JP5070214B2 - ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのスクエア酸誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害酵素活性を有する化合物に関する。それはさらに、それらの製造、それらを含んでなる組成物、並びにＨＤＡＣを阻害するためおよび薬品としての、例えば癌および乾癬の如き増殖性症状を抑制するための薬品としての、インビトロおよびインビボの両方での、それらの使用にも関する。

核ヒストン類は、遺伝子転写並びに他のＤＮＡ−鋳型工程、例えば複製、補修、組み換え、および染色体分離、の調整の原因となる機構の欠くことのできないそして動的な成分として知られる。それらは、アセチル化、ホスホリル化、メチル化、ユビキチン化、およびＡＤＰ−リボシル化を包含する翻訳後修飾の対象である。

ここで「ＨＤＡＣ類」と称する１種もしくは複数のヒストンデアセチラーゼは、芯ヌクレオソームヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４を包含する蛋白質のリシン基上のアセチル修飾の除去に触媒作用を与える酵素である。ここで「ＨＡＴ類」と称する１種もしくは複数のヒストンアセチルトランスフェラーゼと一緒になって、ＨＤＡＣ類はヒストン類のアセチル化のレベルを調整する。ヌクレオソームヒストン類のアセチル化の均衡は多くの遺伝子の転写において重要な役割を演ずる。ヒストン類のアセチル化不足は縮合されたクロマチン構造と関係して遺伝子転写の退行をもたらすが、アセチル化されたヒストン類はさらに開放性のクロマチン構造および転写の活性化に関係する。

数種の構造的に関連するＨＤＡＣ類が記載されておりそして２種に入る。Ｉ種ＨＤＡＣ類はＨＤＡＣ１、２、３および８よりなるが、ＩＩ種ＨＤＡＣはＨＤＡＣ４、５、６、７、９および１０よりなる。ＨＤＡＣ類の第三種はＩ種およびＩＩ種ＨＤＡＣ類と構造的に無関係である。Ｉ／ＩＩ種ＨＤＡＣ類は亜鉛−依存性機構により作用されるが、ＩＩＩ種ＨＤＡＣ類はＮＡＤ−依存性である。

ヒストン類の他に、特に転写因子、例えばｐ５３、ＧＡＴＡ−１およびＥ２Ｆにおいては、他の蛋白質、核受容体、例えばグルココルチコイド受容体、甲状腺受容体、エストロゲン受容体、および細胞−周期調整蛋白質、例えばｐＲｂもアセチル化用の基質である。蛋白質のアセチル化は蛋白質安定化、例えばｐ５３安定化、補因子のレクリートメントおよび増加したＤＮＡ結合に関係している。ｐ５３は、種々のストレス信号、例えばＤＮＡ損傷に応答する細胞周期停止またはアポプトシスを誘発しうる腫瘍抑制剤である。ｐ５３で誘発される細胞周期停止の主な標的はｐ２１遺伝子であると思われる。ｐ５３によるその活性化に続いて、ｐ２１はシクリン／シクリン−依存性キナーゼ複合体とのその関係により同定されており、Ｇ１およびＧ２フェーズの両方における細胞周期停止、老化中のその上方調整、並びに増殖細胞核抗原とのその相互作用をもたらす。

ＨＤＡＣ類の阻害剤の研究は、それらが細胞周期停止、細胞分化、アポプトシスおよび形質転換された表現型の逆転において重要な役割を演ずることを示している。

例えば、阻害剤であるトリコスタチン（Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ（ＴＳＡ）はＧ１およびＧ２フェーズの両方において細胞周期停止を引き起こし、異なる細胞系統の形質転換された表現型を逆転し、そしてフレンド（Ｆｒｉｅｎｄ）白血病細胞などの分化を誘発する。ＴＳＡ（およびスベルロイルアニリドヒドロキサム酸ＳＡＨＡ）はマウスにおいて細胞成長を抑制し、末端分化を誘発し、そして腫瘍の生成を妨害することが報告された（非特許文献１）。

トリコスタチンＡは線維症、例えば肝臓線維症および肝臓チローシス（ｃｈｉｒｒｏｈｓｉｓ）の処置において有用であることも報告された（１９９８年３月１１日に公開されたＧｅｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．の特許文献１）。

ＨＤＡＣ阻害剤に関するファーモコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）は金属−結合領域よりなり、それは結合基領域であるＨＤＡＣ類の亜鉛−含有活性部位および活性部位の縁上の基と相互作用する表面認識領域またはキャッピング領域よりなる。

ＨＤＡＣ類の阻害剤はｐ２１遺伝子発現を誘発することも報告されている。これらの阻害剤によるｐ２１遺伝子の転写活性化は、クロマチン再モデル化、その後のｐ２１プロモーター領域におけるヒストン類Ｈ３およびＨ４のアセチル化により促進される。ｐ２１のこの活性化はｐ５３−非依存方式で起きそしてそれ故ＨＤＡＣ阻害剤は多くの腫瘍の特徴である突然変異したｐ５３遺伝子を有する細胞内で作用する。

さらに、ＨＤＡＣ阻害剤は例えば宿主免疫応答の増進および腫瘍脈管形成の阻害の如き間接的な活性も有することができ、そしてそれ故、原発性腫瘍の成長を抑制しそして転移を防止しうる（非特許文献２）。

以上に鑑み、ＨＤＡＣ阻害剤は突然変異したｐ５３遺伝子を有する腫瘍を包含する細胞増殖性疾病または症状の処置において大きな可能性を有しうる。

２００３年８月１４日に公開された特許出願である特許文献２は二環式ヒドロキサメート類をヒストンデアセチラーゼの阻害剤として開示している。

２００３年９月１８日に公開された特許出願である特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０は、とりわけ、置換されたピペラジニルピリミジニルヒドロキサム酸類をヒストンデアセチラーゼの阻害剤として開示しており、さらに特許文献１１はＲ３０６４６５を開示している。

２００３年１０月９日に公開された特許出願である特許文献１２はピペラジン結合を含んでなるカルバミン酸化合物をＨＤＡＣ阻害剤として開示している。
２００３年１０月２３日に公開された特許出願である特許文献１３は置換されたピペラジニルフェニルベンズアミド化合物をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

２００４年１月２９日に公開された特許出願である特許文献１４はアリール基およびヒドロキサメートの間にアルキル結合基を含んでなる誘導体をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

