222> 12

<223> Xaa = I、Y或V

<400> 273

Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Trp Xaa Xaa Ala Xaa Asp Xaa

1 5 10

<210> 274

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 274

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr Gln Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 275

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 275

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr Arg Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 276

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 276

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr Lys Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 277

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 277

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 278

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 278

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser

20 25

<210> 279

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 279

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

1 5 10 15

Gly Gly Ile

<210> 280

<211> 41

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 280

Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp

1 5 10 15

Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu

20 25 30

Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

35 40

<210> 281

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 281

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr Ser Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 282

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 282

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr Thr Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 283

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 283

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr Ile Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 284

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 284

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 285

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 285

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 286

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 286

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser

20 25

<210> 287

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 287

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

1 5 10 15

Ser Asp Ile

<210> 288

<211> 41

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 288

Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp

1 5 10 15

Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu

20 25 30

Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

35 40

<210> 289

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 289

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

20

<210> 290

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 290

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 291

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 291

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 292

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 292

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1 5 10

<210> 293

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 293

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

20

<210> 294

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 294

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 295

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 295

Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 296

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 296

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1 5 10

<210> 297

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 297

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr Val Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 298

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 298

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr Tyr Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 299

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 299

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Glu Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 300

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 300

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

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<220>

<221> 变体

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<223> 合成构建体

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115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Ala Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 424

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 424

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Leu Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Ala Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Ala Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 425

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 425

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Ala Asp Leu Ala Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Ile Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Ala Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 426

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 426

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Ile Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Ala Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Ala Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 427

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 427

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Leu Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Ala Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Ala Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

<210> 428

<211> 166

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成构建体

<400> 428

Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro

1 5 10 15

Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Ala Asp Leu Ala Asp Ala Phe Ser Arg

20 25 30

Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala

50 55 60

Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Ile Ser Leu Gly Glu

85 90 95

Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Ala Cys His Arg Phe Leu

100 105 110

Pro Cys Glu Asn Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Lys Ala Val Glu

115 120 125

Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys

130 135 140

Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met

145 150 155 160

Thr Met Lys Ile Arg Asn

165

Claims

1.一种突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10多肽包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少80％氨基酸序列同一性并且相对于所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有一个或多个氨基酸取代的氨基酸序列，其中根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：N18、N21、M22、R24、D25、D28、S31、R32、D55、M68、I69、L73、E74、M77、P78、Q79、E81、N82、K88、A89、H90、N92、S93、G95、E96、N97、K99、T100、L101、L103、R104、R107、R110和F111。

2.如权利要求1所述的突变型IL-10多肽，其中根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：N18、D28、N92、K99和L103。

3.如权利要求2所述的突变型IL-10多肽，其中根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：N18F、N18L、N18Y、D28Q、D28R、N92F、N92H、N92I、N92K、N92L、N92R、N92S、N92T、N92V、N92Y、K99N、L103N和L103Q。

4.如权利要求1-3中任一项所述的突变型IL-10多肽，其中相较于包含所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列的野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的IL-10RB多肽的结合亲和力，所述突变型IL-10多肽对包含所述SEQ ID NO:3的氨基酸序列的所述IL-10RB多肽表现出增加的结合亲和力。

5.如权利要求4所述的突变型IL-10多肽，其中相较于包含所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列的所述野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的IL-10RB多肽的结合亲和力，所述多肽对包含所述SEQ ID NO:3的氨基酸序列的所述IL-10RB多肽表现出增加50％或更高百分比的结合亲和力。

6.如权利要求4所述的突变型IL-10多肽，其中相较于包含所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列的所述野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的IL-10RB多肽的结合亲和力，所述多肽对包含所述SEQ ID NO:3的氨基酸序列的所述IL-10RB多肽表现出增加150％或更高百分比的结合亲和力。

7.如权利要求1-6中任一项所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10多肽相对于所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列包含一个或多个其他氨基酸取代，其中所述一个或多个其他氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：P20、L23、R24、R27、D28、K34、T35、Q38、M39、D41、L43、D44、N45、L46、K49、I87、V91、L94、L98、K138、S141、E142、D144、N148、E151和I158。

