JP2008521927A - 炎症性腸疾患の治療のための治療用アンチセンスオリゴヌクレオチド組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本出願は、2004年12月2日に出願された60/632,826、及び、2005年9月12日に出願された60/716,355の2つのアメリカ合衆国仮出願に関連し、また、優先権を主張する。その両方は、その全体について本明細書中で援用される。
配列表は本出願とともに37 CFR 1.821に基づいて出願され、また、本明細書中で参照として援用される。
本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び回腸嚢炎を含む、炎症性腸疾患の改善及び/または治療を目的とする、細胞間接着分子-1(ICAM-1)の発現を調節する、アンチセンスオリゴヌクレオチド治療用化合物に関連する。
免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーの構成員であるICAM-1は、血管内皮細胞上、及び、白血球の部分集合上に、低いレベルで恒常的に発現する、誘導型膜貫通糖タンパク質である(Dustin ら、J. Immunol.、137:245-54、1986; Rothlein ら、J. Immunol.、137:1270-4, 1986; Simmonsら、Nature、 331:624-7、1988)。ICAM-1が結合する主要なリガンドは、β2インテグリンであるLFA-1及びMac-1であり、それら両方は白血球上に発現している(Marlin及びSpringer、Cell、51:813-9、1987; Diamondら、J. Cell Biol.、 111:3129-39、1990)。ICAM-1は炎症過程の伝播において多様な機能を果たし、最も特徴的なものは、炎症部位における、血管内コンパートメントから血管外の空間への白血球の遊走の促進である(Butcher、Cell、67:1033-6、1991; Furieら、Blood、78:2089-97、1991; Oppenheimer-Marksら、J. Immunol.、147:2913-21、1991)。加えて、ICAM-1はまた、抗原提示の際に、重要な二番目のシグナルをT-リンパ球に提供することも明らかになっている(Altmannら、Nature、338:5l2-4、1989; Van Seventerら、J. Immunol.、144:4579-86、1990; Kuhlmanら、J. Immunol.、146: 1773-82、1991)。それはまた、細胞傷害性T細胞(Makgobaら、Eur. J. Immunol.、18:637-40、1988)、ナチュラルキラー細胞(Allavenaら、Blood、84:2261-8、1994)、及び好中球(Dingら、J. Immunol.、163:5029-38、1999)を介する標的細胞の損傷においても、重要な促進的役割を果たす。
個体への、好ましくはヒドロキシルプロピルメチルセルロース中で製剤された、8から80核酸塩基長のアンチセンスオリゴヌクレオチド化合物を含む治療的投与量の組成物の直腸投与を含む、潰瘍性大腸炎の持続的改善、または治療の方法が、開示され、そのオリゴヌクレオチドは、SEQ ID 1の2114から2133のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズする少なくとも8核酸塩基部分を含み、そして、疾患の改善について個体をモニターする。さらに、組成物の投与を含む、粘膜治癒及び持続的な応答を促進する方法を開示する。さらに、組成物の投与を含む、疾患を改善する結果を生み出すための方法を開示する。これらの方法は、組成物の活性成分の最小限の全身暴露を伴い、また実質的な副作用はなく、治療的評価項目を達成する。好ましい態様において、その方法は中程度から重度の潰瘍性大腸炎をもつ個体に用いられる。
5'-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3'
を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド化合物を含む、治療的投与量の組成物の直腸投与を含む、潰瘍性大腸炎の改善の維持または治療のための方法が開示され、そのオリゴヌクレオチドはICAM-1タンパク質の発現を阻害し、そして、疾患の改善について個体をモニターする。さらに、組成物の投与を含む、粘膜治癒及び持続的な応答を促進する方法を開示する。さらに、組成物の投与を含む、疾患を改善する結果を生み出すための方法を開示する。これらの方法は、組成物の活性成分に対する最小限の全身暴露を伴い、また実質的な副作用はなく、その治療的評価項目を達成する。好ましい態様において、その方法は中程度から重度の潰瘍性大腸炎をもつ個体に対して用いられる。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは多くのヒト疾患の治療を目的とする治療薬として素晴らしい見込みをもっている。オリゴヌクレオチドは、ワトソン-クリック塩基対により定義された通り、mRNA前駆体または、成熟mRNAの相補的な配列に特異的に結合し、DNAからタンパク質への遺伝情報の流れを阻害する。その標的配列によってそれ自身を特異的なものにするという、アンチセンスオリゴヌクレオチドの特徴はまた、それらの用途を非常に広くしている。なぜなら、アンチセンスオリゴヌクレオチドは4つの単一的な単位の長い鎖であるため、それらは、どのような標的RNA配列に対しても容易に合成され得るためである。
