KR20070102544A - 유기 화합물의 조합물 - Google Patents

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KR20070102544A
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랜디 리 웹
개리 마이클 크산더
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은, 안지오텐신 II 및/또는 NEP 활성에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 예방, 발병 지연 및/또는 치료를 위한, (i) 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; (ii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로, (a) 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 (b) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이고; 이 방법은 본 발명의 조합물의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
레닌 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 이뇨제, 안지오텐신 II 수용체 차단제

Description

유기 화합물의 조합물 {COMBINATION OF ORGANIC COMPOUNDS}
하나의 측면에서, 본 발명은
(i) 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
(ii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로,
(a) 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
(b) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염
으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제
를 포함하는 조합물, 예컨대 제약학적 조합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
(i) 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
(ii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로,
(a) 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
(b) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염
으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제
및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조합물의 치료적 유효량을 안지오텐신 II 및/또는 NEP 활성에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 예방, 발병 지연 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 상태의 예방, 발병 지연 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
안지오텐신 II 및/또는 NEP 활성에 의해 매개되는 질병 및 상태는, 이에 한정되지 않지만, 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 기타 속발성 유형의 고혈압), 심부전, 예컨대 이완기 및 울혈성 심부전 (급성 및 만성), 좌심실 기능이상, 내피 기능이상, 이완 기능이상, 비대 심근병증, 당뇨병성 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동(AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색증(MI) 및 그의 후유증, 심장동맥병(CAD), 협심증 (불안정성 또는 안정성)을 포함한 아테롬성경화증, 신부전(당뇨병성 및 비-당뇨병성), 신섬유증, 다낭성 신장병(PKD), 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐동맥 고혈압, 신부전 상태, 예컨대 신증후군, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신장병의 단백뇨, 신장혈관 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신장병(ESRD), 기타 혈관성 질환의 관리, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질병(PVD), 레이노드병(Raynaud's disease), 관강내 과다형성, 인지 기능이상 (예컨대 알쯔하이머병), 녹내장 및 뇌혈관 질병, 예컨대 색전 또는 혈전 뇌졸중을 포함한다.
장기간 및 비조절 고혈압 혈관 질병은 궁극적으로 심장 및 신장과 같은 표적 기관에서의 각종 병리학적 변화를 유발한다. 또한, 지속된 고혈압은 뇌졸중의 발생을 증가시킬 수도 있다. 따라서, 항-고혈압 약제로의 치료 장점을 더욱 통찰하기 위하여, 혈압 저하 효능을 넘어서 추가의 심혈관 종말점을 검사함으로써 항-고혈압 치료법의 효능을 평가하는 것이 강하게 요구되고 있다.
고혈압 혈관 질환의 성질은 다인성이고, 특정한 상황 하에서 상이한 작용 메카니즘을 가진 치료제들을 조합물하였다. 그러나, 상이한 작용 방식을 가진 약물들의 조합물을 고려한다고 해서, 유리한 효과를 가진 약물 조합물을 반드시 유도할 수 있는 것은 아니다. 따라서, 예를 들어 상기 기재된 심혈관 및 신장병의 치료를 위해 덜 해로운 부작용을 갖는, 더욱 효능있는 요법, 특히 복합 요법을 알아내는 것이 절박하게 요구되고 있다.
신장으로부터 방출되는 천연 효소 레닌은 안지오텐신 I이라 불리우는 데카펩티드를 형성하기 위해 순환시에 안지오텐시노겐을 절단한다. 이것은 다시 폐, 신장 및 기타 기관에 있는 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 절단되어 안지오텐신 II라 불리우는 옥타펩티드를 형성한다. 표적 세포의 표면 위에 있는 특정한 수용체와의 상호작용을 통하여, 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로 및 나트륨-이온-유지 호르몬 알도스테론을 부신으로부터 유리시키는 것에 의해 간접적으로 혈압을 증가시키며, 이는 세포외 체액 부피의 증가에 의해 수반된다. 예를 들어 AT1- 및 AT2-수용체라 일컬어지는 수용체 아형을 확인하는 것이 가능하다.
레닌의 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시킨다. 그 결과, 소량의 안지오텐신 II가 생성된다. 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는 예를 들어 레닌 억제제의 항고혈압 효과의 직접적인 원인이다. 따라서, 레닌 억제제, 또는 그의 염이 예를 들어 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전을 치료하기 위하여 사용될 수도 있다.
다른 한편, 최근에, AT1-수용체를 길항시키는 물질을 확인하기 위해 상당한 노력을 행하였다. 이러한 활성 성분들은 종종 안지오텐신 II 길항제 또는 안지오텐신 II 차단제(ARB)라고 불리운다. AT1-수용체 활성의 억제 결과로서, 이러한 길항제를 항고혈압제로서 또는 다른 징후 중에서 울혈성 심부전의 치료를 위해 사용할 수도 있다. 따라서, 안지오텐신 II 차단제는 AT1-수용체 아형에 결합하지만 수용체를 활성화시키지 않는 활성 약제인 것으로 이해된다.
추가의 평가는, 훨씬 넓은 범위의 치료 징후를 위하여 레닌 억제제 및 안지오텐신 II 차단제가 사용될 수도 있음을 밝혀내었다.
중성 엔도펩티다제(EC 3.4.24.11; 엔케팔리나제; 아트리오펩티다제; NEP; Biochem.J., 241, p.237-247, 1987)는 방향족 아미노산의 아미노 말단 측에서 각종 펩티드 기질을 절단하는 아연-함유 메탈로프로테아제이다. 이러한 효소를 위한 기질은, 이에 한정되지 않지만, 심방 나트륨이뇨 인자 (ANF, 또한 ANP로서 알려짐), 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP), met 및 leu 엔케팔린, 브래디키닌, 뉴로키닌 A 및 물질 P를 포함한다.
ANP는 혈관이완제, 이뇨제 및 항고혈압 펩티드의 계통이고, 최근들어 문헌, 예를 들어 [Annu.Rev.Pharm.Tox., 29, 23-54, 1989]에 많이 보고되어 있다. 하나의 형태 ANF 99-126은, 심장 이완의 상태 동안에 심장으로부터 방출되는 순환 펩티드 호르몬이다. ANF의 기능은 염 및 물 항상성을 유지할 뿐만 아니라 혈압을 조절한다. ANF는 적어도 2가지 방법에 의해: 문헌 [Am.J.Physiol., 256, R469-R475, 1989]에 기록된 바와 같이 수용체-매개 제거에 의해, 그리고 문헌 [Biochem.J., 243, 183-187, 1987]에 기재된 바와 같이 NEP를 통한 효소적 불활성화에 의해, 순환 시에 재빨리 불활성화된다. NEP의 억제제는 실험 동물에서 ANF의 약리학적 주사에 대한 혈압저하, 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈장 ANF 반응을 강화시키는 것으로 앞서 증명되었다. 2가지 특정한 NEP 억제제에 의한 ANF의 강화는 문헌 [Sybertz 등, J.Pharmacol.Exp.Ther. 250, 2, 624-631, 1989] 및 [Hypertension, 15, 2, 152-161, 1990]에 의해 보고되는 반면, NEP에 의한 ANF의 강화는 일반적으로 미국 특허 4,749,688호에 개시되어 있다. 미국 특허 4,740,499호 (Olins)에는, 심방 펩티드를 강화시키기 위한 티오르판 및 켈라토르판의 용도가 개시되어 있다. 또한, NEP 억제제는 일부 실험적 고혈압 형태에서 혈압을 낮추고 이뇨 및 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP) 분비 증가와 같은 ANF-유사 효과를 발휘한다. ANF에 대한 항체가 혈압 감소를 중화시키기 때문에, NEP 억제제의 항고혈압 작용은 ANF를 통해 매개된다.
본 발명의 특정한 측면을 설명하기 위하여 여기에서 사용된 다양한 추가의 용어의 일부 정의를 이하에 기재한다. 그러나, 여기에서 사용된 정의는 일반적으로 당 기술분야에서 알려진 것이고 (예를 들어, 고혈압, 심부전 및 아테롬성경화증), 이들이 특정한 경우에 제한되지 않는 한 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "예방"은 본원에 언급된 상태의 발생을 방지하기 위해 건강한 환자에게 예방적 투여하는 것을 가리킨다. 또한, 용어 "예방"은 치료되어질 상태의 전-단계서 환자에게 예방적 투여하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "발병 지연"은, 환자가 상응하는 상태의 전-형태를 가진 것으로 진단될 때, 치료되어질 상태의 전-단계에서 환자에게 투여함을 가리킨다.
용어 "치료"는 질병, 상태 또는 질환과 싸우기 위한 목적에서 환자를 관리하고 간호하는 것으로 이해된다.
용어 "치료적 유효량"은, 연구원 또는 임상학자에 의해 밝혀진, 조직, 체계 또는 동물 (인간 포함)의 바람직한 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 낼 약물 또는 치료제의 양을 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "상승적"은, 본 발명의 방법, 조합물 및 제약학적 조성물을 사용하여 달성되는 효과가, 본 발명의 활성 성분들을 별도로 포함하는 개개의 방법 및 조성물로부터 얻어지는 효과의 합보다 더욱 큰 것을 의미한다.
용어 "온혈 동물 또는 환자"는 본원에 서로 교환가능하게 사용되고, 이에 한정되지 않지만 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼, 마우스 및 실험실 동물을 포함한다. 바람직한 포유동물은 인간이다.
용어 "제약학적으로 허용가능한 염"이란, 당 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 제약 산업에서 일반적으로 사용되는 비-독성 염을 가리킨다.
고혈압과 관련된 유형 2 당뇨병을 포함하는 용어 "유형 2 당뇨병"은, 췌장이 췌장 베타-세포 기능의 손상으로 인하여 충분한 인슐린을 분비하지 못하고/하거나 생성된 인슐린에 대한 불감성이 존재하는 (인슐린 내성) 질병을 가리킨다. 전형적으로, 공복 혈장 글리코스는 126 mg/dL 미만인 반면, 전-당뇨병은 예를 들어 하기 상태 중 하나를 특징으로 한다: 악화된 공복 글루코스 (110 내지 125 mg/dL) 및 악화된 글루코스 내약성 (126 mg/dL 미만의 공복 글루코스 수준 및 140 mg/dL 내지 199 mg/dL의 식사후 글루코스 수준). 유형 2 진성 당뇨병은 고혈압과 관련될 수 있거나 고혈압과 관련되지 않을 수도 있다. 진성 당뇨병은, 예를 들어 아프리카계 미국인, 라틴/스페인계 미국인, 원주 미국인, 아시아계 미국인 및 태평양 섬사람에서 빈번히 발생한다. 인슐린 내성의 마커는 HbA1C, HOMA IR, 콜라겐 단편 측정, 뇨 중의 TGF-β, PAI-1 및 프로레닌을 포함한다.
용어 "고혈압"이란, 혈관 내의 혈압이 신체를 통해 순환할 때 정상보다 높은 상태를 가리킨다. 지속된 기간 동안 수축 압력이 150 mmHg를 초과하거나 이완 압력이 90 mmHg를 초과할 때, 신체에 손상이 가해진다. 예를 들어, 과다한 수축 압력이 혈관을 어느 곳에서라도 파열시킬 수 있고, 이것이 뇌에서 발생할 때 뇌졸중이 일어난다. 고혈압은 혈관의 두꺼워지고 좁아짐을 일으킬 수 있고 이는 궁극적으로 아테롬성경화증을 일으킬 수 있다.
용어 "중증 고혈압"이란, 180 mmgHg 이상의 수축 혈압 및 110 mmHg 이상의 이완 혈압을 특징으로 하는 고혈압을 가리킨다.
용어 "폐 고혈압"(PH)은, 예를 들어 폐에 혈액을 공급하는 소 혈관이 수축하거나 조이게 될 때, 폐동맥에서의 혈압이 25/10 이하의 정상 수준 이상으로 올라가는 폐의 혈관 질병을 가리킨다 (특히 원발성 및 속발성 PH). WHO에 따르면, PH는 5개 부류로 나뉠 수도 있다: 폐 동맥 고혈압(PAH) (공지된 원인의 부재하에 발생하는 PH는 원발성 폐 고혈압으로 일컬어지는 반면, 속발성 PH는 예를 들어 폐공기증; 기관지염; 콜라겐 혈관 질환, 예컨대 경피증, 크레스트(Crest) 증후군 또는 전신 홍반 루푸스(SLE)로부터 선택된 상태에 의해 유발됨); 호흡계의 질환과 관련된 PH; 만성 혈전 또는 색전 질병으로 인한 PH; 폐혈압에 직접적으로 영향을 미치는 질환으로 인한 PH; 및 폐 정맥 고혈압(PVH).
