WO2019208617A1 - ソラフェニブの経口デリバリー用組成物及びその使用 - Google Patents

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WO2019208617A1
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sorafenib
formula
integer
alk
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PCT/JP2019/017366
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長崎　幸夫
ハオ ティ トラン
ビン ロン ホン
祐司 西川
バビータ シャスニ
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国立大学法人筑波大学
国立大学法人旭川医科大学
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for oral delivery of sorafenib, more specifically comprising sorafenib and a hydrophilic-hydrophobic block copolymer carrying silica and cyclic nitroxide radicals as side chains of the hydrophobic segment.
  • a pharmaceutical composition and use thereof are particularly useful for oral delivery of sorafenib, more specifically comprising sorafenib and a hydrophilic-hydrophobic block copolymer carrying silica and cyclic nitroxide radicals as side chains of the hydrophobic segment.
  • Fibrosis such as liver fibrosis, results in cirrhosis, liver failure and liver cancer as a result of long-term damage to the associated tissue or organ.
  • the main effector cells that regulate the progression of liver fibrosis are hepatic stellate cells (HSCs).
  • Sorafenib is a tyrosine kinase inhibitor with potential as an antifibrotic agent.
  • Sorafenib is poorly soluble in the gastrointestinal tract due to its low solubility and has a low therapeutic effect, so nanos composed of a porous silica material and a pH-sensitive copolymer (eg, Eudragit®)
  • a pH-sensitive copolymer eg, Eudragit®
  • the present inventors have converted cyclic nitroxide radicals (especially 2,2,6,6-tetramethylpiperidinooxy radicals (TEMP)), which can be classified as antioxidant compounds, which are redox active substances, into poly (ethylene). Glycol) segments and poly (chloromethylstyrene) segments containing copolymers that are stable in vivo and used safely by binding to the side chain via the chloromethyl group.
  • the inventors have succeeded in creating a compound that can be produced (Patent Document 1 and Patent Document 2).
  • N-TEMPO-RNP, O-TEMPO-RNP polymerized cyclic nitroxide radical derived from the polymerized cyclic nitroxide radical (PEG-b-PMNT) thus provided achieve long-term blood retention by intravenous administration, for example. It is described that certain inflammatory diseases caused by reactive oxygen species (ROS) can be prevented or treated.
  • ROS reactive oxygen species
  • PMNT means that a cyclic nitroxide radical is bonded as a side chain of poly (methylstyrene), and N-TEMPO and O-TEMPO respectively have —NH— and —O— in the polymer main chain. (Hereinafter, these abbreviations may be used in the same manner throughout this specification).
  • siRNP silica-containing nanoparticles
  • the object of the present invention is to show improved solubility and bioavailability, and to reduce the toxicity caused by sorafenib, such as liver fibrosis, etc. It is to provide a pharmaceutical composition having a high therapeutic effect on fibrosis, diseases related to these, and hepatocellular carcinoma.
  • the BNS-22 [8-[(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) carbonyl] -5,7-dimethoxy-4-propyl-2H-chromen-2-one] targets DNA topoisomerase II And is known to have anticancer activity as a catalyst-inhibiting drug.
  • silica-containing nanoparticles (BNS-22 @ RNP) containing BNS-22 significantly improve the bioavailability of BNS-22 and colon distribution by oral administration to mice. It has been described that tumor progression in colon cancer mice can be significantly suppressed.
  • the drug sorafenib targeted by the present invention inhibits C-Raf, normal and mutant B-Raf kinase activities involved in tumor progression, and receptor tyrosine kinase activities such as FLT-3 and c-KIT.
  • the disease to be treated is liver fibrosis and the like, it is clearly different from BNS-22.
  • the components constituting the drug carrier described in Non-Patent Document 1 do not adversely affect the biological and / or pharmacological activity of sorafenib and have stability and safety upon oral administration This will contribute to the solution of the problems of the present invention.
  • Non-Patent Document 1 a co-polymer containing a poly (ethylene glycol) segment and a poly (chloromethylstyrene) segment.
  • a composition containing a polymer in which a cyclic nitroxide radical and trialkoxysilyl are bonded to the copolymer via the chloromethyl group of the compound, sorafenib, and, optionally, a tetraalkoxysilane is provided for oral administration.
  • Sorafenib has in vivo stability and solubility and ROS removability, and further enhances the bioavailability of sorafenib, effectively suppressing systemic inflammation in addition to liver fibrosis or pulmonary fibrosis, etc. I was able to confirm.
  • the composition self-assembles in an aqueous medium to form nanoparticles, and such nanoparticles can be solubilized or stably dispersed in the medium, not only oral administration but also parenteral administration (for example, Also suitable for injection or administration into veins or other organs.
  • Aspect 1 for treating hepatic fibrosis or pulmonary fibrosis or hepatocellular carcinoma or lung cell cancer comprising sorafenib and a copolymer represented by the following formula (I) as active ingredients or A pharmaceutical composition for use in treatment.
  • A represents unsubstituted or substituted C 1 -C 12 alkyl, and when substituted, the substituent represents a formyl group, a formula R ′ R ′′ CH— group, wherein R ′ and R ′′ are independently C 1 -C 4 alkoxy or R 'and R "with the -OCH 2 CH 2 O together -, - O (CH 2) 3 O- or -O (CH 2) represents a 4 O-.
  • L 1 represents a direct bond or a divalent linking group.
  • L 2 is — (CH 2 ) a —NH— (CH 2 ) a — or — (CH 2 ) a —O— (CH 2 ) a —, and R 1 is represented by the formula
  • L 3 -R 2 is, L 3 is synonymous with L 2
  • R 2 is represented by the formula :-( CH 2) k -Si (O -Alk) 3, each Alk or are identical or different C 1-4 alkyl.
  • R 3 is chloro, bromo or hydroxyl.
  • the unit in the polymer main chain having L 2 -R 1 , L 3 -R 2 and R 3 is randomly present, and the unit having L 2 -R 1 is in the range of 2 to 99
  • the units having L 3 —R 2 are in the range of 1 to 98 and no units having R 3 are present or in the range of 1 to 20, provided that the total number of these units is n become.
  • Embodiment 2 The composition of Embodiment 1, further comprising a tetraalkoxysilane represented by Si (O—Alk) 4 , wherein Alk is the same or different C 1-4 alkyl.
  • Aspect 3 The composition according to Aspect 1 or 2 used for oral administration.
  • Embodiment 4 The composition according to any one of Embodiments 1 to 3, wherein the composition is a core-shell type nanoparticle encapsulating sorafenib, and the shell is in the form of a nanoparticle composed of poly (ethylene glycol) segments object.
  • Embodiment 5 The composition according to any one of Embodiments 1 to 4, wherein the subject to be treated is pulmonary fibrosis or hepatocellular carcinoma.
  • Aspect 6 Nanoparticles formed in an aqueous medium from a composition comprising sorafenib and a copolymer represented by the following formula (I) as active ingredients, wherein liver fibrosis or pulmonary fibrosis or Nanoparticles for treating or used for treating hepatocellular or lung cell cancer.
  • A represents unsubstituted or substituted C 1 -C 12 alkyl, and when substituted, the substituent represents a formyl group, a formula R ′ R ′′ CH— group, wherein R ′ and R ′′ are independently C 1 -C 4 alkoxy or R 'and R "with the -OCH 2 CH 2 O together -, - O (CH 2) 3 O- or -O (CH 2) represents a 4 O-.
  • L 1 represents a direct bond or a divalent linking group.
  • L 2 is — (CH 2 ) a —NH— (CH 2 ) a — or — (CH 2 ) a —O— (CH 2 ) a —
  • R 1 is represented by the formula One of them.
  • L 3 -R 2 is, L 3 is synonymous with L 2
  • R 2 is represented by the formula :-( CH 2) k -Si (O -Alk) 3, each Alk or are identical or different C 1-4 alkyl.
  • R 3 is chloro, bromo or hydroxyl.
  • the unit in the polymer main chain having L 2 -R 1 , L 3 -R 2 and R 3 is randomly present, and the unit having L 2 -R 1 is in the range of 2 to 99
  • the units having L 3 —R 2 are in the range of 1 to 98 and no units having R 3 are present or in the range of 1 to 20, provided that the total number of these units is n Become.
  • Each a is independently 0 or an integer of 1 to 5; k is an integer from 1 to 18, m represents an integer of 2 to 10,000, n represents an integer of 3 to 100.
  • Embodiment 7 The nanoparticle according to Embodiment 6, further comprising tetraalkoxysilane represented by Si (O—Alk) 4 , wherein Alk is the same or different C 1-4 alkyl.
  • Aspect 8 The composition according to aspect 6 or 7, which is used for oral administration.
  • Aspect 9 A method for treating liver fibrosis or pulmonary fibrosis or hepatocellular carcinoma or lung cell carcinoma, comprising sorafenib and a copolymer represented by the following formula (I) as active ingredients The method comprising administering an effective amount of the sorafenib and the copolymer to a patient in need thereof.
  • A represents unsubstituted or substituted C 1 -C 12 alkyl, and when substituted, the substituent represents a formyl group, a formula R ′ R ′′ CH— group, wherein R ′ and R ′′ are independently C 1 -C 4 alkoxy or R 'and R "with the -OCH 2 CH 2 O together -, - O (CH 2) 3 O- or -O (CH 2) represents a 4 O-.
  • L 1 represents a direct bond or a divalent linking group.
  • L 2 is — (CH 2 ) a —NH— (CH 2 ) a — or — (CH 2 ) a —O— (CH 2 ) a —
  • R 1 is represented by the formula One of them.
  • L 3 -R 2 is, L 3 is synonymous with L 2
  • R 2 is represented by the formula :-( CH 2) k -Si (O -Alk) 3, each Alk or are identical or different C 1-4 alkyl.
  • R 3 is chloro, bromo or hydroxyl.
  • the unit in the polymer main chain having L 2 -R 1 , L 3 -R 2 and R 3 is randomly present, and the unit having L 2 -R 1 is in the range of 2 to 99
  • the units having L 3 —R 2 are in the range of 1 to 98 and no units having R 3 are present or in the range of 1 to 20, provided that the total number of these units is n Become.
  • Each a is independently 0 or an integer of 1 to 5; k is an integer from 1 to 18, m represents an integer of 2 to 10,000, n represents an integer of 3 to 100.
  • Embodiment 10 A method according to embodiment 9, wherein the administration is oral.
  • “treating” cancer in the composition that is the subject of this application means “preventing or treating”, but it is the treatment that is strongly conscious.
