CN116867499A

CN116867499A - 用于自我施用的可比托莫德用量

Info

Publication number: CN116867499A
Application number: CN202180091789.4A
Authority: CN
Inventors: 阿雷佐·扎尔加里; 佩尼拉·桑德瓦尔; 夏洛特·伊风·比吉塔·阿迈尔; 托马斯·尼特尔; 彼得·泽霍尼
Original assignee: Indux Pharmaceutical
Current assignee: Indux Pharmaceutical
Priority date: 2020-11-24
Filing date: 2021-11-23
Publication date: 2023-10-10
Also published as: AU2021386281A1; GB202018468D0; WO2022112224A1; EP4251270A1; AU2021386281A9; KR20230112664A; JP2023553336A; CA3202097A1

Abstract

本发明提供一种包含序列5'‑GGAACAGTTCGTCCATGGC‑3'(SEQ ID NO:2)的寡核苷酸，该寡核苷酸用于治疗人对象的炎性肠病，其中在至少两个分开的时刻向对象施用400mg至600mg单独剂量的所述寡核苷酸，其中所述分开的时刻相隔3周。

Description

用于自我施用的可比托莫德用量

技术领域

本发明涉及治疗炎性肠病例如活动性溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)的新疗法，其中根据优化的用量方案施用寡核苷酸、尤其是可比托莫德(cobitolimod)。

背景技术

溃疡性结肠炎(UC)是一种以直肠粘膜和结肠粘膜的慢性炎症为特征的疾病，在第一阶段影响最内层(innermost lining)。该病是复发性的，其活动期和非活动期在病理、症状和治疗上都不同。UC的基本病因尚不清楚，也不知道是什么会触发该疾病在其非活动形式和活动形式之间复发(Irvine,E.J.(2008)Inflamm Bowel Dis 14(4)：554-565)。活动性UC的症状包括进行性带血稀便和排便频率增加。活动性粘膜炎症通过内窥镜检查来诊断。

大便含有脓液、粘液和血液，并常伴有腹部绞痛和排泄急迫(里急后重(tenesmi))。腹泻可能起病隐匿，或更罕见的是非常突然地发作。在严重情况下，症状可能包括发烧和全身不适。在严重阶段，肠壁深层炎症可能发展，伴随有腹部压痛、心动过速、发烧和肠穿孔风险。此外，UC患者可能遭受肠道外表现，例如关节痛和关节炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病和眼睛发炎。在缓解或非活动性UC的情况下，患者通常没有肠症状。

在UC患者之间，粘膜发炎和受损的程度不同。仅影响直肠的UC称为溃疡性直肠炎。当结肠左侧直至脾曲处出现炎性变化时，这种病症称为远端或左侧结肠炎。在广泛型UC中，横结肠也受到影响，而全结肠炎是指累及整个结肠的疾病。

活动性粘膜炎症可通过内窥镜检查来诊断，其特征是血管模式(vascularpatterning)消失(loss of vascular patterning)、水肿、瘀斑、自发性出血和纤维蛋白性渗出物。内窥镜检查图像是从直肠开始并以不同程度近端地延伸到结肠中的连续发炎的图像。在内窥镜检查下获得并经过组织学检查的活组织检查帮助诊断该病症。包括艰难梭菌(Clostridium difficile)、弯杆菌(Camphylobacter)、沙门氏菌(Salmonella)和志贺氏菌(Shigella)在内的传染性病因可能类似于UC，并可通过大便培养排除。

UC的医疗管理分为活动性疾病治疗和维持缓解。

对活动性UC患者的治疗旨在减少炎症并促进结肠愈合和粘膜恢复。对于中度病例，可以用常规药物控制该疾病，所述常规药物包括柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)(Sutherland,L.,F.Martin,S.Greer,M.Robinson,N.Greenberger,F.Saibil,T.Martin,J.Sparr,E.Prokipchuk and L.Borgn(1987)Gastroenterology 92:1894-1898)和糖皮质激素(Glucocorticosteroid，GCS)(Domenech,E.,M.Manosa and E.Cabre(2014).Dig Dis 32(4):320-327)。

GCS通常用于治疗疾病突然发作，并且不建议用于维持缓解，因为长期使用会产生显著的副作用，并且可能会发展类固醇依赖性疾病。糖皮质激素药物的作用是非选择性的，因此从长远来看，它们可能会损害许多健康的合成代谢过程。因此，不建议使用全身性GCS进行维持治疗(Prantera,C.and S.Marconi(2013)Therap Adv Gastroenterol 6(2):137-156)。

对于GCS难治且患有UC重度发作或中重度发作的患者，可以采用增加免疫调节剂，例如环孢霉素、6-巯基嘌呤和咪唑硫嘌呤。然而，免疫调节剂作用缓慢，并且对这些患者的缓解的诱导通常是暂时的(Khan,K.J.,M.C.Dubinsky,A.C.Ford,T.A.Ullman,N.J.Talleyand P.Moayyedi(2011)Am J Gastroenterol 106(4):630-642)。

UC的其他治疗选择包括生物药剂(Fausel,R.and A.Afzali(2015)Ther ClinRisk Manag 11：63-73)。目前批准用于中度至重度UC治疗的三种TNF-α抑制剂是英夫利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)和戈利木单抗(Golimumab)。所有这三种都带有与其使用相关的潜在风险，应避免用于某些患者，例如那些具有不受控制感染、晚期心力衰竭、神经系统病症的患者，以及有恶性肿瘤病史的患者，因为有加速肿瘤生长的潜在风险。TNF-α抑制剂治疗的其他潜在不良反应包括嗜中性粒细胞减少、肝中毒、血清病、白细胞碎裂性血管炎、皮疹(包括牛皮癣样皮疹)、诱导自体免疫，以及注射或输注部位反应(包括过敏反应、抽搐和低血压)。

所有这三种TNF-α抑制剂及其相关的生物类似物/衍生物对应物均可以用于诱导和维持UC患者的临床反应和缓解。使用咪唑硫嘌呤的联合疗法也可用于诱导缓解。

然而，超过50％的接受TNF-α抑制剂治疗的患者无法对诱导给药产生响应或随时间推移而失去对TNF-α抑制剂的响应(Fausel,R.and A.Afzali(2015)Ther Clin RiskManag 11：63-73)。

维多珠单抗(一种α4β7整合素抑制剂)最近被批准用于治疗UC。在GEMINI 1试验中，发现维多珠单抗在诱导和维持临床响应、临床缓解和粘膜愈合中比安慰剂更有效(Feagan,B.G.,P.Rutgeerts,B.E.Sands,S.Hanauer,J.F.Colombel,W.J.Sandborn,G.VanAssche,J.Axler,H.J.Kim,S.Danese,I.Fox,C.Milch,S.Sankoh,T.Wyant,J.Xu,A.Parikhand G.S.Group(2013).“Vedolizumab as induction and maintenance therapy forulcerative colitis.”N Engl J Med 369(8):699-710.)。

慢性活动性且已知疗法难治的溃疡性结肠炎患者带来了严峻的医学挑战，通常仅剩下的行动方案就是结肠切除术。全结肠切除术可能是重度UC中的一种可能的治愈选择，但它是改变人生的手术，可能伴随着发生并发症的风险，例如结肠袋衰竭、结肠袋炎、盆腔脓毒症、女性不孕症和夜间大便失禁(nocturnal faecal soiling)等。因此，通常将外科手术留给患有严重难治性疾病、外科或其他紧急情况的患者，或患有结直肠发育不良或癌症的患者。

UC的紧急三线治疗是可比托莫德(Cobitolimod；Kappaproct/DIMS0150)，一种基于修饰的单链脱氧核糖核酸(DNA)的长度为19个碱基的合成寡核苷酸。可比托莫德具有序列5'-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'(SEQ ID NO:1)，其中CG二核苷酸是未甲基化的。

可比托莫德通过靶向免疫细胞中存在的Toll样受体9(TLR9)来充当免疫调节剂。这些免疫细胞，即B细胞和浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)大量存在于诸如结肠粘膜和鼻粘膜的粘膜表面中。免疫系统是UC改变的关键介质。UC患者的结肠及直肠的粘膜是慢性发炎的，并含有活跃的免疫细胞。可以在炎症区域局部施用可比托莫德，这使药物与大量预期的靶细胞紧密接触，从而确保药物将到达富含TLR9表达细胞的区域。通过可比托莫德对这些细胞的激活诱导了多种细胞因子，例如I型干扰素和白介素10(IL-10)，它们是经典的抗炎细胞因子，并被认为是可比托莫德的临床效果的重要因素。

可比托莫德的临床疗效已在“COLLECT”(CSUC-01/10)临床试验中得到证实，该试验涉及以4周的间隔向患者施用30mg剂量的可比托莫德，可比托莫德的临床疗效在“CONDUCT”(CSUC-01/16)临床试验中也得到了证实，该试验涉及测试不同的剂量方案。“COLLECT”试验的详情发表在Journal of Crohns and Colitis(Atreya et al.J CrohnsColitis,2016May 20)中并总结在参考例1中。“CONDUCT”临床试验的详情发表在TheLancet Gastroenterology and Hepatology(Atreya et al 2020.Lancet GastroenterolHepatol.2020Dec；5(12):1063-1075)上，并总结在参考例2中。总体而言，有关可比托莫德的数据支持对处于活动期的慢性UC(本文有时称为“慢性活动性UC”)患者的正效益风险评估。可比托莫德安全且耐受性良好，已被证明有效地诱导处于活动期的慢性UC患者的临床响应和缓解，以及对难治性的处于活动期的中度至重度慢性UC患者的症状性缓解和内窥镜下缓解。尽管迄今为止获得了临床试验结果，但仍然需要表现出良好功效和安全性的额外有效用量的可比托莫德。

在涉及施用相对较低剂量(30mg)的可比托莫德的COLLECT研究中，可比托莫德的局部施用是使用喷雾导管装置进行的，在内窥镜检查期间进行施用。这是一种侵入性医疗程序，必须由医疗专业人员执行。此外，在对患者局部施用可比托莫德之前，对每个患者的结肠进行清洁以去除粪便物。这样做是为了使可比托莫德能够到达结肠内的肠上皮细胞，并使内窥镜医师能够观察结肠粘膜。因此，本领域公知寡核苷酸如可比托莫德与有机物如粪便结合。因此认为有必要从结肠中去除任何粪便覆盖层和其他粪便物质，以使可比托莫德能够到达结肠内的目标肠上皮细胞。

如上所述，处于活动性疾病状态且已知疗法难治的患有慢性溃疡性结肠炎的患者带来了严峻的医学挑战，通常仅剩下的行动方案就是结肠切除术。出于这个原因，尽管这种侵入性手术带来不便和不适，患者还是要容忍既需要结肠清洁以去除粪便物又需要通过喷雾导管进行局部施用的医疗干预。然而，治疗上期望为溃疡性结肠炎患者提供不需要结肠清洁以去除粪便物并且优选地可以由患者自我施用的局部治疗。

发明内容

现在令人惊讶地发现，为了治疗炎性肠病例如UC，以大于350mg、例如351至650mg、通常400mg至600mg、优选约500mg的用量在至少两个、优选两个、间隔三周的分开的时刻施用可比托莫德是最佳的，例如以诱导缓解和/或使患者保持缓解(即充当维持治疗)。500mg时药物疗效的增加超过了之前以较低进行的临床研究的预期。此外，发现该用量是安全的且耐受性良好，并且即使存在粪便物时也是有效的，尽管已知可比托莫德与粪便物有结合的倾向。因此，该用量适合没有进行结肠清洁的患者施用。此外，令人惊奇地发现，该用量适合通过灌肠装置自我施用。因此，不必在内窥镜检查期间使用喷雾导管装置来施用活性成分。这避免了对通过医疗专业人员进行施用以及使用复杂的医疗设备和更具侵入性的程序的需要。因此，患者无需前往医疗中心或医院接受药物，可以在其自己家中自我施用。因此，本发明提供一种包含序列5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(SEQ ID NO:2)的寡核苷酸，该寡核苷酸用于治疗人对象炎性肠病，其中在至少两个分开的时刻向对象施用单独剂量的400mg至600mg所述寡核苷酸，其中所述分开的时刻相隔3周。