２００４年２月１２日に公開された特許出願である特許文献１５は（ヘテロ）アリールアルケニル置換された二環式ヒドロキサメート類をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

２００４年７月２９日に公開された特許出願である特許文献１６は抗炎症および抗腫瘍活性を有するＮ−ヒドロキシ−ベンズアミド誘導体の誘導体を開示している。

２００４年７月２９日に公開された特許出願である特許文献１７は置換されたアリールヒドロキサメート誘導体をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

２００５年１０月１２日に公開された特許出願である特許文献１８はエステルまたはケ
トン結合を含んでなるカルボミック・アシド（ｃａｒｂｏｍｉｃ ａｃｉｄ）化合物をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

２００４年８月２６日に公開された特許出願である特許文献１９はインドール類、ベンズイミダゾール類およびナフヒミダゾール類をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

２００４年９月３０日に公開された特許出願である特許文献２０は非−芳香族複素環式環系に結合されたヒドロキサメート類をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

２００４年１０月２８日に公開された特許出願である特許文献２１はヒドロキサメート誘導体をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

２００５年３月３１日に公開された特許出願である特許文献２２はベンズイミダゾール類をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

２００５年４月７日に公開された特許出願である特許文献２３および特許文献２４はベンズアミド類をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

２００５年５月６日に公開された特許出願である特許文献２５はアシルウレア結合されたおよびスルホニルウレア結合されたヒドロキサメート類をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

これも２００５年５月６日に公開された特許出願である特許文献２６はビアリール結合されたヒドロキサメート類をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

２００５年９月２２日に公開された特許出願である特許文献２７は五複素環式環系に結合されたヒドロキサメート類をヒストンデアセチラーゼ阻害剤として開示している。

本発明の化合物は先行技術とは、構造、それらの薬理学的活性および／または薬理学的効力において異なる。

欧州特許第０８２７７４２号明細書 欧州特許第１４７２２１６号明細書 欧州特許第１４８５０９９号明細書 欧州特許第１４８５３４８号明細書 欧州特許第１４８５３５３号明細書 欧州特許第１４８５３５４号明細書 欧州特許第１４８５３６４号明細書 欧州特許第１４８５３６５号明細書 欧州特許第１４８５３７０号明細書 欧州特許第１４８５３７８号明細書 欧州特許第１４８５３６５号明細書 欧州特許第１４９２５３４号明細書 欧州特許第１４９５００２号明細書 欧州特許第１５２３４７０号明細書 欧州特許第１５２５１９９号明細書 欧州特許第１５８１４８４号明細書 欧州特許第１５８５７３５号明細書 欧州特許第１５８３７３６号明細書 国際公開第０４／０７２０４７号パンフレット 欧州特許第１６０８６２８号明細書 欧州特許第１６１１０８８号明細書 欧州特許第１６７３３４９号明細書 国際公開第０５／０３０７０４号パンフレット 欧州特許第１６６３９５３号明細書 欧州特許第１６８５０９４号明細書 欧州特許第１６８２５３８号明細書 国際公開第０５／０８６８９８号パンフレット Ｆｉｎｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０１：１８８−１９３，１９９９ Ｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２５：２６１−３０９

解決しようとする問題は高い酵素活性を有するヒストンデアセチラーゼ阻害剤を提供することである。

本発明の新規な化合物は上記の問題を解決する。本発明の化合物は優れたヒストンデアセチラーゼ阻害酵素活性を示す。それらは望ましい薬物動力学的特徴および良好な溶解度を有することができる。

本発明は、式（Ｉ）

［式中、
各Ｘは独立してＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１およびＲ^２は水素、Ｃ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、フェニル、フェニルＣ_１−６アルキル、フェニル（シクロプロピル）Ｃ_１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル、フェニルオキシＣ_１−６アルキル、テトラヒドロナフタレニル、またはフェニルアミノＣ_１−６アルキルから独立して選択され、
各フェニルまたはヘテロシクリルは場合によりハロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、フェニルまたはフェニルアルキルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
以上におけるヘテロシクリルはフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホ
リニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルである］
の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態に関する。

用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用しそしてその活性、より特にその酵素活性を阻害することが可能である化合物を同定するために使用される。ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害は、ヒストンデアセチラーゼがヒストンからアセチル基を除去する能力の低下を意味する。好ましくは、そのような阻害は特異的であり、すなわちヒストンデアセチラーゼ阻害剤はある種の他の無関係な生物学的効果を生ずるのに必要なものより低い阻害剤の濃度においてヒストンデアセチラーゼがヒストンからアセチル基を除去する能力を低下させる。

以上の定義および以下で使用される際には、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを総称し、Ｃ_１−６アルキルは炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチル−ブチル、２−メチルペンチルなど、を定義し、ポリハロＣ_１−６アルキルは同一もしくは相異なるハロ置換基を含有するＣ_１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルを定義する。

製薬学的に許容可能な付加塩は製薬学的に許容可能な酸付加塩および製薬学的に許容可能な塩基付加塩を包括する。上記の製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。塩基性質を有する式（Ｉ）の化合物は、該塩基形態を適当な酸で処理することにより、それらの製薬学的に許容可能な酸付加塩に転化することができる。適当な酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸などを含んでなる。酸性質を有する（Ｉ）の化合物は、該酸形態を適当な有機または無機塩基で処理することにより、それらの製薬学的に許容可能な塩基付加塩に転化することができる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなど、との塩類を含んでなる。用語「酸または塩基付加塩」は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコレート類などである。

ここで使用される用語「式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物が有することができる同じ結合順序により結合されている同じ原子から構成されているが交換可能でない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。別な方法で記載されるかまたは示されない限り、化合物の化学的表示は該化合物が有することができる全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包括する。該混合物は該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有しうる。純粋形態または互いの混合物の両方の式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体形態が本発明
の範囲内に包括されることが意図される。

式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特にピペリジン−、ピペラジンまたはピリダジニル−窒素の１つもしくはそれ以上がＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることが意味される。

式（Ｉ）の化合物のあるものはそれらの互変異性体形態でも存在しうる。そのような形態は以上の式には明白には示されていないが本発明の範囲内に包含されることが意図される。

