JP2008525487A - 蛍光ピラジン誘導体および腎機能評価におけるその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、可視および/または近赤外スペクトルでスペクトルエネルギーを吸収および/または放出できる親水性低分子染料を特徴とし得る、ピラジン誘導体に関する。加えて、本発明は、腎機能の監視におけるピラジン誘導体の使用方法に関する。
急性腎不全(ARF)は、総合医療−外科病院の入院患者に共通の病気である。ARFを発症する患者の約半数が死亡し、生存者は病状の顕著な増悪および入院の延長に直面する[1]。腎不全はしばしば無症候性であり、典型的には血液中の腎機能マーカーの注意深い追跡を必要とするので、早期診断が重大であると一般的に考えられている。患者の腎機能の動態監視は、様々な臨床的、生理的および病理的状態によりもたらされる急性腎不全のリスクを最小限にするために非常に望ましい[2−6]。このような動態監視は、危機的な病気または怪我の患者の場合に特に重要である。なぜなら、これらの患者の大部分が、死亡に至る可能性のある多臓器不全(MOF)のリスクに直面する傾向があるからである[7、8]。MOFは、肺、肝臓および腎臓の連続的不全であり、急性肺障害(ALI)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、異化亢進、血圧低下、持続性炎症性症状(persistent inflammatory focus)および敗血症症候群の1つまたはそれ以上により誘発される。MOFに繋がる血圧低下およびショックの一般的な組織学的特徴には、一般的に、組織の壊死、血管の鬱血、間質性および細胞性浮腫、出血および微小血栓が含まれる。これらの変化は、一般的に、肺、肝臓、腎臓、腸、副腎、脳および膵臓に、降順の頻度で影響を与える[9]。外傷の初期段階から臨床的MOFへの移行は、一般的に、特定の肝臓および腎臓の不全の程度並びに約30%から約50%までへの死亡リスクの変化に対応する[10]。
本発明は、一般的に、蛍光染料の親水性および/または陰イオン性の種への変形に関し、それは、電子吸引性および電子供与性の置換基の両方(即ち、各々の1種またはそれ以上)をその染料へ置換することによる。例えば、本発明のある態様は、サイズが好ましくはクレアチニンまたはo−ヨードヒプランのものに近い堅い低分子、および、そのような分子を、ヒドロキシル、カルボキシル、スルホネート、ホスホネートなどの適切な極性官能基をそれらの骨格に導入することにより、親水性にすることを対象とする。ちなみに、分子の「骨格」は、分子構造の中心部分またはコアを表すのに当分野で頻繁に使用される用語である。本発明の目的上、「低分子」は、(1)約500ダルトンより低い分子量を示し;(2)少なくとも約400nm(例えば、可視および/または近赤外光)のスペクトルエネルギーを吸収することができ;および(3)少なくとも約400nm(例えば、可視および/または近赤外光)のスペクトルエネルギーを放出することができる、芳香族性または複素芳香族性化合物である。さらに、「堅い」分子は、ある分子が、あるとしてもわずかの、内部回転的運動しか受けないことを意味する。本発明のピラジン誘導体は、身体から腎臓を介して排出される傾向があり、可視領域で強い蛍光の吸収および/または放出を示し得、そして有意なストークスシフトを示す傾向があるので、腎適用に望ましいであろう。これらの特性は、分子を所望の波長に調整することおよび様々な置換基を導入してクリアランス特性を改善することの両方に、多大な柔軟性を与える。
図1:低分子腎臓物質の構造。
図2:従来の可視およびNIR染料の構造。
図3:シアニンテトラスルホネート染料(8)の血液クリアランスプロフィール。
図4:腎機能を評価するためのアセンブリーのブロック図。
図5:正常ラットの腎クリアランスプロフィールを示すグラフ。
図6:両側性に腎摘出したラットの腎クリアランスプロフィールを示すグラフ。
図7:図5および6のデータを比較するグラフ。
図8A&8B:実施例16に記載の通りに製造した二ナトリウム2,5−ジアミノ−3,6−(ジカルボキシラト)ピラジン結晶の投射式。図8Aは、50%熱振動楕円体(thermal ellipsoid)での分子の投射式であり、図8Bは、50%熱振動楕円体およびNa原子の配位圏での分子の投影式である。
