KR102592716B1 - 궤양성 대장염을 위한 올리고뉴클레오티드-기반 요법 - Google Patents

궤양성 대장염을 위한 올리고뉴클레오티드-기반 요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 결장으로의 국소 투여를 통해 인간 대상체에서 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 서열 5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(서열 번호 2)를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았다.

Description

궤양성 대장염을 위한 올리고뉴클레오티드-기반 요법
본 발명은 올리고뉴클레오티드, 특히 코비톨리모드(cobitolimod)를 사용하여 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 예를 들어 활동성 궤양성 대장염(UC)을 치료하기 위한 신규 요법에 관한 것이다.
궤양성 대장염(UC)은 발병 초기에 가장 안쪽 내벽에 영향을 미치는, 직장 및 결장 점막의 만성 염증을 특징으로 하는 질환이다. 질환은 재발성이며, 병리학, 증상 및 치료에 있어서 상이한 활동성 및 비활동성 단계 둘 다를 갖는다. UC의 근본 원인은 알 수 없으며, 질환이 비활동성 및 활동성 형태 사이에서 재발을 일으키는 원인도 알려져 있지 않다(Irvine, E. J. (2008) Inflamm Bowel Dis 14(4): 554-565). 활동성 UC의 증상은 진행성 무른 혈변 및 배변 빈도 증가를 포함한다. 활동성 점막 염증은 내시경검사에 의해 진단된다.
대변은 고름, 점액 및 혈액을 함유하며 종종 긴급한 배변으로 인한 복부 경련과 관련된다(이급후중(tenesmi)). 설사는 서서히 발병을 일으킬 수 있거나, 보다 드물게는, 매우 갑자기 시작된다. 심한 경우에 증상은 열 및 전신 병감을 포함할 수 있다. 중증 단계에서, 복벽의 깊은 염증이 복부 압통, 빈맥, 열 및 장 천공의 위험으로 발전할 수 있다. 또한, UC를 가진 환자는 관절통 및 관절염, 결절성 홍반(erythema nodosum), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum) 및 눈의 염증과 같은 추가의 장 징후를 앓을 수 있다. 관해(remission) 또는 비활동성 UC의 경우, 환자는 통상적으로 장 증상이 없다.
염증이 생긴 손상된 점막의 정도는 UC를 가진 환자마다 다르다. 직장에만 영향을 미치는 UC를 궤양성 직장염(ulcerative proctitis)이라고 한다. 결장의 좌측에서 비장 굴곡까지 염증 변화가 존재할 때 이 상태를 말단 또는 좌측 대장염이라고 한다. 광범위한 UC에서는 횡행 결장이 또한 영향을 받으며, 범대장염(pancolitis)은 전체 결장을 수반하는 질환을 나타낸다.
활동성 점막 염증은 내시경검사에 의해 진단되며 혈관 패턴화의 소실, 부종, 점상출혈, 자연 출혈 및 섬유소성 삼출물을 특징으로 한다. 내시경 사진은 직장에서 시작하여 결장으로 가변적인 정도로 근위까지 연장되는 지속적인 염증의 사진이다. 내시경검사에서 수득되고 조직학적 검사를 받은 생검은 병태를 진단하는데 도움이 된다. 클로스트리듐 디피실(clostridium difficile), 캄필로박터(camphylobacter), 살모넬라(Salmonella) 및 시겔라(Shigella)를 포함한 전염성 원인이 UC를 모방할 수 있으며 대변 배양 검사에 의해 배제될 수 있다.
UC의 의료 관리는 활동성 질환의 치료 및 관해의 유지로 나뉜다.
활동성 UC를 가진 환자의 치료는 염증을 줄이고 결장 치유 및 점막 회복을 촉진하는 것을 목표로 한다. 경미한 경우에는 질환이 설파살라진, 5-아미노살리실산(5-ASA)(Sutherland, L., F. Martin, S. Greer, M. Robinson, N. Greenberger, F. Saibil, T. Martin, J. Sparr, E. Prokipchuk and L. Borgn (1987) Gastroenterology 92: 1894-1898) 및 글루코코르티코스테로이드(GCS)(Domenech, E., M. Manosa and E. Cabre (2014). Dig Dis 32(4): 320-327)를 포함한 기존 약물로 조절될 수 있다.
GCS는 일반적으로 질환의 갑작스런 재발을 치료하는데 사용되며 장기간 사용시 상당한 부작용이 있고 스테로이드 의존성 질환의 발병 가능성이 있기 때문에 관해의 유지를 위해서는 권장되지 않는다. 글루코코르티코이드 약물은 비선택적으로 작용하므로, 결국에는 여러 건강한 단백동화 과정을 손상시킬 수 있다. 그 결과, 전신 GCS를 사용한 유지 치료는 권고되지 않는다(Prantera, C. and S. Marconi (2013) Therap Adv Gastroenterol 6(2): 137-156).
GCS에 난치성(refractory)이고 UC의 중증 또는 중등도 중증 발작을 앓고 있는 환자의 경우, 사이클로스포린, 6-머캅토퓨린 및 아자티오프린과 같은 면역조절제의 첨가가 사용될 수 있다. 그러나, 면역조절제는 느리게 작용하며 이러한 환자에서 관해의 유도는 종종 일시적이다(Khan, K. J., M. C. Dubinsky, A. C. Ford, T. A. Ullman, N. J. Talley and P. Moayyedi (2011) Am J Gastroenterol 106(4): 630-642).
UC에 대한 추가의 치료 옵션은 생물학적 제제를 포함한다(Fausel, R. and A. Afzali (2015) Ther Clin Risk Manag 11: 63-73). 중등도 내지 중증 UC의 치료를 위해 현재 승인된 세 가지 TNF-α 억제제는 인플릭시맙, 아달리무맙, 및 골리무맙이다. 세 가지 모두는 이들의 사용과 관련된 잠재적인 위험을 수반하며, 특정 환자, 예를 들어, 조절되지 않는 감염, 진행성 심부전, 신경학적 병태를 가진 환자 및 종양의 성장을 가속화할 수 있는 잠재적 위험으로 인해 악성 종양의 병력이 있는 환자에서는 피해야 한다. TNF-α 억제제 요법의 다른 잠재적인 부작용은 호중구 감소증(neutropenia), 간독성(hepatotoxicity), 혈청 질환(serum sickness), 백혈구 파괴성 혈관염(leukocytoclastic vasculitis), 건선 발진(psoriasiform rash)을 포함한 발진, 자가면역 유도, 및 아나필락시스, 경련 및 저혈압을 포함한 주사 또는 주입 부위 반응을 포함한다.
모든 세 가지 TNF-α 억제제 및 이들과 관련된 바이오시밀러/유도체 대응물이 UC를 가진 환자에서 임상 반응 및 관해를 유도하고 유지하는데 사용될 수 있다. 아자티오프린과의 병용 요법이 또한 관해를 유도하는데 사용된다. 그러나, TNF-α 억제제를 제공받은 환자의 50% 이상이 유도 투여량에 반응하지 않거나, 시간이 지남에 따라 TNF-α 억제제에 대한 반응을 상실한다(Fausel, R. and A. Afzali (2015) Ther Clin Risk Manag 11: 63-73).
α4β7 인테그린 억제제인 베돌리주맙, JAK 억제제인 토파시티닙, 및 항-IL12/IL23 단클론항체인 우스테키누맙이 UC의 치료를 위해 승인되었다. GEMINI 1 시험에서, 베돌리주맙은 임상 반응, 임상 관해, 및 점막 치유를 유도 및 유지하는데 위약보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다(Feagan, B. G., P. Rutgeerts, B. E. Sands, S. Hanauer, J. F. Colombel, W. J. Sandborn, G. Van Assche, J. Axler, H. J. Kim, S. Danese, I. Fox, C. Milch, S. Sankoh, T. Wyant, J. Xu, A. Parikh and G. S. Group (2013). "Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis." N Engl J Med 369(8): 699-710.).
만성적으로 활동성이고 알려진 치료에 난치성인 궤양성 대장염 환자는 심각한 의학적 도전에 직면하며 종종 유일하게 남은 행동 방침은 결장절제술(colectomy)이다. 결장 전절제술은 중증 UC에서 잠재적인 치료 옵션이지만, 낭부전증(pouch failure), 낭염(pouchitis), 골반 패혈증(pelvic sepsis), 여성의 불임, 및 야간 대변 실금(nocturnal faecal soiling)과 같은 합병증이 뒤따를 수 있는 위험을 수반하는 생활을 변화시키는 수술이다. 따라서, 수술은 통상적으로 중증 난치성 질환, 수술 또는 기타 응급 상황을 가진 환자, 또는 결장직장 이형성증 또는 암을 가진 환자를 위해 예약된다.
UC에 대한 긴급 3차 치료는 19개 염기 길이의 변형된 단일 가닥 데옥시리보핵산(DNA)-기반 합성 올리고뉴클레오티드인 코비톨리모드(Kappaproct/DIMS0150)이다. 코비톨리모드는 서열 5'- G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'(서열 번호 1)을 가지며, 여기서 CG 디뉴클레오티드는 비메틸화(unmethylating)된다.
코비톨리모드는 면역 세포에 존재하는 톨-유사 수용체 9(TLR9)를 표적화함으로써 면역조절제로서 기능한다. 이러한 면역 세포(즉, B 세포 및 형질세포양 수지상 세포(pDC))는 결장 점막 및 비점막과 같은 점막 표면에 높은 풍부도로 존재한다. 면역계는 UC 변화의 주요 매개자이다. UC를 가진 환자의 결장 및 직장의 점막은 만성적으로 염증이 생기고 활성 면역 세포를 함유한다. 코비톨리모드는 염증 영역에 국소적으로 투여될 수 있으며, 이것이 약물을 다수의 의도된 표적 세포와 밀접하게 접촉시켜, 약물이 TLR9 발현 세포가 풍부한 영역에 도달할 수 있게 한다. 코비톨리모드에 의한 이들 세포의 활성화가, 고전적인 항-염증성 사이토킨이며 코비톨리모드의 임상 효과에 중요한 인자로 믿어지는 I형 인터페론 및 인터류킨 10(IL-10)과 같은 다양한 사이토킨을 유도한다.
코비톨리모드의 임상 효능은 환자에게 4주 간격으로 30mg 용량의 코비톨리모드를 투여하는 것을 수반하는 "COLLECT" 임상 시험에서 입증되었다. 임상 시험의 세부사항은 Journal of Crohns and Colitis(Atreya et al. J Crohns Colitis, 2016 May 20)에 발표되었으며 참조 실시예 1에 요약되어 있다. 전반적으로, 코비톨리모드에 대한 데이터는 만성 활동성 UC를 가진 환자에 대한 긍정적인 유익성-위해성 평가를 뒷받침한다. 코비톨리모드는 안전하고 내약성이 우수하며 만성 활동성 UC를 가진 환자에서 임상 반응 및 관해를 유도할 뿐만 아니라 치료에 난치성인 중등도 내지 중증의 만성 활동성 UC를 가진 환자에서 증후성 및 내시경적 관해를 유도하는데 효과적인 것으로 나타났다.
COLLECT 연구는 내시경검사 중에 투여되는 스프레이 카테터 장치에 의한 코비톨리모드의 국소 투여를 수반하였다. 이것은 반드시 의료 전문가에 의해 수행되는 침습적 의료 절차이다. 또한, 환자에게 코비톨리모드를 국소 투여하기 전에, 각 환자의 결장을 세척하여 대변 물질을 제거하였다. 이는 코비톨리모드가 결장 내의 장 상피 세포에 도달할 수 있도록 하고 내시경 의사가 결장 점막을 볼 수 있도록 하기 위해 수행되었다. 따라서, 코비톨리모드와 같은 올리고뉴클레오티드가 대변과 같은 유기물에 결합한다는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서 코비톨리모드가 결장 내의 표적 장 상피 세포에 도달할 수 있도록 결장에서 대변 코팅 및 기타 대변 물질을 제거하는 것이 필요하다고 생각되었다.
위에서 언급한 바와 같이, 만성적으로 활동적이고 알려진 치료에 난치성인 궤양성 대장염 환자는 심각한 의학적 도전에 직면하며 종종 유일하게 남은 행동 방침은 결장절제술이다. 이러한 이유로, 환자는 이러한 침습적 절차와 관련된 불편함과 불쾌함에도 불구하고 대변 물질을 제거하기 위한 결장 세척 및 스프레이 카테터를 통한 국소 투여 둘 다를 필요로 하는 의료 개입을 견뎌야 할 것이다. 그러나, 대변 물질을 제거하기 위해 결장 세척이 필요하지 않고 바람직하게는 환자가 자가-투여할 수 있는 궤양성 대장염 환자를 위한 국소 치료를 제공하는 것이 치료학적으로 바람직할 것이다.
본 발명에 이르러 놀랍게도, 대변 물질에 결합하는 것으로 알려진 경향에도 불구하고, 코비톨리모드는 결장 세척을 받지 않은 환자에게 투여될 때 UC와 같은 염증성 장 질환에 대한 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 놀랍게도, 자가 투여에 적합한 관장(enema) 장치를 통해 코비톨리모드를 투여할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 내시경검사 중에 스프레이 카테터 장치를 사용하여 활성 성분을 투여할 필요가 없다.
따라서, 본 발명은 결장으로의 국소 투여를 통해 인간 대상체(subject)에서 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 서열 5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(서열 번호 2)를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았다.
바람직하게는, 상기 국소 투여는 환자에 의한 자가 투여에 적합한 관장기를 통해 수행된다. 전형적으로, 관장기는 직장으로의 삽입을 가능하게 하도록 구성된 가늘고 긴 팁(elongate tip)을 갖는다. 전형적으로, 상기 팁은 4 내지 15cm 길이, 전형적으로 4 내지 10cm 길이, 바람직하게는 5 내지 6cm 길이이다. 따라서, 전형적으로 코비톨리모드는 4 내지 15cm 길이, 바람직하게는 4 내지 10cm 길이인 가늘고 긴 관장 팁만을 직장으로 삽입하는 것을 포함하는 방법을 통해 투여된다.
바람직하게는, 염증성 장 질환의 치료는 적어도 2회의 별개의 경우로 대상체에게 150mg 내지 350mg의 개별 용량의 상기 올리고뉴클레오티드를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 별개의 경우는 3주 간격이다. 250mg에서 약물의 효능 증가는 훨씬 낮은 용량에서 수행된 선행 임상 연구로부터 예상했던 것보다 더 크다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았다. 전형적으로, 상기 조성물의 개별 투여는 적어도 2회의 별개의 경우로 대상체에게 투여되고, 여기서 상기 별개의 경우는 3주 간격이며, 조성물의 각각의 투여는 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드의 양을 전달한다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드 또는 본원에 정의된 바와 같은 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하여, 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 염증성 장 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았다. 전형적으로, 상기 올리고뉴클레오티드 또는 조성물의 개별 투여는 적어도 2회의 별개의 경우로 대상체에게 투여되고, 여기서 상기 별개의 경우는 3주 간격이며, 올리고뉴클레오티드 또는 조성물의 각각의 투여는 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드의 양을 전달한다.
바람직한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열 5'- G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'(서열 번호 1)을 가지며, 여기서 CG 디뉴클레오티드는 비메틸화된다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 코비톨리모드이다.
도 1은 본 발명의 올리고뉴클레오티드, 또는 위약(치료 기준 (S.o.C.)에 추가됨)의 투여 후 1주일마다 대변 중의 혈액 = 제로를 보고한 치료군 및 위약군의 비율(7일 동안의 최대 환자 기록 결과)의 위약-대조 임상 시험으로부터의 결과를 보여준다.