용어 "악성 고혈압"은, 시각신경유두부종 (등급 IV 케이스-와그너(Keith-Wagner) 고혈압성 망막병증)이라 불리우는, 눈 뒤에 있는 시신경을 팽윤시키는 매우 높은 혈압으로서 정의된다. 이것은 어린이의 악성 HTN을 포함한다.
용어 "단리된 수축 고혈압"은 140 mmgHg 이상의 수축 혈압 및 90 mmHg 미만의 이완 혈압을 특징으로 하는 고혈압을 가리킨다.
용어 "가족성 이상지질혈증 고혈압"은 혼합된 이상지질혈증 질병을 특징으로 한다. 생체마커는 산화된 LDL, HDL, 글루타티온 및 호모시스테인 LPa를 포함한다.
용어 "신혈관 고혈압" (신 동맥 협착)은 신동맥의 좁아짐이 신장에 의해 보내진 신호로부터 비롯되는 혈압의 증가를 유도하는 것이 유의한 상태를 가리킨다. 생체마커는 레닌, PRA 및 프로레닌을 포함한다.
고혈압을 갖거나 갖지 않는 용어 "내피 기능이상"은 내피-유래 혈관이완제의 부족으로 인하여 혈관의 정상적인 이완이 악화된 상태를 가리킨다. 생체마커는 CRP, IL6, ET1, BIG-ET1, VCAM 및 ICAM을 포함한다. 생존 후-MI 생체마커는 BNP 및 프로콜라겐 인자를 포함한다.
용어 "이완 기능이상"이란 심장 근육 (심근)의 비정상적인 기계적 성질을 가리키고, 박출율이 정상인지 저하되는지의 여부, 및 환자가 무증상성인지 증상성인지의 여부와 무관하게, 비정상적 좌심실(LV) 이완 팽창성, 악화된 충만, 및 느리거나 지연된 이완을 포함한다. 정상 박출율, 및 예를 들어 고혈압 심장병을 가진 환자에서 종종 볼 수 있는 LV 충만의 비정상 에코-도플러(echo-Doppler) 패턴을 가진 무증상 환자를 가리키기 위해 무증상 이완 기능이상이 사용된다. 따라서, 고혈압 좌심실 비대, 및 정상 분출율 및 비정상 좌심실 충만을 나타내는 심장초음파상을 가진 무증상 환자는 이완 기능이상을 가진 것으로 언급될 수 있다. 이러한 환자가 운동 불내성 및 호흡곤란 증상을 나타낸다면, 특히 정맥 울혈 및 폐 부종의 증거가 존재한다면, 이완 심부전 용어를 사용하는 것이 더욱 적절하다. 이러한 용어는 LV 수축 기능이상을 가진 무증상 및 증상 환자에서 사용되는 것과 유사하고, 이들이 증상을 갖든지 갖지 않든지 간에, LV 기능이상을 가진 모든 환자를 포함한 병태생리학, 진단 및 치료 프레임워크를 사용하는 것을 수월하게 한다 [William H. Gaasch and Michael R. Zile, Annu.Rev.Med. 55: 373-94, 2004; Gerard P. Aurigemma, William H.Gaasch, N.Engl.J.Med. 351: 1097-105, 2004].
용어 "심장 섬유증"은 콜라겐 및 기타 세포외 기질 단백질의 생성 증가 또는 분해 감소로 인하여 이러한 단백질이 비정상적으로 많이 축적된 것으로서 정의된다. 생체마커는 BNP, 프로콜라겐 인자, LVH, AGE RAGE 및 CAGE를 포함한다.
용어 "말초 혈관 질환"(PVD)은 말초 혈관의 손상 또는 기능이상을 가리킨다. 2가지 유형의 말초 혈관 질환: 질병을 가진 말초 동맥을 가리키는 말초 동맥 질환(PAD) 및 말초 정맥 질환이 존재하고, 발목 상완 지수에 의해 측정될 수 있다. PAD는 플라크의 점진적인 축적으로 인하여 동맥을 점차적으로 경화시키고 좁게 하는 상태이고, 심장 이외의 신체의 혈관, 예컨대 동맥, 정맥 및 모세관과 같은 혈관에 영향을 미치는 상태를 가리킨다. 이것은 또한 말초 정맥 질환으로 알려져 있다.
용어 "아테롬성경화증"은 그리스어 아테로(athero) (묽은 죽 또는 페이스트를 의미함) 및 경화증 (굳기)으로부터 유래된다. 이것은, 지방 물질, 콜레스테롤, 세포 폐기물, 칼슘 및 기타 물질의 침착물이 동맥의 내면에 축적되는 과정의 명칭이다. 이러한 축적은 플라크라고 불리운다. 이것은 보통 대형 및 중형 크기의 동맥에 영향을 미친다. 동맥의 일부 경화는 사람들이 점점 노화될 때 자주 발생한다. 플라크는 동맥을 통한 혈액 흐름을 상당히 감소시키기에 충분히 크게 성장할 수 있다. 그러나, 대부분의 손상은 이들이 약하고 파열될 때 발생한다. 파열되는 플라크는 혈액 덩어리가 형성되도록 하고, 이것은 혈액 흐름을 차단하거나 신체의 다른 부분으로의 이동을 차단할 수 있다. 심장에 공급되는 혈관을 차단하는 것이 발생한다면, 이것은 심장 발작을 일으킨다. 뇌에 공급되는 혈관을 차단한다면, 이것은 뇌졸중을 일으킨다. 그리고, 팔이나 다리로의 혈액 공급이 감소된다면, 걷기 장애를 일으키고 결국 괴저를 일으킬 수 있다.
용어 "관상 동맥 질환"(CAD)이란 플라크의 점진적인 축적으로 인하여 동맥을 점차적으로 경화시키고 좁게 하는 상태를 가리키고, 심장 내에서 동맥과 같은 혈관에 영향을 미치는 상태를 가리킨다. CAD는 산소-풍부 혈관을 심장 근육에 공급하는 3개의 소동맥에서 발생하는 아테롬성경화증의 독특한 형태이다. 생체마커는 CPK 및 트로포닌을 포함한다.
용어 "뇌혈관 질환"은 색전 및 혈전 뇌졸중; 대 혈관 혈전증 및 소 혈관 질병; 및 출혈성 뇌졸중과 같은 뇌졸중 상태를 포함한다.
용어 "색전 뇌졸중"이란, 혈액 덩어리가 뇌에서의 혈류를 통해 이동할 때, 예를 들어 심장에서, 혈액 덩어리의 형성을 특징으로 하는 상태를 가리킨다. 이것은 소 혈관의 폐색을 일으킬 수 있고 뇌졸중을 유발한다.
용어 "혈전 뇌졸중"이란 뇌에 혈액을 공급하는 하나 이상의 동맥에 대한 폐색 때문에 혈류가 손상되는 상태를 가리킨다. 이러한 과정은 보통 혈전증을 일으키고 혈전 뇌졸중을 유발한다. 생체마커는 PAI 1, TPA 및 혈소판 기능을 포함한다.
용어 "대사 증후군" (증후군 X)이란, 하기 기준의 3개 이상을 특징으로 하는 전체 상태를 가리킨다:
1. 복부 비만 : 허리 둘레 남성에서 102 cm 초과, 여성에서 88 cm 초과;
2. 고중성지방혈증: 150 mg/dL (1.695 밀리몰/L) 초과;
3. 저 HDL 콜레스테롤: 남성에서 40 mg/dL (1.036 밀리몰/L) 미만, 및 여성에서 50 mg/dL (1.295 밀리몰/L) 미만;
4. 높은 혈압: 130/85 mmHg 초과; 및
5. 높은 공복 글루코스; 110 mg/dL 초과 (6.1 밀리몰/L 초과)
또한, 대사 증후군은 하기 기준의 3개 이상을 특징으로 할 수도 있다:
트리글리세리드 >150 mg/dL, 수축 혈압(BP) ≥130 mmHg 또는 이완 BP ≥85 mmHg, 또는 항-고혈압 치료, 고-밀도 지질단백질 콜레스테롤 <40 mg/dL, 공복 혈당(FBS) >110 mg/dL, 및 신체 비만 지수 (BMI) >28.8 kg/m2.
대사 증후군은 당뇨병, 악화된 당 내약성, 악화된 공복 글루코스, 또는 인슐린 내성 + 2 이상의 하기 비정상을 특징으로 할 수도 있다:
1. 높은 혈압: 160/90 mmHg 이상
2. 고지질혈증: 트리글리세리드 농도 150 mg/dL (1.695 밀리몰/L) 이상 및/또는 HDL 콜레스테롤 남성에서 35 mg/dL (0.9 밀리몰/L) 미만, 여성에서 39 mg/dL (1.0 밀리몰/L) 미만;
3. 중심부비만: 허리-대-엉덩이 비율 남성에서 0.90 초과 및 여성에서 0.85 초과, 및/또는 BMI 30 kg/m2 초과; 및
4. 미세알부민뇨증: 뇨 알부민 분비 속도 20 ㎍/분 이상 또는 알부민-대-크레아티닌 비율 20 mg/g 이상. 생체마커는 단백뇨, TGF-β, TNF-β 및 아디포넥틴을 포함한다.
생체마커는 LDL, HDL 및 모든 내피 기능이상 마커를 포함한다.
용어 "심방 세동" (AF)이란, 심장에서 피가 모이게 할 수 있고 잠재적으로 뇌로 이동될 수도 있는 덩어리를 형성하여 뇌졸중을 유발할 수 있는 불규칙적 또는 질주시 심장박동의 유형을 가리킨다.
용어 "신부전", 예를 들어 만성 신부전은, 예를 들어 단백뇨 및/또는 혈장 크레아티닌 농도의 약간의 상승 (1.2-2.0 mg/dL에 상응하는 106-177 밀리몰/L)을 특징으로 한다.
용어 "사구체신염"이란 신증후군, 높은 혈압 및 신장 기능 저하, 국소성 및 분절성 사구체신염, 최소 변화 신병증, 루푸스 신장염, 후-연쇄구균성 GN 및 IgA 신병증과 연관될 수도 있는 상태를 가리킨다.
용어 "신증후군"이란 다량의 단백뇨, 부종 및 중추 신경계(CNS) 불규칙성을 포함한 상태의 합병증을 가리킨다. 생체마커는 뇨 단백 분비를 포함한다.
용어 "플라크 안정화"는 섬유성 덮개 박막화/파열, 유연근 세포 손실 및 염증성 세포 축적을 방지함으로써 플라크를 덜 위험하게 만드는 것을 의미한다.
용어 "신섬유증"이란 신장 기능의 소실을 유도하는 콜라겐 및 기타 세포외 기질 단백질의 비정상적인 축적을 가리킨다. 생체마커는 뇨 중에서 콜라겐 단편 및 TGF-β를 포함한다.
용어 "말기 신장병"(ESRD)이란 투석 또는 신장 치환이 요구되는 정도까지 신장 기능의 소실을 가리킨다. 생체마커는 사구체 여과율 및 크레아티닌 청소를 포함한다.
용어 "다낭성 신장병" (PKD)이란 신장에서 다수의 낭종의 성장을 특징으로 하는 유전성 질환을 가리킨다. PKD 낭종은 신장의 부피의 대부분을 서서히 감소시킬 수 있고 결국 신장 기능을 저하시키고 신부전을 일으킬 수 있다. PKD는 PKD의 2가지 주요 유전 형태: 상염색체 우성 PKD 및 상염색체 열성 PKD로서 분류될 수 있는 반면, 비-유전 PKD는 후천성 신낭포 질환이라 불릴 수 있다. 생체마커는 비-침습성 영상화에 의한 신 낭종의 감소를 포함한다.
