EA013878B1 - Лиганды, имеющие специфичность связывания в отношении рецептора эпидермального фактора роста (egfr) и/или сосудистого эндотелиального фактора роста (vegf), и способы их применения - Google Patents

Лиганды, имеющие специфичность связывания в отношении рецептора эпидермального фактора роста (egfr) и/или сосудистого эндотелиального фактора роста (vegf), и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA013878B1
EA013878B1 EA200801172A EA200801172A EA013878B1 EA 013878 B1 EA013878 B1 EA 013878B1 EA 200801172 A EA200801172 A EA 200801172A EA 200801172 A EA200801172 A EA 200801172A EA 013878 B1 EA013878 B1 EA 013878B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
zeo
oom16
binding
binding specificity
ecec
Prior art date
Application number
EA200801172A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801172A1 (ru
Inventor
Ольга Игнатович
Стив Холмс
Роланд Бекманн
Хайкун Лиу
Рудольф М.Т. Де Вильдт
Лорен С. Джесперс
Майкл Стьюард
Армин Сепп
Малгорзата Пьюпекка
Original Assignee
Домантис Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Домантис Лимитед filed Critical Домантис Лимитед
Publication of EA200801172A1 publication Critical patent/EA200801172A1/ru
Publication of EA013878B1 publication Critical patent/EA013878B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Раскрыты лиганды, имеющие специфичность связывания в отношении сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), в отношении рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или в отношении VEGF и EGFR. Также раскрыты способы применения этих лигандов. В частности, описано применение этих лигандов в лечении рака.

Description

Рак является ведущей причиной смертности и заболеваемости. Подходы к лечению рака включают хирургическое вмешательство для удаления опухолей и химиотерапию. Эти подходы могут быть успешны в лечении некоторых пациентов. Тем не менее, даже пациенты, в отношении которых обнаружено, что они получили лечение, часто страдают рецидивом рака, требующим дополнительного лечения. Химиотерапевтические агенты в большинстве случаев являются неселективными агентами, токсичными для клеток, таких как пролиферирующие клетки. Соответственно, такие агенты могут эффективно уничтожать раковые клетки, но также уничтожают здоровые клетки, порождая некоторые пагубные побочные эффекты.
Определенные раковые клетки экспрессируют или экспрессируют активнее, чем обычно, различные клеточные компоненты, такие как поверхностные клеточные белки, или экспрессируют различные клеточные компоненты по сравнению с нормальными клетками. Один подход к реагированию на недостатки хирургического и химиотерапевтического подходов к лечению и диагностике рака включает целевое воздействие на раковые клетки, например, с использованием антител или фрагментов антител, связывающих белки, экспрессируемые или экспрессируемые активнее, чем обычно, на раковых клетках. Были идентифицированы несколько таких белков-мишеней. Среди таких белков присутствует рецептор эпидермального фактора роста (ЕСРК).
ЕСРК является членом семейства ЕтЬВ 1 и трансдуцирует сигналы, ведущие к клеточной пролиферации и выживанию, выработке факторов роста и ангиогенных факторов при связывании эпидермального фактора роста (ЕСР) и/или трансформирующего фактора роста альфа (ТОР альфа). Соответственно, было продемонстрировано, что ЕСРК вовлечен в опухолевый рост, метастазирование и ангиогенез. Кроме того, многие раки экспрессируют ЕСРК, как, например, рак мочевого пузыря, рак яичника, колоректальный рак, рак молочной железы, рак легкого (например, немелкоклеточная карцинома легкого), рак желудка, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак головы и шеи, рак почки и рак желчного пузыря. ЕВВ1ТИХ (цетуксимаб; 1тс1опе 8у81етз 1пс) представляет собой химерное мышиное/человеческое антитело, связывающее человеческий ЕСРК, которое было одобрено для лечения определенных ЕСРК-экспрессирующих раков в комбинации с иринотеканом.
Важным патофизиологическим процессом, способствующим формированию, метастазированию и рецидивированию опухоли является опухолевый ангиогенез. Этот процесс опосредован выработкой опухолью ангиогенных факторов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕСР), индуцирующий формирование кровеносных сосудов, доставляющих питательные вещества к опухоли. Соответственно, другой подход к лечению определенных раков состоит в ингибировании опухолевого ангиогенеза, опосредованного УЕСР, уничтожая посредством этого опухоль. ΑνΑδΤΙΝ (бевацизумаб; СепеЮск 1пс.) представляет собой гуманизированное антитело, связывающее человеческий VЕСР, которое было одобрено для лечения колоректального рака. Сообщают, что антитело, называемое антителом 2С3 (американская коллекция культур (АТСС), инвентарный номер РТА 1595), связывает VЕСР и ингибирует связывание VЕСР с рецептором эпидермального фактора роста 2.
Конъюгирование ЕСРК или VЕСР с антителом, обеспечивающее направленную доставку к ткани или органу-мишени, с доступными в настоящее время лекарственными средствами не является эффективным у всех пациентов или в отношении всех раков (например, ЕСРК-экспрессирующих раков). Таким образом, имеется потребность в усовершенствованных агентах для лечения рака и других патологических состояний.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение относится к лигандам, имеющим специфичность связывания в отношении VЕСР (например, человеческого VЕСР), лигандам, имеющим специфичность связывания в отношении ЕСРК (например, человеческого ЕСРК), и к лигандам, имеющим специфичность связывания в отношении VЕСР и ЕСРК (например, человеческого VЕСР и человеческого ЕСРК). Например, лиганд может содержать полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении VЕСР, полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания ЕСРК, или содержать полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении VЕСР, и полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания ЕСРК.
В одном аспекте изобретение относится к лиганду, имеющему специфичность связывания в отношении VЕСР и в отношении ЕСРК. Такие лиганды содержат по меньшей мере одну белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении VЕСР, и по меньшей мере одну белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК. Каждая из белковой группировки, имеющей сайт связывания со специфичностью связывания в отношении VЕСР, и белковой группировки, имеющей сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, может представлять собой любую подходящую связывающую группировку. Белковые группировки могут представлять собой пептидную группировку, полипептидную группировку или
- 1 013878 белковую группировку. Например, белковые группировки могут быть обеспечены фрагментом антитела, имеющим сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ или ЕСЕК, таким как единичный вариабельный домен иммуноглобулина, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСЕ или ЕСЕК.
Лиганд может содержать белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, конкурирующую за связывание с УЕСЕ с АУАБТГЫ (бевацизумабом; Сепе1есй, 1пс.) и/или антителом 2С3 (АТСС, инвентарный номер РТА 1595). Лиганд может содержать белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, конкурирующую за связывание с ЕСЕК с ЕКВ1ТиХ (цетуксимабом; 1тс1опе 8у81ет8, 1пс.) и/или УЕСТ1В1Х (панитумумабом; Атдеп, 1пс.). В некоторых воплощениях лиганд содержит белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, конкурирующую за связывание с УЕСЕ с бевацизумабом и/или антителом 2С3 (АТСС, инвентарный номер РТА 1595), и, кроме того, содержит белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, конкурирующую за связывание с ЕСЕК с цетуксимабом.
В некоторых воплощениях лиганд содержит белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ (например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина), конкурирующую за связывание с УЕСЕ с доменным антителом (бАЬ) против УЕСЕ, выбранным из группы, состоящей из
ТАЕМ 5-1 (ЗЕО Ю N0:100), ТАЕМ5-3 (ЗЕО ГО N0.101), ТАЕМ5-4 (ЗЕО ГО N0:102), ТАК15-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАЕМ510 (ЗЕО ГО N0:104), ТАЕМ5-11 (ЗЕО Ю N0:105), ТАРМ5-12 (ЗЕО ГО N0:106), ТАЕМ 5-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАЕМ5-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАК15-15 (ЗЕО ГО N0:109), ТАЕМ 5-16 (ЗЕО ГО N0:110), ΤΑΕΜ5-17 (ЗЕО ГО ΝΟ:111),ΤΑΚ15-18 (ЗЕО ГО N0:112), ТАЕМ5-19 (ЗЕО ГО N0:113),ТАЕМ 5-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАГМ5-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАВ15-5 (ЗЕО ГО N0:116), ТАЕМ 5-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАЕМ5-7 (ЗЕО 10 N0:118), ТАЕМ 5-8 (ЗЕО ГО N0:119), ΤΑΕΪ15-23 (ЗЕО ГО N0:120), ТАК1524 (ЗЕО ГО N0:121), ТАР15-25 (ЗЕО ГО N0:122), ТАЕМ5-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАЕМ5-27 (ЗЕО ГО N0:124), ТАЕМ 5-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАЕМ5-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАЕМ5-6-500 (ЗЕО ГО N0:127), ТАЕМ5-6-501 (ЗЕО ГО N0:128), ТАЕМ56-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАЕМ5-6-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАВ15-6-504 (ЗЕО ГО N0:131), ТАЕМ 5-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАЕМ5-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАЕМ56-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАЕМ5-6-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАЕМ5-6-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАЕМ5-6-510 (ЗЕО ГО N0:137), ТАГМ5-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ТАЕМ5- 2 013878
8-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАР15-8-502 (5ЕО ГО N0:140), ΤΑΒ15-8-503 (8ЕО ГО N0:141), ТАН 15-8-505 (ЗЕО Ю N0:142), ΤΑΡ15-8-506 (ЗЕО ГО N0:143), ΤΑΡ158-507 (ЗЕО ГО N0:144), ΤΑΡ15-8-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАР15-8-509 (ЗЕО ГО N0:146), ΤΑΡ15-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАР15-8-511 (ЗЕО ГО N0:148), ТАР1526-500 (ЗЕО ГО N0:149), ΤΑΡ15-26-501 (ЗЕО ГО N0:150), ТАР15-26-502 (ЗЕО ГО N0:151), ТАР15-26-503 (ЗЕО ГО N0:152), ТАР15-26-504 (ЗЕО ГО N0:153), ΤΑΗ15-26-505 (ЗЕО ГО N0:154), ТАР15-26-506 (ЗЕО ГО N0:155), ТАК15-26-507 (ЗЕО ГО N0:156), ТАР15-26-508 (ЗЕО Ю N0:157), ТАН15-26-509 (ЗЕО ГО
N0:158), ТАР15-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ТАР15-26-511 (ЗЕО ГО N0:160),
ΤΑΚ15-26-512 (ЗЕО ГО N0:161), ТАК15-26-513 (ЗЕО ГО N0:162), ТАР15-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ТАР15-26-515 (ЗЕО ГО N0:164), ТАР15-26-516 (ЗЕО ГО
N0:165), ТАР15-26-517 (ЗЕО ГО N0:166), ТАР15-26-518 (ЗЕО ГО N0:167),
ТАР15-26-519 (ЗЕО ГО N0:168), ТАР15-26-520 (ЗЕО ГО N0:169), ТАР15-26-521 (ЗЕО ГО N0:170), ТАР15-26-522 (ЗЕО ГО N0:171), ТАР15-26-523 (ЗЕО ГО
N0:172), ТАР15-26-524 (ЗЕО ГО N0:173), ТАР15-26-525 (ЗЕО ГО N0:174),
ТАР15-26-526 (ЗЕО ГО N0:175), ТАР15-26-527 (ЗЕО ГО N0:176), ТАР15-26-528 (ЗЕО ГО N0:177), ТАР15-26-529 (ЗЕО ГО N0:178), ТАР15-26-530 (ЗЕО ГО
N0:179), ТАР15-26-531 (ЗЕО ГО N0:180), ТАР15-26-532 (ЗЕО ГО N0:181),
ТАР15-26-533 (ЗЕО ГО N0:182), ТАР15-26-534 (ЗЕО ГО N0:183), ТАР15-26-535 (ЗЕО ГО N0:184), ТАР15-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ТАР15-26-537 (ЗЕО ГО N0:186), ТАН 15-26-538 (ЗЕО ГО N0:187), ТАР15-26-539 (ЗЕО ГО N0:188), ТАР15-26-540 (ЗЕО ГО N0:189), ТАР15-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАР15-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ТАР15-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ТАР15-26-544 (ЗЕО ГО N0:193), ТАР15-26-545 (ЗЕО ГО N0:194), ТАР15-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ТАР15-26-547 (ЗЕО ГО N0:196), ТАР15-26-548 (ЗЕО ГО N0:197), ТАР15-26-549 (ЗЕО ГО N0:198), ТАР15-26-550 (ЗЕО ГО N0:539) и ТАР15-26-551 (ЗЕО ГО N0:540).
В некоторых воплощениях лиганд содержит белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ (например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина), конкурирующую за связывание с УЕСЕ с ТАК15-26-555 (8Е0 ГО N0:704).
В дополнение, или в других воплощениях, лиганд может содержать белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК (например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина), конкурирующую за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (бЛЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из
БОМ 16-17 (ЗЕО ГО N0:325), 00М16-18 (ЗЕО ГО N0:326), 00М16-19 (ЗЕО ГО N0:327), ООМ16-20 (ЗЕО ГО N0.328), ООМ16-21 (ЗЕО ГО N0:329), ООМ16-22 (ЗЕО ГО N0:330), ООМ16-23 (ЗЕО Ю N0:331), Э0М16-24 (ЗЕО ГО N0:332), ϋΟΜ16-25 (ЗЕО ГО N0:333), ООМ16-26 (ЗЕО Ю N0:334), ООМ16-27 (ЗЕО ГО N0:335), ООМ16-28 (ЗЕО ГО N0:336), ООМ16-29 (ЗЕО ГО N0:337), ООМ16-30 (ЗЕО ГО N0:338), Э0М16-31 (ЗЕО ГО N0:339), ООМ16-32 (ЗЕО ГО N0:340), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:341), ООМ16-35 (ЗЕО ГО N0:342), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:343), ООМ16-38 (ЗЕО ГО N0:344), ООМ16-39 (ЗЕО Ю N0:345), ООМ16-40 (ЗЕО ГО N0:346), ООМ16-41 (ЗЕО ГО N0:347), ООМ16-42 (ЗЕО ГО N0:348), ООМ16-43 (ЗЕО Ι0 N0:349), ООМ16-44 (ЗЕО ГО N0:350), ООМ16-45 (ЗЕО ГО N0:351), ООМ16-46 (ЗЕО ГО N0:352), ООМ16-47 (ЗЕО ГО N0:353), ООМ16-48 (ЗЕО ГО N0:354), ООМ16-49 (ЗЕО !□ N0:355), ООМ16-50 (ЗЕО ГО N0:356), ООМ16-59 (ЗЕО ГО N0:357), ООМ16-60 (ЗЕО ГО N0:358), ООМ16-61 (ЗЕО ГО N0:359),
- 3 013878 ϋ0Μ16-62 (8ΕΟ Ю N0:360), ΟΟΜ16-63 (δΕΟ Ιϋ N0:361), ΟΟΜ16-64 (δΕΟ Ю N0:362), ϋ0Μ16-65 (δΕΟ Ю N0:363), ϋΟΜ16-66 (δΕΟ Ю N0:364), ϋΟΜ16-67 (ЗЕО Ю N0:365), ΟΟΜ16-68 (δΕΟ Ю N0:366), ΟΟΜ16-69 (δΕΟ Ю N0:367), □ΟΜ16-70 (8Ε0 !□ N0:366), ϋ0Μ16-71 (8Ε0 Ю N0:369), ϋΟΜ16-72 (8Ε0 Ю N0:370), ϋΟΜ 16-73 (8Ε0 ΙΟ N0:371), ϋ0Μ16-74 (8Ε0 Ю N0:372), ϋ0Μ16-75 (ЗЕО Ю N0:373), 00Μ16-76 (δΕΟ Ю N0:374), ΟΟΜ16-77 (δΕΟ ΙΟ N0:375), ϋΟΜ16-78 (6Ε0 Ю N0:376), 00Μ16-79 (δΕΟ ΙΟ N0:377), ΟΟΜ16-80 (δΕΟ Ю N0:378), ΟΟΜ16-81 (8Ε0 Ю N0:379), 00Μ16-82 (8Ε0 Ю N0:380), ΟΟΜ16-83 (δΕΟ Ю N0:381), ϋΟΜ16-84 (δΕΟ Ю N0:382), 00Μ16-85 (δΕΟ ΙΟ N0:383), Э0М16-87 (ЗЕО Ю N0:384), ϋΟΜ16-88 (δΕΟ Ю N0:385), ΟΟΜ16-89 (δΕΟ Ю N0:386), ΟΟΜ16-90 (δΕΟ Ю N0:387), ϋ0Μ16-91 (δΕΟ Ю N0:388), ϋΟΜ16-92 (δΕΟ Ю N0:389), ΟΟΜ16-94 (δΕΟ Ю N0:390), ΩΟΜ16-95 (δΕΟ Ю N0:391), 00Μ16-96 (δΕΟ ΙΟ N0:392), ЭОМ16-97 (5Ε0 Ю N0:393), ΡΟΜ16-98 (δΕΟ Ю N0:394), ϋ0Μ16-99 (δΕΟ Ю N0:395), ООМ16-ЮО (δΕΟ Ю N0:396), ООМ16-Ю1 (δΕΟ Ю N0:397), ООМ16-Ю2 (δΕΟ Ю N0:398), ϋΟΜ16-103 (8Ε0 Ю N0:399), ΩΟΜ16-104 (ЗЕО Ю N0:400), ϋΟΜ16-105 (8Ε0 Ю N0:401), ООМ16-И6 (8Ε0 Ю N0:402), ϋΟΜ16-107 (8Ε0 Ю N0:403), ϋΟΜ16-108 (δΕΟ Ιϋ N0:404), ϋ0Μ16109 (8Ε0 Ю N0:405), 00М16-1Ю (5Ε0 Ю N0:406), Э0М16-111 (δΕΟ Ю N0:407), ϋΟΜ16-112 (8Ε0 Ю N0:408), ϋΟΜ16-113 (8Ε0 Ю N0:409), ΟΟΜ16-114 (ЗЕО Ιϋ N0:410), ϋΟΜ16-115 (ЗЕО Ю N0:411), ϋ0Μ16-116 (ЗЕО Ю N0:412), ϋΟΜ16-117 (δΕΟ Ю N0:413), ϋ0Μ16-118 (ЗЕО Ю N0:414), ΩΟΜ16-119 (δΕΟ Ю N0.415), ΟΟΜ16-39-6 (ЗЕО Ю N0:416), ϋΟΜ16-39-8 (ЗЕО Ю N0:417), ΟΟΜ1639-34 (ЗЕО Ю N0:418), ΟΟΜ16-39-48 (δΕΟ Ю N0:419), ΟΟΜ16-39-87 (ЗЕО Ю N0:420), ϋΟΜ16-39-90 (8Ε0 Ю N0:421), ΟΟΜ16-39-96 (8Ε0 Ю N0:422), ООМ16-39-ЮО (δΕΟ Ю N0:423), ООМ16-39-Ю1 (8Ε0 ΙΟ N0:424), ΟΟΜ16-39102 (δΕΟ Ιϋ N0:425), ϋΟΜ 16-39-103 (δΕΟ Ю N0:426), ϋΟΜ 16-39-104 (δΕΟ Ю N0:427), ООМ16-39-Ю5 (δΕΟ ΙΟ N0:428), ООМ16-39-Ю6 (ЗЕО Ю N0:429), ϋ0Μ16-39-107 (ЗЕО Ю N0:430), ϋΟΜ16-39-108 (8Ε0 Ю N0:431), ϋΟΜ16-39109 (8Ε0 Ю N0:432), ООМ16-39-1Ю (8Ε0 )0 N0:433), ϋΟΜ16-39-111 (δΕΟ Ю N0:434), ϋΟΜ16-39-112 (δΕΟ Ю N0:435), ϋΟΜ16-39-113 (ЗЕО Ю N0:436), ϋΟΜ16-39-114 (δΕΟ Ю N0:437), ΟΟΜ16-39-115 (8Ε0 ΙΟ N0:438), ΟΟΜ16-39116 (8Ε0 Ю N0:439), ϋΟΜ16-39-117 (δΕΟ ΙΟ N0:440), ϋΟΜ16-39-200 (δΕΟ Ιϋ N0:441), ϋΟΜ16-39-201 (8Ε0 Ю N0:442), ΟΟΜ16-39-202 (δΕΟ Ю N0:443), ϋΟΜ 16-39-203 (δΕΟ Ю N0:444), ϋΟΜ16-39-204 (ЗЕО Ю N0:445), ΟΟΜ16-39205 (ЗЕО Ю N1:446), ϋΟΜ16-39-206 (3Ε0 ΙΟ N0:447), ΟΟΜ16-39-207 (8Ε0 Ю N0:448), ΟΟΜ16-39-209 (δΕΟ Ю N0:449), ϋΟΜ16-52 (8Ε0 Ю N0:450), ΝΒ1 (ЗЕО Ю N0:451), ΝΒ2 (ЗЕО Ю N0:452), ΝΒ3 (δΕΟ ΙΟ N0:453), ΝΒ4 (δΕΟ Ю N0:454), ΝΒ5 (ЗЕО Ю N0:455), ΝΒ6 (ЗЕО Ю N0:456), ΝΒ7 (ЗЕО Ю N0:457), ΝΒ8 (8Ε0 Ю N0:458), ΝΒ9 (δΕΟ Ю N0:459), ΝΒ10 (δΕΟ Ю N0:460), ΝΒ11 (3Ε0 Ю N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО Ю N0:462), ΝΒ13 (ЗЕО Ю N0:463), ΝΒ14 (δΕΟ Ю N0:464), ΝΒ15 (ЗЕО Ю N0:465), ΝΒ16 (ЗЕО Ю N0:466), ΝΒ17 (δΕΟ Ю N0:467), ΝΒ18 (δΕΟ ΙΟ N0.468), ΝΒ19 (ЗЕО Ю N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО Ю N0:470), ΝΒ21 (ЗЕО Ю N0:471) и ΝΒ22 (ЗЕО Ю N0:472).
