JP2008508234A - ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としての置換されたプロペニルピペラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸SAHA)はマウスにおいて細胞成長を阻止し、末端分化を誘発し、そして腫瘍の生成を予防することが報告された(非特許文献1)。
各Xは独立してNまたはCHであり、
R1はフェニル、ナフタレニルまたはヘテロシクリルであり、ここで
該フェニルまたはナフタレニルの各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシメチル、アミノメチル、C1−6アルキルアミノメチル、C1−6アルキルカルボニルアミノメチル、C1−6アルキルスルホニルアミノメチル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニルまたはヘテロシクリルから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
R2は水素、−CH2−R5、トリフルオロメチル、−C(=O)−R6、または−CH2−NR7R8であり、ここで
各R5は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−
6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルオキシ、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから独立して選択され、
各R6はヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6シクロアルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ、ピペラジニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ、N−メチルピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから独立して選択され、
各R7およびR8は水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
R3は水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノメチルであり、
R4は水素またはC1−6アルキルであり、
上記におけるアリールはフェニルまたはナフタレニルであり、ここで
該フェニルまたはナフタレニルの各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、そして
上記におけるヘテロシクリルはフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルであり、ここで
該複素環の各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、それらのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態に関する。
ペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルなどを包含する。
たは菌・カビ源から誘導されうる。
a)R1がフェニルまたはナフタレニルであり、ここで
各々の該フェニルまたはナフタレニルがC1−6アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシメチル、C1−6アルキルアミノメチル、C1−6アルキルカルボニルアミノメチル、C1−6アルキルスルホニルアミノメチル、アミノスルホニルまたはC1−6アルキルアミノスルホニルから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、或いは
b)R2が−CH2−R5、トリフルオロメチル、−C(=O)−R6、または−CH2−NR7R8であり、
c)R4がC1−6アルキルである。
a)R1がフェニル、ナフタレニルまたはヘテロシクリルであり、ここで
各々の該フェニルがアリール、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシメチル、アミノメチル、C1−6アルキルアミノメチル、C1−6アルキルカルボニルアミノメチル、C1−6アルキルスルホニルアミノメチル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニルまたはヘテロシクリルから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、或いは
b)R2が−CH2−R5、トリフルオロメチル、−C(=O)−R6、または−CH2−NR7R8であり、
c)R4がC1−6アルキルである。
a)R1がフェニル、ナフタレニルまたはヘテロシクリルであり、ここで
各々の該フェニルまたはナフタレニルがC1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルオキシメチル、アミノメチル、C1−6アルキルアミノメチル、C1−6アルキルカルボニルアミノメチル、C1−6アルキルスルホニルアミノメチル、アミノスルホニル、またはC1−6アルキルアミノスルホニルから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、或いは
b)R2が−CH2−R5、トリフルオロメチル、−C(=O)−R6、または−CH2−NR7R8であり、
c)R4がC1−6アルキルである。