레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염과 NEP 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 임의로 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 안지오텐신 II 차단제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치료제의 "조합물"이라는 용어는, 성분들이 제약학적 조성물로서 또는 동일한 단일 투여 형태의 일부로서 함께 투여될 수 있음을 의미한다. 또한, 조합물은 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염과 NEP 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 임의로 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 안지오텐신 II 차단제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치료제를, 각각 별도로 그러나 동일한 치료 섭생의 일부로서 투여하는 것을 포함한다. 동시에 투여하는 것이 바람직하다면 그렇게 할 수 있긴 하지만, 별도로 투여되는 성분들을 반드시 필수적으로 동시에 투여할 필요는 없다. 따라서, 조합물은 예를 들어 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염과 NEP 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 임의로 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 안지오텐신 II 차단제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치료제를 별도 복용 또는 투여 형태로서, 그러나 동시에 투여하는 것을 또한 가리킨다. 조합물은 또한 상이한 시간에 임의의 순서로 별도로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 적용되는 레닌 억제제는 생체내에서 레닌 억제 활성을 가진 것이고, 따라서 예를 들어 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 기타 속발성 유형의 고혈압), 심부전, 예컨대 이완기 및 울혈성 심부전 (급성 및 만성), 좌심실 기능이상, 내피 기능이상, 이완 기능이상, 비대 심근병증, 당뇨병성 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동(AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색증(MI) 및 그의 후유증, 심장동맥병(CAD), 협심증 (불안정성 또는 안정성)을 포함한 아테롬성경화증, 신부전 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 신섬유증, 다낭성 신장병(PKD), 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐동맥 고혈압, 신부전 상태, 예컨대 신증후군, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신장병의 단백뇨, 신장혈관 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신장병(ESRD), 기타 혈관성 질환의 관리, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질병(PVD), 레이노드병, 관강내 과다형성, 인지 기능이상 (예컨대 알쯔하이머병), 녹내장 및 뇌혈관 질병, 예컨대 색전 또는 혈전 뇌졸중의 예방, 발병 지연 및/또는 치료를 위한 치료제로서의 제약학적 용도를 갖는 것이다.
특히, 본 발명은 미국 특허 5,559,111; 6,197,959 및 6,376,672호 (이들의 전체 내용은 여기에서 참고문헌으로 포함됨)에 개시된 레닌 억제제에 관한 것이다.
적절한 레닌 억제제는 상이한 구조적 특징을 가진 화합물을 포함한다. 예를 들어, 디테키렌 (화학명: [1S-[1R*,2R*,4R* (1R*,2R*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-알파-메틸-L-히스티딘아미드); 테르라키렌 (화학명: [R-(R*,S*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 및 잔키렌 (화학명: [1S-[1R*[(R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-알파-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-4-티아졸프로판아미드), 바람직하게는 각각의 경우에 그의 히드로클로라이드 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 언급할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 레닌 억제제는 각각 화학식 I 및 II의 RO 66-1132 및 RO 66-1168 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure 112007058196303-PCT00001
Figure 112007058196303-PCT00002
특히, 본 발명은 하기 화학식 III의 α-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체인 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112007058196303-PCT00003
상기 식에서,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지된 C3 - 6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6디알킬아미노-C1 -6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬, H2N-C(O)-C1-6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
알킬로서, R1은 선형 또는 분지형일 수도 있고, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자, 특히 1 또는 4개 탄소 원자를 포함한다. 그의 예는 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸, 펜틸 및 헥실이다.
할로겐알킬로서, R1은 선형 또는 분지형일 수도 있고, 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자, 특히 1 또는 2개 탄소 원자를 포함한다. 그의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
알콕시로서, R1 및 R2는 선형 또는 분지형일 수도 있고, 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 그의 예는 메톡시, 에톡시, n- 및 i-프로필옥시, n-, i- 및 t-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시이다.
알콕시알킬로서, R1은 선형 또는 분지형일 수도 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개 탄소 원자를 포함하며, 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 그의 예는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이다.
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시로서, R1은 선형 또는 분지형일 수도 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개 탄소 원자를 포함하며, 알킬옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 그의 예는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 4-메톡시부틸옥시, 5-메톡시펜틸옥시, 6-메톡시헥실옥시, 에톡시메틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-에톡시프로필옥시, 4-에톡시부틸옥시, 5-에톡시펜틸옥시, 6-에톡시헥실옥시, 프로필옥시메틸옥시, 부틸옥시메틸옥시, 2-프로필옥시에틸옥시 및 2-부틸옥시에틸옥시이다.
바람직한 구현양태에서, R1은 메톡시- 또는 에톡시-C1 - 4알킬옥시이고, R2는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다. 특히 바람직한 것은 R1이 3-메톡시프로필옥시이고 R2은 메톡시인 화학식 III의 화합물이다.
분지된 알킬로서, R3 및 R4는 바람직하게는 3 내지 6개 탄소 원자를 포함한다. 그의 예는 i-프로필, i- 및 t-부틸, 및 펜틸 및 헥실의 분지된 이성질체이다. 바람직한 구현양태에서, 화학식 III의 화합물에서 R3 및 R4는 각각의 경우에 i-프로필이다.
시클로알킬로서, R5은 바람직하게는 3 내지 8개 고리-탄소 원자를 포함할 수도 있고, 3 또는 5개가 특히 바람직하다. 일부 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸이다. 시클로알킬은 임의로 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 헤테로시클릴 등에 의해 치환될 수도 있다.
알킬로서, R5는 알킬의 형태에서 선형 또는 분지형일 수도 있고, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 예는 상기 기재되어 있다. 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸이 바람직하다.
C1 -6 히드록시알킬로서, R5은 선형 또는 분지형일 수도 있고, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자를 포함한다. 일부 예는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-, 3- 또는 4-히드록시부틸, 히드록시펜틸 및 히드록시헥실이다.
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수도 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자이다. 일부 예는 2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필, 2, 3 또는 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 2-에톡시프로필, 3-에톡시프로필 및 2-, 3- 또는 4-에톡시부틸이다.
C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수도 있다. 알카노일옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 일부 예는 포르밀옥시메틸, 포르밀옥시에틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸 및 부티로일옥시에틸이다.
C1 - 6아미노알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수도 있고, 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 일부 예는 2-아미노에틸, 2- 또는 3-아미노프로필 및 2-, 3- 또는 4-아미노부틸이다.
C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬 및 C1 - 6디알킬아미노-C1 - 6알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수도 있다. 알킬아미노 기는 바람직하게는 C1 - 4알킬 기를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖는다. 일부 예는 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸 및 4-디메틸아미노부틸이다.
HO(O)C-C1 - 6알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수도 있고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 일부 예는 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필 및 카르복시부틸이다.
C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬로서, R5은 선형 또는 분지형일 수도 있고, 알킬 기는 바람직하게는 서로 독립적으로 1 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 일부 예는 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 4-메톡시카르보닐부틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필 및 4-에톡시카르보닐부틸이다.
H2N-C(O)C1- 6알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수도 있고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자를 포함한다. 일부 예는 카르바미도메틸, 2-카르바미도에틸, 2-카르바미도-2,2-디메틸에틸, 2- 또는 3-카르바미노프로필, 2-,3- 또는 4-카르바미도부틸, 3-카르바미도-2-메틸프로필, 3-카르바미도-1,2-디메틸프로필, 3-카르바미도-3-에틸프로필, 3-카르바미도-2,2-디메틸프로필, 2-,3-,4- 또는 5-카르바미도펜틸, 4-카르바미도-3,3- 또는 -2,2-디메틸부틸이다. 바람직하게는, R5은 2-카르바미도-2,2-디메틸에틸이다.
따라서, 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐)]-옥탄아미드로서 화학적으로 정의되는 (또한, 알리스키렌으로 공지됨) 하기 화학식 IV을 가진 화학식 III의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
Figure 112007058196303-PCT00004
상기 식에서, R1는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3 및 R4는 이소프로필이다.
용어 "알리스키렌"은, 구체적으로 정의되지 않는다면, 유리 염기 및 그의 염, 특히 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염으로서 이해되어야 한다.
본 발명의 조합물에서 사용될 수도 있는 적절한 NEP 억제제는 예를 들어 하기 화학식 V의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다.
Figure 112007058196303-PCT00005
상기 식에서,
R2는 C1-C7 알킬, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 페닐 또는 -(CH2)1-4-(임의로 치환된 페닐)이고;
R3은 수소, C1-C7 알킬, 임의로 치환된 페닐, -(CH2)1-4-(임의로 치환된 페닐)이고;
R1은 히드록시, C1-C7 알콕시 또는 NH2이고;
n은 1 내지 15의 정수이다.
용어 "임의로 치환된 페닐"은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 히드록시, Cl, Br 또는 F로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수도 있는 페닐 기를 가리킨다.
화학식 V의 바람직한 선택적 NEP 억제제는
R2가 벤질이고;
R3가 수소이고;
n이 1 내지 9의 정수이고;
R1이 히드록시인 화합물, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한 다.
R2가 벤질이고;
R3가 수소이고;
n이 1이고;
R1이 히드록시인, 문헌에 SQ 28,603으로 보고된 화학식 V의 선택적 NEP 억제제가 더욱 바람직하다.
R2가 트리플루오로메틸 이외의 것인 화학식 V의 선택적 NEP 억제제의 제조는 미국 특허 4,722,810호 (Delaney 등)에 개시되어 있다. R2가 트리플루오로메틸인 화학식 VI의 선택적 NEP 억제제의 제조는 미국 특허 5,223,516호 (Delaney 등)에 개시되어 있다.
또한, 본 발명의 범위 내의 NEP 억제제는, 특히 N-[N-[1(S)-카르복실-3-페닐프로필]-(S)-페닐알라닐]-(S)-이소세린 및 N-[N-[((1S)-카르복시-2-페닐)에틸]-(S)-페닐알라닐]-β-알라닌을 비롯한 미국 특허 4,610,816호 (참고문헌으로 포함됨)에 개시된 화합물; 미국 특허 4,929,641호에 개시된 화합물, 특히 N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌; 남아프리카 특허출원 84/0670호에 개시된 SQ 28,603 (N-[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]-β-알라닌); UK 69578 (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜틸]카르보닐]아미노]시클로헥산카르복실산) 및 그의 활성 거울상이성질체(들); 티오르판 및 그의 거울 상이성질체; 레트로-티오르판; 포스포르아미돈; 및 SQ 29,072 (7-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-헵타논산)을 포함한다. 또한, 상기 기재된 NEP 억제제의 전구-약물 형태, 예를 들어 하나 이상의 카르복실 산 기가 에스테르화된 화합물이 사용을 위해 적절하다.
본 발명의 범위 내의 NEP 억제제는 미국 특허 5,217,996호에 개시된 화합물, 특히 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 각각의 경우에 그의 제약학적으로 허용가능한 염; EP 00342850호에 개시된 화합물, 특히 (S)-시스-4-[1-[2-(5-인다닐옥시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복스아미도]-1-시클로헥산카르복실산; GB 02218983호에 개시된 화합물, 특히 3-(1-[6-엔도-히드록시메틸비시클로[2,2,1]헵탄-2-엑소-카르바모일]시클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로판산; WO 92/14706호에 개시된 화합물, 특히 N-(1-(3-(N-t-부톡시카르보닐-(S)-프롤릴아미노)-2(S)-t-부톡시카르보닐프로필)시클로펜탄카르보닐)-O-벤질-(S)-세린 메틸 에스테르; EP 00343911호에 개시된 화합물; JP 06234754호에 개시된 화합물; EP 00361365호에 개시된 화합물, 특히 4-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산; WO 90/09374호에 개시된 화합물, 특히 3-[1-(시스-4-카르복시카르보닐-시스-3-부틸시클로헥실-r-1-카르바모일)시클로펜틸]-2S-(2-메톡시에톡시메틸)프로판산; JP 07157459호에 개시된 화합물, 특히 N-((2S)-2-(4-비페닐메틸)-4-카르복시-5-페녹시발레릴)글리신; WO 94/15908호에 개시된 화합물, 특히 N-(1-(N-히드록시카르바모일 메틸)-1-시클로펜탄카르보닐)-L-페닐알라닌; 미국 특허 5,273,990호에 개시된 화합물, 특히 (S)-(2-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노)메틸포스폰산; 미국 특허 5,294,632호에 개시된 화합물, 특히 (S)-5-(N-(2-(포스포노메틸아미노)-3-(4-비페닐)프로피오닐)-2-아미노에틸)테트라졸; 미국 특허 5,250,522호에 개시된 화합물, 특히 β-알라닌, 3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-[(디페녹시포스피닐)메틸]-L-알라닐; EP 00636621호에 개시된 화합물, 특히 N-(2-카르복시-4-티에닐)-3-머캅토-2-벤질프로판아미드; WO 93/09101호에 개시된 화합물, 특히 2-(2-머캅토메틸-3-페닐프로피온아미도)티아졸-4-일카르복실산; EP 00590442호에 개시된 화합물, 특히 ((L)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)카르보닐)-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐)-β-알라닌, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[N-[(L)-1-카르복시-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌 에틸 에스테르, N-[2-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌, N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로파노일]-(S)-이소세린, N-(S)-[3-머캅토-2-(2-메틸페닐)프로피오닐]-(S)-2-메톡시-(R)-알라닌, N-[1-[[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-[[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]-비스-(S)메티오닌, N-(3-페닐-2-(머캅토메틸)프로피오닐)-(S)-4-(메틸머캅토)메티오닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-페닐프로피오닐]-3-아 미노벤조산, N-[2-머캅토메틸-3-페닐프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[1-(2-카르복시-4-페닐부틸)시클로펜탄카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-(아세틸티오메틸)시클로펜탄카르보닐]-(S)메티오닌 에틸 에스테르, 3(S)-[2-(아세틸티오메틸)-3-페닐프로피오닐]아미노-ε-카프로락탐; 및 WO 93/10773호에 개시된 화합물, 특히 N-(2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐)메티오닌 에틸 에스테르를 포함한다.
