JP2008530101A - 有機化合物の組合わせ剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(ii)中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
(a)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩;および
(b)アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも1種の治療剤
を含む組合わせ剤に関するものである。
(i)レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(ii)中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
(a)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
(b)アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも1種の治療剤
および薬学的に許容される担体を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
1.腹部肥満:胴回りが男性では102cmより大、および女性で88cmより大;
2.高トリグリセリド血症:150mg/dL(1.695mmol/L)より大;
3.低HDLコレステロール:男性では40mg/dL(1.036mmol/L)より小、および女性では50mg/dL(1.295mmol/L)より小;
4.高血圧:130/85mmHgより大、および
5.高空腹時血糖:110mg/dLより大(6.1mmol/Lより大)。
1.高血圧:≧160/90mmHg;
2.高脂血症:トリグリセリド濃度≧150mg/dL(1.695mmol/L)および/またはHDLコレステロールが男性では35mg/dL(0.9mmol/L)より小、および女性では39mg/dL(1.0mmol/L)より小;
3.中心肥満:ウエスト‐ヒップ比が、男性では0.90より大、および女性では0.85より大、および/またはBMI>30kg/m2;および
4.微量アルブミン尿症:尿中アルブミン排出速度≧20μg/分またはアルブミン対クレアチニン比≧20mg/g。バイオマーカーには、蛋白尿、TGF−β、TNF−αおよびアディポネクチンがある。
で示されるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩であるレニン阻害剤に関するものである。
を有する式(III)のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩であり、2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドとして化学的に定義されており、アリスキレンとしても知られている。
R2は、C1−C7アルキル、トリフルオロメチル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは−(CH2)1−4−(所望により置換されていてもよいフェニル)であり、 R3は、水素、C1−C7アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、−(CH2)1−4−(所望により置換されていてもよいフェニル)であり、
R1は、ヒドロキシ、C1−C7アルコキシまたはNH2であり、
nは1〜15の整数である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を挙げることができる。
(i)レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(ii)中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
および、所望により、
(a)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
(b)アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも1種の治療剤
および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
(1)第1用量形態における、レニン阻害剤、特にアリスキレンの好ましくはそのヘミ‐フマル酸塩形態、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物の治療有効量;
(2)第2用量形態における、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、例えばN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸またはその薬学的に許容される塩の、投与後に有益な治療効果(複数も可)が達成される量、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物;および
(3)第3用量形態における、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩、およびアンギオテンシンII遮断薬、例えばバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される所望による少なくとも1種の治療剤、および薬学的に許容される担体または希釈剤、および
(4)上記第1、第2および所望による第3用量形態を含む容器。
(i)レニン阻害剤、例えばアリスキレン、特にそのヘミ−フマル酸塩形態;
(ii)中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、例えばN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩
を含み、所望により
(a)利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩、および