В определенных воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРК. и содержит белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, конкурирующую за связывание с УЕСР с доменным антителом (бЛЬ) против УЕСР, выбранным из группы, состоящей из ТЛК.15-6 (8Е0 Ш N0:117), ТЛК.15-8 (8Е0 Ш N0:119) и ТАК15-26 (8Е0 Ш N0:123), и, кроме того, содержит белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕОРК, конкурирующую за связывание с ЕОРК с доменным антителом (бЛЬ) против ЕОРК, выбранным из группы, состоящей из
М16-39 (ЗЕО Ю N0:345), ООМ16-39-87 (ЗЕО Ю N0:420), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО Ю N0:423), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО Ю N0:430), ООМ16-39-Ю9 (8Е0 ГО N0:432), 00М16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438) и ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441).
- 4 013878
В определенных воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРК. и содержит белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР. конкурирующую за связывание с УЕСР с доменным антителом (бЛЬ) против УЕСР. выбранным из группы. состоящей из
ТАК15-6 (ЗЕО Ю N0:117), ТАР15-8 (ЗЕО ГО N0:119) и ТАВ15-26 (ЗЕО ГО N0:123)
и. кроме того. содержит белковую группировку. имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК конкурирующую за связывание с ЕСРР с доменным антителом (бЛЬ) против ЕСРК выбранным из группы. состоящей из
ЭОМ16-39521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39-541 (ЗЕО Ю N0:585), ϋΟΜ 16-39-542 (ЗЕО ГО
N0:586), ООМ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ϋΟΜ 16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ООМ16-39619 (ЗЕО ГО N0:622).
В более конкретных воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРК и содержит по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР конкурирует за связывание с УЕСР с доменным антителом (бЛЬ) против УЕСР. выбранным из группы. состоящей из
ТАЯ15-1 (ЗЕО ГО N0:100), ΤΑΡΪ15-3 (ЗЕО
ГО N0:101), ТАК15-4 (ЗЕО Ι0 N0:102), ТАК15-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАК15-10 (ЗЕО ГО N0:104), ТАК15-11 (ЗЕО ГО N0:105), ТАВ15-12 (ЗЕО Ю N0:106),
ТАК15-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАВ15-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАВ15-15 (ЗЕО ГО
N0:109), ТАК 15-16 (ЗЕО ГО N0:110), ТАВ15-17 (ЗЕО ГО N0:111), ТАВ15-18 (ЗЕО ГО N0:112), ТАВ15-19 (ЗЕО ГО N0:113), ТАК15-20 (ЗЕО ΙϋΝ0:114),
ТАК 15-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАК15-5 (ЗЕО ГО N0:116), ТАР15-6 (ЗЕО ГО
- 5 013878
N0:117), ТАР15-7 (ЗЕО ГО N0:118), ТАР15-8 (ЗЕО ГО N0:119), ТАР15-23 (ЗЕО ГО N0:120), ТАР15-24 (ЗЕО ГО N0:121), ТАР15-25 (ЗЕО ГО N0:122), ТАР15-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАР15-27 (ЗЕО ГО N0:124), ТАР15-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАР15-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАР15-6-500 (ЗЕО ГО N0:127), ТАР15-6-501 (ЗЕО ГО N0:128), ТАР15-6-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАР15-6-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАР156-504 (ЗЕО ГО N0:131), ТАР15-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАР15-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАР15-6-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАР15-6-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАР156-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАР15-6-510 (ЗЕО ГО N0:137), ТАР15-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ТАР15-8-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАР15-8-502 (ЗЕО ГО N0:140), ТАР158-503 (ЗЕО ГО N0:141), ТАР15-8-505 (ЗЕО ГО N0:142), ТАР15-8-506 (ЗЕО ГО N0:143), ТАР15-8-507 (ЗЕО ГО N0:144), ТАР15-8-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАР158-509 (ЗЕО ГО N0:146), ТАР15-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАР15-8-511 (ЗЕО ГО N0:148), ТАР15-26-500 (ЗЕО Ю N0:149), ТАР15-26-501 (ЗЕО ГО N0:150), ТАР15-26-502 (ЗЕО ГО N0:151), ТАР15-26-503 (ЗЕО ГО N0:152), ТАР15-26-504 (ЗЕО ГО N0:153), ТАР15-26-505 (ЗЕО ГО N0:154), ТАР15-26-506 (ЗЕО ГО N0:155), ТАР15-26-507 (ЗЕО ГО N0:156), ТАР15-26-508 (ЗЕО ГО N0:157), ТАР15-26-509 (ЗЕО ГО N0:158), ТАК15-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ТАР15-26-511 (ЗЕО ГО N0:160), ТАР15-26-512 (ЗЕО ГО N0:161), ТАР15-26-513 (ЗЕО ГО N0:162), ТАР15-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ТАР15-26-515 (ЗЕО ГО N0:164), ТАР15-26-516 (ЗЕО ГО N0:165), ТАР15-26-517 (ЗЕО ГО N0:166), ТАР15-26-518 (ЗЕО ГО N0:167), ТАР15-26-519 (ЗЕО ГО N0:168), ТАР15-26-520 (ЗЕО ГО
N0:169), ТАР15-26-521 (ЗЕО ГО N0:170), ТАР15-26-522 (ЗЕО ГО N0:171),
ТАР15-26-523 (ЗЕО ГО N0:172), ТАР15-26-524 (ЗЕО ГО N0:173), ТАР15-26-525 (ЗЕО ГО N0:174), ТАР15-26-526 (ЗЕО ГО N0:175), ТАР15-26-527 (ЗЕО ГО
N0:176), ТАР15-26-528 (ЗЕО ГО N0:177), ТАР15-26-529 (ЗЕО ГО N0:178),
ТАР15-26-530 (ЗЕО ГО N0:179), ТАР15-26-531 (ЗЕО ГО N0:180), ТАР15-26-532 (ЗЕО ГО N0:181), ТАР 15-26-533 (ЗЕО ГО N0:182), ТАР15-26-534 (ЗЕО ГО N0:183), ТАР15-26-535 (ЗЕО ГО N0:184), ТАР15-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ТАР15-26-537 (ЗЕО ГО N0:186), ТАР15-26-538 (ЗЕО ГО N0:187), ТАР15-26-539 (ЗЕО ГО N0:188), ТАР15-26-540 (ЗЕО ГО N0:189), ТАР15-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАР15-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ТАР15-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ТАР15-26-544 (ЗЕО ГО N0:193), ТАР15-26-545 (ЗЕО ГО N0:194), ТАР15-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ТАР15-26-547 (ЗЕО ГО N0:196), ТАР15-26-548 (ЗЕО ГО N0:197) и ТАР15-26-549 (ЗЕО ГО N0:198), ТАР15-26-550 (ЗЕО Ю N0:539), и ТАР15-26-551 (ЗЕО ГО N0:540).
Например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСТ может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бЛЬ. выбранного из группы, состоящей из
ТАР15-1 (ЗЕО Ю N0:100), ТАР15-3 (ЗЕО Ю N0:101), ТАР15-4 (ЗЕО Ю
- 6 013878
N0:102), ΤΑΕΗ5-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАЕП5-10 (ЗЕО ГО N0:104), ТАК15-11 (ЗЕО ГО N0:105), ТАВ15-12 (ЗЕО ГО N0:106), ТАЕИ5-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАВ15-14 (ЗЕО ГО N0:108), ΤΑΕΗ5-15 (ЗЕО 10 N0:109) .ТАК15-16 (ЗЕО ГО N0:110), ТАК 15-17 (ЗЕО ГО N0:111), ТАК15-18 (ЗЕО ГО N0:112), ТАЕН 5-19 (ЗЕО Ю N0:113), ТАЕН 5-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАВ15-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАЕН5-5 (ЗЕО ГО N0:116), ТАК 15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАЕН 5-7 (ЗЕО ГО N0:118), ТАЕИ5-8 (ЗЕО ГО N0:119), ТАК15-23 (ЗЕО ГО N0:120), ТАК15-24 (ЗЕО ГО N0:121), ТАК15-25 (ЗЕО ГО N0:122), ТАВ15-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАК15-27 (ЗЕО ГО N0:124), ТАЕИ5-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАК15-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАВ15-6-500 (ЗЕО ГО N0:127), ТАР15-6-501 (ЗЕО ГО N0:128), ТАР15-6-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАВ156-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАК15-6-504 (ЗЕО ГО N0:131), ТАВ15-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАЕН 5-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАР15-6-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАЕП56-508 (ЗЕО Ю N0:135), ТАЕП5-6-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАВ15-6-510 (ЗЕО ГО N0:137), ТАЕ! 15-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ТАК15-8-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАР158-502 (ЗЕО ГО N0:140), ТАК15-8-503 (ЗЕО ГО N0:141), ΤΑΝ15-8-505 (ЗЕО ГО N0:142), ТАВ15-8-506 (ЗЕО ГО N0:143), ТАК15-8-507 (ЗЕО ГО N0:144), ТАК158-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАК15-8-509 (ЗЕО ГО N0:146), ТАР15-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАЕН5-8-511 (ЗЕО ГО N0:148), ТАК15-26-500 (ЗЕО ГО N0:149), ТАР1526-501 (ЗЕО ГО N0:150), ТАК15-26-502 (ЗЕО ГО N0:151), ТАК15-26-503 (ЗЕО ГО N0:152), ТАЕМ 5-26-504 (ЗЕО Ю N0:153), ТАР15-26-505 (ЗЕО ГО N0:154), ТАР 15-26-506 (ЗЕО Ι0 N0:155), ТАЕН 5-26-507 (ЗЕО Ю N0:156), ТАЕМ 5-26-508 (ЗЕО ГО N0:157), ТАК15-26-509 (ЗЕО ГО N0:158), ТАК15-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ΤΑΕΜ5-26-511 (ЗЕО ГО N0:160), ТАР15-26-512 (ЗЕО ГО N0:161), ТАЕМ5-26-513 (ЗЕО ГО N0:162), ТАР15-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ΤΑΕΜ5-26-515 (ЗЕО ГО N0:164), ТАР15-26-516 (ЗЕО ГО N0:165), ТАЕИ5-26-517 (ЗЕО ГО N0:166), ТАЕМ5-26-518 (ЗЕО ГО N0:167), ТАЕМ5-26-519 (ЗЕО ГО N0:168), ТАЕМ 5-26-520 (ЗЕО ГО N0:169), ТАК15-26-521 (ЗЕО ГО N0:170), ТАЕМ5-26-522 (ЗЕО ГО N0:171), ТАЕМ5-26-523 (ЗЕО ГО N0:172), ТАЕМ5-26-524 (ЗЕО ГО
N0:173), ТАЕИ5-26-525 (ЗЕО ГО N0:174), ТАЕМ5-26-526 (ЗЕО ГО N0:175),
ТАЕМ5-26-527 (ЗЕО ГО N0:176), ТАК15-26-528 (ЗЕО ГО N0:177), ТАЕИ5-26-529 (ЗЕО ГО N0:178), ТАЕМ5-26-530 (ЗЕО ГО N0:179), ΤΑΕΗ5-26-531 (ЗЕО ГО
N0:180), ТАР15-26-532 (ЗЕО ГО N0:181), ТАЕИ5-26-533 (ЗЕО ГО N0:182),
ТАЕМ 5-26-534 (ЗЕО ГО N0:183), ТАК15-26-535 (ЗЕО ГО N0:184), ТАЕИ5-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ТАК15-26-537 (ЗЕО ГО N0:186), ТАК15-26-538 (ЗЕО (О N0:187), ТАЕМ5-26-539 (ЗЕО ГО N0:188), ТАЕМ5-26-540 (ЗЕО ГО N0:189), ТАЕМ5-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАК15-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ТАЕИ5-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ТАЕМ5-26-544 (ЗЕО ГО N0:193), ТАК15-26-545 (ЗЕО ГО N0:194), ТАК15-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ТАК15-26-547 (ЗЕО ГО N0:196), ТАЕМ 5-26-548 (ЗЕО ГО N0:197) и ТАЕН 5-26-549 (ЗЕО ГО N0:198), ТАР15-26-550 (ЗЕО ГО N0:539), и ТАЕМ 5-26-551 (ЗЕО ГО N0:540).
В определенных других воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСТ и в отношении ЕСРК и содержит по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСТ и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК., где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК конкурирует за связывание с ЕСРК с доменным антителом (бЛЬ) против ЕСРК, выбранным из группы, состоящей из
- 7 013878
ООМ16-17 (ЗЕО ГО N0:325), ϋΟΜ16-18 (ЗЕО ГО N0:326), ЭОМ16-19 (ЗЕО Ю N0:327), ϋΟΜ16-20 (ΘΕΟ Ю N0:328), ООМ16-21 (ЗЕО ГО N0:329), ϋΟΜ 16-22 (ЗЕО ГО N0:330), ООМ16-23 (ЗЕО ГО N0:331), ООМ16-24 (ЗЕО ГО N0:332), 00М16-25 (ЗЕО ГО N0:333), ООМ16-26 (ЗЕО ГО N0:334), ΩΟΜ16-27 (ЗЕО ГО N0:335), ООМ16-28 (ЗЕО ГО N0:336), ООМ16-29 (ЗЕО ГО N0:337), ООМ16-30 (ЗЕО ГО N0:338), ООМ16-31 (ЗЕО ГО N0:339), ΩΟΜ16-32 (ЗЕО ГО N0:340), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:341), ООМ16-35 (ЗЕО Ю N0:342), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:343), ООМ16-38 (ЗЕО ГО N0:344), ϋΟΜ 16-39 (ЗЕО ГО N0:345), ϋΟΜ16-40 (ЗЕО ГО N0:346), ООМ16-41 (ЗЕО ГО N0:347), ООМ16-42 (ЗЕО ГО N0:348), ООМ16-43 (ЗЕО ГО N0:349), ООМ16-44 (ЗЕО ГО N0:350), ООМ16-45 (ЗЕО ГО N0:351), ООМ16-46 (ЗЕО ГО N0:352), ООМ16-47 (ЗЕО ГО N0:353), ЭОМ16-48 (ЗЕО ГО N0:354), ООМ16-49 (ЗЕО ГО N0:355), ϋΟΜ 16-50 (ЗЕО Ι0 N0:356), 00М16-59 (ЗЕО ГО N0:357), ООМ16-60 (ЗЕО ГО N0:358), ООМ16-61 (ЗЕО ГО N0:359), ООМ16-62 (ЗЕО ГО N0:360), ООМ16-63 (ЗЕО ГО N0:361), ООМ16-64 (ЗЕО ГО N0:362), ООМ16-65 (ЗЕО ГО N0:363), ООМ16-66 (ЗЕО ГО N0:364), ООМ16-67 (ЗЕО ГО N0:365), ЭОМ16-68 (ЗЕО ГО N0:366), ООМ16-69 (ЗЕО ГО N0:367), ООМ16-70 (ЗЕО ГО N0:368), ϋΟΜ 16-71 (ЗЕО ГО N0:369), ООМ16-72 (ЗЕО ГО N0:370), ООМ16-73 (ЗЕО ГО N0:371), ООМ16-74 (ЗЕО ГО N0:372), ΩΟΜ16-75 (ЗЕО ГО N0:373), ООМ16-76 (ЗЕО ГО N0:374), ООМ16-77 (ЗЕО ГО N0:375), ООМ16-78 (ЗЕО ГО N0:376), ООМ16-79 (ЗЕО ГО N0:377), 0ОМ16-8О (ЗЕО ГО N0:378), ООМ16-81 (ЗЕО ГО N0:379), 00М16-82 (ЗЕО ГО N0:380), ООМ16-83 (ЗЕО ГО N0:381), ООМ16-84 (ЗЕО ГО N0:382), ООМ16-85 (ЗЕО ГО N0:383), ООМ16-87 (ЗЕО ГО N0:384), ООМ16-88 (ЗЕО ГО N0:385), ООМ16-89 (ЗЕО ГО N0:386), ϋΟΜ16-90 (ЗЕО ГО N0:387), ООМ16-91 (ЗЕО ГО N0:388), ООМ16-92 (ЗЕО Ι0 N0:389), ООМ16-94 (ЗЕО ГО N0:390), ООМ16-95 (ЗЕО ГО N0:391), ООМ16-96 (ЗЕО ГО N0:392), ООМ16-97 (ЗЕО ГО N0:393), ООМ16-98 (ЗЕО ГО N0:394), 00М16-99 (ЗЕО ГО N0:395), ООМ16-ЮО (ЗЕО ГО N0:396), 0ОМ16-1О1 (ЗЕО ГО N0:397), 00М16102 (ЗЕО ГО N0:398), ООМ16-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:399), 0ОМ16-Ю4 (ЗЕО ГО N0:400), ООМ16-Ю5 (ЗЕО ГО N0:401), ООМ16-Ю6 (ЗЕО ГО N0:402), 00М16107 (ЗЕО ГО N0:403), ООМ16-Ю8 (ЗЕО ГО N0:404), ООМ16-Ю9 (ЗЕО ГО N0:405), 0ОМ16-1Ю (ЗЕО ГО N0:406), ООМ16-111 (ЗЕО ГО N0:407), 00М16112 (ЗЕО ГО N0:408), ООМ16-113 (ЗЕО ГО N0:409), 0ОМ16-114 (ЗЕО ГО N0:410), ООМ16-115 (ЗЕО ГО N0:411), ООМ16-116 (ЗЕО ГО N0:412), ϋΟΜ16117 (ЗЕО ГО N0:413), 0ОМ16-118 (ЗЕО ГО N0:414), ООМ16-119 (ЗЕО ГО N0:415), 00М16-39-6 (ЗЕО ГО N0:416), ϋΟΜ 16-39-8 (ЗЕО ГО N0:417), ООМ1639-34 (ЗЕО ГО N0:418), Э0М16-39-48 (ЗЕО ГО N0:419), ООМ16-39-87 (ЗЕО Ю N0:420), ООМ16-39-90 (ЗЕО ГО N0:421), ООМ16-39-96 (ЗЕО ГО N0:422), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423), ООМ16-39-Ю1 (ЗЕО ГО N0:424), ООМ16-39102 (ЗЕО ГО N0:425), ООМ16-39-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:426), ООМ16-39-Ю4 (ЗЕО ГО N0:427), ООМ16-39-Ю5 (ЗЕО ГО N0:428), 0ОМ16-39-1О6 (ЗЕО ГО N0:429), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО ГО N0:430), ООМ16-39-Ю8 (ЗЕО ГО N0:431), ООМ16-39109 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-1Ю (ЗЕО ГО N0:433), ООМ16-39-111 (ЗЕО ГО
- 8 013878
N0:434), ООМ16-39-112 (ЗЕО ГО N0:435), ООМ16-39-113 (ЗЕО Ю N0:436), ΩΟΜ16-39-114 (8Е0 ГО N0:437), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438), ϋΟΜ16-39116 (ЗЕО ГО N0:439), ООМ16-39-117 (ЗЕО ГО N0:440), 0ОМ16-39-200 (5Е0 Ю N0:441), ООМ16-39-201 (ЗЕО Ю N0:442), ϋΟΜ16-39-202 (ЗЕО ГО N0:443), РОМ16-39-203 (ЗЕО Ю N0:444), ООМ16-39-204 (ЗЕО ГО N0:445), ООМ16-39205 (ЗЕО ГО N0:446), ООМ16-39-206 (ЗЕО Ю N0:447), ϋΟΜ 16-39-207 (ЗЕО ГО N0:448), ООМ16-39-209 (ЗЕО ГО N0:449), ООМ16-52 (ЗЕО Ю N0:450), ΝΒ1 (ЗЕО ГО N0:451), ΝΒ2 (ЗЕО ГО N0:452), ΝΒ3 (ЗЕО ГО N0:453), ΝΒ4 (ЗЕО ГО N0:454), ΝΒ5 (ЗЕО ГО N0:455), ΝΒ6 (ЗЕО ГО N0:456), ΝΒ7 (ЗЕО ГО N0:457), ΝΒ8 (ЗЕО ГО N0:458), ΝΒ9 (ЗЕО ГО N0:459), ΝΒ10 (ЗЕО Ю N0:460), ΝΒ11 (ЗЕО ГО N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО ГО N0:462), ΝΒ13 (ЗЕО ГО N0:463), ΝΒ14 (ЗЕО ГО N0:464), ΝΒ15 (ЗЕО ГО N0:465), ΝΒ16 (ЗЕО ГО N0:466), ΝΒ17 (ЗЕО ГО N0:467), ΝΒ18 (ЗЕО ГО N0:468), ΝΒ19 (ЗЕО ГО N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО ГО N0:470), ΝΒ21 (ЗЕО ГО N0:471) и ΝΒ22 (ЗЕО Ю N0:472).