本発明は、腎機能監視化合物を開示する。本発明の具体的化合物の例は、下記式Iに相当する。この例示的実施態様では、X1およびX2は、−CN、−CO2R1、−CONR2R3、−COR4、−NO2、−SOR5、−SO2R6、−SO2OR7および−PO3R8R9からなる群から独立して選択される電子吸引性置換基である。Y1およびY2は、−OR10、−SR11、−NR12R13、−N(R14)COR15および式Aにより表される置換基からなる群から独立して選択される。Z1は、直接結合、−CR16R17−、−O−、−NR18−、−NCOR19−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択される。R1ないしR19のR基の各々は、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3H、−(CH2)aSO3 −、−(CH2)aOSO3H、−(CH2)aOSO3 −、−(CH2)aNHSO3H、−(CH2)aNHSO3 −、(CH2)aPO3H2、−(CH2)aPO3H−、−(CH2)aPO3 =、−(CH2)aOPO3H2、−(CH2)aOPO3H−および−(CH2)aOPO3からなる群から独立して選択される。R40は、水素、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3H、−(CH2)aSO3 −、−(CH2)aOSO3H、−(CH2)aOSO3 −、−(CH2)aNHSO3H、−(CH2)aNHSO3 −、−(CH2)aPO3H2、−(CH2)aPO3H−、−(CH2)aPO3 =、−(CH2)aOPO3H2、−(CH2)aOPO3H−および−(CH2)aOPO3からなる群から選択される。「m」および「n」は、いくつかの実施態様では、独立して、両端を含めて1ないし6の範囲にあり、いくつかの実施態様では、独立して、両端を含めて1ないし3の範囲にある。「a」は、いくつかの実施態様では、両端を含めて1ないし10の整数であり、いくつかの実施態様では、両端を含めて1ないし6の整数である。
3,6−ジシアノ−2,5−[(N,N,N',N'−テトラキス(カルボキシメチル)アミノ]ピラジンの製造
3,6−[(N,N,N',N'−テトラキス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピラジン−2,5−ジカルボン酸の製造
3,6−ビス(N−アゼタジノ(azetadino))ピラジン−2,5−ジカルボン酸の製造
工程2. 加水分解操作は、実施例2の工程2のものと実質的に同一であるが、但し、出発物質は3,6−ジシアノ−2,5−ビス(N−アゼタジノ)ピラジンである。
工程3. 加水分解操作は、実施例2の工程3のものと実質的に同一であるが、但し、出発物質は3,6−ビス(N−アゼタジノ)−2,5−ピラジンジカルボキサミドである。
あるいは、3,6−ビス(N−アゼタジノ)ピラジン−2,5−ジカルボン酸は、工程1に記載の通りに3,6−ジアミノピラジン−2,5−ジカルボン酸(実施例16)を1,3−ジブロモプロパンでN−アルキル化することにより製造し得る。
3,6−ビス(N−モルホリノ)ピラジン−2,5−ジカルボン酸の製造
工程2. 加水分解操作は、実施例2の工程2のものと同一であるが、但し、出発物質は3,6−ジシアノ−2,5−ビス(N−モルホリノ)ピラジンである。
工程3. 加水分解操作は、実施例2の工程3のものと同一であるが、但し、出発物質は3,6−ビス(N−モルホリノ)−2,5−ピラジンジカルボキサミドである。
あるいは、3,6−ビス(N−モルホリノ)ピラジン−2,5−ジカルボン酸は、工程1に記載の通りに3,6−ジアミノピラジン−2,5−ジカルボン酸(実施例16)を(2−クロロエチル)エーテルでN−アルキル化することにより、製造し得る。
3,6−ビス(N−ピペラジノ)ピラジン−2,5−ジカルボン酸の製造
工程2. 加水分解操作は、実施例2の工程2のものと同一であるが、但し、出発物質は3,6−ジシアノ−2,5−ビス(N−ピペラジノ)ピラジンである。
工程3. 加水分解操作は、実施例2の工程3のものと同一であるが、但し、出発物質は3,6−ビス(N−ピペラジノ)−2,5−ピラジンジカルボキサミドである。
あるいは、3,6−ビス(N−ピペラジノ)ピラジン−2,5−ジカルボン酸は、工程1に記載の通りに3,6−ジアミノピラジン−2,5−ジカルボン酸(実施例16)をビス(2−クロロエチル)アミンでN−アルキル化することにより、製造し得る。
3,6−ビス(N−チオモルホリノ)ピラジン−2,5−ジカルボン酸の製造
工程3. 加水分解操作は、実施例2の工程3のものと同一であるが、但し、出発物質は3,6−ビス(N−チオモルホリノ)−2,5−ピラジンジカルボキサミドである。
3,5−ビス(N−チオモルホリノ)ピラジン−2,6−ジカルボン酸(式IIに属する化合物)の製造は、2,6−ジアミノ−3,5−ジシアノピラジンを出発物質として使用して、同様に達成できる。
3,6−ビス(N−チオモルホリノ)ピラジン−2,5−ジカルボン酸S−オキシドの製造