a)各R5が水素、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから独立して選択され、
b)各R6がヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6シクロアルキルアミノ、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから独立して選択され、
c)R4が水素である。
の化合物よりなる:
a)各XがNであり、
b)R1がフェニルまたは場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルまたはアリールで置換されていてもよいフェニルであり、
c)R2が−CH2−R5または−C(=O)−R6であり、
d)各R5が水素、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルオキシ、N−メチルピペラジニル、モルホリニルまたはイミダゾリルから独立して選択され、
e)各R6がC1−6アルキルアミノ、C1−6シクロアルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノまたはモルホリニルから独立して選択され、
f)R3が水素であり、或いは
g)R4が水素またはC1−6アルキルである。
a)各R6がC1−6アルキルアミノ、C1−6シクロアルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノまたはモルホリニルから独立して選択される。
a)各XがNであり、
b)R1がフェニルまたはハロで置換されたフェニルであり、
c)R2が−CH2−R5であり、
d)各R5が水素、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、またはC1−6アルキルカルボニルオキシから独立して選択され、
e)R3が水素であり、
f)R4が水素である。
各Xは独立してNまたはCHであり、
R1はフェニル、ナフタレニルまたはヘテロシクリルであり、ここで
該フェニルまたはナフタレニルの各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシメチル、アミノメチル、C1−6アルキルアミノメチル、C1−6アルキルカルボニルアミノメチル、C1−6アルキルスルホニルアミノメチル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニルまたはヘテロシクリルから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
R2は水素、−CH2−R5、トリフルオロメチル、−C(=O)−R6、または−CH2−NR7R8であり、ここで
各R5は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルオキシ、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから独立して選択され、
各R6はヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6シクロアルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ、ピペラジニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ、N−メチルピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから独立して選択され、
各R7およびR8は水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
R3は水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノメチルであり、
R4は水素またはC1−6アルキルであり、
上記におけるアリールはフェニルまたはナフタレニルであり、ここで
該フェニルまたはナフタレニルの各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、そして
上記におけるヘテロシクリルはフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジ
ニル、ジオキソリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルであり、ここで
該複素環の各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、アミノ、またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、それらのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態にも関する。
膵臓癌(例えば、膵臓癌腫、例えば外分泌膵臓癌腫)、結腸癌(例えば、結腸直腸癌腫、例えば、結腸腺癌および結腸腺腫)、進行した疾患を包含する前立腺癌、リンパ系統の造血腫瘍(例えば、急性リンパ性白血病、B−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫)、骨髄性白血病(例えば急性骨髄性白血病(AMC))、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候群(MDS)、間葉器官の腫瘍(例えば線維肉腫および横紋筋肉主)、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍(例えば角化棘細胞腫)、肺癌腫(例えば進行した肺癌)、腎臓癌腫、卵巣癌腫、膀胱癌腫および表皮癌腫であるが、それらに限定されない。