  • the composition comprises an aqueous medium in which the block copolymer of formula (I) has a — (CH 2 ) k —Si (O—Alk) 3 group or moiety in L 3 —R 2 Together with optionally present Si (O—Alk) 4 tetraalkoxysilane, it can be hydrolyzed to form a crosslinked structure to form self-assembled nanoparticles, During this self-assembly, sorafenib can be encapsulated, mounted, mounted, filled, or immobilized in nanoparticles. In this specification, encapsulated, mounted or loaded, installed, and immobilized are used as interchangeable terms.
  • the composition is shelled with poly (ethylene glycol) (PEG) segments that are highly soluble and highly mobile in aqueous media, primarily L 2 —R 1 and L 3 —.
  • PEG poly (ethylene glycol)
  • core-shell nanoparticles containing sorafenib in a region (core) formed from polymer segments having R 2 and R 3 are formed. Therefore, such nanoparticles can be solubilized or dispersed uniformly in an aqueous medium.
  • nanoparticles do not adversely affect the biological or physiological or pharmacological activity of sorafenib at the target site or region, but rather are block copolymers (especially L 2 -R 1 Is observed to have redox activity (for example, scavenging action of reactive oxygen species (ROS)) due to liver fibrosis or lung fibrosis or hepatocellular carcinoma or It also has the effect of eliminating reactive oxygen species that are expected to accompany inflammation at or near the lesion of lung cell carcinoma, thus significantly reducing side effects caused by sorafenib. it can.
  • block copolymers especially L 2 -R 1 Is observed to have redox activity (for example, scavenging action of reactive oxygen species (ROS)) due to liver fibrosis or lung fibrosis or hepatocellular carcinoma or It also has the effect of eliminating reactive oxygen species that are expected to accompany inflammation at or near the lesion of lung cell carcinoma, thus significantly reducing side effects caused by sorafenib. it can.
  • Sorafenib can be a certain inorganic salt such as clinically practical tosylate, but preferably free sorafenib is used.
  • the divalent linking group defined for L 1 is a poly (ethylene glycol) (hereinafter sometimes abbreviated as PEG) segment and a cyclic nitroxide as a side chain.
  • a poly (methylstyrene) (hereinafter sometimes abbreviated as siPMNT) having a radical and — (CH 2 ) k —Si (O—Alk) 3 group bonded to each other is suitable for the purpose of the present invention. It is not limited.
  • a divalent linking group generally means a group containing up to 34, preferably 18, and more preferably up to 10 carbons, and optionally oxygen and nitrogen atoms. Specific examples of such a linking group include the following groups:
  • alkyl moiety or alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, undecyl Etc.
  • L 1 can be paraxylylene or metaxylylene, or — (CH 2 ) 2 S— linking group
  • L 2 can be —NH— or —O in which a in the definition is zero (0).
  • -NH- is more preferred in view of controlled release of the drug from the nanoparticles.
  • Binding directional is the same for the L 2.
  • the linking group of — (CH 2 ) 2 S— it means that the S atom is bonded to the repeating unit marked with n in the formula (I).
  • L 3 has the same meaning as L 2 , preferably —NH— or —O—, R 2 is — (CH 2 ) k —Si (O—Alk) 3 , k Is preferably an integer of 2 to 12, more preferably an integer of 3 to 8.
  • M is preferably 12 to 1000, more preferably 50 to 500, n is preferably 6 to 80, more preferably 10 to 60, p is an integer of 3 to 80, and q is an integer of 3 to 80.
  • Such copolymerization is solubilized or dispersed in water, an ionic strength-enhanced or aqueous medium or solution containing a buffering agent, with a nano-sized solubilized or dispersed core having a hydrophobic portion and a shell having a hydrophilic portion. It can exist stably as a core-shell type micelle particle.
  • Such a copolymer can be produced by referring to the method described in Patent Document 1 or Patent Document 2 described above, by the method described in Non-Patent Document 1, or by modifying these methods as necessary.
  • a typical method for producing a copolymer is conveniently carried out as shown in the production examples described later. Briefly, but not limited to, a copolymer having a hydrophilic part comprising polyethylene glycol (PEG), a hydrophobic part comprising polystyrene, and a halomethylene, particularly chloromethyl, in the hydrophobic part side chain (hereinafter referred to as PEG).
  • the copolymer represented by the formula (I) can form nano-sized particles by itself, but when sorafenib, particularly free sorafenib, coexists in the system that forms these particles, The drug can be efficiently encapsulated or filled in the nanoparticles.
  • tetraalkoxy of Si (O—Alk) 4 wherein each Alk is the same or different C 1-4 alkyl, preferably the same).
  • the core region contains silica, and there are hydrophobic segment portions derived from the copolymer of the formula (I) in the periphery thereof.
  • Nanosized silica-containing particles in which the PEG chain of the hydrophilic segment part is present in the surrounding shell part can be provided.
  • Such nano-sized silica-containing particles are incorporated into the silica-containing core contained therein via a hydrophobic-hydrophobic bond with the drug and by utilizing the adsorption of the drug to the silica. It can be understood that the rate or the filling rate can be increased.
  • Such nanoparticles are a solution of a water soluble organic solvent such as dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), etc. in the presence of a copolymer of sorafenib and formula (I) and optionally a tetraalkoxysilane.
  • a water soluble organic solvent such as dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), etc.
  • THF tetrahydrofuran
  • the target silica-containing redox nanoparticles can be obtained by, for example, dialysis against water through a dialysis membrane with a molecular weight of 12 kDa to 14 kDa.
  • nano-sized particles or nanoparticles are those having an average particle size of nanometers when analyzed by dynamic scattering light (DLS) in an aqueous solution or homogeneous aqueous dispersion containing them.
  • Means particles that can be generally in the size range of 10 nm to 500 nm, or 20 nm to 200 nm, or 20 nm to 100 nm, or 20 nm to 40 nm.
  • the nano-sized particles formed in the aqueous medium can provide silica-containing redox-active nanoparticles that can exist as solids by, for example, lyophilization, centrifugation, and the like.
  • redox active form means that the Redox activity by the cyclic nitroxide radical present in L 2 -R 1 is in an advantageous state for the purpose of the present invention. It is because it can be understood that it does.
  • free sorafenib and the copolymer of formula (I) can be blended in a wide range of loadings, 1 to 1000 to 5 to 10, or 1 to 100 to 3 to 10, or 1 to 100 to 2 to 10, or 1 to 100 to 1 to 10, or 1 to 50 to 1 to 20.
  • the copolymer of the formula (I) and Si (O—Alk) 4 coexist, the free sorafenib and the copolymer of the formula (I) are generally in a ratio of 100 to 100 on the basis of SiO 2. There may be 1 to 10, or 1 to 100 to 1 to 20, or 50 to 1 to 10 to 1 to 10.
  • the silica-containing redox active nanoparticles filled or encapsulated with sorafenib thus provided can be provided as a solubilized or uniformly dispersed solution or solution in an aqueous medium, and can also be provided as the solid matter described above.
  • the redox nanoparticles of the present subject matter can be provided as a solid by freeze-drying, tablets, pills, granules using their own excipients and diluents commonly used in the art Can also be provided.
  • excipient or diluent is not limited, but is used in combination with soraphenyl tosylate, sodium chlorocarmellose, crystalline cellulose, hypromellose, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, macrogol 4000, titanium oxide , Etc.
  • parenteral preparations can be solubilized or dissolved in an aqueous medium, and can contain sugars or sugar alcohols or soluble poly (ethylene glycol), if necessary.
  • the dose when the composition or nanoparticle of the present invention is used for the treatment of the above-mentioned diseases is not limited because the optimum value varies depending on the type of the disease, etc. For example, see practical examples of sorafenib tosylate Furthermore, a specialist can make a decision based on data obtained through a smaller clinical trial or the like.
  • Example 1 Graphic representation of the stability of siRNP and Sorafenib @ siRNP at acidic pH in Example 1
  • Production Example 1 Synthesis up to poly (ethylene glycol) -block (b) -poly (chloromethylstyrene) (PEG-b-PCMS) diblock copolymer
  • IPA isopropyl alcohol
  • the collected solution was precipitated using cold IPA and centrifuged (8,800 rpm, 3 minutes, -4 ° C). After centrifugation, the precipitate was collected and dissolved in warm methanol, and then cold IPA was added and centrifuged. This operation was repeated 5 to 8 times until the upper layer liquid became clear. At this stage, the color of the resulting precipitate was pink. Drying under vacuum for 36 hours yielded 50 g of PEG-b-CTA product.
  • PhCS 2 MgCl was prepared in a round bottom flask under a nitrogen atmosphere in an ice cold water bath as follows.
  • FIG. 2 shows gel permeation chromatography when 2 mg of this polymer was dissolved in 1 mL of tetrahydrofuran (THF) containing 0.5% TEA (tetraethylammonium).
  • THF tetrahydrofuran
  • MeO-PEG-b-CTA (36 g) was mixed with a free radical initiator, 240 mg of azobisisobutyronitrile (AIBN) and 56 mL of CMS and dissolved in high purity toluene (200 mL). The mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours under a nitrogen atmosphere.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • FIG. 3 shows gel permeation chromatography when 2 mg of this polymer was dissolved in 1 mL of tetrahydrofuran (THF) containing 0.5% TEA (tetraethylammonium).
  • FIG. 4 shows gel permeation chromatography when 2 mg of this polymer was dissolved in 1 mL of tetrahydrofuran (THF) containing 0.5% TEA (tetraethylammonium).
  • MeO-PEG-b-PCMS block copolymer benzyl chloride and 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl free radical (NH 2 -TEMPO; Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) )
  • the degree of NH 2 -TEMPO modification was approximately 50%.
  • siRNP was prepared by self-assembly of PEG-b-siPMNT in water.
  • PEG-b-siPMNT was mixed with DMF and dialyzed against water through a molecular porous membrane with a molecular weight cut-off of 3.5 kD.
  • siRNP was collected.
  • the siRNP size distribution was measured by dynamic light scattering (DLS).
  • Si element was measured by ICP-MS.
  • siRNP was etched with HNO 3 and H 2 O 2 at 95 ° C. to destroy the nanoparticles and release Si 2 ⁇ .
  • the mixture was diluted 10-fold with distilled water and filtered through an HPLC filter (0.2 ⁇ m). The filtrate was then qualitatively and quantified by ICP-MS.
  • the silica content was 2.25 ⁇ g (converted based on a calibration curve using Na 2 SiO 3 ).
  • FIG. 5 shows electron spin resonance (ESR) spectra of free TEMPO and siRNP.
