JP2008520687A - 神経変性状態を治療するためのヒト神経細胞の移植 - Google Patents
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Abstract
Description
在胎齢およそ7〜8.5週の少なくとも1つのドナーからの脊髄を得る。機械的粉砕を用いて、Ca++およびMg++を含まないリン酸緩衝生理食塩水中、該脊髄の単一の近接組織を解離させる。次いで、得られた細胞懸濁液を、ポリ-L-オルニチンまたはポリ-D-リシンおよびヒトフィブロネクチンまたは他の細胞外基質タンパク質によって予備コーティングした組織培養プレートに播種する。組織培養処理したプレートまたはフラスコを、100μg/mlのポリ-D-リシンと共に、室温で1時間インキュベートした。次いでそれらを水で3回洗浄し、乾燥した。次にそれらを25mg/mlと共に、室温で5分間インキュベートした。時には、10mg/mlのフィブロネクチンを、室温で1時間用いた。時には、1mg/mlのフィブロネクチンを、37℃で18時間用いた。N2(DMEM/F12 + インスリン、トランスフェリン、セレニウム、プトレシン、およびプロゲステロン)からなる培養培地に、1種のヒト組換え塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)を添加した。一実施形態において、0.1ng/ml〜100ng/mlの範囲を使用することができる。一実施形態において、最適には、10ng/mlのbFGFが使用される。
NSCの増殖中、任意の時点で、培養物中のbFGFなどのマイトジェンを取り出すことによって、培養物を分化させることができる。マイトジェン除去後、約1〜3日以内に、引き続きNSCの分化が起こり、別な異種細胞形態が明らかである。分化のおよそ4〜7日までに、MAP2c、タウ、およびタイプIIIベータチューブリンなどのニューロン特異的抗原を免疫染色によって可視化することができる。およそ12〜14日までに、細胞内タンパク質輸送の明らかな局在化と共に、培養物全体にわたる、長形、索状の軸索性過程が明らかになる。およそ28日までに、シナプシンおよびシナプトフィジンなどのシナプスタンパク質は軸索終末内へ局在化し、斑点状の染色として現れる。該ニューロンの長期成熟をさらに促進するために、星状膠細胞のフィーダー層をさらに供給することができる。図3に示されるように、ヒト脊髄NSCの分化によって、ニューロンと神経膠との混合培養物が生成され、混合物中、ニューロンはタウ、MAP2ab(A)およびタイプ3ベータチューブリン(B)などのニューロン特異的抗原を強く発現し、該培養物のおよそ50%を含む。図3Bに示されるように、該培養物は、数センチメートル伸長する長く束ねられた軸索ケーブルを自然に生成させる。図3Cに示されるように、ニューロンのかなりの部分がGABA作動性である。コリン作動性運動ニューロンもまた該培養物中に存在する(図3D)。培養物中かなりのGABAニューロンが存在することにより、一定の回路におけるGABA産生の減少に起因する種々の神経学的状態の治療に対するヒト脊髄NSCの有用性が予想される。同様に、コリン作動性ニューロンの存在により、ヒト脊髄NSCが運動ニューロン分化の能力を有することが実証され、運動ニューロンの漸進的変性に起因する種々の運動ニューロン疾患の治療に対する有用性が予想される。治療のためには、NSCをさらなる表現型増強条件の有無で増殖させ、採収し、欠損神経領域に注射する。
在胎齢7〜8.5週胎児の1つの中脳組織を得る。実施例1に記載したとおり、中脳組織からNSCを得る。該細胞を、160日の正味培養期間にわたって連続的に継代し、得られた増殖を図4に示す。増殖期間を通して、NSCはそれらの多分化能および神経形成能、ならびに、ドーパミン作動性ニューロンをもたらす分化能を安定して保持する。ドーパミン作動性ニューロンは、チロシンヒドロキシラーゼ(TH)およびドーパミントランスポーター(DAT)のニューロン発現によって評価される。
ヒト中脳NSC/前駆体は、実施例2に記載されるとおり分化させることができる。NSCの有糸分裂期の間、またはそれらの分化の間、種々の外来因子によって該培養物を処置することによって、所望の表現型の割合を高くすることができる。ヒト中脳NSCからドーパミン作動性表現型を増加させることができるこのような因子の例は、図6Aおよび6Bに示されるとおり、セルトリ細胞からの馴化培地によって実証される。