В определенных других воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРВ и содержит по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРВ, где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРВ конкурирует за связывание с ЕСРВ с доменным антителом (ЙЛЬ) против ЕСРР. выбранным из группы, состоящей из ООМ16-39-2Ю (ЗЕО Ю N0:541), ϋΟΜ1639-211 (ЗЕО ГО N0:542), ООМ16-39-212 (ЗЕО ГО N0:543), ООМ16-39-213 (ЗЕО ГО N0:544), ООМ16-39-214 (ЗЕО ГО N0:545), ООМ16-39-215 (ЗЕО ГО N0:546), ООМ16-39-216 (ЗЕО ГО N0:547), ООМ16-39-217 (ЗЕО ГО N0:548), ООМ16-39218 (ЗЕО ГО N0.549), ϋΟΜ16-39-219 (ЗЕО ГО N0:550), ϋΟΜ16-39-220 (ЗЕО ГО N0:551), ООМ16-39-221 (ЗЕО Ю N0:552), ϋΟΜ16-39-222 (ЗЕО ГО N0:553), ООМ16-39-223 (ЗЕО ГО N0:554), ООМ16-39-224 (ЗЕО ГО N0:555), ООМ16-39225 (ЗЕО ГО N0:556), ООМ16-39-226 (ЗЕО ГО N0:557), ЭОМ16-39-227 (ЗЕО ГО N0:558), ООМ16-39-228 (ЗЕО Ι0 N0:559), ООМ16-39-229 (ЗЕО ГО N0:560), ООМ16-39-230 (ЗЕО ГО N0:561), ООМ16-39-231 (ЗЕО ГО N0:562), ООМ16-39232 (ЗЕО ГО N0:563), ООМ16-39-233 (ЗЕО ГО N0:564), ООМ16-39-234 (ЗЕО ГО N0:565), ООМ16-39-235 (ЗЕО ГО N0:566), ϋΟΜ16-39-500 (ЗЕО ГО N0:725), ϋΟΜ16-39-502 (ЗЕО ГО N0:726), 0ОМ16-39-503 (ЗЕО ГО N0:567), ООМ16-39504 (ЗЕО ГО N0:568), ϋΟΜ16-39-505 (ЗЕО ГО N0:569), ООМ16-39-506 (ЗЕО Ю N0:570), ООМ16-39-507 (ЗЕО ГО N0:571), ООМ16-39-508 (ЗЕО ГО N0:572), ϋΟΜ 16-39-509 (ЗЕО ГО N0:573), 00М16-39-5Ю (ЗЕО ГО N0:574), ООМ16-39511 (ЗЕО ГО N0:575), 00М16-39-512 (ЗЕО ГО N0:576), ООМ16-39-521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39-522 (ЗЕО ГО N0:578), ООМ16-39-523 (ЗЕО ГО N0:579), ООМ16-39-524 (ЗЕО ГО N0:580), ООМ16-39-527 (ЗЕО ГО N0:581), ООМ16-39525 (ЗЕО ГО N0:582), ϋΟΜ16-39-526 (ЗЕО ГО N0:583), ϋΟΜ 16-39-540 (ЗЕО ГО N0:584), ООМ16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), ООМ16-39-543 (ЗЕО ГО N0:587), ЭОМ16-39-544 (ЗЕО ГО N0:588), ООМ16-39545 (ЗЕО ГО N0:589), ϋΟΜ16-39-550 (ЗЕО ГО N0:590), ООМ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39-552 (ЗЕО ГО N0:592), ООМ16-39-553 (ЗЕО ГО N0:593), ООМ16-39-554 (ЗЕО ГО N0:594), ООМ16-39-555 (ЗЕО ГО N0:595), ООМ16-39561 (ЗЕО ГО N0:596), ООМ16-39-562 (ЗЕО ГО N0:597), ООМ16-39-563 (ЗЕО ГО N0:598), ООМ16-39-564 (ЗЕО ГО N0:599), ООМ16-39-571 (ЗЕО ГО N0:600),
- 9 013878
ООМ16-39-572 (5ЕО ГО N0:601), ООМ16-39-573 (ЗЕО ГО N0:602), ООМ16-39574 (ЗЕО Ю N0:603), ООМ16-39-580 (ЗЕО ГО N0:604), ООМ16-39-591 (ЗЕО ГО N0:605), ООМ16-39-592 (ЗЕО ГО N0:606), ООМ16-39-593 (ЗЕО ГО N0:607), ООМ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39-602 (ЗЕО ГО N0:609), ООМ16-39603 (ЗЕО ГО N0:610), ООМ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-605 (ЗЕО ГО N0:612), ϋΟΜ 16-39-607 (ЗЕО ГО N0:613), 00М16-39-611 (ЗЕО ГО N0:614), ООМ16-39-612 (ЗЕО ГО N0:615), ООМ16-39-613 (ЗЕО ГО N0:616), ООМ16-39614 (ЗЕО ГО N0:617), ООМ16-39-615 (ЗЕО ГО N0:618), 00М16-39-616 (ЗЕО ГО N0:619), ϋΟΜ 16-39-617 (ЗЕО ГО N0:620), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ЭОМ16-39-619 (ЗЕО ГО N0:622).
Например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бЛЬ. выбранного из группы, состоящей из
ООМ16-17 (ЗЕО ГО N0:325), ООМ16-18 (ЗЕО Ι0 N0:326), ООМ16-19 (ЗЕО ГО N0:327), ϋΟΜ16-20 (ЗЕО ГО N0:328), ООМ16-21 (ЗЕО ГО N0:329), ООМ16-22 (ЗЕО ГО N0:330), ООМ16-23 (ЗЕО ГО N0:331), ООМ16-24 (ЗЕО ГО N0:332), ООМ16-25 (ЗЕО ГО N0:333), ΩΟΜ16-26 (ЗЕО ГО N0:334), 00М16-27 (ЗЕО ГО N0:335), 00М16-28 (ЗЕО ГО N0 336), ООМ16-29 (ЗЕО ГО N0:337), ϋΟΜ16-30 (ЗЕО ГО N0:338), ООМ16-31 (ЗЕО ГО N0:339), ООМ16-32 (ЗЕО ГО N0:340), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:341), ООМ16-35 (ЗЕО ГО N0:342), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:343), ЭОМ16-38 (ЗЕО ГО N0:344), ООМ16-39 (ЗЕО ГО N0:345), ООМ16-40 (ЗЕО ГО N0:346), ООМ16-41 (ЗЕО Ι0 N0:347), ООМ16-42 (ЗЕО ГО N0:348), ООМ16-43 (ЗЕО ГО N0:349). ООМ16-44 (ЗЕО ГО N0:350), ООМ16-45 (ЗЕО ГО N0:351), ООМ16-46 (ЗЕО ГО N0:352), ООМ16-47 (ЗЕО ГО N0:353), ООМ16-48 (ЗЕО ГО N0:354), ООМ16-49 (ЗЕО ГО N0:355), ООМ16-50 (ЗЕО ГО N0:356), ООМ16-59 (ЗЕО ГО N0:357), ООМ16-60 (ЗЕО ГО N0:358), ООМ16-61 (ЗЕО ГО N0:359), ООМ16-62 (ЗЕО ГО N0:360), ООМ16-63 (ЗЕО ГО N0:361), ООМ16-64 (ЗЕО ГО N0:362), ΩΟΜ16-65 (ЗЕО Ю N0:363), ООМ16-66 (ЗЕО ГО N0:364), ΩΟΜ16-67 (ЗЕО ГО N0:365), ООМ16-68 (ЗЕО ГО N0:366), ООМ16-69 (ЗЕО ГО N0:367), ООМ16-70 (ЗЕО ГО N0:368), 00М16-71 (ЗЕО ГО N0:369), ООМ16-72 (ЗЕО ГО N0:370), 00М16-73 (ЗЕО ГО N0:371), ООМ16-74 (ЗЕО ГО N0:372), ООМ16-75 (ЗЕО ГО N0:373), ООМ16-76 (ЗЕО ГО N0:374), ООМ16-77 (ЗЕО ГО N0:375), ООМ16-78 (ЗЕО ГО N0:376), ООМ16-79 (ЗЕО ГО N0:377), ООМ16-80 (ЗЕО ГО N0:378), ООМ16-81 (ЗЕО ГО N0:379), ООМ16-82 (ЗЕО ГО N0:380), 00М16-83 (ЗЕО ГО N0:381), ООМ16-84 (ЗЕО ГО N0:382), ООМ16-85 (ЗЕО ГО N0:383), 00М16-87 (ЗЕО ГО N0:384), ООМ16-88 (ЗЕО ГО N0:385), ООМ16-89 (ЗЕО ГО N0:386), ООМ16-90 (ЗЕО ГО N0:387), ООМ16-91 (ЗЕО ГО N0:388), ООМ16-92 (ЗЕО ГО N0:389), ООМ16-94 (ЗЕО ГО N0:390), ΩΟΜ16-95 (ЗЕО ГО N0:391), ООМ16-96 (ЗЕО Ю N0:392), ООМ16-97 (ЗЕО ГО N0:393), ООМ16-98 (ЗЕО ГО N0:394), ООМ16-99 (ЗЕО ГО N0:395), ООМ16-ЮО (ЗЕО ГО N0:396), □0М16-Ю1 (ЗЕО ГО N0:397), ООМ16-Ю2 (ЗЕО ГО N0:398), 00М16-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:399), ООМ16-Ю4 (ЗЕО ГО N0:400), ООМ16-Ю5 (ЗЕО ГО N0:401), ООМ16106 (ЗЕО ГО N0:402), ООМ16-107 (ЗЕО ГО N0:403), ООМ16-Ю8 (ЗЕО ГО N0:404), 00М16-Ю9 (ЗЕО ГО N0:405), 00М16-1Ю (ЗЕО ГО N0:406), 00М16111 (ЗЕО ГО N0:407), ООМ16-112 (ЗЕО ГО N0:408), ООМ16-113 (ЗЕО ГО N0:409), ООМ16-114 (ЗЕО ГО N0:410), ООМ16-115 (ЗЕО Ι0 N0:411), 00М16116 (ЗЕО ГО N0:412), ООМ16-117 (ЗЕО ГО N0:413), ООМ16-118 (ЗЕО ГО N0:414), ООМ16-119 (ЗЕО ГО N0:415), ООМ16-39-6 (ЗЕО ГО N0:416), ООМ16- 10 013878
39-8 (ЗЕО ГО N0:417), ϋΟΜ16-39-34 (8Е0 ГО N0:418), 00М16-39-48 (ЗЕО ГО N0:419), ООМ16-39-87 (8Е0 ГО N0:420), ООМ16-39-90 (ЗЕО Ю N0:421), ϋΟΜ 16-39-96 (ЗЕО ГО N0:422), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423), ООМ16-39-Ю1 (ЗЕО ГО N0:424), ООМ16-39-Ю2 (ЗЕО ГО N0:425), ООМ16-39-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:426), ООМ16-39-Ю4 (ЗЕО ГО N0:427), 00М16-39-Ю5 (ЗЕО ГО N0:428), ООМ16-39-Ю6 (ЗЕО ГО N0:429), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО ГО N0:430), ООМ16-39108 (ЗЕО ГО N0:431), ϋΟΜ 16-39-109 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-ПО (ЗЕО Ι0 N0:433), ООМ16-39-111 (ЗЕО ГО N0:434), ООМ16-39-112 (ЗЕО ГО N0:435), ООМ16-39-113 (ЗЕО ГО N0:436), ООМ16-39-114 (ЗЕО ГО N0:437), ООМ16-39115 (ЗЕО ГО N0:438), ООМ16-39-116 (ЗЕО ГО N0:439), ϋΟΜ16-39-117 (ЗЕО ГО N0:440), ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441), ООМ16-39-201 (ЗЕО ГО N0:442), ООМ16-39-202 (ЗЕО ГО N0:443), ООМ16-39-203 (ЗЕО ГО N0:444), ООМ16-39204 (ЗЕО ГО N0:445), 00М16-39-205 (ЗЕО Ι0 N0:446), ϋΟΜ16-39-206 (ЗЕО ГО N0:447), ООМ16-39-207 (ЗЕО ГО N0:448), ϋΟΜ16-39-209 (ЗЕО ГО N0:449), ООМ16-52 (ЗЕО ГО N0:450), ΝΒ1 (ЗЕО ГО N0:451), ΝΒ2 (ЗЕО ГО N0:452), ΝΒ3 (ЗЕО ГО N0:453), ΝΒ4 (ЗЕО ГО N0:454), ΝΒ5 (ЗЕО ГО N0:455), ΝΒ6 (ЗЕО ГО N0:456), ΝΒ7 (ЗЕО ГО N0:457), ΝΒ8 (ЗЕО ГО N0:458), ΝΒ9 (ЗЕО ГО N0:459), ΝΒ10 (ЗЕО ГО N0:460), ΝΒ11 (ЗЕО ГО N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО ГО N0:462), ΝΒ13 (ЗЕО ГО N0:463), ΝΒ14 (ЗЕО ГО N0:464), ΝΒ15 (ЗЕО Ю N0:465), ΝΒ16 (ЗЕО ГО N0:466), ΝΒ17 (ЗЕО ГО N0:467), ΝΒ18 (ЗЕО ГО N0:468), ΝΒ19 (ЗЕО ГО N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО ГО N0:470), ΝΒ21 (ЗЕО ГО N0:471) и ΝΒ22 (ЗЕО ГО N0:472).
Например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРЯ может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бЛЬ. выбранного из группы, состоящей из
ООМ16-39-210 (ЗЕО 10 N0:541), ООМ16-39-211 (ЗЕО ГО N0:542), ООМ16-39212 (ЗЕО ГО N0:543), ООМ16-39-213 (8Е0 ГО N0:544), ООМ16-39-214 (8Е0 ГО N0:545), ϋΟΜ16-39-215 (8Е0 Ю N0:546), ООМ16-39-216 (ЗЕО Ю N0:547), РОМ16-39-217 (ЗЕО ГО N0:548), ООМ16-39-218 (ЗЕО ГО N0:549), ООМ16-39219 (ЗЕО ГО N0:550), ООМ16-39-220 (ЗЕО ГО N0:551), ООМ16-39-221 (ЗЕО ГО N0:552), ООМ16-39-222 (ЗЕО ГО N0:553), ООМ16-39-223 (ЗЕО ГО N0:554), ООМ16-39-224 (ЗЕО ГО N0:555), ООМ16-39-225 (ЗЕО ГО N0:556), ООМ16-39- 11 013878
226 (ЗЕО Ю N0:557), ООМ16-39-227 (ЗЕО Ю N0:558), ООМ16-39-228 (ЗЕО Ю N0:559), ООМ16-39-229 (ЗЕО Ю N0:560), ООМ16-39-230 (ЗЕО Ю N0:561), ООМ16-39-231 (ЗЕО Ю N0:562), ООМ16-39-232 (ЗЕО Ю N0:563), ООМ16-39233 (ЗЕО Ю N0:564), ООМ16-39-234 (ЗЕО Ю N0:565), ООМ16-39-235 (ЗЕО Ю N0:566), ООМ16-39-500 (ЗЕО Ю N0:725), ϋΟΜ16-39-502(8ΕΟ Ю N0:726), ООМ16-39-503 (ЗЕО Ю N0:567), ООМ16-39-504 (ЗЕО Ю N0:568), ООМ16-39505 (ЗЕО Ι0 N0:569), ООМ16-39-506 (ЗЕО Ю N0:570), ООМ16-39-507 (ЗЕО Ю N0:571), ϋΟΜ16-39-508 (ЗЕО Ю N0:572), ϋΟΜ16-39-509 (ЗЕО Ю N0:573), ϋΟΜ 16-39-510 (ЗЕО Ю N0:574), ООМ16-39-511 (ЗЕО Ι0 N0:575), ООМ16-39512 (ЗЕО Ю N0:576), ООМ16-39-521 (ЗЕО Ι0 N0:577), ООМ16-39-522 (ЗЕО Ю N0:578), ООМ16-39-523 (ЗЕО Ю N0:579), ООМ16-39-524 (ЗЕО Ю N0:580), ϋΟΜ16-39-527 (ЗЕО Ю N0:581), ООМ16-39-525 (ЗЕО Ю N0:582), ООМ16-39526 (ЗЕО583), ϋΟΛ/116-39-540 (ЗЕО Ю N0:584), ООМ16-39-541 (ЗЕО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО Ю N0:586), ООМ16-39-543 (ЗЕО Ю N0:587), П/ЛкЛИЛ ОО КАЛ /ССГ\ 1ГЧ МЛ'ЕОСП ппшс <5П СЛС /ССГ\ 1Г> МЛ.ЕОП1 Г»ГХкЛ4С· оп υνινι и-· ι^ν/ινι ιιυ ι_/4-πνι ι
550 (ЗЕО 10 N0:590), ϋΟΜ16-39-551 (ЗЕО Ю N0:591), ООМ16-39-552 (ЗЕО
N0:592), ϋΟΜ16-39-553 (ЗЕО Ю N0:593), ϋΟΜ16-39-554 (ЗЕО594),
ООМ16-39-555 (ЗЕО Ю N0:595), ООМ16-39-561 (ЗЕО Ю N0:596), 00М16-39562 (ЗЕО Ю N0:597), ООМ16-39-563 (ЗЕО598), ООМ16-39-564 (ЗЕО
N0:599), ООМ16-39-571 (ЗЕО Ю N0:600), ООМ16-39-572 (ЗЕО Ю N0:601), ООМ16-39-573 (ЗЕО Ю N0:602), ООМ16-39-574 (ЗЕО Ю N0:603), ООМ16-39580 (ЗЕО Ю N0:604), ООМ16-39-591 (ЗЕО Ю N0:605), ООМ16-39-592 (ЗЕО
N0:606), ООМ16-39-593 (ЗЕО Ю N0:607), ΩΟΜ16-39-601 (ЗЕО Ю N0:608), ООМ16-39-602 (ЗЕО Ю N0:609), ООМ16-39-603 (ЗЕО Ю N0:610), ООМ16-39-
604 (ЗЕО Ю N0:611), 0ОМ16-39-605 (ЗЕО Ю N0:612), ϋΟΜ16-39-607 (ЗЕО Ю
N0:613), ЭОМ16-39-611 (ЗЕО Ю, N0:614), ООМ16-39-612 (ЗЕО Ю N0:615), ООМ16-39-613 (ЗЕО Ю N0:616), ООМ16-39-614 (ЗЕО Ю N0:617), ООМ16-39615 (ЗЕО Ю N0:618), ООМ16-39-616 (ЗЕО Ю N0:619), ООМ16-39-617 (ЗЕО Ю N0:620), ООМ16-39-618 (ЗЕО Ю N0:621) и ООМ16-39-619 (ЗЕО Ю N0:622).
