JP2008508289A5

JP2008508289A5 -

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Publication number: JP2008508289A5
Application number: JP2007523724A
Authority: JP
Filing date: 2005-07-26
Publication date: 2008-09-04

Claims

以下の構造式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩：

ここで、Ｒ^１は、

である；
Ｒ^２は、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４−またはヘテロシクリレン環である；
Ｒ^３は、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンまたはシクロアルキレンである；
Ｒ^４は、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンまたはシクロアルキレンである；
Ｒ^５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、別個に、水素、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ^６およびＲ^７が、−ＯＨ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびアルコキシであるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、環窒素に隣接した環炭素に結合されない；
Ｒ^８は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^９または−ＣＮである；但し、Ｙが＝Ｏであるとき、Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^９または−ＣＮではあり得ない；
Ｒ^９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）である；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
またはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ^１２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ^５）またはＮＨである；
Ｙは、＝Ｏまたは（Ｈ，Ｈ）である；
ｍは、１、２または３である；
ｎは、０、１、２または３である；そして
ｏは、０、１、２または３である；
ここで、各アルキルは、必要に応じて、１個〜３個の部分で置換されており、該部分は、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される；そして
ここで、各アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリレン、シクロアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシは、必要に応じて、１個〜４個の部分で置換されており、該部分は、−ＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群から選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるが、但し、シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンは、＝Ｏで置換できる、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩。
Ｒ^１が、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４−である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、アリーレンである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、フェニレンまたはハロ置換フェニレンである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^３が、

である、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^３が、

である、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^４が、アリーレンである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４が、フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４が、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、ヘテロシクリレンである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、＝Ｏで置換したヘテロシクリレンである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^２が、

である、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^５が、アルキルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^５が、プロピルである、請求項１４に記載の化合物。
ｍが、２であり、そしてｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^７が、水素である、請求項１に記載の化合物。
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
Ｙが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^８が、アラルキルまたは−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^９である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^８が、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、

である；
Ｒ^２が、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４−またはヘテロシクリレンである；
Ｒ^３が、アリーレンである；
Ｒ^４が、アリーレンまたはヘテロシクリレンである；
Ｒ^５が、アルキルである；
Ｒ^７が、水素である；
Ｒ^８が、アラルキルまたは−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^９である；
ｍが、２である；
ｎが、１である；
Ｘが、Ｏである；
そして
Ｙが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、フェニレンまたはハロ置換フェニレンである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^３が、

である、請求項２３に記載の化合物。
Ｒ^３が、

である、請求項２４に記載の化合物。
Ｒ^４が、アリーレンである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^４が、

である、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^２が、ヘテロシクリレン、または＝Ｏで置換したヘテロシクリレンである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^２が、

である、請求項２８に記載の化合物。
Ｒ^５が、プロピルである、請求項１３に記載の化合物。
Ｒ^８が、

である、請求項２２に記載の化合物。
以下の立体化学構造を有する、請求項１に記載の化合物：
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
精製した形態である、請求項１に記載の化合物。
単離した形態である、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物の有効量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
神経組織内、その上または周りにおけるβ−アミロイドプラークの形成、あるいは形成および堆積を阻止するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含有する、組成物。
認知症または神経変性疾患を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含有する、組成物。
アルツハイマー病が、治療される、請求項３８に記載の組成物。
薬学的に有効な担体中にて、請求項１に記載の化合物の有効量と、コリンエステラーゼ阻害剤の有効量とを含有する、医薬組成物。
認知症または神経変性疾患を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含有し、該組成物は、コリンエステラーゼ阻害剤の有効量と併用して投与するのに適している、組成物。
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼである、請求項４１に記載の組成物。
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンからなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
認知症または神経変性疾患を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含有し、該組成物は、抗炎症性化合物の有効量と併用して投与するのに適している、組成物。
前記抗炎症性化合物が、非ステロイド抗炎症薬である、請求項４４に記載の組成物。
前記非ステロイド抗炎症薬が、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブまたはロフェコキシブである、請求項４５に記載の組成物。
認知症または神経変性疾患を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含有し、該組成物は、γ−セクレターゼ阻害剤の有効量と併用して投与するのに適している、組成物。
認知症または神経変性疾患を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含有し、該組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物の有効量と併用して投与するのに適している、組成物。
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである、請求項４８に記載の組成物。
認知症または神経変性疾患を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含有し、該組成物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストの有効量と併用して投与するのに適している、組成物。
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストが、メマンチンである、請求項５０に記載の組成物。
認知症または神経変性疾患を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含有し、該組成物は、抗アミロイド抗体の有効量と併用して投与するのに適している、組成物。