CN101171003A - 使用必需聚多不饱和脂肪酸环甘油酯的细胞因子调节剂 - Google Patents

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Abstract

一种治疗需要治疗细胞因子失调的患者的方法，包括向所述患者施用给药治疗有效剂量的通式(I)的化合物，其中R1和R2一起形成基团－(CH2)n－CR4R5－(CH2)m－，其中n和m独立地选自整数0、1或2，R4和R5独立地选自H、C1－18烷基、C1－18烷氧基、C1－18羟烷基、C2－18烯基和C6－18芳基或芳烷基，和R3是必需多不饱和脂肪酸的脂肪酰基。

Description

使用必需聚多不饱和脂肪酸环甘油酯的细胞因子调节剂
本发明涉及一种用于治疗细胞因子处于失调状态的疾病和病症的方法，或者以其他方式能够调节细胞因子来提供治疗益处的方法。特别地，本发明提供一种治疗需要治疗细胞因子TNF-β1、TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13和γ-IFN失调的病症的患者的方法，或能够调节所述细胞因子来提供治疗益处的方法。
本发明方法可治疗的特定疾病是诸如免疫系统异常的障碍，例如系统性红斑狼疮(SLE)、过敏症、哮喘、克罗恩病和类风湿性关节炎，但特别是多发性硬化症，以及并且神经变性疾病例如中风、头部创伤、出血后遗症及阿尔茨海默病和帕金森病的慢性异常。可进行预防性和治疗性预治疗的进一步的病症是早产婴儿冠心病(CHD)异常和败血症。
通过参考引入本文的发明人共同未决专利申请WO2004/100943和WO2005/018632，其涉及合成、植物和真菌油用于治疗神经变性疾病，特别是多发性硬化症、中风、头部创伤、阿尔茨海默病和帕金森病疾病的用途。WO2004/100943所涉及油类特征为在其类脂的sn-2位具有高百分比的必需脂肪酸γ-亚麻酸(GLA)，典型地总计油中40％以上为sn-2脂肪酸。WO2005/018632涉及具有选自γ-亚麻酸(GLA)、二高-γ-亚麻酸(DHGLA)和花生四烯酸(AA)的sn-2脂肪酸残基的结构类脂。
在文献中已经充分报道了n-3和n-6不饱和型必需脂肪酸(EFA)对广泛的人生理病症，包括自身免疫性疾病(WO02/02105)具有有益效果。Harbige(1998)Proc.Nut.Soc.57，555-562对在自身免疫性疾病状态的含有n-3和n-6酸的饮食补充物进行了综述，特别提到了富含γ-亚麻酸和/或亚油酸的油类益处的证据。
细胞因子与MS的发病机制有关，许多研究显示对髓鞘有毒性的炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β和IFN-γ)的增加与疾病的复发期一致。相反的，抗炎性和免疫抑制剂细胞因子转化生长因子-β1(TGF-β1)的水平在复发期出现下降，当患者缓解时增加。因此，在MS复发和缓解期，生物活性的TGF-β1和促炎性反应的TNF-α、IL-1β和IFN-γ之间的平衡出现失调。
由EAE自然复原期间，TGF-β1-分泌型T细胞抑制EAE效应细胞，TGF-β1在CNS中表达，并且在EAE的口腔耐受诱导保护中，TGF-β和PEG2在大脑中表达(Karpus&Swanborg(1991)；Khoury等(1992))。Harbige(1998)推断，食用γ亚麻酸对EAE的影响通过包括TGF-β1的Th3样机制并且可能通过超氧化物歧化酶抗氧化活性介导。
琉璃苣油(Borage oil)(典型地每100％脂肪酸含20％至23％γ-亚麻酸和34至40％亚油酸)和爪哇毛霉菌(Mucor javanicus)真菌油(参见附图1)在用于鉴别MS候选者的EAE动物模型中显示有效，但是从未在人类疾病中显示出显著有效。含有低水平γ-亚麻酸而富含高水平亚油酸的油(EPO：亚油酸∶γ-亚麻酸7∶1)在大鼠中部分抑制EAE发病和严重程度(Mertin&Stackpoole，1978)，然而Bates′Naudicelle参考以上的研究导致患者恶化。尽管琉璃苣油和其他含GLA/LA的油例如月见草油(evening primrose oil)用于多发性硬化症患者已经大约30年，但是大多数患者并没有由该疾病复原，对这种继续发展至死亡的潜在疾病(underlying disease)没有显示出显著的改善。
人们建议尤其是使用富含γ-亚麻酸和亚油酸的琉璃苣油作为在多发性硬化症中提供免疫抑制(US4,058,594)的手段。关键地(Critially)，建议剂量为每天2.4g油，没有提供实际效力的证据。这远低于WO2004/100943研究中发现的人体无效的低剂量5g/天。