도 2는 본 발명의 올리고뉴클레오티드, 또는 위약(치료 기준 (S.o.C.)에 추가됨)의 투여 후 1주일마다 매주 대변 빈도 <18을 보고한 치료군 및 위약군의 비율(7일 동안의 환자 기록 결과의 요약)의 위약-대조 임상 시험으로부터의 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 올리고뉴클레오티드, 또는 위약(치료 기준 (S.o.C.)에 추가됨)의 투여 후 1주일마다 매주 대변 빈도 <35를 보고한 치료군 및 위약군의 비율(7일 동안의 환자 기록 결과의 요약)의 위약-대조 임상 시험으로부터의 결과를 보여준다.
도 4는 본 발명의 올리고뉴클레오티드, 또는 위약(치료 기준 (S.o.C.)에 추가됨)의 투여 후 1주일마다 매일 대변 빈도 <3을 보고한 치료군 및 위약군의 비율(7일 동안의 평균 일일 환자 기록 결과)의 위약-대조 임상 시험으로부터의 결과를 보여준다.
도 5는 본 발명의 올리고뉴클레오티드, 또는 위약(치료 기준 (S.o.C.)에 추가됨)의 투여 후 1주일마다 매일 대변 빈도 <4를 보고한 치료군 및 위약군의 비율(7일 동안의 평균 일일 환자 기록 결과)의 위약-대조 임상 시험으로부터의 결과를 보여준다.
도 6은 본 발명의 올리고뉴클레오티드, 또는 위약(치료 기준 (S.o.C.)에 추가됨)의 투여 후 1주일마다 매일 대변 빈도 <5를 보고한 치료군 및 위약군의 비율(7일 동안의 평균 일일 환자 기록 결과)의 위약-대조 임상 시험으로부터의 결과를 보여준다.
도 7은 DSS-유도된 대장염 마우스 모델에서 10일에 걸친 마우스에서의 체중 감소 결과를 보여준다.
도 8은 DSS-유도된 대장염 마우스 모델에서 10일에 걸친 질병 활동성 지표 (disease activity index, DAI)에 대한 결과를 보여준다.
도 9는 DSS-유도된 대장염 마우스 모델에서 10일에 걸친 내시경에 의한 대장염 등급에 대한 결과를 보여준다.
도 10은 DSS 유도된 대장염 마우스 모델에서 10일째에 마우스 결장 표본으로부터 단리된 고유판 단핵 세포(LPMC)의 CD4+ T 세포 서브세트에서의 IL17+, RORgT+, 및 IL17+ROR gT+ 세포의 백분율을 나타내는 유세포 측정 분석을 보여준다.
도 11은 DSS 유도된 대장염 마우스 모델에서 10일째에 마우스 결장 표본으로부터 단리된 골수 유래 억제 세포(MDSC CD11+Gr1+) 집단의 유세포 측정 분석을 보여준다.
도 12는 0주 및 3주에 코비톨리모드 31mg, 125mg 또는 250mg, 0, 1, 2 및 3주에 코비톨리모드 125mg 또는 위약의 직장 관장을 제공받은 환자에서 6주차 임상 관해를 보여준다. 임상 관해는 직장 출혈 0, 대변 빈도 ≤1(기준선에서 ≥ 1점 감소), 및 내시경검사 ≤1(마손도 배제)의 Mayo 하위점수로서 정의되었다. *단측 p-값 <0·10은 통계적으로 유의한 결과를 나타낸다.
도 13은 비교 대상으로 위약을 사용하여 6주차에 1차 종점에 대한 80% 신뢰 구간의 조정된 승산비를 보여준다. 임상 관해=직장 출혈 0, 대변 빈도 ≤1(기준선에서 ≥ 1점 감소), 및 내시경검사 ≤1(마손도를 배제하도록 수정됨)의 Mayo 하위점수. NRI = 무반응자 대체. OD = 관찰된 데이터. OR = 승산비. PGA=의사의 종합 평가. PMI = 위약 다중 대체. PPS=프로토콜 세트당.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공보는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 대상체/환자를 가리킨다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 염증성 장 질환(IBD)이라는 용어는 결장 및 위장관의 염증 상태의 한 부류를 가리킨다. IBD의 주요 유형은 궤양성 대장염(UC) 및 크론병이다. UC와 크론병 간의 주요 차이점은 염증 변화의 위치와 특성이다. 크론병은 입에서 항문까지 위장관의 어느 부분에 영향을 줄 수 있는 반면, UC는 결장과 직장으로 제한된다. 일부 경우에, 발현(presentation)의 특질성으로 인해 크론병 또는 UC의 확정적인 진단이 이루어지지 않을 수 있다. 이러한 경우 불확정 대장염(indeterminate colitis) 진단이 이루어질 수 있다. 다른 형태의 IBD는 콜라겐성 대장염(collagenous colitis), 림프구성 대장염(lymphocytic colitis), 허혈성 대장염(ischaemic colitis), 전환 대장염(diversion colitis), 베체트병(Behcet's disease) 및 불확정 대장염(indeterminate colitis)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
전형적으로, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염(UC)이다.
궤양성 대장염(UC)이라는 질환은 당업계의 숙련가에게 널리 알려져 있다. 본 발명에 따라 치료되는 궤양성 대장염은 궤양성 직장염(ulcerative proctitis), 말단 또는 좌측 대장염(distal or left sided colitis), 광범위한 대장염(extensive colitis), 범대장염(pancolitis) 및 낭염(pouchitis)의 치료를 수반할 수 있다.
UC를 가진 환자는 전형적으로 관해 내지 중증 활동성에 이르는 광범위한 질환 중증도를 나타낸다. 임상 평가를 사용하여 UC 환자를 문헌[D'Haens, Gastroenterology 2007; 132: 763-786]에 정의된 바와 같은 4가지 질병 활동성 하위그룹으로 분류할 수 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다: (1) 관해(≤2 또는 3회 대변/일, 대변에 혈액 및/또는 고름이 존재하지 않음, 전신 증상 없음); (2) 경증 활동성 질환(3 또는 4회 대변/일 및/또는 매일보다 적게 대변에 혈액 및/또는 고름이 존재함, 열 또는 체중 감소의 전신 증상 없음); (3) 최소의 전신 증상을 갖는 중등도 활동성 질환(>4회 대변/일 및/또는 혈액 및/또는 고름이 매일 존재); 및 (4) 중증 활동성 질환(>6회 혈변/일, 및 열, 빈맥, 빈혈, 또는 적혈구 침강 속도 ESR에 의해 입증되는 바와 같은 독성의 증거).
전형적으로, 환자는 중등도 내지 중증 UC를 앓고 있다. 바람직하게는, 환자는 상기 정의된 바와 같은 중등도 내지 중증 UC를 앓고 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질환 또는 병태의 치료 및/또는 개선 및/또는 예방 또는 증상의 심각화/악화의 감소 뿐만 아니라 질환 또는 병태의 원인의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 환자의 상태를 개선하거나 안정화시키는 방식으로 증상, 임상 징후, 및 상태의 근본적인 병리를 역전, 감소, 또는 정지시키는 것을 포함할 수 있다.
특히 궤양성 대장염의 맥락에서, "치료하는"은 전형적으로 활동성 궤양성 대장염을 가진 환자에서 반응 또는 관해를 유도함을 가리킨다. 따라서, 전형적으로, 올리고뉴클레오티드는 환자에서 활동성 궤양성 대장염의 반응 또는 관해를 유도하기 위한 것이다. 반응을 유도한다는 것은 예를 들어 활동성 질환의 증상 및 임상 징후를 감소 및/또는 정지시킴으로써 환자의 상태를 개선하는 것을 의미한다. 관해를 유도한다는 것은 환자가 질환의 활동성 단계에 있는 것으로 간주되는 상태에서 환자가 관해에 있는 것으로 간주되는 상태로 환자를 전이시키는 것을 의미한다.
UC 환자에서 반응 또는 관해의 유도는 전형적으로 내시경검사, 조직학, 환자 기록 결과 및 삶의 질 결과 중 하나 이상에 의해 평가된다. 따라서, 반응 또는 관해의 유도에 대한 언급은 내시경적 관해, 내시경적 반응, 조직학적 관해, 조직학적 반응, 의사 또는 환자 기록 결과에 의해 결정되는 바와 같은 반응 또는 관해, 및 삶의 질에 의해 결정되는 바와 같은 반응 또는 관해 중의 하나 이상의 유도를 포함한다. 이것은 전형적으로 하나 이상의 표준 지표를 참조하여 평가할 수 있다.
전형적으로, 궤양성 대장염은 만성 활동성 궤양성 대장염이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "만성 활동성 궤양성 대장염"은 활동성이면서 만성인 궤양성 대장염을 가진 환자를 가리킨다. 활동성 궤양성 대장염은 전형적으로 본원에 정의된 바와 같으며, 즉 환자는 관해 상태에 있지 않다. 만성 궤양성 대장염은 직장 및 결장 점막의 만성 염증을 특징으로 하는 질환을 가리킨다.
바람직하게는, 본원에서 "치료하는"에 대한 언급은 만성 활동성 궤양성 대장염을 갖는 환자에서 반응 또는 관해를 유도하는 것을 가리킨다. 따라서, 전형적으로, 올리고뉴클레오티드는 환자에서 만성 활동성 궤양성 대장염의 반응 또는 관해를 유도하기 위한 것이다.
UC 환자에서 반응 또는 관해의 유도는 하나 이상의 표준 질병 지표에 따라 결정될 수 있다. 전형적인 질병 지표는 아래에 언급된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다; (i) 임상적 및 생화학적 질병 활동성에 의해 결정되는 질병 활동성, (ii) 내시경적 질병 활동성에 의해 결정되는 질병 활동성, (iii) 복합 임상적 및 내시경적 질병 활동성 지표에 의해 결정되는 질병 활동성, (iv) 삶의 질, (v) 조직학적 질병 활동성. 이들 지표는 D'Haens (ibid)에 논의되어 있다.
임상적 및 생화학적 질병 활동성에 의해 결정되는 질병 활동성에 기반한 지표는 Truelove 및 Witts 중증도 지표; Powell-Tuck (St. Mark's) 지표; 임상 활동성 (Rachmilewitz) 지표; 활동성 (Seo) 지표; 의사의 종합 평가; Lichtiger (수정된 Truelove 및 Witts 중증도) 지표; 조사원의 종합 평가; 단순 임상 대장염 활동성 지표; 개별 증상 점수에 기반한 개선; 궤양성 대장염 임상 점수; 및 환자-정의된 관해를 포함한다. 이들 지표는 D'Haens (ibid)에 논의되어 있다.
내시경적 질병 활동성에 의해 결정되는 질병 활동성에 기반한 지표는 Truelove 및 Witts S상 결장경 평가; Baron 점수; Powell-Tuck S상 결장경 평가; 내시경 (Rachmilewitz 내시경) 지표; S상 결장경 지표; S상 결장경 염증 등급 점수; Mayo 점수 신축성 직장 S상 결장경 평가; Sutherland 점막 외관 평가; 및 수정된 Baron 점수를 포함한다. 이들 지표는 D'Haens (ibid)에 논의되어 있다.
복합 임상적 및 내시경적 질병 활동성 지표에 의해 결정되는 질병 활동성에 기반한 지표는 Mayo 점수(Mayo 임상 점수/질병 활동성 지표); 수정된 Mayo 점수 및 Sutherland 지표(질병 활동성 지표/UC 질병 활동성 지표)를 포함한다. Mayo 점수 및 Sutherland 지표는 D'Haens (ibid)에 논의되어 있다.
삶의 질에 기반한 지표는 IBD 환자 문제의 평가 양식; 및 염증성 장 질환 설문지(IBDQ)를 포함한다. 이들 지표는 D'Haens (ibid)에 논의되어 있다.
조직학적 질병 활동성에 기반한 지표는 Geboes 지표 및 Riley 지표와 같은 D'Haens (ibid)에 논의된 것 및 Nancy 지표 및 Robarts 지표와 같은 추가의 지표를 포함한다.
UC 환자를 평가하기 위한 바람직한 지표는 임상 활동성 (Rachmilewitz) 지표, Mayo 점수 및 수정된 Mayo 점수를 포함한다.
임상 활동성 (Rachmilewitz) 지표는 7가지 변수를 고려한 지표이다: 대변의 횟수, 대변 중의 혈액, 증상 상태에 대한 조사원의 종합 평가, 복부 통증 또는 경련, 대장염으로 인한 온도, 장외 증상, 및 실험실 소견. 이것은 문헌[D'Haens (ibid) and Rachmilewitz D., BMJ 1989; 298: 82-86]에 추가로 논의되어 있으며, 이의 전체는 본원에 참고로 포함된다. 임상 활동성 (Rachmilewitz) 지표의 결정은 0에서 29점 범위의 환자에 대한 점수를 생성한다(점수가 높을수록 보다 심각한 질환을 의미함).
임상 관해는 임상 활동성 (Rachmilewitz) 지표 점수 ≤4점으로서 간주될 수 있다. 임상 활동성 (Rachmilewitz) 지표에 의해 결정된 바와 같은 반응은 환자가 치료 전보다 치료 후 더 낮은 점수를 가짐을 의미한다.
Mayo 점수는 4가지 항목을 고려한 지표이다: 대변 빈도, 직장 출혈, 하부 GI 내시경검사 소견, 및 의사의 종합 평가(PGA). 이것은 문헌[D'Haens (ibid) and Schroeder KW et al, N Engl J Med 1987; 317: 1625-1629]에 추가로 논의되어 있으며, 이의 전체는 본원에 참고로 포함된다. Mayo 점수의 결정은 0 내지 12점 범위의 점수를 생성한다(점수가 높을수록 보다 심각한 질환을 의미함). 4가지 특정 항목 이외에도, 12점 지표 계산에 포함되지는 않지만 PGA 점수를 결정할 때 일반적인 웰빙의 척도로 사용해야 하는 환자의 기능 평가가 또한 측정된다.
4가지 항목 각각에 대한 Mayo 스코어링은 아래 표에 제시된 바와 같이 결정된다.
b 각 환자는 대변 빈도의 이상 정도를 확립하기 위해 자체 대조군으로서 역할을 한다.
c 일일 출혈 점수는 출혈이 가장 심한 날을 나타낸다.
d 의사의 종합 평가는 3가지 다른 기준, 복부 불편의 환자의 일일 기록 및 웰빙의 일반적인 의미, 및 신체 소견 및 환자의 수행 상태와 같은 기타 관찰을 인정한다.
Mayo 점수에 따르는 관해는 (1) 대변 빈도(정상 대변 빈도), (2) 직장 출혈(직장 출혈 없음), (3) 환자의 기능 평가 점수(일반적으로 양호), (4) 내시경검사 소견(정상), 및 0의 PGA 점수의 완전한 해결로서 정의될 수 있다. Mayo 점수에 의해 결정되는 바와 같은 반응은 전형적으로 PGA 점수의 개선(기준선에서 최소 1점 감소) 및 적어도 하나의 다른 임상 평가(대변 빈도, 직장 출혈, 환자의 기능 평가, 내시경검사 소견)의 개선 및 다른 임상 평가에 있어 악화되지 않음을 필요로 한다.
대안적으로, 임상 관해는 0의 Mayo 점수로서 정의될 수 있고 임상 개선(반응)은 기준선으로부터 Mayo 점수 ≥3점의 감소로서 정의될 수 있다.
대안적으로, 임상 관해는 0의 Mayo 점수로서 정의될 수 있고 임상 개선(반응)은 기준선으로부터 Mayo 점수 ≥3점의 감소(또는 기준선 Mayo 점수가 ≤3점인 경우 ≥2점의 감소)로서 정의될 수 있다.
대안적으로, Mayo 점수에 의해 결정되는 바와 같은 관해는 S상 결장경검사 및 직장 출혈 모두에 대해 0의 하위점수 및 대변 빈도 및 PGA 하위점수에 대해 0 또는 1의 점수를 필요로 하는 것으로 정의될 수 있다. 반응은 기준선으로부터 Mayo 점수 ≥3점의 감소로서 정의될 수 있고; 임상 반응은 기준선으로부터 Mayo 점수(내시경 하위점수 없음; 부분 Mayo 점수로도 알려짐) ≥2점의 감소로서 정의될 수 있으며, 내시경 반응은 기준선으로부터 내시경 하위점수 ≥1의 감소로서 정의될 수 있다.
