JP2008531675A - 必須多価不飽和脂肪酸の環式グリセリドを使用するサイトカイン調節物質 - Google Patents
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Abstract
Description
−(CH2)n−CR4R5−(CH2)m−
基を形成し、
ここにおいて、n及びmは、整数0、1又は2から独立に選択され、
そしてR4及びR5は、H、C1-18アルキル、C1-18アルコキシ、C1-18ヒドロキシアルキル、C2-18アルケニル及びC6-18アリール又はアラルキルから独立に選択され、
そしてR3は、必須多価不飽和脂肪酸の脂肪族アシル基である]
の化合物を、その患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
−(CH2)n−CR4R5−(CH2)m−
基を形成し、
ここにおいて、n及びmは、整数0、1又は2から独立に選択され、
そしてR4及びR5は、H、C1-18アルキル、C1-18アルコキシ、C1-18ヒドロキシアルキル、C2-18アルケニル及びC6-18アラルキルから独立に選択され、
そしてR3は、必須多価不飽和脂肪酸の脂肪族アシル基である]
の新規な化合物を提供する。
の化合物が好ましい。
特に好ましいものは、5−アシルオキシ−1,3−ジオキサン、更に特にn−3−脂肪族アシル又はn−6脂肪族アシルオキシ−1,3−ジオキサン、最も好ましくは5−γ−リノレノイルオキシ、5−ジホモ−γ−リノレノイルオキシ及び5−アラキドニルオキシ−1,3−ジオキサンである化合物である。
実施例
背景
高sn−2ルリジサ油(WO2004/100943)試行
PBMCの単離及び培養
ヘパリン処置した全血を、等体積のハンクス平衡塩類溶液(Sigma,UK)で希釈し、そして得られた希釈された血液を、Lymphoprep(Nycomed,Oslo,Norway)上に層状に入れた。800gで30分間の密度勾配遠心後、PBMCを界面から除去し、そしてハンクス溶液中で希釈した。次いで細胞を250gで10分間の遠心によって2回洗浄した。次いで得られた最終的なペレットを、2mMのL−グルタミン、100Uのペニシリン及び100μgのストレプトマイシン(Sigma,UK)並びに10%の自家血漿で補充されたRPMI−1640培地(Sigma,UK)からなる培養培地中に再懸濁した。トリパンブルー排除法により判定されたように>95%生存率のml当り2×106個のPBMCを、組織培養試験管(Bibby Sterilin Ltd,Stone,UK)に入れ、そして24時間37℃で、5%CO2でインキュベートした。抗原の濃度、細胞密度及び培養時間は、最大のサイトカイン産生を決定するために、全て事前の動態実験において決定されていた(データは示されていない)。日常的なサイトスピン標品も、その後の差の計数のために調製した。インキュベーション後、細胞を培養物から250gで10分間の遠心によって除去し、次いで得られた上清を除去し、アリコートにし、そして−70℃で保存した。
10mlのヘパリン処置した血液を、250gで10分間遠心した。次いで得られた血漿層を取出し、アリコートにし、そして−70℃で保存した。
細胞培養物の上清及び血漿中のTNF−α、IL−1β及びIFN−γを、ELISA方式(R&D Systems Ltd,Abingdon,UK)におけるサイトカインの検出を可能にする、商業的に入手可能な対の抗体を使用して検出した。TNF−α及びIFN−γのELISAの感度は、15.6−1000pg/mlであり、そしてIL−1βに対しては3.9−250pg/mlであった。
細胞培養物の上清及び血漿中の生物学的に活性なTGF−β1を、15.6−1000pg/mlの感度を持つ商業的に入手可能なEmaxELISA装置(Promega,Southampton,UK)を使用して検出した。
サイトカイン産生の差を、スチューデントt−検定及びマン−ホイットニーU−検定を使用して比較し、そしてp値が0.05より小さい場合、有意であると考えた。
図1を参照されたい。
実験方法
抑制されたNOEによるプロトン脱結合13C NMRスペクトルは、125.728MHzで操作されるJoelの500MHz分光器の5mmの広帯域プローブで21℃で収集した。Walz脱結合が、選択された脱結合モードであり、そして14.89秒の取得時にのみゲート処理した。緩和遅延は30秒に設定し、そしてパルス角度は90°であった。使用したスペクトルウィンドーは、170ppmのオフセットで、約35ppm(173.5から172.6ppm)であった。スペクトルは、内部的に77.0ppmのCDCl3に参照された。典型的には、十分なシグナル対ノイズに対して収集されたスキャンの概略の数は、試料の濃度及び純度にもよるが、300ないし1200スキャンの範囲であった。実験のための全取得時間は、2−8時間、例えば1272スキャン;65,536のデータ点であった。可能な場合、取得時間を減少するために、20重量/容量%までの濃縮された溶液が使用された。引用された化学シフトは、溶液の濃度によって変化する。
実施例1.