其他更加引人注目的免疫抑制剂治疗，包括T细胞消竭剂和调节剂例如环磷酰胺在EAE模型中同样显示有效，但是在将其用于人类多发性硬化症使症状改善的情况下，这种疾病仍然继续发展。在体内T细胞确实产生有益的细胞因子，例如TGF-β1，以及有害的细胞因子。在2004年5月10日英国MS协会组织的英国MS前沿会议中，英国神经学研究所(Institute of Neurology，UK)的David Baker用题为“Everything stopsEAE，nothing stops MS”的论文概括了在EAE中什么有效和在MS中什么有效之间的不同。
在WO2004/100943的研究中，本发明的发明人Harbige和Leach，与共同发明人Sharief令人惊讶地确定，遵从“高剂量”治疗，用含有高水平sn-2-γ-亚麻酸(在sn-2＞40％的残基是γ-亚麻酸)的甘油三酸酯油与适当的附随脂肪酸内容物，可使几乎所有MS症状达到显著改善的水平，这种方法优于由当前的金标准治疗所提供的效果。这一成功特别令人惊讶，因为先前使用其他含γ-亚麻酸的制剂并未成功，例如Naudicelle的研究。
WO2004/100943的研究显示经过18个月，服用高剂量(15g/天)的精选高sn-2-γ亚麻酸琉璃苣油的患者在EDSS评分中显示出显著(p＜0.001)和明显的改善，复发率减少，肌肉痉挛状态和痛感症状的症状缓解，改善了客观测量的认知功能。5g/天的低剂量琉璃苣油没有效果。
服用这种琉璃苣油最高剂量的患者在试验期间保持其外周血单核细胞产生(PBMC)产生TGF-β1的水平，它们的促炎细胞因子TNF-α和IL-1β显著和明显地(＜70％)减少并且它们或者维持或者增加PBMC膜长链ω-6脂肪酸二高-γ-亚麻酸(DHGLA)和花生四烯酸(AA)，相反服用安慰剂的患者在试验期间过程中表现出这些脂肪酸的丧失。
因此，期望免疫-抑制同时实现以减少活性损伤和神经变性的增加，高sn-2GLA油治疗的目标显然在于维持和/或增加在MS中以其他方式丧失的关键的膜类脂组分，这与修正不能由当前疗法有效治疗的代谢缺陷一致。低剂量(5克/天)没有效果的事实支持了这种论断。
考虑到由高sn-2-γ亚麻酸琉璃苣油获得的结果，本发明人现在提出这表明在单酸甘油酯中，特别是sn-2单酸甘油酯或其在治疗细胞因子失调中发挥效力的代谢前体中确实存在sn-2-γ亚麻酸、二高-γ-亚麻酸或花生四烯酸残基。需要注意甘油三酯本身重量几乎是单酸甘油酯的三倍，因此单酸甘油酯的剂量相反，他们确定施用n-3、n-6和n-9型必需脂肪酸，特别是n-6型脂肪酸作为代谢前体或sn-2单酸甘油酯的类似物并且仍然可获得有益的细胞因子变化是可能的。特别地，据信这些化合物比同样较小的大体积(bulky)单酸甘油酯更加稳定。
据报道，2-花生四烯酰基甘油(arachidonyl glycerol)具有减少TNF-α和诱导疾病的反应性氧物质类(参见WO01/97793)的活性，然而，据说相应的γ-亚麻酰基(linolenoyl)和棕榈酰化合物没有此活性。进一步报道了Sn-2-花生四烯酰基结构类脂在“大脑机能衰退”，例如在轻度认知损伤中有效(参见EP1419768)。
当与PCT/GB2004/003524中所例举的sn-1、sn-3饱和酰基sn-2EFA甘油三酯相比时，使用单酸甘油酯优于甘油三酯的剂量优点可部分地被某些形式可能增加的不稳定抵消。不稳定可以例如由于酯交换和氧化。该问题可以通过制备更加稳定形式的单酸甘油酯，例如固体或半固体而不是液态油而解决。
本发明人现在进一步提供了已知化合物和新化合物，这些化合物是如下要求保护的单酸甘油酯的代谢前体，它们或者在体内被代谢而提供活性形式或者是直接发挥活性，但是可抵抗酯交换和贮存中的其他降解。
发明人初期的研究已经显示与以前使用的甘油三酯基琉璃苣油、月见草油和结构类脂相比，所选择的用于本发明的化合物更能抵抗至少某些哺乳动物脂肪酶的降解，并且比单酸甘油酯更加抵抗重排。
特别地，这些化合物是在相当于甘油sn-2位的位置带有环状甘油的必需脂肪酸，特别是n-3、n-6和n-9，但是特别是n-6脂肪酸。根据他们以前使用琉璃苣油和结构类脂在体内和体外进行的临床研究，发明人确定这些化合物能够以合适的方式调节细胞因子使患者健康。
环状甘油是已知的种类，例如参见Chem Abstracts no 65：8747b，其被用作合成单酰基甘油酯(monoacylglyceride)的中间产物，例如参见Chemical&Pharmaceutical Bulletin(2000)，48(7)903-907。最近，US2005/0020679提出该类中所有具有多不饱和脂肪酰基，特别是花生四烯酰基的成员可用作花生四烯酸乙醇胺(anandamide)转运抑制剂，具有治疗疼痛、外周疼痛、青光眼、癫痫、恶心、AIDS消瘦、癌症、神经变性、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病、食欲增强、生育力下降、Tourette综合征和其他运动功能性障碍、神经保护、周围血管扩张和抑制记忆的药理学应用。