대안적으로, 임상 관해는 개별 하위점수 >1점 없이 ≤2점의 총 Mayo 점수로서 정의될 수 있고, 임상 반응은 기준선으로부터 총 Mayo 점수 ≥3점 및 ≥30%의 감소 및 ≥1점의 직장 출혈 하위점수의 감소 또는 0 또는 1의 절대 직장 출혈 하위점수로서 정의될 수 있으며, 점막 치유는 0 또는 1의 절대 내시경 하위점수로서 정의될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 활동성 궤양성 대장염을 갖는 환자는 Mayo 점수 >2를 갖는다. 궤양성 대장염의 관해 단계에 있는 환자는 전형적으로 Mayo 점수 ≤2를 갖는다.
수정된 Mayo 점수는 상기 정의된 Mayo 점수와 관련된다. 수정된 Mayo 점수는 결장경검사/S상 결장경검사 스코어링이 마손도를 덜 고려한다는 점에서 Mayo 점수와 다르다. 따라서, 수정된 Mayo 점수에 대한 스코어링 표는 아래에 제시된 바와 같다.
b 각 환자는 대변 빈도의 이상 정도를 확립하기 위해 자체 대조군으로서 역할을 한다.
c 일일 출혈 점수는 출혈이 가장 심한 날을 나타낸다.
d 의사의 종합 평가는 3가지 다른 기준, 복부 불편의 환자의 일일 기록 및 웰빙의 일반적인 의미, 및 신체 소견 및 환자의 수행 상태와 같은 기타 관찰을 인정한다.
수정된 Mayo 점수에 대한 관해 및 반응 값은 Mayo 점수에 대해 상기 제시된 바와 같다. 수정된 Mayo 점수는 전형적으로 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM515143.pdf에서 발견되는 FDA 초안 지침 문서 "Ulcerative Colitis: Clinical Trial Endpoints Guidance for Industry"에 따라 평가된다.
대안적으로, 수정된 Mayo 점수는 결장경검사/S상 결장경검사 스코어링이 마손도를 덜 고려한다는 점 및 또한 의사의 종합 평가가 결정적이지 않다는 점에서 Mayo 점수와 다를 수 있다. 따라서, 수정된 Mayo 점수에 대한 스코어링 표는 또한 다음과 같을 수 있다.
Figure 112022028881139-pct00003
b 각 환자는 대변 빈도의 이상 정도를 확립하기 위해 자체 대조군으로서 역할을 한다.
c 일일 출혈 점수는 출혈이 가장 심한 날을 나타낸다.
이러한 대안적인 수정된 Mayo 점수에 대한 관해 및 반응 값은 전형적으로 Mayo 점수에 대해 상기 제시된 바와 같다. 대안적으로, 관해는 i) 0의 직장 출혈, ii) 0 또는 1의 대변 빈도(기준선, 0주로부터 적어도 1점 감소), 및 iii) 0 또는 1의 내시경 점수(마손도 배제)의 하위점수에 의해 이러한 대안적인 수정된 Mayo 점수에 따라 정의될 수 있다.
UC의 관해의 유도는 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌[S.P.L. Travis, Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 113-124]에 제시된 기준에 따를 수 있으며, 즉, 바람직하게는 내시경 점막 치유에 의해 확인된 직장 출혈, 절박 대변 및 증가된 대변 빈도의 완전한 중단일 수 있다.
대안적으로, 반응 또는 관해의 유도는 문헌[E.F. Stange, Journal of Crohn's and Colitis (2008) 2, 1-23; S.P.L. Travis, Journal of Crohn's and Colitis (2008) 2, 24-62; K Geboes, Gut 2000; 47: 404-409]에 제시된 기준에 따를 수 있으며; 이의 전체는 본원에 참고로 포함된다.
크론병 환자에서의 반응 또는 관해의 유도는 하나 이상의 표준 질병 지표에 따라 결정될 수 있다. 전형적인 지표는 크론 질병 활동성 지표(CDAI)를 포함한다. CDAI는 문헌[Love, "Pharmacotherapy for Moderate to Severe Inflammatory Bowel Disease: Evolving Strategies", Am J Manag Care. 2016;22:S39-S50; Peyrin-Biroulet et al "Defining disease severity in inflammatory bowel diseases: current and future directions" Clin Gastroenterol Hepatol. 2015; pii: S1542-3565(15)00787-00789. doi: 10.1016/j.cgh.2015.06.001; and Ungar et al "Advances in the development of new biologics in inflammatory bowel disease", Annals of Gastroenterology (2016) 29, 243-248]에 논의되어 있다. 크론병 환자를 평가하기 위한 대안적인 지표는 Harvey-Bradshaw 지표 및 염증성 장 질환 설문지를 포함한다.
CDAI는 점액 대변 또는 무른 대변의 횟수; 복통; 일반적인 웰빙; 합병증의 존재(관절 통증(관절통) 또는 frank 관절염의 존재); 홍채의 염증 또는 포도막염(uveitis); 결절성 홍반(erythema nodosum), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 또는 아프타 궤양(aphthous ulcer)의 존재; 항문 열상, 누공 또는 농양; 기타의 누공; 지난 주 동안의 발열); 설사에 대한 로모틸(lomotil) 또는 아편제의 사용; 복부 종괴의 존재; 헤마토크리트 값; 및 표준 중량으로부터의 백분율 편차를 포함한, 크론병과 관련된 다수의 증상을 고려한 종합 점수이다. CDAI에 따르는 임상 관해는 전형적으로 <150의 점수에 의해 나타내어진다.
본 발명에 따라 치료되는 대상체는 전형적으로 항염증 요법에 난치성이거나 불충분하게 반응하거나 불내성(intolerant)이고/이거나 적어도 하나의 면역조절제, TNF-α 억제제 또는 항-인테그린에 대한 불충분한 반응, 반응 상실, 또는 불내증을 입증하거나 이미 입증한 바 있다. 따라서, 전형적으로, 대상체는 항염증 요법, 바람직하게는 UC에 대한 항염증 요법 및/또는 면역조절제, TNF-α 억제제 또는 항-인테그린 요법, 바람직하게는 UC에 대한 이러한 요법을 이전에 받았거나 현재 받고 있다. UC에 대한 항염증 요법은 본원에 논의되어 있으며 전형적으로 GCS, 설파살라진 및 5-ASA를 포함한다.
면역조절제, TNF-α 억제제 및 항-인테그린은 본원에 논의되어 있으며 전형적으로 아자티오프린, 6-머캅토퓨린 및 TNF-α 억제제 인플릭시맙 및 이의 바이오시밀러 및 유도체, 골리무맙 및 이의 바이오시밀러 및 유도체, 아달리무맙 및 이의 바이오시밀러 및 유도체를 포함한 생물학적 제제를 포함하고, 비-TNF 생물학적 제제는 우스테키누맙 및 이의 바이오시밀러 및 유도체, 토파시티닙 및 이의 바이오시밀러 및 유도체, 및 항-인테그린 베돌리주맙 및 이의 바이오시밀러 및 유도체를 포함한다.
난치성 질환 또는 치료법에 불충분하게 반응하는 질환은 전형적으로 치료법, 본 발명의 맥락에서 항염증 요법의 적어도 하나의 과정의 이력에도 불구하고 활동성 질환의 징후 및 증상이 지속되는 질환이다. 전형적으로 UC의 치료의 맥락에서, 활동성 질환의 징후 및 증상은 항염증 요법의 둘 이상의 과정의 이력에도 불구하고 지속된다. UC에 대한 항염증 요법으로의 전형적인 치료 과정은 당업계의 숙련가에 의해 잘 이해될 것이며, 전형적으로 전형적인 환자에서 관해를 유도하기에 충분한 용량으로 충분한 횟수의 투여를 포함할 것이다.
치료법, 본 발명의 맥락에서 항염증 요법에 대한 불내성은 치료법이 내성이 없는 대상체에서, 예를 들어 전형적으로 치료 중단으로 이어지는 부작용을 유발하였음을 의미한다.
전형적으로, 대상체는 아미노살리실산(5-ASA), 바람직하게는 UC에 대한 5-ASA 요법을 이미 받았거나 현재 받고 있다.
전형적으로, 대상체는 경구 글루코코르티코스테로이드(GCS), 바람직하게는 UC에 대한 경구 GCS 요법을 이미 받았거나 현재 받고 있다.
전형적으로, 항염증 요법에 난치성이거나 불충분하게 반응하거나 불내성인 대상체는 직장, 경구, 및/또는 비경구 GCS 치료(조기의 부작용으로 인해 GCS 치료를 포함하지 않음)에 대한 부적합한 반응 또는 반응 상실(즉, 난치성) 또는 불내성을 보이거나 이미 보였다.
전형적으로, 항염증 요법에 난치성이거나 불충분하게 반응하거나 불내성인 대상체는 GCS 치료에 대한 부적절한 반응(예를 들어, 스테로이드 난치성), 또는 스테로이드 의존성, 또는 반응 상실, 또는 불내성에 대한 이력 또는 현황을 갖는다. 스테로이드/GCS는 전형적으로 궤양성 대장염을 치료하는 과정에서 대상체에 의해 제공되었을 것이다.
스테로이드-난치성은 전형적으로 의미있는 임상 반응이 없는, 즉 적어도 한 번의 스테로이드 치료 과정의 이력, 예를 들어 경구 투여의 경우 30일의 기간에 걸쳐 또는 정맥내 (IV) 투여의 경우 7 내지 10일의 기간에 걸쳐 매일 40-60mg 프레드니손에 등가인 용량을 포함하는 유도 섭생에도 불구하고 지속적인 활동성 궤양성 대장염의 징후 및 증상을 보이는 대상체를 가리킨다.
스테로이드 의존성은 전형적으로 스테로이드를 시작한지 3개월 이내에 재발성 활동성 궤양성 대장염 없이 스테로이드를 프레드니솔론 10mg/d의 등가량 아래로 감소시킬 수 없거나 스테로이드를 중단한지 3개월 이내에 재발한 환자를 가리킨다.
GCS 치료의 불내성은 전형적으로 대상체가 쿠싱 증후군(Cushing´s syndrome), 골감소증/골다공증(osteopenia/osteoporosis), 고혈당증(hyperglycemia), 불면증(insomnia), 또는 감염과 같지만 이에 제한되지 않는 GCS 치료 후 대상체에 의해 허용되지 않는 부작용을 경험했음을 의미한다.
면역조절제에 대한 부적절한 반응, 또는 반응의 상실은 전형적으로 적어도 하나의 면역조절제로의 이전 치료, 예를 들어 경구 아자티오프린(≥1.5mg/kg) 또는 6-머캅토퓨린(≥0.75mg/kg)의 한 번의 8주 섭생에도 불구하고 활동성 궤양성 대장염의 징후 및 증상이 지속됨을 의미한다.
면역조절제에 대한 불내성은 전형적으로 대상체가 구역/구토, 복통, 췌장염, 간 기능 검사(LFT) 이상, 림프구 감소증, 티오푸린 메틸트랜스퍼라제(TPMT) 유전자 돌연변이, 또는 면역조절제를 제공받은 후의 감염 또는 기타 부작용을 경험했음을 의미한다.
TNF-α 억제제에 대한 부적절한 반응, 또는 반응의 상실은 적어도 하나의 TNF-α 억제제로의 이전 치료, 예를 들어 인플릭시맙(5mg/kg (IV), 적어도 2주 간격으로 2회 용량) 또는 이의 바이오시밀러 또는 유도체; 골리무맙(200/100mg (SC), 적어도 2주 간격으로 2회 용량) 또는 이의 바이오시밀러 또는 유도체; 또는 아달리무맙(160/80mg (SC), 적어도 2주 간격으로 2회 용량) 또는 이의 바이오시밀러 또는 유도체의 4주 유도 섭생에도 불구하고 지속되는 활동성 궤양성 대장염의 징후 및 증상 또는 이전의 임상적 이점 후 유지 투여 동안의 증상의 재발을 의미한다.
TNF-α 억제제에 대한 불내성은 TNF-α 억제제의 수령 후 주입-관련 반응, 탈수초화, 울혈성 심부전, 감염 또는 기타 부작용을 의미한다.
항-인테그린에 대한 부적절한 반응, 또는 반응의 상실은 항-인테그린으로의 이전 치료, 예를 들어 베돌리주맙 300mg (IV) 또는 이의 바이오시밀러 또는 유도체의 적어도 10주 섭생에도 불구하고 지속되는 활동성 궤양성 대장염의 징후 및 증상, 또는 현재 표지에서 권장되는 바와 같이, 또는 이전의 임상적 이점 후 유지 투여 동안의 증상의 재발을 의미한다.
생물학적 면역조절제에 대한 부적절한 반응 또는 반응의 상실은 또한 이들, 예를 들어 JAK 억제제인 토파시티닙, 및 항-IL12/IL23 단클론 항체인 우스테키누맙으로의 이전 치료에도 불구하고 활동성 궤양성 대장염의 징후 및 증상이 지속됨을 의미할 수 있다.
전형적으로, 대상체는 좌측 궤양성 대장염, 즉 직장S상결장염(proctosigmoiditis)을 포함한 말단 대장염(distal colitis)으로 진단되었다.
전형적으로, 상기 대상체는 결장절제술을 선택할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "결장절제술(colectomy)"은 대장(결장)의 어느 정도의 외과적 절제를 가리킨다. 본원에서, 결장절제술은 우반결장절제술(right hemicolectomy), 좌반결장절제술(left hemicolectomy), 확장된 반결장절제술(extended hemicolectomy), 횡행 결장절제술(transverse colectomy), S상결장절제술(sigmoidectomy), 직장S상결장절제술(proctosigmoidectomy), 하르트만 수술(Hartmann operation), "이중-장루(double-barrel)" 또는 Mikulicz 결장조루술(Mikulicz colostomy), 결장전절제술(total colectomy)(레인 수술(Lane's Operation)로도 알려짐), 직장결장전절제술(total procto-colectomy) 및 부분결장절제술(subtotal colectomy)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "결장절제술을 선택할 수 있는(elective for colectomy)"은 의사 및 외과의 평가에 기초하여 비-응급 결장절제술 절차를 받는 것을 선택할 수 있는 대상체를 가리킨다. 결장절제술을 선택할 수 있는 대상체는 (궤양성 대장염에 대해) 이용 가능한 치료법에 난치성이거나 (궤양성 대장염에 대해) 이용 가능한 치료법에 불내성인 대상체일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 이것은 급성 질환 또는 손상을 갖고 즉각적인 치료가 필요한 대상체에 대한 급성 개입인 응급 결장절제술과 다르다. 어구는 또한 결장절제술을 위해 선택된(elected for colectomy) 대상체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "올리고뉴클레오티드"는 다수의 연결된 개별 뉴클레오시드 단위로부터 형성된 폴리뉴클레오시드를 가리킨다. 이러한 올리고뉴클레오티드는 게놈 DNA 또는 cDNA, 플라스미드, 벡터, 또는 박테리아 DNA를 포함하는 기존 핵산 공급원으로부터 수득될 수 있지만, 바람직하게는 합성적 방법에 의해 생산된다. 뉴클레오시드 잔기는 다수의 공지된 뉴클레오시드간 연결에 의해 서로 연결될 수 있다. 이러한 뉴클레오시드간 연결은, 제한함이 없이, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 알킬포스포네이트, 알킬포스포노티오에이트, 포스포트리에스테르, 포스포르아미데이트, 실록산, 카보네이트, 카보알콕시, 아세트아미데이트, 카바메이트, 모르폴리노, 보라노, 티오에테르, 브릿징된 포스포르아미데이트, 브릿징된 메틸렌 포스포네이트, 브릿징된 포스포로티오에이트와 같지만 이에 제한되지 않는 천연 뉴클레오시드간 포스포디에스테르 결합 또는 실제로 변형된 뉴클레오시드간 결합, 및 설폰 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 용어 "올리고뉴클레오티드"는 또한 하나 이상의 입체특이적 뉴클레오시드간 연결(예를 들어, (Rp)- 또는 (Sp)-포스포로티오에이트, 알킬포스포네이트, 또는 포스포트리에스테르 연결)을 갖는 폴리뉴클레오시드를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "올리고뉴클레오티드" 및 "디뉴클레오티드"는, 연결이 포스페이트 그룹을 포함하든 포함하지 않든, 이러한 뉴클레오시드간 연결을 갖는 폴리뉴클레오시드 및 디뉴클레오시드를 포함하도록 명백히 의도된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 이러한 뉴클레오시드간 연결은 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 또는 포스포로디티오에이트 연결, 또는 이들의 조합일 수 있다.