以下で使用される時には常に、用語「式（Ｉ）の化合物」は、製薬学的に許容可能な付加塩および全ての立体異性体形態も包含することが意味される。

ここで使用される用語「ヒストンデアセチラーゼ」および「ＨＤＡＣ」は、ヒストンのＮ−末端においてリシン基のε−アミノ基からアセチル基を除去する酵素群のいずれか１つをさすことが意図される。前後関係によりその他の方法で示されない限り、用語「ヒストン」は、いずれかの種からのＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、およびＨ５をさすことが意図される。ヒトＨＤＡＣ蛋白質または遺伝子生成物はＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０およびＨＤＡＣ−１１を包含するが、それらに限定されない。ヒストンデアセチラーゼは原生動物または菌・カビ源からも誘導されうる。

興味ある第一群は以下の制限：
ａ）各ＸがＮであり、
ｂ）各フェニルまたはヘテロシクリルが場合によりハロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、フェニルまたはフェニルアルキルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
ｃ）ヘテロシクリルがフラニル、ピロリジニル、オキソピロリジニルまたはピリジニルである、
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物よりなる。

興味ある第二群は以下の制限：
ａ）各ＸがＮであり、
ｂ）Ｒ^１およびＲ^２が水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルから独立して選択され、
ｃ）各フェニルまたはヘテロシクリルが場合によりフェニルまたはフェニルアルキルで置換されていてもよく、
ｄ）ヘテロシクリルがピロリジニルである、
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物よりなる。

好ましい化合物の群は、各ＸがＮであり、各フェニルまたはヘテロシクリルが場合によりハロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、フェニルまたはフェニルアルキルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてヘテロシクリルがフラニル、ピロリジニル、オキソピロリジニルまたはピリジニルである、式（Ｉ）の化合物よりなる。

より好ましい化合物の群は、各ＸがＮであり、Ｒ^１およびＲ^２が水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルから独立して選択され、各フェニルまたはヘテロシクリルが場合によりフェニルまたはフェニルアルキルで置換されていてもよく、そしてヘテロシクリルがピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物よりなる。

最も好ましい化合物は化合物番号１、化合物番号２、および化合物番号３である。

式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬学的に許容可能な塩およびＮ−オキシドおよび立体化学的異性体形態は普遍的な方法で製造することができる。出発物質および一部の中間体は既知化合物でありそして市販されているかまたは当該技術で一般的に既知の普遍的な反応工程に従い製造することができる。一部の製造方法は以下でさらに詳細に記載される。式（Ｉ）の最終化合物を得るための他の方法は実施例に記載される。

ａ）式（Ｉ）のヒドロキサム酸は式（ＩＩ）の中間体を適当な酸、例えば、トリフルオロ酢酸と反応させることにより製造されうる。該反応は適当な溶媒、例えば、メタノールまたはジクロロメタンの中で行われる。

ｂ）式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩＩ）の中間体を適当な試薬、例えばＮ’−（エチルカーボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で式（ＩＶ）の中間体と反応させることにより製造されうる。反応は塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランの混合物中で行うことができる。

ｃ）或いは、式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＸ）の中間体を適当な溶媒、例えばエタノールの存在下で式（ＶＩＩ）の中間体および式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造されうる。

ｄ）式（ＩＩＩ）の中間体は式（Ｖ）の中間体を適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールまたはプロパノール中で適当な酸性溶液、例えば塩酸、または塩基性溶液、例えば臭化水素もしくは水酸化ナトリウムと反応させることにより製造されうる。

ｅ）式（Ｖ）の中間体は式（ＶＩ）の中間体を適当な溶媒、例えばエタノールの存在下で式（ＶＩＩ）の中間体および式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造されうる。

式（Ｉ）の化合物および一部の中間体はそれらの構造内に少なくとも１個のステレオジェン中心を有しうる。このステレオジェン中心はＲまたはＳ立体配置で存在しうる。

上記の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は一般的にエナンチオマーのラセミ混合物であり、それらは当該技術で既知の分解工程により互いに分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態は引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマー類はそこからアルカリにより遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態の別の分離方法はキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。該純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起きる条件で、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導されうる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を用いるであろう。

式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸付加塩および立体異性体形態は、それらがヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害効果を有する点で、価値ある薬理学的性質を有する。

本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる形質転換された細胞を包含する細胞の異常成長を抑制する方法を提供する。細胞の異常成長は正常な調整機構（例えば接触阻害の損失）とは別の細胞成長である。これは、癌細胞の成長停止、末端分化および／またはアポプトシスを引き起こすことによる直接的および腫瘍の新生脈管形成を抑制することによる間接的の両方の腫瘍成長の抑制を包含する。

本発明は、有効量の本発明の化合物を処置を必要とする患者、例えば哺乳動物（そしてより特に人間）に投与することによる腫瘍成長を抑制する方法も提供する。特に、本発明は有効量の本発明の化合物の投与により腫瘍の成長を抑制する方法を提供する。抑制できる腫瘍の例は肺癌（例えば腺癌、そして非−小細胞肺癌を包含する）、膵臓癌（例えば膵臓癌腫、例えば外分泌膵臓癌腫）、結腸癌（例えば、結直腸癌腫、例えば、直腸腺癌および直腸腺腫）、進行した疾病を包含する前立腺癌、リンパ系統の造血腫瘍（例えば急性リンパ球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞性癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳房癌腫（例えば進行した乳癌）、腎臓癌腫、卵巣癌腫、膀胱癌種および表皮癌腫を包含するが、それらに限定されない。

本発明に従う化合物は他の治療目的、例えば、
ａ）本発明に従う化合物を癌を処置するための腫瘍の照射の前に、最中にまたは後に投与することによる放射療法に対する腫瘍の感作、
ｂ）関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ）および骨病理学的症状、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、痛風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性紅斑性狼瘡の処置、
ｃ）脈管増殖性疾患、アテローム硬化症および再狭窄を包含する平滑筋細胞増殖の抑制、ｄ）炎症症状および皮膚症状、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、移植片対宿主疾病、結膜炎、喘息、ＡＲＤＳ、ベーチェット病、移植拒絶症、ウチカリア（ｕｔｉｃａｒｉａ）、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、ざ瘡、糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、カワサキ病、多発性硬化症、気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎の処置、
ｅ）エンドメトリオーシス、子宮類線維腫、機能不全性子宮出血および子宮内膜肥厚症の処置、
ｆ）網膜および脈絡膜器官に影響する血管症（ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）を包含する眼の血管新生の処置、
ｇ）心不全の処置、
ｈ）免疫抑制症状の抑制、例えばＨＩＶ感染症の処置、
ｉ）腎不全の処置、
ｊ）内分泌疾患の抑制、
ｋ）糖新生不全の抑制、
ｌ）神経障害、例えばパーキンソン病、または認識疾患を生ずる神経疾患、例えばアルツハイマー病もしくはポリグルタミン関連ニューロン疾病の処置、
ｍ）精神医学的疾患、例えば統合失調症、双極性疾患、鬱病、不安症および精神病の処置、
ｎ）神経筋肉病状、例えば、筋委縮性側索硬化症、の抑制、
ｏ）脊椎筋肉萎縮の処置、
ｐ）遺伝子の発現を可能にすることにより処置を受けやすい他の病理学的症状の処置、
ｑ）遺伝子療法の促進、
ｒ）脂質生成の抑制、
ｓ）寄生虫症、例えばマラリアの処置
のために使用することができる。