本発明の文脈において、“オリゴヌクレオチド”という言葉は、リボ核酸または、デオキシリボ核酸のオリゴマーまたはポリマーを言う。この言葉は、天然に存在する塩基、糖、及び糖の間(バックボーン)の結合とからなるオリゴマーだけでなく、天然には存在しない部分をもち同様に機能するオリゴマーも含む。このような修飾された、または、置換されたオリゴヌクレオチドは、例えば、細胞への取り込みの増強や、ヌクレアーゼの存在下での安定性の増加、及び、ハイブリダイゼーションの親和性の上昇といった性質から、しばしば、天然の型よりも好ましい。混合、または、キメラオリゴマーを含む、オリゴヌクレオチドのバックボーン及び糖の可能性のある修飾に関する詳細は、特許および非特許の両方の発行物においいて広く議論され、そして、当業者に良く知られている。ペプチド核酸(PNA)及び、ロック化核酸(LNA)といった、オリゴヌクレオチドのその標的への親和性を上昇させ、また、標的配列へのミスマッチへの耐性を提供する、擬似オリゴマーの使用は、当業者に良く知られている。非修飾及び修飾オリゴヌクレオチドの合成の方法もまた、提供される。本発明の好ましい方法において、オリゴヌクレオチドは少なくとも1つのホスホロチオエート及び/またはヘテロ原子ヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエート結合が最も好ましい。
製剤の空腸内、及び、直腸投与後の、ISIS 2302のバイオアベイラビリティの分析
ISIS 2302の絶対的バイオアベイラビリティは、いくつかの製剤で、空腸内への点滴注入に続いて算定された。バイオアベイラビリティパーセントは結果として得られたデータから、以下の式に従って計算された:
%バイオアベイラビリティー=(AUCpo/Do)/(AUCiv/Do)×100 %
式中、AUCpoは、経口投与された、製剤されたオリゴヌクレオチド錠剤の血漿濃度曲線の下の面積、AUCivはi.v.溶液(対照)として投与されたオリゴヌクレオチドの血漿濃度曲線の下の面積、そして、Doはこれらの2つの投与方法のそれぞれの投与量である。
オリゴヌクレオチドの組織への取り込みの分析のための注腸製剤の調製
オリゴヌクレオチドの直腸送達に続く結腸への送達及び粘膜浸透を評価するため、以下の製剤を調製した(表1)。ISIS 2302の溶液及び乳化製剤を調製した。製剤に使用される添加剤は、食塩水、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カラギーナン、ビタミンE a-トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸エステル(TPGS)、Tween 80、及びソルビトールを含んだ。
製剤 1b:ISIS 2302溶液及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を、ISIS 2302の最終濃度が製剤 2aと同一であり、そして、HPMC濃度が1.5%となるように調製した。
製剤1d:ISIS 2302の油中水乳剤を上記実施例中の一般的な方法に従って調製した。
製剤1f:この製剤はISIS 2302、ソルビトール、及び、HPMCを、混合物が望ましい濃度のISIS 2302、0.5%のTween 80、及び0.75 %のHPMCとなるように、適当な量で混合して調製した。
臨床試験第一相において、ヒトに静脈内投与されたISIS 2302の毒性及び薬物動態の分析
ISIS 2302を用いた第一の臨床試験は、標的疾患状態への治療試験の開始の前に、健康な被験者において抗ICAM-1アンチセンスオリゴヌクレオチドの静脈内投与の安全性及び薬物動態を評価するためのものであった。これは二重盲検、プラセボ対照、無作為抽出(3:1、薬物:プラセボ)の試験だった。4人の健常男性ボランティアを、7つの単回投与(0.06、0.12、0.24、0.5、1.0、1.5、及び2.0 mg/kg)及び複数回投与群(0.2、0.5、1.0、及び2.0 mg/kgを一日おきに4回投与)のそれぞれに登録した。投与量が増えていく順番で群を試験し、そして多数回投与群は初めの5つの単回投与群が試験を完了した後に開始した。ISIS 2302(またはプラセボとしての滅菌生理食塩水)は、80 mlの容量中、二時間かけて、静脈内注入により投与した。被験者は横になったままで、各注入の開始後4時間、連続的なECGモニタリングを行った。各注入の前、及び、各注入後の合間で、臥位血圧と脈、aPTTを含む凝固検査、トロンビン時間、プロトロンビン時間、血清補体分解産物C3aとC5a、好中球数、尿の微小タンパク質、及び、標準的な臨床安全検査(血液学、血液生化学及び尿分析)が計測された。最終注入から14及び21日後に、複数回投与群から血清試料を回収し、ISIS 2302に対する抗体の存在を分析した。血液試料はISIS 2302の血漿濃度の計測のために、注入前及び、注入開始後24時間まで、取られた。
