JP2012516884A - 肢虚血の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
・高い治療上の有効性
・優れた安全プロファイル
・すべての患者にとって規格化されている(すなわち、患者固有ではない)
・緊急の状況であっても、要求に応じて利用可能である
・低コストの商品(患者に固有な治療と比較して)
i)胎児または成人の中枢神経系(例えば脳および脊髄);
ii)末梢神経系を含有する胎児または成人の組織;
iii)ヒト胚性幹細胞のhNSCフェノタイプへの分化;および
iv)誘導された多能性ヒト幹(iPS)細胞のhNSCフェノタイプへの分化。
(移植用細胞の調製)
c−mycERトランス遺伝子で不死化された安定なヒト神経幹細胞株の誘導は、既に記載されている(米国特許:7416888;Miljan et al 2008;Pollock et al 2006)。本明細書で記載された方法は、ECACC受託番号04091601のCTX0E03細胞またはその誘導体として言及される、c−mycERトランス遺伝子を用いて条件付きで不死化されたヒト神経幹細胞株を用いる。
[Invitrogen]中、0.55mg/mlの大豆トリプシン阻害剤 [Sigma]、1%HSA
[Grifols]、および25U/mlベンゾンヌクレアーゼ[VWR])と混合し、〜500×gで5分間遠心分離した。上清を吸引し、DMEM:F12中の50%HypoThermosol(登録商標)-FRS (BioLife Solutions)で細胞ペレットを洗浄し、次いで、〜500×gで5分間遠心分離した。次に、1マイクロリットルあたり10,000細胞(個)(低用量)、1マイクロリットルあたり33,000細胞(個)(中用量)および1マイクロリットルあたり100,000細胞(個)(高用量)の濃度でHypoThermosol(登録商標)-FRS中に細胞ペレットを懸濁させた。45マイクロリットルの細胞懸濁物を含有する10アリコートを各濃度で調製した。細胞懸濁物のアリコートには24時間の品質保持期限が割り当てられ、本明細書において新鮮な細胞懸濁物として記載される。45マイクロリットルのHypoThermosol(登録商標)-FRSを含有する10アリコートは、細胞を含有せず、対照注入に使用される。
すべての動物研究は英国動物(科学的処置)法(1986)にしたがって実行され、地域動物倫理審査委員会によって承認された。後肢虚血の外科処置に先立って、免疫不全ICRF NUDE Nu/Nu-マウス(Harlan)を7日間飼育した。2,2,2−トリブロモエタノール(Avertin)を用いてマウスに麻酔を施し、左大腿骨動脈を露出させた。露出させた大腿骨動脈を、微細な鉗子を用いて、大腿骨静脈のできるだけ近くから分離した。次に、6−0絹縫糸を用いて、近接位置および遠位位置の両方で大腿骨動脈を結紮し、縫い目の間の動脈を電気焼灼した。同じ手順の間、3回の10マイクロリットルの細胞懸濁物またはビヒクル(対照)の注入(1動物あたり全部で30マイクロリットル体積の注入)が、微細な針(30ゲージ)の使い捨てシリンジを用いて、3箇所の異なる位置にて虚血性の内転筋へと行われた。続いて、6−0縫合糸を用いて傷を閉じ、回復するまで観察した。最初の実験では、各治療群につき合計10動物を使用し(すなわち、研究全体で40動物を使用した)、i)対照(ビヒクルのみ);ii)新鮮な細胞−高用量(1動物あたり全部で3×106個の細胞を移植した);iii)新鮮な細胞−中用量(1動物あたり全部で1×106個の細胞を移植した);およびiv)新鮮な細胞−低用量(1動物あたり全部で0.3×106個の細胞を移植した)からなる。第2の実験では、新しく調製された細胞懸濁物の性能を、凍結保存された細胞懸濁物と直接比較した。各治療群につき合計10動物を使用し(すなわち、研究全体で80動物を使用した)、i)新鮮な対照(ビヒクルのみ);ii)新鮮な細胞(1動物あたり全部で3×103個の細胞を移植);iii)新鮮な細胞(1動物あたり全部で3×104個の細胞を移植した);iv)新鮮な細胞(1動物あたり全部で3×105個の細胞を移植した);v)冷凍対照(ビヒクルのみ);vi)凍結保存された細胞(1動物あたり全部で3×103個の細胞を移植した);vii)凍結保存された細胞(1動物あたり全部で3×104個の細胞を移植した);iix)凍結保存された新鮮な細胞(1動物あたり全部で3×105個の細胞を移植した)からなる。研究および分析の間にわたり、治療を受けた動物が外科医にわからないようにした。