従って、本発明は薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物並びに上記症状の１つもしくはそれ以上の処置用薬品の製造のための式（Ｉ）のこれらの化合物の使用を開示する。

式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸付加塩および立体異性体形態は、標識付けされた化合物およびＨＤＡＣの間の複合体の生成を検出または測定することを含んでなる製薬学的試料においてＨＤＡＣを検出または同定するためにそれらを使用できる点で、価値ある診断性質を有しうる。

検出または同定方法は、標識付け剤、例えば放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質などで標識付けされる化合物を使用しうる。放射性同位体の例は^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３Ｈおよび^１４Ｃを包含する。酵素は一般的には、検出可能な反応に触媒作用を与える適当な基質の共役により検出可能にされる。それらの例は、例えば、ベータ−ガラクトシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ペルオキシダーゼおよびマレート・デヒドロゲナーゼ、好ましくはホースラディッシュ・ペルオキシダーゼを包含する。発光物質は、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、アクオリンおよびルシフェラーゼを包含する。

生物学的試料は身体組織または身体流体として定義されうる。身体流体の例は脳脊椎流体、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などを包含する。

それらの有用な薬理学的性質に鑑みて、当該化合物は投与目的のために種々の製薬学的形態に調合しうる。

本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての有効量の特定化合物を、塩基または酸付加塩形態で、製薬学的に許容可能な担体と緊密に混合して組み合わせ、この担体は投与に望まれる調剤の形態により広範囲の形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は望ましくは、経口、直腸、皮下または非経口的注射による投与に好適な単位薬用量形態である。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、一般的な製薬学的媒体のいずれか、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤の如き経口液体調剤の場合には水、グリコール類、油類、アルコール類、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。

投与におけるそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、その場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口組成物のためには、担体は一般的には少なくとも大部分において殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための他の成分を包含しうる。担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤を、例えば、製造することができる。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には適当な液体の担体、懸濁化剤などを使用することができる。皮下投与に適する組成物では、担体は浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて、含んでなり、これらの添加剤は皮膚に対して有意な悪影響を引き起こさないものである。該添加剤は皮膚に対する投与を促進させおよび／または所望する組成物の製造を助けうる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチ剤として、滴下剤としてまたは軟膏剤として投与されうる。

上記の製薬学的組成物を投与の容易さおよび薬用量の均一性のために薬用量単位形態に調合することが特に有利である。明細書および特許請求の範囲で使用される薬用量単位形態はここでは、各々の単位が所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と共に含有する単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさす。そのような薬用量単位形態の例は、錠剤（刻み目付きもしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、注射液剤もしくは懸濁剤、小さじ一杯分、大さじ一般分など、並びにそれらの分離された複数分である。

当業者は、以下で表示される試験結果から有効量を容易に決めることができよう。一般的に、治療的に有効な量は０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの体重、そして特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの体重であろうことが意図される。必要な服用量を１日にわたり適当な間隔で２回、３回、４回もしくはそれ以上の分割−服用量として投与することが適切でありうる。該分割−服用量は、例えば、単位薬用量形態当たり０．５〜５００ｍｇ、そして特に１０ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有する単位薬用量形態として調合されうる。

本発明の別の面として、ＨＤＡＣ−阻害剤と他の抗癌剤との組み合わせが、特に薬品としての使用のために、より具体的には癌または関連疾病の処置において推奨される。

上記症状の処置のためには、本発明の化合物は有利には１種もしくはそれ以上の他の医
学剤と、より特に、他の抗癌剤と組み合わせて使用されうる。抗癌剤の例は、
−白金配位化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）またはオキサリプラチン（ｏｘａｌｙｐｌａｔｉｎ）、
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、
−トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）またはトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、
−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば抗−腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）またはテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、
−抗−腫瘍ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）またはビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、
−抗−腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）またはカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、
−アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレア、例えばシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）またはロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、
−抗−腫瘍アントラシクリン誘導体、例えばダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）またはミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、
−ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、
−エストロゲン受容体拮抗物質または選択的エストロゲン受容体調整剤、例えばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ファスロデックス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）またはラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、
−アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）およびボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、
−分化剤、例えばレチノイド類、ビタミンＤおよびレチン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアクタン（ａｃｃｕｔａｎｅ）、
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）およびデシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、
−キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）またはゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、
−フェルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
−他のＨＤＡＣ阻害剤、
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）、または
−ヨンデリス（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）
である。

用語「白金配位化合物」は、ここでは白金をイオンの形態で提供するいずれかの腫瘍細胞成長抑制性白金配位化合物を示すために使用される。

用語「タキサン化合物」は、タキサン環系を有しそしてある種のイチイ（Ｔａｘｕｓ）樹木からの抽出物に関連するかもしくはそこから誘導される化合物の１種を示す。

用語「トポイソメラーゼ阻害剤」は、真核細胞においてＤＮＡトポロジーを変えうる酵素を示すために使用される。それらは重要な細胞機能および細胞増殖に不可欠である。真核細胞には２種のトポイソメラーゼ、すなわちＩ型およびＩＩ型がある。トポイソメラーゼＩは約１００，０００の分子量の単量体状酵素である。この酵素はＤＮＡと結合しそして一時的な一本鎖破壊を導入し、二重螺旋をほどき（またはそれをほどいたままにし）そして引き続きＤＮＡストランドからの解離前に破壊を再密封する。トポイソメラーゼＩＩはＤＮＡストランド破壊の導入またはフリーラジカルの生成を含む同様な作用機構を有する。