В некоторых воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРК и содержит по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР конкурирует за связывание с УЕСР с доменным антителом (бЛЬ) против УЕСР, выбранным из группы, состоящей из
ТАРО 5-1 (ЗЕО ГО N0:100), ТАВ15-3 (ЗЕО ГО N0:101), ТАЙ15-4 (ЗЕО ГО N0:102), ТАЕ15-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАР15-10 (ЗЕО ГО N0:104), ТАК1511 (ЗЕО ГО N0:105), ТАК15-12 (ЗЕО ГО N0:106), ТАК15-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАЕ 15-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАК15-15 (ЗЕО Ю N0:109), ТАЕ15-16 (ЗЕО ГО
N0:110), ТАК15-17 (ЗЕО ГО N0:111), ТАР15-18 (ЗЕО ГО N0:112), ТАК15-19 (ЗЕО ГО N0:113), ТАВ15-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАК15-22 (ЗЕО ГО N0:115),
ТАР15-5 (ЗЕО Ю N0:116), ТАЕ15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАК15-7 (ЗЕО ГО
ΝΟ:118),ΤΑΒ15-8 (ЗЕОГО N0:119),ТАВ15-23 (ЗЕО ГО N0:120),ТАР15-24 (ЗЕО ГО N0:121), ТАЕ 15-2 5 (ЗЕО Ι0 N0:122), ТАК15-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАК15-27 (ЗЕО ГО N0:124), ТАК15-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАК15-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАК15-6-500 (ЗЕО ГО N0:127), ТАК15-6-501 (ЗЕО Ю N0:128), ТАК15-6-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАН15-6-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАР15-6-504 (ЗЕО Ю N0:131), ТАК15-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАК 15-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАР15-6-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАК15-6-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАР15-6-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАЕН 5-6-510 (ЗЕО ГО N0:137), ТАК15-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ТАР15-8-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАК15-8-502 (ЗЕО ГО N0:140), ТАР15-8-503 (ЗЕО ГО N0:141), ТАК15-8-505 (ЗЕО ГО N0:142), ТАК15-8-506 (ЗЕО ГО N0:143), ТАК15-8-507 (ЗЕО ГО N0:144), ТАК15-8-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАК15-8-509 (ЗЕО ГО N0:146), ТАЕМ 5-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАР15-8-511 (ЗЕО ГО N0:148), ТАЕМ 5-26-500 (ЗЕО ГО N0:149), ТАР15-26-501 (ЗЕО ГО N0:150), ТАЯ15-26-502 (ЗЕО ГО
N0:151), ТАЕМ5-26-503 (ЗЕО ГО N0:152), ТАР15-26-504 (ЗЕО ГО N0:153),
ТАВ15-26-505 (ЗЕО ГО N0:154), ТАК15-26-506 (ЗЕО ГО N0:155), ТАК15-26-507 (ЗЕО ГО ΝΟ.Ί56), ТАК15-26-508 (ЗЕО ГО N0:157), ТАК15-26-509 (ЗЕО ГО
N0:158), ТАК15-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ТАК15-26-511 (ЗЕО ГО N0:160),
ТАР,15-26-512 (ЗЕО Ι0 N0:161), ТАК15-26-513 (ЗЕО ГО N0:162), ТАК15-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ТАР15-26-515 (ЗЕО ГО N0:164), ТАК15-26-516 (ЗЕО ГО
N0:165), ТАЕМ 5-26-517 (ЗЕО ГО N0:166), ТАР15-26-518 (ЗЕО Ι0 N0:167),
ТАК15-26-519 (ЗЕО ГО N0:168), ТАН15-26-520 (ЗЕО ГО N0:169), ТАК15-26-521 (ЗЕО ГО N0:170), ТАЕМ5-26-522 (ЗЕО ГО N0:171), ТАК15-26-523 (ЗЕО Ι0
N0:172), ТАК15-26-524 (ЗЕО ГО N0:173), ТАЕМ5-26-525 (ЗЕО ГО N0:174),
ТАК15-26-526 (ЗЕО Ι0 N0:175), ТАЯ 15-26-527 (ЗЕО ГО N0:176), ТАК15-26-528 (ЗЕО ГО N0:177), ТАЕМ 5-26-529 (ЗЕО 10 N0:178), ТАР15-26-530 (ЗЕО ГО N0:179), ТАР 15-26-531 (ЗЕО ГО N0:180), ТАР15-26-532 (ЗЕО ГО N0:181), ТАР15-26-533 (ЗЕО ГО N0:182), ТАР15-26-534 (ЗЕО ГО N0:183), ТАК15-26-535 (ЗЕО ГО N0:184), ТАР15-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ТАК15-26-537 (ЗЕО ГО N0:186), ТАР15-26-538 (ЗЕО ГО N0:187), ТАК15-26-539 (ЗЕО ГО N0:188), ТАР15-26-540 (ЗЕО ГО N0:189), ТАК15-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАК15-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ТАР 15-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ТАЕМ 5-26-544 (ЗЕО Ι0 N0:193), ТАК15-26-545 (ЗЕО ГО N0:194), ТАР15-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ТАЕ15-26-547 (ЗЕО ГО N0:196), ТАЯ15-26-548 (ЗЕО ГО N0:197) и ТАР15-26-549 (ЗЕО ГО N0:198), ТАК15-26-550 (ЗЕО ГО N0:539), и ТАР15-26-551 (ЗЕО ГО N0:540);
и где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК конкурирует за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (бЛЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из
- 13 013878
ЭОМ16-17 (ЗЕО Ю N0:325), ООМ16-18 (ЗЕО ГО N0:326), 00М1619 (ЗЕО ГО N0:327), ООМ16-20 (ЗЕО ГО N0:328), ООМ16-21 (ЗЕО ГО N0:329), ООМ16-22 (ЗЕО ГО N0:330), ООМ16-23 (ЗЕО ГО N0:331), ϋΟΜ16-24 (ЗЕО ГО N0:332), ООМ16-25 (ЗЕО ГО N0:333), ЭОМ16-26 (ЗЕО ГО N0:334), ЭОМ16-27 (ЗЕО ГО N0:335), ООМ16-28 (ЗЕО ГО N0:336), ООМ16-29 (ЗЕО Ю N0:337), ООМ16-30 (ЗЕО ГО N0:338), ООМ16-31 (ЗЕО ГО N0:339), ООМ16-32 (ЗЕО ГО N0:340), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:341), ООМ16-35 (ЗЕО ГО N0:342), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:343), ООМ16-38 (ЗЕО ГО N0:344), ООМ16-39 (ЗЕО ГО N0:345), ООМ16-40 (ЗЕО ГО N0:346), ООМ16-41 (ЗЕО ГО N0:347), ООМ16-42 (ЗЕО ГО N0:348), ООМ16-43 (ЗЕО ГО N0:349), ΩΟΜ16-44 (ЗЕО Ю N0:350), ООМ16-45 (ЗЕО ГО N0:351), ООМ16-46 (ЗЕО ГО N0:352), 00М16-47 (ЗЕО ГО N0:353), ООМ16-48 (ЗЕО ГО N0:354), ООМ16-49 (ЗЕО 10 N0:355), ООМ16-50 (ЗЕО ГО N0:356), ООМ16-59 (ЗЕО ГО N0:357), ООМ16-60 (ЗЕО ГО N0:358), ООМ16-61 (ЗЕО ГО N0:359), ООМ16-62 (ЗЕО ГО N0:360), ООМ16-63 (ЗЕО ГО N0:361), ООМ16-64 (ЗЕО ГО N0:362), ООМ16-65 (ЗЕО ГО N0:363), ООМ16-66 (ЗЕО ГО N0:364), ООМ16-67 (ЗЕО ГО N0:365), ООМ16-68 (ЗЕО ГО N0:366), ООМ16-69 (ЗЕО ГО N0:367), ООМ16-70 (ЗЕО ГО N0:368), ООМ16-71 (ЗЕО ГО N0:369), □ОМ16-72 (ЗЕО ГО N0:370), ООМ16-73 (ЗЕО ГО N0:371), ООМ16-74 (ЗЕО ГО N0:372), ООМ16-75 (ЗЕО ГО N0:373), ООМ16-76 (ЗЕО ГО N0:374), ϋΟΜ16-77 (ЗЕО ГО N0:375), ООМ16-78 (ЗЕО ГО N0:376), ООМ16-79 (ЗЕО ГО N0:377), ООМ16-80 (ЗЕО ГО N0:378), ООМ16-81 (ЗЕО ГО N0:379), ООМ16-82 (ЗЕО ГО N0:380), ООМ16-83 (ЗЕО ГО N0:381), ΩΟΜ16-84 (ЗЕО ГО N0:382), ООМ16-85 (ЗЕО ГО N0:383), ООМ16-87 (ЗЕО ГО N0:384), ООМ16-88 (ЗЕО ГО N0:385), ϋΟΜ 16-89 (ЗЕО ГО N0:386), ΩΟΜ16-90 (ЗЕО ГО N0:387), ООМ16-91 (ЗЕО ГО N0:388), ООМ16-92 (ЗЕО ГО N0:389), ООМ16-94 (ЗЕО ГО N0:390), ООМ16-95 (ЗЕО ГО N0:391), ООМ16-96 (ЗЕО ГО N0:392), ϋΟΜ16-97 (ЗЕО ГО N0:393), ООМ16-98 (ЗЕО ГО N0:394), Ω0Μ16-99 (ЗЕО ГО N0:395), ООМ16-ЮО (ЗЕО ГО N0:396), 0ОМ16-Ю1 (ЗЕО ГО N0:397), ООМ16-Ю2 (ЗЕО ГО N0:398), ϋΟΜ 16ЮЗ (ЗЕО ГО N0:399), ООМ16-104 (ЗЕО ГО N0:400), ООМ16-Ю5 (ЗЕО ГО N0:401), ООМ16-Ю6 (ЗЕО ГО N0:402), ООМ16-Ю7 (ЗЕО ГО N0:403), 00М16108 (ЗЕО ГО N0:404), ООМ16-Ю9 (ЗЕО ГО N0:405), 00М16-1Ю(ЗЕ0 Ю N0:406),00М16-111 (ЗЕО ГО N0:407), ООМ16-112 (ЗЕО ГО N0:408), ООМ16-113 (ЗЕО ГО N0:409), ООМ16-114 (ЗЕО ГО N0:410), ООМ16-115 (ЗЕО ГО N0:411) ,ϋ0Μ16-116 (ЗЕО ГО N0:412), ООМ16-117 (ЗЕО ГО N0:413), ООМ16-118 (ЗЕО Ш МЛ-Л1Л1 ППМ1Й11О /ОСП Ш МГУ/НС·» ППМ1Л7ОЙ /ОСП ΙΓΊ ΚΙΛ'ΉΑΧ 1!_/ 1ЧЧАТ ΙΊ), |_*Κ_/ΐν· I V » 4 V I—νχ 1I Ч \Х .1 I I ||_/ Ι4Ι-/.Π I V),
ООМ16-39-8 (ЗЕО ГО N0:417), ООМ16-39-34 (ЗЕО ГО N0:418), ООМ16-39-48 (ЗЕО ГО N0:419), ООМ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ООМ16-39-90 (ЗЕО ГО N0:421), ϋΟΜ 16-3 9-96 (ЗЕО ГО N0:422), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423), ООМ16-39-101 (ЗЕО ГО N0:424), ООМ16-39-Ю2 (ЗЕО ГО N0:425), ООМ16-39103 (ЗЕО ГО N0:426), ООМ16-39-Ю4 (ЗЕО ГО N0:427), 00М16-39-Ю5 (ЗЕО ГО N0:428), ООМ16-39-Ю6 (ЗЕО Ю N0:429), 00М16-39-Ю7 (ЗЕО ГО N0:430), □ОМ16-39-Ю8 (ЗЕО Ю N0:431), ООМ16-39-Ю9 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39110 (ЗЕО ГО N0:433), ООМ16-39-111 (ЗЕО ГО N0:434), 00М16-39-112 (ЗЕО ГО N0:435), ϋΟΜ16-39-113 (ЗЕО ГО N0:436), ϋ0Μ16-39-114 (ЗЕО ГО N0:437), ϋΟΜ 16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438), ООМ16-39-116 (ЗЕО ГО N0:439), ООМ16-39117 (ЗЕО ГО N0:440), ООМ 16-39-200 (ЗЕО Ю N0:441), ООМ16-39-201 (ЗЕО ГО N0:442), ООМ16-39-202 (ЗЕО ГО N0:443), ООМ16-39-203 (ЗЕО ГО N0:444), ООМ16-39-204 (ЗЕО ГО N0:445), ϋΟΜ16-39-205 (ЗЕО ГО N0:446), ООМ16-39206 (ЗЕО ГО N0:447), ООМ16-39-207 {ЗЕО ГО N0:448), ООМ16-39-209 (ЗЕО ГО N0:449), ООМ16-52 (ЗЕО ГО N0:450), ΝΒ1 (ЗЕО Ю N0:451), ΝΒ2 (ЗЕО ГО N0:452), ΝΒ3 (ЗЕО ГО N0:453), ΝΒ4 (ЗЕО ГО N0:454), ΝΒ5 (ЗЕО ГО N0:455),
- 14 013878
ΝΒ6 (ЗЕО Ю N0:456), ΝΒ7 (8Е0 10 N0:457), ΝΒ8 (ЗЕО ГО N0:458), ΝΒ9 (ЗЕО ГО N0:459), ΝΒ10 (ЗЕО ГО N0:460), ΝΒ11 (ЗЕО ГО N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО ГО N0:462), ΝΒ13 (ЗЕО ГО N0:463), ΝΒ14 (ЗЕО ГО N0:464), ΝΒ15 (ЗЕО ГО N0:465), ΝΒ16 (ЗЕО ГО N0:466), ΝΒ17 (ЗЕО ГО N0:467), ΝΒ18 (ЗЕО ГО N0:468), ΝΒ19 (ЗЕО ГО N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО ГО N0:470), ΝΒ21 (ЗЕО ГО N0:471) и ΝΒ22 (ЗЕО ГО N0:472).