一過性脊髄虚血を誘導するために、先にTaira(1996)に記載された方法を用いる。Sprague Dawley(SD)ラットをハロタン(1.5%)で麻酔する。2 Fr Fogarty(登録商標)カテーテルを左大腿動脈を通して、左鎖骨下動脈のレベルまで下行胸椎大動脈に通す。大動脈閉塞のレベル下の遠位動脈圧(DBP)を測定するために、ポリエチレン(PE-50)カテーテルによって、尾動脈にカニューレ挿入する。
開示された方法のNSCは、強力で顕著な臨床的利益と生物学的利益の双方を与える。そのため、開示された方法により、ALSなどの中枢神経系全体に散在した状態、ならびに上記の脊髄虚血などの特定の領域に局在化した状態の双方の処置が可能になる。ALSにおいて、腰髄における移植では、セグメントの運動器官の他の重要な部分、すなわち、呼吸運動を担っている頚髄運動ニューロンカラムが除外され得るが、脊髄にNSCを移植する開示された方法は、髄全体にわたって宿主の運動ニューロンに広範囲の作用が生じ得るCSF内への、移植した細胞からのBDNFおよびGDNFならびに他の因子の放出を促進する。
増殖させたヒト脊髄幹細胞を、免疫抑制した成体メスSprague-Dawleyまたは免疫不全胸腺欠損ヌードマウスのいずれかに注射する。移植の1カ月前に、両群にC4-5挫傷損傷を作製する。移植片レシピエント(n=24)は、移植後60〜150日生存した。ヒト由来のNSCは、ニューロン、星状膠細胞および希突起膠細胞からなる大型の細胞凝集体を形成した。これらの移植片は、各損傷をいつも完全に満たした。未熟な外観のNeuN+/ヒト核+ニューロンは、50%のドナー細胞集団を含むことが多かった。これらのニューロンは、移植部位から少なくとも2cm距離で、灰質と白質の双方を介してヒト神経フィラメント+処理を送達した。宿主ニューロンと移植片ニューロンの双方の近位に、強いヒト特異的シナプトフィジン免疫反応性が認められ、非反応性と思われるGFAP+細胞はドナーニューロンと並列した。さらに、これらの移植片は、宿主源から生じると思われるTH+および5HT+線維の増殖を支持した。したがって、このNSC系は、脊髄内灰白質の修復に有利である主要な胎児CNS様性質を有していると思われる。
Claims (74)
- a)少なくとも1種の神経幹細胞を哺乳動物から分離すること、
b)in vitroで、前記神経幹細胞を増殖集団へ増殖させること、
c)前記増殖集団を濃縮すること、および
d)治療有効量の前記増殖集団をレシピエントの脊髄の少なくとも一領域に導入すること
を含む、痙縮、硬直または筋肉活動亢進状態を治療する方法であって、前記増殖集団の少なくとも20%が、前記レシピエントの脊髄でニューロンを発生させることができる方法。 - 前記状態が、外傷性脊椎損傷、虚血性脊椎損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、多発性硬化症、脳性麻痺、てんかん、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、慢性虚血、遺伝性疾患またはそのいずれかの組合せに由来する、請求項1に記載の方法。
- 前記神経幹細胞が、中枢神経系、末梢神経系、骨髄、末梢血、臍帯血および少なくとも1つの胚からなる群から選択される供給源から分離される、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、発育中の哺乳動物である、請求項3に記載の方法。
- 前記発育中の哺乳動物の在胎齢が、約6.5週から約20週までの間である、請求項4に記載の方法。
- 前記神経幹細胞が、ヒトの胎児の脊髄から分離される、請求項4に記載の方法。
- 前記神経幹細胞を増殖することが、血清の不存在下で、前記神経幹細胞を培養することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記神経幹細胞を増殖することが、前記神経幹細胞を少なくとも1種の増殖因子に曝露させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記増殖因子が、bFGF、EGF、TGF-α、aFGFおよびその組合せからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記治療有効量の増殖集団が、in vivoで少なくとも1,000のGABAを産生するニューロンを発生させることができる、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量の増殖集団が、in vivoで少なくとも1,000のグリシンを産生するニューロンを発生させることができる、請求項1に記載の方法。
