JP2008504215A - 血管内皮成長因子に対するヒト化抗体類 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、標題“Generation and Selection of Protein Library in Silico(タンパク質ライブラリのインシリコ産生と選択)”の2003年5月20日出願米国特許出願第10/443,134の係属出願であり、これは、標題“Structure−Based Selection And Affinity Maturation of Antibody Library(構造に基づく抗体ライブラリの選択およびアフィニティ成熟)”の2002年5月20日出願米国特許出願第10/153,159の係属出願でありかつ標題“Generation Affinity Maturation of Antibody Library in Silico(抗体ライブラリのインシリコ産生アフィニティ成熟)”の2002年5月20日出願米国特許出願第10/153,176の係属出願であり、それら両者ともに、標題“Structure−absed construction of human antibody library(構造に基づくヒト抗体ライブラリの構築)”の2002年4月17日出願米国特許出願第10/125,687号の係属出願であり、これは、標題“Structure−based construction of human antibody library(構造に基づくヒト抗体ライブラリの構築)”の2001年4月17日出願米国仮特許出願第60/284,407号の利点を請求している。これらの出願類は、本文で参考として引用している。
を含むVLを有するモノクローナル抗体が提供される。このようにして産生した抗体を所望のアフィニティでヒトVEGFに結合させると、このVL配列類を、前記の好適なVH配列類または他の抗体のVHと組み合わせることもできる。
(発明の詳細な説明)
VEGFは、発生における重要な脈管新生因子であり、内皮細胞を刺激することによる固形腫瘍の増殖に関与している。マウスモノクローナル抗体が、VEGF依存性細胞増殖をブロックしインビボにおける腫瘍増殖を遅らせることがわかった(Kim KJ, Li B, Winer J, Armanini M,Gillett N,Phillips HS,Ferrara N(1993)Nature 362,841−844)。このマウス抗体をヒト化し(Presta LG,Chen H,O‘Connor SJ,Chisholm V,Meng YG,Krummen L,Winkler M,Ferrara N(1997)Cancer Res.57,4593−4599;Baca M,Presta LG,O’Connor SJ,Wells JA(1997)J Biol Chem 272,10678−10684)およびファージディスプレイおよびオフ速度選択を用いてアフィニティ成熟させた(Chen Y,Wiesmann C,Fuh G,Li B,Christinger HW,McKay P, de Vos AM(1999)J Mol Biol 293,865−881)。VEGFとその親抗体の間で形成した複合体のX線構造が報告されており(Muller YA,Chen Y,Christinger HW,Li B,Cunningham, BC,Lowman HB, de Vos AM(1998)Structure 6,1153−1167)、さらにVEGFと成熟抗体との間に形成されたものについても報告されている(Chen Y,Wiesman C,Fuh G,Li B,Christinger HW,McKay P,de Vos AM,Lowman HB(1999)J.Mol Biol 293,865−881)。さらに、米国特許出願番号第09/056,160、公報2002/0032315は、ある抗VEGF抗体類を開示している。VEGFと抗VEGF抗体類に関するこれらの公報は、本文でその全文を参考として引用した。
を含む軽鎖可変領域を有する抗VEGF抗体が提供され、このような好適な軽鎖可変領域配列類は、このようにした作製した抗体がヒトVEGFに所望のアフィニティで結合するならば、前記重鎖可変領域配列類とまたは他の重鎖可変領域配列類と組み合わせることができる。
本発明の抗体類は、たんぱく質ライブラリをインシリコおよびインビトロで構築選択することを必要とする革新的方法を用いて設計する。この方法論のさらに詳細な説明は、米国特許出願第10/443、134、10/153,159、10/153、176、10/125,687、および60/284,407に記されており、それらは、本文でその全文を参考として引用する。