这篇文献及其先前的WO99/64389(涉及止痛)没有提供本发明特定化合物的教导，其明显教导了环状甘油的治疗有效量为10mg/天至1000mg/天。本发明人在动物和细胞上进行的相对效果的研究使他们确定这样的一个剂量在现在公开的细胞因子调节适应症中将是无效的。预期人体有效剂量在1000mg/天之上，特别是每天1g至10g，更优选是2至6g/天，还更优选2至4g/天。
如果不提供这样的细胞因子调节剂量，则无法实现着眼于停止正在发生的免疫细胞和细胞因子组织破坏的疾病，例如脱髓鞘性病多发性硬化症和阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症和创伤和中风的治疗。仅通过阻断重摄取来增加固有花生四烯酸乙醇胺水平无法提供疾病缓解，其中固有花生四烯酸乙醇胺例如在T细胞和CNS损伤周围不是以有效量存在。
在第一个方面，本发明提供了一种治疗需要调节细胞因子，特别是TNF-β1，TNF-α、IL-1β、IL4、IL5、IL6、IL8、IL10、IL13和/或γ-IFN的患者的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的通式I的化合物
Figure S2006800149575D00051
其中R1和R2一起形成基团
-(CH2)n-CR4R5-(CH2)m-
其中n和m独立地选自整数0、1或2
和R4和R5独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷氧基、C1-18羟烷基、C2-18烯基和C6-18芳基或芳烷基
和R3是必需多不饱和脂肪酸的脂肪酰基。
优选的多不饱和脂肪酰基是n-3、n-6和n-9脂肪酸的多不饱和脂肪酰基，更优选n-3和n-6脂肪酸的多不饱和脂肪酰基，还更优选γ-亚麻酰基、γ-二高亚麻酰基和花生四烯酰基。
优选地R1和R2选自H或基团-CR4R5，其中R4和R5独立地选自H和C1-6烷基。最有利地是R1和R2形成基团-CH2-或-CH2CH2-。
特别优选的化合物是5-必需脂肪酰氧基-1，3-二烷，更特别是n-3-脂肪酰氧基或n-6脂肪酰氧基-1，3-二烷，最优选是5-γ-亚麻酰氧基、5-二高-γ-亚麻酰氧基和5-花生四烯酰氧基-1，3-二烷。最优选是非炎性5-γ-亚麻酰氧基和5-二高-γ-亚麻酰氧基-1，3-二烷。
特别地可治疗失调的免疫系统细胞因子异常，例如诸如系统性红斑狼疮(SLE)、过敏症、哮喘、克罗恩病和类风湿性关节炎的疾病，但特别是多发性硬化症，以及神经变性疾病例如中风、头部创伤、出血后遗症及阿尔茨海默病和帕金森病的慢性异常。可进行预防性和治疗性预治疗的进一步的障碍是早产婴儿冠心病(CHD)异常和败血症。
特别有利可治疗的神经变性疾病是那些包括脱髓鞘的疾病。本方法特别专注于阻止潜在的神经变性和恢复神经功能。特别是，该方法优选使神经膜组成正常化，并恢复健康的PBMC受激或自发释放的TGF-β1/TNFα比率和TGF-β与其他PBMC释放的细胞因子之间的比率。最有利的是，该方法阻止所有类型多发性硬化症，但是特别是复发缓解型、原发进行性和慢性进行性MS中的神经变性，部分或全部回复神经元功能，例如通过MRI或CAT扫描或通过EDSS评分进行测定。这样的方法也可用于治疗具有脱髓鞘或神经元损伤的中风、头部损伤和颅内出血后的大脑损伤。进一步地，提供了治疗其他慢性脱髓鞘，例如阿尔茨海默病和帕金森病的应用。
优选地，持续施用本发明的化合物，使其剂量足以维持或升高患者TGF-β1至治疗水平。治疗水平的意思是至少符合健康人体的水平。优选地该剂量是例如每天用药18个月之后由患者血液分离的外周血液单核细胞(PBMCs)自发释放的TGF-β1/TGF-α比率为0.4至3.0，至少0.5，更优选至少0.75，最优选至少1的剂量。优选地，该剂量为例如每天用药18个月之后在患者血液中产生的TGF-β1/IL-1β比率为至少0.5，更优选至少0.75，最优选至少1的剂量。优选在12个月后，更优选6个月后产生所述水平。
本发明进一步提供了一种治疗脱髓鞘病中需要骨髓再生的患者的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中R3选自γ-亚麻酰基，γ-二高亚麻酰基和花生四烯酰基；最优选γ-亚麻酰基和γ-二高亚麻酰基。
对于本发明的所有方法，每日口服给药施用的化合物的量在0.5至30克之间，还更优选在0.75至20克之间，最优选在1至18克之间，一般为2至5克。该剂量可以作为一个单一剂量给予，或者每日以总计为该剂量的两次或更多次剂量给予。