工程2. 操作は、実施例6の工程2と同一であるが、但し、この実験ではチオモルホリノ−S−オキシドを使用する。
2,5−ジシアノ−3,6−ビス(N−チオモルホリノ)ピラジンS,S−ジオキシドの製造
工程2. 操作は実施例6の工程2と同一であるが、但し、この実験ではチオモルホリノ−S,S−ジオキシドを使用する。
腎機能評価のプロトコール
インビボの腎臓監視アセンブリー10の例を図4に示す。これは、光源12およびデータ処理システム14を含む。光源12は、一般的に、患者の身体の少なくとも一部をそこからの光に曝露する適切な装置を含むか、またはそれと連結されている。光源12に連結されているか、またはその一部である適切な装置の例には、カテーテル、内視鏡、光ファイバー、耳のクリップ、手のバンド、頭部のバンド、額のセンサー、表面コイルおよび指のプローブが含まれるが、これらに限定されない。実際に、光源の可視および/または近赤外光を放出できる数々の装置のいずれも、腎臓監視アセンブリー10で用い得る。
正常なラットの腎機能評価
約470nmの波長を有する入射レーザー光を、光ファイバー束から、麻酔した Sprague-Dawley ラットの耳に送達した。光を耳に指向させると同時に、光検出器(photodector)を使用して耳内から出る蛍光を検出し、データを取得した。ピラジン物質の投与に先立ち、蛍光のバックグラウンドの読み取りを得た。次に、ピラジン物質(この場合、0.4mg/mlの3,6−ジアミノピラジン−2,5−ジカルボン酸のPBS溶液2ml)(実施例16)を、ボーラス注射を介してラットの外側尾静脈に投与した。図5に示す通り、注射の短時間後に、検出される蛍光シグナルは、迅速にピーク値に増加した。次いで、シグナルは時間の関数として減衰し、血流から染料が排出されたことを示した(この場合、20分強の時間で)。
S=Ae−t/τ 1+Be−t/τ 2+C (1)
式中、Sは、測定された蛍光強度シグナルであり、tは、測定の時点であり、eは、約2.71828182846の数値を有する数学的定数を表す。減衰時間τ1およびτ2、並びに定数A、BおよびCは、フィットの操作から演繹する。SigmaPlot(登録商標)(Systat Software Inc., Richmond, CA)の非線形回帰分析パッケージを用いて、データを式(1)にフィットさせた。実施例10および11では、τ1は血管−細胞外液の平衡の時間定数を表し、τ2は、血液からの染料クリアランスを表す。
両側性に腎摘出したラットの腎機能評価
麻酔した Sprague-Dawley ラットを、両側性に腎摘出した。約470nmの波長を有する入射レーザー光を、光ファイバー束からラットの耳に送達した。光を耳に指向させると同時に、光検出器を使用して耳内から出る蛍光を検出し、データを取得した。ピラジン物質の投与に先立ち、蛍光のバックグラウンドの読み取りを得た。次に、ピラジン物質(再度、この場合、0.4mg/mlの3,6−ジアミノピラジン−2,5−ジカルボン酸のPBS溶液2ml)を、ボーラス注射を介してラットの外側尾静脈に投与した。図6に示す通り、注射の短時間後に、検出される蛍光シグナルは、迅速にピーク値に増加した。しかしながら、この場合、ピラジン物質は排出されなかった。このことは、この物質が、腎臓により排出され得ることを示す。正常な腎臓機能を示したラット(図5)と両側性に腎摘出されたラット(図6)の比較を図7に示す。ちなみに、実施例10および11のものに類似する実験は、他の提唱される物質が腎臓により排出され得るか否かを決定するのに利用できる。
3,6−ジシアノ−2,5−[(N,N,N',N'−テトラキス(カルボキシメチル)アミノ]ピラジンの製造
工程2. 工程1由来のテトラエステル(0.86mmol)を、氷酢酸(50mL)中で24時間加熱し、次いで、外界温度に冷却させた。溶液を濾過し、真空で濃縮し、油状物を得た。油状物を分取HPLCにより精製し、表題化合物を得た。
2,6−ジシアノ−3,5−[(N,N,N',N'−テトラキス(ヒドロキシエチル)アミノ]ピラジンの製造
2,6−ジシアノ−3,5−[(N,N'−ビス(ヒドロキシエチル)アミノ]ピラジンの製造
3,6−ジアミノピラジン−2,5−ジカルボン酸の合成
2,5−ジシアノ3,6−[(N,N'−ビス(2,3−ジヒドロキシヒドロキシプロピル)アミノ]−ピラジンの製造
3,6−[(N,N'−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]ピラジン−2,5−ジカルボン酸の製造
工程2. 加水分解操作は、実施例2の工程2のものと同一であるが、但し、出発物質は実施例17のシアノ化合物である。
工程3. 加水分解操作は、工程3のものと同一である。
2,5−ジシアノ3,6−[(N,N'−ビス(2,3−ジヒドロキシヒドロキシプロピル)アミノ]−N,N'−ジメチルアミノピラジンの製造
3,6−[(N,N−ビス(ジメチルアミノ]ピラジン−2,5−ジカルボン酸の製造
2,5−ジシアノ3,6−[(N,N'−ビス(2,−スルホナトエチル)アミノ]−ピラジンの製造
2,5−ビス[(N,N'−(2−スルホナト)エチル]カルバモイル−3,6−[(N,N−ビス−(ジメチルアミノ)]ピラジンの製造
#1 −x+1、y+1/2、−z+1/2 #2 −x+1、−y、−z+1 #3 −x+1、y−1/2、−z+1/2 #4 −x+2、−y、−z+1
#1 −x、y、−z−1/2 #2 −x、y−1、−z−1/2 #3 x、y−1、z #4 x、y+1、z #5 −x+1/2、−y+1/2、−z #6 −x+1/2、−y+3/2、−z #7 −x、−y+2、−z
#1 −x、y、−z−1/2 #2 −x、y−1、−z−1/2 #3 x、y−1、z #4x、y+1、z #5 −x+1/2、−y+1/2、−z #6 −x+1/2、−y+3/2、−z #7 −x、−y+2、−z
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Claims (44)
- 式I
X1およびX2の各々は、−CN、−CO2R1、−CONR2R3、−COR4、−NO2、−SOR5、−SO2R6、−SO2OR7および−PO3R8R9からなる群から独立して選択され;
Y1およびY2の各々は、−OR10、−SR11、−NR12R13、−N(R14)COR15および
Z1は、直接結合、−CR16R17−、−O、−NR18−、−NCOR19−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され;
R1ないしR19の各々は、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3H、−(CH2)aSO3 −、−(CH2)aOSO3H、−(CH2)aOSO3 −、−(CH2)aNHSO3H、−(CH2)aNHSO3 −、−(CH2)aPO3H2、−(CH2)aPO3H−、−(CH2)aPO3 =、−(CH2)aOPO3H2、−(CH2)aOPO3H−および−(CH2)aOPO3からなる群から独立して選択され;
R40は、水素、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3H、−(CH2)aSO3 −、−(CH2)aOSO3H、−(CH2)aOSO3 −、−(CH2)aNHSO3H、−(CH2)aNHSO3 −、−(CH2)aPO3H2、−(CH2)aPO3H−、−(CH2)aPO3 =、−(CH2)aOPO3H2、−(CH2)aOPO3H−および−(CH2)aOPO3からなる群から選択され;そして、
a、mおよびnは、1ないし6の範囲である。
但し:
X1およびX2の各々が、独立して−CN、−CO2R1または−CONR2R3であり;
Y1およびY2の各々が、独立して−NR12R13または
Z1が直接結合であるならば:
R1、R2、R3、R12およびR13の各々は、独立して、水素、C1−C10アルキルまたはC1−C10アリールではなく;かつ、
m、n、NおよびZ1は、一体となって5員または6員環を形成していない]
の化合物。 - 式中:
X1およびX2の各々が、−CN、−CO2R1および−CONR2R3からなる群から独立して選択され;
Y1およびY2の各々が、独立して−NR12R13または
R1、R2、R3、R12およびR13の各々が、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3Hおよび−(CH2)aSO3 −からなる群から独立して選択され;
R16ないしR19の各々が、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3Hおよび−(CH2)aSO3 −からなる群から独立して選択され;
mが、1または2であり;そして、
nが1である、
請求項1に記載の化合物。 - 式中:
X1およびX2の各々が−CNであり;
Y1およびY2の各々が、−NR12R13および
Z1が、直接結合、−O−、−NR18−、−NCOR19−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され;
R12およびR13の各々が、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3Hおよび−(CH2)aSO3 −からなる群から独立して選択され;