(b)アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、例えばバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩
から成る群から選択される少なくとも1種の治療剤
を含んでいてもよい医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法に関するものである。
DOCA移植の時点でラットに片腎摘出術を施す。左脇腹および首の後ろで、毛をクリップで留め、滅菌アルコール綿棒およびポビドン/ヨードによりこすり洗う。手術中ラットを加熱パッドに置くことにより体温を37℃に維持する。
この手順は、片腎摘出術およびDOCAおよび塩処置開始の7〜10日前に無線送信機をラットに移植すること以外は、上記と同じである。さらに、ラットに対し大腿動脈および静脈カテーテルの設置手術は行わない。
1)有効成分および添加物を混合し、上記成分を造粒液により粒状化し、
2)生成した顆粒を乾燥し、
3)乾燥顆粒を外相賦形剤と混合し、
4)得られた混合物を圧縮することにより、コア錠剤として固体経口用量を形成させ、そして
5)所望により生成したコア錠剤をコーティングすることにより、フィルム−コーティング錠剤を得る。
バルサルタン、微晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ/コロイド状二酸化珪素/アエロジル200の一部、二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムの混合物を、拡散ミキサーで前混合し、次いでスクリーニングミルによりふるいにかける。得られた混合物を、再び拡散ミキサーで前混合し、ローラー圧縮機で圧縮し、次いでスクリーニングミルによりふるいにかける。生成した混合物に、コロイド状無水シリカ/コロイド状二酸化珪素/アエロジル200の残りを加え、最終ブレンドを拡散ミキサーで作る。混合物全体をロータリー錠剤製造機で圧縮し、穿孔パンで Diolack淡赤を用いることにより、錠剤をフィルムでコーティングする。
造粒/乾燥:
バルサルタンおよび微晶性セルロースを、精製水に溶かしたポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムから成る造粒液により流動床式造粒機で噴霧造粒する。得られた顆粒を流動床式乾燥機で乾燥する。
乾燥した顆粒をクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと一緒に粉砕する。次いで、この塊を円錐スクリュー(srew)型ミキサー中で約10分間ブレンドする。
温度および湿度制御条件下、ブレンドした顆粒塊を空のハードゼラチンカプセルに充填する。充填されたカプセルは、ダスト除去され、視覚的に検査され、重量チェックされ、品質保証機関により検疫される。
Claims (36)
- (i)レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(ii)中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
および、所望により、
(a)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩;および
(b)アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも1種の治療剤
を含む組合わせ剤。 - レニン阻害剤が、RO66−1132、RO66−1168および式
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項1記載の組合わせ剤。 - 式(IV)で示される化合物が、そのヘミ‐フマル酸塩形態である、請求項3記載の組合わせ剤。
- 中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、SQ28603、N−[N−[1(S)−カルボキシル−3−フェニルプロピル]−(S)−フェニルアラニル]−(S)−イソセリン、N−[N−[((1S)−カルボキシ−2−フェニル)エチル]−(S)−フェニルアラニル]−β−アラニン、N−[2(S)−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)−プロピオニル]メチオニン、(シス−4−[[[1−[2−カルボキシ−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]−シクロペンチル]カルボニル]アミノ]−シクロヘキサン−カルボン酸)、チオルファン、レトロ−チオルファン、ホスホルアミドン、SQ 29072、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニル−フェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、(S)−シス−4−[1−[2−(5−インダニルオキシ−カルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]−1−シクロペンタンカルボキサミド]−1−シクロヘキサンカルボン酸、3−(1−[6−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−エキソ−カルバモイル]シクロペンチル)−2−(2−メトキシエチル)プロパン酸、N−(1−(3−(N−t−ブトキシカルボニル−(S)−プロリルアミノ)−2(S)−t−ブトキシ−カルボニルプロピル)シクロペンタンカルボニル)−O−ベンジル−(S)−セリンメチルエステル、4−[[2−(メルカプト−メチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]安息香酸、3−[1−(シス−4−カルボキシカルボニル−シス−3−ブチルシクロヘキシル−r−1−カルバモイル(carboamoyl))シクロペンチル]−2S−(2−メトキシエトキシ−メチル)プロパン酸、N−((2S)−2−(4−ビフェニルメチル)−4−カルボキシ−5−フェノキシバレリル)グリシン、N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル−メチル)−1−シクロペンタンカルボニル)−L−フェニルアラニン、(S)−(2−ビフェニル−4−イル)−1−(1H−テトラゾール−5−イル)エチルアミノ)メチルホスホン酸、(S)−5−(N−(2−(ホスホノメチルアミノ)−3−(4−ビフェニル)−プロピオニル)−2−アミノエチル)テトラゾール、β−アラニン、3−[1,1’−ビフェニル]−4−イル−N−[ジフェノキシホスフィニル)−メチル]−L−アラニル、N−(2−カルボキシ−4−チエニル)−3−メルカプト−2−ベンジルプロパンアミド、2−(2−メルカプト−メチル−3−フェニルプロピオンアミド)チアゾール−4−イルカルボン酸、(L)−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−メトキシ)カルボニル)−2−フェニルエチル)−L−フェニルアラニル)−β−アラニン、N−[N−[(L)−[1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−メトキシ]カルボニル]−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−(R)−アラニン、N−[N−[(L)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−(R)− アラニン、N−[2−アセチルチオメチル−3−(2−メチルフェニル)プロピオニル]−メチオニンエチルエステル、N−[2−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)−プロピオニル]−メチオニン、N−[2(S)−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)プロパノイル]−(S)−イソセリン、N−(S)−[3−メルカプト−2−(2−メチルフェニル)プロピオニル]−(S)−2−メトキシ−(R)−アラニン、N−[1−[[1(S)−ベンジルオキシカルボニル−3−フェニルプロピル]アミノ]−シクロペンチルカルボニル]−(S)−イソセリン、N−[1−[[1(S)−カルボニル−3−フェニルプロピル]アミノ]−シクロペンチルカルボニル]−(S)−イソセリン、1,1’−[ジチオビス−[2(S)−(2−メチルベンジル)−1−オキソ−3,1−プロパンジイル]]−ビス−(S)−イソセリン、1,1’−[ジチオビス−[2(S)−(2−メチルベンジル)−1−オキソ−3,1−プロパンジイル]]−ビス−(S)−メチオニン、N−(3−フェニル−2−(メルカプトメチル)−プロピオニル)−(S)−4−(メチルメルカプト)−メチオニン、N−[2−アセチルチオメチル−3−フェニル−プロピオニル]−3−アミノ安息香酸、N−[2−メルカプト−メチル−3−フェニル−プロピオニル]−3−アミノ安息香酸、N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)−シクロペンタンカルボニル]−(S)−イソセリン、N−[1−(アセチルチオメチル)−シクロペンタン−カルボニル]−(S)−メチオニンエチルエステル、3(S)−[2−(アセチルチオメチル)−3−フェニル−プロピオニル]アミノ−ε−カプロラクタムおよびN−(2−アセチルチオメチル−3−(2−メチルフェニル)プロピオニル)−メチオニンエチルエステル、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項記載の組合わせ剤。
- 中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜4のいずれか1項記載の組合わせ剤。
- 利尿剤がヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜6のいずれか1項記載の組合わせ剤。
- アンギオテンシンII受容体がバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜7のいずれか1項記載の組合わせ剤。
- (i)レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(ii)中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
(a)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
(b)アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも1種の治療剤
および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。 - レニン阻害剤が、RO 66−1132、RO 66−1168および式
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項9記載の医薬組成物。 - 式(IV)で示される化合物が、そのヘミ−フマル酸塩形態である、請求項11記載の医薬組成物。
- 中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、SQ28603、N−[N−[1(S)−カルボキシル−3−フェニルプロピル]−(S)−フェニルアラニル]−(S)−イソセリン、N−[N−[((1S)−カルボキシ−2−フェニル)エチル]−(S)−フェニルアラニル]−β−アラニン、N−[2(S)−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)−プロピオニル]メチオニン、(シス−4−[[[1−[2−カルボキシ−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]−シクロペンチル]カルボニル]アミノ]−シクロヘキサン−カルボン酸)、チオルファン、レトロ−チオルファン、ホスホルアミドン、SQ 