용어 "올리고뉴클레오티드"는 또한, 제한함이 없이, 단백질 그룹, 친유성 그룹, 삽입제(intercalating agent), 디아민, 엽산, 콜레스테롤 및 아다만탄을 포함하는 추가의 치환체를 갖는 폴리뉴클레오시드를 포함한다. 용어 "올리고뉴클레오티드"는 또한, 제한함이 없이, 펩티드 핵산(PNA), 포스페이트 그룹을 갖는 펩티드 핵산(PHONA), 고정된 핵산(LNA), 모르폴리노-주쇄 올리고뉴클레오티드, 및 알킬 링커 또는 아미노 링커를 가진 주쇄 섹션을 갖는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 임의의 다른 핵염기 함유 중합체를 포함한다. 알킬 링커는 분지형 또는 비분지형이고, 치환되거나 치환되지 않으며, 키랄적으로 순수하거나 라세미 혼합물일 수 있다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드는 자연 발생 뉴클레오시드, 변형된 뉴클레오시드, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "변형된 뉴클레오시드"는 변형된 헤테로사이클릭 염기, 변형된 당 모이어티, 또는 이들의 조합을 포함하는 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 변형된 뉴클레오시드는 본원에 기술된 바와 같은 비-천연 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 변형된 뉴클레오시드는 2'-치환된 리보뉴클레오시드, 아라비노뉴클레오시드 또는 2'-데옥시-2'-치환된-아라비노시드이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이브리드 올리고뉴클레오티드"는 하나 이상의 유형의 뉴클레오시드를 갖는 올리고뉴클레오티드이다.
본원에서, 용어 "올리고뉴클레오티드"는 하이브리드 및 키메릭 올리고뉴클레오티드를 포함한다. "키메릭 올리고뉴클레오티드"는 이의 서열 구조 내에 하나 이상의 유형의 뉴클레오시드간 연결을 갖는 올리고뉴클레오티드이다. 이러한 키메릭 올리고뉴클레오티드의 하나의 바람직한 예는 포스포로티오에이트, 포스포디에스테르 또는 포스포로디티오에이트 영역 및 알킬포스포네이트 또는 알킬포스포노티오에이트 연결과 같은 비-이온성 연결을 포함하는 키메릭 올리고뉴클레오티드이다(제US5635377호 및 제US5366878호).
본원에서, 용어 "올리고뉴클레오티드"는 또한 원형화된 변이체 및 원형 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
바람직하게는, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 자연 발생 포스포디에스테르, 또는 하나의 변형된 포스포로티오에이트, 또는 포스포로디티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함하지만, 제한함이 없이 메틸포스포네이트, 메틸포스포노티오에이트, 포스포트리에스테르, 포스포티오트리에스테르, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 트리에스테르 프로드럭, 설폰, 설폰아미드, 설파메이트, 포름아세탈, N-메틸하이드록실아민, 2' OMe(2'위치에 옥시메틸 그룹), 카보네이트, 카바메이트, 모르폴리노, 보라노포스포네이트, 포스포르아미데이트, 특히 1급 아미노-포스포르아미데이트, N3 포스포르아미데이트 및 N5 포스포르아미데이트를 포함한 바람직한 연결 또는 실제 주쇄 변형(backbone modification), 및 입체특이적 연결(예를 들어, (Rp)- 또는 (Sp)-포스포로티오에이트, 알킬포스포네이트, 또는 포스포트리에스테르 연결)이 또한 고려된다.
뉴클레오시드의 당 모이어티는 비-자연 발생 당 모이어티일 수 있다. 본원에서, "자연 발생 당 모이어티"는 핵산의 일부로서 자연적으로 발생하는 당 모이어티, 예를 들어, 리보스 및 2'-데옥시리보스이고, "비-자연 발생 당 모이어티"는 핵산의 일부로서 자연적으로 발생하지 않지만, 올리고뉴클레오티드를 위한 주쇄에 사용될 수 있는 임의의 당, 예를 들면, 헥소스이지만 이에 제한되지 않는다. 아라비노스 및 아라비노스 유도체가 바람직한 당 모이어티의 예이다.
변형된 또는 치환된 올리고뉴클레오티드가, 예를 들면, 향상된 세포 흡수, 핵산 표적에 대한 친화도 향상 및 뉴클레아제 존재하에서의 안정성 증가와 같은 바람직한 특성 때문에 천연 형태(native form)보다 종종 바람직하다. 올리고뉴클레오티드는 통상적으로 열 개(10) 이상 내지 백 개(100) 이하 또는 그 이상, 바람직하게는 약 여덟 개(8) 내지 약 마흔 개(40), 가장 바람직하게는 약 여덟 개(8) 내지 약 스무 개(20)의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드로 구성된다. 정확한 크기는 여러 요인에 따라 좌우될 것이며, 이것은 결국 올리고뉴클레오티드의 궁극적인 기능 또는 사용에 따라 좌우된다. 올리고뉴클레오티드는 화학적 합성, DNA 복제, 역전사, 또는 이들의 조합을 포함하는 임의의 방식으로 생성될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드는 서열 5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(서열 번호 2)를 포함한다. 전형적으로, 적어도 하나의 CG 디뉴클레오티드는 비메틸화된다.
전형적으로, 상기 올리고뉴클레오티드 중의 적어도 하나의 뉴클레오티드는 주쇄 변형을 갖는다. 전형적으로, 상기 올리고뉴클레오티드 중의 적어도 하나의 뉴클레오티드는 포스페이트 주쇄 변형을 갖는다. 주쇄 변형은 전형적으로 포스포로티오에이트 또는 포스포로디티오에이트 변형이다.
포스포로티오에이트 연결은 서열, 예를 들어 서열 5'-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'(서열 번호 1)에서 별표 (*)로 예시될 수 있으며, 여기서 CG 디뉴클레오티드는 비메틸화된다.
바람직하게는, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 5'-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'(서열 번호 1)을 가지며, 여기서 CG 디뉴클레오티드는 비메틸화된다. 따라서, 바람직하게는 상기 올리고뉴클레오티드는 코비톨리모드이다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 활동성 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 코비톨리모드를 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았다. 전형적으로, 코비톨리모드의 본원에 정의된 바와 같은 양의 개별 용량은 적어도 2회의 별개의 경우로 대상체에게 투여되며, 여기서 상기 별개의 경우는 3주 간격이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "결장 세척을 받지 않은" 대상체에 대한 언급은 올리고뉴클레오티드로 처리된 결장에서 대변 물질의 양을 감소시키기 위해 올리고뉴클레오티드의 투여 전 일정 기간 동안 결장 세척을 받지 않은 대상체를 정의하기 위한 것이다. 따라서, 전형적으로 대상체는 올리고뉴클레오티드로 치료하기 전 1시간 동안, 전형적으로 올리고뉴클레오티드로 치료하기 전 4시간 동안, 바람직하게는 올리고뉴클레오티드로 치료하기 전 8시간 동안, 보다 바람직하게는 올리고뉴클레오티드로 치료하기 전 12시간 동안, 보다 바람직하게는 올리고뉴클레오티드로 치료하기 전 24시간 동안, 가장 바람직하게는 올리고뉴클레오티드로 치료하기 전 48시간 동안 결장 세척을 받지 않았다.
전형적으로, 상기 결장 세척은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들면 완하제의 투여에 의해 수행될 수 있다.
전형적으로, 상기 대상체는 내강 대변 물질을 갖는다. 전형적으로, 상기 대상체는 올리고뉴클레오티드로 처리된 결장 상피 세포를 코팅하거나 이에 근접한 대변 물질을 갖는다. 상기 대상체는 올리고뉴클레오티드로 처리된 결장 상피 세포와 직접 접촉하지 않는 내강 내의 대변 물질을 가질 수 있다. 상기 대상체는 올리고뉴클레오티드로 처리된 결장 상피 세포를 코팅하거나 이에 근접한 내강 내의 대변 물질을 가질 수 있고, 올리고뉴클레오티드로 처리된 결장 상피 세포와 직접 접촉하지 않는 내강 내의 대변 물질을 가질 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 대변 물질의 양은 결장 세척을 전혀 받은 적이 없는 환자에서 예상되는 정상적인 양이다.
본 발명의 치료법에서, 상기 올리고뉴클레오티드, 바람직하게는 코비톨리모드의 150mg 내지 350mg의 개별 용량이 전형적으로 투여된다. 전형적으로, 동일한 투여량의 올리고뉴클레오티드가 각각의 개별 용량/투여로 투여되지만, 상이한 투여량이 사용될 수도 있다.
통상적으로, 100mg 이상 350mg 이하의 상기 올리고뉴클레오티드, 바람직하게는 코비톨리모드의 개별 용량이 투여된다.
전형적으로, 175mg 내지 325mg, 바람직하게는 200mg 내지 300mg, 보다 바람직하게는 210 내지 290, 여전히 보다 바람직하게는 220 내지 280, 보다 더 바람직하게는 230 내지 270, 더욱 더 바람직하게는 240 내지 260, 더욱 더 바람직하게는 245 내지 255, 더욱 더 바람직하게는 249 내지 251mg의 상기 올리고뉴클레오티드, 바람직하게는 코비톨리모드가 각 용량/투여로 투여된다.
바람직하게는, 약 250mg의 상기 올리고뉴클레오티드, 바람직하게는 코비톨리모드가 투여된다. 따라서, 약 250mg의 상기 올리고뉴클레오티드, 바람직하게는 코비톨리모드가 적어도 2회의 경우 각각에 투여된다.
활성제의 투여량의 맥락에서, 본원에서 사용되는 바와 같은 "약"은 +/- 10%, 전형적으로 +/- 5%, 바람직하게는 +/- 1%를 의미한다.
보다 바람직하게는, 250mg의 상기 올리고뉴클레오티드, 바람직하게는 코비톨리모드가 투여된다.
본 발명의 치료법에서, 상기 올리고뉴클레오티드의 (본원에 명시된 바와 같은 양의) 개별 용량은 바람직하게는 적어도 2회의 별개의 경우로 환자에게 투여되며, 여기서 상기 별개의 경우는 3주 간격이다. 이것은 환자가 3주 간격의 명시된 용량/투여 사이에 추가의 올리고뉴클레오티드를 받지 않음을 의미한다. 3주 간격의 명시된 용량/투여 사이의 3주 창에서, 환자는 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드를 받지 않지만, 궤양성 대장염의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 치료제를 받을 수 있다.
상기 올리고뉴클레오티드의 용량이 2회 이상의 경우로 환자에게 투여될 때, 전형적으로 각 경우는 이전 경우 이후 3주이다. 전형적으로, 상기 올리고뉴클레오티드의 (본원에 명시된 바와 같은 양의) 용량은, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회의 별개의 경우로 환자에게 투여되며, 각 경우는 이전 경우 이후 3주이다. 전형적으로, 상기 올리고뉴클레오티드의 용량은 환자가 상기 정의된 바와 같은 관해 상태에 있을 때까지 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 개별 용량은 단지 2회 별개의 경우로 대상체에게 투여되며, 별개의 경우는 3주 간격이다.
적어도 2회의 별개의 경우에서의 투여에 대한 언급은, 상기 별개의 경우가 3주 간격인 경우, 관해를 유도하기 위한 단일 치료 섭생을 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명에 따르는 치료 과정 후, 올리고뉴클레오티드로의 추가 치료가 장차, 예를 들어, 관해 후 활동성 질환 상태로의 재발 후에 배제되지 않는다.
2회 용량만 제공받은 환자의 맥락에서, 첫 번째 용량은 0일째에 전달되고, 두 번째 용량은 그후 3주 후에 전달될 것이다. 3회 용량을 제공받은 환자의 맥락에서, 첫 번째 용량은 0일째에 전달되고, 두 번째 용량은 그후 3주 후에 전달되며, 세 번째 용량은 그후 추가로 3주 후에, 즉 0일째로부터 6주 후에 전달될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "3주 간격"은 특정 실시양태에서 정확히 21일 간격으로 용량을 투여함을 의미하며, 즉, 첫 번째 용량은 0일째에 투여되고 추가 용량은 21일째에 투여된다. 그러나, 이로부터의 사소한 변동은 여전히 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 인지될 것이다. 이러한 사소한 변동은 예를 들어 환자의 질병 또는 약물의 이용 불가능성으로 인해 피할 수 없을지도 모른다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이 "3주 간격"은 14-28일 간격, 전형적으로 18-24일 간격, 대안적으로 19-23일 간격, 또는 20-22일 간격 투여를 의미한다.
따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드를 제공하며, 여기서, 상기 올리고뉴클레오티드의 본원에 정의된 바와 같은 양의 개별 용량은 적어도 2회, 예를 들어 2회의 별개의 경우로 환자에게 투여되며, 여기서 상기 개별 경우는 18-24일 간격, 19-23일 간격, 또는 20-22일 간격이다.
본 발명에서 사용하기 위한 약물은, 이하에 보다 상세히 기술되는 바와 같이, 징후에 대한 단일요법 치료로서 또는 징후에 대한 부가 요법으로서 다른 약물(들)과 함께 투여될 수 있다. 부가 (또는 "추가") 요법의 경우에, 본 발명에서 사용하기 위한 약물은 다른 약물(들)과 동시에, 별도로 또는 순차적으로, 예를 들면, 고정 용량 조합으로 또는 개별 용량으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "추가(add-on)"는 현재 요법 또는 약물 섭생을 중단하지 않고, 현재 요법 또는 약물 요법에 더하여 상기 올리고뉴클레오티드를 투여함을 가리킨다.
따라서, 올리고뉴클레오티드는 단일요법으로서, 또는 궤양성 대장염의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 전형적으로, 올리고뉴클레오티드는 단일요법으로서, 또는 면역조절 약물, 항-TNF 요법 약물 또는 궤양성 대장염을 치료하기 위한 다른 적합한 약물로부터 선택된 궤양성 대장염의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
상기 올리고뉴클레오티드와 조합하여 사용하기에 적합한 이러한 약물의 예는 GCS 또는 유도체; 프레드니솔론, 데코르틴, 항-TNF 또는 유도체; 인플릭시맙 및 이의 바이오시밀러 및 유도체, 아달리무맙 및 이의 바이오시밀러 및 유도체, 골리무맙 및 이의 바이오시밀러 및 유도체, 항-인테그린 또는 유도체; 베돌리주맙 및 이의 바이오시밀러 및 유도체, 천연 IFN-β, 티오푸린 또는 유도체; 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 5-ASA, 설파살라진, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 및 이의 등가물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
전형적으로, 상기 올리고뉴클레오티드를 제공받는 대상체는 또한 GCS, 데코르틴, 5-ASA, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 설파살라진, 메토트렉세이트, 프레드니솔론 및 이의 등가물 또는 유도체로부터 선택된 하나 이상의 다른 약물을 제공받는다.
바람직하게는, 상기 올리고뉴클레오티드를 제공받는 대상체는 또한 GCS, 5-ASA, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 설파살라진 및 메토트렉세이트로부터 선택된 하나 이상의 다른 약물을 제공받는다.