R18およびR19の各々が、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、C1−C10アルキル、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3Hおよび−(CH2)aSO3 −からなる群から独立して選択され;
mが、1または2であり;そして、
nが1である、
請求項2に記載の化合物。 - 式中:
Y1およびY2の各々が−NR12R13であり;そして、
R12およびR13の各々が−(CH2)aCO2Hである、
請求項3に記載の化合物。 - 式中:
X1およびX2の各々が−CO2R1であり;
Y1およびY2の各々が、−NR12R13および
Z1が、直接結合、−O−、−NR18−、−NCOR19−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され;
R1が水素であり;
R12およびR13の各々が、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3Hおよび−(CH2)aSO3 −からなる群から独立して選択され;そして、
R18およびR19の各々が、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、C1−C10アルキル、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3Hおよび−(CH2)aSO3 −からなる群から独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - 式中:
Y1およびY2の各々が−NR12R13であり;そして、
R12およびR13の各々が−(CH2)aCO2Hである、
請求項6に記載の化合物。 - 式II
X3およびX4の各々は、−CN、−CO2R20、−CONR21R22、−COR23、−NO2、−SOR24、−SO2R25、−SO2OR26および−PO3R27R28からなる群から独立して選択され;
Y3およびY4の各々は、−OR29、−SR30、−NR31R32、−N(R33)COR34および
Z2は、直接結合、−CR35R36−、−O−、−NR37−、−NCOR38−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され;
R20ないしR38の各々は、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)b−R40、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3H、−(CH2)bSO3 −、−(CH2)bOSO3H、−(CH2)bOSO3 −、−(CH2)bNHSO3H、−(CH2)bNHSO3 −、−(CH2)bPO3H2、−(CH2)bPO3H−、−(CH2)bPO3 =、−(CH2)bOPO3H2、−(CH2)bOPO3H−および−(CH2)bOPO3からなる群から独立して選択され;
R40は、水素、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3H、−(CH2)bSO3 −、−(CH2)bOSO3H、−(CH2)bOSO3 −、−(CH2)bNHSO3H、−(CH2)bNHSO3 −、−(CH2)bPO3H2、−(CH2)bPO3H−、−(CH2)bPO3 =、−(CH2)bOPO3H2、−(CH2)bOPO3H−および−(CH2)bOPO3からなる群から選択され;そして、
b、pおよびqは、1ないし6の範囲にある。
但し:
X3およびX4の各々が、独立して、−CN、−CO2R20または−CONR21R22であり;
Y3およびY4の各々が、独立して、−NR31R32または
Z2が直接結合であるならば:
R20、R21、R22、R31およびR32の各々は、独立して、水素、C1−C10アルキルまたはC1−C10アリールではなく;かつ、
p、q、NおよびZ2は、一体となって5員または6員環を形成していない]
の化合物。 - 式中:
X3およびX4の各々が、−CN、−CO2R20および−CONR21R22からなる群から選択され;
Y3およびY4の各々が、独立して、−NR31R32または
R20、R21、R22、R31およびR32の各々が、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)b−R40、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)baSO3Hおよび−(CH2)baSO3 −からなる群から独立して選択され;