8.如权利要求7所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10多肽相对于所述SEQID NO:1的氨基酸序列包含一个或多个其他氨基酸取代，其中所述一个或多个其他氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：R24、R27、K34、Q38、D44、I87、K138、E142、D144、N148和E151。

9.如权利要求8所述的突变型IL-10多肽，其中所述一个或多个其他氨基酸取代选自由以下组成的组：R24A、R27A、K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34R、K34Q、K34V、K34Y、Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38H、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38N、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V、Q38Y、D44A、D44E、D44S、D44V、D44G、D44H、D44I、D44K、D44P、D44L、D44N、D44F、D44T、D44R、D44Q、I87A、K138A、E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S、E142Y、D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V、D144Y、N148G、N148P、N148S、N148D、N148T、N148K、N148V、N148I、N148E、N148F、E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T和E151Y。

10.如权利要求9所述的突变型IL-10多肽，其中所述一个或多个其他氨基酸取代选自由以下组成的组：R24A、R27A、K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34V、K34Y、Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V、Q38Y、I87A、K138A、E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S、E142Y、D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V、D144Y、N148P、N148D、N148I、E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T和E151Y。

11.如权利要求1-10中任一项所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10多肽包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:87-89、188-201和310-318。

12.一种突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10多肽包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少80％氨基酸序列同一性并且相对于所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有一个或多个氨基酸取代的氨基酸序列，其中根据SEQ ID NO:1编号，所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：P20、L23、R24、R27、D28、K34、T35、Q38、M39、D41、L43、D44、N45、L46、K49、I87、V91、L94、L98、K138、S141、E142、D144、N148、E151和I158。

13.如权利要求12所述的突变型IL-10多肽，其中所述一个或多个氨基酸取代是在选自由以下组成的组的位置处：R24、R27、K34、Q38、D44、I87、K138、E142、D144、N148和E151。

14.如权利要求13所述的突变型IL-10多肽，其中所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：R24A、R27A、K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34R、K34Q、K34V、K34Y、Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38H、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38N、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V、Q38Y、D44A、D44E、D44S、D44V、D44G、D44H、D44I、D44K、D44P、D44L、D44N、D44F、D44T、D44R、D44Q、I87A、K138A、E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S、E142Y、D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V、D144Y、N148G、N148P、N148S、N148D、N148T、N148K、N148V、N148I、N148E、N148F、E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T和E151Y。

15.如权利要求14所述的突变型IL-10多肽，其中所述一个或多个氨基酸取代选自由以下组成的组：R24A、R27A、K34A、K34D、K34E、K34S、K34P、K34G、K34T、K34H、K34L、K34N、K34F、K34V、K34Y、Q38A、Q38D、Q38P、Q38G、Q38I、Q38L、Q38R、Q38K、Q38F、Q38T、Q38E、Q38S、Q38V、Q38Y、I87A、K138A、E142A、E142G、E142N、E142L、E142F、E142I、E142V、E142K、E142R、E142P、E142Q、E142T、E142S、E142Y、D144A、D144E、D144G、D144H、D144R、D144I、D144K、D144N、D144Q、D144P、D144S、D144L、D144T、D144V、D144Y、N148P、N148D、N148I、E151A、E151G、E151H、E151I、E151N、E151F、E151L、E151V、E151R、E151K、E151P、E151Q、E151S、E151T和E151Y。

16.如权利要求7-15中任一项所述的突变型IL-10多肽，其中相较于包含所述SEQ IDNO:1的氨基酸序列的野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽的结合亲和力，所述突变型IL-10多肽对包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列的所述IL-10RA多肽表现出降低的结合亲和力。