後肢は、外科処置の前に、レーザドップラーによって測定された。これが0日目のドップラーである。追跡ドップラー測定は、すべての動物において、処置後3日目、7日目、14日目および21日目に行われた。ドップラー測定は、2,2,2−トリブロモエタノール(Avertin)を用いて麻酔が施された動物に対して行われ、その後、十分に回復するまで、加温パッドおよび保温器の上で動物を回復させた。虚血性肢と非虚血性肢との間のかん流の比が算出された。細胞で処理された虚血性肢は、対照であるビヒクルのみで処理された虚血性肢と比較して、増加したかん流を示した(図1)。細胞で処理された虚血性肢の向上したかん流は、研究の間にわたって維持された。対照である、細胞で処理されていない虚血性肢の自発的な回復がレーザドップラーによって確認されたが、しかしながら、細胞で処理された虚血性肢で観察された回復率は、細胞治療を行っていない場合よりも早かった。レーザドップラー測定は、生存している動物について行うことができる点で有利であるが、レーザの貫通および測定深さが制限される点に留意することが重要である。
内転筋の組織片は、毛細血管密度分析で余剰であったため、有害な病変およびヒト細胞の生存を調べるためにさらに分析された。虚血性筋肉試料、非虚血性筋肉試料、対照筋肉試料および細胞で処理された筋肉試料を含むすべての内転筋試料からなる試料について、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)が実行された。細胞で処理された群のいずれにおいても有害な組織病理が検出されなかったことから、これらの細胞の筋肉内注入は毒性を有さないことが示唆される。パラフィンで固定化された、移植されたマウスの内転筋試料内でのヒト細胞の生存は、ヒトミトコンドリア抗原(Millipore)に対する抗体およびネスチンに対するヒト特異的抗体(Millipore)を用いて実行された。これらの抗体は、移植されたヒト細胞を特異的に認識し、宿主であるネズミの抗原とは交差反応しなかった。ヒト細胞の生存に対する筋肉組織の網羅的なサンプリングは行わなかったが、ヒト細胞の生存は、移植された虚血性筋肉試料のいくつかのみで実証されたが、すべての試料では実証されなかった。細胞で処理された虚血性肢を患うすべての動物で血流が改善したため、筋肉内に移植された細胞の長期間の生存は、細胞治療に起因する療法的な前血管新生の効果を達成するための絶対的な要件ではないかもしれない。
細胞は、患者への投与に適合する懸濁物中に存在すべきである。最初の実験で用いられた細胞は、新たに採取した培地から調製され(図1〜3)、24時間内に使用した。HypoThermosol(登録商標)-FRS中のこれらの細胞の製剤は、患者への投与に適合しているが、しかしながら、実際は、細胞産物の24時間の品質保持期限が、多数の患者人口への配布を制限する。凍結保存された細胞懸濁物は、非毒性のHypoThermosol(登録商標)-FRS溶液中で製剤化されるが、該細胞懸濁物は、冷凍状態で長期間保存が可能であり、かつ、さらなる操作を行わずに患者に直接投与するために解凍が可能であるという付加的な利点を有する。細胞の凍結保存は、虚血性筋肉を処理する細胞の生物学的活性を修正したり変更したりしない点に留意することが重要である。新鮮な細胞懸濁物の等量濃度と凍結保存された細胞懸濁物の等量濃度との間の直接的な比較研究では、試験された3つの細胞用量および4つのアッセイでは、表1に示される後肢虚血モデルの治療において、新鮮な細胞および冷凍細胞が統計的に同等であるという結果を示す。
糖尿病は、CLIの開発に重大な貢献する因子である。後肢虚血の免疫能糖尿病モデルは、潜在的な慢性疾患を有する場合に、細胞が肢虚血の治療に効果的であることを実証するのに用いられた。ビヒクルで処理された糖尿病の動物は、ビヒクルで処理された対照(糖尿病にかかっていない)マウスと比較して、血流能力の低下を示した。ドップラー(図4)、内転筋血流量(図5)ならびに毛細血管密度および細動脈密度(図6)によって測定されたように、最も低い細胞用量(3×104細胞(個))では、大きな改善を示さず、2つのより高い用量(3×105細胞(個)および1.5×106細胞(個))では、虚血性肢への血流が著しく回復したことが示された。