29072、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニル−フェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、(S)−シス−4−[1−[2−(5−インダニルオキシ−カルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]−1−シクロペンタンカルボキサミド]−1−シクロヘキサンカルボン酸、3−(1−[6−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−エキソ−カルバモイル]シクロペンチル)−2−(2−メトキシエチル)プロパン酸、N−(1−(3−(N−t−ブトキシカルボニル−(S)−プロリルアミノ)−2(S)−t−ブトキシ−カルボニルプロピル)シクロペンタンカルボニル)−O−ベンジル−(S)−セリンメチルエステル、4−[[2−(メルカプト−メチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]安息香酸、3−[1−(シス−4−カルボキシカルボニル−シス−3−ブチルシクロヘキシル−r−1−カルバモイル(carboamoyl))シクロペンチル]−2S−(2−メトキシエトキシ−メチル)プロパン酸、N−((2S)−2−(4−ビフェニルメチル)−4−カルボキシ−5−フェノキシバレリル)グリシン、N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル−メチル)−1−シクロペンタンカルボニル)−L−フェニルアラニン、(S)−(2−ビフェニル−4−イル)−1−(1H−テトラゾール−5−イル)エチルアミノ)メチルホスホン酸、(S)−5−(N−(2−(ホスホノメチルアミノ)−3−(4−ビフェニル)−プロピオニル)−2−アミノエチル)テトラゾール、β−アラニン、3−[1,1’−ビフェニル]−4−イル−N−[ジフェノキシホスフィニル)−メチル]−L−アラニル、N−(2−カルボキシ−4−チエニル)−3−メルカプト−2−ベンジルプロパンアミド、2−(2−メルカプト−メチル−3−フェニルプロピオンアミド)チアゾール−4−イルカルボン酸、(L)−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−メトキシ)カルボニル)−2−フェニルエチル)−L−フェニルアラニル)−β−アラニン、N−[N−[(L)−[1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−メトキシ]カルボニル]−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−(R)−アラニン、N−[N−[(L)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−(R)− アラニン、N−[2−アセチルチオメチル−3−(2−メチル−フェニル)プロピオニル]−メチオニンエチルエステル、N−[2−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)−プロピオニル]−メチオニン、N−[2(S)−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)プロパノイル]−(S)−イソセリン、N−(S)−[3−メルカプト−2−(2−メチルフェニル)プロピオニル]−(S)−2−メトキシ−(R)−アラニン、N−[1−[[1(S)−ベンジルオキシカルボニル−3−フェニルプロピル]アミノ]−シクロペンチルカルボニル]−(S)−イソセリン、N−[1−[[1(S)−カルボニル−3−フェニルプロピル]アミノ]−シクロペンチルカルボニル]−(S)−イソセリン、1,1’−[ジチオビス−[2(S)−(2−メチルベンジル)−1−オキソ−3,1−プロパンジイル]]−ビス−(S)−イソセリン、1,1’−[ジチオビス−[2(S)−(2−メチルベンジル)−1−オキソ−3,1−プロパンジイル]]−ビス−(S)−メチオニン、N−(3−フェニル−2−(メルカプトメチル)−プロピオニル)−(S)−4−(メチルメルカプト)−メチオニン、N−[2−アセチルチオメチル−3−フェニル−プロピオニル]−3−アミノ安息香酸、N−[2−メルカプトメチル−3−フェニル−プロピオニル]−3−アミノ安息香酸、N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)−シクロペンタンカルボニル]−(S)−イソセリン、N−[1−(アセチルチオメチル)−シクロペンタン−カルボニル]−(S)−メチオニンエチルエステル、3(S)−[2−(アセチルチオメチル)−3−フェニル−プロピオニル]アミノ−ε−カプロラクタムおよびN−(2−アセチルチオメチル−3−(2−メチルフェニル)プロピオニル)−メチオニンエチルエステル、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項9〜12のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項9〜12のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 利尿剤が、ヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項9〜14のいずれか1項記載の医薬組成物。
- アンギオテンシンII受容体が、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項9〜15のいずれか1項記載の医薬組成物。
