JP2008538103A - 中枢神経系病変の治療のための物質の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、中枢神経系病変の治療に、特に卒中の治療に関する。
病変は、多数の理由のために、中枢神経系(「CNS」)組織に生じ得る。CNS病変の主因の1つは、卒中である。卒中は、脳の領域への循環の突然の損失により特性化され、神経学的機能の対応する損失を生じる。脳血管性偶発症候または卒中症候群とも呼ばれる卒中は、雑多な群の病理生理学的原因、例えば血栓症、塞栓症および出血を包含する非特定的用語である。近年の報告は、年間、すべての種類の500,000例を超える新規の卒中の発生率を示す。卒中は、主要な致死因子および不能因子である。すべての型の卒中を組合せると、それは死亡の第三の誘導原因および不能性の第一の誘導原因である。最新の傾向では、この数は2050年までに年間100万に急増すると推定される。卒中の直接経費(看護および治療)および間接経費(生産性損失)を合わせて考えた場合、卒中は米国社会で年間433億ドルを要する。卒中は一般に、出血性または虚血性として分類される。急性虚血性卒中は血栓症または塞栓症により引き起こされる卒中を指し、そして全卒中の80%を占める。
一態様では、本発明は、ニューロン前駆体細胞を提供し;そして患者の機能的回復を促すのに十分な量で中枢神経系病変に罹患した患者にニューロン前駆体細胞を投与することを包含する方法に関する。
A. 序論
上記の問題および制限は、本明細書中に開示される本発明を実施することにより克服され得る、ということを、本発明人等は、意外にもそして驚いたことに、発見した。特に、NPCおよび/またはMNCを提供し、中枢神経系病変を罹患している患者に、患者の機能的回復を促すのに十分な量でそれらのNPCおよび/またはMNCを投与することが可能である、ということを、本発明人等は意外にも発見した。
本明細書中に引用される出版物はすべて、各々の個々の出版物が特定的に且つ個別に参考文献により援用されることが示されたように、すべての目的のためにそしてそれらの全記載内容が参照により本明細書中で援用される。
一実施形態では、NPCは、患者に移植されるGFUの一部として、本発明の実施に用いられる。その意図は、NPCは増殖し、患者の中枢神経系病変の機能的回復において一役を演じるニューロン細胞に分化する、ということである。例えばNPCは、損害内因性ニューロンに取って代わるニューロンに分化し得る。あるいはNPCは、増殖因子を分泌する神経膠細胞またはニューロンに分化し得る。これらの増殖因子は、損害ニューロンに及ぼす栄養活性を有し、そしてそれらの機能的回復を手助けし得る。そのようにして、中枢神経系病変の治療が可能である。
または2凍結アリコート@10 mg/ml)、滅菌水、USP、Opti‐MEM(Invitrogen)、およびウシ胎仔血清(Hyclone)。
一実施形態では、MNCは、患者に移植される移植片の一部として、本発明の実施に用いられる。その意図は、MNCは、問題の患者の組織の領域の機能的回復において一役を演じる、ということである。そのようにして、中枢神経系病変の治療が可能である。
一実施形態では、本発明のNPCおよび/またはGFUは、慣用的プロトコールおよび投与経路を用いて投与され得るし、そして患者に投与されるべきNPCおよび/またはGFUの量は、慣用的用量変動技法を用いて最適化され得る。本発明のNPCおよび/またはGFUは、単独で、あるいは他の物質または組成物と組合せて投与され得る。投与経路は、当業者に既知の慣用的投与経路から選択され得る。
一実施形態では、本発明のMNCおよび/またはGFUは、慣用的プロトコールおよび投与経路を用いて投与され得るし、そして患者に投与されるべきMNCおよび/またはGFUの量は、慣用的用量変動技法を用いて最適化され得る。本発明のMNCおよび/またはGFUは、単独で、あるいは他の物質または組成物と組合せて投与され得る。投与経路は、当業者に既知の慣用的投与経路から選択され得る。
NPCを含む製剤組成物を含めたNPCの自家および異系間移植の両方は本発明により意図されるが、しかし異系間移植(同一種移植片形成単位)が好ましい。一実施形態では、異系間移植は、中枢神経系病変に罹患している患者におけるNPCの異系間移植が起こり得る臨床設定を模倣する。本明細書中に開示されるのは、中脳動脈閉塞(MCAo)、中脳動脈結紮(MCAl)または一過性全虚血(TGI)に付された成体雄Sprague-Dawleyラットの脳への本発明によるNPCの定位的移植からの結果である。これらのモデルは、中枢神経系病変の治療における本発明の効能を理解するのに有用である。これらのモデルのさらなる考察は、文献中に、特にC. Borlongan et al., ”Transplantation of cryopreserved human embryonal carcinoma-derived neurons (NT2N cells) promotes functional recovery in ischemic rats.” Exp Neurol. 