В дополнительных воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРК и содержит по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении νεβΡ и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении νεβΡ конкурирует за связывание с νεβΡ с доменным антителом (бАЬ) против УЕСР, выбранным из группы, состоящей из
ТАР15-1 (ЗЕО Ю N0:100), ТАР15-3 (ЗЕО
ГО N0:101), ТАР15-4 (ЗЕО ГО N0:102), ТАР15-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАР15-10 (ЗЕО ГО N0:104), ТАР15-11 (ЗЕО ГО N0:105), ТАР15-12 (ЗЕО ГО N0:106), ТАР15-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАК15-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАР15-15 (ЗЕО ГО N0:109), ТАР15-16 (ЗЕО ГО N0:110), ТАР15-17 (ЗЕО ГО N0:111), ТАР15-18 (ЗЕО ГО N0:112), ТАР15-19 (ЗЕО ГО N0:113), ТАР15-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАР15-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАР15-5 (ЗЕО ГО N0:116), ТАР15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАР 15-7 (ЗЕО ГО N0:118), ТАР15-8 (ЗЕО ГО N0:119), ТАР15-23 (ЗЕО 10 N0:120), ТАР15-24 (ЗЕО ГО N0:121), ТАР15-25 (ЗЕО ГО N0:122), ТАР15-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАР15-27 (ЗЕО ГО N0:124), ТАР15-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАР15-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАР15-6-500 (ЗЕО ГО ΝΟ.Ί27), ТАР15-6-501 (ЗЕО ГО N0:128), ТАР15-6-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАР15-6-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАР156-504 (ЗЕО ГО N0:131), ТАР15-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАР15-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАЕ 15-6-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАР15-6-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАР156-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАР15-6-510 (ЗЕО ГО N0:137), ТАР15-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ТАР15-8-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАР15-8-502 (ЗЕО ГО N0:140), ТАР158-503 (ЗЕО ГО N0:141), ТАР15-8-505 (ЗЕО ГО N0:142), ТАР15-8-506 (ЗЕО ГО N0:143), ТАР15-8-507 (ЗЕО ГО N0:144), ТАР15-8-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАР158-509 (ЗЕО ГО N0:146), ТАР15-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАК15-8-511 (ЗЕО ГО
- 15 013878
N0:148), ТАЕМ5-26-500 (8Е0 ГО N0:149), ТАЕМ5-26-501 (8Е0 10 N0:150), ТАЕМ 5-26-502 (ЗЕО Ю N0:151), ТАЕМ 5-26-503 (ЗЕО ГО N0:152), ТАК15-26-504 (ЗЕО ГО N0:153), ТАЕМ5-26-505 (ЗЕО ГО N0:154), ТАК15-26-506 (ЗЕО ГО
N0:155), ΤΑΕΜ5-26-507 (ЗЕО ГО N0:156), ТАЕМ5-26-508 (ЗЕО ГО N0:157),
ТАЕМ5-26-509 (ЗЕО ГО N0:158), ТАЕМ5-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ТАЕМ5-26-511 (ЗЕО ГО N0:160), ТАК15-26-512 (ЗЕО Ι0 N0:161), ТАЕМ5-26-513 (ЗЕО ГО
N0:162), ТАЕМ5-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ТАЕМ5-26-515 (ЗЕО ГО N0:164),
ТАЕМ5-26-516 (ЗЕО ГО N0:165), ТАЕМ5-26-517 (ЗЕО ГО N0:166), ТАЕМ5-26-518 (ЗЕО ГО N0:167), ΤΑΕΜ5-26-519 (ЗЕО ГО N0:168), ТАК15-26-520 (ЗЕО ГО N0:169), ТАЕМ5-26-521 (ЗЕО ГО N0:170), ТАЕМ5-26-522 (ЗЕО ГО N0:171), ТАЕМ5-26-523 (ЗЕО ГО N0:172), ТАЕМ5-26-524 (ЗЕО ГО N0:173), ТАК15-26-525 (ЗЕО ГО N0:174), ТАК15-26-526 (ЗЕО ГО N0:175), ТАК15-26-527 (ЗЕО ГО N0:176), ТАЯ15-26-528 (ЗЕО ГО N0:177), ТАЕМ5-26-529 (ЗЕО ГО N0:178), ТАЕМ5-26-530 (ЗЕО ГО N0:179), ТАЕМ5-26-531 (ЗЕО ГО N0:180), ТАЕМ5-26-532 (ЗЕО ГО N0:181), ТАК15-26-533 (ЗЕО ГО N0:182), ТАК15-26-534 (ЗЕО ГО N0:183), ΤΑΕΜ5-26-535 (ЗЕО ГО N0:184), ТАРМ5-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ΤΑΕΜ5-26-537 (ЗЕО ГО N0:186), ТАР15-26-538 (ЗЕО ГО N0:187), ТАЕМ5-26-539 (ЗЕО ГО N0:188), ТАЕМ5-26-540 (ЗЕО ГО N0:189), ТАК15-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАЕМ 5-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ΤΑΕΜ5-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ТАЕМ 5-26-544 (ЗЕО ГО N0:193), ТАЕМ 5-26-545 (ЗЕО ГО N0:194), ТАК 15-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ΤΑΕΜ5-26-547 (ЗЕО ГО N0:196), ТАК15-26-548 (ЗЕО ГО N0:197), ТАЕМ 5-26-549 (ЗЕО ГО N0:198), ΤΑΕΜ5-26-550 (ЗЕО ГО N0:539) и ТАЕМ5-26-551 (ЗЕО ГО N0:540);
и где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК конкурирует за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (бАЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из
БОМ 16-39-210 (6ΕΩ Ю N0:541), ΩΟΜ1639-211 (ЗЕО ГО N0:542), 00М16-39-212 (ЗЕО ГО N0:543), ООМ16-39-213 (ЗЕО ГО N0:544), ООМ16-39-214 (ЗЕО ГО N0:545), ООМ16-39-215 (ЗЕО ГО N0:546), ООМ16-39-216 (ЗЕО ГО N0:547), ООМ16-39-217 (ЗЕО ГО N0:548), ООМ16-39218 (ЗЕО ГО N0:549), ООМ16-39-219 (ЗЕО ГО N0:550), ООМ16-39-220 (ЗЕО ГО N0:551), ООМ16-39-221 (ЗЕО ЕС N0:552), ООМ16-39-222 (ЗЕО ГО N0:553), ООМ16-39-223 (ЗЕО ГО N0:554), ООМ16-39-224 (ЗЕО ГО N0:555), РОМ16-39225 (ЗЕО ГО N0:556), ООМ16-39-226 (ЗЕО ГО N0:557), ООМ16-39-227 (ЗЕО ГО
- 16 013878
N0:558), ϋΟΜ 16-39-228 (ЗЕО ГО N0:559), ϋΟΜ 16-39-229 (5Ε0 ГО N0:560), ЭОМ16-39-230 (ЗЕО ГО N0:561), ООМ16-39-231 (ЗЕО Ю N0:562), ООМ16-39232 (ЗЕО Ю N0:563), ООМ16-39-233 (ЗЕО Ю N0:564), ООМ16-39-234 (ЗЕО ГО N0:565), ООМ16-39-235 (ЗЕО ГО N0:566), ϋΟΜ16-39-500 (ЗЕО Ю N0:725), ООМ16-39-502(8ЕО ГО N0:726), ООМ16-39-503 (ЗЕО Ю N0:567), 0ОМ16-39-504 (ЗЕО ГО N0:568), ООМ16-39-505 (ЗЕО ГО N0:569), ООМ16-39-506 (ЗЕО Ю N0:570), ООМ16-39-507 (ЗЕО ГО N0:571), ООМ16-39-508 (ЗЕО ГО N0:572), ООМ16-39-509 (ЗЕО ГО N0:573), ООМ16-39-5Ю (ЗЕО ГО N0:574), 00М16-39511 (ЗЕО ГО N0:575), ООМ16-39-512 (ЗЕО ГО N0:576), ООМ16-39-521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39-522 (ЗЕО ГО N0:578), ООМ16-39-523 (ЗЕО ГО N0:579), ϋΟΜ16-39-524 (ЗЕО ГО N0:580), ООМ16-39-527 (ЗЕО ГО N0:581), ООМ16-39525 (ЗЕО ГО N0:582), ООМ16-39-526 (ЗЕО ГО N0:583), ООМ16-39-540 (ЗЕО ГО N0:584), ООМ16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), ϋΟΜ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), ООМ16-39-543 (ЗЕО ГО N0:587), ООМ16-39-544 (ЗЕО ГО N0.588), ООМ16-39545 (ЗЕО ГО N0:589), ООМ16-39-550 (ЗЕО ГО N0:590), ООМ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39-552 (ЗЕО ГО N0:592), ЭОМ16-39-553 (ЗЕО ГО N0:593), ϋΟΜΙβ-39-554 (ЗЕО ГО N0:594), ООМ16-39-555 (ЗЕО ГО N0:595), ООМ16-39561 (ЗЕО ГО N0:596), ООМ16-39-562 (ЗЕО ГО N0:597), ООМ16-39-563 (ЗЕО ГО N0:598), ООМ16-39-564 (ЗЕО ГО N0:599), ООМ16-39-571 (ЗЕО ГО N0:600), ООМ16-39-572 (ЗЕО ГО N0:601), ООМ16-39-573 (ЗЕО ГО N0:602), ООМ16-39574 (ЗЕО ГО N0:603), ООМ16-39-580 (ЗЕО ГО N0:604), ООМ16-39-591 (ЗЕО ГО N0:605), ООМ16-39-592 (ЗЕО ГО N0:606), ООМ16-39-593 (ЗЕО ГО N0:607), 0ОМ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39-602 (ЗЕО Ю N0:609), ООМ16-39603 (ЗЕО ГО N0:610), ООМ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-605 (ЗЕО ГО N0:612), Э0М16-39-607 (ЗЕО ГО N0:613), ООМ16-39-611 (ЗЕО ГО N0:614), ϋΟΜ 16-3 9-612 (ЗЕО ГО N0:615), ООМ16-39-613 (ЗЕО ГО N0:616), ООМ16-39614 (ЗЕО ГО N0:617), ООМ16-39-615 (ЗЕО ГО N0:618), ООМ16-39-616 (ЗЕО ГО N0:619), ООМ16-39-617 (ЗЕО ГО N0:620), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ООМ16-39-619 (ЗЕО ГО N0:622).
Например, лиганд может содержать единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСТ, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью ЙЛЬ, выбранного из группы, состоящей из
ТАР15-1 (ЗЕО ГО N0:100), ТАР15-3 (ЗЕО ГО N0:101), ТАК15-4 (ЗЕО ГО
N0:102), ТАЕН 5-9 (ЗЕО Ю N0:103), ТАК15-10 (ЗЕО ГО N0:104), ТАК15-11 (ЗЕО ГО N0:105), ТАЕМ 5-12 (ЗЕО ГО N0:106), ТАР15-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАК15-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАР15-15 (ЗЕО ГО N0:109), ТАК15-16 (ЗЕО Ю N0:110), ТАЕН 5-17 (ЗЕО ГО N0:111), ТАК15-18 (ЗЕО ГО N0:112), ТАК15-19 (ЗЕО ГО N0:113), ТАЕН 5-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАК15-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАК15-5 (ЗЕО ГО N0:116), ТАР15-6 (ЗЕО Ю N0:117), ТАР15-7 (ЗЕО ГО N0:118), ТАК15-8 (ЗЕО ГО N0:119), ТАЕМ 5-23 (5Е0 ГО N0:120), ТАР15-24 (ЗЕО ГО N0:121), ТАК15-25 (ЗЕО ГО N0:122), ТАК15-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАК15-27 (ЗЕО ГО N0:124), ТАЕ! 15-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАР15-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАЕМ 5-6-500 (ЗЕО ГО N0:127), ТАК15-6-501 (ЗЕО ГО N0:128), ТАК15-6-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАК156-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАР15-6-504 (ЗЕО ГО N0:131), ТАК15-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАЕМ 5-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАК15-6-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАК156-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАК15-6-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАН15-6-510 (ЗЕО ГО
- 17 013878
N0:137), ТАР15-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ТАР 15-8-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАР158-502 (ЗЕО ГО N0:140), ТАР15-8-503 (ЗЕО ГО N0:141), ТАР15-8-505 (ЗЕО ГО N0:142), ТАР15-8-506 (ЗЕО ГО N0:143), ТАР15-8-507 (ЗЕО ГО N0:144), ТАР158-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАР15-8-509 (ЗЕО ГО N0:146), ТАР15-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАР15-8-511 (ЗЕО ГО N0:148), ТАР15-26-500 (ЗЕО ГО N0:149), ТАР1526-501 (ЗЕО ГО N0:150), ТАР15-26-502 (ЗЕО ГО N0:151), ТАР15-26-503 (ЗЕО Ю N0:152), ТАР15-26-504 (ЗЕО ГО N0:153), ТАР15-26-505 (ЗЕО ГО N0:154), ТАР15-26-506 (ЗЕО ГО N0:155), ТАР15-26-507 (ЗЕО ГО N0:156), ТАР15-26-508 (ЗЕО ГО N0:157), ТАР15-26-509 (ЗЕО ГО N0:158), ТАР15-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ТАР15-26-511 (ЗЕО ГО N0:160), ТАР15-26-512 (ЗЕО ГО N0:161), ТАР15-26-513 (ЗЕО ГО N0:162), ТАР15-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ТАР15-26-515 (ЗЕО ГО N0:164), ТАР15-26-516 (ЗЕО ГО N0:165), ТАР15-26-517 (ЗЕО ГО N0:166), ТАР15-26-518 (ЗЕО ГО N0:167), ТАР15-26-519 (ЗЕО ГО N0:168), ТАР15-26-520 (ЗЕО ГО N0:169), ТАР15-26-521 (ЗЕО ГО N0:170), ТАР15-26-522 (ЗЕО ГО N0:171), ТАР15-26-523 (ЗЕО ГО N0:172), ТАР15-26-524 (ЗЕО ГО N0:173), ТАР15-26-525 (ЗЕО ГО N0:174), ТАР15-26-526 (ЗЕО ГО N0:175), ТАР15-26-527 (ЗЕО ГО N0:176), ТАР15-26-528 (ЗЕО ГО N0:177), ТАЕ15-26-529 (ЗЕО ГО N0:178), ТАР15-26-530 (ЗЕО ГО N0:179), ТАР15-26-531 (ЗЕО ГО N0:180), ТАР15-26-532 (ЗЕО ГО N0:181), ТАР15-26-533 (ЗЕО ГО N0:182), ТАР15-26-534 (ЗЕО ГО N0:183), ТАР15-26-535 (ЗЕО ГО N0:184), ТАР15-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ТАР15-26-537 (ЗЕО ГО N0:186), ТАР15-26-538 (ЗЕО ГО
N0:187), ТАР15-26-539 (ЗЕО Ю N0:188), ТАР15-26-540 (ЗЕО ГО N0:189),
ТАР15-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАР15-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ТАР15-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ТАР15-26-544 (ЗЕО ГО N0:193), ТАР15-26-545 (ЗЕО ГО
N0:194), ТАР15-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ТАР15-26-547 (ЗЕО ГО N0:196),
ТАР15-26-548 (ЗЕО ГО N0:197) и ТАР15-26-549 (ЗЕО Ι0 N0:198), ТАР15-26-550 (ЗЕО ГО N0:539), и ТАР15-26-551 (ЗЕО ГО N0:540);
и. кроме того. содержать единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК. содержащий аминокислотную последовательность. имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бЛЬ. выбранного из группы. состоящей из
ООМ16-17 (ЗЕО ГО N0:325), ООМ16-18 (ЗЕО ГО N0:326), ООМ16-19 (ЗЕО ГО N0:327), ΩΟΜ16-20 (ЗЕО Ι0 N0:328), ООМ16-21 (ЗЕО ГО N0:329), ООМ16-22 (ЗЕО ГО N0:330), ООМ16-23 (ЗЕО ГО N0:331), ООМ16-24 (ЗЕО ГО N0:332), ООМ16-25 (ЗЕО ГО N0:333), 00М16-26 (ЗЕО ГО N0:334), ООМ16-27 (ЗЕО ГО N0:335), ООМ16-28 (ЗЕО ГО N0:336), ООМ16-29 (ЗЕО Ι0 N0:337), ООМ16-30 (ЗЕО ГО N0:338), ООМ16-31 (ЗЕО ГО N0:339), ООМ16-32 (ЗЕО ГО N0:340), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:341), ООМ16-35 (ЗЕО ГО N0:342), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:343), 00М16-38 (ЗЕО ГО N0:344), 00М16-39 (ЗЕО ГО N0:345), 0ОМ16-40 (ЗЕО ГО N0:346), ООМ16-41 (ЗЕО ГО N0:347), ООМ16-42 (ЗЕО ГО N0:348), ООМ16-43 (ЗЕО ГО N0:349), ООМ16-44 (ЗЕО ГО N0:350), ООМ16-45 (ЗЕО ГО N0:351), ООМ16-46 (ЗЕО ГО N0:352), 00М16-47 (ЗЕО ГО N0:353), ООМ16-48 (ЗЕО ГО N0:354), ЭОМ16-49 (ЗЕО ГО N0:355), ООМ16-50 (ЗЕО ГО N0:356), ООМ16-59 (ЗЕО ГО N0:357), ООМ16-60 (ЗЕО ГО N0:358), ООМ16-61 (ЗЕО ГО N0:359), ϋΟΜ 16-62 (ЗЕО ГО N0:360), РОМ16-63 (ЗЕО ГО N0.361), ООМ16-64 (ЗЕО ГО N0:362), ЭОМ16-65 (ЗЕО ГО N0:363), ООМ16-66 (ЗЕО ГО N0:364), ООМ16-67 (ЗЕО ГО N0:365), ООМ16-68 (ЗЕО ГО N0:366), ООМ16-69 (ЗЕО ГО N0:367), ООМ16-70 (ЗЕО ГО N0:368), ООМ16-71 (ЗЕО ГО N0:369), ООМ16-72 (ЗЕО ГО N0:370), ООМ16-73 (ЗЕО ГО N0:371), ООМ16-74 (ЗЕО ГО N0:372), ООМ16-75 (ЗЕО Ι0 N0:373), ООМ16-76 (ЗЕО ГО N0:374), ООМ16-77 (ЗЕО ГО N0:375),
- 18 013878 ϋΟΜ 16-78 (ЗЕО ГО N0:376), ООМ16-79 (ЗЕО Ю N0:377), ООМ16-80 (ЗЕО ГО N0:378), 00М16-81 (ЗЕО ГО N0:379), ООМ16-82 (ЗЕО ГО N0:380), ООМ16-83 (ЗЕО ГО N0:381), ООМ16-84 (ЗЕО ГО N0:382), ΩΟΜ16-85 (ЗЕО ГО N0:383), 00М16-87 (ЗЕО ГО N0:384), ϋ0Μ16-88 (ЗЕО ГО N0:385), ООМ16-89 (ЗЕО ГО N0:386), ООМ16-90 (ЗЕО ГО N0:387), ООМ16-91 (ЗЕО ГО N0:388), 00М16-92 (ЗЕО (О N0:389), ООМ16-94 (ЗЕО ГО N0:390), ООМ16-95 (ЗЕО ГО N0:391), ООМ16-96 (ЗЕО ГО N0:392), ООМ16-97 (ЗЕО ГО N0:393), ООМ16-98 (ЗЕО ГО N0:394), ООМ16-99 (ЗЕО ГО N0:395), ООМ16-ЮО (ЗЕО ГО N0:396), ООМ16-101 (ЗЕО ГО N0:397), ООМ16-Ю2 (ЗЕО ГО N0:398), ООМ16-103 (ЗЕО Ι0 N0:399), ООМ16-Ю4 (ЗЕО Ι0 N0:400), ООМ16-Ю5 (ЗЕО ГО N0:401), ООМ16-Ю6 (ЗЕО ГО N0:402), ООМ16-Ю7 (ЗЕО ГО N0:403), ϋΟΜ16-108 (ЗЕО ГО N0:404), Ω0Μ16109 (ЗЕО ГО N0:405), 00М16-1Ю (ЗЕО Ю N0:406), ООМ16-111 (ЗЕО ГО N0:407), ООМ16-112 (ЗЕО ГО N0:408), ООМ16-113 (ЗЕО ГО N0:409), ООМ16114 (ЗЕО ГО N0:410), ΏΟΜ16-115 (ЗЕО ГО N0:411), ООМ16-116 (ЗЕО ГО N0:412), ООМ16-117 (ЗЕО ГО N0:413), ООМ16-118 (ЗЕО ГО N0:414), ϋΟΜ16119 (ЗЕО ГО N0:415), ООМ16-39-6 (ЗЕО ГО N0:416), ООМ16-39-8 (ЗЕО ГО N0:417), ООМ16-39-34 (ЗЕО <0 N0:418), ООМ16-39-48 (ЗЕО ГО N0:419), ϋΟΜ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ООМ16-39-90 (ЗЕО ГО N0:421), ООМ16-39-96 (ЗЕО ГО N0:422), ООМ16-39-100 (ЗЕО ГО N0:423), ООМ16-39-Ю1 (ЗЕО ГО N0:424), ΩΟΜ16-39-102 (ЗЕО ГО N0:425), ООМ16-39-103 (ЗЕО ГО N0:426), ϋΟΜ 16-39-104 (ЗЕО ГО N0:427), 00М16-39-Ю5 (ЗЕО ГО N0:428), ООМ16-39106 (ЗЕО ГО N0:429), ϋΟΜ 16-39-107 (ЗЕО ГО N0:430), ООМ16-39-Ю8 (ЗЕО ГО N0:431), ϋΟΜ 16-39-109 (ЗЕО ГО N0:432), 00М16-39-110 (ЗЕО ГО N0:433), ООМ16-39-111 (ЗЕО ГО N0:434), ООМ16-39-112 (ЗЕО ГО N0:435), ООМ16-39113 (ЗЕО ГО N0:436), ООМ16-39-114 (ЗЕО ГО N0:437), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438), 00М16-39-116 (ЗЕО ГО N0:439), ООМ16-39-117 (ЗЕО ГО N0:440), ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441), ЭОМ16-39-201 (ЗЕО ГО N0:442), ООМ16-39202 (ЗЕО ГО N0:443), ООМ16-39-203 (ЗЕО ГО N0:444), ООМ16-39-204 (ЗЕО ГО N0:445), ЭОМ16-39-205 (ЗЕО ГО N0:446), ООМ16-39-206 (ЗЕО ГО N0:447), ООМ16-39-207 (ЗЕО ГО N0:448), ООМ16-39-209 (ЗЕО ГО N0:449), ООМ16-52 (ЗЕО ГО N0:450), ΝΒ1 (ЗЕО ГО N0:451), ΝΒ2 (ЗЕО ГО N0:452), ΝΒ3 (ЗЕО ГО N0:453), ΝΒ4 (ЗЕО ГО N0:454), ΝΒ5 (ЗЕО ГО N0:455), ΝΒ6 (ЗЕО ГО N0:456), ΝΒ7 (ЗЕО ГО N0:457), ΝΒ8 (ЗЕО ГО N0:458), ΝΒ9 (ЗЕО ГО N0:459), ΝΒ10 (ЗЕО ГО N0:460), ΝΒ11 (ЗЕО ГО N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО ГО N0:462), ΝΒ13 (ЗЕО ГО N0:463), ΝΒ14 (ЗЕО ГО N0:464), ΝΒ15 (ЗЕО ГО N0:465), ΝΒ16 (ЗЕО ГО N0:466), ΝΒ17 (ЗЕО ГО N0:467), ΝΒ18 (ЗЕО ГО N0:468), ΝΒ19 (ЗЕО ГО N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО ГО N0:470), ΝΒ21 (ЗЕО ГО N0:471) и ΝΒ22 (ЗЕО ГО N0:472).