- アンギオテンシンIIおよび/または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態の予防、発症の遅延および/または処置を目的とする、請求項9〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- アンギオテンシンIIおよび/または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態が、高血圧、心不全、左心室機能不全、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心臓線維症、心房粗動、有害な脈管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、腎不全、腎線維症、多発性のう胞腎疾患、2型糖尿病、メタボリック症候群、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、ネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症、末期腎疾患、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知症、緑内障および脳血管疾患から成る群から選択される、請求項17記載の医薬組成物。
- アンギオテンシンIIおよび/または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態の予防、発症の遅延および/または処置方法であって、それを必要とする患者に、
(i)レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(ii)中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
(a)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
(b)アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも1種の治療剤
、および薬学的に許容される担体を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む方法。 - アンギオテンシンIIおよび/または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態が、高血圧、心不全、左心室機能不全、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心臓線維症、心房粗動、有害な脈管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、腎不全、腎線維症、多発性のう胞腎疾患、2型糖尿病、メタボリック症候群、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、ネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症、末期腎疾患、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知症、緑内障および脳血管疾患から成る群から選択される、請求項19記載の方法。
- レニン阻害剤が、RO 66−1132、RO 66−1168および式
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項20記載の方法。 - 式(IV)で示される化合物がそのヘミ−フマル酸塩形態である、請求項22記載の方法。
- 中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、SQ28603、N−[N−[1(S)−カルボキシル−3−フェニルプロピル]−(S)−フェニルアラニル]−(S)−イソセリン、N−[N−[((1S)−カルボキシ−2−フェニル)エチル]−(S)−フェニルアラニル]−β−アラニン、N−[2(S)−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)−プロピオニル]メチオニン、(シス−4−[[[1−[2−カルボキシ−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]−シクロペンチル]カルボニル]アミノ]−シクロヘキサン−カルボン酸)、チオルファン、レトロ−チオルファン、ホスホルアミドン、SQ 29072、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニル−フェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、(S)−シス−4−[1−[2−(5−インダニルオキシ−カルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]−1−シクロペンタンカルボキサミド]−1−シクロヘキサンカルボン酸、3−(1−[6−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−エキソ−カルバモイル]シクロペンチル)−2−(2−メトキシエチル)プロパン酸、N−(1−(3−(N−t−ブトキシカルボニル−(S)−プロリルアミノ)−2(S)−t−ブトキシ−カルボニルプロピル)シクロペンタンカルボニル)−O−ベンジル−(S)−セリンメチルエステル、4−[[2−(メルカプト−メチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]安息香酸、3−[1−(シス−4−カルボキシカルボニル−シス−3−ブチルシクロヘキシル−r−1−カルバモイル(carboamoyl))シクロペンチル]−2S−(2−メトキシエトキシ−メチル)プロパン酸、N−((2S)−2−(4−ビフェニルメチル)−4−カルボキシ−5−フェノキシバレリル)グリシン、N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル−メチル)−1−シクロペンタンカルボニル)−L−フェニルアラニン、(S)−(2−ビフェニル−4−イル)−1−(1H−テトラゾール−5−イル)エチルアミノ)メチルホスホン酸、(S)−5−(N−(2−(ホスホノメチルアミノ)−3−(4−ビフェニル)−プロピオニル)−2−アミノエチル)テトラゾール、β−アラニン、3−[1,1’−ビフェニル]−4−イル−N−[ジフェノキシホスフィニル)−メチル]−L−アラニル、N−(2−カルボキシ−4−チエニル)−3−メルカプト−2−ベンジルプロパンアミド、2−(2−メルカプト−メチル−3−フェニルプロピオンアミド)チアゾール−4−イルカルボン酸、(