- 前記増殖集団の少なくとも40%が、脊髄でニューロンを発生させることができる、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量の増殖集団を導入することが、前記レシピエントの脊髄の複数の領域に、前記治療有効量の少なくとも一部を注射することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記増殖集団の少なくとも30%が、in vitroでニューロンに分化することができる、請求項1に記載の方法。
- 痙攣、硬直または筋肉活動亢進状態を治療することができる神経幹細胞であって、哺乳動物から分離し、in vitroで増殖集団へ増殖させる神経幹細胞であり、前記幹細胞を含む前記増殖集団を濃縮し、治療有効量の前記増殖集団を、レシピエントの脊髄の少なくとも一領域に導入し、前記増殖集団の少なくとも20%が、前記レシピエントの脊髄でニューロンを発生させることができる神経幹細胞。
- a)少なくとも1種の神経幹細胞を哺乳動物から分離すること、
b)in vitroで、前記神経幹細胞を増殖集団へ増殖さること、
c)前記増殖集団を濃縮すること、および
d)治療有効量の前記増殖集団をレシピエントの脊髄の少なくとも一領域に導入すること
を含む、慢性疼痛を治療する方法であって、前記増殖集団の少なくとも20%が、前記レシピエントの脊髄でニューロンを発生させることができる方法。 - 前記慢性疼痛が、外傷性脊椎損傷、虚血性脊椎損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、多発性硬化症、脳性麻痺、てんかん、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、慢性虚血、遺伝性疾患またはそのいずれかの組合せに由来する、請求項16に記載の方法。
- 前記神経幹細胞が、中枢神経系、末梢神経系、骨髄、末梢血、臍帯血、少なくとも1つの胚およびそのいずれかの組合せからなる群から選択される供給源から分離される、請求項16に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、発育中の哺乳動物である、請求項18に記載の方法。
- 前記発育中の哺乳動物の在胎齢が、約6.5週から約20週までの間である、請求項19に記載の方法。
- 前記神経幹細胞が、ヒトの胎児の脊髄から分離される、請求項19に記載の方法。
- 前記神経幹細胞を増殖することが、血清の不存在下で、前記神経幹細胞を培養することを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記神経幹細胞を増殖することが、前記神経幹細胞を少なくとも1種の増殖因子に曝露させることを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記増殖因子が、bFGF、EGF、TGF-α、aFGFおよびその組合せからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記治療有効量の増殖集団が、少なくとも1,000のGABAを産生するニューロンを発生させることができる、請求項16に記載の方法。
- 前記治療有効量の増殖集団が、少なくとも1,000のグリシンを産生するニューロンを発生させることができる、請求項16に記載の方法。
- 前記増殖集団の少なくとも40%が、脊髄でニューロンを発生させることができる、請求項16に記載の方法。
- 前記治療有効量の増殖集団を導入することが、前記レシピエントの脊髄の複数の領域に、前記治療有効量の少なくとも一部を注射することを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記領域が、後角を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記領域が、クモ膜下腔を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記増殖集団の少なくとも30%が、in vitroでニューロンに分化することができる、請求項16に記載の方法。
- 慢性疼痛を治療することができる神経幹細胞であって、哺乳動物から分離し、in vitroで増殖集団へ増殖させる神経幹細胞であり、前記幹細胞を含む前記増殖集団を濃縮し、治療有効量の前記増殖集団を、レシピエントの脊髄の少なくとも一領域に導入し、前記増殖集団の少なくとも20%が、前記レシピエントの脊髄でニューロンを発生させることができる神経幹細胞。
- a)少なくとも1種の神経幹細胞を哺乳動物から分離すること、
b)in vitroで、前記神経幹細胞を増殖集団へ増殖させること、