Например, лиганд может содержать единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью ЙЛЬ. выбранного из группы, состоящей из
- 19 013878
ТАР15-1 (ЗЕО Ю N0:100), ТАР15-3 (ЗЕО ГО N0:101), ТАР15-4 (ЗЕО 10 N0:102), ТАР 15-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАР15-10 (ЗЕО ГО N0:104), ТАЕ15-11 (ЗЕО ГО N0:105), ТАР15-12 (ЗЕО ГО N0:106), ТАР15-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАР15-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАР15-15 (ЗЕО ГО N0:109), ТАР15-16 (ЗЕО ГО N0:110), ТАР15-17 (ЗЕО Ю N0:111), ТАР15-18 (ЗЕО ГО N0:112), ТАК15-19 (ЗЕО ГО N0:113), ТАР15-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАЕ15-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАР15-5 (ЗЕО ГО N0:116), ТАМ 5-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАР15-7 (ЗЕО ГО N0:118), ТАР15-8 (ЗЕО ГО N0:119), ТАР 15-23 (ЗЕО ГО N0:120), ТАР15-24 (ЗЕО ГО N0:121), ТАР15-25 (ЗЕО ГО N0:122), ТАР15-26 (ЗЕО ГО ΝΟ.Ί23), ТАР15-27 (ЗЕО ГО N0:124), ТАР15-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАР15-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАР15-6-500 (ЗЕО ГО N0:127), ТАМ5-6-501 (ЗЕО Ю N0:128), ТАМ 5-6-502 (8Е0 ГО N0:129), ТАМ56-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАМ5-6-504 (8Е0 ГО N0:131), ТАМ5-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАМ5-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАМ5-6-507 (8Е0 ГО N0:134), ТАР156-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАМ5-6-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАМ5-6-510 (ЗЕО ГО N0:137), ТАР15-8-500 (8Е0 ГО N0:138), ТАМ5-8-501 (8Е0 ГО N0:139), ТАР158-502 (ЗЕО ГО N0:140), ТАМ5-8-503 (ЗЕО ГО N0:141), ТАМ5-8-505 (ЗЕО ГО N0:142), ТАМ5-8-506 (ЗЕО ГО N0:143), ТАМ5-8-507 (ЗЕО ГО N0:144), ТАР158-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАМ 5-8-509 (8Е0 ГО N0:146), ТАМ 5-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАМ5-8-511 (8Е0 ГО N0:148), ТАМ5-26-500 (ЗЕО ГО N0:149), ТАМ526-501 (ЗЕО ГО N0:150), ТАМ5-26-502 (ЗЕО ГО N0:151), ТАР15-26-503 (8Е0 ГО N0:152), ТАМ5-26-504 (ЗЕО ГО N0:153), ТАМ5-26-505 (8Е0 ГО N0:154), ТАМ5-26-506 (ЗЕО ГО N0:155), ТАМ5-26-507 (ЗЕО ГО N0:156), ТАМ5-26-508 (ЗЕО ГО N0:157), ТАМ5-26-509 (ЗЕО ГО N0:158), ТАМ5-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ТАМ5-26-511 (8Е0 ГО N0:160), ТАМ5-26-512 (ЗЕО Ю N0:161), ТАМ5-26-513 (ЗЕО ГО N0:162), ТАМ5-26-514 (ЗЕО Ю N0:163), ТАМ5-26-515 (ЗЕО ГО N0:164), ТАМ5-26-516 (ЗЕО ГО N0:165), ТАМ5-26-517 (ЗЕО ГО
N0:166), ТАМ5-26-518 (ЗЕО ГО N0:167), ТАМ5-26-519 (ЗЕО ГО N0:168),
ТАМ5-26-520 (ЗЕО ГО N0:169), ТАМ5-26-521 (ЗЕО ГО N0:170), ТАМ5-26-522 (ЗЕО ГО N0:171), ТАМ5-26-523 (ЗЕО ГО N0:172), ТАМ5-26-524 (ЗЕО ГО
ΝΟ.Ί73), ТАМ5-26-525 (8Е0 ГО N0:174), ТАМ5-26-526 (ЗЕО ГО N0:175),
ТАМ5-26-527 (ЗЕО ГО N0:176), ТАМ5-26-528 (8Е0 ГО N0:177), ТАМ5-26-529 (ЗЕО ГО N0:178), ТАР15-26-530 (ЗЕО ГО N0:179), ТАМ5-26-531 (ЗЕО ГО N0:180), ТАР15-26-532 (ЗЕО ГО N0:181), ТАМ5-26-533 (ЗЕО ГО N0:182), ТАМ5-26-534 (ЗЕО ГО N0:183), ТАМ5-26-535 (ЗЕО ГО N0:184), ТАМ5-26-536 (ЗЕО Ю N0:185), ТАМ5-26-537 (ЗЕО ГО N0:186), ТАМ5-26-538 (ЗЕО Ю N0:187), ТАМ5-26-539 (ЗЕО ГО ΝΟ.Ί88), ТАМ5-26-540 (ЗЕО ГО N0:189), ТАР15-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАМ5-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ТАМ5-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ТАМ 5-26-544 (ЗЕО ГО N0:193), ТАМ 5-26-545 (ЗЕО ГО N0:194), ТАМ5-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ТАМ5-26-547 (ЗЕО ГО N0:196), ТАР 15-26-548 (ЗЕО ГО N0:197), ТАР15-26-549 (ЗЕО ГО N0:198), ТАР15-26-550 (ЗЕО ГО N0:539) и ТАР15-26-551 (ЗЕО ГО N0:540);
и, кроме того, содержать единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРЯ, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бЛЬ, выбранного из группы, состоящей из
- 20 013878 ϋΟΜ 16-39-210 (ЗЕО ГО N0:541), 00М16-39-211 (ЗЕО ГО N0:542), 00М16-39-212 (ЗЕО ГО
N0:543), ООМ16-39-213 (ЗЕО Ю N0:544), ООМ16-39-214 (ЗЕО ГО N0:545), 00М16-39-215 (ЗЕО ГО N0:546), ООМ16-39-216 (ЗЕО Ю N0:547), ООМ16-39217 (ЗЕО ГО N0:548), ООМ16-39-218 (ЗЕО ГО N0:549), ООМ16-39-219 (ЗЕО ГО N0:550), ООМ16-39-220 (ЗЕО ГО N0:551), ϋΟΜ16-39-221 (ЗЕО ГО N0:552), ООМ16-39-222 (ЗЕО ГО N0:553), ООМ16-39-223 (ЗЕО ГО N0:554), 00М16-39224 (ЗЕО ГО N0:555), ООМ16-39-225 (ЗЕО Ю N0:556), ООМ16-39-226 (ЗЕО 10 N0:557), ϋΟΜ16-39-227 (ЗЕО ГО N0:558), 00М16-39-228 (ЗЕО ГО N0:559), ООМ16-39-229 (ЗЕО ГО N0:560), 0ОМ16-39-230 (ЗЕО ГО N0:561), 00М16-39231 (ЗЕО ГО N0:562), ООМ16-39-232 (ЗЕО ГО N0:563), ООМ16-39-233 (ЗЕО ГО N0:564), ООМ16-39-234 (ЗЕО ГО N0:565), ООМ16-39-235 (ЗЕО ГО N0:566), ООМ16-39-500 (ЗЕО ГО N0:725), ООМ16-39-502 (ЗЕО ГО N0:726), ООМ16-39503 (ЗЕО ГО N0:567), ООМ16-39-504 (ЗЕО ГО N0:568), ООМ16-39-505 (ЗЕО ГО N0:569), ООМ16-39-506 (ЗЕО ГО N0:570), ООМ16-39-507 (ЗЕО ГО N0:571), ООМ16-39-508 (ЗЕО ГО N0:572), 0ОМ16-39-509 (ЗЕО ГО N0:573), ООМ16-39510 (ЗЕО ГО N0:574), 00М16-39-511 (ЗЕО ГО N0:575), ООМ16-39-512 (ЗЕО ГО N0:576), ООМ16-39-521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39-522 (ЗЕО ГО N0:578), ООМ16-39-523 (ЗЕО ГО N0:579), ООМ16-39-524 (ЗЕО ГО N0:580), ООМ16-39527 (ЗЕО ГО N0:581), ООМ16-39-525 (ЗЕО ГО N0:582), ООМ16-39-526 (ЗЕО ГО N0:583), ϋΟΜ16-39-540 (ЗЕО ГО N0:584), 00М16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), ООМ16-39-543 (ЗЕО ГО N0:587), ООМ16-39544 (ЗЕО ГО N0:588), Р0М16-39-545 (ЗЕО ГО N0:589), ООМ16-39-550 (ЗЕО ГО N0:590), ООМ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:5.91), ООМ16-39-552 (ЗЕО ГО N0:592), ООМ16-39-553 (ЗЕО ГО N0:593), ООМ16-39-554 (ЗЕО ГО N0:594), ООМ16-39555 (ЗЕО ГО N0.595), ООМ16-39-561 (ЗЕО ГО N0:596), ООМ16-39-562 (ЗЕО ГО N0:597), ООМ16-39-563 (ЗЕО ГО N0:598), ООМ16-39-564 (ЗЕО ГО N0:599), ϋΟΜ 16-39-571 (ЗЕО ГО N0:600), ООМ16-39-572 (ЗЕО ГО N0:601), ООМ16-39573 (ЗЕО Ю N0:602), ООМ16-39-574 (ЗЕО Ю N0:603), ООМ16-39-580 (ЗЕО ГО N0:604), 00М16-39-591 (ЗЕО ГО N0:605), ООМ16-39-592 (ЗЕО ГО N0:606), ООМ16-39-593 (ЗЕО ГО N0:607), ООМ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39602 (ЗЕО ГО N0:609), ООМ16-39-603 (ЗЕО ГО N0:610), ООМ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-605 (ЗЕО ГО N0:612), ООМ16-39-607 (ЗЕО ГО N0:613), ϋΟΜ 16-39-611 (ЗЕО ГО N0:614), ООМ16-39-612 (ЗЕО ГО N0:615), ϋΟΜ 16-39613 (ЗЕО ГО N0:616), ООМ16-39-614 (ЗЕО ГО N0:617), ООМ16-39-615 (ЗЕО ГО N0:618), 00М16-39-616 (ЗЕО ГО N0:619), ООМ16-39-617 (ЗЕО ГО N0:620), 00М16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ООМ16-39-619 (ЗЕО ГО N0:622).
В некоторых воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРК и содержит по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР конкурирует за связывание с УЕСР с доменным антителом (бАЬ) против УЕСР, выбранным из группы, состоящей из
- 21 013878
ТАЕМ 5-1 (ЗЕО ГО N0:100), ТАЕМ 5-3 (ЗЕО ГО N0:101), ТАК15-4 (ЗЕО ГО N0:102), ТАЕМ 5-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАЕМ5-10 (ЗЕО ГО N0:104), ТАЕМ 511 (ЗЕО ГО N0:105), ТАН15-12 (ЗЕО ГО N0:106), ΤΑΕΜ5-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАЕМ5-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАЕМ5-15 (ЗЕО ГО N0:109), ТАЕМ5-16 (ЗЕО ГО N0:110), ТАГМ5-17 (ЗЕО ГО N0:111), ТАЕМ5-18 (ЗЕО ГО N0:112), ТАЕМ5-19 (ЗЕО ГО N0:113), ТАГМ5-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАЕМ5-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАЕМ5-5 (ЗЕО ГО N0:116), ТАЕМ5-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАЕМ5-7 (ЗЕО ГО N0:118), ТАЕМ5-8 (ЗЕО ГО N0:119), ТАЕМ5-23 (ЗЕО ГО N0:120), ТАЕМ5-24 (ЗЕО ГО N0:121), ТАЕМ5-25 (ЗЕО ГО N0:122), ТАЕМ5-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАЕМ5-27 (ЗЕО ГО N0:124), ΤΑΕΜ5-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАЕМ5-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАЕМ5-6-500 (ЗЕО ГО N0:127), ТАЕМ5-6-501 (ЗЕО ГО N0:128), ТАЕМ5-6-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАЕМ5-6-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАЕМ5-6-504 (ЗЕО ГО N0:131), ТАЕМ5-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАЕМ5-6-506 (ЗЕО ГО ΝΟ.Ί33), ТАГМ5-6-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАЕМ5-6-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАЕМ5-6-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАЕМ5-6-510 (ЗЕО ГО N0:137), ТАК15-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ΤΑΕΜ5-8-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАЕМ5-8-502 (ЗЕО ГО N0:140), ТАЕМ5-8-503 (ЗЕО ГО N0:141), ТАЕМ 5-8-505 (ЗЕО ГО N0:142), ΤΑΕΜ5-8-506 (ЗЕО ГО N0:143), ТАЕМ5-8-507 (ЗЕО ГО N0:144), ТАЕМ5-8-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАЕМ5-8-509 (ЗЕО ГО N0:146), ТАЕМ5-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАЕМ5-8-511 (ЗЕО ГО N0:148), ТАЯ15-26-500 (ЗЕО ГО N0:149), ТАК15-26-501 (ЗЕО ГО N0:150), ТАР15-26-502 (ЗЕО ГО N0:151), ТАЕМ5-26-503 (ЗЕО ГО N0:152), ТАЕМ5-26-504 (ЗЕО ГО N0:153), ТАЕМ5-26-505 (ЗЕО ГО N0:154), ТАЕМ5-26-506 (ЗЕО ГО N0:155), ТАЕМ5-26-507 (ЗЕО ГО N0:156), ТАР15-26-508 (ЗЕО ГО N0:157), ТАЕМ 5-26-509 (ЗЕО ГО N0:158), ТАК 15-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ТАЕМ 5-26-511 (ЗЕО ГО N0:160), ТАЕМ5-26-512 (ЗЕО ГО N0:161), ΤΑΕΜ5-26-513 (ЗЕО ГО N0:162), ТАЕМ5-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ТАЕМ5-26-515 (ЗЕО ГО N0:164), ТАЕМ5-26-516 (ЗЕО ГО N0:165), ТАЕМ 5-26-517(8Е0 ГО N0:166),ТАЕМ5-26-518 (ЗЕО ГО N0:167), ТАЕМ526-519 (ЗЕО ГО N0:168), ТАЕМ5-26-520 (ЗЕО ГО N0:169), ТАЕМ5-26-521 (ЗЕО ГО N0:170), ТАЕМ5-26-522 (ЗЕО ГО N0:171), ТАЕМ5-26-523 (ЗЕО ГО N0:172), ТАЕМ5-26-524 (ЗЕО ГО N0:173), ТАЕМ5-26-525 (ЗЕО ГО N0:174), ТАЕМ5-26-526 (ЗЕО ГО N0:175), ТАЕМ5-26-527 (ЗЕО ГО N0:176), ТАЕМ5-26-528 (ЗЕО ГО
N0:177), ТАЕМ 5-26-529 (ЗЕО ГО N0:178), ТАЕМ5-26-530 (ЗЕО ГО N0:179),
ТАЕМ5-26-531 (ЗЕО ГО N0:180), ТАЕМ5-26-532 (ЗЕО ГО N0:181), ТАЕМ5-26-533 (ЗЕО ГО N0:182), ТАЕМ5-26-534 (ЗЕО Ю N0:183), ТАЕМ5-26-535 (ЗЕО ГО
N0:184), ТАЕМ5-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ТАЕМ5-26-537 (ЗЕО ГО N0:186),
ТАЕМ5-26-538 (ЗЕО ГО N0:187), ТАК15-26-539 (ЗЕО ГО N0:188), ΤΑΡΜ5-26-540 (ЗЕО ГО N0:189), ТАЕМ 5-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАЕМ 5-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ТАЕМ5-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ΤΑΙΜ5-26-544 (ЗЕО ГО N0:193), ТАЕМ5-26-545 (ЗЕО ГО N0:194), ТАЕМ5-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ТАЕМ5-26-547 (ЗЕО ГО N0:196), ТАК15-26-548 (ЗЕО ГО N0:197) и ТАЕМ5-26-549 (ЗЕО ГО N0:198), ТАЕМ 5-26-550 (ЗЕО ГО N0:539) и ΤΑΙΜ 5-26-551 (ЗЕО ГО N0:540);
И единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК конкурирует за связывание с ЕСЕК с цетуксимабом.
Например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бАЬ, выбранного из группы, состоящей из
- 22 013878
ТАК15-1 (8Е0 ГО N0:100), ТАЕМ5-3 (ЗЕО ГО N0:101), ТАР15-4 (ЗЕО ГО N0:102), ТАР15-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАР15-10 (ЗЕО ГО N0:104), ТАР15-11 (ЗЕО ГО N0:105), ТАР15-12 (ЗЕО Ю N0:106), ТАР15-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАР15-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАР15-15 (ЗЕО ГО N0:109), ТАР15-16 (ЗЕО ГО N0:110), ТАР15-17 (ЗЕО ГО N0:111), ТАК15-18 (ЗЕО ГО N0:112), ТАК15-19 (ЗЕО Ю N0:113), ТАР15-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАК 15-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАК15-5 (ЗЕО ГО N0:116), ТАК15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАК15-7 (ЗЕО ГО N0:118), ТАК15-8 (ЗЕО ГО N0:119), ТАК15-23 (ЗЕО ГО N0:120), ТАР 15-24 (ЗЕО ГО N0:121), ТАК15-25 (ЗЕО ГО N0:122), ТАР15-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАК15-27 (ЗЕО ГО N0:124), ТАК15-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАР15-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАК15-6-500 (ЗЕО ГО N0:127), ТАК15-6-501 (ЗЕО ГО N0:128), ТАК15-6-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАК156-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАК15-6-504 (ЗЕО ГО N0:131), ТАК15-6-505 (ЗЕО ГО N0:132). ТАК15-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАК15-6-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАК156-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАР15-6-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАК15-6-510 (ЗЕО ГО N0:137), ТАК15-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ТАР15-8-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАР158-502 (ЗЕО ГО N0:140), ТАК15-8-503 (ЗЕО ГО N0:141), ТАК15-8-505 (ЗЕО ГО N0:142), ТАК15-8-506 (ЗЕО ГО N0:143), ТАК15-8-507 (ЗЕО ГО N0:144), ТАК158-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАК15-8-509 (ЗЕО ГО N0:146), ТАК15-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАК15-8-511 (ЗЕО ГО N0:148), ТАК15-26-500 (ЗЕО ГО N0:149), ТАК1526-501 (ЗЕО ГО N0:150), ТАК15-26-502 (ЗЕО ГО N0:151), ТАК15-26-503 (ЗЕО ГО N0:152), ТАР15-26-504 (ЗЕО ГО N0:153), ТАК15-26-505 (ЗЕО ГО N0:154), ТАК15-26-506 (ЗЕО ГО N0:155), ТАК15-26-507 (ЗЕО ГО N0:156), ТАР15-26-508 (ЗЕО ГО N0:157), ТАК15-26-509 (ЗЕО ГО N0:158), ТАК15-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ТАК15-26-511 (ЗЕО ГО N0:160), ТАК15-26-512 (ЗЕО ГО N0:161), ТАР15-26-513 (ЗЕО ГО N0:162), ТАР15-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ТАК15-26-515 (ЗЕО ГО N0:164), ТАК15-26-516 (ЗЕО ГО N0:165), ТАК15-26-517 (ЗЕО ГО N0:166), ТАК15-26-518 (ЗЕО ГО N0:167), ТАК15-26-519 (ЗЕО ГО N0:168), ТАК15-26-520 (ЗЕО ГО N0:169), ТАР15-26-521 (ЗЕО ГО N0:170), ТАК15-26-522 (ЗЕО ГО N0:171), ТАК15-26-523 (ЗЕО ГО N0.172), ТАК15-26-524 (ЗЕО ГО
ΝΟ.Ί73), ТАК15-26-525 (ЗЕО ГО N0:174), ТАР15-26-526 (ЗЕО ГО N0:175),
ТАК15-26-527 (ЗЕО ГО N0:176), ТАК15-26-528 (ЗЕО ГО N0:177), ТАК15-26-529 (ЗЕО ГО N0:178), ТАК15-26-530 (ЗЕО ГО N0:179), ТАК15-26-531 (ЗЕО ГО
N0:180), ТАК15-26-532 (ЗЕО ГО N0:181), ТАР15-26-533 (ЗЕО ГО N0:182),
ТАР15-26-534 (ЗЕО Ю N0:183), ТАК15-26-535 (ЗЕО ГО N0:184), ТАК15-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ТАК15-26-537 (ЗЕО ГО N0:186), ТАК15-26-538 (ЗЕО ГО
N0:187), ТАК15-26-539 (ЗЕО ГО N0:188), ТАР15-26-540 (ЗЕО ГО N0:189),
ТАК15-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАР15-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ТАК15-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ТАР15-26-544 (ЗЕО ГО N0:193), ТАК15-26-545 (ЗЕО ГО
N0:194), ТАР15-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ТАК15-26-547 (ЗЕО ГО N0:196),
ТАР15-26-548 (ЗЕО ГО N0:197) и ТАК15-26-549 (ЗЕО ГО N0:198), ТАР15-26-550 (ЗЕО ГО N0:539) и ТАР15-26-551 (ЗЕО ГО N0:540).