보다 바람직하게는, 상기 올리고뉴클레오티드를 제공받는 대상체는 또한 경구 GCS, 경구 5-ASA, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 및 경구 메토트렉세이트로부터 선택된 하나 이상의 다른 약물을 제공받는다.
일부 실시양태에서, 상기 올리고뉴클레오티드를 제공받는 대상체는 또한 하나 이상의 스테로이드 약물, 예를 들면, 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코스테로이드를 제공받는다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "조합하여(in combination with)" 및 "추가로(add-on)"는 동일한 환자에서 동일한 질환을 치료하는 과정에 있음을 의미하며, 동시 투여를 포함한 임의의 순서 뿐만 아니라 수개월 이하 간격의 시간 간격 순서로 올리고뉴클레오티드 및 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
전형적으로, 상기 올리고뉴클레오티드는 국소 투여, 예를 들어 점막에 국소 투여된다.
전형적으로, 상기 올리고뉴클레오티드는 결장내 투여된다. 결장내 투여는 전형적으로 직장에서 수행된다. 결장내 투여는 전형적으로 관장 또는 카테터를 사용하여 수행된다. 결장내 투여는 직장 관장에 의한 투여를 포함할 수 있다. 결장내 투여는 국소일 수 있으며, 예를 들면 결장경검사 동안 결장경 생검 채널을 통해 삽입된 스프레이 카테터 또는 다른 적절한 의료 장비의 도움으로 수행된다.
올리고뉴클레오티드는 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "담체"는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 물, 안정제, 가용화제, 지질, 또는 약제학적 제형에 사용하기 위해 당업계에 널리 공지된 기타 물질을 포함한다. 담체의 특성은 특정 적용을 위한 투여 경로에 따라 좌우되는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 면역조절 올리고뉴클레오티드의 효과를 방해하지 않고 세포, 세포 배양물, 조직, 기관, 또는 유기체와 같은 생물학적 시스템과 상용성인 물질을 가리킨다. 바람직하게는, 생물학적 시스템은 척추동물과 같은 살아있는 유기체이다.
전형적으로, 조성물은 액체 담체 중의 올리고뉴클레오티드의 용액이다.
전형적으로, 담체는 물, 바람직하게는 멸균수이다. 따라서, 전형적으로 조성물은 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드 및 물을 포함한다.
바람직하게는, 담체는 물이다.
올리고뉴클레오티드는 유리하게는 물에 안정한 것으로 밝혀졌으며, 따라서 올리고뉴클레오티드를 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드 및 물로 본질적으로 이루어진 조성물로서 투여하는 것이 가능하다. 조성물은 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드 및 물로 이루어질 수 있다.
성분들로 본질적으로 이루어진 조성물은 이것이 본질적으로 구성하는 성분들 뿐만 아니라, 조성물의 필수적인 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 한 다른 성분들도 포함하는 조성물을 가리킨다. 전형적으로, 특정 성분들로 본질적으로 이루어진 조성물은 (조성물의 총 중량에 비해) 95wt% 이상의 이들 성분들 또는 (조성물의 총 중량에 비해) 99wt% 이상의 이들 성분들을 포함할 것이다.
따라서, 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드 및 물로 본질적으로 이루어진 조성물은 (조성물의 총 중량에 비해) 95wt% 이상의 올리고뉴클레오티드 및 물 또는 (조성물의 총 중량에 비해) 99wt% 이상의 올리고뉴클레오티드 및 물을 포함한다.
약제학적 조성물 중의 올리고뉴클레오티드의 농도는 투여되는 올리고뉴클레오티드의 투여량을 포함한 몇 가지 인자들에 따라 달라질 것이다. 용액인 조성물 중의 올리고뉴클레오티드의 전형적인 농도는 1mg/ml 내지 20mg/ml, 바람직하게는 4 내지 10mg/ml, 일부 경우에 10 내지 20mg/ml, 바람직하게는 4.8mg/ml 내지 5.2mg/ml, 보다 바람직하게는 약 5.0mg/ml이다.
바람직하게는, 본 발명은 결장으로의 국소 투소에 의해 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 코비톨리모드를 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았고, 바람직하게는 여기서 약 250mg의 코비톨리모드의 개별 용량은 단지 2회의 별개의 경우로 환자에게 투여되며, 상기 별개의 경우는 3주 간격이다.
대안적으로, 본 발명은 결장으로의 국소 투여에 의해 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 코비톨리모드를 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았고, 바람직하게는 여기서 약 250mg의 코비톨리모드의 개별 용량은 대상체가 관해, 전형적으로 본원에 정의된 바와 같은 지표에 의해 결정되는 바와 같은 관해 상태에 있을 때까지 3주 간격으로 2회 이상의 별개의 경우로 환자에게 투여된다.
보다 바람직하게는 본 발명은 결장으로의 국소 투여에 의해 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 활동성 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 코비톨리모드를 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았고, 여기서 약 250mg의 코비톨리모드의 개별 용량은 단지 2회의 별개의 경우로 환자에게 투여되고, 상기 별개의 경우는 3주 간격이며, 여기서 코비톨리모드는 코비톨리모드 및 물을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다.
보다 바람직하게는 본 발명은 결장으로의 국소 투여에 의해 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 활동성 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 코비톨리모드를 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았고, 약 250mg의 코비톨리모드의 개별 용량은 단지 2회의 별개의 경우로 환자에게 투여되며, 상기 별개의 경우는 3주 간격이고, 여기서 코비톨리모드는 결장 내 또는 직장으로 투여된다.
보다 바람직하게는 본 발명은 결장으로의 국소 투여에 의해 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 활동성 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 코비톨리모드를 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았고, 약 250mg의 코비톨리모드의 개별 용량은 단지 2회의 별개의 경우로 환자에게 투여되며, 상기 별개의 경우는 3주 간격이고, 여기서 코비톨리모드는 코비톨리모드 및 물을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 결장내 또는 직장으로 투여된다.
더욱 더 바람직하게는 본 발명은 결장으로의 국소 투여에 의해 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 만성 활동성 궤양성 대장염의 치료에 사용하기 위한 코비톨리모드를 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았고, 약 250mg의 코비톨리모드의 개별 용량은 단지 2회의 별개의 경우로 환자에게 투여되며, 상기 별개의 경우는 3주 간격이고, 여기서 코비톨리모드는 코비톨리모드 및 물을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 결장내 또는 직장으로 투여된다.
본 발명은 또한 결장으로의 국소 투여에 의해 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았고, 상기 조성물의 개별 투여는 적어도 2회의 별개의 경우로 대상체에게 투여되며, 여기서 상기 별개의 경우는 3주 간격이고, 여기서 조성물의 각 투여는 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드의 양을 전달한다.
상기 정의된 바와 같은 사용을 위한 올리고뉴클레오티드의 바람직한 특성은 사용을 위한 조성물의 바람직한 특성이기도 하다.
본 발명은 또한 결장으로의 국소 투여에 의해 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 상기 올리고뉴클레오티드 또는 조성물의 개별 투여는 적어도 2회의 별개의 경우로 환자에게 투여되고, 여기서 상기 별개의 경우는 3주 간격이며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았고, 바람직하게는 상기 올리고뉴클레오티드 또는 조성물의 개별 투여는 적어도 2회의 별개의 경우로 대상체에게 투여되며, 여기서 상기 별개의 경우는 3주 간격이고, 올리고뉴클레오티드 또는 조성물의 각 투여는 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드의 양을 전달한다.
상기 정의된 바와 같은 사용을 위한 올리고뉴클레오티드의 바람직한 특성은 올리고뉴클레오티드 또는 조성물의 사용의 바람직한 특성이기도 하다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드 또는 본원에 정의된 바와 같은 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하여, 결장으로의 국소 투여에 의해 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 염증성 장 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았고, 바람직하게는 상기 올리고뉴클레오티드 또는 조성물의 개별 투여는 적어도 2회의 별개의 경우로 대상체에게 투여되며, 여기서 상기 별개의 경우는 3주 간격이고, 올리고뉴클레오티드 또는 조성물의 각 투여는 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드의 양을 전달한다.
본 발명은 또한 다음을 포함하여, 결장으로의 국소 투여에 의해 본원에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 염증성 장 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았다:
(a) 본원에 정의된 바와 같은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 상기 환자에게 본원에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드 또는 본원에 정의된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계(여기서, 상기 올리고뉴클레오티드 또는 조성물의 개별 투여는 적어도 2회의 별개의 경우로 환자에게 투여되고, 여기서 상기 별개의 경우는 3주 간격이며, 여기서 올리고뉴클레오티드 또는 조성물의 각 투여는 본원 에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드의 양을 전달한다).
상기 정의된 바와 같은 사용을 위한 올리고뉴클레오티드의 바람직한 특성은 청구된 방법의 바람직한 특성이기도 하다.
하기 비제한적인 실시예가 본 발명을 예시한다.
실시예
실시예 1 - 임상 시험 연구
무작위 이중 맹검, 위약 대조 시험은 확립된 방법에 따라 중등도 내지 중증 활동성 궤양성 대장염 환자에서 국소 코비톨리모드의 효능 및 안전성을 평가한다.
방법: 남성과 여성은 다음을 포함한 당업계의 표준 포함 기준에 따라 시험을 위해 선택된다:
1. 남성 또는 여성 ≥ 18세
2. 진단으로부터의 최소 시간이 ≥ 3개월인 UC의 확립된 진단
3. 선별 방문 1b(-7일차 내지 -10일차 - 선별 방문)에서 수행된 내시경검사의 중요한 판독에 의해 평가된 내시경 하위점수 ≥2를 갖고, 다른 개별 하위점수 <1은 갖지 않는 6 내지 12의 수정된 Mayo 점수(내시경 하위점수에 대한 등급 1에서의 마손도 배제)에 의해 결정되는 중등도 내지 중증 활동성 좌측 UC(질환은 항문 피부선 위로 15cm 이상 연장되어야 하고 비장 굴곡을 넘어서지 않아야 한다)
4. 현재 경구 5-ASA/SP 사용 또는 경구 5-ASA/SP 사용의 이력
5. 현재 GCS 사용 또는 초기 부작용으로 인한 GCS 치료 없음을 포함하는 GCS 의존성, 난치성 또는 불내성의 이력(GCS 기준 중 단지 하나만 충족하면 됨, 유럽 크론병 및 대장염 학회(ECCO) 지침의 정의 참조)
6. 다음의 제제 중의 적어도 하나 에 대한 부적절한 반응, 반응 상실 또는 불내성을 입증하였음:
● 면역조절제, 예를 들어, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, AZA/6-MP, 타크롤리무스
o 예를 들면, 경구 AZA(≥1.5mg/kg) 또는 6-MP(≥0.75 mg/kg)의 적어도 하나의 8주 섭생 또는 불내증 또는 티오퓨린 메틸트랜스퍼라제(TPMT) 결핍에 의해 유발되는 저용량으로의 이전의 치료에도 불구하고 지속적으로 활동성인 질환의 징후 및 증상 또는
o 예를 들면, 적어도 하나의 면역조절제에 대한 이전의 불내성(구역/구토, 복통, 췌장염, 간 기능 검사(LFT) 이상, 림프구 감소증, TPMT 유전자 돌연변이, 감염을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)
● TNF-α 억제제 및/또는 항-인테그린:
o 예를 들어 다음에 대한 적어도 2주 간격의 2회 용량으로 (또는 현재 라벨에 따라 권장되는 용량으로) 적어도 하나의 유도 요법으로의 이전 치료에도 불구하고 지속적으로 활동성인 질환의 징후 및 증상:
■ 인플릭시맙 5mg/kg(정맥내 (IV)) 또는
■ 골리무맙 200/100mg (피하 (SC)) 또는
■ 아달리무맙 160/80mg (SC) 또는
■ 베돌리주맙 300mg (IV) 또는
o 불내성의 이력 (주입-관련 반응, 탈수초(demyelination), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않음)
이전의 임상적 이익 후 상기 약물 중 어느 것으로의 유지 투여 동안 증상의 재발, (2차 실패) [임상적 이익을 얻지 못하더라도 중단]
7. 연구 동안 다음 UC 약물의 치료 용량을 받을 수 있음:
a) 용량이 방문 1a 전 2주 동안(-14일) 안정한 한, 경구 GCS 요법(≤20mg 프레드니손 또는 등가물/매일)
b) 방문 1a 전 적어도 8주에 개시된 경구 MMX 부데소니드 요법(9mg/매일)
c) 용량이 방문 1a 전 2주 동안 안정하고 방문 1a 전 적어도 8주에 개시되는 한, 경구 5-ASA/SP 화합물
d) 용량이 방문 1b 전 8주 동안 안정하고 방문 1a 전 적어도 3개월에 개시되는 한, AZA/6-MP
8. 치료를 이해하는 능력, 모든 연구 요구를 기꺼이 준수할 의향 및 사전 동의를 제공하는 능력
환자는 다음을 포함하여 당업계의 공지된 배제 기준에 따라 시험에서 제외될 수 있다:
1. 다음과 같은 감별 진단의 의심; 크론 대장염(Crohn's enterocolitis), 허혈성 대장염(ischaemic colitis), 방사선 대장염(radiation colitis), 불확정 대장염(indeterminate colitis), 전염성 대장염(infectious colitis), 게실 질환(diverticular disease), 관련 대장염(associated colitis), 미세 대장염(microscopic colitis), 거대 가폴립증(massive pseudopolyposis) 또는 비-통과성 협착증(non-passable stenosis)
2. 급성 전격 UC 및/또는 전신 독성의 징후
3. 직장에 제한된 UC (항문 피부선 위에 <15 cm 확장되는 질환)
4. 다음을 제외한 악성종양의 병력:
· 치료된 (치유된) 기저 세포 또는 편평 세포 제자리 암종
· 선별 방문 1a 이전 5년 이내에 재발의 증거없이 치료된 (치유된) 자궁경부 상피내 신생물 또는 자궁경부의 제자리 암종
5. 조사원의 의견으로, 환자의 프로토콜 및 프로토콜 절차 준수 가능성에 영향을 미치거나 연구 결과를 혼란시키거나 환자 안전을 손상시킬 수 있는 임의의 임상적으로 중대한 장애의 병력 또는 존재
6. 등록시 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 타크롤리무스, TNF-α 억제제, 항-인테그린 또는 유사한 면역억제제 및 면역조절제로의 수반 치료. 이러한 약물로의 모든 사전 치료는 방문 1a 이전 적어도 8주 전에 중단되었거나 또는 측정할 수 없는 혈청 농도 수준이어야 한다
7. 방문 1b 전 2주 이내에 직장 GCS, 5-ASA/SP 또는 타크롤리무스로 치료
8. 방문 1a 전 2주 이내에 항생제 또는 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID)로 장기간 치료(항생제에 대한 한 번의 짧은 치료 섭생 및 NSAIDS의 비정기적 사용이 허용됨)
9. 심각한 활동성 감염
10. 양성 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile) 대변 분석을 포함한 위장관 감염
11. 현재 제공받고 있는 비경구 영양 또는 수혈
12. 선별 기간 동안 수유 중이거나 혈청 임신 검사 양성을 받은 여성
13. 연구 기간 전반에 걸쳐 신뢰할 수 있는 피임법을 사용하지 않은 가임기 여성(신뢰할 수 있는 방법은 장벽 보호, 호르몬 피임법, 자궁내 장치 또는 금욕이다)
14. 5회 반감기 이내 및 등록 전 실험 제품의 마지막 치료 후 적어도 30일 이내에 조사 요법으로 또는 조사 요법의 이전 사용으로 다른 임상 연구에 동시 참여
15. 코비톨리모드에 대한 이전의 노출
시험을 위해 선택된 환자는 아래에 제시된 연구 부문에 따라 코비톨리모드 또는 위약을 포함하는 치료 순서로 무작위화된다. 코비톨리모드 또는 위약은 자가 투여에 적합한 직장 관장을 통해 결장에 국소 투여되었다. COLLECT 연구와 달리, 관장제 투여 전에 결장이 깨끗한지 확인하기 위해 특별한 조치를 취하지 않았다.