在sn-2部分是γ-亚麻酸残基的情况下，剂量趋向于这些范围的高端，但优选在1和10克/天之间，更优选2至6克/天。在sn-2部分是二高-γ-亚麻酸残基的情况下时，剂量较小，当sn-2部分是花生四烯酸残基时，效力更高，但给药应当更加谨慎，这是由于处于更高水平时可能发生未知的副作用以及这种PUFA的促炎症性质。
本发明的第二方面提供式I的新化合物，
其中R1和R2一起形成基团
-(CH2)n-CR4R5-(CH2)m-
其中n和m分别选自整数0、1或2
和R4和R5分别选自H、C1-18烷基、C1-18烷氧基、C1-18羟烷基、C2-18烯基和C6-18芳烷基
和R3是必需多不饱和脂肪酸的脂肪酰基。
优选的多不饱和脂肪酰基是n-3、n-6和n-9脂肪酸的多不饱和脂肪酰基，更优选n-3和n-6脂肪酸的多不饱和脂肪酰基，还更优选是γ-亚麻酰基、γ-二高亚麻酰基和花生四烯酰基。
优选地R1和R2形成基团-CR4R5，其中R4和R5独立地选自H和C1-6烷基。最有利的是R1和R2形成基团-CH2-或-CH2CH2-。
因此式IIa的化合物是优选的
Figure S2006800149575D00072
其中R1和R2独立地选自氢和C1-6烷基。
特别优选的化合物是5-酰氧基-1，3-二烷，更特别是n-3-脂肪酰基或n-6脂肪酰氧基-1，3-二烷，最优选是5-γ-亚麻酰氧基、5-二高-γ-亚麻酰氧基和5-花生四烯酰氧基-1，3-二烷。
本发明的第三方面提供一种合成通式II化合物的方法，包括将5-羟基-1，3-二烷与必需脂肪酸或必需脂肪酸卤化物反应。
本发明的第四方面提供用于本发明方法的组合物，其包括通式I的化合物和药学或营养学可接受的载体、包衣、胶囊、稀释剂和/或防腐剂。用于本发明的化合物可通过药学上已知的任何常规载体施用。最方便地，以含有这种油的胶囊或包有肠衣的形式来施用净油或与食品混合施用。本领域技术人员可采用Remington Pharmaceutical Sciences第19版中的其他剂型。
防腐剂是指抗氧剂或酯交换抑制剂。其特别优选组合物不包括维生素E，或仅包括0.05mg/g或更低水平的维生素E，例如0.005至0.05mg/g。
本发明的第五方面提供一种用于调节免疫系统，特别是通过调节细胞因子TGF-β1、TNF-α、IL4、IL5、IL6、IL8、IL10、IL13、和/或γ-IFN调节免疫系统的药物组合物，其包括如定义用于本发明治疗方法的通式I的化合物。
本发明的第六方面提供一种如上所述的式I、式II和式IIa的化合物用于制备治疗本发明方法所述细胞因子失调和神经变性疾病的药物的用途。特别优选的药物可阻止和逆转所有类型多发性硬化症，但是特别是复发缓解型、原发进行性和慢性进行性MS中的神经变性，部分或全部回复神经元功能，例如通过MRI或CAT扫描或通过EDSS评分进行测定。其他TGF-β1应答疾病可如以前所述治疗。特别地可治疗脱髓鞘。
本领域技术人员将会认识到可将其他有益剂与该化合物联合用于本发明或以其他方式形成治疗方案的一部分。这些有益剂可以是离子通道阻滞剂，例如钠离子通道阻滞剂，干扰素(α、β或γ)，T细胞消竭剂，类固醇或其他缓和剂。将会进一步认识到在调节免疫和炎症应答的情况下，由于这些系统复杂的性质，这种联合应该谨慎的进行。但是，由于本化合物存在延迟应答的可能，在细胞因子水平正常之前在第一个月用短效药物治疗可能有益，只要附加治疗不会阻碍该正常化进程。
以下描述了用于本发明的化合物和组合物的合成以及比较实施例的合成。虽然实施例所例举化合物的R3为γ-亚麻酰基，但是通过类似的起始物可容易地合成二高-γ-亚麻酰基和花生四烯酰基和这些化合物的n-3和n-9类似物。
现在将仅通过参考下述非限制性表格、实施例和附图通过实施例对本发明进行描述。根据这些实施例，本领域技术人员将会想到属于本发明范围的进一步的实施方式。
表格
附图
附图1：表示在安慰剂和高sn-2γ亚麻酸、WO2004/100943试验油治疗的患者中18个月自发外周血单核细胞细胞因子的产生。在各情况中左手边的柱是安慰剂：右边的柱为治疗剂。
附图2：表示显示为柱状图的安慰剂和低剂量(5g/天)高sn-2GLA琉璃苣油与高剂量(15g/天)对人MS患者EDDS评分影响的比较，治疗月数为X轴。
附图3：表示柱状图的安慰剂、低剂量和高剂量的高sn-2GLA琉璃苣油对人MS患者平均复发率(％)影响的比较，治疗月数为X轴。
附图4：表示2-GLA甘油缩甲醛(aka：5-γ-亚麻酰氧基)-1，3-二烷和5-(1，3-二烷基)甲基-γ-亚麻酸酯的合成。
实施例
背景技术
高sn-2琉璃苣油(WO2004/100943)试验
PBMC的分离和培养