1a) 2−オクタ−6Z,9Z,12Z−トリエン酸1,3−O−ベンジリデングリコールの調製
(R4がHであり、そしてR5がベンジルである本発明において使用するための中間体及び既知の化合物)
塩化オキサリル(oxaloyl)(7.8ml、11.3g、0.089mol、0.95当量)を、γ−リノレン酸(GLA95、16.7g、0.060mol、0.64当量−Scotia)のジクロロメタン(100ml)中のN2下の撹拌された溶液に2−3分かけて加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、そして次いで真空中で濃縮して、黄褐色の油状物を得た。この粗製塩化γ−リノレノイルを、1,3−O−ベンジリデングリセロール(13.0g、0.094mol、1当量)、乾燥ピリジン(30ml、29.3g、0.37mol、4当量)及びジクロロメタン(DCM、120ml)の5℃の撹拌された溶液に約10分かけて加え、そして次いで混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして次いで濾液をDCMで洗浄した。次いで混合した濾液及び洗液を水(2×20ml)で洗浄し、そしてDCM抽出物をMgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗製生成物を黄褐色の油状物(HPLCによる純度>90%)を得た。この油状物をシリカゲル(300g)のカラムクロマトグラフィーによって精製した。DCMによる溶出により、生成物を、黄色の油状物(19.2g(73%)、HPLCによる純度96.3%)を得た。
2−GLAグリセロールホルマール(別名:5−γ−リノレノイルオキシ)−1,3−ジオキサン及び5−(1,3−ジオキサニル)メチル−γ−リノレナート)
この例示の目的のために、このエステルの合成を、商業的に入手可能なグリセロールホルマール混合物のアシル化によって、塩化γ−リノレノイルを使用して行った。この方法によって、二つの生成物の混合物が形成され、そしてこれらは、カラムクロマトグラフィーによって分離可能である。所望しない副産物を最初にカラムから溶出して除去し;更なる溶出により、所望するアセタール−エステルを得る。これは、室温で黄色の油状物であり、そしてGLAと同様な安定特性を有しているように見受けられ、室温の空気中で短時間(数日)安定であるが、しかし長期には窒素下の冷所で最良に保存される。
塩化オキサリル(2.6ml、3.78g、30mmol、1.5当量)を、γ−リノレン酸(GLA、5.56g、20mmol、1.0当量)のジクロロメタン(DCM、40ml)中の溶液に加えた。得られた溶液をN2下の室温で一晩撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残留した油状の塩化γ−リノレノイルを、グリセロールホルマール(2.50g、24mmol、1.2当量)の、ピリジン(10ml、9.78g、0.12mol、6当量)を含有するDCM(40ml)中の5℃の撹拌された溶液に10分かけて滴下により加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、沈澱したピリジン塩酸塩を濾過して除去し、そして濾液を水(2×)で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、溶媒を真空中で除去して、明るい黄褐色の油状物(6.5g)を得た。この物質をシリカ(60g)のクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン−エーテル(94:6)による溶出により、二つの成分(TCL、HPLC)からなる5.2gの油状物を得た。これらを、第2のシリカカラム(60g)で分離した。ヘキサン−エーテル(98:2次いで95:5)による溶出により、4−(γ−リノレノイルオキシメチル)−1,3−ジオキソランを、黄色い油状物(1.2g、HPLCにより98%)を得た。
この合成のための反応スキームは、以下の図面中に示されている。
合成CGCで構築された脂質からのモノグリセリド富化組成物の製造。本発明の化合物の代謝産物のためのモデル化合物。
Candida antarcticaからのリパーゼアクリル樹脂(Sigma,Novozyme、0.1g)を、CGC(0.25g)のエタノール(0.75ml)中の溶液に加えた。混合物を35−40℃で撹拌し、そしてHPLCによりモニターした。3時間後、樹脂を濾過によって除去し、そしてエタノールで洗浄した。濾液及び洗液を真空中で濃縮した。残留した油状物のHPLCによる分析は、二つの主要な生成物の形成を示した。これらを、シリカ−ホウ酸のクロマトグラフィーによって分離した。ジクロロメタン(DCM)による溶出により、油状物(画分A、160mg)を得た。DCM−MeOH(9:1)による更なる溶出により油状物(画分B、80mg)を得た。標準物質によるHPLCの比較は、Bが要求される物質、即ち2−GLA MGであることを示した(8%の転位された1−異性体も更に存在)。画分Aの主要(>90%)成分は、ドデカン酸エチルであることが見出された(HPLC比較及びNMRによる)。少量の成分は、γ−リノレン酸エチルであることが見出された(HPLC比較及びNMRによる)。これらのエステルは、この反応条件下で、対応する酸(C及びGLA)及びエタノールから形成されることが予想される。