a)癌を処置するための腫瘍の照射の前、最中または後に本発明に従う化合物を投与することによる放射療法に対する腫瘍の感作、
b)関節炎および骨病理学症状、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、痛風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身的紅斑性狼瘡、の処置、c)脈管増殖性疾患、アテローム硬化症および再狭窄を包含する平滑筋細胞増殖の抑制、d)炎症症状および皮膚症状、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、対宿主性移植片病、結膜炎、喘息、ARDS、ベーチェット病、移植拒絶反応、蕁麻疹、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、ざ瘡、糖尿病、全身的紅斑性狼瘡、カワサキ病、多発性硬化症、気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎の処置、
e)子宮内膜症、子宮類線維腫、機能不全性子宮出血および子宮内膜肥厚症の処置、
f)網膜および脈絡膜管に影響する血管疾患を包含する眼の血管新生の処置、
g)心不全の処置、
h)免疫抑制症状の抑制、例えばHIV感染症の処置、
i)腎不全の処置、
j)内分泌疾患の抑制、
k)糖新生不全の抑制、
l)神経病理学、例えばパーキンソン病または認識疾患をもたらす神経病理学、例えば、アルツハイマー病もしくはポリグルタミン関連ニューロン疾患の処置、
m)精神医学疾患、例えば統合失調症、双極性疾患、鬱病、不安症および精神病の処置;n)神経筋肉病理学、例えば、筋萎縮性側策硬化症の抑制、
o)脊椎筋肉萎縮症の処置、
p)遺伝子の発現を増強させることによる処置を受けることが可能な他の病理学的症状の処置、
q)遺伝子療法の促進、
r)脂質生成の抑制、
s)寄生虫症、例えばマラリアの処置
のために使用することができる。
ゼおよびマレートデヒドロゲナーゼ、好ましくはホースラディッシュペルオキシダーゼ、を包含する。発光物質は、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼを包含する。
しての使用のために、より具体的には他の癌または関連疾患の処置において推奨される。
−白金配位化合物、例えばシスプラチン(cisplatinn)、カルボプラチン(carboplatinn)またはオキサリプラチン(oxalyplatin)、
−タキサン化合物、例えばパルシタキセル(paclitaxel)またはドセタキセル(docetaxel)、
−トポイソメラ−ゼI阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカン(irinotecan)またはトポテカン(topotecan)、
−トポイソメラ−ゼII阻害剤、例えば抗−腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド(etoposide)またはテニポシド(teniposide)、
−抗−腫瘍ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)またはビノレルビン(vinorelbine)、
−抗−腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオラシル(5−fluorouracil)、ゲンシタビン(gemcitabine)またはカペシタビン(kapecitabine)、
−アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレア、例えばシクロホスファミド(cyclophosphamide)、クロランブシル(chlorambucil)、カルムスチン(carmustine)またはロムスチン(lomustine)、
−抗−腫瘍アンスラサイクリン誘導体、例えばダウロルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、イダルビシン(idarubicin)またはミトキサントロン(mitoxantrone)、
−HER2抗体、例えばトラスツズマブ(trastuzumab)、
−エストロゲン受容体拮抗物質または選択的エストロゲン受容体調節剤、例えばタモキシフェンン(tamoxifen)、トレミフェン(toremifene)、ドロロキフェン(droloxifene)、ファスロデックス(faslodex)またはラロキシフェン(raloxifene)、
−アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン(exemestane)、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)およびボロゾール(vorozole)、
−分化剤、例えばレチノイド類、ビタミンDおおよびレチン酸代謝妨害剤(RAMBA)、例えばアククタン(accutane)、
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン(azacytidine)、
−キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール(flavoperidol)、イマチニブ・メシレート(imatinib mesylate)またはゲフィチニブ(gefitinib)、
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
−他のHDAC阻害剤、
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばベルケード(Velcade)、或いは