17.如权利要求16所述的突变型IL-10多肽，其中相较于包含所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列的所述野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽的结合亲和力，所述多肽对包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列的所述IL-10RA多肽表现出降低50％或更高百分比的结合亲和力。

18.如权利要求16所述的突变型IL-10多肽，其中相较于所述包含所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列的所述野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽的结合亲和力，所述多肽对包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列的所述IL-10RA多肽表现出降低150％或更高百分比的结合亲和力。

19.如权利要求16所述的突变型IL-10多肽，其中相较于包含所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列的所述野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽的结合亲和力，所述多肽对包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列的所述IL-10RA多肽表现出降低两倍或更高倍数的结合亲和力。

20.如权利要求16所述的突变型IL-10多肽，其中相较于包含所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列的所述野生型成熟IL-10多肽对包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的IL-10RA多肽的结合亲和力，所述多肽对包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列的所述IL-10RA多肽表现出降低十倍或更高倍数的结合亲和力。

21.如权利要求1-20中任一项所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10多肽相对于所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列进一步在位置R107处包含氨基酸取代。

22.如权利要求21所述的突变型IL-10多肽，其中根据SEQ ID NO:1编号，所述突变型IL-10多肽进一步包含R107A突变。

23.如权利要求1-20中任一项所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10多肽包含选自由SEQ ID NO:422-428组成的组的氨基酸序列。

24.如权利要求1-23中任一项所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10多肽是二聚体。

25.如权利要求24所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10多肽是同二聚体。

26.如权利要求24所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10多肽是异二聚体。

27.如权利要求1-23中任一项所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10多肽是单体。

28.如权利要求27所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10单体多肽包含所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列并且基于SEQ ID NO:1编号在紧跟着残基C114、E115、N116、K117、S118、K119或A120之后有介于1与15个氨基酸之间的肽插入序列。

29.如权利要求27或权利要求28所述的突变型IL-10多肽，其中基于SEQ ID NO:1编号，所述突变型IL-10单体多肽在位置N92处包含氨基酸取代。

30.如权利要求29所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N92I。

31.如权利要求29所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10单体多肽包含氨基酸取代N92F、N92H、N92K、N92L、N92R、N92S、N92T、N92V或N92Y。

32.如权利要求29-31中任一项所述的突变型IL-10多肽，其中基于SEQ ID NO:1编号，所述突变型IL-10单体多肽进一步包含氨基酸取代N18I、K99N和F111L中的一者或多者。

33.如权利要求29-32中任一项所述的突变型IL-10多肽，其中基于SEQ ID NO:1编号，所述突变型IL-10单体多肽进一步包含在位置R24、R27、Q38、I87、K138、E142、D144和/或E151处的一个或多个氨基酸取代。

34.如权利要求33所述的突变型IL-10多肽，其中所述突变型IL-10单体多肽包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID No:87-89、188-201、310-318和422-428。