用相等体积的Hanks′平衡盐溶液(Sigma，UK)稀释肝素化的全血，将所得稀释血液在Lymphoprep(Nycomed，Oslo，Norway)上分层。在以800g进行密度离心30分钟后，从分界面除去PBMC并用Hanks′溶液稀释。之后以250g离心10分钟洗涤细胞两次。然后将最终所得颗粒状物悬浮于培养介质中，培养介质含有添加有2mM的L-谷氨酰胺，100U的青霉素和100μg链霉素(Sigma，UK)和10％自体同源血浆的RPMI-1640介质(Sigma，UK)。通过锥虫蓝(trypan blue)排除法判断每ml有2X106PBMC，＞95％存活，将其加至组织培养管(Bibby Sterilin Ltd，Stone，UK)，在37℃用5％CO2孵育24小时。根据先前的动力学试验测定全部抗原浓度、细胞密度和培养时间以确定最大细胞因子产量(数据未显示)。制备常规的cytospin制剂用于随后的分类计数。孵育之后，通过以250g离心10分钟，除去培养基中的细胞，然后除去所得上清液，等分并在-70℃贮存。
血浆样品的制备
以250g将10ml肝素化的血旋转10分钟。之后除去所得血浆层，等分并在-70℃贮存。
促炎细胞因子的检测
以ELISA形式(R&D systems Ltd，Abingdon，UK)使用商购可得的可进行细胞因子检测的配对抗体来检测在细胞培养上清液和血浆中的TNF-α、IL-1β和IFN-γ。TNF-α和IFN-γ的ELISA灵敏度为15.6-1000pg/ml，IL-1β为3.9-250pg/ml。
生物活性TGF-β1的检测
使用商购可得的灵敏度为15.6-1000pg/ml的Emax ELISA系统(Promega，Southampton，UK)检测在细胞培养上清液和血浆中的TGF-β1。
统计分析
使用Student’st检验和Mann-WhitneyU检验比较细胞因子产量的差别，当p值小于0.05时认为具有显著意义。
结果
参见附图1
实验步骤
在125.728MHz用Joel 500MHz光谱仪以5mm宽频探针在21℃收集收集具有抑制NOE的质子-去偶13C NMR谱。所选择的去耦模式是Waltz去耦，仅在14.89s捕获时间进行门控。弛豫延迟设定在30秒，脉冲角为90°。使用的谱窗为大约35ppm(从173.5至172.6ppm)其偏移量为170ppm。光谱以位于77.0ppmCDCl3做内参。典型地，对于足够的信噪比而言，所收集的扫描大致数量范围是300至1200次扫描，这取决于样品的浓度和纯度。实验总的捕获时间范围是2-8小时，例如1272次扫描；数据点为65,536。可能的话使用高达20％w/v的浓溶液以减少捕获时间。所引用的化学位移随溶液浓度而变化。
用于本发明的化合物的合成
实施例1
1a)1，3-O-苯亚甲基甘油2-辛-6Z，9Z，12Z-trienoate的制备。(在R4为H和R5为苯基的情况下，用于本发明的是中间体且是已知的化合物)
在N2下在2-3分钟内将草酰氯(oxaloyl chloride)(7.8ml，11.3g，0.089mol，0.95当量)加入搅拌的γ-亚麻酸(GLA95，16.7g，0.060mol，0.64当量-Scotia)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将混合物室温下搅拌过夜，之后真空浓缩得到黄褐色油。在5℃在大约10分钟内将该粗制γ-亚麻酰基氯加入到搅拌的1，3-O-苯亚甲基甘油(13.0g，0.094mol，1当量)，无水吡啶(30ml，29.3g，0.37mol，4当量)和二氯甲烷(DCM，120ml)溶液中，之后将化合物在室温下搅拌2小时。过滤反应溶液，然后用DCM洗涤滤液。合并滤液，之后用水(2×20ml)洗涤，用MgSO4干燥DCM萃取物，真空浓缩得到黄褐色油状粗产物(HPLC测定，纯度＞90％)。将该油用硅胶(300g)柱色谱纯化。用DCM洗脱得到黄色油状产物(19.2g(73％)，经HPLC测定，96.3％纯度)。
实施例2
2-GLA甘油缩甲醛(aka：5-γ-亚麻酰氧基)-1，3-二烷和5-(1，3二烷基)-甲基-γ-亚麻酸酯)
对于该范例而言，该酯的合成可通过商购可得的甘油缩甲醛混合物使用γ-亚麻酰基氯进行酰基化来进行。通过这种方法，形成两种产物的混合物，通过柱色谱将其分离。不需要的副产物首先被洗脱出柱；进一步的洗脱得到所需乙缩醛-酯。在室温下其为黄色的油，看起来具有与GLA相似的稳定性，室温下在空气中短期内(几天)稳定，但是最好在凉爽处氮气下长期贮存。
实验