本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文定义的寡核苷酸以及一种或多种药学上可接受的载体，该药物组合物用于治疗本文定义的人对象中的本文定义的炎性肠病，其中所述组合物的单独施用是在至少两个分开的时刻向对象施用，其中所述分开的时刻相隔3周，并且其中组合物的每次施用递送一定量的如本文定义的寡核苷酸。

本发明还提供了在本文定义的人对象中治疗本文定义的炎性肠病的方法，包括向所述对象施用本文定义的寡核苷酸或本文定义的组合物，其中所述寡核苷酸或组合物的单独施用是在至少两个分开的时刻向患者施用，其中所述分开的时刻相隔3周，并且其中寡核苷酸或组合物的每次施用递送一定量的如本文定义的寡核苷酸。

在优选的实施方式中，寡核苷酸具有序列5'-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3’(SEQ ID NO:1)，其中CG二核苷酸是未甲基化的。因此，在优选的实施方式中，寡核苷酸是可比托莫德。

附图说明

图1示出了安慰剂对照的临床试验结果，该试验为在施用本发明的寡核苷酸或安慰剂(添加至护理标准(Standard of care，S.o.C.)中)后，治疗组和安慰剂组中按周报告便血＝零(7天内患者报告的最大结果)的比例；

图2示出了安慰剂对照的临床试验结果，该试验为在施用本发明的寡核苷酸或安慰剂(添加至护理标准(S.o.C.)中)后，治疗组和安慰剂组中按周报告每周排便频率＜18(7天内患者报告的结果的汇总)的比例；

图3示出了安慰剂对照的临床试验结果，该试验为在施用本发明的寡核苷酸或安慰剂(添加至护理标准(S.o.C.)中)后，治疗组和安慰剂组中按周报告每周排便频率＜35(7天内患者报告的结果的汇总)的比例；

图4示出了安慰剂对照的临床试验结果，该试验为在施用本发明的寡核苷酸或安慰剂(添加至护理标准(S.o.C.)中)后，治疗组和安慰剂组中按周报告每天排便频率＜3(7天内患者报告的日平均结果)的比例；

图5示出了安慰剂对照的临床试验结果，该试验为在施用本发明的寡核苷酸或安慰剂(添加至护理标准(S.o.C.)中)后，治疗组和安慰剂组中按周报告每天排便频率＜4(7天内患者报告的日平均结果)的比例；

图6示出了安慰剂对照的临床试验结果，该试验为在施用本发明的寡核苷酸或安慰剂(添加至护理标准(S.o.C.)中)后，治疗组和安慰剂组中按周报告每天排便频率＜5(7天内患者报告的日平均结果)的比例。

具体实施方式

本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用全文并入本文。

如本文所用，术语“对象”是指人类对象/患者。术语“对象”和“患者”在本文可互换使用。

如本文所用，术语炎性肠病(IBD)是指一组结肠和胃肠道的炎性病症。IBD的主要类型是溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病。UC和克罗恩病之间的主要区别在于炎症变化的位置和性质。克罗恩病可影响胃肠道的从口腔到肛门的任何部分，而UC仅限于结肠和直肠。在某些情况下，由于表现中的特质(idiosyncrasies)，无法对克罗恩病或UC做出明确的诊断。在这些情况下，可以诊断为未定型结肠炎。IBD的其他形式包括但不限于：胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞病(disease)和未定型结肠炎。

通常，炎性肠病是溃疡性结肠炎(UC)。

溃疡性结肠炎(UC)是本领域技术人员众所周知的。根据本发明治疗的溃疡性结肠炎可以涉及治疗溃疡性直肠炎、远端或左侧结肠炎、广泛性结肠炎、全结肠炎和结肠袋炎。通常，患者患有左侧溃疡性结肠炎。

UC患者通常表现出从缓解到重度活动性的一系列疾病严重程度。可使用临床评估将UC患者分为如D’Haens,Gastroenterology 2007；132:763–786(其全部内容通过引用并入本文)中所定义的4种疾病活动亚组：(1)缓解(每天＜2次或3次排便，大便中无血和/或脓液，无全身症状)；(2)轻度活动性疾病(每天3次或4次排便，和/或不是每天大便中都有血和/或脓液，无发热或体重减轻的全身症状)；(3)中度活动性疾病(每天＞4次排便和/或每天有血和/或脓液)，具有最小的全身症状；(4)重度活动性疾病(每天＞6次血便，并且有毒性迹象，如发热、心动过速、贫血或红细胞沉降速率ESR所证明的)。

通常，患者患有中度至重度UC。优选地，患者患有如上所定义的中度至重度UC。例如，患者可患有中度至重度左侧UC。

如本文所用的，术语“治疗(treatment/treating)”应理解为包括对疾病或病症的症状的加重/变坏的治疗和/或改善和/或防止和/或减轻，以及对该疾病或病症的病因的治疗，并且可以包括以改善或稳定对象的病症的方式逆转、减轻或抑制病症的症状、临床征象和潜在病理。

特别是在溃疡性结肠炎的情况下，“治疗”通常是指在患有活动性溃疡性结肠炎的患者中诱导响应或缓解。因此，通常，寡核苷酸用于诱导患者活动性溃疡性结肠炎的响应或缓解。诱导响应意味着通过例如减轻和/或抑制活动性疾病的症状和临床征象来改善患者的病症。诱导缓解意味着将患者从被认为处于疾病活动期的状态转变为被认为处于缓解的状态。

通常通过内窥镜检查、组织学、患者记录的结果和生活质量结果中的一项或多项来评估在UC患者中对响应或缓解的诱导。因此，提及对响应或缓解的诱导包括对内窥镜下缓解、内窥镜下响应、组织学缓解、组织学响应、由医生或患者记录的结果确定的响应或缓解，以及由生活质量确定的响应或缓解中的一种或多种的诱导。这通常可参考一个或多个标准指数来评估。

通常，溃疡性结肠炎是慢性活动性溃疡性结肠炎，即患者患有处于活动期的慢性溃疡性结肠炎。

如本文所用，术语“慢性活动性溃疡性结肠炎”是指患有位活动性和慢性的溃疡性结肠炎的患者。活动性溃疡性结肠炎通常如本文所定义，即患者未处于缓解状态。溃疡性结肠炎通常是一种慢性(长期)病症，在活动期和低活动期之间循环。如本领域技术人员将理解的，患有慢性溃疡性结肠炎的患者经历具有更极端的症状的活动期(“突然发作”或再次恶化(relapse))，其间穿插着患者经历较轻微症状或处于缓解状态的时期。因此，术语“慢性活动性UC”通常是指处于活动性疾病状态的慢性UC患者。

患者可患有慢性活动性中度至重度UC。患者可患有慢性活动性中度至重度左侧UC。

优选地，本文中提及的“治疗”是指在患有慢性活动性溃疡性结肠炎的患者中诱导响应或缓解。因此，通常，寡核苷酸用于在患者中诱导慢性活动性溃疡性结肠炎的响应或缓解。

可以根据一种或多种标准疾病指数来确定UC患者中对响应或缓解的诱导。典型的疾病指数包括但不限于以下提及的指数：(i)通过临床和生化疾病活动性确定的疾病活动性；(ii)通过内窥镜疾病活动性确定的疾病活动性；(iii)通过临床和内窥镜综合疾病活动指数确定的疾病活动性；(iv)生活质量；(v)组织学疾病活动性。这些指数在D’Haens(如前所述)中进行了讨论。

基于通过临床和生化疾病活动性确定的疾病活动性的指数包括：Truelove和Witts严重性指数；Powell-Tuck(St.Mark’s)指数；临床活动性(Rachmilewitz)指数；活动性(Seo)指数；医师总体评估；Lichtiger(改进的Truelove和Witts严重性)指数；研究者总体评估；简单临床结肠炎活动性指数；基于个体症状评分的改善；溃疡性结肠炎临床评分；和患者定义的缓解。这些指数在D’Haens(同上)中进行了讨论。

基于通过内窥镜疾病活动性确定的疾病活动性的指数包括：Truelove和Witts乙状结肠镜评估；Baron评分；Powell-Tuck乙状结肠镜评估；内窥镜(Rachmilewitz内窥镜)指数；乙状结肠镜指数；乙状结肠镜炎症等级评分；Mayo评分柔性直肠乙状结肠镜检查评估；Sutherland粘膜外观评估；和改进的Baron评分。这些指数在D’Haens(同上)中进行了讨论。

基于临床和内窥镜综合疾病活动指数确定的疾病活动性的指数包括：Mayo评分(Mayo临床评分/疾病活动指数)；改进的Mayo评分和Sutherland指数(疾病活动指数/UC疾病活动指数)。Mayo评分和Sutherland指数在D’Haens(同上)中进行了讨论。

基于生活质量的指数包括：IBD患者关注度分级表；和炎性肠病问卷(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire，IBDQ)。这些指数在D’Haens(同上)中进行了讨论。

基于组织学疾病活动性的指数包括在D’Haens(同上)中讨论的那些，例如Geboes指数和Riley指数，以及其他指数，例如Nancy指数和Robarts指数。

用于评估UC患者的优选指数包括临床活动性(Rachmilewitz)指数、Mayo评分和改进的Mayo评分。

临床活动性(Rachmilewitz)指数是考虑了以下7个变量的指数：排便次数、便血、研究人员对症状性状态的总体评估、腹部疼痛或痉挛、结肠炎引起的发烧、肠道外表现和实验室检查结果。这在D’Haens(同上)和Rachmilewitz D.,BMJ 1989；298:82–86(其全部内容通过引用并入本文)中进一步进行了讨论。临床活动性(Rachmilewitz)指数的确定产生0分至29分的患者评分(评分越高意味着疾病越严重)。

临床缓解可被认为是临床活动性(Rachmilewitz)指数评分≤4分。通过临床活动性(Rachmilewitz)指数确定的响应意味着患者治疗后的评分比治疗前低。

Mayo评分是考虑以下4项的指数：排便频率、直肠出血、下GI内窥镜检查结果，以及医师总体评估(Physician’s Global Assessment，PGA)。这在D’Haens(同上)和SchroederKW et al,N Engl J Med 1987；317:1625–1629(其全部内容通过引用并入本文)中进一步进行了讨论。Mayo评分的确定产生0分至12分的评分(较高评分意味着较严重的疾病)。除了所述四个具体项目之外，还对患者的功能评估进行了测量，该功能评估无意包括在12分指数计算中，而应在确定PGA评分时用作整体健康的量度。

根据下表所述，确定4项中每一项的Mayo评分。

^b每个患者都可以作为其自己的对照来确定排便频率的异常程度。

^c每日出血评分代表出血最严重的一天。

^d医师总体评估认可三个其他准则：患者对腹部不适和总体健康感的每日记录，以及其他观察结果，例如身体检查结果和患者的表现状态。

根据Mayo评分的缓解可以定义为以下项的完全消除：(1)排便频率(正常的排便频率)；(2)直肠出血(无直肠出血)；(3)患者的功能评估评分(通常良好)；(4)内窥镜检查结果(正常)，并且PGA评分为0。通过Mayo评分确定的响应通常需要PGA评分的改善(与基线相比降低最少1分)，和至少一项其他临床评估(排便频率、直肠出血、患者的功能评估、内窥镜检查结果)的改善，并且在任何其他临床评估中无恶化。

