JP2008516969A5 - - Google Patents

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Description

（実施例２１）
（Ａ２Ｂアンタゴニストのマウスモデルの気道再構成における効果）
使用されるモデル方式は、アデノシン依存の肺損傷を有するアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）欠乏のマウスモデルである。このモデルにおいて、肺の炎症および気道のリモデリングの増加はアデノシンの上昇と関連している。これらのマウスで観測された多くの特徴は、重度の喘息、ＣＯＰＤおよび肺線維症を含む慢性肺疾患の様々な形態を有する患者で観測される特徴と似ている。アプローチは、Ａ２ＢＡＲアンタゴニスト３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを、ＡＤＡ欠乏のマウスの肺の炎症および損傷へのＡ２ＢＡＲの関与を調査する手段として使用してこれらのマウスを処置することであり、これはこの薬剤の慢性肺疾患の処置に対する有効性の見識を提供すべきである。
１ｍｇ／ｋｇの３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを、１日に２回マウスに腹腔内（ｉｐ）注射で処置した。特定のプロトコルは以下のとおりである：マウスの出生の際に、血中内のＡＤＡの酵素活性をスクリーニングすることで、ＡＤＡ欠乏（ＡＤＡ−／−）かＡＤＡ含有（ＡＤＡ＋）マウスかを鑑定した。ＡＤＡ−／−マウスは、出生後２日目から出生後２１日目までＡＤＡ酵素治療を受け続けた。この段階で３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを使用した処置またはビヒクル制御（とうもろこし油／エタノール／ＤＭＳＯ）を開始した。処置は朝（午前８〜９時）および夕方（午後５〜６時）のｉｐ注射から成った。処置を１７日間毎日行い、実験を出生後３８日目で終了した。処置群は、３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンまたはビヒクルを受けるまたは何も受けないＡＤＡ−／−またはＡＤＡ＋マウス含んだ。全てのマウスは同腹の子であり、ゆえに系統は一致した。雄および雌の両方がこれらの実験には含まれた。実験の終了時に、３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンのレベルの薬物速度論的（ＰＫ）分析のために、血清を収集し、多種の肺の終点を検査した。
これらの研究からの結果は、ＡＤＡ−／−マウスの３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンによる処置は、肺の炎症および気道の破壊を大幅に低減する結果となったことを示す。おそらく、本研究からの最も劇的な観測結果は、処置プロトコルの最後における動物の総括的健康状態であった。ビヒクル処置されたまたは何も処置されなかったＡＤＡ−／−マウスのいずれかは、速い呼吸および丸まった姿勢を含む重度の呼吸困難の目に見える徴候を示した。これらの特徴は３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンで処置したＡＤＡ−／−マウスでは観測されなかった。
（結果）
（組織学的分析）
肺の組織学的分析を図１に示す。ビヒクル処置をしたＡＤＡ−／−マウスの肺は、大きな肺胞の気道の単純化（図１Ｂ）を示し、遠位気道中の活性マクロファージの蓄積を主に含む肺の炎症を増大させた（図１Ｅ）。しかしながら、気管支周囲／脈管周囲の炎症もまた明らかであった（図示されていない）。ＡＤＡ＋の、ビヒクル処置したマウス（図１ＡおよびＤ）または３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン処置をしたマウス、または何も処置しなかったマウス（図示されていない）では、肺胞の気道の単純化および肺の炎症は明らかではなかった。ＡＤＡ−／−マウスのアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストによる処置によって、肺胞の気道の単純化の大幅な低減（図１Ｃ）および肺の炎症の大幅な低減（図１Ｆ）をもたらす結果となった。これらの発見は、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを使用した処置は、ＡＤＡ−／−マウスにおける肺の炎症および気道の破壊の発生を予防し得ることを示す。
（コラーゲン沈着への影響）
ＡＤＡ−／−モデルにおける先の作業は、ＡＤＡ−／−マウスはアデノシン上昇と関連して重度の肺線維症を発症することを実証した。ＡＤＡ−／−マウスの線維症に対するＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト処置の影響を決定するために、本発明者らはＭａｓｏｎのトリクローム染色を使用して、コラーゲン沈着の程度を検査した（図６）。コラーゲン沈着の検査は、ビヒクル処置したＡＤＡ−／−マウスでは遠位気道のコラーゲン沈着が顕著であった（図６Ｃ）一方で、ビヒクルまたはアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置をしたＡＤＡ＋マウスの肺では少量〜０のコラーゲン沈着であった（図６ＡおよびＢ）ことを明らかにした。アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを使用したＡＤＡ−／−マウスの処置は、気道中のコラーゲン沈着を減少させる（図６Ｄ）結果となった。全ての肺α１−プロコラーゲンの転写レベル（図６Ｅ）、およびＢＡＬ液内のコラーゲンタンパクのレベル（図６Ｆ）を定量化することにより、コラーゲン生産を測定した。ビヒクルで処置したＡＤＡ−／−マウスの肺内ではコラーゲン生産の大きな増加がみられ、これらの増加はＣＶＴ−６８８３処置によって大幅に予防された。これらの発見は、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストはＡＤＡ−／−マウスの線維症の発症を予防し得ることを実証し、肺線維症の調節におけるＡ２ＢＡＲシグナルを意味する。
（肺胞破壊への影響）
ＡＤＡ−／−マウスは、肺のアデノシンレベルの上昇によってもたらされる気腫の遠位気道の拡張の特性の特徴を発症する。ＡＤＡ−／−マウスにみられる遠位気道の拡張に対する３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンの影響を検査するために、組織学的にそして遠位気道の索の長さの平均を決定することで、肺胞破壊を評価した（図９）。ＡＤＡ＋動物の気道は、組織学的に観測される際は充分に整って小さい状態であった（図９Ａ）。ＡＤＡ−／−気道は拡張しており（図９Ｂ）、３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを使用したＡＤＡ−／−マウスの処置はこの拡張を予防した（図９Ｃ）。遠位気道のサイズの定量化は、組織学的観察と一致した（図９Ｄ）。これらのデータは、３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを使用したＡＤＡ−／−マウスの処置は、ＡＤＡ−／−マウスに見られる肺胞の気道破壊を予防し得ることを実証する。

Claims (61)

  1. 遺伝的におよび／または環境的に気道のリモデリングおよび／または肺の炎症にかかりやすい哺乳動物における、気道のリモデリングおよび／または肺の炎症の処置および予防のための組成物であって、Ａ ２Ｂ 受容体アンタゴニストを含有する、組成物。
  2. 前記組成物が気道のリモデリングの処置および予防のためのものである、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記組成物が肺の炎症の処置および予防のためのものである、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記組成物が全身投与される、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記投与が経口である、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記投与が静脈内である、請求項５に記載の組成物。