実施例4
Sn−2モノグリセリドの可溶化を、エチルアルコール又はDMSOを使用して、ヒト末梢血球(PBMC)のin vitroの作業のために行った。酸性のpHにおいて沈澱する傾向は、いくつかの動物の胃管栄養法後の固体物質の逆流の原因であることができ、腸溶的に被覆された製剤が好ましいものであることを示唆する。SJLマウスに実施例1のsn−2GLAを3種類の投与量(50、125及び250μl)で、7日間胃管栄養法によって給餌した。より高い投与量を受けたマウスは、逆流の傾向があった。7日後、動物を殺し、そして脳、肝臓及び脾臓を取出し−肝臓及び脳を−70℃に冷凍し、そして単核細胞を、篩い分け及びLymphoprep(Sigma Chemical Co)による密度勾配遠心によって脾臓から単離し、そして37℃で5%CO2中で、5mlの培養試験管中で1×106細胞/mlの細胞密度で、5%胎児ウシ血清(FCS)中のRPMI 1640中で培養した。細胞を1μg/ml又は25μg/mlのコンカナバリンA(Con A)を伴い及び伴わず、概略20時間培養し、そして上清を除去し、そして必要となるまで−70℃で保存した。マウスのTGF−β1を、上清中で商業的に入手可能なELISA(Promega,Madison,WI)を使用して測定した。
表1
実施例3のsn−2−γ−リノレノイル−グリセロールモノグリセリドの給餌に反応した脾臓PBMCからの、刺激された(Con A)及び刺激されないTGF−β1産生pg/ml
モノグリセリドホルマール(実施例2の化合物)のin vivoの活性。
C57/BLマウスに、2GLA MGホルマールを、50及び150ulの2種類の投与量で8日間経口的に投与した。化合物は、投与に先立って4℃で保存され、しかし使用前に25℃に温められる8本の別個の試験管で供給された。8日後、動物を殺し、そして脳、肝臓及び脾臓を取出した。肝臓及び脳を−70℃に冷凍し、そして単核細胞を、篩い分け及びLymphoprep(Sigma Chemical Co)による密度勾配遠心によって脾臓から単離し、そして37℃で5%CO2中で、5mlの培養試験管中で2×106細胞/mlの細胞密度で、5%胎児ウシ血清(FCS)中のRPMI 1640中で培養した。細胞を1μg/ml又は25μg/mlのコンカナバリンA(Con A)を伴い及び伴わず、概略20時間培養し、そして上清を除去し、そして必要となるまで−70℃で保存した。マウスのTGF−β1を、上清中で商業的に入手可能なELISA(Promega,Madison,WI)を使用して測定した。
コンカナバリンAは、この研究においてTGF−β1産生を有意に刺激しなかった。従ってデータを、統計分析のために組合わせた(n=9/グループ)。データは、Graphpad Instatを使用して分析した。
表2
脾臓の単核細胞TGFβ産生(pg/ml)
Claims (40)
- 多価不飽和脂肪族アシル基が、n−3、n−6及びn−9脂肪酸、更に好ましくはn−3及びn−6脂肪酸のそれから選択され、なお更に好ましくはγ−リノレノイル、γ−ジホモリノレノイル及びアラキドノイルである、請求項1に記載の方法。
- R1及びR2が、−CR4R5基を形成し、ここにおいて、R4及びR5が、H及びC1-6アルキルから独立に選択される、請求項1又は2のいずれか1項に記載の方法。
- R1及びR2が、−CH2−又は−CH2CH2−基を形成する、請求項1又は2のいずれか1項に記載の方法。
- 式の化合物が、5−必須脂肪族アシルオキシ−1,3−ジオキサンである、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、n3−脂肪族アシルオキシ−1,3−ジオキサン又はn−6脂肪族アシルオキシ−1,3−ジオキサンである、請求項1に記載の方法。
- 式Iの化合物が、5−γ−リノレノイルオキシ−1,3−ジオキサン、5−ジホモ−γ−リノレノイルオキシ−1,3−ジオキサン及び5−アラキドノイル−1,3−ジオキサンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 患者が、サイトカインの調節不全のための治療を必要とする、先の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、神経変性疾患における脱髄を予防するための治療を必要とする、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の方法。
- 調節されたサイトカインが、TGF−β1、TNF−α、IL−1β、IL4、IL5、IL6、IL8、IL10、IL13、及びγ−IFNのうちの一つ又はそれより多く、である、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の方法。
- 治療が、免疫系の異常に対するものである、先の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 治療が、全身性エリテマトーデス(SLE)、アレルギー、喘息、クローン病及びリュウマチ様関節炎、多発性硬化症、神経変性疾患 脳卒中の後遺症、頭部外傷、出血並びにアルツハイマー及びパーキンソン病の慢性異常、冠動脈心疾患(CHD)、早産児の異常及び敗血症、からなる群から選択される症状に対するものである、請求項11に記載の方法。