−ヨンデリス(Yondelis)
である。
−カルボキシレート類、例えばブチレート、桂皮酸、4−フェニルブチレートまたはバルプロ酸、
−ヒドロキサム酸類、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、ピペラジン含有SAHA同族体、ビアリールヒドロキサメートA−161906およびそのカルボゾリルエーテル−、テトラヒドロピリジン−およびテトラロン−同族体、二環式アリール−N−ヒドロキシカルボキサミド類、ピロキサミド、CG−1521、PXD−101、スルホンアミドヒドロキサム酸、LAQ−824、LBH−589、トリコスタチンA(TSA)、オキサムフラチン、スクリプタイド、スクリプタイド関連三環式分子、m−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサム酸(CBHA)、CBHA−類似ヒドロキサム酸類、トラポキシン−ヒドロキサム酸同族体、R306465並びに関連するベンゾイル−およびヘテロアリール−ヒドロキサム酸類、アミノスベレート類およびマロニルジアミド類、
−環式テトラペプチド類、例えばトラポキシン、アピジシン、デプシペプチド、スピルコスタチン−関連化合物、RedFK−228、スルフヒドリル−含有環式テトラペプチド類(SCOP類)、ヒドロキサム酸含有環式テトラペプチド類(CHAP類)、TAN−174類およびアズムアミド類、
−ベンズアミド類、例えばMS−275またはCI−994、或いは
−デプデシン
を含んでなるが、それらに限定されない。
プロテアゾーム内の細胞蛋白質の標的化された破壊を抑制する化合物を同定するために使用される。
ドに関しては約50〜250mg/m2の薬用量で投与される。
以下の実施例は説明目的のために提供される。以下で、「EDC」はN’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン一塩酸塩として定義され、「DCM」はジクロロメタンとして定義され、「DIPE」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドとして定義され、「EtOAc」は酢酸エチルとして定義され、「EtOH」はエタノールとして定義され、「HOBT」は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールとして定義され、「MeOH」はメタノールとして定義され、「TFA」はトリフルオロ酢酸として定義されそして「THF」はテトラヒドロフランとして定義される。
A.中間体化合物の製造
実施例A1
a)中間体1の製造
b)中間体2の製造
c)中間体3の製造
実施例A2
a)中間体4の製造
b)中間体5の製造
c)中間体6の製造
d)中間体7の製造
3ml)中混合物を室温において72時間にわたり撹拌した。1N塩酸(1.5ml)を加えた。混合物を乾固まで蒸発させて、中間体7を生成した。この生成物を次の反応段階で直接使用した。
e)中間体8の製造
実施例A3
a)中間体11の製造
b)中間体12の製造
c)中間体13の製造
実施例A4
a)中間体14の製造
b)中間体15の製造
100分間で100/0→97.5/2.5)により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、8.4g(68%)の中間体15を生成した。
c)中間体16の製造
d)中間体17の製造
実施例A5
a)中間体18の製造
b)中間体19の製造
c)中間体20の製造
d)中間体21の製造
実施例A6
a)中間体22の製造
b)中間体23の製造
c)中間体24の製造
実施例A7
a)中間体25の製造
b)中間体26の製造
c)中間体27の製造
実施例A8
中間体28および29の製造
実施例B1
化合物1の製造
実施例B2
化合物2の製造
実施例B3
化合物7の製造
実施例B4
化合物8の製造
実施例B5
化合物9の製造
実施例B6
化合物10の製造
実施例B7
化合物11の製造
実施例B8
化合物31の製造
ヒストンデアセチラーゼの阻害に関するインビトロ検定(実施例C.1参照)が式(I)の化合物で得られたHDAC酵素活性の阻害を測定する。
価することができる。第一の方法は、腫瘍細胞を当該化合物で処理しそして細胞の溶解後にp21酵素結合された免疫吸収剤検定(オンコジーン(Oncogene)のWAF1
ELISA)を用いてp21誘発を検出することである。21検定は、マウスのモノクローンおよびウサギのポリクローン抗体の両者を用いる「サンドイッチ」酵素免疫検定である。ヒトp21蛋白質に特異的なウサギのポリクローン抗体がキット内に準備されたプラスチックウエルの表面上で固定された。検定しようとする試料内に存在するp21は捕獲抗体に結合するであろう。ビオチニル化された検知剤であるモノクローン抗体もヒトp21蛋白質を認識し、そして捕獲抗体により保持されたp21に結合するであろう。検知剤である抗体は、また、ホースラディッシュペルオキシダーゼ−抱合ストレプタビジンにより結合される。ホースラディッシュペルオキシダーゼは無色溶液から青色(または停止試薬の添加後には黄色)溶液への発色基質であるテトラ−メチルベンジジンの転化に触媒作用を与え、その強度はプレートに結合されるp21蛋白質の量に比例する。着色された反応生成物は分光計を用いて定量化される。定量化は既知濃度のp21を用いる標準曲線の作成により得られる(凍結乾燥の条件下)。この検定がp21誘発をDNA損傷の結果としてまたはヒストンデアセチラーゼ阻害剤の結果として測定することができる(実施例C.6.a.参照)。
バイオモル(Biomol)のHDAC蛍光活性検定/薬品発見キット(HDAC Fluorescent Activity Assay/Drug Discovery