可替代地，临床缓解可以定义为Mayo评分为0，并且临床改善(响应)定义为Mayo评分与基线相比降低≥3分。

可替代地，临床缓解可以定义为Mayo评分为0，并且临床改善(响应)定义为Mayo评分与基线相比降低≥3分(或者，如果基线Mayo评分≤3分，则降低≥2分)。

可替代地，通过Mayo评分确定的缓解可以定义为要求乙状结肠镜检查和直肠出血的分项评分均为0，并且排便频率和PGA分项评分的评分为0或1。响应可以定义为Mayo评分与基线相比降低≥3分；临床响应可以定义为Mayo评分(无内窥镜检查分项评分，也称为部分Mayo评分)与基线相比降低≥2分，并且内窥镜响应可以定义为内窥镜检查分项评分与基线相比降低≥1分。

可替代地，临床缓解可以定义为总Mayo评分≤2分，而没有单个分项评分＞1分，临床响应可以定义为总Mayo评分与基线相比降低≥3分且≥30％，以及直肠出血分项评分降低≥1分或绝对直肠出血分项评分为0或1，以及粘膜愈合可以定义为绝对内窥镜检查分项评分为0或1。

在一个实施方式中，患有活动性溃疡性结肠炎的患者的Mayo评分＞2。处于溃疡性结肠炎缓解期的患者的Mayo评分通常≤2。

改进的Mayo评分与上文定义的Mayo评分有关。改进的Mayo评分与Mayo评分的不同之处在于，结肠镜检查/乙状结肠镜检查评分不太考虑脆性。因此，改进的Mayo评分的评分表如下所示。

^c每日出血评分代表出血最严重的一天。

改进的Mayo评分的缓解和响应值与上文所述的Mayo评分相同。改进的Mayo评分通常根据FDA的指导文件草案“溃疡性结肠炎：行业临床试验终点指南(Ulcerative Colitis:Clinical Trial Endpoints Guidance for Industry)”(见于http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM515143.pdf)进行评估。

可替代地，改进的Mayo评分与Mayo评分的不同之处可以在于，结肠镜检查/乙状结肠镜检查评分不太考虑脆性，并且还在于，医师总体评估不是决定性的。因此，改进的Mayo评分的评分表也可以如下。

^c每日出血评分代表出血最严重的一天。

该替代性改进的Mayo评分的缓解值和响应值通常如上文针对Mayo评分所述。可替代地，可以根据该替代性改进的Mayo评分，通过以下分项评分来定义缓解：i)直肠出血为0；ii)排便频率为0或1(与基线即第0周相比降低至少1分)；以及iii)内窥镜检查评分为0或1(不包括脆性)。

UC缓解的诱导可以根据S.P.L.Travis,Aliment Pharmacol Ther 2011；34:113–124(其全部内容通过引用并入本文)中列出的准则来进行，即直肠出血、急迫感和排便频率增加的完全停止，优选通过内窥镜粘膜愈合来确认。

可替代地，响应或缓解的诱导可以根据E.F.Stange,Journal of Crohn’s andColitis(2008)2,1–23；S.P.L.Travis,Journal of Crohn’s and Colitis(2008)2,24–62；K Geboes,Gut 2000；47：404–409(其全部内容通过引用并入本文)中列出的准则来进行。

可以根据一种或多种标准疾病指数来确定克罗恩病患者中响应或缓解的诱导。典型的指数包括克罗恩病活动性指数(Crohn’s Disease Activity Index，CDAI)。CDAI在Love,“Pharmacotherapy for Moderate to Severe Inflammatory Bowel Disease:Evolving Strategies”,Am J Manag Care.2016；22：S39-S50；Peyrin-Biroulet et al“Defining disease severity in inflammatory bowel diseases:current and futuredirections”Clin Gastroenterol Hepatol.2015；pii：S1542-3565(15)00787-00789.doi：10.1016/j.cgh.2015.06.001；以及Ungar et al“Advances in the development of newbiologics in inflammatory bowel disease”,Annals of Gastroenterology(2016)29,243-248中进行了讨论。评估克罗恩病患者的可替代指数包括Harvey-Bradshaw指数和炎性肠病问卷。

CDAI是考虑了大量与克罗恩病相关的症状的综合评分，包括：液便或软便的次数；腹痛；整体健康；存在并发症(存在关节疼痛(关节痛)或症状明显的关节炎)；虹膜炎或葡萄膜炎；存在结节性红斑、坏疽性脓皮病或口疮性溃疡；肛裂、肛瘘或肛周脓肿；其他瘘；在前一周发热；使用止泻宁(Lomotil)或阿片类药物止泻；存在腹部肿块；血细胞比容；以及与标准重量的百分偏差。根据CDAI的临床缓解通常用评分＜150表示。

通常，在第0周开始用寡核苷酸治疗后，对象在第6周处于临床缓解。临床缓解可以是本文所述的临床缓解的任何定义。通常，在第0周开始用寡核苷酸治疗后，对象在第6周处于临床缓解，其中临床缓解由3项Mayo评分定义：i)直肠出血为0，ii)排便频率为0或1(与第0周基线相比降低至少1分)，以及iii)内窥镜评分为0或1。

通常，在第0周开始用寡核苷酸治疗后，对象在第6周表现出内窥镜下改善。通常，在第0周开始用寡核苷酸治疗后，对象在第6周处于症状缓解。症状缓解通常定义为，根据Mayo评分系统，便血评分为0，排便频率评分为0或1。

根据本发明治疗的对象通常是抗炎疗法难治的或对抗炎疗法响应不足或不耐受，和/或证明或先前已证明对至少一种免疫调节剂、TNF-α抑制剂、抗整合素、JAK抑制剂或IL-12/IL-23抑制剂响应不足、响应丧失或不耐受。根据本发明治疗的对象通常是抗炎疗法难治的或对抗炎疗法响应不足或不耐受。根据本发明治疗的对象通常是至少一种免疫调节剂难治的或对至少一种免疫调节剂响应不足或不耐受。根据本发明治疗的对象通常是至少一种TNF-α抑制剂难治的或对至少一种TNF-α抑制剂响应不足或不耐受。

因此，通常，对象先前已经接受或目前正在接受抗炎疗法、优选用于UC的抗炎疗法，和/或免疫调节、TNF-α抑制剂或抗整合素疗法、优选用于UC的此类疗法。本文讨论了UC的抗炎疗法，通常包括口服皮质类固醇、糖皮质激素(GCS)、柳氮磺吡啶和5-ASA。因此，根据本发明治疗的对象通常是GCS、柳氮磺吡啶和/或5-ASA难治的或对GCS、柳氮磺吡啶和/或5-ASA响应不足或不耐受。通常，根据本发明治疗的对象是口服皮质类固醇难治的或对口服皮质类固醇响应不足或不耐受。

免疫调节剂、TNF-α抑制剂和抗整合素在本文进行了讨论，通常包括咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤和生物制剂，所述生物制剂包括TNF-α抑制剂英夫利昔单抗及其生物类似物和衍生物、戈利木单抗及其生物类似物和衍生物、阿达木单抗及其生物类似物和衍生物以及抗整合素维多珠单抗及其生物类似物和衍生物。因此，根据本发明治疗的对象通常是以下难治的或对以下响应不足或不耐受：咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、英夫利昔单抗及其生物类似物及其衍生物、戈利木单抗及其生物类似物及其衍生物、阿达木单抗及其生物类似物及其衍生物以及抗整合素维多珠单抗及其生物类似物和衍生物。通常，根据本发明治疗的对象是咪唑硫嘌呤和/或6-巯基嘌呤难治的或对咪唑硫嘌呤和/或6-巯基嘌呤响应不足或不耐受。通常，根据本发明治疗的对象是英夫利昔单抗和/或戈利木单抗难治的或对英夫利昔单抗和/或戈利木单抗响应不足或不耐受。根据本发明治疗的对象可以是JAK抑制剂(例如托法替尼)难治的或对JAK抑制剂(例如托法替尼)响应不足或不耐受。根据本发明治疗的对象可以是IL-12/IL23抑制剂(例如优特克单抗)难治的或对IL-12/IL23抑制剂(例如优特克单抗)响应不足或不耐受。

难治性疾病或对疗法响应不足的疾病通常是这样的疾病，即尽管有至少一个疗程的治疗史(在本发明背景下，例如抗炎治疗史或免疫调节治疗史)，但活动性疾病的征象和症状仍持续存在的疾病。通常在UC治疗的背景下，尽管有两个或更多个疗程的抗炎治疗史或免疫调节治疗史，但活动性疾病的征象和症状仍持续存在。本领域技术人员将充分理解以抗炎疗法或免疫调节疗法治疗UC的典型疗程，并且该典型疗程通常涉及以足够给药量给药足够次数来诱导典型患者的缓解。

对疗法(在本发明背景下，例如抗炎疗法或免疫调节疗法)不耐受是指该疗法已在对象中引起了不能耐受的副作用，例如通常导致疗法中断的副作用。

通常，对象先前已经或目前正在接受氨基水杨酸(5-ASA)，优选用于UC的5-ASA疗法。

通常，对象先前已经或目前正在接受口服糖皮质激素(GCS)，优选用于UC的口服GCS疗法。

通常，对象先前已经或目前正在接受布地奈德，例如口服MMX布地奈德疗法。

通常，对象先前已经或目前正在接受5-氨基水杨酸和/或柳氮吡啶化合物。

通常，对象先前已经或目前正在接受咪唑硫嘌呤和/或6-巯基嘌呤。

通常，抗炎疗法难治的或对抗炎疗法响应不足或不耐受的对象显示出或先前已经显示出对直肠、口服和/或肠胃外GCS治疗的响应不足或响应丧失(即难治)或不耐受(包括由于由于早期副作用而未进行GCS治疗)。

通常，抗炎疗法难治的或对抗炎疗法响应不足或不耐受的对象具有对GCS治疗响应不充分(例如，类固醇难治)、或类固醇依赖性、或GCS治疗响应丧失、或GCS治疗不耐受的病史或当前状态。在治疗溃疡性结肠炎的过程中，对象通常已接受类固醇/GCS。

类固醇难治性通常是指尽管有至少一个疗程的类固醇治疗史(例如包括剂量相当于强的松每日40mg-60mg口服施用30天或静脉内(Intravenous，IV)施用7天至10天的诱导方案)，但对象缺乏有意义的临床响应，即表现出持续活动性溃疡性结肠炎的征象和症状。

类固醇依赖性通常是指在开始类固醇治疗后3个月内无法将类固醇降低到相当于泼尼松龙10mg/d以下而无复发性活动性溃疡性结肠炎的患者，或在停止类固醇治疗后3个月内再次恶化的患者。

GCS治疗不耐受通常意味着，对象在GCS治疗后经历了该对象无法耐受的副作用，例如但不限于库欣综合征(Cushing′s syndrome)、骨量减少/骨质疏松症、高血糖症、失眠或感染。

通常，免疫调节剂难治的或对免疫调节剂响应不足或不耐受的对象显示出或先前已经显示出对免疫调节剂的响应不足或响应丧失(即难治的)或不耐受。例如，TNF-α难治的或对TNF-α响应不足或不耐受的对象显示出或先前已经显示出对TNF-α的响应不足或响应丧失(即难治的)或不耐受。

对免疫调节剂响应不足或响应丧失通常意味着，尽管先前使用至少一种免疫调节剂进行了治疗(例如一个口服咪唑硫嘌呤(≥1.5mg/kg)或6-巯基嘌呤(≥0.75mg/kg)的8周方案)，但活动性溃疡性结肠炎的征象和症状仍持续存在。

对免疫调节剂不耐受通常意味着，对象在接受免疫调节剂后经历恶心/呕吐、腹痛、胰腺炎、肝功能测试(Liver function test，LFT)异常、淋巴细胞减少、硫嘌呤甲基转移酶(Thiopurine Methyltransferase，TPMT)基因突变或感染或其他副作用。