治療適用のため可変鎖のフレームワーク領域を設計するため、完全にヒトのイムノグロブリン配列類およびヒト生殖細胞系イムノグロブリン配列類のような進化上関連しているたんぱく質配列類を採取することを用いなければならないが、2−3の構造的に重要な部位については除く。これにより、この高度に保存された領域(フレームワーク領域について)中にできるだけ少ない外来変異を導入することにより前記配列の起源を保存することによって、免疫応答を低下させるであろう。一方、さまざまな種のイムノグロブリン配列類のような広範な配列データベース類またはgenbank中の関連のない配列類さえも用いて、この高度に可変の領域中において抗原に対する結合アフィニティを向上させるため、CDRsを設計できる。この方法を用いることによって、広範な抗体配列類ライブラリを構築しインビトロまたはインビボにおいて実験的に改良したかまたは所望の機能(類)を有する抗体変異体類をスクリーニングできる。
△Etotal=Evdw+Ebond+Eangle+Eelectrostatics+Esolvation
に基づき計算したリード配列のそれよりも低いかまたはそれと同等の総エネルギーを有するヒットライブラリメンバー類を選択することを含む。
△Gb= △GMM + △Gsol ― T△Sss
(式中、
△GMM = △Gele + △Gvdw (1)
△Gsol = △Gele-sol + △GASA (2)
を用いて、結合および非結合状態の差として計算したリード配列のそれよりも低いかまたはそれと同等の結合遊離エネルギーを有するヒットライブラリメンバー類を選択することを含む。
本発明の方法類を用いることによって設計した抗体類は、癌、多発性硬化、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病および重症筋無力症のような自己免疫疾患、移植片対宿主疾患、心脈管系疾患、HIV,肝炎ウイルス類、および単純ヘルペスウイルスのようなウイルス感染、菌感染、アレルギー、II型糖尿病、貧血のような造血障害のようなさまざまな疾患類の診断または治療に使用できるが、それらに限定されない。
(実施例)
本発明が提供した方法論を用いて、非ヒト抗体類のヒト化のためのライブラリを設計しかつ抗体類のアフィニティおよび他の属性を最適化した。抗体類の新しいアミノ酸類および核酸類変異体を、ヒトまたはヒト様配列類により産生させ、それらの結合アフィニティ、安定性、発現を有意に改善する。
マウス抗VEGF抗体の可変重鎖領域類およびフレームワーク類およびCDRs(下線を付しかつ注解をつけた)のセグメント類のアミノ酸配列は:
である。
マウスモノクローナル抗体は、VEGF依存性細胞増殖をブロックしかつインビボにおける腫瘍増殖を遅らせることがわかった(Kim KJ,Li B,Winer J,Armanini M,Gillett N,Phillips HS,Ferrara N(1993) Nature 362、841−844)。このマウス抗体を、抗原結合ループ移植後一部の重要フレームワーク位置において無作為変異を用いて、ヒト化した(Presta LG,Chen H,O‘Connor SJ,Chisholm V,Meng YG,Krummen L,Winkler M,Ferrara N(1997) Cancer Res.57、4593−4599;Baca M,Presta LG,O’Connor SJ、Wells JA(1997)J Biol Chem 272、10678−10684)。通常、何回かの部位特異的変異誘発と選択後、ヒトまたはコンセンサスヒトフレームワークをある事前に決めた重要位置において親非ヒト抗体由来の非ヒトアミノ酸類で置換することによって、ヒト化抗体を産生する。これらのヒト化抗体類は通常、その親抗体の同系抗原に対して親抗体に比べて低いアフィニティで結合するであろう(その親マウス抗体に比べてヒト化抗VEGFについて約6倍弱い、Baca M,Presta LG,O‘Connor SJ,Wells JA(1997)J Biol Chem 272、10678−10684、およびヒト化抗VEGFの別のバージョンについて約2倍弱い、Presta LG,Chen H,O‘Connor SJ,Chisholm V,Meng YG,Krummen L,Winkler M,Ferrara N(1997)Cancer Res.57、4593−4599;Baca M,Presta LG,O’Connor SJ、Wells JA(1997)J Biol Chem 272、10678−10684)参照)。この結合アフェニィティロスが、CDRsにおけるアフィニティ成熟を用いることによって回復されるであろう(Chen Y,Wiesman C,Fuh G,Li B、Chrinstinger HW,McKay P,de Vos AM、Lowman HB(1999)J.Mol Biol.293、865−881)。
1)ccFv−ヘテロダイマー性コイル状コイル安定化抗体