1998; 149: 310-21;およびC. Borlongan et al., ”Glial cell survival is enhanced during melanonin-induced neuroprotection against cerebral ischemia.” FASEB J. 2000; 14: 1307-17に見出され得る。各卒中動物は、3つの細胞投与量:すなわち約40,000、100,000および200,000生育可能NPC(これらの数は、本明細書中で以後用いられる場合、およその数値であると理解される):のうちの1つを含む移植片を受容した。移植は、卒中後約6週間で実行され、そして動物は、移植後生存期間中ずっと、シクロスポリンA(10 mg/kg、腹腔内)で毎日免疫抑制された。移植ラットの運動および認知遂行が移植後4週間の期間に亘って毎週、そして移植後12週目にもう一度、特性化された。脳虚血および移植片生存の程度についての組織学的検査は、移植後5週および12週目に無作為選択動物で検査した。
MNCを含む製剤組成物を含めたMNCの自家および異系間移植の両方は本発明により意図されるが、しかし異系間移植(同一種移植片形成単位)が好ましい。一実施形態では、異系間移植は、中枢神経系病変に罹患している患者におけるMNCの異系間移植が起こり得る臨床設定を模倣する。卒中の動物モデルにおけるMNCの異系間委嘱の動物試験からの結果は、以下のセクションJに提示される。これらのモデルは、中枢神経系病変の治療における本発明の効能を理解するのに有用である。
本明細書中に記述される実施例は、本発明の範囲を例証するよう意図されるが、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
10 mg/mL ポリブレン・ストック溶液/滅菌濾過(Sigma)
Opti‐MEM培地(Gibco/Invitrogen)
1%ウシ胎仔血清(抗生物質(ペニシリン/ストレプトマイシン)含有)
6ウエルプレート約1×106 San-Bio細胞
ウイルス懸濁液
1. 37℃インキュベーター中で細胞培地を暖める。
2. ポリブレンを付加して、10 μg/mLとする(10 mg/mLポリブレン・ストック溶液10 μLを培地10 mLに付加する。ウエルを混合する)。
3. 別個の試験管中で、ポリブレンを含有する培地1 mLにウイルス懸濁液1 mLを付加する。
4. 37℃水浴中でSanBio細胞アリコートを迅速に解凍する。70%エタノールでウイルスをすすぐ;拭き取り乾燥する。
5. 全内容物を、予熱PBS10 mLを含有する15 mL遠心管に付加し;静かに混合して、低速臨床遠心分離機で、室温で5分、1000 RPMで回転する。
6. 上清を静かにピペット分取し、そしてウイルスを含有する予熱培地(ステップ3から)2 mL中に細胞ペレットを再懸濁する。
7. 6‐ウエルプレートの1ウエルに内容物を移し;37℃インキュベーター中に入れて;3時間インキュベートする。
8. 予熱PBS10 mL中で細胞を2回洗浄する。
9. 選択するPBSまたは培地20 μL中に細胞を再懸濁する。1.5 mLエッペンドルフ管に移す。氷上に保持する。細胞は移植の容易ができている。
上昇体スウィング試験(EBST)
Morris水迷路(MWM)
Bederson神経学的スケール
上昇体スウィング試験(EBST)は、基本姿勢反射および非対称的体幹機能を測定する。EBST試験は、齧歯類におけるMCAoおよびMCAl虚血後の長期永続性欠陥を示すために実証された(C. Borlongan et al., ”Locomotor and passive avoidance deficits following occlusion of the middle cerebral artery.” Physiol Behav. 1995, 58: 909-17)。C. Borlongan et al., ”Early assessment of motor dysfunctions aids in successful occlusion of the middle cerebral artery.” Neuroreport. 1998b; 9: 3615-21も参照されたい。それは、慢性卒中に関する神経移植範例でも評価されている(C. Borlongan et al., ”Early assessment of motor dysfunctions aids in successful occlusion of the middle cerebral artery.” Neuroreport. 1998; 9: 3615-21)。