将草酰氯(2.6ml，3.78g，30mmol，1.5当量)加入γ-亚麻酸(GLA，5.56g，20m mol，1.0当量)的二氯甲烷(DCM，40ml)溶液中。室温N2下将所得溶液搅拌过夜，之后在真空中浓缩。在5℃10分钟内将剩余的油状γ-亚麻酰基氯滴入搅拌的含吡啶(10ml，9.78g，0.12mol，6当量)的甘油缩甲醛(2.50g，24mmol，1.2当量)DCM(40ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时，过滤除去沉淀的吡啶氢氯化物，用水洗涤滤液(2X)。经MgSO4干燥，在真空中除去溶剂得到淡黄褐色油(6.5g)。将该物质在二氧化硅(60g)上进行层析分离。用己烷-醚(94∶6)洗脱得到5.2g包括两种组分的油(TCL，HPLC)。这些组分在第二个二氧化硅柱(60g)上进行分离。用己烷∶醚(98∶2，之后95∶5)洗脱得到黄色油状4-(γ-亚麻酰氧基甲基)-1，3-二烷(1.2g，经HPLC纯度为98％)。δH(500MHz，CDCl3)0.89(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.24-1.45(8H，复合m，4x CH2)，1.65(2H，p，J＝7.5Hz，CH2-C-CO)，2.08(4H，m，2xCH2C＝C)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz，CH2CO)，2.80(4H，t，J＝6.0Hz，2xC＝CCH2C＝C)，3.67(1H，m，OCHAHB)，3.97(1H，m，OCHAHB)，4.14(2H，m，OCHAHB)，4.26(IH，p，J＝3.5Hz，CHO)，4.89和5.02(2H，2x s，OCH2O)，5.36(6H，m，3x CH＝CH)。δC(126.8MHz，CDCl3)14.09(CH3)，22.60，24.51，25.65，26.85，27.23，29.16，29.34，31.53，33.97，63.93(CH2O)，66.72(CH2O)，73.31(CHO)，95.44(OCO)，[127.60，128.04，128.32，128.41，129.50，130.41，烯C]，173.26(羰基)。
进一步洗脱得到黄色油状5-(γ-亚麻酰氧基)-1，3-二烷(1.6g，97.8％)经HPLC)。δH(500MHz，CDCl3)0.89(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.24-146(8H，复合m，4x CH2)，1.67(2H，p，J＝7.5Hz，CH2-C-CO)，2.05(4H，m，2x CH2C＝C)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz，CH2CO)，2.81(4H，t，J＝6.0Hz，2x C＝CCH2C＝C)，3.91(2H，m，OCH2)，3.99(2H，m，OCH2)，4.73(1H，p，J＝3.5Hz，CHO)，4.80(1H，d，J＝6.0Hz，OCHAHBO)，4.93(1H，d，J＝6.0 Hz，OCHAHBO)，5.37(6H，m，3x CH＝CH)。δC(126.8MHz，CDCl3)14.08(CH3)，22.59，24.53，25.65，26.86，27.22，29.06，29.34，31.52，34.12，65.54(CHO)，68.55(CH2O)，93.66(OCO)，[127.60，128.05，128.32，128.42，129.51，130.42，烯C]，173.12(羰基)。在层析期间得到某些含有两种化合物的级分，如果需要可将这些级分再回收以得到更多材料。该合成的反应流程图表示于以下附图。
实施例3
由合成CGC的结构类脂制备富集单酸甘油酯的组合物。本发明化合物 代谢产物的模型化合物
由CGC(甘油1，3-二癸酸-2-γ-亚麻酸酯)获得1.2-GLA MG(γ-亚麻酸单甘油酯)
将Candida antarctica的脂肪酶丙烯酸树脂(Sigma，Novozyme，0.1g，)加入CGC(0.25g)的乙醇(0.75ml)溶液。在35-40℃搅拌混合物，用HPLC监测。3小时后，过滤除去树脂，用乙醇洗涤。在真空中干燥滤液和洗涤液。通过HPLC分析残油表明形成两种主要的产物。在二氧化硅-硼酸上通过色谱法将其分离。用二氯甲烷(DCM)洗脱得到油(级份A，160mg)。用DCM-甲醇(9∶1)进一步洗脱得到油(级份B，80mg)。与真实材料进行HPLC比较表明B是所需的产物，即，2-GLA MG(还存在8％的重排1-异构体)。发现级份A的主要组分(＞90％)为癸酸乙酯(通过HPLC比较和NMR)。发现少量组分为γ-亚麻酸乙酯(ethylγ-linolenoate)(通过HPLC和NMR)。预期这些酯由对应的酸(C和GLA)与乙醇在反应条件下形成。
生物学研究
实施例4