本発明は、VHおよびVLへテロダイマー安定化のための新しい戦略を提供する。独自のヘテロダイマー化配列ペアを設計し、それを用いてFab様、機能的人工Fv断片ccFv(US200030027247A1)を作成した。この配列ペアは、特異的にコイル状コイル構造を形成し、GABAB−R1およびGABAB−R2レセプター類の機能的へテロダイマー化を媒介する。ヘテロダイマー配列ペアのそれぞれは、ヘテロダイマーGABABR1およびR2のそれぞれのコイル状コイルドメインに由来した。ある抗体のVHおよびVLへテロダイマーを工学的に作成する目的で、配列類GR1およびGR2のペアをそれぞれVHおよびVL断片のカルボキシ末端に融合させる。したがって、VHおよびVLの機能的ペア形成ccFV(コイル状コイルFv)は、GR1とGR2の特異的へテロダイマー化により媒介される。組み換えccFv抗体断片類を分子量35kDaで発現させた。
従来のファージディスプレイシステムにおいて、ファージ表面でディスプレイさせるため問題のたんぱく質をpIIIのようなファージカプシドたんぱく質に融合させる。この融合たんぱく質を、KO7のようなヘルパーファージが付与する野生型ファージたんぱく質類によりファージ粒子類に組み立てるであろう。US20030104355A1に記載のような新しいアダプター特異的ディスプレイシステムを用いて、ファージ表面上でさまざまな抗体断片類をディスプレイさせた。一般に、一重鎖可変断片のような抗体断片は、ヘテロダイマーを特異的に形成するアダプターペアによってファージ粒子表面に運搬され、ひとつは、発現ベクター中のディスプレイたんぱく質と融合し、他者は、ヘルパーベクター中のファージカプシドたんぱく質に融合させる。特に、ヘテロダイマー配列ペアであるGR1およびGR2のそれぞれは、それぞれ、ヘテロダイマーレセプター類GABAB R1およびR2のコイル状コイルドメインに由来していた。抗体断片ディスプレイ目的のため、配列類GR1を原核生物発現ベクター中の抗体断片のカルボキシ末端に融合させ、一方、GR2はバクテリオファージゲノムのカプシドたんぱく質IIIのアミノ末端に融合させた。前記へテロダイマーは、コイル状コイルを特異的に形成する配列ペアにより形成され、ヘルパーファージにより発現ベクターを有する大腸菌をレスキューすると、抗体断片の機能的ディスプレイを媒介する。
候補抗体類ライブラリのDNAは、標準的PCR操作を用いたPCRアセンブリに基づき作製した。次に、このDNAを制限酵素で消化し、精製し、上述のような適当なベクターに連結させた。連結後、DNAをTG1細胞に形質転換した。ファージ類は、ヘルパーファージ感染によりTG1細胞から調製した。感染TG1細胞を2×YT/Amp/Kan中で一晩、30℃で増殖させた。ファージミッド粒子を、培養上清からPEG/NaClにより沈殿させ、PBS中に再度懸濁させた。
候補抗体類のファージライブラリを、固定VEGFに対するライブラリ選択のために使用した。精製した組み換えヒトVEGF165をCalbiochem(カタログ番号80054−994)から購入した。ヒトVEGFの165番目アミノ酸残基変異体であるグリコシル化、ジスルフィド結合ホモダイマーは、見かけの分子量42kDを有している(Burkeら、Biochem.Biophys.Res.Commun.207:348(1995);Neufeldら.Prog.Growth Factor Res.5:89(1994);Leungら,Science 246:1306(1989))。一般に、結合インキュベーション時間後、未結合ファージ類を洗浄して除去し、結合ファージ類を溶出し次回のパニング用に増幅させた。ファージディスプレイ用に通常用いられる同様の操作は、過去において例示されている(Barbasら、Phage display:a laboratory manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001)。
総RNAをヒト末梢血リンパ球(PBLs)から抽出し、標準的操作でオリゴ−dTプライマーと逆転写酵素を用いることによって、第1ストランドcDNA合成のためのテンプレートとして用いた(第一cDNA合成キットは、Roche Applied Scienceから購入した)。抗体軽鎖可変遺伝子類を、PCRによって一重鎖cDNAから増幅した。PCRプライマー類を設計し、Kaba V−遺伝子データベースに基づき合成した(表1)。Vk遺伝子類の全サブファミリ6個を増幅するため、40個の生殖細胞ヒトVk遺伝子類の5´末端を標的にした変性プライマー類6個および5個のヒトJkセグメント遺伝子類の3´末端を標的にした変性プライマー類3個を用いた。Vl遺伝子類の全サブファミリ10個をPCR増幅するため、31個の生殖細胞ヒトVl遺伝子類の5´末端を標的にした変性プライマー類8個および4J1セグメント遺伝子類の3´末端を標的にした変性プライマー類2個を用いた。PCR増幅VkおよびVl遺伝子類をさらに、ヒト抗VEGF抗体VHを有するファージミッドベクター中にクローニングし、ファージディスプレイライブラリを作製した。