臨床試験第一相において、ヒトに皮下投与されたISIS 2302の毒性及び薬物動態の分析
皮下に投与されるISIS 2302の第1相試験は、健常者ボランティアにより行われた。試験の第一相において、濃度範囲50-200 mg/mlにおけるISIS 2302の1 ml単回皮下注射の耐容性と薬物動態は、二重盲検、プラセボ対照、無作為抽出(3:1、試験薬:プラセボ)という様式で、4人の被験者による集団に対して投与された。全ての濃度において軽度の注射部位の紅斑、浮腫、及び硬化を産生し、それは、数日間継続した。これは、患者の苦情というよりは臨床所見であり、全ての投与量において十分に耐容性があることがわかった。予備的分析により、血漿バイオアベイラビリティが約50%であり、最大濃度の時間は1-3時間であることが示された。補体活性は非常に低い段階であり(C3aのみでC5aではない)、また、上に記述した軽度の注射部位の反応に加えて、低い段階のリンパ節症という根拠から、1 mg/kgを一日おきに4回、または、毎週で4週間という治療プログラムはわずかに耐容性があった。2 mg/kgの多量の治療プログラムは、耐容性をよく示さなかった。
非盲検試験での軽度から中程度の潰瘍性大腸炎の治療における、ISIS 2302注腸剤の相対的吸収及び薬理学的活性の分析
(CS-28)ISIS 2302の相対的吸収(局所及び全身性薬物動態)及び、薬理学的活性を、非盲検試験により評価した。
患者に240 mgのISIS 2302注腸剤を、6週間の間、毎日与えた。内視鏡の粘膜生検試料を、ベースライン及び、治療の終了時に取った。集中的な24時間血漿薬物動態(PK)試料採取を、定量的な薬物分析のために、初めと最後の注腸剤投与後、全ての患者で行った。治療の最後に、結腸組織生検思量を、下行結腸からの局所定量PK評価のために回収した。結腸組織生検及び時間ごとの血漿試料を、感度が高く、選択的なハイブリダイゼーションELISA生物学的分析方法を用いて、薬物濃度について分析した。
軽度から中程度の潰瘍性大腸炎の治療における、ISIS 2302注腸剤の安定性及び効率の分析
ISIS 2302注腸剤の4つの異なる投与プログラムでの安全性及び効率を、プラセボ対照、二重盲検第二相試験において分析した潰瘍性大腸炎の治療において評価した。
2.連続した10夜240 mg ISIS 2302に続いて、残りの32夜の間、一晩おきに240 mg ISIS 2302;
3.6週間の間、一晩おきに240 mg ISIS 2302;
4.連続した10夜120 mg ISIS 2302に続いて、残りの32夜の間、一晩おきに120 mg ISIS 2302;
5.6週間の間、プラセボ注腸剤を毎晩。
再発、新たな内科的または外科的介入、または、投薬試験の中止が起こらない限り、30週までの間、安全性及び有効性について患者を追跡調査し、投薬試験が中止された場合は、最後の投薬から30日間、患者を安全性についてモニターした。
治療への応答の持続性は十分にあった。6週間の治療の後、初めに寛解に達した被験者のうち、プラセボ群では9人に4人だったのに対し、ISIS 2302 240 mg 群の13被験者のうち10人が、30週(試験の終了)において寛解のままであった(p=0.12)。このように、ISIS 2302 240 mg群の応答の持続性の平均は、有意に延長された(≧6ヶ月治療群対<3ヶ月プラセボ群)。
実施例7
軽度から中程度の潰瘍性大腸炎の治療における、ISIS 2302注腸剤の安全性及び有効性の分析
ヒドロキシプロピルメチルセルロース製剤中のISIS 2302の安全性及び有効性を、軽度の活性から中程度の活性の潰瘍性大腸炎、左側大腸炎または左側に疾患再発(flare)をもつ結腸炎を有する患者の治療のため、複数の医療機関にまたがった、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の、投与量決定第二相試験において評価した。
中程度から重度の潰瘍性大腸炎の治療における、ISIS 2302注腸剤の安全性及び有効性の分析
中程度から重度の疾患を有する試験集団(n=26)の下部集団の分析を行った。中程度から重度の疾患は、DAI判定基準を用いた以下のスコアを有する患者として定義された:ベースライン排便頻度≧2、直腸出血≧2、内視鏡≧2、及び調査者の評価≧1。この下部集団は、いくつかの治療群における、ベースライン及びプラセボと比較して、実質的なDAIの減少を示した。ISIS 2302を毎晩受けた個体は、試験の18週までにDAIが有意に(p≦0.05)減少し、試験の残りの期間を通して、DAIが減少する強い傾向(p≦0.09)を有した。同様に、ISIS 2302を一晩おきに受けた個体は、試験の6週までにDAIの有意な(p≦0.05)減少を示し、また、18週から30週の間、DAIが減少する強い傾向(p≦0.11)を示した。この下部集団分析は、中程度から重度の潰瘍性大腸炎の治療における、ISIS 2302の有効性を示す。その分析はまた、より重篤な疾患をもつ個体の臨床的寛解の維持を促進することによる、ISIS 2302の疾患改善活性を示す。
Claims (37)