Bederson神経学的スケールは、感覚運動仕事を測定する(J. Bederson et al., ”Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurologic examination.” Stroke. 1986; 17: 472-6;M. Altumbabic, ”Intracerebral hemorrhage in the rat: effects of hematoma aspiration.” Stroke. 1998; 29: 1917-22)。前研究は、ラットにおけるMCAoおよびMCAl卒中モデルの両方においてBedersonモデルにより測定した場合の長時間に亘る測定可能な欠陥を示した。
(a)0(旋回なし)から3(連続旋回)まで等級分けした同側性旋回の観察;
(b)対側性後肢退縮。これは、0(即時置換)から3(数分後置換または置換なし)まで等級分けした2〜3 cm側方に転置された後、後肢を置換する動物の能力を測定する;
(c)ビームウォーキング能力。0(幅2.4 cm、長さ80 cmのB無を容易に横断するラット)から3(10秒間ビーム上に留まることができないラット)まで等級分け;
(d)両側性前肢把握。これは、直径2 mmスチール棒上に保持する能力を測定する。0(正常前肢把握挙動を有するラット)から3(前肢で把握できないラット)まで等級分け。
Morris水迷路は、認知機能のいくつかの態様、例えば仕事習得および保持、検索戦略、ならびに保存を査定する。水迷路仕事は、線条体および前頭皮質を含めてMCAoにより罹患したいくつかの脳領域における損害に感受性であると推定される。
試験動物に上記のようなMCAo手順を施して、移植後4週間、毎週評価して、以下の結果を得た:
試験動物に上記のようなMCAl手順を施して、移植後4週間、毎週評価して、以下の結果を得た:
試験動物に上記のようなTGI手順を施して、移植後4週間、毎週評価して、以下の結果を得た:
移植後5週目に、無作為選択動物を安楽死させた(表3参照)。組織学的検査は、各用量および卒中型に関して2〜3例の脳試料に限定した。したがって定量分析は、GFPエピ蛍光に基づいて移植片生存および移動に関して実施しただけであった。他の組織学的パラメーターに関しては、特に表現型発現を検出するための異なる抗体マーカーの使用に関しては、一般的説明のみを提示する。
移植後12週目に、上記のようなTGI手順を施された試験動物を評価し、以下の結果を得た:
移植後12週目に、上記のようなMCAl手順を施された試験動物を評価し、以下の結果を得た:
移植後12週目に、上記のようなTGI手順を施された試験動物を評価し、以下の結果を得た:
移植後12週目に、すべての残存動物を安楽死させた(表4参照)。GFPエピ蛍光およびその他の免疫組織化学パラメーターに、特に表現型発現を検出するための異なる抗体マーカーの使用に基づいた移植片生存および移動の定量分析を、実行した。
この試験の目的は、発作動物におけるNPCの治療的利益を検査することであった。挙動試験を用いて、移植発作動物の運動および神経学的機能を明示した。移植を発作後1ヶ月目に実行し、そして移植後1ヶ月生存時間を通して、シクロスポリンA(CsA、10 mg/kg、腹腔内)で毎日動物を免疫抑制した。移植ラットの運動および神経学的遂行を、移植後7、14および28日目に特性化した。有効なNPC用量範囲の確定により明示されるような上首尾の移植片結果を、運動挙動および神経学的遂行を用いて評価した。
本実施例は、本発明の範囲を例証するよう意図されるが、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
MASCの培養およびニューロン誘導
一般的に、S. Azizi et al. ”Engraftment and migration of human bone marrow stromal cells implanted in the brains of albino rats-similarities to astrocyte grafts.” Proc Natl Acad Sci U S A, 1998; 95: 3908-13に前に記載されたように、WisterラットからMASCを単離した。M. Dezawa et al., ”Sciatic nerve regeneration in rats induced by transplantation of invitro differentiated bone-marrow stromal cells.” Eur J Neurosci. 2001; 14: 1771-6に一般的に記載されたように、pBabe neo‐GFPベクターを用いたレトロウイルス感染により、緑色蛍光タンパク質(GFP)でMASCを標識した。