Kit of Biomol)(登録番号:AK−500−0001)が使用された。HDAC蛍光活性検定はフルオル・デ・リス(Fluor de Lys)(Fluorogenic Histone deAcetylase Lysyl)基質および現像剤組み合わせを基にしている。フルオル・デ・リス基質はアセチル化されたリシン側鎖を含んでなる。基質の脱アセチル化が基質を感作して、第二段階においてフルオル・デ・リス基質現像剤を用いる処置が蛍光を生成する。HeLa核抽出物(供給業者:バイオモル
)を60μg/mlにおいて75μMの基質を用いてインキュベートした。フルオル・デ・リス基質を、25mMのトリス、137mMのNaCl、2.7mMのKClおよび1mMのMgCl2.6H2Oを含有するpH7.4の緩衝液の中に加えた。30分後に、1容量の現像剤を加えた。蛍光は355nm光で励起されそして発光(450nm)を蛍光定量プレート読み取り器上で検出した。各実験に関して、対照(HeLa核抽出物および緩衝液を含有する)、ブランクインキュベーション(緩衝液を含有するがHeLa核抽出物は含有しない)および試料(DMSO中に溶解させそして緩衝液およびHeLa核抽出物中でさらに希釈された化合物を含有する)を平行実験した。第一の場合には、化合物を10−5Mの濃度で試験した。化合物が10−5Mにおいて活性を示した時に、濃度−応答曲線を作成し、そこでは化合物は10−5M〜10−9Mの間の濃度において試験された。試料を4回試験した。各試験において、ブランク値が対照および試料値の両者から引き算された。対照試料は100%の基質脱アセチル化であった。各試験に関して、蛍光は対照の平均値の百分率として表示された。適切なIC50−値(代謝産物の量を対照の50%に減じるのに必要な薬品の濃度)が等級付けされたデータに関するプロビット分析を用いて計算された。ここでは試験化合物の効果はpIC50(IC50−値の負のLlog値)として表示される。(表F−3参照)
試験した全ての化合物をDMSO中に溶解させそして培養培地中でさらに希釈した。最終的なDMSO濃度は細胞増殖検定において0.1%(v/v)を越えてはならなかった。対照はA2780細胞を含有したが化合物を含有せずそしてブランクはDMSOを含有したが細胞は含有しなかった。MTTを5mg/mlでPBS中に溶解させた。0.1MのグリシンおよびNaOH(1N)でpH10.5に緩衝された0.1MのNaClよりなるグリシン緩衝液を製造した(全ての試薬はメルク(Merck)からであった)。ヒトA2780卵巣癌腫(T.C.Hamilton博士[米国、ペンシルバニア州のフォックス・チェース・キャンサー・センター(Fox Chase Cancer Centre)]からの親切な提供)を2mMのL−グルタミン、50μg/mlのゲンタマイシンおよび10%の胎牛血清が補充されたTPMI1640培地の中で培養した。
C.3.a.水性媒体中の運動溶解性
第一希釈段階において、DMSO(5mM)中に溶解させた10μlの活性化合物の濃縮貯蔵溶液を100μlのpH7.4の燐酸塩クエン酸塩緩衝液に加えそして混合した。第二希釈段階において、第一希釈段階のアリコート(20μl)を100μlのpH7.4の緩衝液中にさらに分散させそして混合した。最後に、第三希釈段階において、第二希釈段階の試料(20μl)を100μlのpH7.4の燐酸塩クエン酸塩緩衝液中でさらに希釈しそして混合した。全ての希釈は96−ウエルプレート中で行われた。最後の希釈段階直後に、三連続希釈段階の濁度を比濁分析計を用いて測定した。偶発的な誤りを除外するために希釈は各化合物に関して3回行われた。濁度測定に基づき、3種類の等級付けを行う。高い溶解性を有する化合物が3の得点を得、そしてこの化合物に関しては第一希釈物は透明である。中程度の溶解性を有する化合物は2の得点を得た。これらの化合物に関しては、第一希釈物は不透明でありそして第二希釈物は透明である。低い溶解性を有する化合物は1の得点を得、そしてこれらの化合物に関すると第一および第二希釈物の両方とも不透明である(表F−3参照)。
種々のpHにおける化合物の溶解性は化学的ルミネッセント窒素検知器を使用して測定することもできる(表F−3参照)。
貯蔵試料(100%DMSO中の5mMの貯蔵溶液10μlのアリコート)を2mlのpH4またはpH7.4の水性緩衝液システム(PSR4システム濃厚溶液(System Solution Concentrate)(pION))を含有する深いウエルまたは予備混合プレート中で希釈した。試料を基準プレートに加える前に、150μlの緩衝液をウエルに加えそしてブランクUV−測定を行った。その後に緩衝液を廃棄しそしてプレートを基準プレートとして使用した。全ての測定をUV−耐性プレート(供給業者:コスター(Costar)またはグレイナー(Greiner))中で行った。基準プレートのブランク測定後に、150μlの希釈された試料を基準プレートに加えそして200μlの希釈された試料をドナープレート1に加えた。
セプタープレート2に移した。次に、アクセプターフィルタープレート1をサンドイッチから除去した。ドナープレート2のブランク測定(上記参照)後に、150μlのドナー溶液をドナープレート1からドナープレート2に移した。ドナープレート2、アクセプタープレート2および基準プレートウエルのUVスペクトルを(スペクトラマックス(SpectraMAX)190を用いて)走査した。全てのスペクトルを処理してPSR4pコマンド・ソフトウエアを用いて浸透性を計算した。全ての化合物を3回測定した。カルバマゼピン、グリセオフルビン、アシクログアニシン、アテノロール、フロセミド、およびクロロチアジドを各実験における標準として使用した。化合物は低い浸透性(平均効果<0.5×10−6cm/s;得点1)、中程度の浸透性(1×10−6cm/s>平均効果>0.5×10−6cm/s;得点2)または高い浸透性(>1×10−6cm/s;得点3)を有するとして3種の範疇に等級付けされた。
実施例C.5.a.