  • ESR electron spin resonance
  • Example 1 Inclusion of sorafenib into siRNP (Sorafenib @ siRNP) Sorafenib @ siRNP solution was prepared by dissolving sorafenib in PEG-b-siPMNT solution at a ratio of 1:10 (w / w) using DMF as a solvent. Was added. Thereafter, tetraethoxysilane (TEOS) was added to the solution at a ratio of 1: 4 (SiO 2 ), and NH 3 solution was also added as a catalyst. This mixture was mixed at room temperature for 2 hours and then dialyzed against water through a molecular porous membrane.
  • TEOS tetraethoxysilane
  • FIG. 6 shows the measurement results of the size distribution of siRNP and Sorafenib @ siRNP.
  • the Z-means for siRNP and Sorafenib @ siRNP are 58 nm and 62 nm, respectively.
  • FIG. 7 shows the stability of siRNP and Sorafenib @ siRNP at acidic pH. Both siRNP and Sorafenib @ siRNP are stable at pH 1.2.
  • FIG. 9 shows a photograph replacing the figure showing the appearance of the sorafenib @ siRNP (center) in water, the free sorafenib solution in water (left), and the sorafenib solution in carboxymethylcellulose (right).
  • the Sorafenib @ siRNP solution is transparent.
  • Test Example 1 Pharmacokinetics of sorafenib and sorafenib @ siRNP after oral administration Since sorafenib is poor in water solubility, it was suspended in a 0.5% carboxymethylcellulose (Wako Pre Chemical Industries, Osaka Kampan) solution before oral administration. . Mice were treated with oral administration of sorafenib and Sorafenib @ siRNP at a single dose of 20 mg / kg of sorafenib. At predetermined time intervals, mice were sacrificed to obtain plasma and liver. Sorafenib was extracted from plasma and homogenized liver using acetonitrile, centrifuged at 15,000 rpm for 15 minutes, and then filtered.
  • sorafenib in plasma and liver tissue was determined using LC-MS / MS system (API 2000, AB SCIEX, Canada), conditions (eluent: acetonitrile with 0.1% formic acid: water (65:35), flow rate. : 0.2 mL / min, column: TSK gel ODS-100Z).
  • the plasma sorafenib concentration after intraperitoneal injection was also examined.
  • the amount of sorafenib was determined using a calibration curve for sorafenib (see FIG. 10).
  • the area under the blood concentration-time curve (AUC) value of sorafenib and Sorafenib @ siRNP after oral administration, and the blood concentration-time curve graph of sorafenib and Sorafenib @ siRNP are shown in FIG.
  • the area under the blood concentration-time curve (AUC) value of sorafenib and Sorafenib @ siRNP and the graph of the blood concentration-time curve of sorafenib and Sorafenib @ siRNP are shown in FIG. 12, and sorafenib and Sorafenib @ siRNP after oral administration.
  • the area under the liver concentration-time curve (AUC) and the concentration-time curve graph of sorafenib and Sorafenib @ siRNP in the liver are shown in FIG.
  • Sorafenib @ siRNP has a significantly higher tendency to move into the blood than sorafenib alone and accumulates significantly higher in the liver.
  • a dose of 20 mg / kg of sorafenib and a dose of 200 mg / kg of siRNP were administered by oral garbage.
  • All mice were anesthetized with sodium pentobarbital (40 mg / kg) and sacrificed after cervical dislocation. Liver and lung were collected, stained with hematoxin and eosin and examined for histology. Masson's trichrome staining identifies collagen in the sections and provides an excellent visual index of the extent and distribution of fibrosis.
  • FIG. 14 shows a graph of changes in mouse body weight during the experiment. Mice in the Sorafenib @ siRNP treatment group gain weight rapidly after treatment.
  • FIG. 15 shows a graph of changes in the survival rate of mice. In the CCl 4 administration group, the CCl 4 + sorafenib administration group, and the CCl 4 + siRNP administration group, the death of the mouse was observed from about 2 weeks, whereas in the Sorafenib @ siRNP administration group after the CCl 4 treatment, the death of the mouse was observed. unacceptable.
  • FIG. 16 shows a photograph replacing a figure showing images of the liver and lung after 4 weeks of treatment.
  • Sorafenib @ siRNP has the least damage to the liver and lungs.
  • Corresponding color photographs show that the CCl 4 + sora @ siRNP system is vividly stained throughout the liver and lung, and that the use of sora @ siRNP remains in the best condition.
  • FIG. 17 shows a graph of the number of mouse blood cells measured. There is a significant difference in white blood cell count between the CCl 4 group, the Sorafenib @ siRNP group, and the Sorafenib group, indicating that Sorafenib @ siRNP and Sorafenib reduce inflammation.
  • leukocytes were significantly elevated in the CCl 4 group (liver fibrosis model mouse) and siRNP, but in the sorafenib group alone of the comparative example, Sorafenib @ siRNP in which sorafenib was included in siRNP, leukocytes were not It is approximately equivalent to Normal in the treatment group.
  • erythrocytes are not lowered in Sorafenib @ siRNP compared to liver fibrosis model mice, and spleen weight is not increased in Sorafenib @ siRNP compared to liver fibrosis model mice. From the above, it can be seen that the inflammation is suppressed by Sorafenib @ siRNP.
  • Test Example 3 Confirmation of Effect of Oral Administration of Sorafenib @ siRNP on Lung Cancer Transplanted Mice
  • Lung cancer transplanted mice were prepared subcutaneously in C57BL / 6 mice (5 weeks old) after acclimation using a Lewis lung cancer cell line (Lewis lung carcinoma). cells the (LLC)) 1.5 ⁇ 10 6 / 100 ⁇ L of (available from the National research and development corporation), was performed by xenotransplantation.
  • FIG. 23 shows a photograph replacing the figure of the removed tumor, and it can be confirmed that the effect of Sorafenib @ siRNP (40 mg / kg) is the highest, as in the data of FIG.
  • FIG. 24 shows a photograph replacing the drawing of the dissected mouse spleen.
  • the administration groups (3) and (4) bleeding marks are clearly seen in the spleen, but no bleeding is seen in the administration groups (5) and (6), and side effects are reduced. You can see that
  • Test Example 4 Effect of Sorafenib @ siRNP on C-26 colon tumor-bearing mouse model Tumor-bearing mice were generated by subcutaneous injection (10 6 cells / mouse) of 100 ⁇ L of a suspension of C26 line cancer cells into the right thigh. did. When the tumor volume reached 100 mm 3 , the mice were treated with sorafenib, sorafenib @ CNP (CNP is a control nanoparticle with no reactive oxygen species (ROS) scavenging activity), Sorafenib @ siRNP (sorafenib dose: 20 mg / Kg) was treated by oral, intraperitoneal or intravenous administration. Oral administration of the drug was performed daily, but intraperitoneal or intravenous injection was performed every other day. The anticancer effect was evaluated by the tumor volume estimated as an elliptical volume using the following formula.
  • CNP is a control nanoparticle with no reactive oxygen species (ROS) scavenging activity
  • V a ⁇ b 2/2
  • a and b are the major axis and the minor axis of the tumor, respectively, measured by a digital caliper.
  • Body weight was measured as an index of systemic toxicity.
  • the results are shown in FIG. As seen in FIG. 25, Sorafenib @ siRNP in C26 tumor-bearing mice shows a significantly higher anticancer effect than other treatment groups by intraperitoneal injection or intravenous injection. Although the tumor size of sorafenib @ siRNP treated mice group was smaller than the other treatment groups, no statistical difference was observed.
  • Sorafenib @ siRNP reduces liver and lung fibrosis and suppresses systemic inflammation as compared to the administration system of free sorafenib-containing carboxymethylcellulose.
  • sorafenib and a specific copolymer have a medicinal effect that can effectively treat liver fibrosis or pulmonary fibrosis, etc., and are associated with inflammation in the lesion of these diseases or in the vicinity thereof. It also has an action of eliminating reactive oxygen species that are predicted to be generated, and can reduce side effects caused by sorafenib. Therefore, although not limited, it has the possibility of being usable in the pharmaceutical industry.