体重200〜250 gの雄Wistarラットを室温(24℃)で、12時間明暗周期で保持し、食餌および水を自由に摂取させた。MCAO手順は、J. Koizumi et al., ”Experimental studies of ischemic brain edema. 1. A new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischemic area.” Jpn J Stroke. 1986; 8: 1-8;およびE. Longa et al., ”Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats.” Stroke. 1989; 20: 84-91に記載された方法の変法であった。要するに、1.0〜1.5%ハロタン、10%O2および空気の混合物により誘導される深い麻酔下で、正中線頚部切開を実施し、左頚動脈二分岐を同定した。直径0.3 mmのシリコンゴム被覆頭部を有する4-0ナイロン糸製のプローブを結紮外頚動脈中に挿入し、二分岐から16〜18 mmの位置まで内系動脈中を進めた。外科手術中、フィードバック加熱パッド(BWT‐100、Bio Research Center Co. Ltd., Tokyo, Japan)を用いて直腸温度を37.5〜38℃に保持した。動脈血ガス分析を実施し、p02を麻酔装置の制御により85〜120 mmHgに保持した。プローブの10 mm引っ込めによる閉塞から4時間後に、再還流を実施した。
MCAO手順の7日後に、50 mg/kgペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射でラットを麻酔し、定位枠上に置いた。予備実験では、正中線の外側約3.5 mmからの側方領域に梗塞領域を作り出した。非壊死性能実質中への移植のために、リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4)3 μl中の8000〜16000個の培養細胞から成る細胞懸濁液を以下の3つの位置:十字縫合前方+2 mm、0 mmおよび−2 mm、ならびに正中線外側2 mm、そして各場合、皮質表面から1.2 mmの深さ:から左前脳中に定位注入した。移植細胞の総数は24000〜48000であった。
以下の試験を用いて、神経学的損害の重症度を評価した:ビーム平衡試験、肢置き直し試験およびMorris水迷路試験。ビーム平衡試験および肢置き直し試験を、MCAO後7日目(移植直前)、14、21、28および35日目に実施した。Morris水迷路私権は、MCAO手順後36日から40日まで実施した。
ビーム平衡試験は、肉眼的前庭運動機能を査定するために用いられ、そして一般的にC. Dixon et al., ”A fluid percussion model of experimental brain injury in the rat.” J Neurosurg. 1987; 67: 110-9に前に記載されたように実行された。スコアリングは、以下の判定基準に基づいた:ビームの上面で肢で定常姿勢でバランスを取る:スコア0;ビームの側面を把握するおよび/またはぐらつき:1;1つまたは複数の肢がビームから滑り落ちる:2;ビーム上で平衡を試みるが、しかし落ちる:3;そして平衡を取ろうとしたりぶら下がろうとすることなくビームから落下:4。
肢置き直し試験は、視覚的、触覚的および自己受容的刺激に対する肢置き直し応答における感覚運動統合を検査し、そして一般的には、M. De Ryck et al. ”Photochemical stroke model: flunarizine prevents sensorimotor deficits after neocortical infarcts in rats.” Stroke, 1989; 20: 1383-1390に前に記載されたように実施された。同じく一般的には、M. De Ryck et al.の論文に列挙された手順に従って、自己受容的内転試験も実施した。各試験に関して、スコアリングは、以下の判定基準に基づいた:肢を直ちに且つ完全に置き直す:スコア0;不完全および/または遅延(>2秒)置き直し、例えば分散型動揺:1;ならびに置き直しなし:2。視覚的、前方触覚および側方触覚、自己受容的刺激を右前肢に与えた。前方触覚および側方触覚および自己受容的刺激を右後足に与えた。自己受容的内転試験を、前肢および後肢の両方で実施した。総スコアは、0〜8の範囲である。
Morris水迷路試験は、認知機能を査定するための有用な方法である。この試験のいくつかの修正が報告されている。一般的にA. Fukunaga et al., ”Differentiation and angiogenesis of central nervous system stem cells implanted with mesenchyme into ischemic rat brain.” Cell Transplant. 1999; 8: 435-41に報告されたような試験のバージョンが用いられた。この試験を、MCAO後36日目から40日目まで実施した。プール(直径150 cm、深さ35 cm)を調製した。逃避プラットホーム(直径10 cm)を、不透明乳白色にさせた水の表面下1 cmに置いた。プールの縁周囲の4つの出発点に、N、E、SおよびWを充てる。プラットホームを、中心およびプールの縁から等距離の4分円の中央に保持した。ラットを各出発点から水中に放して、プラットホームに到達するまで遊泳させて、プラットホームに到達するのに要した時間を記録した(最大120秒)。各5連続日で4試行の2組を用いる仕事で、ラットを訓練した。初日の第1組の後に、第2組の代わりに、空間プローブ試行を実施した。この試験は、短時間記憶保持を概算するためである。プラットホームを除去し、ラットを60秒間遊泳させた。各動物がプラットホーム配置領域を横断した時間数を測定した。プラットホーム配置4分円で費やした時間も測定した。