연구 부문:
- 0주와 3주에 코비톨리모드의 31mg 용량 2회(1주와 2주에 위약);
- 0주와 3주에 코비톨리모드의 125mg 용량 2회(1주와 2주에 위약);
- 0주와 3주에 코비톨리모드의 250mg 용량 2회(1주와 2주에 위약);
- 0, 1, 2 및 3주에 코비톨리모드의 125mg 용량 4회.
1차 결과 측정은 다음과 같이 확립되었다:
- 하기 세 가지 기준 모두를 충족하는 수정된 Mayo 하위점수에 의해 정의된 바와 같은 6주차에 임상 관해에 있는 환자의 비율: i) 직장 출혈 0, ii) 배변 빈도 0 또는 1(기준선에서 최소 1점 감소), iii ) 0 또는 1의 내시경 점수(마손도 배제)
2차 결과 측정은 다음과 같다:
· Mayo 하위점수, i) 직장 출혈 0, ii) 배변 빈도 0 또는 1(기준선에서 최소 1점 감소)에 의해 정의되는, 4주 또는 6주차에 증상 관해가 유도된 환자의 비율
· Mayo 하위점수 직장 출혈 0에 의해 정의되는 4주 또는 6주차에 직장 출혈이 없는 환자의 비율
· Mayo 하위 점수 배변 빈도 0 또는 1(기준선에서 최소 1점 감소)로 정의되는 4주 또는 6주차에 배변 빈도가 정상 또는 강화된 환자의 비율
· 수정된 Mayo 내시경 하위점수 0 또는 1에 의해 정의되는 6주차에 내시경 관해
· 임상 관해 또는 기준선에서 3점 및 ≥30% 감소로서 정의되는 6주차에 임상 반응이 있는 환자의 비율
· Nancy 조직학적 지표에 의해 정의되는 6주차에 조직학적 관해가 있는 환자의 비율
· Nancy 조직학적 지표 점수에 의해 정의되는 6주차에 조직학적 반응이 있는 환자의 비율
· 배변 절박 점수(defecation urgency score)가 감소된 환자의 비율
· 0주차에 비해 1, 2, 3, 및 6주차에 대변 칼프로텍틴의 평균 변화
· 0주차에 비해 6주차에 염증성 장 질환 설문지(IBDQ) 하위 도메인 각각의 평균 변화
결과
1차 효능 분석: 6주차에 임상 관해의 분석
결론
중등도 내지 중증 궤양성 대장염을 앓고 있는 환자에게 3주 간격으로 250mg 코비톨리모드의 2회 용량으로의 치료는 위약에 비해 6주차에 임상 관해에 있는 환자의 비율이 더 높다. 6주차에 250mg 코비톨리모드의 2회 용량을 제공받은 관해 환자의 비율 또한 다른 투여 요법(2x31mg, 2x125mg 및 4x125mg)에 대한 관해 환자의 비율보다 높았다. 특히, 250mg 코비톨리모드의 2회 용량을 제공받은 관해 환자의 비율은 125mg 코비톨리모드의 4회 용량을 제공받은 환자보다 높았다. 이것은 감소된 수의 더 많은 용량을 통해 동일한 총량의 활성 성분을 투여하는 것이 개선된 임상 결과를 제공한다는 것을 보여준다는 점에서 놀라운 결과이다.
결과는 또한 놀랍게도 결장 및/또는 결장 상피 세포로부터 분변 물질을 제거하지 않고도 임상 효능이 수득될 수 있음을 입증한다. 또한, 자가 투여에 적합한 관장기로부터의 투여에 의해 임상 효능이 달성될 수 있다.
참조 실시예 1 - 최적의 투약 빈도를 보여주는 임상 시험 결과
무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험에서, 중등도 내지 중증 활동성 궤양성 대장염을 가진 131명의 환자를 기준선 및 4주차에 하부 GI 내시경검사 동안 국소적으로 투여된 2회 단일 용량의 코비톨리모드/카파프록트(30mg) 또는 위약을 제공받도록 무작위화하였다.
치료군과 위약군의 환자를 12주 동안 전자 일기를 사용하여 1주마다 대변 중 혈액의 최대량(없음, 조금, 또는 많음), 매우 대변 빈도(<18, 18-35, 36-60 또는 61+로서) 및 매일 대변 빈도(<1, 1-1.99, 2-2.99, 3-3.99, 4-4.99, 5-5.99, 6-6.99, 7-7.99 또는 8+로서)를 모니터링하였다.
결과를 수집 분석하고 위약군을 능가하는 치료군에 대한 치료 델타(treatment delta)를 계산하였다. 이러한 결과로부터, 초기 투여한지 3주 후에 치료 델타가 특히 높음을 알 수 있다.
치료군과 위약군에 대한 결과는 하기 도면에 나타내어져 있다:
도 1은 1주일마다 대변 중의 혈액 = 제로를 보고한 치료군 및 위약군의 비율(7일 동안의 최대 환자 기록 결과)을 보여준다.
도 2는 1주일마다 매주 대변 빈도 <18을 보고한 치료군 및 위약군의 비율(7일 동안의 환자 기록 결과의 요약)을 보여준다.
도 3은 1주일마다 매주 대변 빈도 <35를 보고한 치료군 및 위약군의 비율(7일 동안의 환자 기록 결과의 요약)을 보여준다.
도 4는 1주일마다 매일 대변 빈도 <3을 보고한 치료군 및 위약군의 비율(7일 동안의 평균 일일 환자 기록 결과)을 보여준다.
도 5는 1주일마다 매일 대변 빈도 <4를 보고한 치료군 및 위약군의 비율(7일 동안의 평균 일일 환자 기록 결과)을 보여준다.
도 6은 1주일마다 매일 대변 빈도 <5를 보고한 치료군 및 위약군의 비율(7일 동안의 평균 일일 환자 기록 결과)을 보여준다.
시험에서 평가된 다양한 임상 결과에 대한 치료 델타가 아래 표에 제공되어 있다.
표 1 - 전자 일기 데이터에 의해 매주 보고된 대변 중의 최대 혈액(대변에 혈액이 없는 환자의 경우 치료에 유리한 델타가 표시됨)
표 2 - 매주 대변 빈도(치료에 유리한 델타)
표 3 - 평균 1일 대변 빈도(치료에 유리한 델타)
Figure 112022028881139-pct00008
표 4 - 증상 관해: 대변 중의 혈액 = 0 및 매주 대변 빈도 <35
실시예 2 - 덱스트란 설페이트 나트륨(DSS) 유도된 대장염 마우스 모델
재료 및 방법
마우스: Balb/c 마우스는 Charles River Laboratories, Research Models and Services(Sulzfeld, Germany)로부터 입수하였다. 8주령 암컷 Balb/c 마우스를 실험에 사용하였고 동물 복지법에 따라 개별적으로 통풍된 케이지에 보관하였다. 물과 음식은 자유롭게 이용할 수 있었다.
DSS 유도된 대장염: 3% (w/v) 덱스트란 설페이트 나트륨(DSS)(MP Biomedicals, Illkirch, France)을 8주령 암컷 Balb/c 마우스의 음용수에 10일간 투여하였다. 전적으로 비처리된 3마리 마우스의 추가 대조군도 실험 설정의 일부였다. 음식 섭취 및 체중을 0, 2, 4, 6, 7, 8 및 10일에 모니터링하였다.
코비톨리모드의 직장 투여: 마우스당 40μg, 84μg, 1000μg 또는 1560μg 코비톨리모드를 2회 (4일차 및 8일차) 직장 투여하였다. 각 농도의 코비톨리모드를 멸균수로 희석시키고 마우스당 100μl를 직장 투여에 사용하였다. 마우스에서 1000μg의 용량은 인간에서 250mg 용량과 대략 동등하다(참조; "Guidance for Industry - Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Health Volunteers", US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, July 2005). 이 마우스 모델에서 관찰된 결과는 3주 간격으로 2회의 별개의 경우로 150mg 내지 350mg의 개별 용량의 코비톨리모드가 투여된 인간에서 관찰된 효과를 예측하는 것으로 간주될 수 있다. 마우스에서 84μg의 용량은 인간에서 30mg의 용량과 대략 동등하다.
코비톨리모드가 없는 멸균수를 7마리 마우스의 대조군(위약)에 직장으로 적용하였다. 상이한 처리군으로부터의 마우스를 실험 개시 전에 케이지마다 무작위로 혼합하여 필적하는 실험 조건을 보장하였다.
DSS 유도된 대장염의 평가: 체중 감소는 0, 2, 4, 6, 7, 8 및 10일에 모니터링하였다. 질병 활동성 지표(DAI)는 초기 체중과 비교한 체중 감소, 대변 농도(stool consistency), 및 대변 중의 눈에 보이는 혈액의 합계 점수이다. 마우스당 최대 점수는 12이다. DAI는 0, 2, 4, 6, 7, 8 및 10일에 평가하였다. 또한, 결장 염증을 소형 내시경(스코프 1.9mm 외경), 크세논 광원, 트리플 칩 카메라 및 공기 펌프(모두 제조원; Karl Storz, Tutzingen, Germany)로 구성된 Coloview 내시경 시스템을 사용하여 생체내에서 연구하여 마우스 결장의 조절된 팽창을 달성하였다. 내시경검사를 위해 마우스를 0.2-0.5L/분의 속도로 100% 산소 중 4%의 이소플루란으로 마취시키고, 유지를 위해 2% 이소플루란을 사용하였다. 내시경 대장염 등급은 5개의 매개변수로 구성된다: 결장의 비후화, 정상적인 혈관 패턴의 변화, 피브린의 존재, 점막 입도 및 대변 일관성. 각 매개변수(점수 0-3)에 대해 내시경 등급화를 수행하여 0-15 사이의 누적 점수를 야기하였다. 내시경 등급은 0, 2, 4, 6, 7, 8 및 10일에 분석하였다.
결과
도 7은 실험 과정에 걸친 다양한 처리군에서의 마우스의 체중 변화를 보여준다. DSS 처리를 개시한지 4일 후에 모든 DSS 처리군은 필적하는 방식으로 체중이 감소하기 시작하였다. 4일차 코비톨리모드의 직장 적용은 위약 처리된 마우스와 비교하여 84μg 코비톨리모드(*P=0.0472) 및 1000μg 코비톨리모드(*p= 0.0122)로 처리된 마우스에서 6일차에 체중의 유의적으로 더 적은 감소를 초래하였다. 7일차에, 체중 감소는 84μg(*P=0.0122) 코비톨리모드로 처리된 마우스와 비교하여 1000μg 코비톨리모드(**P=0.0012)로 처리된 마우스 그룹에서 보다 유의적으로 감소하였고, 이후 두 그룹 모두에서 체중 감소는 10일차(실험 종료)까지 위약 처리된 그룹에서보다 유의적으로 더 적게 계속 이어졌다. 40μg 코비톨리모드로 처리된 마우스 그룹은 또한 7일차부터 체중 감소의 작은 감소를 보였지만, 이러한 감소는 유의적이지 않았다. 1560μg 코비톨리모드로 처리된 마우스의 그룹은 위약 처리된 마우스에 비해 체중 감소가 증가한 것으로 나타났다. 10일차 실험 종료시, 위약 처리군과 유사한 체중 감소를 나타내는 1560μg 코비톨리모드 처리군을 제외하고는 모든 코비톨리모드 처리군은 위약 처리군에 비해 감소된 체중 감소를 보인다. 전적으로 비처리된 마우스(DSS 없음, 코비톨리모드/위약 없음)의 체중은 실험 전반에 걸쳐 변하지 않았다(도 7).
도 8은 실험 과정에 걸친 다양한 처리군에서의 마우스의 질병 활동성 지표(DAI)의 변화를 보여준다. DAI 데이터는 코비톨리모드의 직장 적용이 DSS 유도된 대장염을 개선시킨다는 것을 밝혀냈다. 모든 코비톨리모드 처리된 마우스는 40μg 코비톨리모드 처리된 마우스를 제외하고는 DAI에서 유사한 변화를 보인다. 40μg 코비톨리모드로 처리된 마우스 그룹은 위약 대조군과 비교하여 DAI에 있어서 유의적인 감소를 나타내지 않았다. 84μg 및 1000μg 코비톨리모드로 처리된 마우스는 6일차 이후부터 위약 그룹과 비교하여 감소된 DAI를 나타낸다. 가장 빠른 시점(6일차)에서 DAI의 유의적인 감소(*P=0.0216))를 보이는 투여량은 1000μg 코비톨리모드 처리군이었다. 84μg 및 1000μg 코비톨리모드로 처리된 마우스는 8일차 및 10일차에 DAI에 있어 유의적인 감소를 보였다(***P=0.0006). 1560μg 코비톨리모드로 처리된 그룹은 7일차 및 8일차와 10일차에 감소된 DAI를 보였으며 감소는 유의적이었다(각각 **P=0.0023 및 ***P=0.0006). 전적으로 비처리된 마우스의 DAI(DSS 없음, 직장 적용 없음)는 실험 전반에 걸쳐 변하지 않았다(도 8).
도 9는 실험 과정에 걸친 다양한 처리군에서의 마우스의 내시경 대장염 등급의 변화를 보여준다. 내시경 대장염 등급은 체중 감소 및 DAI에 대한 결과와 일치한다. 코비톨리모드로 처리된 모든 마우스는 위약 처리군에 비해 DSS 유도된 대장염의 징후를 덜 발병하였다. 위약군에 비해 내시경 대장염 등급은 코비톨리모드의 1차 적용 후 모든 코비톨리모드 처리군에 대한 실험이 끝날 때까지 감소하였다. 감소는 40μg 코비톨리모드 처리군을 제외한 모든 코비톨리모드 처리군에 대해 7일차부터 유의적이었다(**P≤0.01). 가장 빠른 시점(6일차)에서 내시경 대장염 등급의 유의적인 감소(*P=0.0408)를 보이는 투여량은 1000μg 코비톨리모드 처리군이었다(도 9).
결론
종합하면, 이러한 결과는 코비톨리모드 처리가 코비톨리모드-처리된 마우스의 체중 감소, 질병 활동성 지표 및 내시경 대장염 등급을 유의하게 감소시킴으로써 DSS-유도된 대장염을 개선하였음을 보여준다. 4일차 및 8일차에 1000μg의 코비톨리모드가 투여된 마우스에서, 체중 감소, DAI 및 내시경 대장염 등급에 대한 유의적인 개선이 달성되었다. 특히, DAI 및 내시경 대장염 등급의 개선은 다른 코비톨리모드 용량에 대해서보다 1000μg 용량에 대해 초기 시점에서 관찰되었다.
실시예 3 - 덱스트란 설페이트 나트륨(DSS) 유도된 대장염 마우스 모델에 대한 유세포 분석 결과
재료 및 방법
마우스: Balb/c 마우스는 Charles River Laboratories, Research Models and Services(Sulzfeld, Germany)로부터 입수하였다. 8주령 암컷 Balb/c 마우스를 실험에 사용하였고 동물 복지법에 따라 개별적으로 통풍된 케이지에 보관하였다. 물과 음식은 자유롭게 이용할 수 있었다.
DSS 유도된 대장염: 3% (w/v) 덱스트란 설페이트 나트륨(DSS)(MP Biomedicals, Illkirch, France)을 8주령 암컷 Balb/c 마우스의 음용수에 10일간 투여하였다. 전적으로 비처리된 3마리 마우스의 추가 대조군도 실험 설정의 일부였다.
코비톨리모드의 직장 투여: 마우스당 40μg, 84μg, 500μg 또는 1560μg 코비톨리모드를 2회(4일차 및 8일차) 직장 투여하였다. 각 농도의 코비톨리모드를 멸균수로 희석시키고 마우스당 100μl를 직장 투여에 사용하였다. 마우스에서 500μg의 용량은 대략 125mg 인간 등가 용량이다(HED - 참조; "Guidance for Industry - Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Health Volunteers", US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, July 2005). 마우스에서 84μg의 용량은 인간에서 30mg의 용량과 대략 동등하다.
