JP2008512401A - 直腸又は膣投与のための薬学的組成物、それらを製造する方法及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、Aはそれぞれ独立して、−NH3基又は炭素数1〜18のアミノ基であり、Bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はCOOR基(ここで、Rはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜10のアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアミノ基若しくはアルコキシ基、或いはこれらの基の機能的誘導体である)であり、Xはそれぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素数1〜20のモノカルボキシレート基であるか、或いはXは共に炭素数2〜20のジカルボキシレート基を形成する)を有する白金錯体、並びにゼラチン、水及びグリセロールを含む親水性ゲル形成基剤を含む直腸投与又は膣投与のための薬学的組成物に関する。本発明はまた、上記活性物質を、ゼラチン、水及びグリセロールを含む熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合し、得られた混合物を成形されることを特徴とする、この組成物を製造する方法に関する。本発明はまた、腫瘍疾患の治療用の薬剤としてのこの組成物の使用に関する。
Description
本発明は、直腸又は膣投与のための薬学的組成物、それらを製造する方法及びそれらの薬剤としての使用に関する。
例えばシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンのような白金細胞増殖抑制剤は、固形腫瘍の治療において長年にわたって使用されている。しかしながら、これらの白金細胞増殖抑制剤は、水にやや溶けにくく、胃の酸性媒体中で不安定であり、生物に吸収されにくいため、経口的には有効に投与することができない。代替的な非経口投与と比較して、経口投与は患者にとってずっと耐え得るものであり、且つ快適であるために、その水中での溶解性及び生物による吸収性がこれらの経口投与を可能にする細胞増殖抑制的に有効な白金錯体が当該技術分野で必要とされている。四価の白金のかかる経口投与可能な錯体は、EP 0 328 274及びEP 0 423 707号に記載されている。酸性媒体中でのこれらの物質の安定性は、それらの物理化学的特性とともに、胃腸管の粘膜によるそれらの吸収にとって好適な要因である。それにもかかわらず、粒子の形態では、四価の白金のこれらの錯体は、例えば錠剤のような固体投薬形態を付与するためのそれらの連続的な加工処理を妨害する高い静電荷を有する。このような不都合な点は、WO 99/61451号に記載されるように、シクロデキストリンと包接錯体の形態で上記の白金錯体を得て、それらを有機溶液へ変換し、続く凍結乾燥により、或いはCZ 2003−915号及びCZ 2004−235号に記載されるような湿式造粒法を使用する加工により克服されている。上記特許出願によれば、単位用量において最大350mgの活性物質を使用すること、並びに経口固体投薬形態の活性な薬学的組成物の腸内溶媒及び制御放出を達成することが可能である。
この目的は、本発明による薬学的組成物及びそれらの調製方法により達成された。
Aはそれぞれ独立して、−NH3基又は炭素数1〜18のアミノ基であり、
Bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はCOOR基(ここで、Rはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜10のアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアミノ基若しくはアルコキシ基、或いはこれらの基の機能的誘導体である)であり、
Xはそれぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素数1〜20のモノカルボキシレート基であるか、或いはXは共に炭素数2〜20のジカルボキシレート基を形成する)
を有する白金錯体、並びにゼラチン、水及びグリセロールを含む親水性ゲル形成基剤を含有することを特徴とする。
グリセロール70重量部及び水10重量部を共に混合し、得られた混合物を70℃に加熱し、その後すぐにゼラチン20重量部を添加し、得られた混合物を45分間ゆっくりと攪拌してゼラチンを溶解させる。続いて、混合物を約40℃〜約50℃の範囲の温度へ冷却して、ゲルを得、そこへゆっくり攪拌しながら白金(IV)錯体LA12を20重量部添加する。均質なゲル懸濁液が得られるまで攪拌を続けた後、直腸用坐剤を成形するための型へ注型する。この型は、パラフィン油を塗布することにより予め疎水化されている。型の内容物を室温へ冷却し、直腸用坐剤を取り出して、ブリスターで調整する。
グリセロール70重量部及び水10重量部を共に混合し、得られた混合物を70℃に加熱し、その後すぐにゼラチン20重量部を添加し、得られた混合物を45分間ゆっくりと攪拌してゼラチンを溶解させる。この混合物に、ゆっくり攪拌しながら、ラクトースの40重量部及び白金(IV)錯体LA12の20重量部を添加する。この混合物は、白金錯体LA12の粒子の80%が50マイクロメートル以下であるという条件を満たすために、ボールミルにおいて予め粉砕されている。ラクトースが溶解するまで、上記の温度での攪拌を続ける。続いて、この混合物を約40℃〜約50℃の範囲の温度へ冷却して、均質なゲル懸濁液を得た後、膣用小球を成形するための型へ注型する。この型は、パラフィン油を塗布することにより予め疎水化されている。型の内容物を室温へ冷却し、膣用小球を取り出して、ブリスターで調整する。