R35ないしR38の各々が、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)b−R40、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3Hおよび−(CH2)bSO3 −からなる群から独立して選択され;
pが、1または2であり;そして、
qが1である、
請求項9に記載の化合物。 - 式中:
X3およびX4の各々が−CNであり;
Z2が、直接結合、−O−、−NR37−、−NCOR38−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され;
R31およびR32の各々が、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)b−R40、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3Hおよび−(CH2)bSO3 −からなる群から独立して選択され;そして、
R37およびR38の各々が、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)b−R40、C1−C10アルキル、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3Hおよび−(CH2)bSO3 −からなる群から独立して選択される、
請求項10に記載の化合物。 - 式中:
Y3およびY4の各々が−NR31R32であり;そして、
R31およびR32の各々が−(CH2)bCO2Hである、
請求項11に記載の化合物。 - 式中:
X3およびX4の各々が−CO2R20であり;
Z2が、直接結合、−O−、−NR37−、−NCOR38−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され;
R20が水素であり;
R31およびR32の各々が、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)b−R40、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3Hおよび−(CH2)bSO3 −からなる群から独立して選択され;そして、
R37およびR38の各々が、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)b−R40、C1−C10アルキル、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3Hおよび−(CH2)bSO3 −からなる群から独立して選択される、
請求項10に記載の化合物。 - 式中:
Y3およびY4の各々が−NR31R32であり;そして、
R31およびR32の各々が−(CH2)bCO2Hである、
請求項14に記載の化合物。 - 腎機能の評価方法であって;
腎臓により体内から排出され得る有効量のピラジン誘導体を患者の体内に投与すること、ここで、該ピラジン誘導体は親水性であり、少なくとも約400nmのスペクトルエネルギーの吸収および放出の少なくとも一方が可能なものである;
該体内のピラジン誘導体を少なくとも約400nmのスペクトルエネルギーに曝露すること、ここで、該曝露は、該ピラジン誘導体からスペクトルエネルギーを放出させる;
該体内のピラジン誘導体から放出されるスペクトルエネルギーを検出すること;および、
検出されるスペクトルエネルギーに基づいて患者の腎機能を評価すること、
を含む方法。 - 該ピラジン誘導体が、式I
X1およびX2は電子吸引性置換基であり、その各々は、−CN、−CO2R1、−CONR2R3、−COR4、−NO2、−SOR5、−SO2R6、−SO2OR7および−PO3R8R9からなる群から独立して選択され;
Y1およびY2は電子供与性置換基であり、その各々は、−OR10、−SR11、−NR12R13、−N(R14)COR15および
Z1は、直接結合、−CR16R17−、−O−、−NR18−、−NCOR19−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され;
R1ないしR19の各々は、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3H、−(CH2)aSO3 −、−(CH2)aOSO3H、−(CH2)aOSO3 −、−(CH2)aNHSO3H、−(CH2)aNHSO3 −、−(CH2)aPO3H2、−(CH2)aPO3H−、−(CH2)aPO3 =、−(CH2)aOPO3H2、−(CH2)aOPO3H−および−(CH2)aOPO3からなる群から独立して選択され;