L)−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−メトキシ)カルボニル)−2−フェニルエチル)−L−フェニルアラニル)−β−アラニン、N−[N−[(L)−[1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−メトキシ]カルボニル]−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−(R)−アラニン、N−[N−[(L)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−(R)− アラニン、N−[2−アセチルチオメチル−3−(2−メチル−フェニル)プロピオニル]−メチオニンエチルエステル、N−[2−メルカプト−メチル−3−(2−メチルフェニル)−プロピオニル]−メチオニン、N−[2(S)−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)プロパノイル]−(S)−イソセリン、N−(S)−[3−メルカプト−2−(2−メチルフェニル)プロピオニル]−(S)−2−メトキシ−(R)−アラニン、N−[1−[[1(S)−ベンジルオキシカルボニル−3−フェニルプロピル]アミノ]−シクロペンチルカルボニル]−(S)−イソセリン、N−[1−[[1(S)−カルボニル−3−フェニルプロピル]アミノ]−シクロペンチルカルボニル]−(S)−イソセリン、1,1’−[ジチオビス−[2(S)−(2−メチルベンジル)−1−オキソ−3,1−プロパンジイル]]−ビス−(S)−イソセリン、1,1’−[ジチオビス−[2(S)−(2−メチルベンジル)−1−オキソ−3,1−プロパンジイル]]−ビス−(S)−メチオニン、N−(3−フェニル−2−(メルカプトメチル)−プロピオニル)−(S)−4−(メチルメルカプト)−メチオニン、N−[2−アセチルチオメチル−3−フェニル−プロピオニル]−3−アミノ安息香酸、N−[2−メルカプト−メチル−3−フェニル−プロピオニル]−3−アミノ安息香酸、N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)−シクロペンタンカルボニル]−(S)−イソセリン、N−[1−(アセチルチオメチル)−シクロペンタン−カルボニル]−(S)−メチオニンエチルエステル、3(S)−[2−(アセチルチオメチル)−3−フェニル−プロピオニル]アミノ−ε−カプロラクタムおよびN−(2−アセチルチオメチル−3−(2−メチルフェニル)プロピオニル)−メチオニンエチルエステル、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項19〜23のいずれか1項記載の方法。
- 中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項19〜23のいずれか1項記載の方法。
- 利尿剤が、ヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項19〜25のいずれか1項記載の方法。
- アンギオテンシンII受容体が、バルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項19〜26のいずれか1項記載の方法。
- アンギオテンシンIIおよび/または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態の予防、発症の遅延および/または処置を目的とする医薬の製造についての
(i)レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;
(ii)中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩;および、所望により、
(a)利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
(b)アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも1種の治療剤
および薬学的に許容される担体を含む組合せ剤の使用。 - アンギオテンシンIIおよび/または中性エンドペプチダーゼ活性が介在する疾患または状態が、高血圧、心不全、左心室機能不全、内皮機能不全、拡張期機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心臓線維症、心房粗動、有害な脈管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、腎不全、腎線維症、多発性のう胞腎疾患、2型糖尿病、メタボリック症候群、続発性アルドステロン症、一次および二次肺高血圧症、ネフローゼ症候群、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次性腎疾患の蛋白尿、腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症、末期腎疾患、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知症、緑内障および脳血管疾患から成る群から選択される、請求項28記載の使用。
- レニン阻害剤が、RO 66−1132、RO 66−1168および式
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項29記載の使用。 - 式(IV)で示される化合物がそのヘミ−フマル酸塩形態である、請求項31記載の使用。