对TNF-α抑制剂响应不足或响应丧失意味着，尽管先前使用至少一种TNF-α抑制剂(例如英夫利昔单抗(5mg/kg(IV)，2剂，相隔至少2周)或其生物类似物或衍生物、或戈利木单抗(200/100mg(SC)，2剂，相隔至少2周)或其生物类似物或衍生物、或阿达木单抗(160/80mg(SC)，2剂，相隔至少2周)或其生物类似物或衍生物的4周诱导方案(或根据当前标签推荐剂量))进行了治疗，活动性溃疡性结肠炎的征象和症状仍持续存在，或在先前临床获益后的维持给药期间症状的复发。

对TNF-α抑制剂不耐受意味着在接受TNF-α抑制剂后的输注相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭、感染或其他副作用。

对抗整合素响应不足或响应丧失意味着，尽管先前使用抗整合素进行了治疗(例如至少10周的维多珠单抗300mg(IV)或其生物类似物或衍生物的方案或在当前标签中推荐的)，但活动性溃疡性结肠炎的征象和症状仍持续存在，或在先前临床获益后的维持给药期间症状的复发。

通常，对象已被诊断为患有左侧溃疡性结肠炎，即远端结肠炎，包括直肠乙状结肠炎。例如，对象可能已被诊断患有中度至重度左侧溃疡性结肠炎。

通常，所述对象是可被选出进行结肠切除术的。

如本文所用，术语“结肠切除术”是指大肠(结肠)的任何程度的外科手术切除。在本文中，结肠切除术包括但不限于：右半结肠切除术、左半结肠切除术、扩大半结肠切除术、横结肠切除术、乙状结肠切除术、直肠乙状结肠切除术、哈特曼氏手术(Hartmannoperation)、“双管”或米库利兹结肠造口术(Mikulicz colostomy)、全结肠切除术(也称为雷恩氏手术(Lane's Operation))、全结直肠切除术和结肠次全切除术。如本文所用，短语“可被选出进行结肠切除术”是指基于医师和外科医生的评估，可以选择进行非紧急结肠切除术的对象。可被选出进行结肠切除术的对象可以是但不限于(用于溃疡性结肠炎的)可用疗法难治的或对(用于溃疡性结肠炎的)可用疗法不耐受的对象。这不同于紧急结肠切除术，紧急结肠切除术是对患有急性疾病或受伤且需要立即就医的对象的一种急性干预。该短语还包括已被选出进行结肠切除术的对象。

如本文所用，术语“寡核苷酸”是指由多个连接的单个核苷单元形成的多核苷。这样的寡核苷酸可从现有的核酸来源获得，包括基因组DNA或cDNA、质粒、载体或细菌DNA，但优选通过合成方法产生。核苷残基可通过许多已知的核苷间键中的任何核苷间键来彼此偶联。这样的核苷间键包括但不限于天然核苷间磷酸二酯键或实际上经修饰的核苷间键，例如但不限于硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基硫代膦酸酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、硅氧烷、碳酸酯、烷氧碳酰、乙酰氨基酸酯(acetamidate)、氨基甲酸酯、吗啉基(morpholino)、硼基(borano)、硫醚、桥连的氨基磷酸酯、桥连的亚甲基膦酸酯、桥连的硫代磷酸酯和砜核苷间键。术语“寡核苷酸”还涵盖具有一个或多个立体专一性核苷间键的多核苷(例如(Rp)-或(Sp)-硫代磷酸酯、烷基膦酸酯或磷酸三酯键)。如本文所用，术语“寡核苷酸”和“二核苷酸”明确旨在包括具有任何这样的核苷间键的多核苷和二核苷，而无论该键是否包含磷酸基团。在某些优选的实施方式中，这些核苷间键可以是磷酸二酯键、硫代磷酸酯键或二硫代磷酸酯键或其组合。

术语“寡核苷酸”也涵盖具有额外取代基的多核苷，该额外取代基包括但不限于：蛋白质基团、亲脂基团、嵌入剂、二胺、叶酸、胆固醇和金刚烷。术语“寡核苷酸”还涵盖任何其他含核碱基的聚合物，包括但不限于：肽核酸(PNA)、具有磷酸基团的肽核酸(PHONA)、锁核酸(LNA)、吗啉代主链寡核苷酸和主链部分具有烷基接头或氨基接头的寡核苷酸。烷基接头可以是支链的或直链的、取代的或未取代的，以及手性纯的或外消旋混合物。

本发明的寡核苷酸可包括天然存在的核苷、修饰的核苷或其混合物。如本文所用，术语“修饰的核苷”是包括修饰的杂环碱基、修饰的糖部分或其组合的核苷。在一些实施方式中，如本文所述，修饰的核苷是非天然嘧啶或嘌呤核苷。在一些实施方式中，修饰的核苷是2'-取代的核糖核苷、阿拉伯核苷(arabinonucleoside)或2'-脱氧-2'-取代的阿拉伯糖苷。

如本文所用，术语“杂合寡核苷酸”是具有不止一类核苷的寡核苷酸。

在本文中，术语“寡核苷酸”包括杂合寡核苷酸和嵌合寡核苷酸。“嵌合寡核苷酸”是在其序列结构内具有不止一种类型的核苷间键的寡核苷酸。这种嵌合寡核苷酸的一个优选实例是包含硫代磷酸酯、磷酸二酯或二硫代磷酸酯区域和非离子键(例如烷基膦酸酯键或烷基硫代磷酸酯键)的嵌合寡核苷酸(US5635377和US5366878)。

在本文中，术语“寡核苷酸”也包括环化变体和环状寡核苷酸。

优选地，寡核苷酸包含至少一种天然存在的磷酸二酯，或一种修饰的硫代磷酸酯，或二硫代磷酸酯核苷间键，然而也考虑了以下优选的键或实际上的主链修饰，包括但不限于：甲基膦酸酯、甲基硫代膦酸酯、磷酸三酯、硫代磷酸三酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、三酯前药、砜、磺酰胺、氨基磺酸酯、甲缩醛、N-甲基羟胺、2’OMe(氧甲基在2’位)、碳酸酯、氨基甲酸酯、吗啉代、硼代膦酸酯、氨基磷酸酯，尤其是伯氨基-氨基磷酸酯、N3氨基磷酸酯和N5氨基磷酸酯，以及立体专一性键(例如(Rp)-或(Sp)-硫代磷酸酯、烷基膦酸酯或磷酸三酯键)。

核苷的糖部分可为非天然存在的糖部分。在本文中，“天然存在的糖部分”是作为核酸的一部分天然存在的糖部分，例如核糖和2'-脱氧核糖，“非天然存在的糖部分”是指作为核酸的一部分不是天然存在的，但可在寡核苷酸的主链中使用的任何糖，例如但不限于己糖。阿拉伯糖和阿拉伯糖衍生物是优选的糖部分的实例。

修饰的或取代的寡核苷酸通常，由于期望的性质例如增强的细胞摄取、增强的对核酸靶标的亲和力和在核酸酶存在下增加的稳定性，而优于天然形式。寡核苷酸通常由多于10个直到100个或更多个脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸组成，尽管优选为约8个至约40个，最优选为约8个至约20个。确切的大小将取决于许多因素，而这些因素转而取决于寡核苷酸的最终功能或用途。寡核苷酸可以任何方式产生，包括化学合成、DNA复制、反转录或其组合。

用于本发明的寡核苷酸包含序列5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(SEQ ID NO：2)。通常，至少一个CG二核苷酸是未甲基化的。

通常，所述寡核苷酸中的至少一个核苷酸具有主链修饰。通常，所述寡核苷酸中的至少一个核苷酸具有磷酸主链修饰。主链修饰通常是硫代磷酸酯或二硫代磷酸酯修饰。

在序列中，例如以下序列中，硫代磷酸酯键可以用星号(*)示出：

5'-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3’(SEQ ID NO:1)，其中CG二核苷酸是未甲基化的。

优选地，所述寡核苷酸具有序列5'-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3’(SEQ ID NO:1)，其中CG二核苷酸是未甲基化的。因此，优选地，所述寡核苷酸是可比托莫德。

因此，本发明优选提供用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的活动性溃疡性结肠炎的可比托莫德，其中将如本文所定义的量的单独剂量的可比托莫德在至少两个分开的时刻施用至对象，其中所述分开的时刻相隔3周。

在本发明的疗法中，施用400mg至600mg单独剂量的所述寡核苷酸，优选可比托莫德。通常，在每个单独剂量/施用中施用相同给药量的寡核苷酸，但也可以使用不同的给药量。

通常，施用大于350mg单独剂量的所述寡核苷酸，优选可比托莫德。例如，通常施用大于350mg、例如351至高达650mg的单独剂量的所述寡核苷酸、优选可比托莫德。

通常，在每个剂量/施用中施用425mg至575mg的所述寡核苷酸，优选可比托莫德，优选450mg至550mg，更优选460mg至540mg，还更优选470mg至530mg，还更优选480mg至520mg，甚至更优选490mg至510mg、甚至更优选495mg至505mg、甚至更优选499mg至501mg。

优选地，施用约500mg的所述寡核苷酸，优选可比托莫德。由此，在至少两个时刻的每个中施用约500mg的所述寡核苷酸，优选可比托莫德。

在活性剂给药量的背景下，如本文所用的“约”是指+/-10％，通常为+/-5％，优选为+/-1％。

更优选地，施用500mg的所述寡核苷酸，优选可比托莫德。

通常，将单独剂量(如本文所定义的量)的所述寡核苷酸在至少两个分开的时刻施用至对象，其中所述分开的时刻相隔3周。这意味着患者在相隔三周的指定剂量/施用之间不会接受任何额外的寡核苷酸。在相隔三周的指定剂量/施用之间的三周窗口期中，患者不接受本文定义的寡核苷酸，但可能接受一种或多种用于治疗溃疡性结肠炎的额外的治疗剂。

当将所述寡核苷酸的剂量在多于两个时刻施用至患者时，那么通常每个时刻是在前一个时刻之后三周。通常，在例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个分开的时刻，每个时刻是在前一个时刻之后三周，将一定剂量(如本文规定的量)的所述寡核苷酸施用至患者。通常，向患者施用一定剂量的所述寡核苷酸直到该患者处于缓解状态，如上文所定义。在一些实施方式中，单独剂量仅在两个分开的时刻施用于对象，所述分开的时刻相隔3周。

应该理解的是，提及在至少两个分开的时刻(其中所述分开的时刻相隔3周)施用是指用于诱导缓解的单个治疗方案。因此，在根据本发明的治疗过程之后，不排除将来使用寡核苷酸进行进一步治疗，例如在缓解后再次恶化为活动性疾病状态之后进行治疗。

在患者仅接受两剂量的情况下，第一剂量将在第0天递送，第二剂量将三周后递送。在患者接受三剂量的情况下，第一剂量将在第0天递送，第二剂量将在三周后递送，第三剂量将在第二剂量之后的三周后递送，即从第0天开始六周后。

如本文所用，术语“相隔3周”是指在某些实施方式中，剂量的施用恰好相隔21天，即在第0天施用第一剂量并且在第21天施用另一剂量。然而，应当理解，对此进行微小变化仍在本发明的范围内。由于例如患者的疾病或药物的不可用性，这种微小的变化可能是不可避免的。因此，如本文所用，“相隔3周”是指相隔14天至28天，通常相隔18天至24天，或者相隔19天至23天，或相隔20天至22天施用。

因此，在某些实施方式中，本发明提供了本文定义的寡核苷酸，其用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的溃疡性结肠炎，其中本文定义的量的单独剂量的所述寡核苷酸在至少两个、例如两个分开的时刻向患者施用，其中所述分开的时刻相隔18天至24天，相隔19天至23天，或相隔20天至22天。