41日目に、ペントバルビタール過剰用量の投与によりラットを屠殺し、0.9%生理食塩水で、その後、過ヨウ素酸‐リシン‐パラホルムアルデヒド固定溶液で頭蓋内還流した(I. McLean et al., ”Periodate-lysine-paraformaldehyde fixative. A new fixation for immunoelectron microscopy.” J Histochem Cytochem. 1974; 22: 1077-83に一般的に記載)。Brain Matrix(BAS Inc. Warwickshire, UK)を用いて、2 mm厚の冠状ブロックに脳を切断した。各ブロックから、10 μm厚クリオスタット切片を作製した。切片をヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色して、梗塞領域を評価した。光学顕微鏡下で1×対物レンズを用いて切片の画像を捕獲し、Scion Image(Scion Corporation, Frederick, MD)を用いて病変域を追跡した。梗塞容積を算定し(一般的にR. Swanson et al., ”A semiautomated method for measuring brain infarct volume.” J Cereb Blood Flow Metab. 1990; 10: 290-29で前に記載されたように)、そして対側半球の容積のパーセンテージとして表わした。
非反復測定ANOVAを用いて、挙動評価データおよび梗塞容積データを分析した。結果が有意であった場合(p<0.05)、Student-Newman-Keuls post hoc手順を95%有意レベルで用いた。別記しない限り、値は平均±標準偏差として示す。
MCAO実施の1週間後、および移植の直前に、重症右側神経学的欠陥が出現し、そして各挙動試験に関する平均スコアは、3つの群間で統計学的な差を示さなかった。
7日目から21日目まで、平均スコアは、3つの群間で統計学的に異ならなかった。28および35日目に、NMC群の平均スコアは、対照(28日目:p=0.0041、35日目:p=0.0001)およびMASC群(それぞれp=0.0471、0.0007)と比較して、有意の改善を示した。MASC群は対照と比較してわずかな改善を示したが、しかし統計学的有意差は28および35日目に検出され得なかった(図40)。
7日目から21日目まで、3つの群の平均スコア間に有意差は認められなかった。28および35日目に、NMCおよびMASC群は、大将軍と比較して有意の改善を示した(それぞれ28日目:p=0.0022および0.085、35日目:p=0.0022および0.0211)。しかしながら平均スコアは、前期間を通して、NMCおよびMASC群間に有意差を示さなかった(図41)。
水中逃避プラットホームを位置特定するための4つの試行の各組で記録された平均待ち時間を、3群の各々に関して図42に示す。NMC群は、対照およびMASC群と比較して、最も短い待ち時間を示した。39日目の第2組および40日目の第1組に関する平均待ち時間は、NMCおよび対照群間で有意差を実証した(それぞれp=0.0339および0.0492)(図42)。NMC群はMASC群より逃避プラットホームへのより短い待ち時間を要する傾向を示したが、しかし統計学的有意差は存在しなかった。
梗塞領域を左半球の外側半分、例えば皮質、線条体および海馬に位置確定して、嚢胞および瘢痕の形成をほとんどの病変脳で観察した。病変側の海馬は、対側と比較して、萎縮しており、そして部分的に不規則な配列またはニューロン損失を示した。梗塞容積を、全MCAOモデルで測定した。33日目のNMC、MASCおよび対照群における平均梗塞容積は、それぞれ50.7±10.9%、51.0±10.%および50.9±11.1%であった。3群間に統計学的有意差は認められなかった。
Claims (33)
- 以下の:
ニューロン前駆体細胞を提供し;そして
患者の機能的回復を促すのに十分な量で中枢神経系病変に罹患した患者にニューロン前駆体細胞を投与する
ことを包含する方法。 - ニューロン前駆体細胞が局所的に投与される、請求項1記載の方法。
- ニューロン前駆体細胞が患者の中枢神経系に投与される、請求項2記載の方法。
- ニューロン前駆体細胞が実質内に投与される、請求項1記載の方法。
- ニューロン前駆体細胞がヒトニューロン前駆体細胞を含む、請求項1記載の方法。
- ニューロン前駆体細胞の提供が、以下の:
骨髄付着幹細胞を提供し;