Gorrd et al.(Xenobiotica 5: 453−462, 1975)に従い組織の機械的ホモジェナイジェーション後の遠心分離により、細胞下組織調合物を製造した。肝臓組織を氷冷0.1Mトリス−HCl(pH7.4)緩衝液中ですすいで過剰の血液を洗浄した。組織を次に乾いた瓶に詰め、重量測定しそして手術鋏を用いて粗く切断した。組織片を3容量の氷冷0.1M燐酸塩緩衝液(pH7.4)中で、テフロン乳棒またはソルボール・オムニ−ミックス・ホモジェナイザー(Sorvall Omni−Mix homogeniser)を装備したポッター−S(Potter−S)(ブラウン(Braun)、イタリー)を用いて7×10秒間にわたりホモジェナイズした。両方の場合とも、容器はホモジェナイゼーション中は氷の中/上に保たれた。
ラットの肝細胞を雄のスプラーグ・ドウリー(Sprague Dowley)ラットから単離した。化合物を100%DMSO中5mM貯蔵溶液に溶解させそして5μMの最終濃度において0、15、30、60および120分間にわたり肝細胞の細胞培養物(50万個の生存細胞/0.5ml)と共に24−ウエルプレートを用いてインキュベートした。
り静止状態に保たれそして0.5分間で0%Bに再び減じられた。
実施例C.6.a:p21酵素結合された免疫吸収剤検定
下記のプロトコールがヒトA2780卵巣癌腫細胞内のp21蛋白質発現水準を測定するために適用された。A2780細胞(20000個の細胞/180μl)を、2mMのL−グルタミン、50μg/mlのゲンタマイシンおよび10%の胎牛血清が補充されたRPMI1640培地中の96マイクロウエルプレートに接種した。細胞溶解の24時間前に、化合物を10−5、10−6、10−7および10−8Mの最終濃度において加えた。試験した全ての化合物をDMSO中に溶解させそしてさらなる希釈を培養培地中で行った。化合物添加の24時間後に、上澄み液を細胞から除去した。細胞を200μlの氷冷PBSで洗浄した。ウエルを吸引しそして30μlの溶解緩衝液(50mMのトリス.HCl(pH7.6)、150mMのNaCl、1%のノニデット(Nonidet)p40および10%のグリセロール)を加えた。プレートを一晩にわたり−70℃においてインキュベートした。
A2780細胞(ATCC)を、10%のFCS、2mMのL−グルタミンおよびゲンタマイシンが補充されたRPMI1640培地中で37℃において5%CO2で湿らされたインキュベーター中で培養した。全ての細胞培養溶液はギブコ−BRL(Gibco−BRL)(ガイサーズブルグ、メインランド州)により提供された。他の物質はヌンク(Nunc)により提供された。
選択されたクローンをヌードマウスの脇腹に皮下注射し(107個の細胞/200μl)そして12日後にカリバスで測定可能な腫瘍が得られた。12日目から、動物に経口的または静脈内に毎日6日間にわたり溶媒および20−40mpkの化合物(各々4−10匹の動物)を投薬した。腫瘍を蛍光に関して社内で開発された自動化された全身映像化システム(Automated Whole Body Imaging System)(GFPフィルターが装着されそしてナショナル・インスツルメンツ(National Instruments)(R)からのIMAQヴィジョンソフトウエアに基づくソフトウエアパッケージにより調節されるCCDカメラタイプJAI(R)CV−M90に連結された蛍光立体顕微鏡タイプであるオリンパス(Olympus)(R)SZX12)により評価した。対照として、化合物R306465(国際公開第03/76422号パンフレット)が使用された。化合物は、不活性(蛍光が測定可能でない)、R306465より弱い、同一であるまたはより良好であると等級付けされた。化合物1が試験されそして経口投与後にR306465より良好であった。
試験した全ての化合物をDMSO(5mM)中に溶解させそして5 10−4Mへのさらなる希釈をアセトニトリル中で行った。さらなる希釈は検定緩衝液(0.1MのNaK燐酸塩緩衝液pH7.4)中で行われそして最終的な溶媒濃度は2%より高くてはならなかった。
蛋白質(0.01MのNaK燐酸塩緩衝液+1.15%のKCl中)、NADPH生成システム(検定緩衝液中の3.3mMの6−燐酸グルコース、0.4U/mlの6−燐酸グルコースデヒドロゲナーゼ、1.3mMのNADPおよび3.3mMのMgCl2.6H2O)および100μlの合計検定容量の化合物を含んでなる。37℃における5分間の予備−インキュベーション後に、検定緩衝液中への200μMの蛍光プローブ基質MFCの添加により酵素反応を開始させた。室温における30分間のインキュベーション後に、2容量のアセトニトリルの添加後に反応を終結させた。蛍光測定を405nmの励起波長および535nmの発光波長において行った。スルファフェナゾール(IC50−値=6.8×10−7M)がこの実験において対比化合物として含まれた。
錠剤芯の製造
100gの式(I)の化合物、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混合物を良く混合しそしてその後に5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニル−ピロリドンの約200mlの水中溶液を用いて湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかける。次に、100gの微結晶性セルロースおよび15gの水素化された植物油を加える。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々が10mgの式(I)の化合物を含んでなる10,000個の錠剤を与える。
10gのメチルセルロースの75mlの変性エタノール中溶液に5gのエチルセルロースの150mlのジクロロメタン中溶液を加える。次に、75mlのジクロロメタンおよ
び2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加え、10gのポリエチレングリコールを溶融しそして75mlのジクロロメタン中に溶解させる。後者の溶液を前者に加えそして次に2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニル−ピロリドンおよび30mlの濃縮された着色懸濁液を加えそして全体をホモジェネートする。コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングする。
Claims (12)
- 式(I)
各Xは独立してNまたはCHであり、
R1はフェニル、ナフタレニルまたはヘテロシクリルであり、ここで
該フェニルまたはナフタレニルの各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシメチル、アミノメチル、C1−6アルキルアミノメチル、C1−6アルキルカルボニルアミノメチル、C1−6アルキルスルホニルアミノメチル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニルまたはヘテロシクリルから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
R2は水素、−CH2−R5、トリフルオロメチル、−C(=O)−R6、または−CH2−NR7R8であり、ここで