本発明で示された方法は、末梢動脈疾患の一形態である、肢虚血の療法的な治療に適した神経幹細胞を記載する。前記細胞産物を用いて限定数を超える患者を治療するために十分な数の細胞を利用できるような細胞株を条件付きで不死化させる方法として、c−mycER技術が示されている。さらに、糖尿病等の慢性疾患を患う場合であっても、ヒト神経幹細胞は、マウスの後肢虚血モデルにおいて、結論として療法的な前血管新生の効果を提供した。レーザドップラー、蛍光微小球の血流および毛細血管密度分析は、この結論を支持しかつ裏付ける。確かに、細胞移植の便益は、移植後数日の間に確認され、かつ、3週間持続した。この方法で示される細胞用量(1動物あたり0.3×106細胞(個)〜1動物あたり3×106細胞(個))はすべて、実行された分析において治療上の便益を達成した。
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Claims (21)
- 末梢動脈疾患を罹患する患者の治療のための薬剤の製造における神経幹細胞の使用。
- 前記末梢動脈疾患は、肢虚血またはバーチャー病である、請求項1記載の使用。
- 前記末梢動脈疾患は、重症肢虚血である、請求項2記載の使用。
- 前記末梢動脈疾患は、急性肢虚血である、請求項2記載の使用。
- 前記末梢動脈疾患は、糖尿病と関連する、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の使用。
- 前記薬剤は、静脈内伝達または筋肉内伝達のための形態である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の使用。
- 前記神経幹細胞は、多能性神経上皮細胞である、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の使用。
- 前記神経幹細胞は、ヒト細胞である、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の使用。
- 前記神経幹細胞は、成人細胞である、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の使用。
- 前記神経幹細胞は、条件付きで不死化されている、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記神経幹細胞は、温度感受性がん遺伝子の取り込みによって不死化されている、請求項10に記載の使用。
- 前記がん遺伝子は、SV40 T抗原をコードする、請求項11に記載の使用。
- 前記がん遺伝子は、mycである、請求項11に記載の使用。
- 前記がん遺伝子は、c−mycERである、請求項13に記載の使用。
- 前記神経幹細胞は、CTX0E03として設計された細胞である、請求項11に記載の使用。
- 前記神経幹細胞は、トロロックス、Na+、K+、Ca2+、mg2+、Cl−、H2PO4 −、HEPES、ラクトビオネート、ショ糖、マンニトール、グルコース、デキストラン−40、アデノシンおよびグルタチオンを含む組成物中に懸濁されている、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の使用。
- 治療用量の神経幹細胞を患者に投与する工程を含む、患者における末梢動脈疾患を治療する方法。
- 前記神経幹細胞は、請求項7ないし15のいずれか1項で規定される、請求項17に記載の方法。
- 末梢動脈疾患を罹患する患者の治療に使用される神経幹細胞。
- 前記神経幹細胞は、請求項7ないし15のいずれか1項で規定される、請求項19に記載の神経幹細胞。
- 前記末梢動脈疾患は、請求項2ないし5のいずれか1項で規定される、請求項19または20に記載の神経幹細胞。
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