用于本发明的药物可以作为适应症的单一疗法进行施用，或与其他药物(一种或多种)作为适应症的辅助疗法一起施用，如下文更详细地描述的。在辅助(或“附加”(add-on))疗法的情况下，用于本发明的药物可以与其他药物(一种或多种)，例如以固定剂量组合或以分开的剂量，同时地、分开地或依次地施用。

如本文所用，术语“附加(add-on)”是指在不中断当前疗法或药物方案的情况下除了当前疗法或药物方案之外还施用所述寡核苷酸。

因此，寡核苷酸可以作为单一疗法施用，或与用于治疗溃疡性结肠炎的一种或多种额外的治疗剂联合施用。通常，寡核苷酸可以作为单一疗法施用，或与用于治疗溃疡性结肠炎的一种或多种额外的治疗剂联合施用，该一种或多种额外的治疗剂选自抗炎药、免疫调节药物、抗TNF治疗药物或用于治疗溃疡性结肠炎的其他合适的药物。

适合与所述寡核苷酸联合使用的这样的药物的实例包括但不限于：GCS或衍生物；泼尼松龙、Decortin、抗TNF或衍生物；英夫利昔单抗及其生物类似物和衍生物、阿达木单抗及其生物类似物和衍生物、戈利木单抗及其生物类似物和衍生物、抗整合素或衍生物；维多珠单抗及其生物类似物和衍生物、天然IFN-β、硫嘌呤或衍生物；咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、5-ASA、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、环孢霉素、及其等同物。

通常，接受所述寡核苷酸的对象还接受一种或多种选自以下的其他药物：GCS、Decortin、5-ASA、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、泼尼松龙及其等同物或衍生物。

优选地，接受所述寡核苷酸的对象还接受一种或多种选自以下的其他药物：GCS、5-ASA、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤。

更优选地，接受所述寡核苷酸的对象还接受一种或多种选自以下的其他药物：口服GCS、口服5-ASA、口服MMX布地奈德、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤和口服甲氨蝶呤。

在一些实施方式中，接受所述寡核苷酸的对象还接受一种或多种类固醇药物，例如皮质类固醇和糖皮质激素。

为了本发明的目的，术语“与......组合”和“附加”意指在治疗同一患者的相同疾病的过程中，包括以任何顺序(包括同时施用，以及长达几个月间隔的暂时间隔顺序)施用寡核苷酸和一种或多种额外的治疗剂。

通常，所述寡核苷酸被局部施用，例如局部施用至粘膜。

通常，所述寡核苷酸通过结肠内施用。结肠内施用通常通过直肠进行。因此，优选所述寡核苷酸是经直肠施用的。结肠内施用通常使用灌肠剂或导管进行。结肠内施用可能涉及通过直肠灌肠来施用。结肠内施用可以是局部的，例如在结肠镜检查期间借助于通过结肠镜活检通道插入的喷射导管或其他合适的医疗设备进行。

优选地，寡核苷酸通过直肠灌肠在结肠内施用。直肠灌肠通常适用于对象自我施用。以这种方式，可以在没有医疗专业人员在场的情况下施用寡核苷酸，从而允许对象在家中施用寡核苷酸，而无需往返于诊所或医院。此外，这避免了在内窥镜检查期间使用更复杂和昂贵的设备，例如喷雾导管装置。

优选地，寡核苷酸由对象经直肠自我施用。例如，寡核苷酸可以由对象通过直肠灌肠自我施用。因此，典型地，局部施用是通过适用于患者自我施用的灌肠剂来实现的。

优选地，对象在所述施用之前没有进行结肠清洁。因此，对于本文所述的任何对象，以及对于本文所述的任何量的寡核苷酸，通常，对象在所述施用之前没有进行结肠清洁。

如本文所用，提及“没有进行结肠清洁”的对象旨在限定在施用寡核苷酸以减少在用寡核苷酸治疗的结肠中粪便物的量之前的一段时间内没有进行结肠清洁的对象。因此，通常对象在用寡核苷酸治疗前1小时，通常在用寡核苷酸治疗前4小时，优选在用寡核苷酸治疗前8小时，更优选在用寡核苷酸治疗前12小时，更优选在用寡核苷酸治疗前24小时，最优选在用寡核苷酸治疗前48小时没有进行结肠清洁。

通常，所述结肠清洁可以通过本领域已知的任何方法来实现，例如施用缓泻剂。

通常，所述对象具有腔内粪便物质。通常，所述对象具有覆盖或靠近用寡核苷酸治疗的结肠上皮细胞的粪便物质。所述对象可能具有在腔内不直接与用寡核苷酸治疗的结肠上皮细胞接触的粪便物质。所述对象可能具有在腔内覆盖或靠近用寡核苷酸治疗的结肠上皮细胞的粪便物质和在管内不直接与用寡核苷酸治疗的结肠上皮细胞接触的粪便物质。更优选地，所述粪便物质的量是在从未进行过结肠清洁的患者中预期的正常量。

优选地，所述局部施用是通过适用于患者自我施用的灌肠剂来实现的。通常，灌肠剂具有细长尖端，该尖端配置为能够插入直肠。通常，所述尖端的长度为4cm至15cm，通常4cm至10cm，优选5cm至6cm。因此，典型地，可比托莫德通过涉及仅将长度为4cm至15cm、优选4cm至10cm的细长灌肠剂尖端插入直肠的方法施用。

所述寡核苷酸可以被递送至降结肠的上部或结肠的横向区域；然而，如果合适的话，其他区域也是可能的。也可以对胃肠道的其他部位进行局部施用。

在此方面的另一个实施方式中，所述寡核苷酸可通过任何适当的施用途径进行施用，例如但不限于吸入、鼻内、肠胃外、口服、皮内、皮下、阴道和直肠施用。此外，在某些实施方式中，可以使用所述寡核苷酸的全身施用。

寡核苷酸可以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含本文定义的寡核苷酸以及一种或多种药学上可接受的载体。如本文所用，术语“载体”涵盖任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、水、稳定剂、增溶剂、脂质或本领域公知的用于药物制剂的其他材料。将理解，载体的特性将取决于具体应用的施用途径。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不干扰免疫调节寡核苷酸的有效性并且与诸如细胞、细胞培养物、组织、器官或有机体的生物系统相容的材料。优选地，生物系统是活的有机体，例如脊椎动物。

通常，该组合物是寡核苷酸在液体载体中的溶液。

通常，载体是水，优选无菌水。因此，该组合物通常包含水和本文定义的寡核苷酸。

优选地，载体是水，并且寡核苷酸(以组合物的形式)在结肠内施用，例如作为直肠灌肠剂。

药物组合物中寡核苷酸的浓度将根据若干因素而变化，包括要施用的寡核苷酸的给药量。作为溶液的组合物中寡核苷酸的典型浓度为1mg/ml至20mg/ml，优选5mg/ml至15mg/ml，优选8mg/ml至12mg/ml，更优选约10mg/ml。

优选地，本发明提供了用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的溃疡性结肠炎的可比托莫德，其中约500mg单独剂量的可比托莫德仅在两个分开的时刻施用至患者，所述分开的时刻相隔3周。

可替代地，本发明提供了用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的溃疡性结肠炎的可比托莫德，其中约500mg单独剂量的可比托莫德在两个或更多个相隔3周的分开的时刻施用至患者，直到对象处于缓解状态，通常缓解如通过本文定义的指数所确定。

更优选地，本发明提供了用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的活动性溃疡性结肠炎的可比托莫德，其中约500mg单独剂量的可比托莫德仅在两个分开的时刻施用至患者，所述分开的时刻相隔3周，其中可比托莫德以包含可比托莫德和水的药物组合物的形式施用。

例如，本发明提供了用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的活动性溃疡性结肠炎的可比托莫德，其中约500mg单独剂量的可比托莫德在两个或更多个分开的时刻施用至患者，所述分开的时刻相隔3周，其中可比托莫德通过结肠内或经直肠施用。优选地，本发明提供了用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的活动性溃疡性结肠炎的可比托莫德，其中约500mg单独剂量的可比托莫德在两个或更多个分开的时刻施用至患者，所述分开的时刻相隔3周，其中可比托莫德由对象经直肠自我施用。例如，本发明提供了用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的活动性溃疡性结肠炎的可比托莫德，其中约500mg单独剂量的可比托莫德在两个或更多个分开的时刻施用至患者，所述分开的时刻相隔3周，其中可比托莫德由对象通过直肠灌肠自我施用。

更优选地，本发明提供了用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的活动性溃疡性结肠炎的可比托莫德，其中约500mg单独剂量的可比托莫德仅在两个分开的时刻施用至患者，所述分开的时刻相隔3周，其中可比托莫德通过结肠内或经直肠施用。例如，本发明提供了用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的活动性溃疡性结肠炎的可比托莫德，其中约500mg单独剂量的可比托莫德仅在两个分开的时刻施用至患者，所述分开的时刻相隔3周，其中可比托莫德由对象经直肠自我施用。例如，本发明提供了用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的活动性溃疡性结肠炎的可比托莫德，其中约500mg单独剂量的可比托莫德仅在两个分开的时刻施用至患者，所述分开的时刻相隔3周，其中可比托莫德由对象通过直肠灌肠自我施用。

更优选地，本发明提供了用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的活动性溃疡性结肠炎的可比托莫德，其中约500mg单独剂量的可比托莫德仅在两个分开的时刻施用至患者，所述分开的时刻相隔3周，其中可比托莫德以包含可比托莫德和水的药物组合物的形式结肠内或经直肠施用。

甚至更优选地，本发明提供了用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的慢性活动性溃疡性结肠炎的可比托莫德，其中约500mg单独剂量的可比托莫德仅在两个分开的时刻施用至患者，所述分开的时刻相隔3周，其中可比托莫德以包含可比托莫德和水的药物组合物的形式结肠内或经直肠施用。

本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文定义的寡核苷酸以及一种或多种药学上可接受的载体，该药物组合物用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的炎性肠病，其中所述组合物的单独施用在至少两个分开的时刻向对象施用，其中所述分开的时刻相隔3周，并且其中所述组合物的每次施用递送一定量的如本文定义的寡核苷酸。

如上定义的用于用途的寡核苷酸的优选特征也是用于用途的组合物的优选特征。

本发明还提供了本发明还提供了本文定义的寡核苷酸或本文定义的药物组合物在制备用于在本文定义的人对象中治疗本文定义的炎性肠病的药物中的用途，其中所述寡核苷酸或组合物的单独施用在至少两个分开的时刻向对象施用，其中所述分开的时刻相隔3周，并且其中所述寡核苷酸或组合物的每次施用递送一定量的如本文定义的寡核苷酸。

如上定义的用于用途的寡核苷酸的优选特征也是寡核苷酸或组合物的用途的优选特征。

本发明还提供了一种治疗本文定义的人对象的本文定义的炎性肠病的方法，该方法包括向所述对象施用本文定义的寡核苷酸或本文定义的组合物，其中所述寡核苷酸或组合物的单独施用在至少两个分开的时刻向患者施用，其中所述分开的时刻相隔3周，并且其中寡核苷酸或组合物的每次施用递送一定量的如本文定义的寡核苷酸。

本发明还提供了一种治疗本文定义的人对象的本文定义的炎性肠病的方法，该方法包括：

(a)选择本文定义的患者；和

(b)向所述患者施用本文定义的寡核苷酸或本文定义的组合物，所述寡核苷酸或组合物的单独施用在至少两个分开的时刻向患者施用，其中所述分开的时刻相隔3周，并且其中寡核苷酸或组合物的每次施用递送一定量的本文定义的寡核苷酸。