使用乙醇或DMSO进行Sn-2单酸甘油酯增溶以体外作用人外周血单核细胞(PBMC)。在酸性pH发生沉淀的倾向可能是某些动物管饲之后吐出固体物的原因，建议优选使用包肠衣制剂。通过管饲法以三种剂量(50、125和250μl)饲喂SJL小鼠实施例1的sn-2GLA，七天。接受较高剂量的小鼠易于反胃。7天后，处死动物，取出脑、肝和脾-将肝和脑在-70℃冷冻，通过以淋巴细胞分离剂(Lymphoprep)(Sigma化学公司)进行筛分和密度离心分离从脾中分离单核细胞，在37℃5％CO2气氛下，以1X106细胞/ml的细胞密度培养于含5％胎牛血清(FCS)的RPMI 1640培养基的5ml培养管。细胞用或不用1μg/ml或25μg/ml的伴刀豆球蛋白A(Con A)培养大约20小时，除去上清液，贮存于-70℃直至需要。用商购可得的ELISA(Promega，Madison WI)测量上清液中小鼠TGF-β1。
表1
响应于饲喂实施例3的2-γ-亚麻酰基-甘油单酸甘油酯，由脾PBMC受激(Con A)和未受激产生的TGF-β1 pg/ml。
Con A(μg/ml)     0     1     25
单酸甘油酯
50μg     377     409     480
对照     209     228     393
变化％     80     79     42
这显示实施例2式的γ-亚麻酰基化合物的代谢产物具有升高细胞因子TGF-β1的活性，与实验中琉璃苣油的方式相同。在这点上这与之前显示调节所有细胞因子的调整一致。
实施例5
单酸甘油酯缩甲醛(实施例2的化合物)的体内活性
将2GLA MG缩甲醛以50和150μg两种剂量给C57/BL小鼠经口给药8天。在给药前将化合物装在8个单独的管中在4℃贮存但在使用前加热至25℃。8天后处死动物，取出脑、肝和脾。将肝和脑在-70℃冷冻，通过以淋巴细胞分离剂(Sigma化学公司)进行筛分和密度离心分离从脾中分离单核细胞，在37℃5％CO2气氛下，以1X106细胞/ml的细胞密度培养于含5％胎牛血清(FCS)的RPMI 1640培养基的5ml培养管。细胞用或不用1μg/ml或25μg/ml的伴刀豆球蛋白A(Con A)培养大约20小时，除去上清液，贮存于-70℃直至需要。用商购可得的ELISA(Promega，Madison WI)测量上清液中小鼠TGF-β1。
结果
在本研究中，伴刀豆球蛋白A并没有显著地刺激TGF-β1产生。因此，为了统计分析将数据组合(n＝9/组)。使用Graphpad Instat分析数据。
表2
脾单核细胞TGF-β(pg/ml)
 对照  77.9±4.1
 GLA 2-MG-F 50μl  90.9±5.2  P＝0.0702
 GLA 2-MG-F 150μl  158.6±7.5  P＜0.0001↑103％
[数据分析使用非配对t试验；数据为平均值±SEM]
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Claims (40)

1.一种治疗需要调节细胞因子，包括给患者施用治疗有效剂量的通式I的化合物
Figure S2006800149575C00011
其中R1和R2一起形成基团
-(CH2)n-CR4R5-(CH2)m-
其中n和m独立地选自整数0、1或2
和R4和R5独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷氧基、C1-18羟烷基、C2-18烯基和C6-18芳基或芳烷基
和R3是必需多不饱和脂肪酸的脂肪酰基。
2.如权利要求1所述的方法，其中多不饱和脂肪酰基选自n-3、n-6和n-9脂肪酸，更优选n-3和n-6脂肪酸的多不饱和脂肪酰基，还更优选是γ-亚麻酰基、γ-二高亚麻酰基和花生四烯酰基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R1和R2形成基团-CR4R5，其中R4和R5独立地选自H和C1-6烷基。
4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R1和R2形成基团-CH2-或-CH2CH2-。
5.如权利要求1所述的方法，其中该式的化合物是5-必需脂肪酰氧基-1，3-二烷。
6.如权利要求1所述的方法，其中权利要求1的化合物是n-3-脂肪酰氧基-1，3-二烷或n-6脂肪酰氧基-1，3-二烷。
7.如权利要求1所述的方法，其中式I的化合物是选自5-γ-亚麻酰氧基-1，3-二烷、5-二高-γ-亚麻酰氧基-1，3-二烷和5-花生四烯酰氧基-1，3-二烷。
8.如以上权利要求任意一项所述的方法，其中患者需要治疗细胞因子失调。
9.如权利要求1-8任意一项所述的方法，其中患者需要治疗以预防神经变性疾病中的脱髓鞘。
10.如权利要求1-9任意一项所述的方法，其中所调节的细胞因子是TNF-β1、TNF-α、IL-1β、IL4、IL5、IL6、IL8、IL10、IL13和γ-IFN中的一种或多种。