用語「カンプトテシン化合物」は、ここでは中国の樹木であるカンブトテシン・アクミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ ａｃｕｍｉｎａｔｅ）およびインドの樹木であるノタポジテス・フェチダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ ｆｏｅｔｉｄａ）から誘導される水−不溶性アルカロイドを示すために使用される。用語「ポドフィロキシン化合物」は、ここではマンドレーク植物から抽出される親ポドフィロキシンに関連するかまたはそこから誘導される化合物を示すために使用される。

用語「抗−腫瘍ビンカアルカロイド類」は、ニチニチソウ植物（Ｖｉｎｃａ ｒｏｓｅａ）の抽出物に関連するかまたはそこから誘導される化合物を示すために使用される。

用語「アルキル化剤」は、それらが生理学的条件下でアルキル基をして生物学的に重要な高分子、例えばＤＮＡに貢献させる能力を有する共通な特徴を有する化学物質の種々の群を包括する。より重要な剤、例えばナイトロジェンマスタード類およびニトロソウレア類のほとんどで、活性アルキル化部分はインビボで一部が酵素性である複合分解反応後に生成する。アルキル化剤の最も重要な薬理学的作用は、細胞増殖、特にＤＮＡ合成および細胞分裂に関する基礎的機構を妨害するものである。アルキル化剤が急速に増殖している組織内でＤＮＡ機能および完全性を妨害する能力がそれらの治療用途およびそれらの毒性の多くの基礎を与える。

用語「抗−腫瘍アントラシクリン誘導体」は、グリコシド結合により攻撃される異常な糖であるダウノサミンを有するテトラシクリン環構造を有する真菌Ｓｔｒｅｐ．ｐｅｕｔｉｃｕｓ ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓから得られる抗体およびそれらの誘導体を含んでなる。

原発性乳癌内のヒト表皮成長因子受容体２蛋白質（ＨＥＲ２）の複製がある種の患者の劣悪な臨床的予後に関連することが示されていた。トラスツズマブはＨＥＲ２受容体の細胞外領域に高い親和力で且つ特異的に結合する高度に精製された組み換えＤＮＡ−由来のヒト化されたモノクローンＩｇＧ１カッパ抗体である。

多くの乳癌は強いエストロゲン受容体を有しそしてこれらの腫瘍の成長はエストロゲンにより刺激されうる。用語「エストロゲン受容体拮抗作用」および「選択的エストロゲン受容体調整剤」は、エストロゲン受容体（ＥＲ）に対するエストラジオール結合の競合阻害剤を示すために使用される。選択的エストロゲン受容体調整剤は、ＥＲに結合される時には、受容体の三次元形状における変化を誘発し、ＤＮＡ上のエストロゲン応答要素（ＥＲＥ）に対するその結合を調整する。

閉経後女性では、循環するエストロゲンの主要源は末梢組織内のアロマターゼ酵素によるエストロゲン類（エストロンおよびエストラジオール）への腎臓および卵巣アンドロゲン類（アンドロステネジオンおよびテストステロン）の転化から由来する。アロマターゼ阻害または不活性化によるエストロゲン枯渇がホルモン−依存性乳癌のある一部の閉経後患者のための有効であり且つ選択的な処置である。

用語「抗エストロゲン剤」は、ここではエストロゲン受容体拮抗物質および選択的エストロゲン受容体調剤剤だけでなく以上で論じられたようなアロマターゼ阻害剤も包含するために使用される。

用語「分化剤」は、種々の方法で、細胞増殖を抑制しそして分化を誘発しうる化合物を包括する。ビタミンＤおよびレチノイド類が広範囲の正常および悪性腫瘍細胞タイプの成長および分化を調整する際に主要な役割を演ずることが知られている。レチン酸および代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ類）はレチン酸のシトクロムＰ４５０−介在異化作用を抑制することにより内因性レチン酸類のレベルを高める。

ＤＮＡメチル化変化はとりわけヒト新形成における最も普遍的な異常である。選択された遺伝子のプロモーター内の超メチル化は関与する遺伝子の不活性化と一般的に関係する。用語「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの薬理学的阻害および腫瘍抑制剤遺伝子発現の再活性化により作用する化合物を示すために使用される。

用語「キナーゼ阻害剤」は、細胞周期進行およびプログラムされた細胞死滅（アポプトシス）に関係するキナーゼ類の有効な阻害剤を含んでなる。

用語「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」は、Ｒａｓおよび他の細胞内蛋白質のファルネシル化を防止するように設計された化合物を示すために使用される。それらは悪性腫瘍細胞増殖および生存に影響を有することが示されていた。

用語「他のＨＤＡＣ阻害剤」は
−カルボキシレート類、例えばブチレート、桂皮酸、４−フェニルブチレートまたはバルプロン酸、
−ヒドロキサム酸類、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ピペラジン含有ＳＡＨＡ同族体、ビアリールヒドロキサメートＡ−１６１９０６並びにそのカルボゾリルエーテル−、テトラヒドロピリジン−およびテトラロン−同族体、二環式アリール−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド類、ピロキサミド、ＣＧ−１５２１、ＰＸＤ−１０１、スルホンアミドヒドロキサム酸、ＬＡＱ−８２４、ＬＢＨ−５８９、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、オキサムフラチン、スクリプタイド、スクリプタイド関連三環式分子、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサム酸（ＣＢＨＡ）、ＣＢＨＡ−類似ヒドロキサム酸類、トラポキシン−ヒドロキサム酸同族体、ＣＲＡ−０２４７８１、Ｒ３０６４６５並びに関連するベンゾイル−およびヘテロアリール−ヒドロキサム酸類、アミドスベレート類並びにマロニルジアミド類、
−環式テトラペプチド類、例えばトラポキシン、アピジシン、デプシペプチド、スピルコスタチン−関連化合物、ＲｅｄＦＫ−２２８、スルフヒドリル−含有環式テトラペプチド類（ＳＣＯＰ類）、ヒドロキサム酸含有環式テトラペプチド類（ＣＨＡＰ類）、ＴＡＮ−１７４類並びにアズマミド類、
−ベンズアミド類、例えばＭＳ−２７５もしくはＣＩ−９９４、または
−デプデシン
を包含するが、それらに限定されない。

用語「ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤」は、細胞周期調整蛋白質を包含するプロテアソーム内の細胞蛋白質の標的破壊を抑制する化合物を同定するために使用される。