В других воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРК и содержит по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР конкурирует за связывание с УЕСТ с бевацизумабом и/или антителом 2С3 (АТСС, инвентарный номер РТА 1595); и единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК конкурирует за связывание с ЕСРК с доменным антителом (бЛЬ) против ЕСРК, выбранным из группы, состоящей из
- 23 013878 ϋΟΜ16-17 (ЗЕО ΙΟ N0:325), ΟΟΜ16-18 (ЗЕО ГО N0:326), ϋ0Μ16-19 (ЗЕО ΙΟ N0:327), ϋΟΜ16-20 (ЗЕО ГО N0:328), ϋΟΜ16-21 (ЗЕО ГО N0:329), 00М16-22 (ЗЕО ГО N0:330), ООМ16-23 (ЗЕО ГО N0:331), 00М16-24 (ЗЕО ГО N0:332), ООМ16-25 (ЗЕО ГО N0:333), ООМ16-26 (ЗЕО ГО N0:334), ООМ16-27 (ЗЕО ГО N0:335), 00М16-28 (ЗЕО ГО N0:338), ООМ16-29 (ЗЕО ГО N0:337), ООМ16-30 (ЗЕО ГО N0:338), ООМ16-31 (ЗЕО ГО N0:339), ООМ16-32 (ЗЕО ГО N0:340), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:341), 00М16-35 (ЗЕО 10 N0:342), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:343), ООМ16-38 (ЗЕО ГО N0:344), 00М16-39 (ЗЕО Ι0 N0:345), ООМ16-40 (ЗЕО ГО N0:346), ООМ16-41 (ЗЕО ГО N0:347), 00М16-42 (ЗЕО ГО N0:348), ЭОМ16-43 (ЗЕО ГО N0:349), 00М16-44 (ЗЕО ГО N0:350), ООМ16-45 (ЗЕО ГО N0:351), ϋΟΜ 16-46 (ЗЕО ГО N0:352), ООМ16-47 (ЗЕО Ю N0:353), Э0М16-48 (ЗЕО ГО N0:354), ООМ16-49 (ЗЕО ГО N0:355), ООМ16-50 (ЗЕО ГО N0:356), 00М16-59 (ЗЕО ГО N0:357), ООМ16-60 (ЗЕО ГО N0:358), ООМ16-61 (ЗЕО ГО N0:359), ООМ16-62 (ЗЕО ГО N0:360), ООМ16-63 (ЗЕО ГО N0:361), ООМ16-64 (ЗЕО ГО N0:362), ООМ 16-65 (ЗЕО ГО N0:363), 00М16-66 (ЗЕО ГО N0.364), 00М16-67 (ЗЕО ГО N0:365), ООМ16-68 (ЗЕО ГО N0:366), ООМ16-69 (ЗЕО ГО N0:367), ϋΟΜ 16-70 (ЗЕО ГО N0:368), 00М16-71 (ЗЕО ГО N0:369), ООМ16-72 (ЗЕО Ю N0:370), ООМ16-73 (ЗЕО ГО N0:371), ООМ16-74 (ЗЕО ГО N0:372), ООМ16-75 (ЗЕО ГО N0:373), ООМ16-76 (ЗЕО ГО N0:374), ООМ16-77 (ЗЕО ГО N0:375), ООМ16-78 (ЗЕО ГО N0:376), ООМ16-79 (ЗЕО ГО N0:377), ϋΟΜ16-80 (ЗЕО ГО N0:378), ООМ16-81 (ЗЕО ГО N0:379), ООМ16-82 (ЗЕО ГО N0:380), ООМ16-83 (ЗЕО ГО N0:381), ЭОМ16-84 (ЗЕО ГО N0:382), ΩΟΜ16-85 (ЗЕО ГО N0:383), ООМ16-87 (ЗЕО ГО N0:384), ООМ16-88 (ЗЕО ГО N0:385), ООМ16-89 (ЗЕО ГО N0:386), ООМ16-90 (ЗЕО ГО N0:387), ООМ16-91 (ЗЕО ГО N0:388), ООМ16-92 (ЗЕО ГО N0:389), ООМ16-94 (ЗЕО Ю N0:390), ООМ16-95 (ЗЕО ГО N0:391), ϋΟΜ 16-96 (ЗЕО ГО N0:392), 00М16-97 (ЗЕО ГО N0:393), ООМ16-98 (ЗЕО ГО N0:394), ООМ16-99 (ЗЕО ГО N0:395), ϋΟΜ16-100 (ЗЕО ГО N0:396), 0ОМ16-101 (ЗЕО ГО N0:397), 00М16-Ю2 (ЗЕО ГО N0:398), ООМ16-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:399), ООМ16-Ю4 (ЗЕО ГО N0:400), 00М16-Ю5 (ЗЕО ГО N0:401), ООМ16-Ю6 (ЗЕО ГО N0:402), ООМ16-Ю7 (ЗЕО ГО N0:403), ООМ16-Ю8 (ЗЕО ГО N0:404), ϋΟΜ16109 (ЗЕО ГО N0:405), 0ОМ16-110 (ЗЕО ГО N0:406), 00М16-111 (ЗЕО Ю
- 24 013878
N0:407), ООМ16-112 (ЗЕО ΙΟ N0:408), ϋΟΜ16-113 (ЗЕО ГО N0:409), ϋ0Μ16114 (ЗЕО ГО N0:410), ООМ16-115 (ЗЕО ГО N0:411), ООМ16-116 (ЗЕО ГО N0:412), ϋΟΜ16-117(8ΕΟ ГО N0:413), ООМ16-118 (ЗЕО Ι0 N0:414), ООМ16-119 (ЗЕО ГО N0:415), ООМ16-39-6 (ЗЕО ГО N0:416), ООМ16-39-8 (ЗЕО ГО N0:417), □ОМ16-39-34 (ЗЕО ГО N0:418), ООМ16-39-48 (ЗЕО ГО N0:419), ООМ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ООМ16-39-90 (ЗЕО ГО N0:421), ООМ16-39-96 (ЗЕО ГО N0:422), ϋΟΜ16-39-100 (ЗЕО ГО N0:423), ООМ16-39-Ю1 (ЗЕО ГО N0:424), ООМ16-39-Ю2 (ЗЕО ГО N0:425), ООМ16-39-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:426), ООМ16-39104 (ЗЕО Ю N0:427), ООМ16-39-Ю5 (ЗЕО ГО N0:428), 00М16-39-106 (ЗЕО ГО N0:429), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО ГО N0:430), ООМ16-39-Ю8 (ЗЕО ГО N0:431), ООМ16-39-Ю9 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-110 (ЗЕО Ι0 N0:433), ООМ16-39111 (ЗЕО ГО N0:434), ООМ16-39-112 (ЗЕО ГО N0:435), ООМ16-39-113 (ЗЕО ГО N0:436), ООМ16-39-114 (ЗЕО ГО N0:437), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438), ООМ16-39-116 (ЗЕО ГО N0:439), ООМ16-39-117 (ЗЕО ГО N0:440), ООМ16-39200 (ЗЕО ГО N0:441), ООМ16-39-201 (ЗЕО ГО N0:442), ООМ16-39-202 (ЗЕО ГО N0:443), ООМ16-39-203 (ЗЕО ГО N0:444), ООМ16-39-204 (ЗЕО ГО N0:445), ϋΟΜ 16-39-205 (ЗЕО ГО N0:446), ϋΟΜ16-39-206 (ЗЕО ГО N0:447), ООМ16-39207 (ЗЕО ГО N0:448), ООМ16-39-209 (ЗЕО ГО N0:449), ΩΟΜ16-52 (ЗЕО ГО N0:450), ΝΒ1 (ЗЕО ГО N0:451), ΝΒ2 (ЗЕО ГО N0:452), ΝΒ3 (ЗЕО ГО N0:453), ΝΒ4 (ЗЕО ГО N0:454), ΝΒ5 (ЗЕО ГО N0:455), ΝΒ6 (ЗЕО ГО N0:456), ΝΒ7 (ЗЕО ГО N0:457), ΝΒ8 (ЗЕО ГО N0:458), ΝΒ9 (ЗЕО (О N0:459), ΝΒ10 (ЗЕО ГО N0:460), ΝΒ11 (ЗЕО ГО N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО ГО N0:462), ΝΒ13 (ЗЕО ГО N0:463), ΝΒ14 (ЗЕО ГО N0:464), ΝΒ15 (ЗЕО ГО N0:465), ΝΒ16 (ЗЕО ГО N0:466), ΝΒ17 (ЗЕО ГО N0:467), ΝΒ18 (ЗЕО ГО N0:468), ΝΒ19 (ЗЕО ГО N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО ГО N0:470), ΝΒ21 (ЗЕО ГО N0:471) и ΝΒ22 (ЗЕО ГО N0:472).
В других воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСЕК и содержит по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК. где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР конкурирует за связывание с УЕСР с бевацизумабом и/или антителом 2С3 (АТСС, инвентарный номер РТА 1595); и единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК конкурирует за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (ЙАЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из
- 25 013878
ООМ16-39210 (8ЕО ГО N0:541), ООМ16-39-211 (ЗЕО ГО N0:542), ООМ16-39-212 (ЗЕО ГО N0:543), 00М16-39-213 (ЗЕО Ι0 N0:544), ООМ16-39-214 (8Е0 ГО N0:545), ООМ16-39-215 (ЗЕО ГО N0:546), ООМ16-39-216 (ЗЕО ГО N0:547), ООМ16-39217 (ЗЕО ГО N0:548), ООМ16-39-218 (ЗЕО ГО N0:549), ООМ16-39-219 (ЗЕО ГО N0:550), ООМ16-39-220 (ЗЕО ГО N0:551), ϋΟΛ/116-39-221 (ЗЕО ГО N0:552), ООМ16-39-222 (ЗЕО ГО N0:553), ООМ16-39-223 (ЗЕО ГО N0:554), ООМ16-39224 (ЗЕО ГО N0:555), ООМ16-39-225 (ЗЕО Ю N0:556), ООМ16-39-226 (ЗЕО ГО N0:557), ООМ16-39-227 (ЗЕО ГО N0:558), ООМ16-39-228 (ЗЕО ГО N0:559), ООМ16-39-229 (ЗЕО ГО N0:560), ООМ16-39-230 (ЗЕО ГО N0:561), ООМ16-39231 (ЗЕО ГО N0:562), ООМ16-39-232 (ЗЕО ГО N0:563), ООМ16-39-233 (8Е0 ГО N0:564), ООМ16-39-234 (ЗЕО ГО N0:565), ООМ16-39-235 (ЗЕО ГО N0:566), ООМ16-39-500 (ЗЕО ГО N0:725), ООМ16-39-502 (ЗЕО ГО N0:726), ООМ16-39503 (ЗЕО ГО N0:567), ООМ16-39-504 (ЗЕО Ι0 N0:568), ООМ16-39-505 (ЗЕО ГО N0:569), ϋΟΜ16-39-506 (ЗЕО ГО N0:570), ООМ16-39-507 (ЗЕО ГО N0:571), □ОМ16-39-508 (ЗЕО ГО N0:572), ООМ16-39-509 (ЗЕО ГО N0:573), ООМ16-39510 (ЗЕО ГО N0:574), ООМ16-39-511 (ЗЕО ГО N0:575), ООМ16-39-512 (ЗЕО ГО N0:576), 00М16-39-521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39-522 (ЗЕО ГО N0:578), ЭОМ16-39-523 (ЗЕО ГО N0:579), ООМ16-39-524 (ЗЕО ГО N0:580), ООМ16-39527 (ЗЕО ГО N0:581), ООМ16-39-525 (ЗЕО ГО N0:582), ООМ16-39-526 (ЗЕО ГО N0:583), 00М16-39-540 (ЗЕО ГО N0:584), ООМ16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), ООМ16-39-543 (ЗЕО ГО N0:587), ООМ16-39544 (ЗЕО ГО N0:588), ООМ16-39-545 (ЗЕО ГО N0:589), ООМ16-39-550 (ЗЕО ГО N0:590), ΩΟΜ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39-552 (ЗЕО ГО N0:592), ООМ16-39-553 (ЗЕО Ю N0:593), ООМ16-39-554 (ЗЕО ГО N0:594), ООМ16-39555 (ЗЕО ГО N0:595), ООМ16-39-561 (ЗЕО ГО N0:596), ООМ16-39-562 (ЗЕО ГО N0:597), ООМ16-39-563 (ЗЕО ГО N0:598), ООМ16-39-564 (ЗЕО ГО N0:599), ООМ16-39-571 (ЗЕО ГО N0:600), ООМ16-39-572 (ЗЕО ГО N0:601), ООМ16-39573 (ЗЕО ГО N0:602), ООМ16-39-574 (ЗЕО ГО N0:603), ϋΟΜ16-39-580 (ЗЕО ГО N0:604), ООМ16-39-591 (ЗЕО ГО N0:605), ООМ16-39-592 (ЗЕО ГО N0:606), ООМ16-39-593 (ЗЕО ГО N0:607), ООМ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39602 (ЗЕО ГО N0:609), ϋΟΜ16-39-603 (ЗЕО ГО N0:610), 0ОМ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-605 (ЗЕО ГО N0:612), ООМ16-39-607 (ЗЕО ГО N0:613), 00М16-39-611 (ЗЕО ГО N0:614), ООМ16-39-612 (ЗЕО ГО N0:615), ООМ16-39613 (ЗЕО ГО N0:616), ООМ16-39-614 (ЗЕО ГО N0:617), ООМ16-39-615 (8Е0 ГО N0:618), ϋΟΜ16-39-616 (8Е0 ГО N0:619), ООМ16-39-617 (8Е0 ГО N0:620), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ООМ16-39-619 (ЗЕО ГО N0:622).
Например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бЛЬ, выбранного из группы, состоящей из
- 26 013878
ООМ16-17 (ЗЕО ГО N0:325), ООМ16-18 (ЗЕО Ю N0:326), ООМ16-19 (ЗЕО ГО N0:327), ООМ16-20 (ЗЕО ГО N0:328), ООМ16-21 (ЗЕО ГО N0:329), ООМ16-22 (ЗЕО ГО N0:330), ООМ16-23 (ЗЕО ГО N0:331), Э0М16-24 (ЗЕО ГО N0:332), ООМ16-25 (ЗЕО Ю N0:333), ООМ16-26 (ЗЕО ГО N0:334), ООМ16-27 (ЗЕО ГО N0:335), 00М16-28 (ЗЕО ГО N0:336), ООМ16-29 (ЗЕО ГО N0:337), ООМ16-30 (ЗЕО ГО N0:338), ООМ16-31 (ЗЕО ГО N0:339), ООМ16-32 (ЗЕО ГО N0:340), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:341), ООМ16-35 (ЗЕО Ю N0:342), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:343), ООМ16-38 (ЗЕО ГО N0:344), ООМ16-39 (ЗЕО ГО N0:345), ООМ16-40 (ЗЕО ГО N0:346), ООМ16-41 (ЗЕО ГО N0:347), ООМ16-42 (ЗЕО ГО N0:348), ϋΟΜ 16-43 (ЗЕО ГО N0:349), 00М16Л4 (ЗЕО ГО N0:350), ООМ16-45 (ЗЕО Ю N0:351), 00М16-46 (ЗЕО ГО N0:352), ООМ16-47 (ЗЕО ГО N0:353), ООМ16-48 (ЗЕО ГО N0:354), ООМ16-49 (ЗЕО ГО N0:355), ООМ16-50 (ЗЕО Ι0 N0:356), ООМ16-59 (ЗЕО ГО N0:357), ООМ16-60 (ЗЕО ГО N0:358), ООМ16-61 (ЗЕО ГО N0:359), ООМ16-62 (ЗЕО ГО N0:360), ООМ16-63 (ЗЕО ГО N0:361), ООМ16-64 (ЗЕО ГО N0:362), ООМ16-65 (ЗЕО ГО N0:363), ООМ16-66 (ЗЕО ГО N0:364), ООМ16-67 (ЗЕО ГО N0:365), ООМ16-68 (ЗЕО ГО N0:366), ООМ16-69 (ЗЕО ГО N0:367), ΩΟΜ16-70 (ЗЕО ГО N0:368), ООМ16-71 (ЗЕО ГО N0:369), ООМ16-72 (ЗЕО ГО N0:370), ООМ16-73 (ЗЕО ГО N0:371), ООМ16-74 (ЗЕО ГО N0:372), ООМ16-75 (ЗЕО ГО N0:373), ООМ16-76 (ЗЕО ГО N0:374), ООМ16-77 (ЗЕО ГО N0:375), ООМ16-78 (ЗЕО ГО N0:376), ООМ16-79 (ЗЕО ГО N0:377), ООМ16-80 (ЗЕО ГО N0:378), ООМ16-81 (ЗЕО ГО N0:379), ΩΟΜ16-82 (ЗЕО ГО N0:380), ООМ16-83 (ЗЕО ГО N0:381), ООМ16-84 (ЗЕО ГО N0:382), ООМ16-85 (ЗЕО ГО
- 27 013878
N0:383), ООМ16-87 (8Е0 ГО N0:384), ООМ16-88 (ЗЕО ГО N0:385), ϋΟΜ16-89 (ЗЕО ГО N0:386), ООМ16-90 (ЗЕО ГО N0:387), ООМ16-91 (ЗЕО ГО N0:388), ООМ16-92 (ЗЕО ГО N0:389), ООМ16-94 (ЗЕО Ю N0:390), ООМ16-95 (ЗЕО ГО N0:391), ООМ16-96 (ЗЕО ГО N0:392), ООМ16-97 (ЗЕО Ю N0:393), ООМ16-98 (ЗЕО ГО N0:394), ООМ16-99 (ЗЕО ГО N0:395), ООМ16-ЮО (ЗЕО ГО N0:396), ООМ16-101 (ЗЕО ГО N0:397), 00М16-Ю2 (ЗЕО ГО N0:398), ООМ16-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:399), ООМ16-Ю4 (ЗЕО Ю N0:400), ООМ16-Ю5 (ЗЕО 10 N0:401), ϋΟΜ16106 (ЗЕО ГО N0:402), 00М16-Ю7 (ЗЕО ГО N0:403), ООМ16-Ю8 (ЗЕО ГО N0:404), ООМ16-Ю9 (ЗЕО ГО N0:405), ϋΟΜ16-110 (ЗЕО ГО N0:406), ϋΟΜ16111 (ЗЕО ГО N0.407), ООМ16-112 (ЗЕО ГО N0:408), ООМ16-113 (ЗЕО ГО N0:409), ООМ16-114 (ЗЕО ГО N0:410), 00М16-115 (ЗЕО ГО N0:411), Э0М16116 (ЗЕО ГО N0:412), ООМ16-117 (ЗЕО ГО N0:413), ООМ16-118 (ЗЕО ГО N0:414), ООМ16-119 (ЗЕО ГО N0:415), ϋΟΜ16-39-6 (ЗЕО ГО N0:416), ϋΟΜ1639-8 (ЗЕО ГО N0:417), ООМ16-39-34 (ЗЕО ГО N0:418), ООМ16-39-48 (ЗЕО ГО N0:419), ООМ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ООМ16-39-90 (ЗЕО ГО N0:421), ϋΟΜ 16-39-96 (ЗЕО ГО N0:422), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423), ООМ16-39-101 (ЗЕО ГО N0:424), ООМ16-39-Ю2 (ЗЕО ГО N0:425), 00М16-39-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:426), ООМ16-39-Ю4 (ЗЕО ГО N0:427), 00М16-39-Ю5 (ЗЕО ГО N0:428), ООМ16-39-Ю6 (ЗЕО ГО N0:429), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО ГО N0:430), 00М16-39108 (ЗЕО ГО N0:431), ООМ16-39-Ю9 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-1Ю (ЗЕО Ю N0:433), ООМ16-39-111 (ЗЕО ГО N0:434), 00М16-39-112 (ЗЕО ГО N0:435), ООМ16-39-113 (ЗЕО Ю N0:436), ϋΟΜ 16-39-114 (ЗЕО ГО N0:437), ООМ16-39115 (ЗЕО Ю N0:438), ООМ16-39-116 (ЗЕО ГО N0:439), ООМ16-39-117 (ЗЕО ГО N0:440), ООМ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441), ООМ16-39-201 (ЗЕО ГО N0:442), ϋΟΜ 16-39-202 (ЗЕО ГО N0:443), ООМ16-39-203 (ЗЕО ГО N0:444), ООМ16-39204 (ЗЕО Ю N0:445), ООМ16-39-205 (ЗЕО ГО N0:446), ООМ16-39-206 (ЗЕО Ю N0:447), ЭОМ16-39-207 (ЗЕО ГО N0:448), ϋΟΜ16-39-209 (ЗЕО ГО N0:449), ООМ16-52 (ЗЕО ГО N0:450), ΝΒ1 (ЗЕО ГО N0:451), ΝΒ2 (ЗЕО ГО N0:452), ΝΒ3 (ЗЕО ГО N0:453), ΝΒ4 (ЗЕО ГО N0:454), ΝΒ5 (ЗЕО Ю N0:455), ΝΒ6 (ЗЕО 10 N0:456), ΝΒ7 (ЗЕО ГО N0:457), ΝΒ8 (ЗЕО ГО N0:458), ΝΒ9 (ЗЕО ГО N0:459), ΝΒ10 (ЗЕО ГО N0:460), ΝΒ11 (ЗЕО Ι0 N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО ГО N0:462), ΝΒ13 (ЗЕО ГО N0:463), ΝΒ14 (ЗЕО ГО N0:464), ΝΒ15 (ЗЕО ГО N0:465), ΝΒ16 (ЗЕО ГО
N0:466), ΝΒ17 (ЗЕО Ι0 N0:467), ΝΒ18 (ЗЕО ГО N0:468), ΝΒ19 (ЗЕО ГО N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО ГО N0:470), ΝΒ21 (ЗЕО ГО N0:471) и ΝΒ22 (ЗЕО ГО N0:472).