Claims (13)
- 直腸投与又は膣投与のための薬学的組成物であって、活性物質として一般式I:
Aはそれぞれ独立して、−NH3基又は炭素数1〜18のアミノ基であり、
Bはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はCOOR基(ここで、Rはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜10のアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアミノ基若しくはアルコキシ基、或いはこれらの基の機能的誘導体である)であり、
Xはそれぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素数1〜20のモノカルボキシレート基であるか、或いはXは共に炭素数2〜20のジカルボキシレート基を形成する)
を有する白金錯体、並びにゼラチン、水及びグリセロールを含む親水性ゲル形成基剤を含有することを特徴とする、直腸又は膣投与のための薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物が、少なくとも1つの単糖及び/又は二糖及び/又は多糖を含むことを特徴とする、請求項1に記載の直腸又は膣投与のための薬学的組成物。
- 前記活性物質が、該活性物質の粒子の100%が100マイクロメートル以下の大きさであるように、好ましくは該活性物質の粒子の80%が50マイクロメートル以下の大きさであるような粒子径分布を有することを特徴とする、請求項1又は2に記載の直腸又は膣投与のための薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記活性物質5〜500mg、好適には前記活性物質20〜200mgを含む単位用量の形態であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の直腸又は膣投与のための薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、直腸用坐剤又は膣用小球の形態であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の直腸又は膣投与のための薬学的組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬学的組成物を製造する方法であって、前記活性物質を、ゼラチン、水及びグリセロールを含む熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合し、得られた混合物を成形することを特徴とする、薬学的組成物を製造する方法。
- 前記活性物質と少なくとも1つの単糖及び/又は二糖及び/又は多糖との混合物を、熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合し、該活性物質は、所望の粒子径を得るように予め粉砕されていることを特徴とする、請求項6に記載の薬学的組成物を製造する方法。
- 予め粉砕することが意図される前記活性物質との前記混合物中の少なくとも1つの単糖及び/又は二糖及び/又は多糖の含有量は、該活性物質の重量に基づいて、20重量%以上、好ましくは50重量%まであることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物を製造する方法。
- 前記活性物質は、該活性物質の粒子の100%が100マイクロメートル以下の大きさであるような、好ましくは該活性物質の粒子の80%が50マイクロメートル以下の大きさであるような粒子径分布を得るように、少なくとも1つの単糖及び/又は二糖及び/又は多糖との混合物中で粉砕されることを特徴とする、請求項7又は8に記載の薬学的組成物を製造する方法。
- 前記活性物質と前記熱的に液化された親水性ゲル形成基剤との混合が、加工処理される混合物と接触する内部表面が不活性材料、好適にガラス又はセラミックで、或いはテフロンコーティングされた材料又は非金属的に変性された材料で作製されたミキサー中で実施されることを特徴とする、請求項6〜9のいずれか1項に記載の薬学的組成物を製造する方法。
- 前記活性物質を前記熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合することにより得られる前記混合物を、直腸用坐剤又は膣用小球用の型へ注型した後、注型混合物を冷却するまで放置するか又は注型混合物を冷却することにより成形することを特徴とする、請求項6〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物を製造する方法。
- 前記活性物質を前記熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合することにより得られる前記混合物を、直腸用坐剤又は膣用小球用の型へ注型することにより成形し、注型混合物を冷却するまで放置した後、又は注型混合物の冷却後に、0.5g〜6gの重量を有する直腸用坐剤又は膣用小球を提供することを特徴とする、請求項11に記載の薬学的組成物を製造する方法。
- 腫瘍疾患の治療用の薬剤として使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬学的組成物又は請求項6〜12のいずれか1項に記載の方法により調製される薬学的組成物。
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