癌の処置のためには、本発明の化合物は患者に上記のようにして、照射と共に、投与す
ることができる。照射はイオン化放射性および特にガンマ放射線、特に線状加速器によりまたは現在普遍的に使用されている放射性核種により発生するもの、を意味する。放射性核種による腫瘍の照射は外的または内的でありうる。

本発明は抗癌剤および本発明に従うＨＤＡＣ阻害剤の本発明に従う組み合わせにも関する。

本発明は例えば腫瘍細胞の成長を抑制するための医学療法における使用のための本発明に従う組み合わせにも関する。

本発明は腫瘍細胞の成長を抑制するための本発明に従う組み合わせにも関する。

本発明はヒト被験体に有効量の本発明に従う組み合わせを投与することを含んでなる被験体において腫瘍細胞の成長を抑制する方法にも関する。

本発明はさらに有効量の本発明に従う組み合わせを投与することにより形質転換された細胞を包含する細胞の異常成長を抑制する方法も提供する。

他の医学剤およびＨＤＡＣ阻害剤は同時に（例えば別個のもしくは単一の組成物で）またはいずれかの順序で連続的に投与することができる。後者の場合には、２種の化合物を有利なまたは相乗的な効果が確実に得られるのに充分な期間および量および方法で投与されるであろう。投与の好ましい方法および順序並びに組み合わせの各成分に関するそれぞれの薬用量および処方は、投与される特定の他の医学剤およびＨＤＡＣ阻害剤、処置される特定の腫瘍並びに処置される特定の宿主によるであろう。投与の最適な方法および順序並びに薬用量および処方は当業者により普遍的な方法を用いてそしてここに示された情報に鑑みて容易に決められるであろう。

白金配位化合物は有利には１回の処置工程当たり、１平方メートルの体表面積当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、特にシスプラチンに関しては約７５ｍｇ／ｍ^２のそしてカルボプラチンに関しては約３００ｍｇ／ｍ^２の薬用量で投与される。

タキサン化合物は有利には１回の処置工程当たり、１平方メートルの体表面積当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、特にパクリタキセルに関しては約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ^２のそしてドセタキセルに関しては約７５〜１５０ｍｇ／ｍ^２の薬用量で投与される。

カンプトテシン化合物は有利には１回の処置工程当たり、１平方メートルの体表面積当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、特にイリノテカンに関しては約１００〜３５０ｍｇ／ｍ^２のそしてトポテカンに関しては約１〜２ｍｇ／ｍ^２の薬用量で投与される。

抗−腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は有利には１回の処置工程当たり、１平方メートルの体表面積当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、特にエトポシドに関しては約３５〜１００ｍｇ／ｍ^２のそしてテニポシドに関しては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ^２の薬用量で投与される。

抗−腫瘍ビンカアルカロイドは有利には１回の処置工程当たり、１平方メートルの体表面積当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）の薬用量で、特にビンブラスチンに関しては約３〜１２ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、ビンクリスチンに関しては約１〜２ｍｇ／ｍ^２の薬用量で
、そしてビノレルビンに関しては約１０〜３０ｍｇ／ｍ^２の薬用量で投与される。

抗−腫瘍ヌクレオシド誘導体は有利には１回の処置工程当たり、１平方メートルの体表面積当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、特に５−ＦＵに関しては２００〜５００ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、ゲムシタビンに関しては約８００〜１２００ｍｇ／ｍ^２の薬用量でそしてカペシタビンに関しては約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ^２の薬用量で投与される。

アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレア、は有利には１回の処置工程当たり、１平方メートルの体表面積当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、特にシクロホスファミドに関しては約１００〜５００ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、クロランブシルに関しては約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの薬用量で、カルムスチンに関しては約１５０〜２００ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、そしてロムスチンに関しては約１００〜１５ｍｇ／ｍ^２の薬用量で投与される。

抗−腫瘍アンスラシクリン誘導体は有利には１回の処置工程当たり、１平方メートルの体表面積当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、特にドキソルビシンに関しては約４０〜７５ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、ダウノルビシンに関しては約２５〜４５ｍｇ／ｍ^２の薬用量で、そしてイダルビシンに関しては約１０〜１５ｍｇ／ｍ^２の薬用量で投与される。

トラスツズマブは有利には１回の処置工程当たり、１平方メートルの体表面積当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ^２）、特に２〜４ｍｇ／ｍ^２の薬用量で投与される。

抗エストロゲン剤は有利には特定の剤および処置する症状により約１〜１００ｍｇの薬用量で毎日投与される。タモキシフェンは有利には経口的に５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの薬用量で１日２回投与され、治療効果を達成しそして維持するのに充分な時間にわたり療法を続ける。トレミフェンは有利には経口的に約６０ｍｇの薬用量で１日１回投与され、治療効果を達成しそして維持するのに充分な時間にわたり療法を続ける。アナストロゾールは有利には経口的に約１ｍｇの薬用量で１日１回投与される。ドロロキシフェンは有利には経口的に約２０〜１００ｍｇの薬用量で１日１回投与される。ラロキシフェンは有利には経口的に約６０ｍｇの薬用量で１日１回投与される。エキセメスタンは有利には経口的に約２５ｍｇの薬用量で１日１回投与される。

これらの薬用量は１回の処置工程当たり例えば１回、２回もしくはそれ以上の回数で投与することができ、それらは例えば７、１４、２１または２８日毎に繰り返すことができる。

それらの有用な薬理学的性質に鑑みて、本発明に従う組み合わせの成分、すなわち他の医学剤およびＨＤＡＣ阻害剤、を投与目的のための種々の製薬学的形態に調合することができる。成分は別個に個別の製薬学的組成物の中にまたは両方の成分を含有する単一の製薬学的組成物の中に調合することができる。

本発明は従って他の医学剤およびＨＤＡＣ阻害剤を１種もしくはそれ以上の製薬学的担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物にも関する。

本発明は抗癌剤および本発明に従うＨＤＡＣ阻害剤を１種もしくはそれ以上の製薬学的担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物の形態の本発明に従う組み合わせにも関する。

本発明はさらに腫瘍細胞の成長を抑制するための製薬学的組成物の製造における本発明
に従う組み合わせの使用にも関する。

本発明はさらに、癌に罹っている患者の処置における同時の、別個のまたは連続的な使用のための組み合わせ調剤としての、第一活性成分として本発明に従うＨＤＡＣ阻害剤をそして第二活性成分として抗癌剤を含有する製品にも関する。