특히 적절한 NEP 억제제는 각각 하기 화학식 VI 및 VII의 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 각각의 경우에 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
Figure 112007058196303-PCT00006
Figure 112007058196303-PCT00007
화학식 VI의 화합물의 바람직한 염은, 이에 한정되지 않지만 미국 특허 5,217,996호에 개시된 나트륨 염; 및 WO 03/059345호에 개시된 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염을 포함한다.
예를 들어 미국 특허 및 EP, GB, JP 또는 WO 특허 출원에서 여기에 언급된 NEP 억제제에 관련된 주제, 특히 NEP 억제제, 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 제약학적 조성물에 상응하는 주제는 본원에 참고로 포함된다.
이뇨제는 예를 들어 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 티아지드 유도체이다. 가장 바람직한 이뇨제는 히드로클로로티아지드이다. 또한, 이뇨제는 아밀로리드 또는 트리아메테린과 같은 칼륨 부족 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 조합물에서 사용될 수도 있는 적절한 안지오텐신 II 수용체 차단제는 상이한 구조적 특징을 가진 AT1-수용체 길항제를 포함하고, 바람직한 것은 비-펩티드 구조를 가진 것이다. 예를 들어, 발사르탄 (EP 443983), 이오사르탄 (EP 253310), 칸데사르탄 (EP 459136), 에프로사르탄 (EP 403159), 이르베사르탄 (EP 454511), 올메사르탄 (EP 503785), 타소사르탄 (EP 539086), 텔미사르탄 (EP 522314), 하기 화학식 VIII의 명칭 E-4177을 가진 화합물, 하기 화학식 IX의 명칭 SC-52458을 가진 화합물 및 하기 화학식 X의 명칭 ZD-8731을 가진 화합물, 또는 각각의 경우에 제약학적으로 허용가능한 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 언급할 수도 있다.
Figure 112007058196303-PCT00008
Figure 112007058196303-PCT00009
Figure 112007058196303-PCT00010
바람직한 AT1-수용체 길항제는 시장에서 구할 수 있는 약제, 가장 바람직하게는 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조합물은 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌, 특히 헤미-푸마레이트 염의 형태, 및 NEP 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐 페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산; 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다.
바람직한 것은, 레닌 억제제, 예를 들어 특히 헤미-푸마레이트 염 형태의 알리스키렌, NEP 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드를 포함하는 본 발명에 따른 조합물이다.
바람직한 것은, 레닌 억제제, 예를 들어 특히 헤미-푸마레이트 염 형태의 알리스키렌, NEP 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 안지오텐신 II 차단제, 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 본 발명에 따른 조합물이다.
바람직한 것은, 레닌 억제제, 예를 들어 특히 헤미-푸마레이트 염 형태의 알리스키렌, NEP 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염; 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티 아지드, 및 안지오텐신 II 차단제, 예를 들어 발사르탄, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 발명에 따른 조합물이다.
상기 나타낸 것과 같이, 조합물되어지는 화합물이 그들의 제약학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수도 있다. 이러한 화합물이 예를 들어 아미노 기와 같은 하나 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 이들은 그의 산 부가염을 형성할 수 있다. 유사하게, 하나 이상의 산 기 (예를 들어, COOH)를 갖는 화합물은 염기와의 염을 형성할 수 있다. 또한, 화합물이 예를 들어 카르복시 및 아미노 기를 양쪽 모두 포함한다면 상응하는 내부 염이 추가로 형성될 수도 있다.
상응하는 활성 성분 또는 제약학적으로 허용가능한 염은 수화물과 같은 용매화물 또는 예를 들어 그들의 결정화에서 사용되는 기타 용매를 포함한 용매화물의 형태로 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명은
(i) 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
(ii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로,
(a) 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
(b) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염
으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제
및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 바와 같이, 레닌 억제제, 특히 알리스키렌, 바람지하게는 헤미-푸마레이트 염의 형태, 및 NEP 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 안지오텐신 II 차단제, 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제가 제약학적 조성물로서 공동-투여될 수도 있다. 성분들은 보통 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 통상적인 투여 형태에서 함께 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 인간을 포함한 포유동물에게 장내, 예컨대 경구 또는 직장, 경피 및 비경구 투여하기 위해 적절한 것이다. 경구 투여를 위하여, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌, 바람직하게는 헤미-푸마레이트 염의 형태, 및 NEP 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 안지오텐신 II 차단제, 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약학적 조성물이, 용액, 현탁액, 정 제, 환제, 캡슐제, 산제, 마이크로에멀젼, 단위 복용 패킷 등의 형태를 취할 수 있다. 바람직한 것은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제를 위하여 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원한다면 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제이다. 주사가능한 조성물은 바람직하게는 등장성 수용액 또는 수현탁액이고, 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 좌약이 유리하게 제조된다.
상기 조성물은 멸균될 수도 있고/있거나 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충액과 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1 내지 90％, 바람직하게는 약 1 내지 80％의 활성 성분을 함유한다.
활성 성분의 투여량은 다양한 인자, 예컨대 투여 방식, 항온 종, 연령 및/또는 개체 상태와 같은 다양한 요인에 의존적일 수 있다.
본 발명에 따른 제약학적 조합물의 활성 성분의 바람직한 투여량은 치료적 유효 투여량, 특히 상업적으로 입수가능한 투여량이다.
일반적으로, 경구 투여의 경우에, 예를 들어 대략 75kg 체중의 환자를 위해 약 1 mg 내지 약 360 mg의 대략적인 1일 투여량이 평가된다.
예를 들어, 대략 체중 75 kg의 남자를 포함하여 온혈 동물에게 투여되어지는 알리스키렌의 투여량, 특히 혈압을 낮추는데 있어서 레닌 활성의 억제를 위해 효과적인 투여량은 약 3 mg 내지 약 3 g, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1 g, 예를 들어 20 내지 200 mg/사람/일이고, 이것을 바람직하게는 예를 들어 동일한 크기일 수도 있는 1 내지 4회 일회 투여량으로 나눈다. 보통, 어린이는 성인 투여량의 대략 절반을 투여한다. 개개인을 위해 필요한 투여량은 예를 들어 활성 성분의 혈청 농도를 측정함으로써 모니터링될 수 있고 최적의 수준으로 조절될 수 있다. 일회 투여량은 성인 환자를 위해 예를 들어 75 mg, 150 mg 또는 300 mg을 포함한다.
NEP 억제제의 경우에, 바람직한 투여 단위 형태는 예를 들어 약 20 mg 내지 약 800 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 700 mg, 더욱 더 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 300 mg을 포함하는 정제 또는 캡슐제이고, 하루 한번 투여된다.
이뇨제의 경우에, 바람직한 투여 단위 형태는 예를 들어 약 5 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 6.25 mg 내지 약 25 mg을 포함하는 정제 또는 캡슐제이다. 6.25 mg, 12.5 mg 또는 25 mg의 히드클로로티아지드의 1일 투여량을 바람직하게는 하루 한번 투여한다.
안지오텐신 II 수용체 차단제, 예를 들어 발사르탄을 치료적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 차단제, 예를 들어 약 20 내지 약 320 mg의 발사르탄을 포함하는 적절한 투여 단위 형태, 예를 들어 캡슐제 또는 정제의 형태로 제공하고, 이것을 환자에게 적용할 수도 있다. 활성 성분의 적용은 1일 3회 이하로 일어날 수 있고, 예를 들어 20 mg 또는 40 mg의 안지오텐신 II 수용체 차단제 (예를 들어, 발사르탄)의 1일 투여량으로 시작하여 1일 80 mg을 거쳐 1일 160 mg 까지 증가시키고 마지막으로 1일 320 mg 까지 증가시킨다. 바람직하게는, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 예를 들어 발사르탄을 각각 80 mg 또는 160 mg의 투여량으로 1일 1회 또는 1일 2회로 적용한다. 상응하는 투여량을 예를 들어 아침에, 낮에 또는 저녁에 섭취할 수도 있다.
상기 투여량은 본 발명의 치료적 유효량의 활성 성분을 포함한다.
본 발명은 별도로 투여될 수도 있는 화합물의 조합물으로 예방, 발병 지연 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 측면을 갖기 때문에, 본 발명은 개별적인 제약학적 조성물을 키트 형태에 조합물하는 것에 관한 것이다. 키트는 예를 들어 2 또는 3개 개별적인 제약학적 조성물: (1) 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물; (2) NEP 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물; 및 (3) 임의로, 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 안지오텐신 II 차단제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제를 포함할 수도 있다. (1), (2) 및 (3)의 양은, 개별적으로 동시-투여될 때 유리한 치료적 효과(들)가 달성되어지는 정도이다. 키트는 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷과 같은 별개의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하고, 여 기에서 각각의 구획은 예를 들어 (1), (2) 또는 (3)을 포함하는 다수의 투여 형태 (예, 정제)를 함유한다. 대안적으로, 활성 성분-함유 투여 형태를 분리시키기보다는 오히려, 키트는 각각의 전체 투여량을 함유하는 개별 구획을 함유할 수도 있고, 이것은 다시 별개의 투여 형태를 포함한다. 이러한 유형의 키트의 예는, 각각의 개별 발포고(blister)가 2 또는 3개 (또는 그 이상의) 정제를 함유하는 발포고 팩이고, 하나 (또는 그 이상의) 정제(들)는 제약학적 조성물(1)을 포함하고, 두 번째 (또는 그 이상의) 정제(들)는 제약학적 조성물(2)을 포함하고, 임의로 세 번째 (또는 그 이상의) 정제(들)는 제약학적 조성물(3)을 포함한다. 전형적으로, 키트는 개별 성분들의 투여를 위한 지시를 포함한다. 키트 형태는 개별 성분들이 상이한 투여 형태 (예, 경구 및 비경구)로 바람직하게 투여될 때, 상이한 투여 간격으로 투여될 때, 또는 처방 의사에 의한 조합물 내 개별 성분들의 적정이 요망될 때 특히 유리하다. 본 발명의 경우에 키트는 예를 들어
(1) 첫 번째 투여 형태에서, 레닌 억제제, 특히 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염의 형태 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물의 치료적 유효량;
(2) 두 번째 투여 형태에서, 투여 후에 유리한 치료 효과를 달성할 수 있는 양으로, 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물;
(3) 임의로, 세 번째 투여 형태에서, 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 안지오텐신 II 차단제, 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치료제; 및
(4) 상기 첫 번째, 두 번째 및 임의로 세 번째 투여 형태를 함유하기 위한 용기를 포함할 수도 있다.
본 발명은 또한,
(i) 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염 형태;
(ii) 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로
(a) 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
(b) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염
으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제
를 포함하는 제약학적 조성물의 치료적 유효량을, 안지오텐신 II 및/또는 NEP 활성 에 의해 매개되는 질병 또는 상태를 예방, 발병 지연 및/또는 치료를 필요로 하는 사람을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 상태를 예방, 발병 지연 및/또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염 형태, 및 NEP 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제의 조합물이, 레닌 억제제, NEP 억제제, 이뇨제 또는 안지오텐신 II 차단제 단독의 투여에 비해 더욱 큰 치료 효과를 달성한다는 것을 알아내었다. 더욱 큰 효능이 장기간의 작용 지속시간으로서 증명될 수 있다. 작용 지속시간은 다음 투여 전에 기준선으로 되돌아가는 시간으로서 또는 곡선 아래의 면적(AUC)으로서 측정될 수 있고, 수은의 밀리미터로 혈압의 변화(mmHg에서의 변화)와 효과 지속시간 (분, 시간 또는 일)의 곱으로서 표현된다.