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Abstract

【課題】繊維症に有効な製薬学的組成物の提供 【解決手段】 ソラフェニブとポリ（エチレングリコール）セグメント、並びに環状ニトロキシドラジカル及びトリ（アルコキシシラン）をそれぞれランダムに側鎖に有するポリスチレンをベースとするセグメントを含む共重合体と、任意に、テトラ（アルコキシ）シランとを含む組成物又は当該組成物から形成されたナノ粒子。

Description

ソラフェニブの経口デリバリー用組成物及びその使用
　本発明は、ソラフェニブの経口デリバリー用組成物に関し、より具体的には、ソラフェニブと、疎水性セグメントの側鎖としてシリカ及び環状ニトロキシドラジカルを担持する親水性－疎水性ブロック共重合体とを含んでなる製薬学的組成物、及びその使用に関する。
　肝線維症のような線維症は、関連する組織又は臓器の長期損傷の結果、肝硬変、肝不全及び肝がんをもたらす。肝線維症の進行を調節する主なエフェクター細胞は肝性星状細胞（ＨＳＣｓ）である。ソラフェニブは抗線維症剤としての可能性を有するチロシンキナーゼ阻害剤である。ソラフェニブは低い溶解性に起因して胃腸管での吸収性が十分でなく、治療効果は低いため、多孔質シリカ材とｐＨ感受性共重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））から構成されるナノマトリックスを利用して前記ソラフェニブの性質に起因する短所を矯正しようとする試みも提案されている（非特許文献１参照）。しかし未だ、十分に満足できるものでない。
　一方、本発明者等は、レドックス作用物質ともいえ、抗酸化化合物にも分類できる環状ニトロキシドラジカル（特に、２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシラジカル（ＴＥＭＰ））をポリ（エチレングリコール）セグメントとポリ（クロロメチルスチレン）セグメントを含有する共重合体のクロロメチル基を介してその側鎖に結合せしめて高分子化することにより、生体内で安定であり、かつ、安全に使用できる化合物を創製することに成功し、提案した（特許文献１及び特許文献２）。こうして提供された高分子化環状ニトロキシドラジカル（ＰＥＧ－ｂ－ＰＭＮＴ）由来のナノ粒子（Ｎ－ＴＥＭＰＯ－ＲＮＰ、Ｏ－ＴＥＭＰＯ－ＲＮＰ）は、例えば、静脈投与により長期にわたる血中滞留性が達成され、活性酸素種（ＲＯＳ）に起因する一定の炎症性疾患を予防または治療できることが記載されている。上記において、ＰＭＮＴはポリ（メチルスチレン）の側鎖として環状ニトロキシドラジカルが結合していることを意味し、Ｎ－ＴＥＭＰＯ及びＯ－ＴＥＭＰＯは、それぞれ高分子主鎖に－ＮＨ－及び－Ｏ－を介してＴＥＭＰＯが共有結合していることを意味する（以下、本明細書を通してこれらの略号を同様に用いることもある。）。これらのナノ粒子は一定の薬剤についてはその内包率が必ずしも高くないことから、本発明者等は、前記側鎖にトリアルコキシシリル基をさらに結合せしめた共重合体を設計したところ、このような共重合体から形成されるシリカ含有ナノ粒子（ｓｉＲＮＰ）は疎水性薬物であるＢＮＳ－２２を効果的に内包でき、しかも、当該薬物の生物学的利用能を高めるとともに、当該薬物に起因する毒性を低減できることが観察できた（非特許文献２）。
ＷＯ２００９／１３３６４７ ＷＯ２０１６／０５２４６３
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　４１９（２０１１）３３９－３４６ Ａｄｖ．Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ　Ｍａｅｒ．２０１７，１７００４２８（１－９）
　既存のソラフェニブ経口製剤が前述のような短所を有することから、本発明の目的は、より向上した溶解性及び生物学的利用能を示すとともに、ソラフェニブに起因する毒性を軽減でき、肝線維症等の線維症や、これらに関連する疾患、肝細胞がんに対して治療効果の高い製薬学的組成物を提供することにある。
　前記ＢＮＳ－２２〔８－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）カルボニル］－５，７－ジメトキシ－４－プロピル－２Ｈ－クロメン－２－オン〕はＤＮＡトポイソメラーゼＩＩを標的とし、その触媒阻害型の薬物として抗がん作用を有することが知られている。非特許文献１ではＢＮＳ－２２を内包するシリカ含有ナノ粒子（ＢＮＳ－２２＠ＲＮＰ）がマウスへの経口投与によるＢＮＳ－２２の生物学的利用能及び結腸の分布が有意に向上することにより、結腸がんマウスにおける腫瘍の進行を有意に抑制できることが記載されている。一方、本発明が対象とする薬物ソラフェニブは、腫瘍進行に関与するＣ－Ｒａｆ、正常型及び変異型Ｂ－Ｒａｆキナーゼ活性、並びにＦＬＴ－３、ｃ－ＫＩＴなどの受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するものであり、また、治療対象疾患が肝線維症等であることからＢＮＳ－２２とは明確に異なる。しかし、仮に、非特許文献１に記載された薬物担体を構成する成分がソラフェニブの生物学的及び／又は薬理学的活性に悪影響を及ぼさず、経口投与に際して安定性及び安全性を有するのであれば、本発明の課題の解決に資するであろう。
　このような仮定の下検討した結果、非特許文献１に記載された薬物担体を構成するのと共通する成分であり、ポリ（エチレングリコール）セグメントとポリ（クロロメチルスチレン）セグメントを含有する共重合体のクロロメチル基を介してその側鎖に環状ニトロキシドラジカルとトリアルコキシシリルが当該共重合体に結合したポリマーと、ソラフェニブと、任意に、テトラアルコキシシランとを含有する組成物は、経口投与において、ソラフェニブの生体内での安定性及び溶解性とＲＯＳ除去性を兼ね備え、さらに、ソラフェニブの生物学的利用能を高め、効果的に肝線維症又は肺線維症等に加え全身的炎症をも抑制することが確認できた。また、前記組成物は水性媒体中で自己組織化してナノ粒子を形成し、かようなナノ粒子は当該媒体に可溶化又は安定に分散できるので、経口投与のみならず、非経口投与（例えば、静脈やその他の器官に注入又は投与）にも適している。
　したがって、本願は、次の態様の主題を開示する。
態様１：ソラフェニブと、下記式（Ｉ）で表される共重合体とを有効成分として含んでなる肝線維症若しくは肺線維症又は肝細胞がん若しくは肺細胞がんを、処置するための又は処置に使用するための製薬学的組成物。
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
式中、
Ａは、非置換又は置換Ｃ1－Ｃ12アルキルを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式Ｒ'Ｒ"ＣＨ－基を表し、ここで、Ｒ'及びＲ"は独立してＣ1－Ｃ4アルコキシ又はＲ'とＲ"は一緒になって－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ2）3Ｏ－もしくは－Ｏ（ＣＨ2）4Ｏ－を表す。
Ｌ1は、直接結合又は二価の連結基を表す。
Ｌ2－Ｒ1は、Ｌ2が－（ＣＨ2）a－ＮＨ－（ＣＨ2）a－又は－（ＣＨ2）a－Ｏ－（ＣＨ2）a－であり、Ｒ1が、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
のいずれかである。
Ｌ3－Ｒ2は、Ｌ3がＬ2と同義であり、Ｒ2が式：－（ＣＨ2）k－Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）3で表され、各Ａｌｋは同一であるか、若しくは異なるＣ1-4アルキルである。
Ｒ3は、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルである。
上記において、Ｌ2－Ｒ1とＬ3－Ｒ2とＲ3を有するポリマー主鎖中の単位（ｕｎｉｔ）はランダムに存在し、Ｌ2－Ｒ1を有する単位は２～９９の範囲内にあり、Ｌ3－Ｒ2を有する単位は１～９８の範囲内にあり、Ｒ3を有する単位は存在しないか、若しくは１～２０の範囲内にあり、ただし、これらの単位の総数はｎとなる。
ＺはＨ、ＳＨまたはＳ（Ｃ＝Ｓ）－Ｐｈであり、Ｐｈは１または２個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
各ａは、独立して０又は１～５の整数であり、
ｋは１～１８の整数であり、
ｍは２～１０，０００の整数を表し、
ｎは３～１００の整数を表す。
態様２：さらに、Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）4で表され、Ａｌｋは同一であるか、又は異なるＣ1-4アルキルであるテトラアルコキシシランを含有する態様１の組成物。
態様３：経口投与に使用される態様１又は２に記載の組成物。
態様４：組成物がソラフェニブを内包したコア－シェル型のナノ粒子であって、シェルがポリ（エチレングリコール）セグメントから構成されたナノ粒子の形態にある、態様１～３のいずれか一つの組成物。
態様５：処置する対象が肺線維症又は肝細胞がんである、態様１～４のいずれか一つの組成物。
態様６：ソラフェニブと、下記式（Ｉ）で表される共重合体とを有効成分として含んでなる組成物から水性媒体中で形成されるナノ粒子であって、肝線維症若しくは肺線維症又は肝細胞がん若しくは肺細胞がんを処置するための又は処置に使用するための、ナノ粒子。
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
式中、
Ａは、非置換又は置換Ｃ1－Ｃ12アルキルを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式Ｒ'Ｒ"ＣＨ－基を表し、ここで、Ｒ'及びＲ"は独立してＣ1－Ｃ4アルコキシ又はＲ'とＲ"は一緒になって－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ2）3Ｏ－もしくは－Ｏ（ＣＨ2）4Ｏ－を表す。
Ｌ1は、直接結合又は二価の連結基を表す。
Ｌ2－Ｒ1は、Ｌ2が－（ＣＨ2）a－ＮＨ－（ＣＨ2）a－又は－（ＣＨ2）a－Ｏ－（ＣＨ2）a－であり、Ｒ1が、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
のいずれかである。
Ｌ3－Ｒ2は、Ｌ3がＬ2と同義であり、Ｒ2が式：－（ＣＨ2）k－Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）3で表され、各Ａｌｋは同一であるか、若しくは異なるＣ1-4アルキルである。
Ｒ3は、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルである。
上記において、Ｌ2－Ｒ1とＬ3－Ｒ2とＲ3を有するポリマー主鎖中の単位（ｕｎｉｔ）はランダムに存在し、Ｌ2－Ｒ1を有する単位は２～９９の範囲内にあり、Ｌ3－Ｒ2を有する単位は１～９８の範囲内にあり、Ｒ3を有する単位は存在しないか、若しくは１～２０の範囲内にあり、ただし、これらの単位の総数はｎとなる。
ＺはＨ、ＳＨまたはＳ（Ｃ＝Ｓ）－Ｐｈであり、Ｐｈは１または２個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
各ａは、独立して０又は１～５の整数であり、
ｋは１～１８の整数であり、
ｍは２～１０，０００の整数を表し、
ｎは３～１００の整数を表す。
態様７：さらに、Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）4で表され、Ａｌｋは同一であるか、又は異なるＣ1-4アルキルであるテトラアルコキシシランを含有する態様６のナノ粒子。
態様８：経口投与に使用される態様６又は７に記載の組成物。
態様９：肝線維症若しくは肺線維症又は肝細胞がん若しくは肺細胞がんの治療方法であって、ソラフェニブと、下記式（Ｉ）で表される共重合体とを有効成分として含んでなる組成物を、投与を必要とする患者に対し、前記ソラフェニブ及び前記共重合体の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
式中、
Ａは、非置換又は置換Ｃ1－Ｃ12アルキルを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式Ｒ'Ｒ"ＣＨ－基を表し、ここで、Ｒ'及びＲ"は独立してＣ1－Ｃ4アルコキシ又はＲ'とＲ"は一緒になって－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ2）3Ｏ－もしくは－Ｏ（ＣＨ2）4Ｏ－を表す。