如上定义的用于用途的寡核苷酸的优选特征也是要求保护的方法的优选特征。

维持治疗

本发明还提供了用于预防患者活动性溃疡性结肠炎复发的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含序列5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(SEQ ID NO：2)。寡核苷酸可以是本文所述的SEQ ID NO：2的任何寡核苷酸。优选地，所述寡核苷酸是可比托莫德。

因此，寡核苷酸可用作维持治疗。在本发明的该方面的上下文中，提及预防活动性溃疡性结肠炎的复发意在指预防疾病活动期的复发，即维持患者处于缓解状态并提供维持治疗。因此，本发明涉及本文定义的寡核苷酸用于预防溃疡性结肠炎复发或再次恶化至活动期的用途。上述寡核苷酸可用作维持治疗以预防与活动性溃疡性结肠炎相关的症状的复发或再次恶化，和/或改善患者的状况。

患者可以是本文所述的任何患者或对象。例如，患者可患有本文所述的任何类型的溃疡性结肠炎。通常，对象已被诊断患有左侧溃疡性结肠炎，即远端结肠炎，包括直肠乙状结肠炎。

通常，患者先前已接受过活动性溃疡性结肠炎的治疗，例如患者可能先前已接受一种或多种用于治疗活动性溃疡性结肠炎的治疗剂。一种或多种治疗剂可包含如本文所述的SEQ ID NO：2的寡核苷酸。因此，患者可能已接受本文所述的寡核苷酸，其中在至少两个分开的时刻向对象施用400mg至600mg单独剂量的所述寡核苷酸以使患者进入缓解(即治疗活动性溃疡性结肠炎)，其中所述分开的时刻相隔3周。一种或多种治疗剂可包括用于治疗溃疡性结肠炎的任何其他治疗剂，如本文所述。

通常，将单独剂量的所述寡核苷酸以这些单独剂量之间的规则间隔施用于患者。单独剂量之间的间隔可以为1周至12个月，例如，单独剂量之间的间隔为1周、2周、3周、4周、6周、8周、12周、6个月或12个月。优选地，单独剂量之间的间隔是3周。

单独剂量是10mg至600mg的所述寡核苷酸的剂量。例如，单独剂量可以是150至350mg的所述寡核苷酸。例如，单独剂量可以是约250mg的所述寡核苷酸。单独剂量可以是350至600mg的所述寡核苷酸，优选400至600mg的所述寡核苷酸。例如，单独剂量可以是425mg至575mg所述寡核苷酸、450mg至550mg、460mg至540mg、470mg至530mg、480mg至520mg、优选490mg至510mg、更优选495mg至505mg、甚至更优选499mg至501mg。通常，单独剂量可以是约500mg的所述寡核苷酸。

为了维持患者的缓解，可能需要在较长的时间范围内重复施用寡核苷酸。使上述用量方案(即以规则的间隔向患者施用单独剂量的所述寡核苷酸)持续一段时间，使得其提供持续的维持治疗。鉴于溃疡性结肠炎是无法治愈的慢性病症，这意味着在实践中，患者通常将接受本文所述的方案较长时间，通常至少6个月，优选至少1年或2年，例如至少5年或10年。在实践中，一些患者可能需要根据需要(例如由医生确定)或无限期地施用本文所述的方案。因此，可以以规则的间隔向患者施用单独剂量至少6个月，优选至少1年或2年，更优选至少5年或10年或无限期。

患者可以以规则的间隔接受多次剂量的所述寡核苷酸，所述寡核苷酸的单独剂量为150mg至350mg，单独剂量之间的间隔为1周、2周、3周或4周。因此，在本发明的优选方面，患者以规则的间隔接受多次剂量的所述寡核苷酸，所述寡核苷酸的单独剂量为约250mg，并且这些单独剂量之间的间隔为3周。这些方案通常持续至少6个月，优选至少1年或2年，例如至少5年或10年或无限期。

患者可以以规则的间隔接受多次剂量的所述寡核苷酸，所述寡核苷酸的单独剂量为400mg至600mg，单独剂量之间的间隔为1周、2周、3周或4周，优选3周。在本发明的另一个优选的方面，患者以规则的间隔接受多次剂量的所述寡核苷酸，所述寡核苷酸的单独剂量为约500mg，并且这些单独剂量之间的间隔为3周。这些方案通常持续至少6个月，优选至少1年或2年，例如至少5年或10年或无限期。

在上述用量方案中，将所述寡核苷酸的单独剂量(本文指定的量)在多个间隔特定的周数的时刻施用给患者。这意味着患者在相隔特定时间段的指定剂量/施用之间不会接受任何额外的寡核苷酸。

寡核苷酸可用作单一疗法。可选择地，患者可以接受一种或多种用于预防活动性溃疡性结肠炎复发的额外的治疗剂。额外的治疗剂可以是用于治疗溃疡性结肠炎的本文所述的任何治疗剂。例如，患者可以接受一种或多种用于预防活动性溃疡性结肠炎复发的额外的抗炎剂。因此，寡核苷酸可以与一种或多种用于预防活动性溃疡性结肠炎复发的额外的治疗剂组合施用，所述治疗剂选自抗炎药物、免疫调节药物、抗整合素治疗药物、TNF-α抑制剂、免疫抑制药物、JAK抑制剂或其他适合治疗溃疡性结肠炎的药物或其他适合治疗溃疡性结肠炎的药物。适合与所述寡核苷酸组合使用的此类药物的实例包括但不限于：氨基水杨酸盐(例如5-ASA[也称为美沙拉嗪]、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪和巴柳氮)、GCS(例如强的松、甲泼尼龙、氢化可的松和布地奈德)、咪唑硫嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)、他克莫司、甲氨蝶呤、环孢霉素、英夫利昔单抗依那西普/>阿达木单抗赛妥珠单抗/>戈利木单抗/>优特克单抗/>维多珠单抗/>SMAD7反义寡核苷酸(Mongersen)、天然IFN-β、Decortin、托法替尼依曲利珠单抗、奥扎莫德、SHP647、非洛替尼、米吉珠单抗、阿普斯特estrasimod、AJM300、乌帕替尼、risankizumab、BI655130、PF-06700841、PF-06651600和IMU-83及其等同物。

为了本发明的目的，术语“与......组合”和“附加”意指在治疗同一患者的相同疾病的过程中，包括以任何顺序(包括同时施用，以及长达几个月间隔的时间上间隔顺序)施用寡核苷酸和一种或多种额外的治疗剂。

寡核苷酸可以通过本文所述的任何施用途径进行施用。通常，所述寡核苷酸被局部施用，例如局部施用至粘膜。通常，所述寡核苷酸通过结肠内施用。结肠内施用通常经直肠进行。结肠内施用通常使用灌肠剂或导管进行。结肠内施用优选涉及通过灌肠剂施用(即通过直肠灌肠)。通常，通过直肠灌肠施用的寡核苷酸，优选寡核苷酸通过直肠灌肠自我施用。

优选地，对于本发明的这个方面，对象在所述施用之前没有进行结肠清洁。

以下非限制性实施例对本发明进行了说明。

实施例

参考例1-显示最佳给药频率的临床试验结果

在随机双盲、安慰剂对照的试验中，131名中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者随机接受两次单剂量的可比托莫德/Kappaproct(30mg)或安慰剂，在基线和第4周在下GI内窥镜检查期间局部施用。

治疗组和安慰剂组患者使用电子日记每周监测他们大便中的最大血量(无、少量或大量)，每周排便频率(如＜18、18-35、36-60或61+)和每日排便频率(如＜1、1-1.99、2-2.99、3-3.99、4-4.99、5-5.99、6-6.99、7-7.99或8+)，持续12周。

整理结果并计算治疗组相对于安慰剂组的治疗差量(treatment delta)。从这些结果可以看出，在初次施用后3周有特别高的治疗差量。

治疗组和安慰剂组的结果如下图所示：

图1示出了治疗组和安慰剂组中按周报告便血＝零(7天内患者报告的最大结果)的比例。

图2示出了治疗组和安慰剂组中按周报告每周排便频率＜18(7天内患者报告的结果的汇总)的比例。

图3示出了治疗组和安慰剂组中按周报告每周排便频率＜35(7天内患者报告的结果的汇总)的比例。

图4示出了治疗组和安慰剂组中按周报告每日排便频率＜3(7天内患者报告的日平均结果)的比例。

图5示出了治疗组和安慰剂组中按周报告每日排便频率＜4(7天内患者报告的日平均结果)的比例。

图6示出了治疗组和安慰剂组中按周报告每日排便频率＜5(7天内患者报告的日平均结果)的比例。

下表给出了试验中评估的各临床结果的治疗差量。

表1–通过电子日记数据每周报告的最大便血(相对于没有便血的患者显示有利于治疗的差量)

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表2–每周排便频率(有利于治疗的差量)

表3–平均每日排便频率(有利于治疗的差量)

表4–症状缓解：便血＝0并且每周排便频率＜35

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参考例2—临床试验研究

随机双盲、安慰剂对照的试验根据既定方法评估了局部可比托莫德在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中的疗效和安全性。

方法：根据领域内的标准纳入准则选择男性和女性进行试验，标准纳入准则包括以下内容：

1.男性或女性≥18岁

2.确诊UC，距离确诊的最短时间≥3个月

3.中度至重度活动性左侧UC(疾病应在肛缘上方延伸15cm或更多且不超出脾曲)，由为6至12的改进的Mayo评分(排除内窥镜分项评分的脆性1级)确定，其中通过在筛选访视1b(第7天至第10天筛选访视)进行的内窥镜检查的集中解读而评估的内窥镜分项评分≥2，并且没有其他单个分项评分＜1

4.目前口服使用5-ASA/SP或具有5-ASA/SP口服使用史

5.目前使用GCS或具有GCS依赖、难治或不耐受史，包括由于早期副作用而未进行GCS治疗(只需满足一项GCS准则，请参见欧洲克罗恩病和结肠炎组织(European Crohn′sand Colitis organisation，ECCO)指南中的定义)

6.表现出对以下至少一种药物响应不足、响应丧失或不耐受：

●免疫调节剂，例如环孢霉素、甲氨蝶呤、AZA/6-MP、他克莫司

○例如，尽管先前使用至少一个口服AZA(≥1.5mg/kg)或6-MP(≥0.75mg/kg)的8周方案或因不耐受或硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)缺陷致使以较低剂量进行治疗，但活动性疾病的征象和症状仍存在持续，或者

○例如，先前对至少一种免疫调节剂不耐受(包括但不限于恶心/呕吐、腹痛、胰腺炎、肝功能测试(LFT)异常、淋巴细胞减少、TPMT基因突变、感染)

●TNF-α抑制剂和/或抗整合素：

○尽管先前使用至少一种诱导方案以至少相隔2周使用两剂量(或根据当前标签推荐的剂量)进行了治疗，但仍存在持续活动性疾病的征象和症状，例如：

■英夫利昔单抗5mg/kg(静脉内(IV))或

■戈利木单抗200/100mg(皮下(SC))或

■阿达木单抗160/80mg(SC)或

■维多珠单抗300mg(IV)或

○不耐受史(包括但不限于输液相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭、感染)

在先前的临床获益后，使用上述任何药物维持施用期间症状复发，(继发性失效)[尽管临床获益不合格但停药]

7.在研究期间允许接受治疗剂量的以下UC药物：

a)口服GCS治疗(≤20mg强的松或等效物/每日)，前提是在访视1a(第14天)前剂量已稳定2周

b)口服MMX布地奈德治疗(9mg/每日)，在访视1a前至少8周开始

c)口服5-ASA/SP化合物，前提是在访视1a前剂量已稳定2周，并在访视1a前至少8周开始

d)AZA/6-MP，前提是在访视1b之前剂量已稳定8周，并且在访视1a之前至少3个月开始

8.能够理解治疗、乐意遵守所有研究要求的意愿并能够提供知情同意

根据领域内已知的排除准则，可以将患者排除在试验之外，排除准则包括以下内容：

1.怀疑有诊断偏差，例如；克罗恩小肠结肠炎、缺血性结肠炎、放射性结肠炎、未定型结肠炎、感染性结肠炎、憩室病、相关结肠炎、显微镜下结肠炎、大块假性息肉病或无法通过型狭窄(non-passable stenosis)