35.一种融合蛋白，所述融合蛋白包含权利要求1至34中任一项所述的突变型IL-10多肽和结合至T细胞上的抗原的抗原结合分子。

36.如权利要求35所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白选择性刺激T细胞多于单核细胞。

37.如权利要求35或权利要求36所述的融合蛋白，其中所述抗原结合分子结合至CD8。

38.如权利要求37所述的融合蛋白，其中所述抗原结合分子结合至CD8ab、CD8a或CD8aa。

39.如权利要求37所述的融合蛋白，其中所述抗原结合分子结合至CD8b和/或CD8ab。

40.如权利要求37所述的融合蛋白，其中所述抗原结合分子包含重链可变(VH)域和轻链可变(VL)域；并且其中：

(a)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3；

(b)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR-L3；

(c)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR-L3；

(d)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR-L3；

(e)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR-L3；

(f)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR-L3；

(g)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR-L3；

(h)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列的CDR-L3；

(i)所述VH域包含：包含X₁X₂AIS的氨基酸序列的CDR-H1，其中X₁是S、K、G、N、R、D、T或G，并且其中X₂是Y、L、H或F(SEQ ID NO:259)；包含X₁X₂X₃PX₄X₅X₆X₇X₈X₉YX₁₀QKFX₁₁G的氨基酸序列的CDR-H2，其中X₁是G或H，X₂是I或F，X₃是I、N或M，X₄是G、N、H、S、R、I或A，X₅是A、N、H、S、T、F或Y，X₆是A、D或G，X₇是T、E、K、V、Q或A，X₈是A或T，X₉是N或K，X₁₀是A或N，并且X₁₁是Q或T(SEQ IDNO:260)；和包含X₁X₂X₃GX₄X₅LFX₆X₇的氨基酸序列的CDR-H3，其中X₁是D或A，X₂是A、G、E、R、Y、K、N、Q、L或F，X₃是A、L、P或Y，X₄是I或L，X₅是R、A、Q或S，X₆是A或D，并且X₇是D、E、A或S(SEQ IDNO:261)；并且其中所述VL域包含：包含X₁X₂SX₃X₄IX₅GX₆LN的氨基酸序列的CDR-L1，其中X₁是R或G，X₂是A或T，X₃是Q或E，X₄是E、N、T、S、A、K、D、G、R或Q，X₅是Y或S，并且X₆是A或V(SEQ IDNO:262)；包含GX₁X₂X₃LX₄X₅的氨基酸序列的CDR-L2，其中X₁是A或S，X₂是T、S、E、Q或D，X₃是N、R、A、E或H，X₄是Q或A，并且X₅是S或D(SEQ ID NO:263)；和包含QX₁X₂X₃X₄X₅PWT的氨基酸序列的CDR-L3，其中X₁是S、N、D、Q、A或E，X₂是T、I或S，X₃是Y、L或F，X₄是D、G、T、E、Q、A或Y，并且X₅是A、T、R、S、K或Y(SEQ ID NO:264)；

(j)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:225的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:227的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR-L3；

(k)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:225的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:232的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:234的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列的CDR-L3；

(l)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:225的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:232的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR-L3；

(m)所述VH域包含：包含X₁YX₂MS的氨基酸序列的CDR-H1，其中X₁是S、D、E、A或Q并且X₂是A、G或T(SEQ ID NO:268)；包含DIX₁X₂X₃GX₄X₅TX₆YADSVKG的氨基酸序列的CDR-H2，其中X₁是T、N、S、Q、E、H、R或A，X₂是Y、W、F或H，X₃是A、S、Q、E或T，X₄是G或E，X₅是S或I，并且X₆是A或G(SEQID NO:269)；和包含X₁X₂X₃YX₄WX₅X₆AX₇DX₈的氨基酸序列的CDR-H3，其中X₁是S或A，X₂是N、H、A、D、L、Q、Y或R，X₃是A、N、S或G，X₄是A、V、R、E或S，X₅是D或S，X₆是D、N、Q、E、S、T或L，X₇是L、F或M，并且X₈是I、Y或V(SEQ ID NO:270)；并且其中所述VL域包含：包含RASQSVSSNLA(SEQ IDNO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列的CDR-L3；

(n)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:229的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:231的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列的CDR-L3；或

(o)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:229的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:231的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列的CDR-L3。

41.如权利要求37所述的融合蛋白，其中所述抗原结合分子包含重链可变(VH)域和轻链可变(VL)域；并且其中：

(a)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR-L3；

(b)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR-L3；

(c)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR-L3；

(d)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR-L3；

(e)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR-L3；

(f)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR-L3；

(g)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3；

(h)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:183的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列的CDR-L3；