Ｌ1は、直接結合又は二価の連結基を表す。
Ｌ2－Ｒ1は、Ｌ2が－（ＣＨ2）a－ＮＨ－（ＣＨ2）a－又は－（ＣＨ2）a－Ｏ－（ＣＨ2）a－であり、Ｒ1が、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
のいずれかである。
Ｌ3－Ｒ2は、Ｌ3がＬ2と同義であり、Ｒ2が式：－（ＣＨ2）k－Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）3で表され、各Ａｌｋは同一であるか、若しくは異なるＣ1-4アルキルである。
Ｒ3は、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルである。
上記において、Ｌ2－Ｒ1とＬ3－Ｒ2とＲ3を有するポリマー主鎖中の単位（ｕｎｉｔ）はランダムに存在し、Ｌ2－Ｒ1を有する単位は２～９９の範囲内にあり、Ｌ3－Ｒ2を有する単位は１～９８の範囲内にあり、Ｒ3を有する単位は存在しないか、若しくは１～２０の範囲内にあり、ただし、これらの単位の総数はｎとなる。
ＺはＨ、ＳＨまたはＳ（Ｃ＝Ｓ）－Ｐｈであり、Ｐｈは１または２個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
各ａは、独立して０又は１～５の整数であり、
ｋは１～１８の整数であり、
ｍは２～１０，０００の整数を表し、
ｎは３～１００の整数を表す。
態様１０：投与が経口投与である、態様９の方法。
　本願の主題たる組成物にいう、がんを、「処置する」とは、特記しない限り、「予防又は治療する」ことを意味するが、強く意識されているのは、治療である。
　前記組成物は、水性媒体中で、式（Ｉ）のブロック共重合体が、式中のＬ3－Ｒ2中の－（ＣＨ2）k－Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）3基又は部分が、任意に存在することのできるＳｉ（Ｏ－Ａｌｋ）4のテトラアルコキシシランと一緒になって加水分解を受けて架橋構造を形成することにより自己組織化してナノ粒子を形成することができ、また、この自己組織化に際してソラフェニブをナノ粒子中に内包若しくは搭載若しくは装着若しくは充填若しくは固定化できる。本明細書において、内包（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）、搭載若しくは充填（ｌｏａｄｅｄ）、装着（ｉｎｓｔａｌｌｅｄ）、固定化（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ）は夫々互換可能な用語として使用されている。
　理論に拘束されるものでないが、前記組成物は、水性媒体中で高い可溶性及び高い可動性を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）セグメントをシェルとし、主として、Ｌ2－Ｒ1とＬ3－Ｒ2とＲ3を有するポリマーセグメントから形成される領域（コア）中にソラフェニブを含有する、コア－シェル型ナノ粒子を形成するものと理解できる。そのため、このようなナノ粒子は水性媒体中に均一に可溶化又は分散できる。一方で、このようなナノ粒子は、標的部位又は領域において、ソラフェニブの生物学的若しくは生理学的又薬理学的な活性に悪影響を及ぼすことなく、むしろブロック共重合体（特に、Ｌ2－Ｒ1を有する反復単位）に起因するレドックス活性（例えば、活性酸素種（ＲＯＳ）の脱除（（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ）作用）を有することが認められることから、肝線維症若しくは肺線維症又は肝細胞がん若しくは肺細胞がんの病巣若しくはその近傍における炎症等に付随して発生することが予測される、活性酸素種を脱除する作用をも有する。こうして、ソラフェニブに起因する副作用を顕著に低減することもできる。
発明の詳細な説明
　本主題に関して記述された用語等は、特に言及しない限り、当該技術分野で常用されている意味又は内容を有するものとして使用されている。一般的に、本発明について以下の追加の説明をすることができる。また、「含んでなる」、「含む」、「含有する」は、記載されている要素又は事項以外も含む場合があることを意味し、所謂、オープン形式の用語に該当する。
　ソラフェニブには、臨床上実用されているトシル酸塩をはじめとする一定の無機塩であることができるが、好ましくは、遊離ソラフェニブが用いられる。
　式（Ｉ）で表されるブロック共重合体において、Ｌ1について定義する二価の連結基は、ポリ（エチレングリコール）（以下、ＰＥＧと略記する場合あり。）セグメントと側鎖としての環状ニトロキシドラジカル及び－（ＣＨ2）k－Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）3基が結合したポリ（メチルスチレン）（以下、ｓｉＰＭＮＴと略記する場合あり。）セグメントの機能が本発明の目的に沿うものであれば、限定されるものでない。しかし、二価の連結基は、一般的には、最大３４個、好ましくは１８個、より好ましくは最大１０個の炭素、並びに任意に酸素及び窒素原子を含有する基を意味する。かような連結基として、具体的には次の基を挙げることができる：下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
で表される基から選ばれるか、又は－（ＣＨ2）bＳ－、－ＣＯ（ＣＨ2）bＳ－、－（ＣＨ2）bＮＨ－、－（ＣＨ2）bＣＯ－、－ＣＯ－、－ＯＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－からなる群より選ばれ、各ｂは独立して、１～５の整数である、で表される。かような連結基が、結合の方向性により異なる構造を有する場合には、ここに、記載されている方向性を以って式（Ｉ）中に組み込まれるものとする。Ａの定義に限定されるものでなく、本発明全体を通して、Ｃa－Ｃzアルコキシ若しくはアルキルのように表示される場合、炭素原子数ａ個～ｚ個を有する直鎖若しくは分岐のアルコキシ若しくはアルキルを意味し、アルキル部分若しくはアルキルとしては、限定されるものでないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル等を挙げることができる。
　Ｌ1としては、パラキシリレン若しくはメタキシリレン、または－（ＣＨ2）2Ｓ－の連結基であることができ、Ｌ2としては，定義中のａがゼロ（０）である、－ＮＨ－または－Ｏ－であることができ、ナノ粒子からの薬物の制御放出を考慮すれば、－ＮＨ－がより好ましい。結合の方向性は、Ｌ2についてもどうようである。例えば、－（ＣＨ2）2Ｓ－の連結基にあっては、Ｓ原子が式（Ｉ）のｎの付された反復単位と結合することを意味する。
　式（Ｉ）において、Ｌ2－Ｒ1とＬ3－Ｒ2とＲ3を有するポリマー主鎖中の単位においてｐ、ｑ及びｒの付された単位の中、Ｒ3を有するポリマー主鎖中の単位は、本主題の目的を達成するためには存在しなくてもよい。
　Ｌ3－Ｒ2において、Ｌ3はＬ2と同義であり、好ましくは－ＮＨ－又は－Ｏ－であり、Ｒ2は－（ＣＨ2）k－Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）3であり、ｋは２～１２の整数が好ましく、３～８の整数がより好ましい。また、ｍは１２～１０００が好ましく、５０～５００がより好ましく、ｎは６～８０が好ましく、１０～６０がより好ましく、ｐは３～８０の整数であり、ｑは３～８０の整数であり、ｒは存在しないもの（ｒ＝０）であることができ、ｐおよびｑはそれぞれ５以上であることができる。
　このような共重合は、水、イオン強度の高められたまたは緩衝剤を含む水性媒体または水性溶液中で、疎水部をコアとし、親水部をシェルとするナノサイズの可溶化された又は分散したコア－シェル型ミセル粒子として安定に存在し得る。
　このような共重合体は、上記の特許文献１又は特許文献２に記載の方法を参照し、非特許文献１に記載の方法、また、必要により、これらの方法を改変した方法により製造できる。典型的な共重合体の製造方法については後述する製造例に示ように実施するのが便宜である。簡潔には、限定されるものでないが、その親水部がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、疎水部がポリスチレンを含んでなり、その疎水部側鎖にハロメチレン、特にクロロメチルを含む共重合体（以下、ＰＥＧ－ｂ－ＰＣＭＳともいう）を原料とし、ＰＣＭＳのハロメチレンを介して、－Ｌ2－Ｒ1であって、環状ニトロキシドラジカル含有基および基－Ｌ3－Ｒ2であって、（ＣＨ2）k－Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）3含有基を、Ｌ2又はＬ3中のＮＨ又はＯと結合させ、Ｒ2及びＲ2を共有結合的にポリマー主鎖中に導入することにより前記共重合体は提供できる。Ｌ2及びＬ3は、ＰＣＭＳに当該基を導入する際に、それぞれ、Ｌ2及びＬ3の相当する部分にアミノまたはヒドロキシル基を有する化合物を反応体として利用すればよい。このような共重合体それ自体は、水性溶液または均質な分散体において、高イオン強度下（例えば、０．３Ｍの水溶液）および酸性下（ｐＨ＝２．０）において、安定性を有するナノサイズ（限定されるものでないが、平均約２０～約６０ｎｍ）の粒子を形成する。前述のように、式（Ｉ）で表される共重合体は、それら自体でナノサイズの粒子を形成できるが、これらの粒子を形成する系に、ソラフェニブ、特に、遊離ソラフェニブを共存させると、当該薬物を効率よくナノ粒子内に内包又は充填できる。さら、当該粒子を形成する際に、Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）4（ここで、各Ａｌｋは同一であるか、若しくは異なるＣ1-4アルキルであり、好ましくは、同一である。）のテトラアルコキシシランを共存させることによりコア中に存在し得る、シリカの含有量を制御し、その共存させる量を増大させればそれに応じて増大するシリカ含有量の又は全体的な粒子サイズを増大させた粒子を得ることができる。こうして、理論に拘束されるものでないが、本発明によれば、コア領域にシリカを含有し、その周辺に式（Ｉ）の共重合体に由来する疎水性セグメント部が存在し、当該コアを取り巻くシェル部に親水性セグメント部のＰＥＧ鎖が存在する、ナノサイズのシリカ含有粒子を提供できる。かようなナノサイズのシリカ含有粒子は、それらに含まれるシリカ含有コア中に薬物との疎水性－疎水性結合を介して、また、シリカへの薬物の吸着を利用することにより、薬物の内包率若しくは充填率を高めることができるものと理解できる。
　このようなナノ粒子は、ソラフェニブと式（Ｉ）の共重合体と、任意に、テトラアルコキシシランの共存下で水可溶性の有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶液を透析容器に充填し、例えば、分画（カットオフ）分子量１２ｋＤａ～１４ｋＤａの透析膜を介して水に対して透析することにより、目的のシリカ含有レドックスナノ粒子を得ることができる。
　本主題又は発明に関して、ナノサイズの粒子またはナノ粒子とは、それらを含む水性溶液または均質な水性分散体において、動的散乱光（ＤＬＳ）による解析を行った場合に、平均粒径がナノメートルのサイズ範囲内、一般に、１０ｎｍ～５００ｎｍ、又は２０ｎｍ～２００ｎｍ、又は２０ｎｍ～１００ｎｍ、又は２０ｎｍ～４０ｎｍにあることのできる粒子を意味する。水性媒体中で形成されたナノサイズの粒子は、例えば、凍結乾燥、遠心分離、等をすることにより、固形物として存在し得る、シリカ含有レドックス活性型ナノ粒子を提供することができる。レドックス活性型と称するのは、Ｌ2－Ｒ1中に存在する環状ニトロキシドラジカルによるレッドクス活性が本発明の目的上有利に作用する状態にあることを意味し、場合によって、酸化若しくは還元的に作用するものと理解できるからである。
　本主題の組成物では、式（Ｉ）の共重合体が高い薬物充填能を有するため、遊離ソラフェニブと式（Ｉ）の共重合体を、広範な充填率で配合でき、重量基準で、一般的に１対１０００～５対１０、又は１対１００～３対１０、又は１対１００～２対１０、又は１対１００～１対１０、又は１対５０～１対２０にある。また、式（Ｉ）の共重合体とＳｉ（Ｏ－Ａｌｋ）4を共存させるときは、ＳｉＯ2を基準に、遊離ソラフェニブと式（Ｉ）の共重合体は、一般的に１対１００～１対１０、又は１対１００～１対２０、又は５０～１対１０～１対１０にあることができる。