2.急性暴发性UC和/或全身毒性征象

3.局限于直肠的UC(在肛缘上方延伸＜15cm的疾病)

4.恶性肿瘤史，除了：

●被治疗(治愈的)的基底细胞或鳞状细胞原位癌

●被治疗(治愈的)的宫颈上皮内瘤变或宫颈原位癌，在筛选访视1a前5年内无复发证据

5.存在研究人员认为可能影响患者遵守方案和方案程序的可能性或会混淆研究结果或危及患者安全的任何临床显著疾病或这种疾病史

6.在入组时使用环孢霉素、甲氨蝶呤、他克莫司、TNF-α抑制剂、抗整合素或类似免疫抑制剂和免疫调节剂进行伴随治疗。任何先前使用此类药物的治疗必须在访视1a之前停止至少8周或血清浓度水平已无法测出

7.访视1b前2周内使用直肠GCS、5-ASA/SP或他克莫司治疗

8.访视1a前两周内使用抗生素或非甾体抗炎药(NSAID)进行长期治疗(允许使用一种短期抗生素治疗方案和偶尔使用NSAID)

9.严重的活动性感染

10.胃肠道感染，包括艰难梭菌大便试验阳性

11.目前正在接受肠胃外营养补充或输血

12.在筛选期间处于哺乳期或血清妊娠试验阳性的女性

13.在整个研究期间没有使用可靠的避孕方法(可靠的方法是屏障保护、激素避孕、宫内节育器或禁欲)的有生育潜能的女性

14.入组前5个半衰期内且试验产品最后一次治疗后至少30天内同时参加另一项临床研究，其中包括研究性治疗或先前使用过研究性治疗

15.先前接触过可比托莫德

根据下文列出的研究组，所选择的进行试验的患者被随机分配到包含可比托莫德或安慰剂的治疗序列。可比托莫德或安慰剂通过适用于自我施用的直肠灌肠剂局部施用至结肠。与COLLECT研究不同的是，在灌肠剂施用之前没有采取任何特殊步骤来确保结肠清洁。

研究组：

-在第0周和第3周，两剂量的31mg可比托莫德(第1周和第2周，安慰剂)；

-在第0周和第3周，两剂量的125mg可比托莫德(第1周和第2周，安慰剂)；

-在第0周和第3周，两剂量的250mg可比托莫德(第1周和第2周，安慰剂)；

-在第0、1、2和3周，四剂量的125mg可比托莫德。

主要结果量度如下确立：

-第6周处于状态的患者的比例，临床缓解由改进的Mayo分项评分定义，满足以下所有三个准则：i)直肠出血为0；ii)排便频率为0或1(与基线相比降低至少1分)；iii)内窥镜评分为0或1(排除脆性)

次要结果量度如下：

●第4周或第6周诱导症状性缓解的患者比例，症状性缓解由以下Mayo分项评分定义：i)直肠出血为0；ii)排便频率为0或1(与基线相比降低至少1分)

●第4周或第6周没有直肠出血的患者比例，没有直肠出血由以下Mayo分项评分定义：直肠出血为0

●第4周或第6周排便频率正常或增强的患者比例，排便频率正常或增强由以下Mayo分项评分定义：排便频率为0或1(从基线降低至少1分)

●第6周内窥镜缓解，内窥镜缓解由改进的Mayo定义：内窥镜评分为0或1

●第6周临床响应的患者比例，临床响应定义为临床缓解或与基线相比降低三分且降低≥30％

●第6周组织学缓解的患者比例，组织学缓解由Nancy组织学指数定义

●第6周组织学响应的患者比例，组织学响应由Nancy组织学指数评分定义

●排便紧迫性评分降低的患者比例

●第1、2、3和6周粪便钙卫蛋白与第0周相比的平均变化

●第6周每个炎性肠病问卷(IBDQ)子域(sub domain)与第0周相比的平均变化

结果

主要疗效分析：第6周临床缓解分析

结论

与安慰剂相比，在患有中度至重度溃疡性结肠炎的患者中，相隔三周用两剂量的250mg可比托莫德进行治疗导致在第6周时处于临床缓解状态的患者比例更高。接受两剂量的250mg可比托莫德的患者在第6周处于缓解状态的百分比也高于其他剂量方案(2x31mg、2x125mg和4x125mg)的处于缓解状态的患者的百分比。特别是，接受两剂量的250mg可比托莫德的处于缓解状态的患者的百分比高于接受四剂量的125mg可比托莫德的患者。这是个令人惊讶的结果，因为它表明通过减少次数的较高剂量施用相同总量的活性成分提供了改进的临床结果。

结果还表明，令人惊讶地，无需从结肠和/或结肠上皮细胞中去除粪便物质即可获得临床疗效。此外，临床疗效可以通过由适用于自我施用的灌肠装置施用来实现。

实施例1

本研究中除了2×250mg剂量外，还将评估2×500mg剂量。

可比托莫德将以预填充灌肠剂进行直肠施用，其使药物与大量预期靶细胞紧密接触。

潜在风险和收益

可比托莫德已在难治性UC患者中进行了直肠施用研究。治疗的目标群体是患有慢性活动性左侧UC的患者，这些患者先前使用常规药物治疗并未产生足够的响应。临床研究结果表明，可比托莫德可以诱导这些患者的缓解。

在啮齿动物和食蟹猴中进行的非临床安全性研究表明，可比托莫德具有良好的耐受性，并且没有发现全身或局部毒性的证据。

五项可比托莫德安慰剂对照试验的安全性评估尚未表明任何显著毒性。据报道，可比托莫德的施用非常简单，并且药物依从性非常好。总体而言，可比托莫德具有良好的耐受性。

因此，当根据拟议方案对中度至重度活动性左侧UC患者施用时，可比托莫德的总体数据以及类似寡核苷酸的广泛临床经验将支持积极的收益风险评估。有关可比托莫德的已知和预期收益和风险以及合理预期不良事件的更多详细信息可参阅研究者手册(Investigator’s Brochure)。

研究目的

主要目的诱导研究

评估可比托莫德治疗与安慰剂相比在中度至重度活动性左侧溃疡性结肠炎(UC)对象中诱导临床缓解的功效。

次要目的诱导研究

●探索可比托莫德250mg和可比托莫德500mg与安慰剂相比最有效且临床相关的剂量，并平衡安全性

●评估可比托莫德的安全性和耐受性

●评估可比托莫德治疗对临床症状和内窥镜下改善的疗效

●评估可比托莫德治疗与安慰剂相比在其他终点的疗效

●评估与健康相关的生活质量(QOL)和健康经济学

诱导研究

诱导研究将针对患有中度至重度活动性左侧UC的参与者，这些参与者表现出对常规或生物疗法响应不足或无法耐受。该研究将分为两个部分(1a和1b)，第一部分的目的是探索可比托莫德250mg至500mg与安慰剂之间的临床相关且最有效的剂量。

在足够数量的参与者(约150名)被随机分组并获得主要终点的合格数据后，将进行中期分析以评估“获胜”剂量。在决定哪种剂量最有效后，获胜剂量将用于其余参与者的随机分组。接受“失败”剂量的参与者将被纳入整体安全性评估。

在第一项诱导研究中，450名符合条件的参与者将以1:1:1的比例随机分组，各自接受直肠剂量的可比托莫德250mg或500mg，或安慰剂。三项Mayo评分为5-9分，内窥镜分项评分≥2，且没有其他单个分项＜1的年满18岁的活动性左侧UC参与者将有资格入组。

两项诱导研究中的随机分组将针对以下类别的参与者进行分层：伴随使用糖皮质激素(GCS)治疗(是/否)且先前用过生物制剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、维多珠单抗、优特克单抗)和JAK抑制剂(托法替尼)进行治疗(是/否)。

研究治疗将使用灌肠剂通过直肠施用。

诱导研究中将进行两次筛选访视。在第一次筛选访视1a时，在进行任何其他研究程序之前将获得书面知情同意书。参与者将被分配一个参与者识别号，入组程序将开始。在第二次筛选访视1b时，将进行完整的结肠镜检查。

诱导研究的访视将在第-14天、第-5天至第7天、第0周、第3周和第6周进行。

参与者将在研究人员的监督下在诊所自我施用研究药物，以确保参与者如果继续进行自我施用的诱导后研究的话能够适当地施用研究药物。

所有UC特定药物治疗(例如GCS、5-ASA、AZA/6-MP)必须维持稳定剂量直至诱导研究结束(第6周)。

研究评估标准

包括便血和排便频率的Mayo分项评分在内的终点将使用eDiary数据得出。

诱导研究1和2-主要疗效终点诱导研究1和2

●第6周临床缓解的参与者比例，临床缓解由3项Mayo评分定义：i)直肠出血为0，ii)排便频率为0或1(与第0周基线相比降低至少1分)，以及iii)内窥镜评分为0或1。

主要的次要终点诱导研究1和2

●第6周内窥镜下改善的参与者比例

●第6周症状缓解的参与者比例

次要终点诱导研究1和2

●第6周临床响应的参与者比例

●第6周组织学改善的参与者比例

●第6周排便频率与基线相比正常或降低≥1分的参与者比例

●第6周没有直肠出血的参与者比例

●第6周内窥镜下和组织学综合改善的参与者比例

●与第0周基线相比的第6周排便频率的平均变化

●第6周急迫性改善的参与者比例

●与第0周基线相比，第6周炎性肠病问卷(IBDQ)总分的平均变化

●与第0周基线相比，第6周ln-转化粪便钙卫蛋白的平均变化

探索性终点诱导1和2

●第6周粪便钙卫蛋白值≤250mg/kg的参与者比例

●第6周CRP≤5mg/L的参与者比例

●第6周内窥镜下缓解的参与者比例

●第6周组织学缓解的参与者比例

●第6周组织学响应的参与者比例

●第6周内窥镜下和组织学综合缓解的参与者比例

●基于4项Mayo评分，第6周临床缓解的参与者比例

●基于4项Mayo评分，第6周临床响应的参与者比例

●第6周炎性肠病问卷(IBDQ)总分高于阈值170的参与者比例

●与第0周基线相比，第6周炎性肠病问卷(IBDQ)总分变化超过16分增加的参与者比例

●第2周和第4周症状缓解的参与者比例

●IBDQ分项评分

●EQ-5D-5L

●第6周时ln转化CRP值与第0周基线相比的平均变化

安全性

●不良事件(AE)的发生率

●严重不良事件(SAE)的发生率

●生命体征

●体格检查

●实验室检查结果

研究群体

在决定特定参与者是否适合参加本研究时，应考虑所有相关的医疗和非医疗状况。在纳入研究之前，参与者的资格应由研究者研究团队中具有适当资格的成员进行审查和记录。内窥镜资格和PRO2标准资格将得到集中批准，并在最终随机分组发生之前传达给研究者。如果参与者未能满足纳入/排除标准，则可以考虑稍后对符合资格的参与者进行重新筛选。

纳入标准诱导研究1和2

参与者必须满足以下所有纳入标准才能在研究中随机分组：

1.≥18岁的男性或女性

2.确诊UC，最短诊断时间为访视1a前至少3个月

3.中度至重度活动性左侧UC(疾病应在肛缘上方延伸15cm或更多且不超出脾曲)，由5至9分的3项Mayo评分确定，其中通过内窥镜检查的集中解读而评估的内窥镜分项评分≥2(在乙状结肠或降段)，通过e-diary评估的排便频率和直肠出血分项评分分别≥1