実験部分
以下の実施例は説明目的のために示される。以下で、「ＥＤＣ」はＮ’−（エチルカーボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩として定義され、「ＤＣＭ」はジクロロメタンとして定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＥｔＯＨ」はエタノールとして定義され、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとして定義され、「ＭｅＯＨ」はメタノールとして定義され、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸として定義されそして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義される。

Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造

３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．０００３５モル）および［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（０．０００３５モル）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中混合物を３日間にわたり８０℃において撹拌しそして次に２−（１−ピペラジニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．００３０モル）を加えた。反応混合物を２日間にわたり８０℃において撹拌しそして次に冷却した。生じた沈澱を濾別し、少量のＥｔＯＨで洗浄しそして乾燥して、０．０８５ｇ（５０％）の中間体１を生成した。
ｂ）中間体２の製造

中間体１（０．００００９６モル）の１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中混合物を２０時間にわたり室温において撹拌しそして次に反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）で中和した。混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈しそしてＥｘｔｒｅｌｕｔ（登録商標）を通して濾過しそして次に濾液を蒸発させて、０．０３３ｇ（７５％）の中間体２を生成した。
ｃ）中間体３の製造

中間体２（０．００００７２モル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０００２６モル）、ＥＤＣ（０．０００２３モル）およびＨＯＢＴ（０．０００２２モル）のトリエチルアミン（０．２ｍｌ）およびＴＨＦ／ＤＣＭ（１０ｍｌ）中混合物を２日間にわたり室温において撹拌し、次に反応混合物を水（２ｍｌ）で希釈しそしてＥｘｔｒｅｌｕｔ（登録商標）を通して濾過した。濾液を蒸発させそして生じた残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｈｙｐｅｒｃｉｌ Ｃ１８）（標準勾配）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０１１ｇの中間体３を生成した。

実施例Ａ２
ａ）中間体４の製造

２−（１−ピペラジニル）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．０５９モル）のＴＨＦ（０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍｌ）中混合物を一晩にわたり室温において放置しそして次に撹拌した。１Ｎ塩酸（３００ｍｌ）を加えそして混合物を１０分間にわたり撹拌した。炭酸ナトリウム（０．１７８モル）を加えそして生じた混合物を１０分間にわたり室温において撹拌し、次に１−［［（９ＩＩ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（０．０５９モル）を小部分ずつ加えそして反応混合物を室温において１５時間にわたり撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性化しそして生じた沈澱を濾別しそして乾燥（真空）して、２２．５ｇ（９４％）の中間体４、融点２１８．５−２２１．２℃、を生成した。
ｂ）中間体５の製造

トリエチルアミン（０．０６９モル）、次にＥＤＣ（０．０３０３モル）およびＨＯＢＴ（０．０３０３モル）、引き続きＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０．０３０３モル）を中間体４（０．０２３３モル）のＤＣＭ／ＴＨ
Ｆ（５００ｍｌ）中混合物に加えそして反応混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈しそして水で洗浄した。有機層を分離しそして１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９７．５／２．５）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、８．４ｇ（６８％）の中間体５を生成した。
ｃ）中間体６の製造

中間体５（０．０１６モル）のピペリジン（０．０４０モル）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）中混合物を一晩にわたり室温において撹拌しそして反応混合物を水で抽出し、次に水層を濃縮しそしてアセトニトリルと共に蒸発させた。残渣（３．５ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３） ９５／５）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、２．５ｇ（５０％）の中間体６、融点７０．８−９３．９℃、を生成した。
ｄ）中間体７の製造

中間体６（０．００３２モル）、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．００２９４モル）およびトリエチルアミン（０．００３２モル）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中混合物を３０分間にわたり室温において撹拌しそして次に反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルの中に懸濁させ、次に生じた沈澱を濾別し、少量のアセトニトリルで洗浄しそして乾燥（真空）して、０．５１６ｇ（４０．９％）の中間体７を生成した。
ｅ）中間体８の製造

中間体７（０．００００５８モル）、１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタナミン（０．０００１１５モル）およびトリエチルアミン（０．０００３５モル）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中混合物を３時間にわたり撹拌しそして還流しそして次に溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＤＭＦ（４／１）（１０ｍｌ）の中に溶解させそして次にトリス−（２−アミノメチル）−アミンポリスチレンＨＬ（２００−４００メッシュ），１％ＤＶＢ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０１７０）（０．１００ｇ）およびメチルイソシアネートポリスチレンＨＬ（２００−４００メッシュ），２％ＤＶＢ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０１６９）（０．１００ｇ）を加えた。生じた混合物を２０時間にわたり室温において振りそして樹脂を濾別した。濾液を蒸発させそして得られた残渣をそのまま次の反応段階で使用して、０．０５０ｇの中間体８を生成した。

Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造

中間体３（０．００００１９８モル）のＴＦＡ（０．２ｍｌ）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中混合物を２日間にわたり室温において撹拌しそして次に所望する生成物をＮ_２雰囲気下で吹き付け乾燥して、０．０１０ｇ（１００％）の化合物１を生成した。

実施例Ｂ２
化合物２の製造

中間体８（０．００００１８モル）のＴＦＡ（０．５ｍｌ）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０／５０）（１０ｍｌ）中混合物を３日間にわたり室温において撹拌しそして次に反応混合物をＮ_２雰囲気下で吹き付け乾燥して、０．０１０ｇの化合物２を生成した。

表Ｆ−１は上記実施例の１つに従い製造された化合物を挙げる。

Ｃ．薬理学的実施例：
ヒストンデアセチラーゼの阻害に関するインビトロ検定（実施例Ｃ．１参照）は式（Ｉ）の化合物で得られたＨＤＡＣ酵素活性の阻害度を測定する。

化合物の溶解度は化合物が溶液中に滞在する能力を測定する。ＤＭＳＯ−貯蔵溶液を三連続段階で単一の水性緩衝液溶媒で希釈する。各希釈に関して懸濁度を比濁計で測定する。（実施例Ｃ．２参照）。