　こうして提供される、ソラフェニブを充填又は内包したシリカ含有レドックス活性型ナノ粒子は、水性媒体中で、可溶化または均一に分散した溶液または液剤として提供でき、また、前述した固形物としても提供できるので、あらゆる形態にある非経口製剤または経口製剤を調製するのに使用できる。しかし、本主題の目的上、好ましくは、経口製剤として提供されることが強く意識されている。前述のとおり、本主題のレドックスナノ粒子は凍結乾燥することにより固形物として提供できるので、それ自体の当該技術分野で常用されている賦形剤、希釈剤を利用して錠剤、丸薬、顆粒剤として提供することもできる。賦形剤又は希釈剤は、限定されるものでないが、ソラフェニルトシル酸塩について併用されている、クロロカルメロースナトリウム、結晶セルロース、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール４０００、酸化チタン、等であることができる。一方で、非経口製剤としては、水性媒体中に可溶化又は溶解し、必要により、糖類若しくは糖アルコール、又は可溶性ポリ（エチレングリコール）を含めることができる。
　前述した疾患の治療に本発明の組成物又はナノ粒子を使用する場合の用量は、疾患の種類程度等により最適値が変動するので限定的でなく、例えば、ソラフェニブトシル酸塩の実用例を参照し、さらに小規模の臨床試験等を通して得られるデータ等に基づいて専門医が決定することができる。
製造例１（１）で得られたＰＥＧ－ｂ－ＣＴＡの1Ｈ　ＮＭＲスペクトル 製造例１（１）で得られたＰＥＧ－ｂ－ＣＴＡのゲル浸透クロマトグラフィーの分離図 製造例１（２）で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＣＭＳの1Ｈ　ＮＭＲスペクトル 製造例１（２）で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＣＭＳのゲル浸透クロマトグラフィーの分離図 遊離のＴＥＭＰＯ及び製造例２で得られたｓｉＲＮＰの電子スピン共鳴（ＥＳＲ）スペクトル 実施例１における、ｓｉＲＮＰ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰのサイズ分布の測定結果を示す 実施例１における、酸性ｐＨにおけるｓｉＲＮＰ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの安定性のグラフ表示 実施例１における、遊離ソラフェニブ、ｓｉＲＮＰ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの高性能液体クロマトグラフの分離図 実施例１における、水中Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ（中央）と水中遊離ソラフェニブ溶液（左）、カルボキシメチルセルロース中のソラフェニブ溶液（右）の外観を対比して示す図に代わる写真である 試験例１における、ソラフェニブ量を決定するためのソラフェニブの検量線 試験例１における、経口投与後のソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの血中濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ）、並びにソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの血中濃度－時間曲線のグラフ表示 試験例１における、腹腔内投与後のソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの血中濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ）、並びにソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの血中濃度－時間曲線のグラフ表示 試験例１における、経口投与後のソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの肝臓中の濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ）、並びにソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの肝臓中の濃度－時間曲線のグラフ表示 試験例２における、実験中のマウス体重の変化のグラフ表示 試験例２における、マウスの生存率推移のグラフ表示 試験例２における、処置４週間後の肝臓及び肺の画像を示す図に代わる写真 試験例２における、マウスの血液細胞の計測数のグラフ表示 試験例２における、各群間の癒着スコア―（評点）を示す図に代わる写真 試験例２における、肝臓切片の組織学的画像の図に代わる写真及び線維症面積（％）を表すグラフ表示 試験例２における、肺切片の組織的学的画像の図に代わる写真 試験例３における、肺組織における腫瘍のサイズ変化のグラフを表示 試験例３における、実験中のマウスの体重変化のグラフ表示 試験例３における、肺切片の組織的学的画像の図に代わる写真 試験例３における、肺がんモデルマウスにおける脾臓に対するソラフェニブの副作用を示す図に代わる写真 試験例４における、Ｃ－２６結腸腫瘍担持マウスにおける薬剤投与レジメン及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの投与経過別抗がん効果を表す表示
　以下、本発明を実施する際の具体的な説明を行うが、本発明はこれらの例に限定されるものでない。
製造例１：　ポリ（エチレングリコール）－ブロック（ｂ）－ポリ（クロロメチルスチレン）（ＰＥＧ－ｂ－ＰＣＭＳ）ジブロック共重合体までの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
（１）ブロック共重合体ＰＥＧ－ｂ－ＣＴＡの合成
　１１０℃にて，５０ｇのポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテル（ＭｅＯ－ＰＥＧ－ＯＨ，ＭＷ＝５，０００，Ｆｌｕｋａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を減圧下で水もしくは水分がなくなるまで、２～１２時間撹拌した。安定化のため窒素雰囲気下、撹拌しながら６５℃で１時間撹拌した。窒素流条件下で脱水処理ポリマーにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍＬをゆっくり加えた。１０ｍＬのブチルリチウム（ＢｕＬｉ，１６ｍｍｏｌ）を１：２の比率で加えることによりヒドロキシル基をリチオ化した（１０ｍｍｏｌ　ＰＥＧ＋２０ｍｍｏｌ　ＢｕＬｉ，ＭｅＯ－ＰＥＧ－ＯＬｉ）。次いで、リチオ化ＰＥＧ溶液に１０倍過剰量のα、α－ジクロロ－ｐ－キシリレン（ＤＣＰＸ，Ｃ6Ｈ6（ＣＨ2Ｃｌ）2，ＭＷ＝１７５．０５）（２５ｇ）を加え、撹拌しながら６５℃で、４８時間撹拌した。混濁したネオングリーンへの色変化に注意し、ＬｉＣｌの沈殿（容器の上部）を観察する。精製するため、集めた溶液に冷イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を添加して沈殿を形成させ、遠心した（８，８００ｒｐｍ、２分間、－４℃）。沈殿物を集め、温メタノールで可溶化し、次いで、冷ＩＰＡを加え、遠心した。この操作を８～９回繰り返した。次いで、精製されたポリマーをＮ2条件下、丸底フラスコ中で撹拌しながら純ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。この段階でポリマー溶液は透明であった。このポリマー溶液に直ちにＭｇＢｒ－ＣＳ2溶液を加えた（補足プロトコール参照）。更なるプロセスを行うまで、４０℃で、少なくとも１２～７３時間撹拌しながらインキュベーションした。集めた溶液から冷ＩＰＡを用いて沈殿させ、遠心した（８，８００ｒｐｍ、３分間、－４℃）。遠心後、沈殿物を集め、温メタノールで溶解した後、冷ＩＰＡを加え、遠心した。この操作を上層液が澄明になるまで５～８回繰り返した。この段階で、得られた沈殿物の色はピンクであった。真空下で３６時間乾燥し、ＰＥＧ－ｂ－ＣＴＡの生成物５０ｇを得た。
　捕捉プロトコール（ＭｇＢｒ＋ＣＳ2溶液の調製）：
　氷冷水浴中の窒素雰囲気下にある丸底フラスコ内でＰｈＣＳ2ＭｇＣｌを次のとおり調製した。
　ＴＨＦ５０ｍＬ、ＣＳ2 ４ｍＬ、ＰｈＭｇＢｒ（臭化フェニルマグネシウム溶液，ジエチルエーテル中３モル濃度）６．７ｍＬを順にフラスコに加えた。ＭｇＢｒ添加後数分間で化学反応が起こったことを示す赤色に溶液が変化する。色が黒赤色になり、最早変化が起こらなくなったときが、終点である。氷を取り外し、室温（２５℃）で１０～３０分間撹拌した。１０～３０分間の撹拌は溶液の色が赤色に変化する限りにおいては充分であり、この反応が起こったことを意味する。必要があれば１～２時間延長してもよい。撹拌後、直ちにポリマー溶液にＭｇＢｒ＋ＣＳ2溶液を加えた。
　得られたＰＥＧ－ｂ－ＣＴＡの1Ｈ　ＮＭＲスペクトルを図１に示す。このポリマー２ｍｇを０．５％のＴＥＡ（テトラエチルアンモニウム）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍＬに溶解したときの、ゲル浸透クロマトグラフィーを図２に示す。
（２）ＰＥＧ－ｂ－ＰＣＭＳブロック共重合体の合成：
　連鎖移動剤と共にテローゲンとしてメトキシ－ポリ（エチレングリコール）－ヒドロキシル（ＭＷ＝５，０００）を用いるクロロメチルスチレン（ＣＭＳ）のラジカルテロメリゼーションによりメトキシ－ポリ（エチレングリコール）－ｂ－ポリ（クロロメチルスチレン）（ＭｅＯ－ＰＥＧ－ｂ－ＰＣＭＳ）を合成した。このＭｅＯ－ＰＥＧ－ｂ－ＰＣＭＳのポリマー主鎖は親水性セグメントとしてのＰＥＧと疎水性セグメントしての反復単位２６のＰＣＭＳから構成されていることが1Ｈ　ＮＭＲデータから確認された。要約すると、ＭｅＯ－ＰＥＧ－ｂ－ＣＴＡ（３６ｇ）をフリーラジカル開始剤、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の２４０ｍｇ及びＣＭＳ５６ｍＬを混合し、高純度トルエン（２００ｍＬ）に溶解した。この混合物を窒素雰囲気下２４時間６０℃で撹拌した。
　得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＣＭＳの1Ｈ　ＮＭＲスペクトルを図３に示す。このポリマー２ｍｇを０．５％のＴＥＡ（テトラエチルアンモニウム）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍＬに溶解したときの、ゲル浸透クロマトグラフィーを図３に示す。このポリマー２ｍｇを０．５％のＴＥＡ（テトラエチルアンモニウム）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍＬに溶解したときの、ゲル浸透クロマトグラフィーを図４に示す。
製造例２：　ＰＥＧ－ｂ－ｓｉＰＭＮＴブロック共重合体及びｓｉＲＮＰの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
（１）ＭｅＯ－ＰＥＧ－ｂ－ＰＣＭＳブロック共重合体のベンジルクロライドと４－アミノ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル　フリーラジカル（ＮＨ2－ＴＥＭＰＯ；東京化学工業（株））及び３－アミノプロピルトリメトキシシラン（Ｃ6Ｈ17ＮＯ3Ｓｉ，Ｍｗ＝１７９．２９）のアルコキシドとのウイルアムソン（Ｗｉｌｌｉａｎｍｓｏｎ）エーテル合成を介して、ＭｅＯ－ＰＥＧ－ｂ－ＰＣＭＳのＣＭＳ基をニトロキシドラジカル及びプロピルトリメトキシシランに転化した。ＮＨ2－ＴＥＭＰＯ修飾の程度は、ほぼ５０％であった。要約すると、ＰＥＧ－ｂ－ＰＣＭＳ（１０ｇ）とＮＨ2－ＴＥＭＰＯ（９ｇ＝２ｘ　ｅｑ．）及びＣ6Ｈ17ＮＯ3Ｓｉ（１ｍＬ）を別々に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の５０ｍＬに溶解し、１時間撹拌して完全に溶解した。次に、これらの溶液を混合し、撹拌しながら室温で２４時間撹拌した。
（２）次に、ｓｉＲＮＰを水中でのＰＥＧ－ｂ－ｓｉＰＭＮＴの自己組織化により調製した。このプロセスにおいて、ＰＥＧ－ｂ－ｓｉＰＭＮＴをＤＭＦと混合し、分子量カットオフが３．５ｋＤのモレキュラーポーラス膜を介して水に対して透析した。２４時間後、ｓｉＲＮＰを集めた。ｓｉＲＮＰのサイズ分布を動的光散乱（ＤＬＳ）法で測定した。
　上記において、Ｓｉ元素はＩＣＰ－ＭＳで測定した。まず、ｓｉＲＮＰを９５℃にてＨＮＯ3及びＨ2Ｏ2によりエッチングし、ナノ粒子を破壊してＳｉ2-を放出させた。次に、混合物を蒸留水で１０倍希釈し、ＨＰＬＣフィルター（０．２μｍ）でろ過した。その後、ろ液をＩＣＰ－ＭＳにより定性及び定量した。