生物物理分析目的のため、一重鎖可変断片(scFv)フォーマットの可溶性抗体断片類を、原核生物(大腸菌)および真核生物(酵母)発現システム中で作製できる。scFv構築物には、先の研究で記載されているように(G4S)3のリンカーで連結されたVH断片およびVL断片を含む(Barbasら、Phage display:a laboratory manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001)。原核生物発現のために用いた発現ベクターは、図7に示した。例えばBL21のようなコンピタント細菌細胞類を調製し、当該技術で公知の方法に従い抗体断片を有するベクターで形質転換した(Sambrook、Fritsch and Maniatis、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版、Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,(1989);Antibodies:A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory,1988)。形質転換細胞を、たんぱく質発現に適した条件下で培養する。このような条件は当業者に周知で、従って、本文では詳細に説明しない。発現した抗体類を当該技術で公知の従来法で採取し、それを用いてさらに分析する。酵母における発現は、Invitrogenから購入したPichia発現キットを用いて製造業者の指示に従い実施した。全抗体類は、C末端でHA−His6タグによりタグを付け、NTAおよびSuperdex75カラム類により精製した。抗体断片類の純度および発現収率を求めるため、精製たんぱく質類20μlをSDS−PAGEゲルにより分析し、クーマシーブルーR−250による染色で見えるようにした。
BIAcoreバイオセンサーアッセイを用いて、抗体アフィニティを求めた。VEGF抗体(Calbiochemから購入)をアミンカップリングによりCM−5バイオセンサーシップにカップリングさせた。固定化後、VEGF応答ユニット類200乃至1000を有するCM−5チップを、使用に先立ち、4℃に保持した。実験は全て、25℃または35℃で実施した。PBS緩衝液中各サンプルを、流速20μl/minでBiacore1000(Biacore AB、Sweden)を用いてVEGF表面上に注入し、各サイクル終点で結合抗体類をグリシン−HCl、pH1.5 10μlによりチップから除去した。各センサーグラムを記録し、PBSベースラインに標準化した。結合および解離速度定数を含む抗体アフィニティを求めるため、センサーグラムを、BIA評価バージョン3ソフトウェアを用いて1:1ラングミュア結合モデルに適合する結合曲線によって、分析した。
明らかになった抗体断片類の安定性評価のため、PBS中可溶性抗体類をそれぞれ、4℃、37℃および42℃でインキュベーションした。抗体濃度は、0.5μMまたは1μMであった。定めたインキュベーション時間の後、抗体溶液を25℃で1時間置き、次にBiacore1000中のVEGF表面上に注いだ。抗体結合RUを記録し、安定性分析に使用した。
Claims (32)
- 0.2nMに等しいかそれよりも小さい解離定数KdでヒトVEGFに特異的に結合するモノクローナル抗体。
- 解離定数Kdが0.1nMに等しいかそれよりも小さい請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 解離定数Kdが0.08nMに等しいかそれよりも小さい請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 解離定数Kdが0.05nMに等しいかそれよりも小さい請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 解離定数Kdが0.01nMに等しいかそれよりも小さい請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 解離定数Kdが0.005nMに等しいかそれよりも小さい請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体がscFvの形態である請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体がFabの形態である請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体が完全アセンブリ抗体の形態である請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体がscFvの形態でありかつ解離定数Kdが約4℃、25℃、37℃または42℃で測定される請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体がFabの形態でありかつ解離定数Kdが約4℃、25℃、37℃または42℃で測定される請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体がFabの形態でありかつ解離定数Kdが約37℃で測定される請求項1記載のモノクローナル抗体。