- 中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、SQ28603、N−[N−[1(S)−カルボキシル−3−フェニルプロピル]−(S)−フェニルアラニル]−(S)−イソセリン、N−[N−[((1S)−カルボキシ−2−フェニル)エチル]−(S)−フェニルアラニル]−β−アラニン、N−[2(S)−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)−プロピオニル]メチオニン、(シス−4−[[[1−[2−カルボキシ−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]−シクロペンチル]カルボニル]アミノ]−シクロヘキサン−カルボン酸)、チオルファン、レトロ−チオルファン、ホスホルアミドン、SQ 29072、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニル−フェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、(S)−シス−4−[1−[2−(5−インダニルオキシ−カルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]−1−シクロペンタンカルボキサミド]−1−シクロヘキサンカルボン酸、3−(1−[6−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−エキソ−カルバモイル]シクロペンチル)−2−(2−メトキシエチル)プロパン酸、N−(1−(3−(N−t−ブトキシカルボニル−(S)−プロリルアミノ)−2(S)−t−ブトキシ−カルボニルプロピル)シクロペンタンカルボニル)−O−ベンジル−(S)−セリンメチルエステル、4−[[2−(メルカプト−メチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]安息香酸、3−[1−(シス−4−カルボキシカルボニル−シス−3−ブチルシクロヘキシル−r−1−カルバモイル(carboamoyl))シクロペンチル]−2S−(2−メトキシエトキシ−メチル)プロパン酸、N−((2S)−2−(4−ビフェニルメチル)−4−カルボキシ−5−フェノキシバレリル)グリシン、N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイル−メチル)−1−シクロペンタンカルボニル)−L−フェニルアラニン、(S)−(2−ビフェニル−4−イル)−1−(1H−テトラゾール−5−イル)エチルアミノ)メチルホスホン酸、(S)−5−(N−(2−(ホスホノメチルアミノ)−3−(4−ビフェニル)−プロピオニル)−2−アミノエチル)テトラゾール、β−アラニン、3−[1,1’−ビフェニル]−4−イル−N−[ジフェノキシホスフィニル)−メチル]−L−アラニル、N−(2−カルボキシ−4−チエニル)−3−メルカプト−2−ベンジルプロパンアミド、2−(2−メルカプト−メチル−3−フェニルプロピオンアミド)チアゾール−4−イルカルボン酸、(L)−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−メトキシ)カルボニル)−2−フェニルエチル)−L−フェニルアラニル)−β−アラニン、N−[N−[(L)−[1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−メトキシ]カルボニル]−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−(R)−アラニン、N−[N−[(L)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−(R)−アラニン、N−[2−アセチルチオメチル−3−(2−メチル−フェニル)プロピオニル]−メチオニンエチルエステル、N−[2−メルカプト−メチル−3−(2−メチルフェニル)−プロピオニル]−メチオニン、N−[2(S)−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)プロパノイル]−(S)−イソセリン、N−(S)−[3−メルカプト−2−(2−メチルフェニル)プロピオニル]−(S)−2−メトキシ−(R)−アラニン、N−[1−[[1(S)−ベンジルオキシカルボニル−3−フェニルプロピル]アミノ]−シクロペンチルカルボニル]−(S)−イソセリン、N−[1−[[1(S)−カルボニル−3−フェニルプロピル]アミノ]−シクロペンチルカルボニル]−(S)−イソセリン、1,1’−[ジチオビス−[2(S)−(2−メチルベンジル)−1−オキソ−3,1−プロパンジイル]]−ビス−(S)−イソセリン、1,1’−[ジチオビス−[2(S)−(2−メチルベンジル)−1−オキソ−3,1−プロパンジイル]]−ビス−(S)−メチオニン、N−(3−フェニル−2−(メルカプトメチル)−プロピオニル)−(S)−4−(メチルメルカプト)−メチオニン、N−[2−アセチルチオメチル−3−フェニル−プロピオニル]−3−アミノ安息香酸、N−[2−メルカプト−メチル−3−フェニル−プロピオニル]−3−アミノ安息香酸、N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)−シクロペンタンカルボニル]−(S)−イソセリン、N−[1−(アセチルチオメチル)−シクロペンタン−カルボニル]−(S)−メチオニンエチルエステル、3(S)−[2−(アセチルチオメチル)−3−フェニル−プロピオニル]アミノ−ε−カプロラクタムおよびN−(2−アセチルチオメチル−3−(2−メチルフェニル)プロピオニル)−メチオニンエチルエステル、またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項28〜32のいずれか1項記載の使用。
- 中性エンドペプチダーゼ阻害剤が、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩、またはN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項28〜32のいずれか1項記載の使用。
- 利尿剤が、ヒドロクロロチアジド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項28〜34のいずれか1項記載の使用。
- アンギオテンシンII受容体が、バルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項28〜35のいずれか1項記載の使用。
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