　ポリマー（ＰＥＧ－ｂ－ｓｉＰＭＮＴ）１００ｍｇ中シリカ含量は２．２５μｇであった（Ｎａ2ＳｉＯ3を用いる検量線に基づいて換算）。
　遊離のＴＥＭＰＯ及びｓｉＲＮＰの電子スピン共鳴（ＥＳＲ）スペクトルを図５に示す。ＰＥＧ－ｂ－ｓｉＰＭＮＴ中のＴＥＭＰＯの修飾率は、４－ａｍｉｎｏ－ＴＥＭＰＯにより決定したところ約５０％であった。
実施例１：　ソラフェニブのｓｉＲＮＰへの内包（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ）
　溶媒としてＤＭＦを用い、ソラフェニブをＰＥＧ－ｂ－ｓｉＰＭＮＴ溶液中に比率１：１０（ｗ／ｗ）で溶解することによりＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ溶液を調製した。を加えた。その後、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）を前記溶液に１：４（ＳｉＯ2）の比率で加え、ＮＨ3溶液も触媒として加えた。この混合物を室温で２時間混合し、次いで、モレキュラーポーラス膜を介して水に対して透析した。２４時間後、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰを集め、サイズ分布をＤＬＳで測定した。図６にｓｉＲＮＰ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰのサイズ分布の測定結果を示す。ｓｉＲＮＰ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰのＺ－平均は、それぞれ、５８ｎｍ及び６２ｎｍである。また、図７に酸性ｐＨにおけるｓｉＲＮＰ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの安定性を示す。ｓｉＲＮＰ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰのどちらも、ｐＨ１．２において安定である。
　図８に遊離ソラフェニブ、ｓｉＲＮＰ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの高性能液体クロマトグラフを示す。ＨＰＬＣにより測定した結果のデータから、内包効率（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｅ（ＥＥ））及び充填能（ｌｏａｄｉｎｇ　ｃａｐａｃｉｔｙ（ＬＣ））を次の式にしたがって算出した。ソラフェニブ量は、ソラフェニブの検量線を用いて決定した。

　　　ＥＥ＝ナノ粒子中のソラフェニブの重量／用いられたソラフェニブの重量

　　　ＬＣ＝ナノ粒子中のソラフェニブの重量／用いられたポリマーの重量
　４回試験した結果を次の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　また、水中Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ（中央）と水中遊離ソラフェニブ溶液（左）、カルボキシメチルセルロース中のソラフェニブ溶液（右）の外観を対比して示す図に代わる写真を図９に示す。図から理解できるように、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ溶液は透明である。
試験例１：　経口投与後のソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの薬物動態
　ソラフェニブは水溶性に乏しいため、経口投与前に０．５％カルボキシメチルセルロース（Ｗａｋｏ　Ｐｒｅ　Ｃｈｅｍｉｎａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｏｓａｋａｍ　Ｊａｐａｎ）溶液中に懸濁させた。ソラフェニブの単一用量２０ｍｇ／ｋｇにてソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの経口ガベジ（ｇａｖａｇｅ）によりマウスを処置した。所定の時間間隔で、マウスを犠牲にし、血漿及び肝臓を得た。血漿及び均質化した肝臓からアセトニトリルを用いてソラフェニブを抽出し、１５，０００ｒｐｍ１５分間の遠心、続いてろ過した。血漿及び肝組織中のソラフェニブの量をＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステム（ＡＰＩ　２０００，ＡＢ　ＳＣＩＥＸ，Ｃａｎａｄａ）を用い、条件（溶離剤：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：水（６５：３５）、流速：０．２ｍＬ／分、カラム：ＴＳＫ　ｇｅｌ　ＯＤＳ－１００Ｚ）により測定した。また、腹腔内注入後の血漿内ソラフェニブ濃度も調べた。
　ソラフェニブ量は、ソラフェニブの検量線を用いて決定した（図１０参照）。経口投与後のソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの血中濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ）値、並びにソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの血中濃度－時間曲線のグラフを図１１に示し、腹腔内投与後のソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの血中濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ）値、並びにソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの血中濃度－時間曲線のグラフを図１２に、そして経口投与後のソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの肝臓中の濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ）、並びにソラフェニブ及びＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの肝臓中の濃度－時間曲線のグラフを図１３に示す。
　これらのデータから、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰはソラフェニブ単独に比べて血中移行傾向が有意に高く、肝臓にも有意に高く集積していることが解かる。
試験例２：　インビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）試験
　肝線維症の調製にはＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した。マウスをそれぞれ、ＣＣｌ4で４週間処置して線維症を誘発した。ＣＣｌ4をオリーブ油に溶解し（２０（ｖ／ｖ）％、１．５ｍＬ／ｋｇ）、１週当たり２度腹腔内注入した。ＣＣｌ4注入２週後にマウスを５群（各ｎ＝７）に分けた。各試験区は次のとおりである。
（１）正常（非処置）
（２）ＣＣｌ4
（３）ＣＣｌ4＋ｓｉＲＮＰ
（４）ＣＣｌ4＋ソラフェニブ
（５）ＣＣｌ4＋Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ
　ソラフェニブの用量２０ｍｇ／ｋｇ、ｓｉＲＮＰの用量２００ｍｇ／ｋｇを経口ガベジにより投与した。処置２週後、全てのマウスをペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、頸部脱臼後犠牲にした。肝臓及び肺を集め、ヘマトキシン及びエオシン染色し、組織構造を調べた。マッソン（Ｍａｓｓｏｎ）のトリクローム染色は切片中にコラーゲンを識別し、線維症の程度及び分布の優れた可視インデックスを提供する。
　各試験の結果を次の各図に示すと共に、簡潔な説明を行う。
・実験中のマウス体重の変化のグラフを図１４に示す。Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの処置群のマウスは、処置後急速に体重が増加する。
・マウスの生存率の推移のグラフを図１５に示す。ＣＣｌ４投与群、ＣＣｌ４＋ソラフェニブ投与群、ＣＣｌ４＋ｓｉＲＮＰ投与群では２週間を超えたあたりからマウスの死が認められるのに対し、ＣＣｌ４処置後のＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ投与群ではマウスの死が認められない。
・処置４週間後の肝臓及び肺の画像を示す図に代わる写真を図１６に示す。Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰは肝臓及び肺に対する損傷を最も低減している。対応するカラー写真によると、ＣＣｌ４＋ｓｏｒａ＠ｓｉＲＮＰの系は、肝臓も肺も全体にわたり、鮮明に染色され、ｓｏｒａ＠ｓｉＲＮＰの使用が、最も良い状態を保持することが解かる。
・マウスの血液細胞の計測数のグラフを図１７に示す。ＣＣｌ4群と、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ群と、ソラフェニブ群との間に白血球数の有意な差が認められ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ及びソラフェニブは炎症を低減することが解かる。より具体的には、ＣＣｌ4群（肝線維症モデルマウス）、ｓｉＲＮＰでは白血球が有意に上昇しているが、比較例のソラフェニブ群単独、ｓｉＲＮＰにソラフェニブを内包したＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰでは、白血球は非処置群のＮｏｒｍａｌにほぼ等価である。また、これらに対し、赤血球は肝線維症モデルマウスに比べてＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰでは下がっておらず、脾臓重量は肝線維症モデルマウスに比べてＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰで上がっていない。以上より、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰで前記炎症が抑制されることが解かる。
・各群間の癒着スコア―（評点）を示す図に代わる写真を図１８に示す。肝臓とダイアグラムの間の癒着：スコア―１、肝臓と肝臓の間の癒着：スコア―１、肝臓と腸／胃の間の癒着：スコア―１。処置を通じて起こる癒着をＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ群が他の群に比べて最も低減した。言い換えれば、臓器癒着スコアは肝線維症（ＣＣｌ４）の系に比べてＣＣｌ４＋Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの系では低下しており、腹腔内炎症が無いか起こらないことが解かる。
・肝臓切片の組織学的画像の図に代わる写真を図１９に示す（ｎ＝７）。肝線維症モデルマウス（ＣＣｌ４＋水）に比べ、ＣＣｌ４＋Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの系では有意に線維化領域が低下していることが解かる。これは、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの構成成分であるソラフェニブ又はｓｉＲＮＰを含む系の線維化領域が肝線維症モデルマウスの線維化領域に匹敵する（線維化の抑制が認められない）ことを考慮すれば驚くべきことである。上記の図１８に示される結果をも考慮すると、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰが遊離のソラフェニブに比べ肝線維症に対してより高い治療効果を示すことが明らかである。
・肺切片の組織的学的画像の図に代わる写真を図２０に示す（ｎ＝７）。Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰが遊離のソラフェニブに比べ肺線維症及び肺出血に対してより高い治療効果を示した。
試験例３：肺がん移植マウスに対するＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの経口投与の効果の確認