11.如以上权利要求任意一项所述的方法，其中治疗是用于免疫系统异常。
12.如权利要求11所述的方法，其中治疗用于选自以下的病症：系统性红斑狼疮(SLE)，过敏症，哮喘，克罗恩病和类风湿性关节炎，多发性硬化症，中风、头部创伤、出血后的神经变性疾病后遗症及阿尔茨海默病和帕金森病的慢性异常、早产婴儿冠心病(CHD)异常和败血症。
13.一种式I的化合物
Figure S2006800149575C00021
其中R1和R2一起形成基团
-(CH2)n-CR4R5-(CH2)m-
其中n和m独立地选自整数0、1或2
和R4和R5独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷氧基、C1-18羟烷基、C2-18烯基和C6-18芳烷基
和R3是必需多不饱和脂肪酸的脂肪酰氧基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R3是n-3、n-6和n-9脂肪酸的多不饱和脂肪酰基，更优选n-3和n-6脂肪酸的多不饱和脂肪酰基，还更优选是γ-亚麻酰基、γ-双高亚麻酰基和花生四烯酰基。
15.如权利要求13或14所述的化合物，其中R1和R2形成基团-CR4R5，其中R4和R5独立地选自H和C1-6烷基。
16.如权利要求13、14或15所述的化合物，其中R1和R2形成基团-CH2-或-CH2CH2-。
17.如权利要求13所述的化合物，是5-酰氧基-1，3-二烷。
18.如权利要求13至17任意一项所述的化合物，是n-3-脂肪酰基-1，3-二烷或n-6脂肪酰氧基-1，3-二烷。
19.如权利要求13至18任意一项所述的化合物，是5-γ-亚麻酰氧基-1，3-二烷、5-二高-γ-亚麻酰氧基-1，3-二烷或5-花生四烯酰氧基-1，3-二烷。
20.如权利要求13至19任意一项所述的化合物，将其用于治疗。
21.一种合成通式I化合物的方法，包括将5-羟基-1，3-二烷与必需脂肪酸或必需脂肪酸卤化物反应。
22.一种用于本发明方法的组合物，其中包括通式I的化合物和药学或营养学可接受的载体、包衣、胶囊、稀释剂和/或防腐剂。
23.如权利要求22所述的组合物，所包括的防腐剂是抗氧剂或酯交换抑制剂。
24.如权利要求23所述的组合物，包括0.05mg/g或更少的维生素E。
25.一种用于调节免疫系统的药物组合物，包括如权利要求1至24任意一项所定义的通式I的化合物。
26.如权利要求1至25任意一项所述的通式I化合物的用于制备治疗细胞因子失调或调节细胞因子病症的药剂的用途。
27.如权利要求26所述的用途，其中该用途是制备用于治疗神经变性疾病的药物。
28.如权利要求27所述的用途，其中药剂是用于阻止所有类型多发性硬化症，但是特别是复发缓解型、原发进行性和慢性进行性MS中的神经变性，部分或全部回复神经元功能，例如通过MRI或CAT扫描或通过EDSS评分进行测定。
29.如权利要求1所述的方法，其中神经变性疾病包括脱髓鞘。
30.如权利要求1所述的方法，其中治疗特别阻止潜在神经变性和恢复神经元功能。
31.如权利要求1所述的方法，其中相对于γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸和花生四烯酸类脂含量使神经元膜组成正常化。
32.如权利要求1所述的方法，其中恢复健康的TGF-β1/TGFα比率，由测定外周血单核细胞释放的自发释放而确定。
33.如权利要求1所述的方法，其中疾病是复发缓解型多发性硬化症、原发进行性多发性硬化症和慢性进行性多发性硬化症。
34.如权利要求1所述的方法，其中治疗的是具有脱髓鞘或神经元损伤的中风、头部创伤和颅内出血后大脑损伤，阿尔茨海默病或帕金森病。
35.如权利要求1所述的方法，其中类脂持续施用，使其剂量足以维持或升高患者TGF-β1至治疗水平
36.如权利要求1所述的方法，其中类脂持续施用，使其剂量足以维持或升高患者TGF-β1至治疗水平，该剂量在每天用药18个月之后由患者血液分离的外周血液单核细胞自发释放的TGF-β1/TGF-α比率为0.4至3.0，至少0.5，更优选至少0.75，最优选至少1。
37.如权利要求1所述的方法，其中该剂量为每天用药18个月之后由患者血液分离的PBMCs自发释放的TGF-β1/TGF-α比率为至少0.75的剂量。
38.如权利要求1所述的方法，其中化合物的施用量为每天在0.5至30克之间，通常3至5克。
39.如上述权利要求任意一项所述的方法、用途或组合物，其中R3是γ-亚麻酰基或二高-γ-亚麻酰基，并且剂量在1至10克/天之间。
40.权利要求39所述的方法、用途或组合物，其中剂量在2至10克/天之间。
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