c)前記増殖集団を濃縮すること、および
d)前記増殖集団の少なくとも1種の神経幹細胞の治療有効量をレシピエントの脊髄の一領域に導入すること
を含む、運動性ニューロン変性を治療する方法であって、前記増殖集団の少なくとも20%が、前記レシピエントの脊髄でニューロンを発生させることができる方法。 - 前記運動性ニューロン変性が、外傷性脊椎損傷、虚血性脊椎損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、多発性硬化症、脳性麻痺、てんかん、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、慢性虚血、遺伝性疾患またはそのいずれかの組合せに由来する、請求項33に記載の方法。
- 前記神経幹細胞が、中枢神経系、末梢神経系、骨髄、末梢血、臍帯血および少なくとも1つの胚からなる群から選択される供給源から分離される、請求項33に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、発育中の哺乳動物である、請求項35に記載の方法。
- 前記発育中の哺乳動物の在胎齢が、約6.5週から約20週までの間である、請求項36に記載の方法。
- 前記神経幹細胞が、ヒトの胎児の脊髄から分離される、請求項36に記載の方法。
- 少なくとも1種のニューロンのサブタイプが豊富な領域から前記神経幹細胞を分離することを含み、前記ニューロンのサブタイプが、運動障害を改善することにおいて有効な増殖因子を産生する、請求項33に記載の方法。
- 前記増殖集団が、治療有効量の少なくとも1種の増殖因子を分泌するために十分なニューロンに分化することができる量の神経幹細胞を含む、請求項33に記載の方法。
- 運動ニューロンの豊富な領域から前記神経幹細胞を分離することを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記神経幹細胞を増殖することが、血清の不存在下で、前記神経幹細胞を培養することを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記神経幹細胞を増殖することが、前記神経幹細胞を少なくとも1種の増殖因子に曝露させることを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記増殖因子が、bFGF、EGF、TGF-α、aFGFおよびその組合せからなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記治療有効量の増殖集団が、少なくとも1,000のGABAを産生するニューロンを発生させることができる、請求項33に記載の方法。
- 前記治療有効量の増殖集団が、少なくとも1,000のグリシンを産生するニューロンを発生させることができる、請求項33に記載の方法。
- 前記増殖集団の少なくとも40%が、前記レシピエントの脊髄でニューロンを発生させることができる、請求項33に記載の方法。
- 前記治療有効量の前記増殖集団を導入することが、前記レシピエントの脊髄の複数の領域に、前記治療有効量の少なくとも一部を注射することを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記増殖集団の少なくとも30%が、in vitroでニューロンに分化することができる、請求項33に記載の方法。
- 運動ニューロンの変性を治療することができる神経幹細胞であって、哺乳動物から分離し、in vitroで増殖集団へ増殖させる神経幹細胞であり、前記幹細胞を含む前記増殖集団を濃縮し、治療有効量の前記増殖集団を、レシピエントの脊髄の少なくとも一領域に導入し、前記増殖集団の少なくとも20%が、前記レシピエントの脊髄でニューロンを発生させることができる神経幹細胞。
- a)少なくとも1種の神経幹細胞を哺乳動物から分離すること、
b)in vitroで、前記神経幹細胞を増殖集団へ増殖させること、
c)前記増殖集団を濃縮すること、および
d)治療有効量の前記増殖集団をレシピエントの脊髄の空洞に導入すること
を含む、脊髄空洞症を治療する方法であって、前記増殖集団の少なくとも20%が、前記レシピエントの脊髄の空洞でニューロンを発生させることができる方法。 - 前記脊髄空洞症が、外傷性脊椎損傷、虚血性脊椎損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、多発性硬化症、脳性麻痺、てんかん、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、慢性虚血、遺伝性疾患またはそのいずれかの組合せに由来する、請求項51に記載の方法。