  8. 前記投与が筋肉内である、請求項５に記載の組成物。
  9. 前記投与が腹腔内である、請求項５に記載の組成物。
  10. 前記Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストが吸入によって投与される、請求項１に記載の組成物。
  11. 前記哺乳動物が、喘息、肺線維症、およびＣＯＰＤから選択される疾患状態にかかっている、請求項１に記載の組成物。
  12. 前記疾患状態が喘息である、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記疾患状態が肺線維症である、請求項１１に記載の組成物。
  14. 前記疾患状態がＣＯＰＤである、請求項１１に記載の組成物。
  15. 前記Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストが式Ｉまたは式ＩＩ：
    Figure 2008516969
    の構造を有し、ここで、
    Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、ここでＤは共有結合またはアルキレンであり、Ｅは任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルであり、但し、Ｄが共有結合の場合、Ｅはアルコキシであり得ず；
    Ｒ３が、水素、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルであり；
    Ｘが、任意に置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
    Ｙが、共有結合またはアルキレンであり、ここで、１つの炭素原子が任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−によって置き換えられ得、任意にヒドロキシ、アルコキシ、任意に置換されたアミノ、または−ＣＯＲによって置換され、ここで、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであり；
    但し、該任意の置換がヒドロキシまたはアミノである場合、該置換はヘテロ原子に隣接する炭素原子には存在し得ず；
    および、
    Ｚが、水素、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
    但し、
    （ａ） Ｚは、Ｙが共有結合であり、Ｘが任意に、炭素原子によりプリン環に結合した置換１，４−ピラゾレンである場合のみ、水素であり；および
    （ｂ） Ｘが任意に置換されたアリーレンである場合、Ｚは、任意に置換されたイミダゾール以外の任意に置換された単環式ヘテロアリールである、
    請求項１に記載の組成物。
  16. Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、任意に置換された低級アルキル、または−Ｄ−Ｅ基であり、ここでＤは共有結合またはアルキレンであり、Ｅは任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルであり、および
    Ｒ３が水素である、請求項１５に記載の組成物。
  17. Ｘが、任意に置換されたフェニレンであり；および
    Ｙが、共有結合または低級アルキレンで、ここで１つの炭素原子は任意に−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−によって置き換えられ得る、請求項１６に記載の組成物。
  18. Ｒ１およびＲ２が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルである、請求項１７に記載の組成物。
  19. Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＯＣＨ２−であり、Ｚが任意に置換されたオキサジアゾールである、請求項１８に記載の組成物。
  20. Ｚが、５−（２−メトキシフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり、すなわち８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１９に記載の組成物。
  21. Ｚが、５−（３−メトキシフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり、すなわち８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１９に記載の組成物。
  22. Ｚが、５−（４−フルオロフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり、すなわち８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１９に記載の組成物。
  23. Ｘが、任意に置換されたピラゾレンであり、
    Ｙが、共有結合、任意にヒドロキシ、アルコキシ、任意に置換されたアミノまたは−ＣＯＲによって置換された低級アルキレンで、ここで、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであり；および
    Ｚが、水素、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたオキサジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、または任意に置換されたピリジルである、請求項１６に記載の組成物。
  24. Ｘが任意に置換された１，４−ピラゾレンである、請求項２３に記載の組成物。
  25. Ｚが任意に置換されたフェニルである、請求項２４に記載の組成物。
  26. Ｒ１が任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）である、請求項２５に記載の組成物。
  27. Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルであり、すなわち１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２６に記載の組成物。
  28. Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚがフェニルであり、すなわち１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２６に記載の組成物。
  29. Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−フルオロフェニルであり、すわなち１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２６に記載の組成物。
  30. Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚがフェニルであり、すなわち１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２６に記載の組成物。
  31. Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、Ｙが任意にヒドロキシ、アルコキシ、任意に置換されたアミノまたは−ＣＯＲによって置換され得るメチレンまたはエチレンであり、ここで、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノである、請求項２５に記載の組成物。
  32. Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニルであり、すなわち、１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項３１に記載の組成物。