骨髄付着幹細胞をニューロン前駆体細胞に分化転換する
ことを包含する、請求項1記載の方法。 - 中枢神経系病変が虚血性卒中または出血性卒中により引き起こされる、請求項1記載の方法。
- 以下の:
ニューロン前駆体細胞を投与部位から患者の他の位置に移動させる
ことをさらに包含する、請求項1記載の方法。 - 患者の別の位置が中枢神経系病変を含む、請求項8記載の方法。
- 以下の:
免疫抑制剤を患者に投与する
ことをさらに包含する、請求項1記載の方法。 - 機能的回復が部分的機能的回復である、請求項1記載の方法。
- ニューロン前駆体細胞が患者に関して同種異系である、請求項1記載の方法。
- 以下の:
患者へのニューロン前駆体細胞の投与後に中枢神経系病変に罹患した患者の機能的回復を促すのに十分な量で存在するニューロン前駆体細胞;および
製薬上許容可能な担体
を含む移植片形成単位。 - 製薬上許容可能な担体が溶媒、分散媒質、抗細菌薬または抗真菌薬を含む、請求項13記載の移植片形成単位。
- 移植片が約10,000〜約100万個のニューロン前駆体細胞の範囲の量でニューロン前駆体細胞を含む、請求項13記載の移植片形成単位。
- ニューロン前駆体細胞が標識を含む、請求項13記載の移植片形成単位。
- ニューロン前駆体細胞がヒトニューロン前駆体細胞を含む、請求項13記載の移植片形成単位。
- 以下の:
骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞を提供し;そして
患者の機能的回復を促すのに十分な量で中枢神経系病変に罹患している患者に骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞を投与する
ことを包含する方法。 - 骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞が局所的に投与される、請求項18記載の方法。
- 骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞が患者の中枢神経系病変に投与される、請求項19記載の方法。
- 骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞が実質内に投与される、請求項18記載の方法。
- 骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞がヒト骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞を含む、請求項18記載の方法。
- 骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞の提供が、以下の:
骨髄付着幹細胞を提供し;そして
骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞を形成するよう骨髄付着幹細胞を誘導する
ことを包含する、請求項18記載の方法。 - 以下の:
骨髄付着幹細胞をニューロン前駆体細胞に分化転換し;そして
ニューロン細胞を形成するようニューロン前駆体細胞を誘導する
ことをさらに包含する、請求項23記載の方法。 - 中枢神経系病変が虚血性卒中または出血性卒中により引き起こされる、請求項18記載の方法。
- 患者に免疫抑制薬を投与することをさらに包含する、請求項18記載の方法。
- 機能的回復が部分的機能的回復である、請求項18記載の方法。
- 骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞が患者に関して同種異系である、請求項18記載の方法。
- 以下の:
患者への骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞の投与後に中枢神経系病変に罹患した患者の機能的回復を促すのに十分な量で存在する骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞;ならびに
製薬上許容可能な担体
を含む移植片形成単位。 - 製薬上許容可能な担体が溶媒、分散媒質、抗細菌薬または抗真菌薬を含む、請求項29記載の移植片形成単位。
- 移植片が約10,000〜約100万個のニューロン前駆体細胞の範囲の量でニューロン前駆体細胞を含む、請求項29記載の移植片形成単位。
- 骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞が標識を含む、請求項29記載の移植片形成単位。
- 骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞がヒト骨髄付着幹細胞由来ニューロン細胞を含む、請求項29記載の移植片形成単位。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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