(i)所述VH域包含：包含GX₁X₂FX₃X₄X₅的氨基酸序列的CDR-H1，其中X₁是G、Y、S或A，X₂是T、S、G、R、N或H，X₃是S、T、R、H、Y、G或P，X₄是S、K、G、N、R、D、T或G，并且X₅是Y、L、H或F(SEQ ID NO:265)；包含X₁PX₂X₃X₄X₅的氨基酸序列的CDR-H2，其中X₁是I、N或M，X₂是G、N、H、S、R、I或A，X₃是A、N、H、S、T、F或Y，X₄是A、D或G，并且X₅是T、E、K、V、Q或A(SEQ ID NO:266)；和包含X₁X₂X₃GX₄X₅LFX₆X₇的氨基酸序列的CDR-H3，其中X₁是D或A，X₂是A、G、E、R、Y、K、N、Q、L或F，X₃是A、L、P或Y，X₄是I或L，X₅是R、A、Q或S，X₆是A或D，并且X₇是D、E、A或S(SEQ ID NO:267)；并且其中所述VL域包含：包含X₁X₂SX₃X₄IX₅GX₆LN的氨基酸序列的CDR-L1，其中X₁是R或G，X₂是A或T，X₃是Q或E，X₄是E、N、T、S、A、K、D、G、R或Q，X₅是Y或S，并且X₆是A或V(SEQ ID NO:262)；包含GX₁X₂X₃LX₄X₅的氨基酸序列的CDR-L2，其中X₁是A或S，X₂是T、S、E、Q或D，X₃是N、R、A、E或H，X₄是Q或A，并且X₅是S或D(SEQ ID NO:263)；和包含QX₁X₂X₃X₄X₅PWT的氨基酸序列的CDR-L3，其中X₁是S、N、D、Q、A或E，X₂是T、I或S，X₃是Y、L或F，X₄是D、G、T、E、Q、A或Y，并且X₅是A、T、R、S、K或Y(SEQ ID NO:264)；

(j)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:238的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:239的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR-L3；

(k)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:238的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:243的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:234的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列的CDR-L3；

(l)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:238的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:243的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR-L1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-L2和包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR-L3；

(m)所述VH域包含：包含GFTFX₁X₂Y的氨基酸序列的CDR-H1，其中X₁是S、D、E、Q、S或A并且X₂是S、D、E、A或Q(SEQ ID NO:271)；包含X₁X₂X₃GX₄X₅的氨基酸序列的CDR-H2，其中X₁是T、N、S、Q、E、H、R或A，X₂是Y、W、F或H，X₃是A、S、Q、E或T，X₄是G或E，并且X₅是S或I(SEQ ID NO:272)；和包含X₁X₂X₃YX₄WX₅X₆AX₇DX₈的氨基酸序列的CDR-H3，其中X₁是S或A，X₂是N、H、A、D、L、Q、Y或R，X₃是A、N、S或G，X₄是A、V、R、E或S，X₅是D或S，X₆是D、N、Q、E、S、T或L，X₇是L、F或M，并且X₈是I、Y或V(SEQ ID NO:273)；并且其中所述VL域包含：包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列的CDR-L3；

(n)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:240的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:241的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:242的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列的CDR-L3；或

(o)所述VH域包含：包含SEQ ID NO:240的氨基酸序列的CDR-H1、包含SEQ ID NO:244的氨基酸序列的CDR-H2和包含SEQ ID NO:242的氨基酸序列的CDR-H3；并且其中所述VL域包含：包含RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:40)的氨基酸序列的CDR-L1、包含GASSRAT(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列的CDR-L2和包含QQYGSSPPVT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列的CDR-L3。

42.如权利要求40或权利要求41所述的融合蛋白，其中：

(a)所述VH域包含与SEQ ID NO:62的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:63的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(b)所述VH域包含与SEQ ID NO:64的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:65的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(c)所述VH域包含与SEQ ID NO:66的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:67的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(d)所述VH域包含与SEQ ID NO:68的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:69的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(e)所述VH域包含与SEQ ID NO:70的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:71的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(f)所述VH域包含与SEQ ID NO:72的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:73的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(g)所述VH域包含与SEQ ID NO:245的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:246的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(h)所述VH域包含与SEQ ID NO:251的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:252的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(i)所述VH域包含与SEQ ID NO:253的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:254的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(j)所述VH域包含与SEQ ID NO:247的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:248的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(k)所述VH域包含与SEQ ID NO:249的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列，并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:250的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(l)所述VH域包含与SEQ ID NO:255的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:256的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(m)所述VH域包含与SEQ ID NO:257的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:258的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；