- SEQ ID NO 2を含む配列を有するオリゴヌクレオチド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む組成物で、オリゴヌクレオチドの全身性暴露を最小限にさせる組成物の、直腸投与の薬剤の調製における使用。
- 最小限の全身性暴露が、直腸へ投与された用量の約5%よりも少ない、全身への利用率を含む、請求項1の使用。
- 薬剤が、潰瘍性大腸炎の少なくとも1つの指標を改善させる、請求項1の使用。
- 薬剤が、粘膜脆弱性、排便頻度、直腸出血、または疾患活動性指数の少なくとも1つを改善させる、請求項1の使用。
- オリゴヌクレオチドが少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含む、請求項1の使用。
- 薬剤が粘膜治癒を維持させる、請求項1の使用。
- 粘膜治癒の維持が少なくとも約90日間持続する、請求項6の使用。
- 粘膜治癒の維持が少なくとも約120日間持続する、請求項6の使用。
- 薬剤が疾患を改善する活性を有する、請求項1の使用。
- 潰瘍性大腸炎が中程度から重度の潰瘍性大腸炎である、請求項2の使用。
- 個体において潰瘍性大腸炎の指標の少なくとも1つの改善を維持するための以下を含む方法:
オリゴヌクレオチドがSEQ ID No: 1の2114から2133のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズする、長さが約15から30の核酸塩基単位のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物の治療投与量の個体への直腸投与、及び
潰瘍性大腸炎の少なくとも1つの指標の改善について個体をモニターすること。 - 潰瘍性大腸炎の指標が粘膜脆弱性を含む、請求項11の方法。
- 潰瘍性大腸炎の指標が排便頻度を含む、請求項11の方法。
- 潰瘍性大腸炎の指標が直腸出血を含む、請求項11の方法。
- 潰瘍性大腸炎の指標が疾患活動性指数を含む、請求項11の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドが修飾されている、請求項11の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオチド結合を含む、請求項16の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドがもっぱらホスホロチオエートヌクレオチド結合を含む、請求項16の方法。
- 潰瘍性大腸炎の改善の維持とは、個体へ組成物を投与する処置期間終了後、少なくとも60日間の、潰瘍性大腸炎の少なくとも1つの指標の改善を含む、請求項11の方法。
- 潰瘍性大腸炎の改善の維持とは、個体へ組成物を投与する処置期間終了後、少なくとも90日間の、潰瘍性大腸炎の少なくとも1つの指標の改善を含む、請求項11の方法。
- 直腸に投与される組成物が注腸剤である、請求項11の方法。
- 治療投与量が、少なくとも一日あたり約240 mgのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項11の方法。
- 組成物の全身性暴露が投与された用量の5%より少ない、請求項11の方法。
- オリゴヌクレオチドの長さが約18から22核酸塩基単位である、請求項11の方法。
- 個体の潰瘍性大腸炎の指標の少なくとも1つの改善を維持するための以下を含む方法:
SEQ ID 2を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物の治療投与量の直腸投与、及び
潰瘍性大腸炎の少なくとも1つの指標の改善について個体をモニターすること。 - 潰瘍性大腸炎の指標が粘膜脆弱性を含む、請求項25の方法。
- 潰瘍性大腸炎の指標が排便頻度を含む、請求項25の方法。
- 潰瘍性大腸炎の指標が直腸出血を含む、請求項25の方法。
- 潰瘍性大腸炎の指標が疾患活動性指数を含む、請求項25の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドが修飾されている、請求項25の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオチド結合を含む、請求項30の方法。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドがもっぱらホスホロチオエートヌクレオチド結合を含む、請求項30の方法。
- 潰瘍性大腸炎の改善の維持が、個体へ組成物を投与する処置期間終了後、少なくとも60日間の、潰瘍性大腸炎の少なくとも1つの指標の改善を含む、請求項25の方法。
- 潰瘍性大腸炎の改善の維持が、個体へ組成物を投与する処置期間終了後、少なくとも90日間の、潰瘍性大腸炎の少なくとも1つの指標の改善を含む、請求項25の方法。
- 直腸に投与される組成物が注腸剤である、請求項25の方法。
- 治療投与量が、少なくとも一日あたり約240 mgのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項25の方法。
- 組成物の全身性暴露が投与された用量の5%より少ない、請求項25の方法。
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