- 前記神経幹細胞が、中枢神経系、末梢神経系、骨髄、末梢血、臍帯血、少なくとも1つの胚およびそのいずれかの組合せからなる群から選択される供給源から分離される、請求項51に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、発育中の哺乳動物である、請求項53に記載の方法。
- 前記発育中の哺乳動物の在胎齢が、約6.5週から約20週までの間である、請求項54に記載の方法。
- 前記神経幹細胞が、ヒトの胎児の脊髄から分離される、請求項54に記載の方法。
- 少なくとも1種のニューロンのサブタイプが豊富な領域から前記神経幹細胞を分離することを含み、前記ニューロンのサブタイプが、脊髄空洞症を改善することにおいて有効な増殖因子を産生する、請求項51に記載の方法。
- 運動ニューロンの豊富な領域から前記神経幹細胞を分離することを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記神経幹細胞を増殖することが、血清の不存在下で、前記神経幹細胞を培養することを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記神経幹細胞を増殖することが、前記神経幹細胞を少なくとも1種の増殖因子に曝露させることを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記増殖因子が、bFGF、EGF、TGF-α、aFGFおよびその組合せからなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記増殖集団が、治療有効量の少なくとも1種の増殖因子を分泌するために十分なニューロンに分化することができる神経幹細胞量を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記治療有効量の増殖集団が、少なくとも1,000のニューロンを発生させることができる、請求項51に記載の方法。
- 前記増殖集団の少なくとも40%が、脊髄でニューロンを発生させることができる、請求項51に記載の方法。
- 前記治療有効量の増殖集団を導入することが、前記レシピエントの脊髄の複数の領域に、前記治療有効量の少なくとも一部を注射することを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記増殖集団の少なくとも30%が、in vitroでニューロンに分化することができる、請求項51に記載の方法。
- 前記増殖集団の少なくとも100,000の神経幹細胞を前記レシピエントの脊髄の空洞に導入する、請求項51に記載の方法。
- 脊髄空洞症を治療することができる神経幹細胞であって、哺乳動物から分離し、in vitroで増殖集団へ増殖させる神経幹細胞であり、前記幹細胞を含む前記増殖集団を濃縮し、治療有効量の前記増殖集団を、レシピエントの脊髄の空洞に導入し、増殖集団の少なくとも20%が、前記レシピエントの脊髄の空洞でニューロンを発生させることができる神経幹細胞。
- in vitroで少なくとも1種の神経幹細胞を、神経幹細胞の増殖集団に増殖させる方法であって、各神経幹細胞の増殖は、分化することなしに、細胞の倍増が30回を上回り、
中枢神経系組織から神経幹細胞を分離すること、
少なくとも1種の細胞外タンパク質を培養容器に供給することであって、このとき、前記細胞外タンパク質は、少なくとも約10μg/mlのポリ-D-リシンおよび約1mg/mlのフィブロネクチンを含むこと、
血清の不存在下において、前記培養容器で前記の分離した神経幹細胞を培養すること、
bFGF、EGF、TGF-α、aFGFおよびその組合せからなる群から選択される、少なくとも1種の増殖因子を前記培養容器に加えること、および
集密に達する前に、前記培養細胞を継代すること
を含む方法。 - 前記の増殖神経幹細胞が、ニューロンに分化することができる、請求項69に記載の方法。
- 前記神経幹細胞を増殖することが、可溶性因子としてフィブロネクチンを培養培地に加えることを含む、請求項69に記載の方法。
- 前記細胞を分離すること、および前記細胞を継代することが、酵素による分離を含む、請求項69に記載の方法。
- 前記酵素による分離が、トリプシンで前記細胞を処置することを含む、請求項72に記載の方法。
- 神経変性状態を治療するために、治療有効量の前記増殖集団をレシピエント神経系の少なくとも一領域に導入する、請求項69に記載の方法。
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