(n)所述VH域包含与SEQ ID NO:58的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:59的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；或

(o)所述VH域包含与SEQ ID NO:185的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列；并且其中所述VL域包含与SEQ ID NO:186的序列至少90％、至少95％、至少99％或100％同一的氨基酸序列。

43.如权利要求35或权利要求36所述的融合蛋白，其中所述抗原结合分子结合至CD4。

44.如权利要求35或权利要求36所述的融合蛋白，其中所述抗原结合分子结合至PD-1。

45.如权利要求35-44中任一项所述的融合蛋白，其中所述T细胞是人类T细胞。

46.如权利要求35-45中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含两个突变型IL-10多肽的二聚体，并且其中所述两个突变型IL-10多肽中的一者与所述抗原结合分子融合。

47.如权利要求35-45中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含两个多肽，其各自包含一个抗原结合位点，并且其中一个突变型IL-10多肽与所述多肽中的每一者融合。

48.如权利要求35-45中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含突变型IL-10单体多肽，并且其中所述突变型IL-10单体多肽与所述抗原结合分子融合。

49.如权利要求35-48中任一项所述的融合蛋白，其中所述突变型IL-10多肽直接或经由接头与所述抗原结合分子融合。

50.如权利要求35-45和49中任一项所述的融合蛋白，其中所述抗原结合分子包含：两个抗体重链多肽，所述抗体重链多肽从N末端至C末端包含根据式[I]的结构：

VH-CH1-铰链-CH2-CH3[I]

VL-CL[II]

其中VH是抗体重链可变(VH)域，其中CH1是抗体CH1域，其中铰链是抗体铰链域，其中CH2是抗体CH2域，其中CH3是抗体CH3域，其中VL是抗体轻链可变(VL)域，其中CL是抗体恒定轻链域，并且其中VH/VL形成抗原结合位点。

51.如权利要求50所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且其中所述两个突变型IL-10多肽之一的N末端直接或经由接头与两个CH3域之一的C末端融合。

52.如权利要求50所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且其中所述两个突变型IL-10多肽中的第一者的N末端直接或经由接头与两个CH3域中的第一者的C末端融合，并且所述两个突变型IL-10多肽中的第二者的N末端直接或经由接头与两个CH3域中的第二者的C末端融合。

53.如权利要求50所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含一个突变型IL-10单体多肽；并且其中所述突变型IL-10单体多肽的N末端直接或经由接头与两个CH3域之一的C末端融合。

54.如权利要求35-45和49中任一项所述的融合蛋白，其中所述抗原结合分子包含：第一抗体重链多肽，所述第一抗体重链多肽从N末端至C末端包含根据式[I]的结构：

VH-CH1-铰链-CH2-CH3[I]，

VL-CL[II]，

铰链-CH2-CH3[III]，

55.如权利要求54所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且其中所述两个突变型IL-10多肽之一的N末端直接或经由接头与以下中的一者融合：所述第二抗体重链多肽的CH3域的C末端或所述第一抗体重链多肽的CH3域的C末端。

56.如权利要求54所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含缔合成二聚体的两个突变型IL-10多肽；并且其中所述两个突变型IL-10多肽中的第一者的N末端直接或经由接头与所述第一抗体重链多肽的CH3域的C末端融合，并且所述两个突变型IL-10多肽中的第二者的N末端直接或经由接头与所述第二抗体重链多肽的CH3域的C末端融合。