추가의 장점은, 예를 들어 투여량이 더 작아질 뿐만 아니라 덜 빈번하게 적용하도록 투여량을 감소시키기 위해, 또는 부작용의 발생을 줄이기 위해, 본 발명에 따라 조합물되어지는 개개의 약물들의 낮은 투여량을 사용할 수 있다는 것이다. 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 NEP 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 임의로 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 안지오텐신 II 차단제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제의 조합물된 투여에 의하여, 더욱 큰 퍼센트의 치료된 환자에서 상당한 반응이 얻어질 수 있고, 다시 말해서 상태의 기본 병인학에 무관하게 큰 반응 속도가 얻어질 수 있다. 이것은 치료되어지는 환자의 요망 및 요건에 부합된다.
레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염의 형태, 및 NEP 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드 및 안지오텐신 II 차단제, 예를 들어 발사르탄, 또는 각각의 경우에 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제와의 복합 요법은, (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 기타 속발성 유형의 고혈압을 위하여) 개선된 효능 뿐만 아니라 더욱 큰 반응 속도를 통하여 더욱 효과적인 항고혈압 치료 결과를 가져온다는 것을 알 수 있다. 조합물은 또한 심부전, 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전, 좌심실 기능이상, 이완 기능이상, 비대 심근병증, 당뇨병성 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동(AF), 심방 조동, 유해 혈관 재형성 또는 플라크 안정화의 예방, 발병 지연 및/또는 치료 에서 유용하다. 또한, 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드와 조합물된 레닌 억제제 및 NEP 억제제 요법은 심근경색증 및 그의 후유증의 치료 및 예방에서 유리한 것으로 입증되었음을 알 수 있다. 본 발명의 조합물은 심장동맥병(CAD), 협심증 (불안정성 또는 안정성)을 포함한 아테롬성경화증, 신부전 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 신섬유증, 다낭성 신장병(PKD) 및 대사증후군의 치료에서 또한 유용하다. 또한, 본 발명의 조합물을 사용한 복합 요법은 내피 기능이상을 개선할 수 있고, 이에 의해 심부전, 협심증 및 유형 2 당뇨병과 같이 정상적인 내피 기능이 붕괴된 질병에서 장점을 제공한다. 또한, 본 발명의 조합물은 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐동맥 고혈압, 신부전 상태, 예컨대 신증후군, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신장병의 단백뇨, 신장혈관 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신장병(ESRD), 기타 혈관성 질환의 관리, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질병(PVD), 레이노드병, 관강내 과다형성, 인지 기능이상 (예컨대 알쯔하이머병), 녹내장 및 뇌혈관 질병, 예컨대 색전 또는 혈전 뇌졸중의 예방, 발병 지연 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
일반명 또는 상표명 또는 코드 번호로 확인되는 활성 약제의 구조는 표준 일람표 "머어크 인덱스(The Merck Index)"의 최신판 또는 데이타베이스, 예를 들어 라이프 사이클 국제특허 (예를 들어 IMS World Publications)으로부터 취할 수 있다. 상응하는 내용은 여기에서 참고문헌으로 포함된다. 당업자라면, 활성 약제를 충분히 확인할 수 있고, 이러한 참고문헌을 근거로 하여 시험관내 및 생체내에서 표준 시험 모델에서의 제약학적 표시 및 성질을 제조하고 시험할 수 있다.
본 발명은 또한 안지오텐신 II 및/또는 NEP 활성에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 예방, 발병 지연 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위하여 본 발명에 따른 조합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 다른 구현양태는, 안지오텐신 II 및/또는 NEP 활성에 의해 매개되는 질병 또는 상태, 특히 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 기타 속발성 유형의 고혈압), 심부전, 예컨대 이완기 및 울혈성 심부전 (급성 및 만성), 좌심실 또는 내피 기능이상, 비대 심근병증, 당뇨병성 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동(AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색증(MI) 및 그의 후유증, 심장동맥병(CAD), 협심증 (불안정성 또는 안정성)을 포함한 아테롬성경화증, 신부전 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 신섬유증, 다낭성 신장병(PKD), 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐동맥 고혈압, 신부전 상태, 예컨대 신증후군, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신장병의 단백뇨, 신장혈관 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신장병(ESRD), 기타 혈관성 질환의 관리, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질병(PVD), 레이노드병, 관강내 과다형성, 인지 기능이상 (예컨대 알쯔하이머병), 녹내장 및 뇌혈관 질병, 예컨대 색전 또는 혈전 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 질환의 예방, 발병 지연 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위하여 본 발명에 따른 조합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 상기 규정된 군으로부터 선택되는 질병 및 상태, 및 이에 관련되거나 이에 직면하거나 이와 연관된 질병, 병, 상태 또는 증상의 예방, 발병 지연 및/또 는 치료를 위하여, 본 발명에 따른 조합물이 사용될 수도 있다.
바람직하게는, 고혈압, 울혈성 심부전, 아테롬성경화증, 내피 기능이상 및 신부전의 치료를 위해 본 발명에 따른 조합물을 사용할 수도 있다.
특히, 더욱 놀라운 것은, 본 발명의 조합물이 유리하고 특히 상승적인 치료 효과를 가져올 뿐만 아니라, 놀라운 효능 연장, 더 넓은 종류의 치료적 처치, 및 상기 또는 하기 규정된 질병 및 상태에 미치는 놀라운 유리한 효과와 같은 장점이 조합물된 치료로부터 장점이 얻어진다는 것을 실험적으로 알아낸 것이다.
레닌 억제제, NEP 억제제, 이뇨제 또는 안지오텐신 II 차단제 각각의 투여에 의해, 또는 본 발명에 따라 사용되는 치료제의 조합물의 투여에 의해 실행되는 제약학적 활성은, 예를 들어 적절한 기술분야에 공지된 상응하는 약리학적 모델을 사용함으로써 증명될 수 있다. 당업자라면, 상기 및 하기 나타낸 치료 징후 및 유리한 효과를 입증하기 위하여 관련된 시험 모델을 선택할 수 있다.
레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 본 발명에 따른 조합물은 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 최대 반응을 이끌어 내기 위한 특정 조합물에서 각각의 치료제의 최적 약물 수준을 결정하기 위하여 넓은 범위의 투여량에 걸쳐 각각의 약제를 시험할 수 있다. 이러한 연구를 위하여, 군 당 적어도 6마리 동물로 구성된 치료 군을 사용하는 것이 바람직하다. 개별 성분들이 평가되는 것과 동시에 조합물 치료 군의 효과를 측정하는 방식으로 각각의 연구를 최상으로 수행한다. 급성 투여에서 약물 효과가 관찰될 수 있긴 하지만, 만성 환경에서 반응을 관찰하는 것이 바람직하다. 장-기간 연구는 보상 반응의 발 생이 일어나기에 충분한 기간동안 지속되고, 따라서 관찰된 효과는 지속되거나 영속되는 효과를 나타내는 시험 체계의 실제 반응을 나타낼 가능성이 높다.
알리스키렌 및 NEP 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 및 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 및 안지오텐신 II 차단제, 예를 들어 발사르탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제의 조합물으로 예를 들어 하기 방법을 적용하여 대표적인 연구를 수행할 수도 있다:
표준 염 규정식으로 또는 염 부하량 (래트 먹이에서 4 내지 8％ 염 또는 음료수로서 1％ NaCl)으로 유지시키면서, 데옥시코르티코스테론 아세테이트-염 래트 (DOCA-염), Dahl 염-감수성 (DS) 및 염-저항성 (DR) 래트, 및 자발적 고혈압 래트 (SHR)를 포함한 다양한 동물 모델에서 약물 효능을 평가한다.
DOCA-염 시험 모델은 급성 또는 만성 연구 실험계획안을 이용한다. 급성 연구 절차는 내재하는 대퇴 동맥 및 정맥 카테터를 가진 래트를 사용하여 6시간 실험 기간에 걸쳐 다양한 시험 물질의 효과를 평가한다. 급성 연구 절차는 DOCA-염 고혈압의 확립 기 동안에 혈압을 감소시키기 위한 능력에 대하여 시험 물질을 평가한다. 반대로, 만성 연구 절차는 DOCA-염 고혈압의 발전 기 동안에 혈압의 상승을 예방 또는 지연시키는 시험 물질의 능력을 평가한다. 따라서, 무선송신기에 의하여 만성 연구 절차에서 혈압을 측정할 것이다. 무선송신기를, DOCA-염 치료의 개시에 앞서서, 즉 고혈압의 유도에 앞서서, 래트의 복부대동맥 내에 수술에 의해 이식한다. 6주 이하의 기간 동안 혈압을 만성적으로 검사한다 (대략 DOCA-염 투여 전에 1주 및 투여 후에 5주).
산소 흡입제 중에 2 내지 3％ 이소플루란에 이어서 아미탈 나트륨 (아모바르비탈) 100 mg/kg, ip으로 래트를 마취시킨다. 마취 수준은 안정적인 규칙적 호흡 패턴에 의해 평가된다.
급성 연구 절차:
DOCA 이식 시간에 래트가 편측 신장절제술을 받는다. 좌측 옆구리와 목 뒤에서 털을 깍고, 무균 알콜 면봉 및 포비돈/요오드로 문지른다. 수술 동안에, 체온을 37℃에서 유지하기 위해 래트를 가열 패드 위에 위치시킨다.
좌측 신장을 노출시키기 위해 피부와 그 아래의 근육을 통해 20 mm 절개부를 만든다. 신장에서 주변 조직을 떼내고, 복부에서 끄집어 내고, 그들의 대동맥과의 접합부에 근접한 신장 동맥과 정맥 주위에 2개의 결찰사 (3-0 실크)를 단단히 묶는다. 이어서, 신장 동맥 및 정맥을 자르고 신장을 제거한다. 근육 및 피부 상처를 각각 4-0 실크 봉합사 및 스테인레스 스틸 상처 클립으로 밀폐하였다. 동시에, 목 뒤에 15 mm 절개부를 만들고, 데옥시코르티코스테론 아세테이트 (100 mg/kg)를 함유하는 3-주 방출 펠릿 (이노베이티브 리서치 오브 아메리카, 미국 플로리다주 사라소타)을 피하 이식한다. 이어서, 상처를 스테인레스-스틸 클립으로 밀폐하고, 양쪽 상처를 포비돈/요오드로 처리하고; 래트에게 프로카인 페니실린 G (100,000 U) 및 부프레노르핀 (0.05-0.1 mg/kg) s.c.의 수술후 근육내 주사를 제공한다. 즉시, 래트를 1％ NaCl + 0.2％ KCl 음료수에 놓고, 적어도 3주 동안 이 처리를 계속하며, 이때 동물은 고혈압이 되고 실험을 위해 이용가능해 진다.
실험 전 48 시간에, 동물을 이소플루란으로 마취하고, 동맥압, 혈액 수집 및 시험 화합물의 투여를 측정하기 위해 대퇴 동맥 및 정맥에 카테터를 이식한다. 실험용 챔버로서 사용되는 플렉시글라스 가정 우리에서 속박시키면서 래트를 48시간 동안 회복시킨다.
만성 연구 절차:
편측 신장절제슐 및 DOCA 및 염의 개시에 앞서서 7 내지 10일에 래트에 무선송신기를 이식하는 것 이외에 이 절차는 상기와 동일하다. 또한, 대퇴 동맥 및 정맥 카테터의 배치를 위해 래트를 수술하지 않는다.
문헌 [M.K.Bazil, C.Krulan and R.L.Webb. J.Cardiovasc.Pharmacol. 22: 897-905, 1993]에 기재된 바와 같이 무선송신기를 이식한다.
이어서, 예정된 시점에서 혈압, 심장 속도 등의 측정을 위하여 컴퓨터 상에서 실험계획안을 설정한다. 다양한 시점에서 다양한 시간 간격에 걸쳐 기준선 데이타를 수집한다. 예를 들어, 기준선 또는 예비-투여 값은, 약물 투여에 앞서서, 보통 3회 연속, 24-시간 기간에 걸친 데이타 수집 및 평균화로 구성된다.
약물 투여 전, 동안 및 후에 다양한 사전-선택된 시점에서 혈압, 심장 속도 및 활성을 결정한다. 구속되지 않고 방해받지 않는 동물에서 모든 측정을 수행한다. 배터리 수명에 의해 결정되는 최대 연구 시간은 9개월 정도로 길 수 있다. 이러한 지속 기간의 연구를 위하여, 래트에게 1일 2회 이하로 경구 투여하거나 (1 내지 3 ml/kg 부형제), 또는 음료수를 통해 약물을 투여하거나 먹이와 혼합한다. 더 짧은 지속기간, 즉 8주 이하의 연구를 위하여, 피하 이식된 삼투 미니펌프를 통 해 약물을 제공한다. 약물 전달 속도 및 시간을 기준으로 하여 삼투 미니펌프를 선택한다. 알리스키렌 투여량은 1 내지 10 mg/kg/일이고, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르는 10 내지 50 mg/kg/일의 범위이다.