4.对以下治疗中的至少一种失败或不耐受：

a.口服皮质类固醇

b.咪唑硫嘌呤或6-巯基嘌呤(6-MP)

c.抗TNF疗法：英夫利昔单抗或阿达木单抗

5.在研究期间允许接受治疗剂量的以下UC药物：

a.口服GCS治疗(≤20mg强的松或等效物/每日)，前提是在访视1b前剂量已稳定2周

b.口服MMX布地奈德治疗(9mg/每日)，在访视1b前至少8周开始

c.口服5-ASA/SP化合物，前提是在访视1a前剂量已稳定2周，并在访视1b前至少8周开始

d.AZA/6-MP，前提是在访视1b之前剂量已稳定8周，并且在访视1b之前至少3个月开始

6.能够理解治疗、乐意遵守所有研究要求的意愿并能够提供知情同意

排除标准

具有以下任何一种情况的参与者不应在研究中进行随机分组：

1.怀疑有诊断偏差，例如；克罗恩小肠结肠炎、缺血性结肠炎、放射性结肠炎、未定型结肠炎、感染性结肠炎、憩室病、相关结肠炎、显微镜下结肠炎、大块假性息肉病或无法通过型狭窄

2.急性暴发性UC、中毒性巨结肠和/或全身毒性征象

3.局限于直肠的UC(在肛缘上方延伸＜15cm的疾病)

4.使用2种不同类别(抗TNF、抗整合素、抗IL12/23或JAK抑制剂)药物的多于3种先进疗法(英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、维多珠单抗、优特克单抗或托法替尼)治疗失败

5.曾接受过治疗UC的手术

6.恶性肿瘤史，除了：

●被治疗(治愈的)的基底细胞或鳞状细胞原位癌

●自上次治疗起已治疗(治愈)≥5年

7.存在研究人员认为可能影响参与者遵守方案和方案程序的可能性或会混淆研究结果或危及参与者安全的任何临床显著疾病或这种疾病史

8.入组时使用环孢素、甲氨蝶呤、他克莫司、现代/靶向疗法如英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、维多珠单抗、优特克单抗、托法替尼或类似的免疫抑制剂和免疫调节剂的伴随治疗。

任何先前使用此类药物的治疗必须在访视1b之前停止至少8周或血清浓度水平已无法测出

访视1b前2周内使用直肠GCS、5-ASA/SP或他克莫司治疗

9.访视1b前两周内使用抗生素或非甾体抗炎药(NSAID)进行长期治疗(允许使用一种短期抗生素治疗方案和偶尔使用NSAID和低剂量NSAID，预防性治疗)

10.严重的活动性感染(包括：潜伏性或活动性结核病史、既往或当前结核病史、与活动性结核病患者共同生活或经常密切接触的参与者，或根据现行规定在参加随机分组前12周内结核病检测结果呈阳性的参与者。慢性人免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染。

11.胃肠道感染，包括艰难梭菌大便试验阳性

12.在筛选期间处于哺乳期或血清妊娠试验阳性的女性

13.在整个研究期间没有使用高效(失败率＜1％)避孕方法的有生育潜能的女性

15.先前暴露于可比托莫德

随机分组和分层

诱导研究1的参与者最初将以1:1:1的比例随机分到三个治疗组之一。经过中期分析后，“获胜”剂量随机化的选择将以1:1的比例进行。随机分组将针对以下因素进行分层：同时使用GCS治疗(是/否)且先前用过“现代”/靶向疗法(英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、维多珠单抗、优特克单抗)和JAK抑制剂(托法替尼)进行治疗(是/否)。将使用计算机生成的随机分组清单将参与者分配到治疗序列。治疗分配将通过交互式语音应答系统(IVRS)获得。有关治疗分配的信息将得到安全保护。

伴随药物

参与者在研究期间开处方和服用的所有药物都必须记录在eCRF中。任何变更都需要在eCRF中报告。

允许以下伴随UC药物：

●口服GCS治疗(≤20mg强的松或等效物/每日)，前提是在访视1b前剂量已稳定2周，并且需要保持稳定直至主要终点(第6周)。

●口服MMX布地奈德治疗(9mg/每日)在筛选访视1b之前至少8周开始，并且需要保持稳定直至主要终点(第6周)。减量应在第6周访视后开始，如果参与者处于缓解，请参阅下面建议的减量方案。

●口服5-ASA和/或SP化合物，前提是在访视1b前剂量已稳定2周，并在访视1b前至少8周开始剂量稳定直至研究结束(第54周)。

●AZA/6-MP，前提是剂量在访视1b之前已稳定8周，并且在访视1a之前至少3个月开始。剂量稳定直至研究结束(第54周)。

禁用药物

在整个研究期间禁止使用以下伴随药物：

●环孢素

●甲氨蝶呤

●他克莫司或类似的免疫抑制剂/免疫调节剂

●生物制剂，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、维多珠单抗和优特克单抗

●JAK抑制剂

●抗IL23

任何先前使用这些药物的治疗必须在访视1b之前停止至少8周或血清浓度水平已无法测出。

实施例2-葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠模型

材料和方法

小鼠：Balb/c小鼠购自Charles River Laboratories，Research Models andServices(Sulzfeld，Germany)。使用八周龄雌性Balb/c小鼠用于实验，并依照动物福利法(Animal Welfare Act)在独立通气笼中饲养。水和食物可随意获得。

DSS诱导的结肠炎：将2％或3％(w/v)葡聚糖硫酸钠(DSS)施用至8周龄雌性Balb/c小鼠的饮用水中10天。完全未处理的小鼠的另外的对照组也是实验设置的一部分。监测食物摄取和体重。

可比托莫德的直肠施用：每只小鼠1000μg、2000μg或4000μg可比托莫德直肠施用两次(在第4天和第8天)。小鼠中1000μg的剂量大约相当于人中250mg的剂量(参见“Guidance for Industry–Estimating the Maximum Safe Starting Dose in InitialClinical Trials for Therapeutics in Adult Health Volunteers”,US Department ofHealth and Human Services Food and Drug Administration Center for DrugEvaluation and Research,July 2005)。在这个小鼠模型中观察到的结果可以被认为是对人在两个分开的时刻(相隔3周)施用单独剂量的250mg、500mg和1000mg可比托莫德时观察到的效果的预测。

将不含可比托莫德的溶媒直肠施用于小鼠的对照组(安慰剂)。在实验开始之前，将来自不同处理组的小鼠在每个笼子中随机混合，以确保可比较的实验条件。

每个研究组的详情如下：

●溶媒/DSS 2％

●溶媒/DSS 3％

●可比托莫德A/DSS 2％

●可比托莫德A/DSS 3％

●可比托莫德B/DSS 2％

●可比托莫德B/DSS 3％

●可比托莫德C/DSS 2％

●可比托莫德C/DSS 3％

●可比托莫德C/无DSS

剂量A＝1000μg(250mg人体当量)

剂量B＝2000μg(500mg人体当量)

剂量C＝4000μg(1000mg人体当量)

DSS诱导的结肠炎的评估：在实验过程中要监测以下参数：

1)疾病活动指数(DAI)评分/总体评分＝体重减轻、大便稠度和便血评分总和(第0、2、4、6、7、8、9和10天)(疾病活动指数(DAI)是体重相比于初始体重的减轻、大便稠度和粪便中可见血液的综合评分。每只小鼠的最高得分为12)

2)临床行为评分(第0、2、4、6、7、8、9和10天)

3)温度测量(两次)

序列表

SEQ ID NO:1

5’-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'，其中星号(*)表示硫代磷酸酯键

SEQ ID NO:2

5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'。

序列表

<110> 英德克斯制药公司

<120> 新疗法

<130> N420702WO

<150> GB2018468.5

<151> 2020-11-24

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 19

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成多核苷酸

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(4)

<223> 硫代磷酸酯键

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 硫代磷酸酯键

<400> 1

ggaacagttc gtccatggc 19

<210> 2

<211> 19

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成多核苷酸

<400> 2

ggaacagttc gtccatggc 19

Claims

1.一种包含序列5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(SEQ ID NO:2)的寡核苷酸，所述寡核苷酸用于治疗人对象的炎性肠病，其中，在至少两个分开的时刻向所述对象施用400mg至600mg单独剂量的所述寡核苷酸，其中所述分开的时刻相隔3周。

2.根据前述权利要求1所述的用途的寡核苷酸，其中，所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。

3.根据权利要求2所述的用途的寡核苷酸，其中，所述炎性肠病是活动性溃疡性结肠炎。

4.根据权利要求2或3所述的用途的寡核苷酸，其中，所述炎性肠病是慢性活动性溃疡性结肠炎。

5.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，所述对象是抗炎疗法难治的或对抗炎疗法响应不足或不耐受，可选地所述对象是可被选出进行结肠切除术的。

6.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，至少一个CG二核苷酸是未甲基化的。

7.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，所述寡核苷酸中的至少一个核苷酸具有主链修饰。

8.根据前述权利要求7所述的用途的寡核苷酸，其中，所述主链修饰是由硫代磷酸酯或二硫代磷酸酯修饰表示的磷酸主链修饰。

9.根据前述权利要求7和8中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，所述主链修饰位于所述寡核苷酸的5'端和/或3'端。

10.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，所述寡核苷酸具有序列5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(SEQ ID NO：2)，其中所述CG二核苷酸是未甲基化的。

11.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，所述寡核苷酸具有序列5'-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'(SEQ ID NO:1)，其中所述CG二核苷酸是未甲基化的。

12.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，所述寡核苷酸是可比托莫德。

13.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，施用490mg至510mg单独剂量的所述寡核苷酸。

14.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，施用约500mg单独剂量的所述寡核苷酸。

15.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，仅在两个相隔3周的分开的时刻向所述对象施用单独剂量的所述寡核苷酸。

16.根据权利要求1至14中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，在两个或更多个相隔3周的分开的时刻向所述对象施用单独剂量的所述寡核苷酸，直到所述对象处于缓解状态。

17.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，所述对象接受一种或多种额外的治疗剂以治疗炎性肠病，通常是治疗溃疡性结肠炎。

18.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，所述寡核苷酸局部施用至粘膜。

19.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，所述寡核苷酸经直肠施用。

20.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，其中所述对象在所述施用之前没有进行结肠清洁。

21.根据权利要求18至20中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，所述局部施用是通过适用于所述对象自我施用的灌肠剂来实现的。

22.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，在用所述寡核苷酸治疗之前48小时，优选在用所述寡核苷酸治疗之前24小时，所述对象没有进行结肠清洁。

23.根据前述权利要求中任一项所述的用途的寡核苷酸，其中，所述寡核苷酸的是可比托莫德，并且仅在两个相隔3周的分开的时刻向所述对象施用约500mg单独剂量的可比托莫德。

24.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1和6至12中任一项所定义的寡核苷酸以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物用于治疗如权利要求1、5、17、20和22中任一项所定义的人对象中的如权利要求1至4中任一项所定义的炎性肠病，其中所述组合物的单独施用是在至少两个分开的时刻向所述对象施用，其中所述分开的时刻相隔3周，并且其中所述组合物的每次施用递送一定量的如权利要求1、13、14和23中任一项所定义的寡核苷酸。

25.一种治疗权利要求1、5、17、20和22中任一项所定义的人对象中的如权利要求1至4中任一项所定义的炎性肠病的方法，所述方法包括向所述对象施用如权利要求1和6至12中任一项所定义的寡核苷酸或如权利要求24所定义的组合物，其中所述寡核苷酸或组合物的单独施用是在至少两个分开的时刻向患者施用，其中所述分开的时刻相隔3周，并且其中所述寡核苷酸或组合物的每次施用递送一定量的如权利要求1、13、14和23中任一项所定义的寡核苷酸。