57.如权利要求54所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含一个突变型IL-10单体多肽；并且其中所述突变型IL-10单体多肽的N末端直接或经由接头与以下中的一者融合：所述第二抗体重链多肽的CH3域的C末端或所述第一抗体重链多肽的CH3域的C末端。

58.如权利要求50-57中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU索引编号，所述抗体重链多肽中的一者或两者包含以下氨基酸取代：L234A、L235A和G237A。

59.如权利要求50-58中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU索引编号，两个Fc域中的第一者包含氨基酸取代Y349C和T366W，并且两个Fc域中的第二者包含氨基酸取代S354C、T366S、L368A和Y407V。

60.如权利要求50-59中任一项所述的融合蛋白，其中所述接头包含序列(GGGS)xGn(SEQ ID NO:74)、(GGGGS)xGn(SEQ ID NO:75)、(GGGGGS)xGn(SEQ ID NO:76)、S(GGGS)xGn(SEQ ID NO:386)、S(GGGGS)xGn(SEQ ID NO:387)或S(GGGGGS)xGn(SEQ ID NO:388)，其中x＝1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中n＝0、1、2或3。

61.如权利要求60所述的融合蛋白，其中所述接头包含序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ IDNO:79)或SGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:77)。

62.如权利要求1所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含四条多肽链，其中：

第一多肽链包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；

第一多肽链包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；或

第一多肽链包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列，第二多肽链包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列，第三多肽链包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列，并且第四多肽链包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列。

63.一种或多种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸编码权利要求1-62中任一项所述的突变型IL-10多肽或融合蛋白。

64.一种或多种载体，所述载体包含权利要求63所述的一种或多种多核苷酸。

65.如权利要求64所述的一种或多种载体，其中所述载体是表达载体。

66.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含权利要求62所述的一种或多种多核苷酸或权利要求64或权利要求65所述的一种或多种载体。

67.一种产生突变型IL-10多肽或融合蛋白的方法，所述方法包括在适合产生所述多肽或融合蛋白的条件下培养权利要求66所述的宿主细胞。

68.如权利要求67所述的方法，所述方法还包括从所述宿主细胞回收所述多肽或融合蛋白。

69.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-62中任一项所述的突变型IL-10多肽或融合蛋白和药学上可接受的载体。

70.根据权利要求1-62中任一项所述的突变型IL-10多肽或融合蛋白，其用作药剂。

71.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的个体施用有效量的根据权利要求1-62中任一项所述的突变型IL-10多肽或融合蛋白或权利要求69所述的组合物。

72.如权利要求71所述的方法，所述方法还包括向所述个体施用T细胞疗法、癌症疫苗、化学治疗剂、IL-2多肽或免疫检查点抑制剂(ICI)。

73.如权利要求72所述的方法，其中所述ICI是PD-1、PD-L1或CTLA-4的抑制剂。

74.如权利要求72所述的方法，其中所述T细胞疗法包含基于嵌合抗原受体(CAR)的T细胞疗法、基于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的疗法或利用带有转导TCR的T细胞的疗法。

75.根据权利要求1-62中任一项所述的突变型IL-10多肽或融合蛋白，其用于治疗癌症的方法中，所述方法包括向患有癌症的个体施用有效量的所述多肽或融合蛋白。

76.一种治疗感染的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的根据权利要求1-62中任一项所述的突变型IL-10多肽或融合蛋白或权利要求69所述的组合物。

77.如权利要求76所述的方法，其中所述感染是病毒感染。

78.根据权利要求1-62中任一项所述的突变型IL-10多肽或融合蛋白用于制造供治疗癌症或慢性感染用的药剂的用途。

79.一种离体扩增T细胞的方法，所述方法包括使一个或多个T细胞与有效量的根据权利要求1-62中任一项所述的突变型IL-10多肽或融合蛋白或权利要求69所述的组合物离体接触。

80.如权利要求79所述的方法，其中所述一个或多个T细胞是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。