본 발명에 따른 조합물의 연구를 위하여 Dahl 염-감수성(DSS) 및 염-저항성(DSR) 래트를 사용할 수도 있다. 이러한 연구를 위한 정상압 대조로서 DSR 래트를 보통 사용한다. 다양한 조합물의 연구를 위하여, 전형적인 실험계획안을 다음과 같이 정의한다:
Dahl 염-감수성(DSS) 래트는 동물 시설에 도착할 때 6주 령이다. 7주 령에서 Dahl 염-감수성 래트 내에 무선송신기를 이식한다. 모든 동물을 7 내지 8주령에서 높은 염 규정식 (8％)으로 준다. 9주 령에서 약물 치료를 시작하고 3주 동안 계속한다. 경구 섭식에 의해 하루 한번 약물을 투여하지만, 다른 경로 (예를 들어, 복강내, 정맥내 또는 피하)에 의해 제공할 수도 있다. 상기 규정된 다양한 치료의 하나를 수용하도록 Dahl 염-감수성 래트를 무작위 추출한다. 경구 섭식에 의해 3주 동안 아침에 하루 한번 약물을 투여한다. 무선원격측정(radiotelemetric) 절차를 사용하는 연구의 전체 지속기간 동안 1일 당 24시간에 혈압 (평균, 수축 및 이완) 및 심장 속도를 연속하여 감시한다. 모든 값은 각각의 동물에 대해 24시간 평균 반응을 나타내지만, 다른 시간 간격, 예를 들어 평균 1시간 간격을 사용하여 데이타 요약을 수행할 수도 있다. 체중을 1주 간격으로 기록한다. 연구의 완결 시에, 모든 래트를 희생시키고 심장을 꺼내고 분할하고 중량을 잰다. 처리 군 내 의 각각의 동물에 대하여 심장 질량을 좌심실 중량 대 체중 비율로서 결정한다. 생화학 마커의 결정을 위해, 조직 손상 정도를 평가하기 위해 (조직학, 면역조직화학 등), 및 유전자 발현 윤곽을 위해, 희생 시에 이에 한정되지 않지만 신장을 포함하는 다른 조직을 제거할 수도 있다.
추가로, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르와 조합물된 알리스키렌의 효과를 연구하기 위하여 SHR을 이용한다. 레닌 안지오텐신 체계(RAS)를 억제하기 위한 노력에서 만성 염 부하에 의해 또는 SHR에서 RAS를 활성화하기 위한 만성 염 고갈에 의해 SHR의 고혈압 배경을 변경시킨다. 다양한 시험 물질의 효능을 더욱 광범위하게 평가하기 위하여 이러한 조작을 수행할 것이다. 자발적 고혈압 래트(SHR)에서 수행된 실험은 뉴욕 게르만타운의 타코닉 팜스(Taconic Farms)(Tac:N(SHR)fBR)에 의해 제공된다. 무선원격측정 장치 (데이터 사이언스 인터내셔날 인코포레이티드, 미국 미네소타 세인트폴)를 14 주 내지 16 주 령의 모든 시험 동물의 하부 대퇴 동맥 내에 이식한다. 시험 개시 전 적어도 2주 동안 모든 SHR을 수술 이식 절차로부터 회복시킨다. 무선송신기를 통해 심혈관 매개변수를 연속적으로 감시하고, 수신기로 전달하고, 이 곳에서 디지털화된 시그널을 수집하고 컴퓨터 데이터 획득 시스템을 사용하여 저장한다. 의식이 있고 자유롭게 이동하며 그들의 집 우리에서 방해를 받지 않는 SHR에서 혈압 (평균 동맥, 수축 및 이완 압력) 및 심장 속도를 검사한다. 매 10분 마다 10초 동안 동맥 혈압 및 심장 속도를 측정하고 기록한다. 각각의 래트를 위해 기록된 데이타는, 24시간에 걸쳐 평균화된 평균 수치를 나타내고, 각각의 날에 수 집된 144-10분 샘플로 이루어진다. 혈압 및 심장 속도를 위한 기준선 값은, 약물 처리 개시에 앞서서 취해진 3개의 연속 24 시간 판독값의 평균으로 구성된다. 온도 및 습도 조절된 방에 모든 래트를 각각 수용시키고, 12시간 명암 주기로 유지한다.
심혈관 매개변수에 추가로, 모든 래트에서 체중의 매주 결정치를 기록한다. 치료는 매일 경구 섭취를 통해 음료수로 또는 상기 언급된 바와 같이 삼투 미니펌프로 투여한다. 음료수에 제공된다면, 물 소비를 1주 당 5회 측정한다. 각각의 래트에 대해 알리스키렌 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 투여량을 각각의 래트에서의 물 소비, 음료수 중의 약물 물질의 농도, 및 개개의 체중을 기준으로 하여 계산한다. 음료수 중의 모든 약물 용액은 매 3 내지 4일 마다 새롭게 만든다. 음료수 중에 알리스키렌의 전형적인 투여량은 3 내지 30 mg/kg/일인 반면, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르의 투여량은 사용된 치료제(들)에 매우 의존된다. 대부분의 상황에서, 단독요법으로서 투여될 때 1일 투여량은 50 mg/kg/일을 넘지 않을 것이다. 조합물에서, 각 약제의 더 낮은 투여량이 사용되며, 그에 상응하여 알리스키렌을 1 내지 30 mg/kg/일의 범위로 제공하고, 투여량 중에서 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르가 50 mg/kg/일 미만이다. 그러나, 반응 속도가 복합 요법에서 증가하는 경우에, 투여량은 단독요법으로서 사용된 것과 동일하다.
약물을 경구 섭식에 의해 투여할 때, 알리스키렌의 투여량은 1 내지 50 mg/kg/일의 범위이고, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르가 100 mg/kg/일을 초과하지 않는다.
만성 연구의 완결 시에, SHR 또는 DOCA-염 래트를 마취시키고 심장을 재빨리 꺼낸다. 심방 부속기의 분리 및 제거 후에, 좌심실 및 좌우심실 (전체)의 무게를 재고 기록한다. 좌심실 및 전체 심실 질량을 체중에 대해 표준화하고 기록한다. 혈압 및 심장 질량에 대해 기록된 모든 값은 군 평균±sem을 나타낸다.
조합물의 유리한 효과를 평가하기 위해 처리 후에 혈관 기능 및 구조를 평가한다. 문헌 [Intengan HD, Thibault G, Li JS, Schiffrin EL, Circulation 100 (22): 2267-2275, 1999]에 기재된 방법에 따라서 SHR을 연구한다. 유사하게, DOCA-염 래트에서 혈관 기능을 평가하기 위한 방법은 문헌 [Intengan HD, Park JB, Schiffrin, EL, Hypertension 34 (4 Part2): 907-913, 1999]에 기재되어 있다.
상기 설명은 본 발명의 바람직한 구현양태를 포함하여 본 발명을 더욱 개시한다. 여기에 구체적으로 개시된 구현양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위의 범위 내에 있다. 추가의 세부 설명 없이도, 당업자라면 앞의 상세한 설명을 사용하여 본 발명을 충분한 정도까지 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 본 명세서의 실시예들은 본 발명의 특정한 측면을 단순히 예증하는 것으로 해석되어야 하고, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한해서는 안된다.
실시예 1
알리스키렌 150 mg (유리 염기) 비코팅 정제의 조성 (mg/단위)
롤러 압축된 정제 투여 형태 1 투여 형태 2 투여 형태 3
성분
알리스키렌 헤미-푸마레이트 165.750 165.750 165.750 165.750
미세결정성 셀룰로스 220.650 84.750 72.250 107.250
폴리비닐피롤리돈 K30 - - 12.000 12.000
크로스포비돈 84.000 45.000 44.000 48.200
에어로실 200 4.800 1.500 1.500 1.800
마그네슘 스테아레이트 4.800 3.000 4.500 5.000
총 중량 480.000 300.000 300.000 340.000
알리스키렌 150 mg (유리 염기) 비코팅 정제의 조성 (중량％)
롤러 압축된 정제 투여 형태 1 투여 형태 2 투여 형태 3
성분
알리스키렌 헤미-푸마레이트 34.53 55.25 55.25 48.75
미세결정성 셀룰로스 45.97 28.25 24.08 31.545
폴리비닐피롤리돈 K30 - - 4 3.53
크로스포비돈 17.5 15 14.67 14.175
에어로실 200 1 0.5 0.5 0.53
마그네슘 스테아레이트 1 1 1.5 1.47
전체 ％ 100.00 100.00 100.00 100.00
알리스키렌 150 mg (유리 염기) 비코팅 정제의 조성 (mg/단위) (내부/외부 상으로 분리됨)
롤러 압축된 정제 투여 형태 1 투여 형태 2 투여 형태 3
성분
내부 상 알리스키렌 헤미-푸마레이트 165.75 165.75 165.75 165.75
미세결정성 셀룰로스 220.65 84.75 72.25 90.25
폴리비닐피롤리돈 K30 - - 12.00 12.00
크로스포비돈 36.00 - - 14.20
에어로실 200 - - - -
마그네슘 스테아레이트 2.40 - - -
외부 상 크로스포비돈 48.00 45.00 44.00 34.00
미세결정성 셀룰로스 - - - 17.00
에어로실 200 4.80 1.50 1.50 1.80
마그네슘 스테아레이트 2.40 3.00 4.50 5.00
총 중량 480.00 300.00 300.00 340.00
알리스키렌 150 mg (유리 염기) 비코팅 정제의 조성 (중량％) (내부/외부 상으로 분리됨)
롤러 압축된 정제 투여 형태 1 투여 형태 2 투여 형태 3
성분
내부 상 알리스키렌 헤미-푸마레이트 34.53 55.25 55.25 48.75
미세결정성 셀룰로스 45.97 28.25 24.08 26.545
폴리비닐피롤리돈 K30 - - 4 3.530
크로스포비돈 7.5 - - 4.175
에어로실 200 - - - -
마그네슘 스테아레이트 0.5 - - -
외부 상 크로스포비돈 10 15 14.67 10
미세결정성 셀룰로스 - - - 5
에어로실 200 1 0.5 0.5 0.53
마그네슘 스테아레이트 0.5 1 1.5 1.47
전체 ％ 100.00 100.00 100.00 100.00
실시예 2:
알리스키렌 (투여 형태 3) 필름-코팅된 정제의 조성 (mg/단위)
투여 형태 3/ 강도 75mg (유리 염기) 150mg (유리 염기) 300mg (유리 염기)
성분
알리스키렌 헤미-푸마레이트 82.875 165.750 331.500
미세결정성 셀룰로스 53.625 107.250 214.500
폴리비닐피롤리돈 K30 6.000 12.000 24.000
크로스포비돈 24.100 48.200 96.400
에어로실 200 0.900 1.800 3.600
마그네슘 스테아레이트 2.500 5.000 10.000
총 정제 중량 170.000 340.000 680.000
오파드라이 예비혼합물 화이트 9.946 16.711 23.9616
오파드라이 예비혼합물 레드 0.024 0.238 1.8382
오파드라이 예비혼합물 블랙 0.030 0.051 0.2002
총 필름-코팅된 정제 중량 180.000 357.000 706.000
투여 형태 1, 2 및 3은 예를 들어 다음과 같이 제조될 수도 있다:
1) 활성 성분 및 첨가제를 혼합하고 상기 성분들을 과립화 액체와 함께 과립화하고;
2) 얻어진 과립을 건조시키고;
3) 건조된 과립을 외부 상 부형제와 혼합하고;
4) 얻어진 혼합물을 압축하여 코어 정제로서 고체 경구 투여 형태를 형성하고;
5) 임의로, 얻어진 코어 정제를 코팅하여 필름-코팅된 정제를 수득한다.