各R5は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルオキシ、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから独立して選択され、
各R6はヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6シクロアルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ、ピペラジニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ、N−メチルピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから独立して選択され、
各R7およびR8は水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
R3は水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノメチルであり、
R4は水素またはC1−6アルキルであり、
上記におけるアリールはフェニルまたはナフタレニルであり、ここで
該フェニルまたはナフタレニルの各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、そして
上記におけるヘテロシクリルはフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、シ
ンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルであり、ここで
該複素環の各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。 - 各XがNであり、R1がフェニルまたは場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルまたはアリールで置換されていてもよいフェニルであり、R2が−CH2−R5または−C(=O)−R6であり、各R5が水素、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルオキシ、N−メチルピペラジニル、モルホリニルまたはイミダゾリルから独立して選択され、各R6がC1−6アルキルアミノ、C1−6シクロアルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノまたはモルホリニルから独立して選択され、R3が水素でありそしてR4が水素またはC1−6アルキルである請求項1に記載の化合物。
- 各XがNであり、R1がフェニルまたはハロで置換されたフェニルであり、R2が−CH2−R5であり、各R5が水素、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、またはC1−6アルキルカルボニルオキシから独立して選択され、R3が水素であり、そしてR4が水素である請求項1および2に記載の化合物。
- 製薬学的に許容可能な担体および活性成分としての治療的に有効な量の請求項1〜4に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容可能な担体および請求項1〜4に記載の化合物を緊密に混合する請求項5に記載の製薬学的組成物の製造方法。
- 薬品としての使用のための請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 増殖性疾患の処置用の薬品の製造のための請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 抗癌剤および請求項1〜4のいずれかに記載のHDAC阻害剤の組み合わせ。
- 式(V)
各Xは独立してNまたはCHであり、
R1はフェニル、ナフタレニルまたはヘテロシクリルであり、ここで
該フェニルまたはナフタレニルの各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシメチル、アミノメチル、C1−6アルキルアミノメチル、C1−6アルキルカルボニルアミノメチル、C1−6アルキルスルホニルアミノメチル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニルまたはヘテロシクリルから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
R2は水素、−CH2−R5、トリフルオロメチル、−C(=O)−R6、または−CH2−NR7R8であり、ここで
各R5は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルオキシ、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから独立して選択され、
各R6はヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6シクロアルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ、ピペラジニル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ、N−メチルピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから独立して選択され、
各R7およびR8は水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
R3は水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノメチルであり、
R4は水素またはC1−6アルキルであり、
上記におけるアリールはフェニルまたはナフタレニルであり、ここで
該フェニルまたはナフタレニルの各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、そして
上記におけるヘテロシクリルはフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチア
ゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルであり、ここで
該複素環の各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、アミノ、またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノから各々独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。 - a)ここで式(V−a)の化合物と称するR2が−CH2OHでありそしてR4が水素である式(V)の化合物を、既知の反応または官能基変換により、ここで式(V−b)の化合物と称するR2が−CH2OH以外である式(V)の化合物に転化し、そして
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