実施例Ｃ．１：ヒストンデアセチラーゼの阻害に関するインビトロ検定：
ビオモル（Ｂｉｏｍｏｌ）のＨＤＡＣ蛍光活性検定／薬品発見キット（ＨＤＡＣ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ）（カタログ番号ＡＫ−５００−０００１）を用いた。ＨＤＡＣ蛍光活性検定はＦｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ （Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅＡｃｅｔｙｌａｓｅ Ｌｙｓｙｌ）基質および現像剤組み合わせに基づく。Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ基質はアセチル化されたリシン側鎖を含んでなる。基質の脱アセチル化は基質を感化させるため、第二段階で、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ 現像剤を用いる処理が発蛍光団を生ずる。ＨｃＬａ核抽出物（供給業者：ビオモル）を６０μｇ／ｍｌで７５μＭの基質と共にインキュベートした。Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ 基質を２５ｍＭのトリス、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌおよび１ｍＭのＭｇＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏを含有するｐＨ７．４の緩衝液の中に加えた。発蛍光団を３５５ｎｍ光線で励起させそして発光（４５０ｎｍ）を蛍光計プレートリーダー上で検出した。各実験に関して、対照（ＨｃＬａ核抽出物および緩衝液）、ブランクインキュベーション（緩衝液は含有するがＨｃＬａ核抽出物は含有しない）並びに試料（ＤＭＳＯの中に溶解させそして緩衝液中でさらに希釈された化合物およびＨｃＬａ核抽出物を含有する）を平行実験した。最初の場合には、化合物を１０^−５Ｍの濃度で試験した。化合物が１０^−５Ｍにおいて活性を示した時に、濃度−応答曲線を作成し、ここで化合物を１０^−５Ｍ〜１０^−９Ｍの間の濃度で試験した。全ての試料を４回試験した。各試験において、ブランク値が対照および試料値の両方から引き算された。対照試料は１００％の基質脱アセチル化を表わした。各試料に関して、蛍光は対照の平均値の百分率として表示された。適切な時機に、ＩＣ_５０−値（代謝産物の量を対照の５０％まで減ずるのに必要な薬品の濃度）を勾配データに関する予想分析を用いて計算した。ここで試験化合物の効果はｐＩＣ_５０（ＩＣ_５０−値の負のｌｏｇ値）として表示される（表Ｆ−２参照）。

実施例Ｃ．２．水性培地中の動力学的溶解度
第一溶解段階で、１０μｌのＤＭＳＯ（５ｍＭ）の中に溶解させた活性化合物の濃縮貯蔵溶液を１００μｌのｐＨ７．４の燐酸クエン酸塩緩衝液に加えそして混合した。第二希釈段階で、第一希釈段階のアリコート（２０μｌ）を１００μｌのｐＨ７．４の燐酸クエン酸塩緩衝液の中にさらに分散させそして混合した。最後に、第三希釈段階で、第二希釈段階の試料（２０μｌ）を１００μｌのｐＨ７．４の燐酸クエン酸塩緩衝液の中でさらに希釈しそして混合した。全ての希釈は９６−ウエルプレートの中で行われた。最終希釈段階直後に、３回の連続的希釈段階の濁度を比濁計を用いて測定した。偶然性誤差を除くために、各化合物に関して希釈は三重に行われた。濁度測定に基づき、評価を三種類で行った。高い溶解度を有する化合物が３の得点を獲得し、そしてこれらの化合物に関しては第一希釈物は透明である。中間的な溶解度を有する化合物は２の得点を獲得した。これらの化合物に関しては第一希釈物は不透明でありそして第二希釈物は透明である。低い溶解度を有する化合物は１の得点を獲得しそしてこれらの化合物は第一および第二希釈物共に不透明である（表Ｆ−２参照）。

Ｄ．組成物実施例：フィルム−コーティング錠剤
錠剤芯の製造
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物を良く混合しそしてその後に５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニル−ピロリドンの約２００ｍｌの水中溶液で湿らせる。湿潤粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかける。次に１００ｇの微結晶性セルロースおよび１５ｇの水素化された植物油を加える。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々が１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んでなる１０，０００個の錠剤を与える。

コーティング
１０ｇのメチルセルロースの７５ｍｌの変性エタノール中溶液に５ｇのエチルセルロースの１５０ｍｌのジクロロメタン中溶液を加える。次に７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させそして７５ｍｌのジクロロメタンの中に溶解させる。後者の溶液を前者に加えそして次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮カラー懸濁液を加えそして全体を均質化する。コーティング装置の中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングする。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   各Ｘは独立してＮまたはＣＨであり、
   Ｒ^１およびＲ^２は水素、Ｃ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、フェニル、フェニルＣ_１−６アルキル、フェニル（シクロプロピル）Ｃ_１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル、フェニルオキシＣ_１−６アルキル、テトラヒドロナフタレニル、またはフェニルアミノＣ_１−６アルキルから独立して選択され、
   各フェニルまたはヘテロシクリルは場合によりハロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、フェニルまたはフェニルアルキルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
   以上におけるヘテロシクリルはフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルである］
   の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
2. 各ＸがＮであり、各フェニルまたはヘテロシクリルが場合によりハロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、フェニルまたはフェニルアルキルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてヘテロシクリルがフラニル、ピロリジニル、オキソピロリジニルまたはピリジニルである請求項１に記載の化合物。
3. 各ＸがＮであり、Ｒ^１およびＲ^２が水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルから独立して選択され、各フェニルまたはヘテロシクリルが場合によりフェニルまたはフェニルアルキルで置換されていてもよく、そしてヘテロシクリルがピロリジニルである請求項１および２に記載の化合物。
4. 該化合物が化合物番号１、化合物番号２、および化合物番号３である
   請求項１、２および３に記載の化合物。
   

   
5. 製薬学的に許容可能な担体および活性成分としての治療的に有効な量の請求項１〜４で請求された化合物を含んでなる製薬学的組成物。
6. 製薬学的に許容可能な担体および請求項１〜４で請求された化合物を緊密に混合する請求項５で請求された製薬学的組成物の製造方法。
7. 薬品として使用するための請求項１〜４のいずれかで請求された化合物。
8. 増殖性疾病の処置用の薬品の製造のための請求項１〜４のいずれかで請求された化合物の使用。
9. 抗癌剤および請求項１〜４のいずれかで請求されたＨＤＡＣ阻害剤の組み合わせ。
10. 式（ＩＩ）の中間体を適当な酸と反応させて式（Ｉ）のヒドロキサム酸を生成せしめる
    

    

    ことを特徴とする請求項１で請求された化合物の製造方法。