  33. Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルであり、すなわち３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項３１に記載の組成物。
  34. Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルであり、すなわち１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項３１に記載の組成物。
  35. Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが４−カルボキシフェニルであり、すなわち１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項３１に記載の組成物。
  36. Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−カルボキシフェニルであり、すなわち３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝安息香酸である、請求項３１に記載の組成物。
  37. Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−であり、Ｚがフェニルであり、すなわち２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸である、請求項３１に記載の組成物。
  38. Ｚが任意に置換されたオキサジアゾールである、請求項２４に記載の組成物。
  39. Ｒ１が任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項３８に記載の組成物。
  40. Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルであり、すなわち８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項３１に記載の組成物。
  41. Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルであり、すなわち８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項３１に記載の組成物。
  42. Ｒ１およびＲ２が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項３８に記載の組成物。
  43. Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−（４−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルであり、すなわち８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項４２に記載の組成物。
  44. Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルであり、すなわち８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項４２に記載の組成物。
  45. Ｚが水素である、請求項２４に記載の組成物。
  46. Ｒ１およびＲ２が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または共有結合である、請求項４４に記載の組成物。
  47. Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが共有結合であり、Ｚが水素であり、すなわち１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項４６に記載の組成物。
  48. Ｒ１がｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｙが共有結合であり、Ｚが水素であり、すなわち１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項４６に記載の組成物。
  49. Ｚが任意に置換されたイソオキサゾリルである、請求項２４に記載の組成物。
  50. Ｒ１およびＲ２が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または共有結合である、請求項４９に記載の組成物。
  51. Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルであり、すなわち１，３−ジプロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５０に記載の組成物。
  52. Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが５−（４−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イルであり、すなわち８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５０に記載の組成物。
  53. Ｚが任意に置換されたピリジルである、請求項２４に記載の組成物。
  54. Ｒ１およびＲ２が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または共有結合である、請求項５２に記載の組成物。
  55. Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚがピリド−２−イルであり、すなわち１，３−ジプロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５４に記載の組成物。
  56. Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが２−トリフルオロメチルピリド−３−イルであり、すなわち１，３−ジプロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５４に記載の組成物。
  57. Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが６−カルボキシ−ピリド−２−イルであり、すなわち６−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸である、請求項５４に記載の組成物。
  58. Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが２−ピリジルであり、すなわち３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５４に記載の組成物。
  59. Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが６−（トリフルオロメチル）−ピリド−３−イルであり、すなわち３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５４に記載の組成物。
  60. Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが６−（トリフルオロメチル）−ピリド−３−イルであり、すなわち１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５４に記載の組成物。
  61. Ｒ１が２−メチルプロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが６−（トリフルオロメチル）−ピリド−３−イルであり、すなわち３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５４に記載の組成物。
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