- R3が、n−3、n−6及びn−9脂肪酸、更に好ましくはn−3及びn−6脂肪酸の多価不飽和脂肪族アシル基であり、なお更に好ましくはγ−リノレノイル、γ−ジホモリノレノイル及びアラキドノイルである、請求項13に記載の化合物。
- R1及びR2が、−CR4R5基を形成し、ここにおいて、R4及びR5が、H及びC1-6アルキルから独立に選択される、請求項13又は14のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2が、−CH2−又は−CH2CH2−基を形成する、請求項13、14又は15のいずれか1項に記載の化合物。
- 5−アシルオキシ−1,3−ジオキサンである、請求項13に記載の化合物。
- n−3−脂肪族アシル又はn−6脂肪族アシルオキシ−1,3−ジオキサンである、請求項13ないし17のいずれか1項に記載の化合物。
- 5−γ−リノレニルオキシ−1,3−ジオキサン、5−ジホモ−γ−リノレニルオキシ−1,3−ジオキサン又は5−アラキドニル−1,3−ジオキサンである、請求項13ないし18のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療において使用するための、請求項13ないし19のいずれか1項に記載の化合物。
- 5−ヒドロキシ−1,3−ジオキサンを、必須脂肪酸又は必須脂肪酸ハロゲン化物と反応させることを含んでなる、一般式Iの化合物の合成のための方法。
- 式Iの化合物を、医薬的に又は栄養補助食品的に受容可能な担体、被覆、カプセル、希釈剤及び/又は保存剤と一緒に含んでなる、本発明の方法において使用するための組成物。
- 抗酸化剤又はエステル転移反応の阻害剤である保存剤を含んでなる、請求項22に記載の組成物。
- 0.05mg/g又はそれより少ないビタミンEを含んでなる、請求項23に記載の組成物。
- 請求項1ないし24のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物を含んでなる、免疫系を制御するための医薬組成物。
- サイトカインの調節不全の治療又はサイトカイン疾患の調節のための医薬の製造のための、請求項1ないし25のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 使用が、神経変性疾患を治療するための医薬の製造のためである、請求項26に記載の使用。
- 医薬が、全ての種類の、然し特に、再発寛解型、一次性進行性及び慢性進行性多発性硬化症における神経変性の抑止及び逆転、並びに例えばMRI又はCATスキャンによって、或いはEDSS採点法によって測定されるような、神経細胞の統合的機能の部分的或いは完全な回復のためである、請求項27に記載の使用。
- 神経変性疾患が、脱髄を含む、請求項1に記載の方法。
- 治療が、根底にある神経変性を特異的に抑止し、そして神経の機能を回復する、請求項1に記載の方法。
- γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸及びアラキドン酸の脂質含有率に対して神経膜成分を基準化する、請求項1に記載の方法。
- 末梢血単核球の放出からの自然の放出から測定される、健康なTGF−β1/TNFα比を回復する、請求項1に記載の方法。
- 疾病が、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行性多発性硬化症又は慢性進行性多発性硬化症である、請求項1に記載の方法。
- 治療が、脳卒中後の脳機能障害、頭部外傷及び頭蓋内出血、脱髄又は神経損傷が存在するアルツハイマー病或いはパーキンソン病である、請求項1に記載の方法。
- 脂質が、患者のTGF−β1レベルを治療的レベルに維持するか又はそれまで増加するために十分な期間及び投与量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 脂質が、18ヶ月の毎日投与後、0.4ないし3.0、少なくとも0.5、更に好ましくは少なくとも0.75、そして最も好ましくは少なくとも1の、患者の血液から単離された末梢血単核細胞から自然に放出されるTGF−β1/TNF−α比に、患者のTGF−β1レベルを維持するか又はそこまで増加するために十分な期間及び投与量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 投与量が、18ヶ月の毎日投与後、少なくとも、少なくとも0.75の、患者の血液から単離されたPBMC中のTGF−β1/IL−1β比を産生するようなものである、請求項1に記載の方法。
- 投与される化合物の量が、一日当り0.5ないし30グラム、典型的には3ないし5グラム間である、請求項1に記載の方法。
- R3が、γ−リノレニル又はジホモ−γ−リノレニルであり、そして投与量が、1ないし10グラム/日間である、請求項1ないし38のいずれか1項に記載の方法、使用又は組成物。
- 投与量が、2ないし10グラム/日間である、請求項39に記載の方法、使用又は組成物。
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