과립화 액체는 에탄올, 에탄올과 물의 혼합물, 에탄올, 물과 이소프로판올의 혼합물, 또는 상기 언급된 혼합물 중에서 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 용액일 수 있다. 에탄올과 물의 바람직한 혼합물은 약 50/50 내지 약 99/1 (％ w/w)의 범위이고, 가장 바람직하게는 약 94/6 (％ w/w)이다. 에탄올, 물 및 이소프로판올의 바람직한 혼합물은 약 45/45/5 내지 약 98/1/1 (％ w/w/w), 가장 바람직하게는 약 88.5/5.5/6.0 내지 약 91.5/4.5/4.0 (％ w/w/w)의 범위이다. 상기 명명된 혼합물 중에서 PVP의 바람직한 농도는 약 5 내지 약 30 중량％, 바람직하게는 약 15 내지 약 25 중량％, 더욱 바람직하게는 약 16 내지 약 22 중량％의 범위이다.
당 기술분야에서 사용되는 다수의 공지된 과립화, 건조 및 혼합 방법, 예를 들어 유동층에서의 분무 과립화, 고-전단 혼합기에서의 습식 과립화, 용융 과립화, 유동층 건조기에서의 건조, 자유-낙하 또는 텀블 배합기에서의 혼합, 단일-펀치 또는 회전 타정 프레스 위에서 정제로의 압축으로 관심이 쏠린다.
유기 과립화 공정을 위해 적절한 표준 장치 위에서 과립의 제조를 수행할 수 있다. 최종 배합물의 제조 및 정제의 압축을 표준 장치 위에서 수행할 수도 있다.
예를 들어, 고-전단 과립화기, 예를 들어 콜레트 그랠(Collette Gral)에 의해 단계(1)을 수행할 수도 있고; 유동층 건조기에서 단계(2)를 수행할 수도 있고; 자유-낙하 혼합기 (예, 용기 배합기, 텀블 배합기)에 의해 단계(3)을 수행할 수도 있고; 건조 압축 방법, 예를 들어 회전 타정 프레스를 사용하여 단계(4)를 수행할 수도 있다.
실시예 3 (필름-코팅된 정제):
성분 단위 당 조성 (mg) 표준
과립화
발사르탄 [=활성 성분] 80.00
미세결정성 셀룰로스/아비셀 PH102 54.00 NF, Ph.Eur
크로스포비돈 20.00 NF, Ph.Eur
콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실(Aerosile) 200 0.75 Ph.Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 2.5 NF, Ph.Eur
배합
콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200 0.75 Ph.Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 2.00 NF, Ph.Eur
코팅
정제수 *) -
디올랙(DIOLACK) 연한적색 00F34899 7.00
총 정제 질량 167.00
*) 가공 동안에 제거됨
필름-코팅된 정제를 다음과 같이 제조할 수도 있다:
발사르탄, 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200의 일부, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 확산 혼합기에서 예비혼합한 다음, 선별용 밀을 통해 체질한다. 얻어진 혼합물을 확산 혼합기에서 다시 예비-혼합하고, 롤러 압축기에서 압축한 다음, 선별용 밀을 통해 체질한다. 얻어진 혼합물에, 콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200의 나머지를 첨가하고 최종 배합물을 확산 혼합기에서 만든다. 전체 혼합물을 회전 타정 기계에서 압축하고, 관통 팬에서 디올랙(Diolack) 연한 적색을 사용함으로써 정제를 필름으로 코팅한다.
실시예 4 (필름-코팅된 정제):
성분 단위 당 조성 (mg) 표준
과립화
발사르탄 [=활성 성분] 160.00
미세결정성 셀룰로스/아비셀 PH102 108.00 NF, Ph.Eur
크로스포비돈 40.00 NF, Ph.Eur
콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200 1.50 Ph.Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 5.00 NF, Ph.Eur
배합
콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200 1.50 Ph.Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 4.00 NF, Ph.Eur
코팅
오파드라이 연갈색 00F33172 10.00
총 정제 질량 330.00
필름-코팅된 정제를 예를 들어 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조한다.
실시예 5 (필름-코팅된 정제):
성분 단위 당 조성 (mg) 표준
코어: 내부 상
발사르탄 [=활성 성분] 40.00
실리카, 콜로이드성 무수 (콜로이드성 이산화규소) [=활택제] 1.00 Ph.Eur USP/NF
마그네슘 스테아레이트 [=윤활제] 2.00 USP/NF
크로스포비돈 [붕해제] 20.00 Ph.Eur
미세결정성 셀룰로스 [=결합제] 124.00 USP/NF
외부 상
실리카, 콜로이드성 무수 (콜로이드성 이산화규소) [=활택제] 1.00 Ph.Eur, USP/NF
마그네슘 스테아레이트 [윤활제] 2.00 USP/NF
필름 코팅
오파드라이(Opadry)(R) 브라운 OOF16711*) 9.40
정제수**) -
총 정제 질량 199.44
*) 오파드라이(R) 브라운 OOF16711 착색제의 조성은 하기에 나타낸다. **) 가공 동안에 제거됨
오파드라이(R) 조성:
성분 대략적인 ％ 조성
산화 철, 블랙 (C.I.No. 77499, E172) 0.50
산화 철, 브라운 (C.I.No. 77499, E172) 0.50
산화 철, 레드 (C.I.No. 77491, E172) 0.50
산화 철, 옐로우 (C.I.No. 77492, E172) 0.50
마크로골룸 (Ph.Eur) 4.00
이산화티탄 (C.I.No. 77891, E171) 14.00
하이프로멜로스 (Ph.Eur) 80.00
필름-코팅된 정제를 예를 들어 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조한다.
실시예 6 (캡슐제):
성분 단위 당 조성 (mg)
발사르탄 [=활성 성분] 80.00
미세결정성 셀룰로스 25.10
크로스포비돈 13.00
포비돈 12.50
마그네슘 스테아레이트 1.30
나트륨 라우릴 설페이트 0.60
쉘
산화 철, 레드 (C.I.No. 77491, EC No. E172) 0.123
산화 철, 옐로우 (C.I.No. 77492, EC No. E172) 0.123
산화 철, 블랙 (C.I.No. 77499, EC No. E172) 0.245
이산화티탄 1.540
젤라틴 74.969
총 질량 209.50
캡슐제을 예를 들어 다음과 같이 제조할 수도 있다:
과립화/건조:
발사르탄 및 미세결정성 셀룰로스를, 정제 수에 용해된 포비돈 및 나트륨 라우릴 설페이트로 구성된 과립화 용액을 사용하여 유동층 과립화장치에서 분무-과립 화한다.` 수득된 과립을 유동층 건조기에서 건조시킨다.
분쇄/배합:
건조된 과립을 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 분쇄한다. 이어서, 덩어리를 원뿔 나사형 혼합기에서 약 10분동안 배합한다.
캡슐제화:
조절된 온도 및 습도 조건 하에서, 비어있는 경질 젤라틴 캡슐제을 배합된 벌크 과립으로 채운다. 채워진 캡슐제에서 먼지를 제거하고, 육안 관찰하고, 중량을 체크하고 품질 보증 부서(Quality assurance department)에 의해 검역하였다.
실시예 7 (캡슐제):
성분 단위 당 조성 (mg)
발사르탄 [=활성 성분] 160.00
미세결정성 셀룰로스 50.20
크로스포비돈 26.00
포비돈 25.00
마그네슘 스테아레이트 2.60
나트륨 라우릴 설페이트 1.20
쉘
산화 철, 레드 (C.I.No. 77491, EC No. E172) 0.123
산화 철, 옐로우 (C.I.No. 77492, EC No. E172) 0.123
산화 철, 블랙 (C.I.No. 77499, EC No. E172) 0.245
이산화티탄 1.540
젤라틴 74.969
총 질량 342.00
캡슐제를 예를 들어 실시예 6에 기재된 것과 같이 제조한다.
실시예 8 (경질 젤라틴 캡슐제):
성분 단위 당 조성 (mg)
발사르탄 [=활성 성분] 80.00
나트륨 라우릴설페이트 0.60
마그네슘 스테아레이트 1.30
포비돈 12.50
크로스포비돈 13.00
미세결정성 셀룰로스 21.10
총 질량 130.00
실시예 9 (경질 젤라틴 캡슐제):
성분 단위 당 조성 (mg)
발사르탄 [=활성 성분] 80.00
미세결정성 셀룰로스 110.00
포비돈 K30 45.20
나트륨 라우릴설페이트 1.20
마그네슘 스테아레이트 2.60
크로스포비돈 26.00
총 질량 265.00
성분 (1) 및 (2)를 물에서의 성분(3) 및 (4)의 용액과 과립화한다. 성분(5) 및 (6)을 건조 과립에 첨가하고, 혼합물을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐제 내에 채운다.
본원에 충분히 개시되어 있는 바처럼, 본원에 언급된 모든 공보 및 특허는 그 전체내용이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (36)

  1. (i) 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
    (ii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로,
    (a) 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
    (b) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염
    으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제
    를 포함하는 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 레닌 억제제가 RO 66-1132, RO 66-1168 및 하기 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조합물.
    <화학식 III>
    Figure 112007058196303-PCT00011
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬 이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지된 C3 - 6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1-6알카노일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6디알킬아미노-C1 -6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬, H2N-C(O)-C1-6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
  3. 제2항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 IV을 가진 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 조합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112007058196303-PCT00012
    상기 식에서, R1는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3 및 R4는 이소프로필이다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 그의 헤미-푸마레이트 염의 형태인 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 SQ 28,603, N-[N-[1(S)-카르복실-3-페닐프로필]-(S)-페닐알라닐]-(S)-이소세린, N-[N-[((1S)-카르복시-2-페닐)에틸]-(S)-페닐알라닐]-β-알라닌, N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌, (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜틸]카르보닐]아미노]시클로헥산카르복실산), 티오르판, 레트로-티오르판, 포스포르아미돈, SQ 29,072, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, (S)-시스-4-[1-[2-(5-인다닐옥시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복스아미도]-1-시클로헥산카르복실산, 3-(1-[6-엔도-히드록시메틸비시클로[2,2,1]헵탄-2-엑소-카르바모일]시클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로판산, N-(1-(3-(N-t-부톡시카르보닐-(S)-프롤릴아미노)-2(S)-t-부톡시카르보닐프로필)시클로펜탄카르보닐)-O-벤질-(S)-세린 메틸 에스테르, 4-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산, 3-[1-(시스-4-카르복시카르보닐-시스-3-부틸시클로헥실-r-1-카르바모일)시클로펜틸]-2S-(2-메톡시에톡시메틸)프로판산, N-((2S)-2-(4-비페닐메틸)-4-카르복시-5-페녹시발레릴)글리신, N-(1-(N-히드록시카르바모일메틸)-1-시클로펜탄카르보닐)-L-페닐알라닌, (S)-(2-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노)메틸포스폰산, (S)-5-(N-(2-(포스포노메틸아미노)-3-(4-비페닐)프로피오닐)-2-아미노에틸)테트라졸, β-알라닌, 3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-[(디페녹시포스피닐)메틸]-L-알라닐, N-(2-카르복시-4-티에닐)-3-머캅토-2-벤질프로판아미드, 2-(2-머캅토-메틸-3-페닐프로피온아미도)티아졸-4-일카르복실산, (L)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)카르보닐 )-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐)-β-알라닌, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[N-[(L)-1-카르복시-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌 에틸 에스테르, N-[2-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌, N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로파노일]-(S)-이소세린, N-(S)-[3-머캅토-2-(2-메틸페닐)프로피오닐]-(S)-2-메톡시-(R)-알라닌, N-[1-[[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-[[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)메티오닌, N-(3-페닐-2-(머캅토메틸)프로피오닐)-(S)-4-(메틸머캅토)메티오닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-페닐프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[2-머캅토메틸-3-페닐프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[1-(2-카르복시-4-페닐부틸)시클로펜탄카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-(아세틸티오메틸)시클로펜탄카르보닐]-(S)메티오닌 에틸 에스테르, 3(S)-[2-(아세틸티오메틸)-3-페닐프로피오닐]아미노-ε-카프로락탐 및 N-(2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐)메티오닌 에틸 에스테르, 또는 각각의 경우에 그들의 제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 조합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 조합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체가 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 조합물.
  9. (i) 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
    (ii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로,
    (a) 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
    (b) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염
    으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제;
    및 제약학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는 제약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 레닌 억제제가 RO 66-1132, RO 66-1168 및 하기 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제약학적 조성물.
    <화학식 III>
    Figure 112007058196303-PCT00013
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지된 C3 - 6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6디알킬아미노-C1 -6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬, H2N-C(O)-C1-6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
  11. 제10항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 IV을 가진 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 제약학적 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112007058196303-PCT00014
    상기 식에서, R1는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3 및 R4는 이소프로필이다.