코비톨리모드가 없는 멸균수를 추가로 7마리 마우스의 대조군(위약)에 직장으로 적용하였다. 상이한 처리군으로부터의 마우스를 실험 개시 전에 케이지마다 무작위로 혼합하여 필적하는 실험 조건을 보장하였다.
유세포 분석법: 10일차에 경부 탈구를 통해 마우스를 희생시키고, 유세포 분석을 위해 결장 표본을 채취하였다. 내장 표본으로부터의 고유판 단핵 세포(LPMC)를 고유판 키트(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)를 사용하여 단리하였다. 세포내 염색 전에, 세포를 37℃에서 4시간 동안 PMA, Golgi-Stop 및 이오노마이신(eBioscience, Frankfurt, Germany)을 함유하는 자극 칵테일로 처리하였다. 전사 인자 완충제 세트(BD Biosciences, Heidelberg, Germany)를 사용하여 세포를 고정시키고 투과화시켰다. 세포를 CD4(BD Pharmingen, Franklin, USA), IL17A(Biolegend, San Diego, USA), RoryT(BD Pharmingen, Franklin, USA), 및 각각의 동형 대조물에 대해 염색하였다. 골수-유래 억제 세포(MDSC)의 경우, 단리된 LPMC를 CD11b(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany) 및 Gr-1(BD Pharmingen, Franklin, USA)에 대해 세포외 염색하였다. 유세포 측정 분석을 FACS Calibur(BD Biosciences, Heidelberg, Germany)로 수행하였다. 세포를 FlowJo 단일 세포 분석 소프트웨어(Version 10.1r5, TreeStar Ashland, USA)를 사용하여 분석하였다.
통계 분석: 통계 분석은 Graph Pad Prism(Graph Pad Software Version 6.05, La Jolla, CA)을 사용하여 수행하였다. Shapiro Wilk 정규성 검정으로 정규 분포에 대해 검정한 후, 비쌍체 Student's t 검정 또는 Mann- Whitney U-순위 검정을 사용하여 샘플간 유의차를 계산하였다(*P≤0.05; **P≤0.01; ***P≤0.001).
결과
도 10은 10일차에 마우스로부터 수거한 결장 샘플에서 LPMC의 세포내 염색의 결과를 보여준다. 고전적으로, IBD는 CD에서는 Th1 세포 또는 UC에서는 Th2 세포에 의해 주로 매개되는 것으로 생각되었지만, 지금은 Th17 세포 및 이의 관련 사이토카인이 두 상태 모두에서 중요한 매개자인 것으로 알려져 있다. Th17 세포는 IBD 환자의 염증이 생긴 장에 대량으로 침투하며, 여기서 이들은 IL17A 및 다른 사이토카인을 생성하여 염증 과정을 유발하고 증폭시킨다(Galvez J., Role of Th17 Cells in the Pathogenesis of Human IBD. ISRN Inflamm. 2014 Mar 25;2014:928461). IL17/Th17의 수준은 건강한 대조군 대상체와 비교하여 UC 환자의 혈청/결장에서 유의적으로 더 높은 것으로 나타났다(Gong, Y., et al., The Th17/Treg immune balance in ulcerative colitis patients with two different chinese syndromes: dampness-heat in large intestine and spleen and kidney yang deficiency syndrome. Evid Based Complement Alternat Med. 2015: p. 264317). 따라서, Th17 및 IL17의 감소는 IBD 환자에서 임상 종점을 개선하기 위한 중요한 단계이다.
결장 LPMC를 Th17 세포 및 전사 인자 레티노산 수용체-관련 고아 수용체 감마 t(RORγt, Th17 분화를 조절하는 전사 인자)의 존재에 대해 염색하였다. 예상한 바와 같이, Th17(RORγt+, IL17+), RORγt+, 및 IL17+ 세포 집단은 건강한 동물(대조군, DSS 없음)과 비교하여 대장염(DSS 처리)을 앓고 있는 마우스에서 증가하였다. 이러한 증가는 수 처리에 비해 코비톨리모드 처리 후 상당히 감쇠되었다. 10일차 실험 종료시 채취한 마우스 결장 표본으로부터 단리된 LPMC의 유세포 측정 분석으로, 위약 처리된 마우스와 비교하여 코비톨리모드 처리된 마우스에서 RoryT+IL17+, RoryT+ 및 IL17+ T-세포의 수준이 유의적으로 감소된 것으로 나타났다. CD4+IL17+ 세포의 감소는 다른 그룹에서보다 500μg 코비톨리모드 처리 그룹에서 더 두드러졌다(도 10).
도 11은 10일차에 마우스 결장으로부터 단리된 고유판 단핵 세포(LPMC)에 존재하는 골수 유래 억제 세포(CD11+Gr1+)의 백분율을 보여주는 유세포 측정 분석을 보여준다.
골수 세포는 백혈구의 가장 풍부한 이종 집단이다. 이들은 혈액에서 염증 부위로 빠르게 모집되며 다수의 중요한 생물학적 기능을 수행한다. 만성 염증 상태는 골수-유래 억제 세포(MDSC)의 생성에 기여한다. 이러한 병리학적으로 활성화된 세포는 암 및 IBD에서 중요한 역할을 하는 것으로 점점 더 인식되고 있다. IBD에서의 MDSC의 역할은 여전히 논란의 여지가 있지만, 장 염증 상태에 의해 유도된 MDSC가 Th17 생성과 IL17 생산 및 전염증 환경 확립에 관여함으로써 IBD의 발병에서 역할을 할 수 있는 것으로 나타났다(문헌[Yeon-Jeong Kim., et al., Myeloid-Derived Suppressor Cells in Inflammatory Bowel Disease. Intest. Res. 2015: 13(2): 105-111]에 검토됨). 따라서, MDSC의 감소는 IBD 환자에서 장 염증의 치료에 기여할 수 있다.
추가 분석은 코비톨리모드 처리된 마우스와 비교하여 위약 처리된 마우스에서 증가된 수준의 Gr1+CD11b+ MDSC를 나타내었다. 500μg 코비톨리모드로 처리된 마우스는 Gr1+CD11b+ MDSC의 수준을 유의적으로(*P≤.05) 하향 조절하였다(도 11). Gr1+CD11b+ MDSC 집단의 감소는 500μg의 코비톨리모드를 투여받은 마우스에서 가장 두드러졌다.
결론
이러한 결과는 코비톨리모드 처리가 DSS-유도된 대장염 모델에서 마우스의 결장에서 전염증성 IL17+ 점막 T-세포 및 Gr1+CD11b+ MDSC 집단을 유의적으로 감소시켰음을 보여준다. 500μg 코비톨리모드가 투여된 마우스는 결장에서 채취한 샘플 중 가장 유망한 결과를 보였다(IL17+ CD4+ 세포 및 Gr1+CD11b+ MDSC 집단의 감소). 놀랍게도, 500μg 용량의 경우 IL17+ CD4+ 세포의 감소는 84μg 및 1560μg 용량의 경우보다 크며, 이것은 이들 값 사이의 투여량이 IBD에서 면역 반응을 조절하는데 가장 효과적임을 시사한다. 이러한 발견은 또한, 인간에서, 3주 간격으로 적어도 2회 별개의 경우로 150mg 내지 350mg의 코비톨리모드의 투여량 섭생이 다른 고용량 및 저용량보다 면역 반응을 더 잘 조절할 수 있으며, 따라서 IBD를 치료하는데 더 효과적임을 시사한다.
실시예 4 - 무작위, 이중 맹검 , 5군, 위약 대조, 병렬 그룹, 용량-범위 2b상 연구
연구 설계
연구는 12개국(체코, 프랑스, 독일, 헝가리, 이탈리아, 폴란드, 루마니아, 러시아 연방, 세르비아, 스페인, 스웨덴, 및 우크라이나) 91개 센터에서 수행된 무작위, 이중 맹검, 5군, 위약 대조, 병렬 그룹, 용량-범위 2b상 연구였다. 기관 심사 위원회 또는 윤리 위원회는 각 국가의 국가 지침에 따라 프로토콜을 승인하였다. 모든 환자는 등록 전에 서면 동의서를 제공했으며, 연구는 임상 시험 실시 기준 지침(Good Clinical Practice guidelines) 및 헬싱키 원칙 선언(Declaration of Helsinki Principles)에 따라 수행되었다. 사례 보고서 양식 데이터는 DataLabs® 데이터베이스 시스템에서 전자적으로 캡처되었다. 데이터 품질 검사는 전자 검증 방법을 사용하여 적용되었다. 감사 추적(audit trail)은 모든 데이터베이스 변경 사항을 추적하였다.
환자
적격 환자는 ≥18세이며, 항문 피부선 위로 ≥15cm 연장되고 비장 굴곡을 넘어서지 않는 UC(≥3개월 진단됨)를 가지며 내시경 하위점수(등급 1에서 마손도를 배제하도록 수정됨) ≥2이고 개별 하위점수 <1를 포함하여 전체 Mayo 점수가 6 내지 12였다. 한 명의 판독자가 중앙에서 내시경 하위점수와 질환 범위를 판독한다.
환자는 경구 5-아미노살리실산(5-ASA)/설파살라진(SP)의 현재 또는 이전 사용; 글루코코르티코스테로이드(GCS)의 현재 사용 또는 GCS 의존성, 의존성, 난치성 또는 불내성의 이력; 및 면역조절제, TNF-억제제 또는 항-인테그린 요법에 대한 이전의 부적절한 반응, 반응 상실, 또는 불내성을 가졌다. 등록 전 8주 이내에 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 타크롤리무스, TNF 억제제 또는 베돌리주맙으로 치료받은 환자(TNF 억제제 또는 베돌리주맙의 측정할 수 없는 혈청 수치를 가진 환자는 허용되었음), 또는 등록 전 2주 이내에 직장 GCS, 5-ASA/SP 또는 타크롤리무스 요법을 받은 환자는 등록 전 2주 이내에 장기 섭생의 일부로 항생제 또는 비스테로이드성 항염증제를 제공받은 환자와 마찬가지로 제외되었다. 연구 기간 동안 변경되지 않은 용량으로 경구 GCS(선별 전 2주 동안 안정적인 1일 용량 ≤20mg 프레드니손 또는 등가물), 경구 부데소니드 멀티매트릭스(선별 전 ≥8주 동안 매일 9mg), 경구 5-ASA/SP(선별하기 ≥8주 전에 시작 및 2주 동안 용량 안정) 및 아자티오프린/6-MP(선별하기 ≥3개월 전에 시작 및 8주 동안 용량 안정)를 사용한 수반 치료는 허용되었다.
무작위화 및 마스킹
컴퓨터-생성 무작위 배정 일정 및 중앙 절차에 따라 환자를 5가지 치료군(1:1:1:1:1)으로 무작위 배정하였다: 코비톨리모드 2x31mg, 2x125mg, 2x250mg, 4x125mg, 또는 위약. 환자가 참여할 자격이 있다고 판단되면, 조사원은 음성 자동 응답 시스템을 통해 고유 환자 식별 번호를 얻었다. 환자, 조사원 및 후원자(개입을 관리하고 결과를 평가하고 데이터를 분석하는 직원을 포함함)는 치료 배정에 대해 블라인딩되었다. 무작위 배정은 블록 크기 10을 사용하여 동시 GCS 사용 및 이전 TNF 억제제 노출에 대해 계층화되었다.
활성 연구 약물은 기준선(0주) 및 3주(코비톨리모드 2x31mg, 2x125mg 및 2x250mg 그룹) 또는 0, 1, 2 및 3주(4x125mg 그룹)에 투여하였다. 블라인딩을 유지하기 위해 위약은 코비톨리모드 2x31mg, 2x125mg 및 2x250mg 그룹에서 1주 및 2주, 위약 그룹에서 0, 1, 2 및 3주에 투여하였다. 활성 치료 제품 및 위약은 동일한 외관, 점도, 냄새 및 포장/라벨링을 가졌다.
절차
연구 치료는 환자가 왼쪽으로 누워 있는 상태에서 직장 관장(멸균수 중 활성 연구 약물의 50mL 용액, 또는 위약으로서 50mL 멸균수)을 통해 각 센터의 연구 직원이 투여하였다; 환자는 그후 30분 동안 누운 상태를 유지하였다. 환자들은 0, 1, 2, 3주에 코비톨리모드 31mg(0·62mg/mL), 125mg(2·5mg/mL), 250mg(5mg/mL) 또는 위약을 제공받았다. 관장의 투여 전 결장 세척은 수행하지 않았다.
환자는 연구 약물 투여 및/또는 효능/안전성 평가를 위해 2회의 선별 방문(첫 번째 선별 방문 1주 이내 두 번째 선별 방문, 전체 결장경검사 포함), 무작위 배정(0주차, 내시경 검사 10일 이내) 및 1주, 2주, 3주, 6주 및 10주차 추적 방문에 참석하였다. 선별 결장경 검사에서 2개의 생검을 조사된 각 장 분절(상행, 횡행, 하행 및 S상 결장 및 직장)에서 가장 염증이 있는 부위로부터 채취하였다. 환자는 첫 번째 선별 방문부터 10주차까지 매일 전자 일기에 Mayo 하위점수에 따라 대변 빈도와 대변 중 혈액을 기록하였다. 적격성에 대한 전체 Mayo 점수의 계산은 선별 기간으로부터의 전자 일기 데이터를 사용하였다. 1차 종점 평가를 위한 Mayo 직장 출혈 및 대변 빈도 하위점수의 경우, 6주차 S상 결장경 검사 2일 전 평가를 제외한 0주차 및 6주차 방문 전 1주 이내의 가장 최근 연속 3일이 사용되었다; 대변 빈도 하위점수는 평균 일일 대변 빈도로서 계산되었고 직장 출혈은 이 날짜 내의 가장 나쁜 결과로서 계산되었다.
환자는 0주 및 각 추적 방문시 배변 절박 평가(단순 임상 대장염 활동성 지표[SCCAI]의 요소 - 참조; D´Haens G, Sandborn W, Feagan B, et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis, Gastroenterology 2007; 132: 763-86, and Walmsley RS, Ayres RC, Pounder RE, Allan RN, A simple clinical colitis activity index, Gut 1998; 43: 29-32), 및 0, 3, 및 6주에 염증성 장 질환 설문지(IBDQ)를 완료하였다. 의사의 종합 평가(PGA)는 선별시 및 6주와 10주에 평가하였다. 대변 칼프로텍틴 분석을 위한 대변은 선별시, 0주 및 각 추적 방문 시에 수집하였다. 굴곡성 S상 결장경검사는 하행 결장, S상 결장 및 직장에서 채취한 생검 샘플을 사용하여 6주차에 수행하였다. 내시경 비디오(선별 및 6주차부터)는 부위 및 치료에 대해 블라인딩된 단일 판독자에 의해 중앙에서 평가되었다. 부위, 치료 및 임상 데이터에 대해 블라인딩된 한 명의 병리학자가 중앙에서 조직학을 판독한다.
결과
1차 종점은 직장 출혈 0, 대변 빈도 ≤1(기준선에서 ≥1점 감소), 내시경 검사 ≤1(마손도를 배제하도록 수정)로 정의된 Mayo 하위점수에 의해 정의되는 6주차의 임상 관해였다.
안전성은 이상 반응의 분석, 신체 검사, 활력 징후의 모니터링, 심전도 및 임상 실험실 평가를 통해 평가되었다. 이상 반응 정보는 추적 조사가 끝날 때까지(10주차) 각 연구 방문시 수집되었다.