- ヒトVEGFに特異的に結合しかつアミノ酸配列
- ヒトVEGFに特異的に結合しかつアミノ酸配列
- ヒトVEGFに特異的に結合しかつアミノ酸配列
- ヒトVEGFに特異的に結合しかつ配列番号2−54から構成される群から選択されたアミノ酸配列、さらに好適には配列番号14、配列番号26、配列番号28、配列番号36、配列番号37、配列番号44、配列番号47および配列番号54から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含むVLを有するモノクローナル抗体が提供される。
- ヒトVEGFに特異的に結合しかつ配列番号57−110および配列番号285−310から構成される群から選択されたアミノ酸配列、好適には配列番号61−64、配列番号67、68、70、75、83、88、89、90,91,92,93、94および96−110から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含むVHを有するモノクローナル抗体。
- ヒトVEGFに特異的に結合しかつ配列番号195−209から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含むVL領域中CDR2を有する(VL/CDR2)モノクローナル抗体が提供される。
- ヒトVEGFに特異的に結合しかつ配列番号210−228から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含むVL領域中CDR3を有する(VL/CDR3)モノクローナル抗体。
- ヒトVEGFに特異的に結合しかつ配列番号229−269から構成される群から選択されたアミノ酸配列を含み、好適には配列番号232、235、237、251、255、263および265から構成される群から選択したアミノ酸配列を含むVL領域中フレームワーク領域(FR)CDR3を有する(VL/FR)モノクローナル抗体。
- ヒトVEGFに特異的に結合しかつ配列番号136−156から構成される群から選択したアミノ酸配列を含むVH領域中CDR2を有する(VH/CDR2)モノクローナル抗体。
- ヒトVEGFに特異的に結合しかつ配列番号311−337から構成される群から選択したアミノ酸配列を含むVH領域中CDR3を有する(VH/CDR3)モノクローナル抗体。
- ヒトVEGFに特異的に結合し配列番号1と配列番号70;配列番号1と配列番号67;配列番号1と配列番号75;配列番号1と配列番号83;配列番号14と配列番号55;配列番号1と配列番号101;配列番号1と配列番号100;配列番号14と配列番号102;配列番号1と配列番号103;配列番号1と配列番号104;配列番号1と配列番号105;配列番号36と配列番号100;配列番号26と配列番号100;配列番号28と配列番号100;配列番号37と配列番号100;配列番号44と配列番号100;配列番号54と配列番号100;配列番号47と配列番号100から構成された群から選択したVLおよびVH対、好適には配列番号28および61;配列番号28および62;配列番号28および63;配列番号28および64;配列番号28および68;配列番号28および85;配列番号28および86;配列番号28および87;配列番号28および88;配列番号28および89;配列番号28および90;配列番号28および91;配列番号28および92;配列番号28および93;配列番号28および94;配列番号28および95;配列番号28および96;配列番号28および97;配列番号28および98;配列番号28および99;配列番号28および106;配列番号28および107;配列番号28および108;配列番号28および109;配列番号28および110から構成される群から選択されるVLおよびVH対を有するモノクローナル抗体。
- 前記抗体が、10nMに等しいかまたはそれより小さい解離定数Kdを有する請求項14〜29のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体が、1nMに等しいかまたはそれより小さい解離定数Kdを有する請求項14〜29のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体が、0.1nMに等しいかまたはそれより小さい解離定数Kdを有する請求項14〜29のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体が、0.01nMに等しいかまたはそれより小さい解離定数Kdを有する請求項14〜29のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
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