  12. 제11에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 그의 헤미-푸마레이트 염의 형태인 제약학적 조성물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 SQ 28,603, N-[N-[1(S)-카르복실-3-페닐프로필]-(S)-페닐알라닐]-(S)-이소세린, N-[N-[((1S)-카르복시-2-페닐)에틸]-(S)-페닐알라닐]-β-알라닌, N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌, (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜틸]카르보닐]아미노]시클로헥산카르복실산), 티오르판, 레트로-티오르판, 포스포르아미돈, SQ 29,072, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐-페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, (S)-시스-4-[1-[2-(5-인다닐옥시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복스아미도]-1-시클로헥산카르복실산, 3-(1-[6-엔도-히드록시메틸비시클로[2,2,1]헵탄-2-엑소-카르바모일]시클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로판산, N-(1-(3-(N-t-부톡시카르보닐-(S)-프롤릴 아미노)-2(S)-t-부톡시카르보닐프로필)시클로펜탄카르보닐)-O-벤질-(S)-세린 메틸 에스테르, 4-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산, 3-[1-(시스-4-카르복시카르보닐-시스-3-부틸시클로헥실-r-1-카르바모일)시클로펜틸]-2S-(2-메톡시에톡시메틸)프로판산, N-((2S)-2-(4-비페닐메틸)-4-카르복시-5-페녹시발레릴)글리신, N-(1-(N-히드록시카르바모일메틸)-1-시클로펜탄카르보닐)-L-페닐알라닌, (S)-(2-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노)메틸포스폰산, (S)-5-(N-(2-(포스포노메틸아미노)-3-(4-비페닐)프로피오닐)-2-아미노에틸)테트라졸, β-알라닌, 3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-[(디페녹시포스피닐)메틸]-L-알라닐, N-(2-카르복시-4-티에닐)-3-머캅토-2-벤질프로판아미드, 2-(2-머캅토메틸-3-페닐프로피온아미도)티아졸-4-일카르복실산, (L)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)카르보닐)-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐)-β-알라닌, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[N-[(L)-1-카르복시-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌 에틸 에스테르, N-[2-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌, N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로파노일]-(S)-이소세린, N-(S)-[3-머캅토-2-(2-메틸페닐)프로피오닐]-(S)-2-메톡시-(R)-알라닌, N-[1-[[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-[[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)메티오닌, N-(3-페닐-2-(머캅토메틸)프로피오닐)-(S)-4-(메틸머캅토)메티오닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-페닐프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[2-머캅토메틸-3-페닐프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[1-(2-카르복시-4-페닐부틸)시클로펜탄카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-(아세틸티오메틸)시클로펜탄카르보닐]-(S)메티오닌 에틸 에스테르, 3(S)-[2-(아세틸티오메틸)-3-페닐프로피오닐]아미노-ε-카프로락탐 및 N-(2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐)메티오닌 에틸 에스테르, 또는 각각의 경우에 그들의 제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제약학적 조성물.
  14. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 제약학적 조성물.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 제약학적 조성물.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체가 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 제약학적 조성물.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 II 및/또는 중성 엔도펩티다제 활성에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 예방, 발병 지연 및/또는 치료를 위한 제약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 안지오텐신 II 및/또는 중성 엔도펩티다제 활성에 의해 매개되는 질병 또는 상태가 고혈압, 심부전, 좌심실 기능이상, 내피 기능이상, 이완 기능이상, 비대 심근병증, 당뇨병성 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심장 섬유증, 심방 조동, 유해 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색증 및 그의 후유증, 아테롬성경화증, 협심증, 신부전, 신섬유증, 다낭성 신장병, 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐동맥 고혈압, 신증후군, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신장병의 단백뇨, 신장혈관 고혈압, 당뇨병성 망막병증, 말기 신장병, 편두통, 말초 혈관 질병, 레이노드병(Raynaud's disease), 관강내 과다형성, 인지 기능이상, 녹내장 및 뇌혈관 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제약학적 조성물.
  19. (i) 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
    (ii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로,
    (a) 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
    (b) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염
    으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제;
    및 제약학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는 조합물의 치료적 유효량을 안지오텐신 II 및/또는 중성 엔도펩티다제 활성에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 예방, 발병 지연 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 상태의 예방, 발병 지연 및/또는 치료를 위한 방법.
  20. 제19항에 있어서, 안지오텐신 II 및/또는 중성 엔도펩티다제 활성에 의해 매개되는 질병 또는 상태가 고혈압, 심부전, 좌심실 기능이상, 내피 기능이상, 이완 기능이상, 비대 심근병증, 당뇨병성 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심장 섬유증, 심방 조동, 유해 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색증 및 그의 후유증, 아테롬성경화증, 협심증, 신부전, 신섬유증, 다낭성 신장병, 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐동맥 고혈압, 신증후군, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신장병의 단백뇨, 신장혈관 고혈압, 당뇨병성 망막병증, 말기 신장병, 편두통, 말초 혈관 질병, 레이노드병, 관강내 과다형성, 인지 기능이상, 녹내장 및 뇌혈관 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 레닌 억제제가 RO 66-1132, RO 66-1168 및 하기 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112007058196303-PCT00015
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지된 C3 - 6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6디알킬아미노-C1 -6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬, H2N-C(O)-C1-6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
  22. 제21항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 IV을 가진 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112007058196303-PCT00016
    상기 식에서, R1는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3 및 R4는 이소프로필이다.
  23. 제22항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 그의 헤미-푸마레이트 염의 형태인 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 SQ 28,603, N-[N-[1(S)-카르복실-3-페닐프로필]-(S)-페닐알라닐]-(S)-이소세린, N-[N-[((1S)-카르복시-2-페닐)에틸]-(S)-페닐알라닐]-β-알라닌, N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌, (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜틸]카르보닐]아미노]시클로헥산카르복실산), 티오르판, 레트로-티오르판, 포스포르아미돈, SQ 29,072, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, (S)-시스-4-[1-[2-(5-인다닐옥시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복스아미도]-1-시클로헥산카르복실산, 3-(1-[6-엔도-히드록시메틸비시클로[2,2,1]헵탄-2-엑소-카르바모일]시클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로판산, N-(1-(3-(N-t-부톡시카르보닐-(S)-프롤 릴아미노)-2(S)-t-부톡시카르보닐프로필)시클로펜탄카르보닐)-O-벤질-(S)-세린 메틸 에스테르, 4-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산, 3-[1-(시스-4-카르복시카르보닐-시스-3-부틸시클로헥실-r-1-카르바모일)시클로펜틸]-2S-(2-메톡시에톡시메틸)프로판산, N-((2S)-2-(4-비페닐메틸)-4-카르복시-5-페녹시발레릴)글리신, N-(1-(N-히드록시카르바모일메틸)-1-시클로펜탄카르보닐)-L-페닐알라닌, (S)-(2-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노)메틸포스폰산, (S)-5-(N-(2-(포스포노메틸아미노)-3-(4-비페닐)프로피오닐)-2-아미노에틸)테트라졸, β-알라닌, 3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-[(디페녹시포스피닐)메틸]-L-알라닐, N-(2-카르복시-4-티에닐)-3-머캅토-2-벤질프로판아미드, 2-(2-머캅토-메틸-3-페닐프로피온아미도)티아졸-4-일카르복실산, (L)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)카르보닐)-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐)-β-알라닌, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[N-[(L)-1-카르복시-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌 에틸 에스테르, N-[2-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌, N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로파노일]-(S)-이소세린, N-(S)-[3-머캅토-2-(2-메틸페닐)프로피오닐]-(S)-2-메톡시-(R)-알라닌, N-[1-[[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-[[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)메티오닌, N-(3-페닐-2-(머캅토메틸)프로피오닐)-(S)-4-(메틸머캅토)메티오닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-페닐프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[2-머캅토메틸-3-페닐프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[1-(2-카르복시-4-페닐부틸)시클로펜탄카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-(아세틸티오메틸)시클로펜탄카르보닐]-(S)메티오닌 에틸 에스테르, 3(S)-[2-(아세틸티오메틸)-3-페닐프로피오닐]아미노-ε-카프로락탐 및 N-(2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐)메티오닌 에틸 에스테르, 또는 각각의 경우에 그들의 제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  25. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 방법.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 방법.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체가 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 방법.
  28. 안지오텐신 II 및/또는 중성 엔도펩티다제 활성에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 예방, 발병 지연 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한,
    (i) 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
    (ii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 임의로,
    (a) 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
    (b) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염
    으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제;
    및 제약학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는 조합물의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 안지오텐신 II 및/또는 중성 엔도펩티다제 활성에 의해 매개되는 질병 또는 상태가 고혈압, 심부전, 좌심실 기능이상, 내피 기능이상, 이완 기능이상, 비대 심근병증, 당뇨병성 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심장 섬유증, 심방 조동, 유해 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색증 및 그의 후유증, 아테롬성경화증, 협심증, 신부전, 신섬유증, 다낭성 신장병, 유형 2 당뇨병, 대사증후군, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐동맥 고혈압, 신증후군, 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신장병의 단백뇨, 신장혈관 고혈압, 당뇨병성 망막병증, 말기 신장병, 편두통, 말초 혈관 질병, 레이노드병, 관강내 과다형성, 인지 기능이상, 녹내장 및 뇌혈관 질병으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
  30. 제29항에 있어서, 레닌 억제제가 RO 66-1132, RO 66-1168 및 하기 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
    <화학식 III>
    Figure 112007058196303-PCT00017
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지된 C3 - 6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6디알킬아미노-C1 -6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬, H2N-C(O)-C1-6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
  31. 제30항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 IV을 가진 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 용도.
    <화학식 IV>
    Figure 112007058196303-PCT00018
    상기 식에서, R1는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3 및 R4는 이소프로필이다.
  32. 제31항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 그의 헤미-푸마레이트 염의 형태인 용도.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 SQ 28,603, N-[N-[1(S)-카르복실-3-페닐프로필]-(S)-페닐알라닐]-(S)-이소세린, N-[N-[((1S)-카르복시-2-페닐)에틸]-(S)-페닐알라닐]-β-알라닌, N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌, (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜틸]카르보닐]아미노]시클로헥산카르복실산), 티오르판, 레트로-티오르판, 포스포르아미돈, SQ 29,072, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐-페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, (S)-시스-4-[1-[2-(5-인다닐옥시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복스아미도]-1-시클로 헥산카르복실산, 3-(1-[6-엔도-히드록시메틸비시클로[2,2,1]헵탄-2-엑소-카르바모일]시클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로판산, N-(1-(3-(N-t-부톡시카르보닐-(S)-프롤릴아미노)-2(S)-t-부톡시카르보닐프로필)시클로펜탄카르보닐)-O-벤질-(S)-세린 메틸 에스테르, 4-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산, 3-[1-(시스-4-카르복시카르보닐-시스-3-부틸시클로헥실-r-1-카르바모일)시클로펜틸]-2S-(2-메톡시에톡시메틸)프로판산, N-((2S)-2-(4-비페닐메틸)-4-카르복시-5-페녹시발레릴)글리신, N-(1-(N-히드록시카르바모일메틸)-1-시클로펜탄카르보닐)-L-페닐알라닌, (S)-(2-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노)메틸포스폰산, (S)-5-(N-(2-(포스포노메틸아미노)-3-(4-비페닐)프로피오닐)-2-아미노에틸)테트라졸, β-알라닌, 3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-[(디페녹시포스피닐)메틸]-L-알라닐, N-(2-카르복시-4-티에닐)-3-머캅토-2-벤질프로판아미드, 2-(2-머캅토메틸-3-페닐프로피온아미도)티아졸-4-일카르복실산, (L)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)카르보닐)-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐)-β-알라닌, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[N-[(L)-1-카르복시-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌 에틸 에스테르, N-[2-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]메티오닌, N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로파노일]-(S)-이소세린, N-(S)-[3-머캅토-2-(2-메틸페닐)프로피오닐]-(S)-2-메톡시-(R)-알라닌, N-[1-[[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-[[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, 1,1'-[ 디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)메티오닌, N-(3-페닐-2-(머캅토메틸)프로피오닐)-(S)-4-(메틸머캅토)메티오닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-페닐프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[2-머캅토메틸-3-페닐프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[1-(2-카르복시-4-페닐부틸)시클로펜탄카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-(아세틸티오메틸)시클로펜탄카르보닐]-(S)메티오닌 에틸 에스테르, 3(S)-[2-(아세틸티오메틸)-3-페닐프로피오닐]아미노-ε-카프로락탐 및 N-(2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐)메티오닌 에틸 에스테르, 또는 각각의 경우에 그들의 제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
  34. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 용도.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 용도.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체가 발사 르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 용도.
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