통계 분석
통계 분석의 세트는 위약과 비교하여 가장 효과적인 용량 그룹을 검출하도록 설계되었다. 표본 크기 계산은 0·1의 타입-I 오류 수준으로 각 활성 치료군과 위약 간에 1차 종점에 차이가 없다는 귀무 가설의 단측 검정을 사용하여 하나의 치료군 대 위약 간의 차이를 검출한다는 가정을 기반으로 하였다. 위약의 경우 관해율을 10%로 가정하고 6주차에 임상 관해 환자 비율에 대해 25% 포인트(델타)의 활성 치료군 대 위약 간의 목표 차이를 검출하기 위해, 치료군당 35명 환자의 그룹 크기가 90% 검증력(power)을 제공하는 것으로 추정되었다. 군당 43명 환자의 포함은 20%의 탈락률을 허용한다. 10% 델타까지 목표 차이보다 작은 차이는 여전히 임상적으로 의미있는 것으로 간주된다.
이와 같은 탐색적 용량-범위 연구의 경우, 초점은 효능을 확인하는 것이 아니라 추가 개발을 위해 (위약과 비교하여) 가장 효과적인 용량을 찾는데 있다. 이와 같이, 0.1 타입-1 오류율(즉, p<0.10이 통계적으로 유의한 것으로 간주됨)의 단측 검정을 사용하는 것은 허용 가능한 표본 크기를 유지하면서 목표 효과 크기를 검출하기 위한 높은 통계적 검정력(statistical power)을 제공하는데 적합하다. 탐색적(확증적과 달리) 실험의 경우에도 다중도를 조정할 필요가 없다. 이러한 접근법은 2상 용량-결정 시험에 대한 규제 요건 및 일반적인 관행을 따른다.
1차 종점 분석은 치료 의도 방침에 기반한 전체 분석 세트(FAS)에서 활성 치료군 대 위약 간의 4가지 쌍별 비교로 수행하였다; FAS는 적어도 1회 용량의 연구 약물을 제공받은 모든 무작위 배정된 환자로서 정의되었다. 결측값은 1차 종점의 환자 결과에서 임상적 관해가 없음을 나타내는 무반응자 대체(non-responder imputation, NRI) 방법을 사용하여 교체되었다. 결측 데이터가 있는 환자에 대해 위약 다중 대체(placebo multiple imputation, PMI) 방법과 관찰 데이터 방법을 사용하여 FAS에 대해 두 가지 추가 분석을 수행하였다. 1차 종점의 민감도 분석을 위해 PMI 방법을 사용하는 것은 결측 데이터를 대체하기 위한 덜 편향된 방법으로 간주된다(참조; 21 EMA. Guideline on missing data in confirmatory clinical trials. 2010.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-missing-data-confirmatory-clinical-trial_en.pdf (accessed May 5, 2020)). 연구 프로토콜과 비교하여, LOCF(last observation carried forward)을 사용한 1차 종점의 분석은 NRI 방법을 사용하는 것과 동일하기 때문에 제외되었다(모든 대상체는 기준선에서 '관해 없음' 상태를 가짐). 1차 종점의 분석은 또한 주요 프로토콜 편차 또는 1차 종점에 영향을 미칠 수 있는 프로토콜 편차가 없는 모든 FAS 환자로 정의되는 프로토콜 세트(PPS)에 대해 수행되었다; 이 분석은 관찰된 데이터만을 사용하였다.
Cochran-Mantel-Haenszel(CMH) 검정은 무작위 배정에 사용된 계층화 인자(GCS의 현재 사용[예/아니요] 및 TNF 억제제의 이전 사용[예/아니요])에 대해 조정된 1차 종점 및 기타 범주별 효능 종점에 대한 승산비(OR) 측면에서 각 활성 치료군과 위약 간의 차이를 분석하는데 사용되었다. 검정된 귀무 가설은 OR=1, 즉 활성 치료군과 위약 간에 차이가 없었다. 결과는 OR과 함께 대상체의 수 및 비율로 설명적으로 제시되었다.
1차 종점은 상응하는 양측 80% 신뢰 구간(CI) 및 단측 p-값과 함께 OR로 제시되었다. <0·1의 단측 p-값은 치료 비교를 위한 1차 또는 2차 효능 목표를 충족한 것으로 간주되었다. 다중도에 대한 조정은 수행되지 않았다. OR >1·0은 위약에 비해 활성 치료 그룹에 유리한 효능을 나타낸다. 1차 종점에 대해 양측 검정을 수행하여 양측 p-값 및 이에 상응하는 95% CI를 수득하였으며, 여기서 단측 검정은 p-값<0·1을 보였다.
안전성 분석은 안전성 분석 세트(적어도 1회 용량의 활성 연구 약물 또는 위약을 제공받은 모든 환자)를 기반으로 하였다. 연구 동안 독립적인 데이터 안전 모니터링 위원회에서 안전성 데이터(치료군에 대해 맹검)를 6회 검토하였다. 분석은 SAS® 버전 9·3 이상을 사용하여 수행하였다.
결과
선별된 383명의 환자 중, 213명이 등록하였고 무작위 배정되어 코비톨리모드 2x31mg(n=41), 2x125mg(n=43), 4x125mg(n=43), 2x250mg(n=42) 또는 4x 위약(n=44)을 제공받았다. 총 211명(99·1%)의 무작위 배정된 환자가 적어도 1회 용량의 연구 치료를 제공받았고, 193명(90·6%)이 6주차 연구 방문을 완료하였으며, 190명(89·2%)이 10주차 연구 방문을 완료하였다. 모든 211명의 치료된 환자가 전체 분석 및 안전성 세트에 포함되었으며 1차 종점에 대해 평가되었다. 총 37명의 환자가 PPS에 대한 요건을 충족하지 못했다.
기준선에서 치료 그룹은 연령, 민족성, 체질량 지수 및 질환 특성과 관련하여 유사하였다. 79명(37·4%)의 환자가 연구 기간 동안 스테로이드(무작위 배정시 평균 용량: 프레드니솔론 또는 등가물 14·6mg/일, 부데소니드 멀티매트릭스 8·2mg/일)를 병용하였고 41명(19·4%)이 티오퓨린을 사용하였다. 전체적으로, 48명(22·7%)의 환자가 이전에 TNF 억제제를 사용하였고 15명(7·1%)이 베돌리주맙을 사용하였다.
6주차에 임상 관해율은 코비톨리모드 2x250 mg 그룹에서 가장 높았고, 위약과 비교한 차이는 NRI 방법(21·4% vs 6·8%; OR 3·8 [80% CI 1·53, 9·47], 단측 p=0·0247[양측 p=0.0495]))을 사용하여 통계적으로 유의하였다(즉, p<0.1)(표 1; 도 12 및 13). FAS에서 결측 데이터에 대한 대체 접근법을 사용한 1차 종점에 대한 민감도 분석은 1차 분석과 일치하였다(도 13); 이는 PMI 방법(OR 3·6 [80% CI 1·44, 8·95], 단측 p=0·0368) 또는 관찰된 데이터(OR 4·2 [80% CI 1·65, 10·51], p=0·0197)을 사용하여 위약에 비해 코비톨리모드 2x250mg 그룹에 대한 통계적으로 유의한 차이를 확인시켜 주었다. PPS에서 관찰된 데이터를 사용하여, 다시 코비톨리모드 2×250mg 그룹의 임상 관해율은 위약에 비해 통계적으로 유의하였다(23·5% vs 8·6%; OR 3·4 [80% CI 1·34, 8·73], p=0·0400).
표 1: 위약과 비교한 코비톨리모드 용량 그룹에 대한 6주차의 임상 관해(1차 종점)(전체 분석 세트).
표시된 경우를 제외하고, 데이터는 관찰된 데이터를 사용하여 제시된다. OR은 계층화 인자에 대해 조정된, Cochran-Mantel-Haenszel 검정을 사용하여 계산된다.
CI=신뢰 구간. NRI=무반응자 대체. OD=관찰된 데이터. OR=승산비. PMI=위약 다중 대체. *단측 p-값 <0·10은 통계적으로 유의한 결과를 입증한다. † 결과 백분율 표시 및 OR 계산을 위해 결측 데이터에 NRI를 사용함. § 1차 종점에 대한 치료 차이도 양측 검정을 사용하여 통계적으로 유의하였다(p=0·0495).
전체적으로, 39·8%의 환자가 하나 이상의 이상 반응을 경험하였다. 코비톨리모드의 이상 반응 비율은 위약에서 관찰된 것과 유사하였으며, 코비톨리모드 용량 그룹 간에 유사하였다.
논의
치료-난치성 중등도 내지 중증 활동성 좌측 대장염을 가진 이들 환자에서, 6주차의 임상 관해율은 위약보다 코비톨리모드 250mg을 2회 국소 투여받은 환자에서 더 높았으며, 대략 15%의 통계적으로 유의한(단측 p<0.10 기준) 치료 차이를 가졌다. 이 발견은 전체 분석에 걸쳐 및 프로토콜 모집단별로, 및 결측 데이터를 처리하는데 상이한 접근법을 사용하는 두 가지 추가 민감도 분석에서 일관되었다. 이러한 데이터는 코비톨리모드 2x250mg 섭생이 효과적인 치료 접근법임을 보여준다. 관찰된 차이는 25%의 샘플-크기 목표 델타 미만이었지만, UC에서 임상 관해에 대해 임상적으로 의미가 있는 것으로 간주되는 10% 차이보다 높다. 관찰된 OR(3.8) 및 80% CI(1.5-9.5)를 기반으로 하여, 80% 신뢰도로 본 발명자들은 차이 부족(OR=1)을 배제할 수 있지만 25% 델타의 가능성을 포함하여 관찰된 것보다 더 큰 실제 차이를 배제할 수 없다.
따라서 6주차에 임상 관해의 1차 종점은 전체 결장경 검사의 중앙 판독으로 확인되는, 활동성 좌측 결장 질환에 대한 적격 요건을 갖는 중등도 내지 중증 좌측 결장염 환자의 이러한 매우 특정한 집단에서 2회 투여된 250mg 용량에 대해 충족되었다. 본 발명자들이 아는 한, 이것은 중앙 판독 내시경을 사용하여 좌측 대장염에서 특이적으로 수행된 첫 번째 연구이다(적격성 및 결과에 대해). 임상 관해는 현재 규정 지침(참조; FDA. Ulcerative colitis: clinical trial endpoints guidance for industry. 2016.
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/ulcerative-colitis-clinical-trial-endpoints-guidance-industry (accessed May 5, 2020) and EMA. Guideline on the development of new medicinal products for the treatment of ulcerative colitis. 2018. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-development-new-medicinal-products-treatment-ulcerative-colitis-revision-1_en.pdf(accessed May 5, 2020))에 따라 1등급의 내시경 하위점수에서 마손도를 배제하고 PGA 구성요소를 제거하도록 수정된 Mayo 하위 점수에 따라 정의되었다. 관해 평가를 위해 8-12주의 후기 시점을 사용한 대부분의 다른 UC 시험과 달리 6주차에 관해를 평가하였다(참조; Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R, et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. New Eng J Med 2019; 381: 1201-14; Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. New Engl J Med 2017; 376: 1723-36; Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, et al. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut 2011; 60: 780-7; Sandborn WJ, Ferrante M, Bhandari BR, et al. Efficacy and safety of mirikizumab in a randomized phase 2 study of patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2020; 158: 537-49). 본 발명자들이 아는 한, 중등도 내지 중증 UC에 대한 몇 가지 다른 연구만이 빠르면 6주차에 1차 종점을 평가하였다(참조; Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. New Eng J Med 2013; 369: 699-710; Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 85-95). 1차 분석은 결측 데이터를 갖는 환자가 1차 및 2차 결과에 대한 기준을 충족하지 않는다는 가정하에 통상적으로 결측 데이터를 처리하는 가장 보수적인 방법으로 간주되는 NRI를 사용하였다.
이 발견은 TLR9 활성화의 독특하고 혁신적인 메커니즘을 통해 결장 점막에서 코비톨리모드의 국소 면역조절 효과에 대한 추가 지원을 제공한다. 본 발명자들은 UC에서 DNA 올리고뉴클레오티드-기반 요법이 1차 연구 종점에 통계적으로 유의한 효과를 보인 것은 이번이 처음이라고 믿는다. 이들 데이터는 모든 정도의 활동성 질환(직장염 제외)을 가진 UC 환자가 더 낮은 용량의 코비톨리모드를 제공받은 이전 연구의 결과를 확장한다.
결론적으로, 250mg의 2회 용량으로 국소 투여된 코비톨리모드는 투여 전에 환자의 결장을 세척하지 않고 관장제로 투여될 때 중등도 내지 중증 활동성 좌측 UC를 가진 환자에서 6주차에 임상 관해 유도에 대한 효능을 입증하였다. 코비톨리모드는 내약성이 우수하고 안전성 문제가 확인되지 않았다.
SEQUENCE LISTING <110> InDex Pharmaceuticals AB <120> New Therapy <130> N417581WO <150> GB1912191.2 <151> 2019-08-24 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO: 1 Cobitolimod <220> <221> misc_feature <222> (1)..(4) <223> phosphorothioate linkage between bases: 1-2, 2-3 and 3-4 <220> <221> misc_feature <222> (16)..(20) <223> phosphorothioate linkage between bases: 16-17, 17-18 and 18-19 <400> 1 ggaacagttc gtccatggc 19 <210> 2 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SEQ ID NO: 2 <400> 2 ggaacagttc gtccatggc 19

Claims (25)

  1. 서열 5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(서열 번호 2)를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 결장으로의 국소 투여를 통해 인간 대상체에서 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 대상체는 상기 투여 전에 결장 세척을 받지 않았으며, 상기 국소 투여가 상기 대상체에 의한 자가 투여에 적합한 관장기(enema)를 통해 수행되는 것인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 약제학적 조성물로 치료하기 전 24시간 동안 결장 세척을 받지 않은 것인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 궤양성 대장염(ulcerative colitis)인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 각 투여가 150mg 내지 350mg의 양의 상기 올리고뉴클레오티드를 전달하고, 상기 조성물의 개별 투여가 적어도 2회의 별개 경우로 대상체에게 투여되고, 여기서 상기 별개 경우가 3주 간격인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 항염증 요법에 난치성(refractory)이거나 불충분하게 반응하거나 불내성(intolerant)인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 결장절제술(colectomy)을 선택할 수 있는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드가 서열 5'-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3'(서열 번호 2)를 가지며, 여기서 CG 디뉴클레오티드가 비메틸화된(unmethylated), 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드가 서열 5'-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3'(서열 번호 1)를 가지며, 여기서 CG 디뉴클레오티드가 비메틸화되고, *가 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결(internucleoside linkage)을 나타내는, 약제학적 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 상기 조성물의 각 투여가 240mg 내지 260mg의 양의 상기 올리고뉴클레오티드를 전달하는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 각 투여가 250mg의 상기 올리고뉴클레오티드를 전달하는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    (a) 상기 조성물의 개별 투여가 3주 간격의 2회의 별개 경우로만 대상체에게 투여되거나;
    (b) 상기 조성물의 개별 투여가, 대상체가 관해(remission)될 때까지 3주 간격의 2회 이상의 별개 경우로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 염증성 장 질환의 치료를 위한 하나 이상의 추가 치료제를 받는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드가 코비톨리모드이고, 상기 조성물의 각 투여가 250mg의 코비톨리모드를 전달하고, 상기 조성물의 개별 투여가 3주 간격의 2회의 별개 경우로만 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항, 제7항, 및 제8항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 제1항, 제2항, 제5항, 제6항, 및 제12항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 인간 대상체에서 제1항 및 제3항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 조성물의 개별 투여가 적어도 2회의 별개 경우로 대상체에게 투여되고, 여기서 상기 별개 경우가 3주 간격이며, 상기 조성물의 각 투여가 제4항, 제9항, 제10항 및 제13항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오티드의 양을 전달하며, 상기 조성물의 상기 투여가 결장으로의 국소 투여를 통한 것이고, 상기 국소 투여가 상기 대상체에 의한 자가 투여에 적합한 관장기(enema)를 통해 수행되는 것인, 약제학적 조성물.
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