　肺がん移植マウスの作製は、順化後のＣ５７ＢＬ／６マウス（５週齢）に皮下にルイス肺がん由来細胞株（Lewis lung carcinoma cells(LLC)）（国立研究開発法人から入手可能）の１．５×１０６／１００μＬを、異種移植することにより行った。移植１週後にマウスを、７群（各ｎ＝５～６）に分けた。各試験区は次のとおりであり、各試験区のマウスに経口ガベジにより毎日４日に亘って次の処置を行った。
（１）正常（未移植）
（２）腫瘍（移植後非処置）
（３）ソラフェニブ２０ｍｇ／ｋｇ
（４）ソラフェニブ４０ｍｇ／ｋｇ
（５）Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ　２０ｍｇ／ｋｇ
（６）Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ　４０ｍｇ／ｋｇ
（７）ｓｉＲＮＰ（ｓｉＲＮＰ　４２０ｍｇ／ｋｇ）（（６）に利用した粒子と同量）
 
　処置１２日後に、全てのマウスをペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、頸部脱臼後犠牲にした。腫瘍を集め、そのサイズを測定し、また、処置後の動物の体重を測定した。結果を、それぞれ、図２１及び図２２に示す。
　図２１から、皮下移植がんの成長が上記の（６）で最も抑制され、(４)ではむしろ(おそらく副作用のため)、薬効が低減していることが解かり、図２２から、体重の減少傾向はないことが解かる。
　図２３は、摘出した腫瘍の図に代わる写真を示すが、図２１のデータと同様、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ（４０ｍｇ／ｋｇ）の効果が最も高いことが確認できる。図２４には、解剖したマウスの脾臓の図に代わる写真を示す。上記の（３）及び（４）の投与群では、明らかに脾臓に出血痕が見られるが、上記の（５）及び（６）の投与群では出血が全く見られず、副作用が低減していることが解かる。
試験例４：Ｃ－２６結腸腫瘍担持マウスモデルに対するＳｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの効果
　腫瘍担持マウスは、右大腿中へのＣ２６線がん細胞の懸濁液１００μＬの皮下注入（１０６細胞／マウス）により作製した。腫瘍の体積が１００ｍｍ３に達したとき、マウスをソラフェニブ、ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ＣＮＰ（ＣＮＰは、活性酸素種（ＲＯＳ）消去活性を持たない対照ナノ粒子である。）、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰ（ソラフェニブの用量：２０ｍｇ／ｋｇ）を、経口、腹腔内又は静脈内投与により処置した。薬物の経口投与は毎日行ったが、腹腔内又は静脈内注入は、１日おきに行った。抗がん効果は、下記の式を用いる楕円体積として見積もられた腫瘍体積により評価した。
式
　　　　　　Ｖ＝ａ×ｂ２／２
 
　上式中、ａ及びｂは、それぞれ、デジタルキャリパーにより測定される、腫瘍の長軸及び短軸である。
　また、体重は全身毒性の指標として測定した。結果を図２５に示す。
　図２５に見られるとおり、Ｃ２６腫瘍担持マウスにおける、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰは、腹腔内注入又は静脈内注入による他の処置群に比べて有意に高い抗がん効果を示す。Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰの経口投与処置マウス群の腫瘍サイズは、他の処置群より小さいものの、統計的な差異は観察されなかった。
　以上により、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＠ｓｉＲＮＰが、遊離ソラフェニブ含有カルボキシメチルセルロースの投与系に比べ、肝臓及び肺の線維症を低減させるとともに、全身の炎症を抑制していることが解かる。
　本発明にしたがう、ソラフェニブと特定の共重合体は、肝線維症若しくは肺線維症等を効果的に処置できる薬効を有し、また、これらの疾患の病巣若しくはその近傍における炎症等に付随して発生することが予測される活性酸素種を脱除する作用をも有し、ソラフェニブに起因する副作用を低減することもできる。したがって、限定されるものでないが、製薬業において利用できる可能性を有する。

Claims (10)

  1. ソラフェニブと、下記式（Ｉ）で表される共重合体とを有効成分として含んでなる肝線維症若しくは肺線維症又は肝細胞がん若しくは肺細胞がんを、処置するための又は処置に使用するための製薬学的組成物。
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    式中、
    Ａは、非置換又は置換Ｃ1－Ｃ12アルキルを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式Ｒ'Ｒ"ＣＨ－基を表し、ここで、Ｒ'及びＲ"は独立してＣ1－Ｃ4アルコキシ又はＲ'とＲ"は一緒になって－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ2）3Ｏ－もしくは－Ｏ（ＣＨ2）4Ｏ－を表す。
    Ｌ1は、直接結合又は二価の連結基を表す。
    Ｌ2－Ｒ1は、Ｌ2が－（ＣＨ2）a－ＮＨ－（ＣＨ2）a－又は－（ＣＨ2）a－Ｏ－（ＣＨ2）a－であり、Ｒ1が、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    のいずれかである。
    Ｌ3－Ｒ2は、Ｌ3がＬ2と同義であり、Ｒ2が式：－（ＣＨ2）k－Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）3で表され、各Ａｌｋは同一であるか、若しくは異なるＣ1-4アルキルである。
    Ｒ3は、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルである。
    上記において、Ｌ2－Ｒ1とＬ3－Ｒ2とＲ3を有するポリマー主鎖中の単位（ｕｎｉｔ）はランダムに存在し、Ｌ2－Ｒ1を有する単位は２～９９の範囲内にあり、Ｌ3－Ｒ2を有する単位は１～９８の範囲内にあり、Ｒ3を有する単位は存在しないか、若しくは１～２０の範囲内にあり、ただし、これらの単位の総数はｎとなる。
    ＺはＨ、ＳＨまたはＳ（Ｃ＝Ｓ）－Ｐｈであり、Ｐｈは１または２個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
    各ａは、独立して０又は１～５の整数であり、
    ｋは１～１８の整数であり、
    ｍは２～１０，０００の整数を表し、
    ｎは３～１００の整数を表す。
  2. さらに、Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）4で表され、Ａｌｋは同一であるか、又は異なるＣ1-4アルキルであるテトラアルコキシシランを含有する請求項１の組成物。
  3. 経口投与に使用される請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 組成物がソラフェニブを内包したコア－シェル型のナノ粒子であって、シェルがポリ（エチレングリコール）セグメントから構成されたナノ粒子の形態にある、請求項１～３のいずれか一つの組成物。
  5. 処置する対象が肺線維症又は肝細胞がんである、請求項１～４のいずれか一つの組成物。
  6. ソラフェニブと、下記式（Ｉ）で表される共重合体とを有効成分として含んでなる組成物から水性媒体中で形成されるナノ粒子であって、肝線維症若しくは肺線維症又は肝細胞がん若しくは肺細胞がんを処置するための又は処置に使用するための、ナノ粒子。
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    式中、
    Ａは、非置換又は置換Ｃ1－Ｃ12アルキルを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式Ｒ'Ｒ"ＣＨ－基を表し、ここで、Ｒ'及びＲ"は独立してＣ1－Ｃ4アルコキシ又はＲ'とＲ"は一緒になって－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ2）3Ｏ－もしくは－Ｏ（ＣＨ2）4Ｏ－を表す。
    Ｌ1は、直接結合又は二価の連結基を表す。
    Ｌ2－Ｒ1は、Ｌ2が－（ＣＨ2）a－ＮＨ－（ＣＨ2）a－又は－（ＣＨ2）a－Ｏ－（ＣＨ2）a－であり、Ｒ1が、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    のいずれかである。
    Ｌ3－Ｒ2は、Ｌ3がＬ2と同義であり、Ｒ2が式：－（ＣＨ2）k－Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）3で表され、各Ａｌｋは同一であるか、若しくは異なるＣ1-4アルキルである。
    Ｒ3は、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルである。
    上記において、Ｌ2－Ｒ1とＬ3－Ｒ2とＲ3を有するポリマー主鎖中の単位（ｕｎｉｔ）はランダムに存在し、Ｌ2－Ｒ1を有する単位は２～９９の範囲内にあり、Ｌ3－Ｒ2を有する単位は１～９８の範囲内にあり、Ｒ3を有する単位は存在しないか、若しくは１～２０の範囲内にあり、ただし、これらの単位の総数はｎとなる。
    ＺはＨ、ＳＨまたはＳ（Ｃ＝Ｓ）－Ｐｈであり、Ｐｈは１または２個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
    各ａは、独立して０又は１～５の整数であり、
    ｋは１～１８の整数であり、
    ｍは２～１０，０００の整数を表し、
    ｎは３～１００の整数を表す。
  7. さらに、Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）4で表され、Ａｌｋは同一であるか、又は異なるＣ1-4アルキルであるテトラアルコキシシランを含有する請求項６のナノ粒子。
  8. 経口投与に使用される請求項６又は７に記載の組成物。
  9. 肝線維症若しくは肺線維症又は肝細胞がん若しくは肺細胞がんの治療方法であって、ソラフェニブと、下記式（Ｉ）で表される共重合体とを有効成分として含んでなる組成物を、投与を必要とする患者に対し、前記ソラフェニブ及び前記共重合体の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    式中、
    Ａは、非置換又は置換Ｃ1－Ｃ12アルキルを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式Ｒ'Ｒ"ＣＨ－基を表し、ここで、Ｒ'及びＲ"は独立してＣ1－Ｃ4アルコキシ又はＲ'とＲ"は一緒になって－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ2）3Ｏ－もしくは－Ｏ（ＣＨ2）4Ｏ－を表す。
    Ｌ1は、直接結合又は二価の連結基を表す。
    Ｌ2－Ｒ1は、Ｌ2が－（ＣＨ2）a－ＮＨ－（ＣＨ2）a－又は－（ＣＨ2）a－Ｏ－（ＣＨ2）a－であり、Ｒ1が、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    のいずれかである。
    Ｌ3－Ｒ2は、Ｌ3がＬ2と同義であり、Ｒ2が式：－（ＣＨ2）k－Ｓｉ（Ｏ－Ａｌｋ）3で表され、各Ａｌｋは同一であるか、若しくは異なるＣ1-4アルキルである。
    Ｒ3は、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルである。
    上記において、Ｌ2－Ｒ1とＬ3－Ｒ2とＲ3を有するポリマー主鎖中の単位（ｕｎｉｔ）はランダムに存在し、Ｌ2－Ｒ1を有する単位は２～９９の範囲内にあり、Ｌ3－Ｒ2を有する単位は１～９８の範囲内にあり、Ｒ3を有する単位は存在しないか、若しくは１～２０の範囲内にあり、ただし、これらの単位の総数はｎとなる。
    ＺはＨ、ＳＨまたはＳ（Ｃ＝Ｓ）－Ｐｈであり、Ｐｈは１または２個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
    各ａは、独立して０又は１～５の整数であり、
    ｋは１～１８の整数であり、
    ｍは２～１０，０００の整数を表し、
    ｎは３～１００の整数を表す。
  10. 投与が経口投与である、請求項９の方法。
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