R40は、水素、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3H、−(CH2)aSO3 −、−(CH2)aOSO3H、−(CH2)aOSO3 −、−(CH2)aNHSO3H、−(CH2)aNHSO3 −、−(CH2)aPO3H2、−(CH2)aPO3H−、−(CH2)aPO3 =、−(CH2)aOPO3H2、−(CH2)aOPO3H−および−(CH2)aOPO3からなる群から選択され;そして、
a、mおよびnの各々は、1ないし6の範囲にある]
により表される、請求項17に記載の方法。 - 式中:
X1およびX2の各々が、−CN、−CO2R1および−CONR2R3からなる群から独立して選択され;
Y1およびY2の各々が、独立して−NR12R13または
R1、R2、R3、R12およびR13の各々が、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3Hおよび−(CH2)aSO3 −からなる群から独立して選択され;
R16ないしR19の各々が、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3Hおよび−(CH2)aSO3 −からなる群から独立して選択され;
mが、1または2であり;そして、
nが1である、
請求項18に記載の方法。 - 式中:
X1およびX2の各々が−CNであり;
Z1が、直接結合、−O−、−NR18−、−NCOR19−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され;
R12およびR13の各々が、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3Hおよび−(CH2)aSO3 −からなる群から独立して選択され;そして、
R18およびR19の各々が、水素、C1−C10アルキル、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3Hおよび−(CH2)aSO3 −からなる群から独立して選択される、
請求項19に記載の方法。 - 式中:
Y1およびY2の各々が−NR12R13であり;そして、
R12およびR13の各々が−(CH2)aCO2Hである、
請求項20に記載の方法。 - 式中:
X1およびX2の各々が−CO2R1であり;
Z1が、直接結合、−O−、−NR18−、−NCOR19−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され;
R1が水素であり;
R12およびR13の各々が、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3Hおよび−(CH2)aSO3 −からなる群から独立して選択され;そして、
R18およびR19の各々が、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)a−R40、C1−C10アルキル、−(CH2)aOH、−(CH2)aCO2H、−(CH2)aSO3Hおよび−(CH2)aSO3 −からなる群から独立して選択される、
請求項19に記載の方法。 - 式中:
Y1およびY2の各々が−NR12R13であり;そして、
R12およびR13の各々が−(CH2)aCO2Hである、
請求項23に記載の方法。 - 該ピラジン誘導体が、式II
X3およびX4の各々は、−CN、−CO2R20、−CONR21R22、−COR23、−NO2、−SOR24、−SO2R25、−SO2OR26および−PO3R27R28からなる群から独立して選択され;
Y3およびY4の各々は、−OR29、−SR30、−NR31R32、−N(R33)COR34および
Z2は、直接結合、−CR35R36−、−O−、−NR37−、−NCOR38−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され;
R20ないしR38の各々は、水素、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3H、−(CH2)bSO3 −、−(CH2)bOSO3H、−(CH2)bOSO3 −、−(CH2)bNHSO3H、−(CH2)bNHSO3 −、−(CH2)bPO3H2、−(CH2)bPO3H−、−(CH2)bPO3 =、−(CH2)bOPO3H2、−(CH2)bOPO3H−および−(CH2)bOPO3からなる群から独立して選択され;そして、
b、pおよびqは、1ないし6の範囲にある、
により表される、請求項17に記載の方法。 - 式中:
X3およびX4の各々が、−CN、−CO2R20および−CONR21R22からなる群から独立して選択され;
Y3およびY4の各々が、独立して、−NR31R32または
R20、R21、R22、R31およびR32の各々が、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)b−R40、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)baSO3Hおよび−(CH2)baSO3 −からなる群から独立して選択され;
R35ないしR38の各々が、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)b−R40、C1−C10アルキル、C5−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3Hおよび−(CH2)bSO3 −からなる群から独立して選択され;
pが1または2であり;そして、
qが1である、
請求項26に記載の方法。 - 式中:
X3およびX4の各々が−CNであり;
R31およびR32の各々が、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)b−R40、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3Hおよび−(CH2)bSO3 −からなる群から独立して選択され;そして、
R37およびR38の各々が、水素、C3−C6ポリヒドロキシル化アルキル、−((CH2)2−O−(CH2)2−O)b−R40、C1−C10アルキル、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3Hおよび−(CH2)bSO3 −からなる群から独立して選択される、
請求項27に記載の方法。 - 式中:
Y3およびY4の各々が−NR31R32であり;そして、
R31およびR32の各々が−(CH2)bCO2Hである、
請求項28に記載の方法。 - 式中:
X3およびX4の各々が−CO2R20であり;
Z2が、直接結合、−O−、−NR37−、−NCOR38−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され;
R20が水素であり;
R31およびR32の各々が、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3Hおよび−(CH2)bSO3 −からなる群から独立して選択され;そして、
R37およびR38の各々が、水素、C1−C10アルキル、−(CH2)bOH、−(CH2)bCO2H、−(CH2)bSO3Hおよび−(CH2)bSO3 −からなる群から独立して選択される、
請求項27に記載の方法。 - 式中:
Y3およびY4の各々が−NR31R32であり;そして、
R31およびR32の各々が−(CH2)bCO2Hである、
請求項31に記載の方法。 - 2,4,6,8−テトラヒドロキシピリミド(4,5−g)プテリジンまたはその塩を含む加水分解混合物をマイクロ波で照射することを含む、2,5−ジアミノピラジン−3,6−ジカルボン酸の製造方法。
- 5−アミノウラシル、フェリシアン化物および塩基を含有する反応混合物中で2,4,6,8−テトラヒドロキシピリミド(4,5−g)プテリジンまたはその塩を製造することをさらに含む、請求項34に記載の方法。
- フェリシアン化物が、フェリシアン化カリウム、フェリシアン化リチウム、フェリシアン化ナトリウム、フェリシアン化ナトリウムカリウム、フェリシアン化リチウムナトリウムおよびフェリシアン化リチウムカリウムからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- フェリシアン化物がフェリシアン化カリウムである、請求項35に記載の方法。
- フェリシアン化物がフェリシアン化カリウムであり、塩基が水酸化カリウムである、請求項37に記載の方法。
- 加水分解混合物がアルカリ金属水酸化物塩基を含む、請求項34に記載の方法。
- 加水分解混合物が水酸化ナトリウムを含む、請求項34に記載の方法。
- 加水分解混合物がアルカリ金属水酸化物塩基を含み、反応混合物がフェリシアン化カリウムおよび水酸化カリウムを含む、請求項35に記載の方法。
- 照射することが、加水分解混合物を約120ないし180℃の範囲内の温度に加熱することを含む、請求項38に記載の方法。
- 照射することが、加水分解混合物を約120ないし180℃の範囲内の温度に加熱することを含む、請求項34に記載の方法。
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