Например. единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК может содержать аминокислотную последовательность. имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бЛЬ. выбранного из группы. состоящей из
- 28 013878
ООМ16-39-2Ю (ЗЕО ГО N0:541), ООМ16-39-211 (ЗЕО ГО N0:542), ООМ16-39212 (ЗЕО ГО N0:543), ООМ16-39-213 (ЗЕО ГО N0:544), ООМ16-39-214 (ЗЕО ГО N0:545), ООМ16-39-215 (ЗЕО ГО N0:546), ООМ16-39-216 (ЗЕО ГО N0:547), ООМ16-39-217 (ЗЕО ГО N0:548), ООМ16-39-218 (ЗЕО Ю N0:549), ООМ16-39219 (ЗЕО ГО N0:550), ООМ16-39-220 (ЗЕО ГО N0:551), ϋΟΜ16-39-221 (ЗЕО ГО N0:552), ООМ16-39-222 (ЗЕО ГО N0:553), ООМ16-39-223 (ЗЕО ГО N0:554), ООМ16-39-224 (ЗЕО ГО N0:555), ООМ16-39-225 (ЗЕО ГО N0:556), ООМ16-39226 (ЗЕО ГО N0:557), ООМ16-39-227 (ЗЕО ГО N0:558), ООМ16-39-228 (ЗЕО ГО N0:559), ООМ16-39-229 (ЗЕО ГО N0:560), ООМ16-39-230 (ЗЕО ГО N0:561), ООМ16-39-231 (ЗЕО ГО N0:562), ООМ16-39-232 (ЗЕО ГО N0:563), ООМ16-39233 (ЗЕО ГО N0:564), ООМ16-39-234 (ЗЕО ГО N0:565), ООМ16-39-235 (ЗЕО ГО N0:566), ООМ16-39-500 (ЗЕО ГО N0:725), ООМ16-39-502(ЗЕО ГО N0:726), ООМ16-39-503 (ЗЕО ГО N0:567), ООМ16-39-504 (ЗЕО ГО N0:568), ООМ16-39505 (ЗЕО ГО N0:569), ООМ16-39-506 (ЗЕО ГО N0:570), ООМ16-39-507 (ЗЕО ГО N0:571), ϋΟΜ16-39-508 (ЗЕО ГО N0:572), ООМ16-39-509 (ЗЕО ГО N0:573), ООМ16-39-5Ю (ЗЕО ГО N0:574), ϋΟΜ16-39-511 (ЗЕО ГО N0:575), ООМ16-39512 (ЗЕО ГО N0:576), РОМ16-39-521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39-522 (ЗЕО ГО N0:578), ООМ16-39-523 (ЗЕО ГО N0:579), ООМ16-39-524 (ЗЕО ГО N0:580), ООМ16-39-527 (ЗЕО ГО N0:581), ООМ16-39-525 (ЗЕО ГО N0:582), ООМ16-39526 (ЗЕО Ю N0:583), ООМ16-39-540 (ЗЕО ГО N0:584), ООМ16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), ООМ16-39-543 (ЗЕО 10 N0:587), ООМ16-39-544 (ЗЕО ГО N0:588), ООМ16-39-545 (ЗЕО ГО N0:589), ООМ16-39550 (ЗЕО ГО N0:590), ООМ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39-552 (ЗЕО ГО N0:592), ООМ16-39-553 (ЗЕО ГО N0:593), ООМ16-39-554 (ЗЕО ГО N0:594), ϋΟΜ 16-39-555 (ЗЕО ГО N0:595), ООМ16-39-561 (ЗЕО Ю N0:596), ООМ16-39562 (ЗЕО ГО N0:597), ООМ16-39-563 (ЗЕО ГО N0:598), ООМ16-39-564 (ЗЕО ГО N0:599), ООМ16-39-571 (ЗЕО ГО N0:600), ООМ16-39-572 (ЗЕО ГО N0:601), ООМ16-39-573 (ЗЕО ГО N0:602), ООМ16-39-574 (ЗЕО ГО N0:603), ООМ16-39580 (ЗЕО ГО N0:604), ООМ16-39-591 (ЗЕО ГО N0:605), ООМ16-39-592 (ЗЕО Ю N0:606), ООМ16-39-593 (ЗЕО ГО N0:607), 0ОМ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ϋΟΜ 16-39-602 (ЗЕО ГО N0:609), ООМ16-39-603 (ЗЕО ГО N0:610), ООМ16-39604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-605 (ЗЕО ГО N0:612), ϋΟΜ16-39-607 (ЗЕО ГО N0:613), ϋθМ16-39-611 (ЗЕО ГО N0:614), ООМ16-39-612 (ЗЕО ГО N0:615), ООМ16-39-613 (ЗЕО ГО N0:616), ООМ16-39-614 (ЗЕО ГО N0:617), ООМ16-39615 (ЗЕО ГО N0:618), ООМ16-39-616 (ЗЕО ГО N0:619), ООМ16-39-617 (ЗЕО ГО N0:620), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ϋΟΜ 16-39-619 (ЗЕО ГО N0:622).
В других воплощениях лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСЕ и в отношении ЕСЕК, содержит первый единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ и второй единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, где указанный первый единичный вариабельный домен иммуноглобулина конкурирует за связывание с УЕСЕ с бевацизумабом и/или антителом 2С3 (АТСС, инвентарный номер РТА 1595); и указанный второй единичный вариабельный домен иммуноглобулина конкурирует за связывание с ЕСЕК с цетуксимабом.
В определенных воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСЕ и в отношении ЕСЕК и содержит по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, где лиганд содержит единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью ЙАЬ против УЕСЕ, выбранного из группы, состоящей из ТАК15-6 (5ЕО ГО N0:117), ТАК15-8 (5ЕО ГО N0:119) и ТАК15-26 (5ЕО ГО N0:123), и, кроме того, содержит единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательно
- 29 013878 стью, выбранной из группы, состоящей из
ООМ16-39 (ЗЕО Ю N0:345), 00М16-39-87 (ЗЕО ΙΟ N0:420), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО Ю N0:423), 00М16-39-Ю7 (ЗЕО Ю N0:430), ϋΟΜ16-39-109 (ЗЕО Ю N0:432), ООМ16-39115 (ЗЕО Ю N0:438) или ООМ16-39-200 (ЗЕО Ю N0:441).
В определенных воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРЯ и содержит по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРЯ, где лиганд содержит единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бЛЬ против УЕСР, выбранного из группы, состоящей из
ТАМ5-6 (ЗЕО Ю N0:117), ТАМ5-8 (ЗЕО Ι0 N0:119) и ТАМ5-26 (ЗЕО Ю
N0:123), и, кроме того, содержит единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРЯ, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из
ООМ16-39-521 (ЗЕО
Ю N0:577), ООМ16-39-541 (ЗЕО Ю N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО Ю N0:586), ООМ16-39-551 (ЗЕО Ю N0:591), ООМ16-39-601 (ЗЕО Ю N0:608), ООМ16-39604 (ЗЕО Ю N0:611), ООМ16-39-618 (ЗЕО Ю N0:621) и ϋΟΜ 16-39-619 (ЗЕО Ю N0:622).
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и ЕСРЯ, может ингибировать связывание эпидермального фактора роста (ЕСР) и/или трансформирующего фактора роста альфа (ТСР альфа) с ЕСРЯ, ингибировать активность ЕСРЯ и/или ингибировать активность ЕСРЯ без существенного ингибирования связывания эпидермального фактора роста (ЕСР) и/или трансформирующего фактора роста альфа (ТСР альфа) с ЕСРЯ. В дополнение, или альтернативно, лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРЯ, может ингибировать связывание УЕСР с рецептором 1 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСРЯ1) и/или рецептором 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСРЯ2), ингибировать активность УЕСР и/или ингибировать активность УЕСР без существенного ингибирования связывания УЕСР с УЕСРЯ1 и/или УЕСРЯ2.
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРЯ, может содержать белковую связывающую группировку (например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина) со специфичностью связывания в отношении УЕСР, связывающую УЕСР с аффинностью (ΚΌ), составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРЯ, может содержать белковую связывающую группировку (например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина) со специфичностью связывания в отношении ЕСРЯ, связывающую ЕСРЯ с аффинностью (ΚΌ), составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 пМ или от приблизительно 10 нМ до приблизительно 100 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРЯ, может связывать УЕСР с аффинностью (ΚΌ), составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРЯ, может связывать ЕСРЯ с аффинностью (ΚΌ), составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 пМ или от приблизительно 10 нМ до приблизительно 100 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРЯ, может содержать единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР, представляющий собой вариабельный домен тяжелой цепи антитела из тяжелых цепей (Унн), и/или единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРЯ, представляющий собой Унн.
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРЯ, может содержать единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР и единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРЯ, где единичные домены иммуноглобулинов выбраны из группы, состоящей из человеческого вариабельного домена тяжелой цепи (Ун) и человеческого вариабельного домена легкой цепи (Уъ).
В некоторых воплощениях лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и в
- 30 013878 отношении ЕСТК, может представлять собой 1дС-подобный формат, содержащий два единичных вариабельных домена иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСТ и два единичных вариабельных домена иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСТК.
В некоторых воплощениях лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСТ и в отношении ЕСТК, может содержать Тс-область антитела.
Изобретение также относится к лиганду, имеющему специфичность связывания в отношении УЕСТ, содержащему по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСТ, где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСТ конкурирует за связывание с УЕСТ с доменным антителом (ЙЛЬ) против УЕСТ, выбранным из группы, состоящей из
ТАР15-1 (8Е0 ГО N0:100), ТАР15-3 (ЗЕО
ГО N0:101), ТАР15-4 (ЗЕО ГО N0:102), ТАН15-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАР15-10 (ЗЕО ГО N0:104), ТАР15-11 (ЗЕО Ю N0:105), ТАР15-12 (ЗЕО ГО N0:106), ТАР15-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАР15-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАР15-15 (ЗЕО ГО N0:109), ТАР15-16 (ЗЕО Ю N0:110), ТАР15-17 (8Е0 ГО N0:111), ТАР15-18 (ЗЕО ГО N0:112), ТАР15-19 (ЗЕО ГО N0:113), ТАР15-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАР15-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАР15-5 (ЗЕО ГО N0:116), ТАК15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАР15-7 (ЗЕО ГО N0:118), ТАЕМ 5-8 (ЗЕО ГО N0:119), ТАЕМ 5-23 (ЗЕО ГО N0:120), ТАЕМ5-24 (ЗЕО ГО N0:121), ТАР15-25 (ЗЕО ГО N0:122), ТАЕМ5-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАЕМ 5-27 (ЗЕО ГО N0:124), ТАЕМ 5-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАЕМ5-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАЕМ5-6-500 (ЗЕО ГО N0:127), ТАЕМ5-6-501 (ЗЕО ГО N0:128), ТАЕМ5-6-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАЕМ5-6-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАЕМ56-504 (ЗЕО ГО N0:131), ТАР15-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАР15-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАЕМ5-6-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАР15-6-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАЕМ56-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАЕМ5-6-510 (ЗЕО ГО N0:137), ТАЕМ5-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ТАР15-8-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАЕМ5-8-502 (ЗЕО 10 N0:140), ТАР158-503 (ЗЕО ГО N0:141), ТАЕМ5-8-505 (ЗЕО ГО N0:142), ΤΑΕΜ5-8-506 (ЗЕО ГО N0:143), ТАР15-8-507 (ЗЕО ГО N0:144), ТАЕМ5-8-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАЕМ58-509 (ЗЕО ГО N0:146), ТАЕМ5-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАР15-8-511 (ЗЕО ГО N0:148), ТАЕМ5-26-500 (ЗЕО ГО N0:149), ТАН15-26-501 (ЗЕО ГО N0:150), ТАР15-26-502 (ЗЕО ГО N0:151), ТАР15-26-503 (ЗЕО ГО N0:152), ТАР15-26-504 (ЗЕО ГО N0:153), ТАР15-26-505 (ЗЕО ГО N0:154), ТАР15-26-506 (ЗЕО ГО N0:155), ТАР 15-26-507 (ЗЕО ГО N0:156), ТАЕМ 5-26-508 (ЗЕО ГО N0:157), ТАЕМ5-26-509 (ЗЕО ГО N0:158), ТАР15-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ТАР15-26-511 (ЗЕО ГО N0:160), ТАР15-26-512 (ЗЕО ГО N0:161), ТАР15-26-513 (ЗЕО ГО N0:162), ТАЕМ5-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ТАЕМ5-26-515 (ЗЕО ГО N0:164), ТАР15-26-516 (ЗЕО ГО N0:165), ΤΑΕΜ5-26-517 (ЗЕО ГО N0:166), ΤΑΕΜ5-26-518 (ЗЕО ГО N0:167), ТАР15-26-519 (ЗЕО ГО N0:168), ТАЕМ5-26-520 (ЗЕО ГО
N0:169), ТАР15-26-521 (ЗЕО !□ N0:170), ТАР15-26-522 (8Е0 ГО N0:171),
ТАР15-26-523 (ЗЕО ГО N0:172), ТАР15-26-524 (8Е0 ГО N0:173), ТАЕ15-26-525 (ЗЕО ГО N0:174), ТАЕМ5-26-526 (ЗЕО ГО N0:175), ТАР15-26-527 (ЗЕО ГО
N0:176), ТАР15-26-528 (ЗЕО ГО N0:177), ТАР15-26-529 (ЗЕО ГО N0:178),
ТАР15-26-530 (ЗЕО Ю N0:179), ТАР15-26-531 (ЗЕО ГО N0:180), ТАЕМ5-26-532 (ЗЕО ГО N0:181), ТАР 15-26-533 (ЗЕО ГО N0:182), ΤΑΕΜ5-26-534 (ЗЕО ГО N0:183), ТАЕМ5-26-535 (ЗЕО ГО N0:184), ΤΑΕΜ5-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ТАР15-26-537 (ЗЕО ГО N0:186), ТАЕМ5-26-538 (ЗЕО ΙΟ N0.187), ТАР15-26-539 (ЗЕО ГО N0:188), ТАР15-26-540 (8Е0 ГО N0:189), ТАР15-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАР15-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ТАР15-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ТАР15-26-544 (ЗЕО ГО N0:193), ТАЕМ 5-26-545 (ЗЕО Ю N0:194), ТАР15-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ТАК15-26-547 (8Е0 ГО N0:196), ТАР15-26-548 (ЗЕО ГО N0:197) и ТАР15-26-549 (ЗЕО ГО N0:198), ТАР15-26-550 (ЗЕО ГО N0:539), и ТАР 15-26-551 (ЗЕО ГО N0:540).
Например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСТ может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последова
- 31 013878 тельностью бАЬ, выбранного из группы, состоящей из
ТАК15-1 (ЗЕО Ю N0:100), ТАК15-3 (ЗЕО Ю N0:101), ТАР15-4 (ЗЕО Ю N0:102), ТАК15-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАК15-10 (ЗЕО 10 N0:104), ТАК15-11 (ЗЕО ГО N0:105), ТАК15-12 (ЗЕО ГО N0:106), ТАК15-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАК15-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАК15-15 (ЗЕО ГО N0:109), ТАК15-16 (ЗЕО ГО N0:110), ТАВ15-17 (ЗЕО ГО N0:111), ТАК15-18 (ЗЕО Ю N0:112), ТАК15-19 (ЗЕО ГО N0:113), ТАК15-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАК15-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАК15-5 (ЗЕО ГО N0:116), ТАЕ 15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАК15-7 (ЗЕО 10 N0:118), ТАК15-8 (ЗЕО ГО N0:119), ТАЕ 15-23 (ЗЕО ГО N0:120), ТАЕ15-24 (ЗЕО ГО N0:121), ТАЕ15-25 (ЗЕО ГО N0:122), ТАК15-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАЕ15-27 (ЗЕО ГО N0:124), ТАЕ15-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАК15-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАЕ15-6-500 (ЗЕО ГО N0:127), ТАЕ 15-6-501 (ЗЕО ГО N0:128), ТАЕ15-6-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАН156-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАЕ15-6-504 (ЗЕО ГО N0:131), ТАЕ15-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАЕ15-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАЕ15-6-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАЕ156-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАЕ15-6-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАН15-6-510 (ЗЕО ГО N0:137), ТАЕ15-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ТАК15-8-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАЕ15О СЛО /ССГ» Ш ЫГН4Л1 ΤΛΟΚΟίΜ /ССЛ 1П К1П-1И1Х ТЛО1С о СЛГ /СНГ, ΙΠ <Х<_ГС_ 1Ь· Ιΐν. ΐτν/, /~1| Λ νσ I и I ЧХХ. I I у, I /—II X I (υΐ,ν/ί 1|_/
N0:142), ΤΑΕ15-8-506 (ЗЕО Ю N0:143), ΤΑΕ15-8-507 (ЗЕО Ю N0:144), ΤΑΕ158-508 (ЗЕО Ю N0:145), ΤΑΕ15-8-509 (ЗЕО Ю N0:146), ΤΑΕ15-8-510 (ЗЕО 10 N0:147), ΤΑΚ15-8-511 (ЗЕО ГО N0:148), ΤΑΡ15-26-500 (5ΕΟ 10 N0:149), ΤΑΕ1526-501 (ЗЕО ГО N0:150), ΤΑΕ15-26-502 (8Ε0 ΙΟ N0:151), ΤΑΕ15-26-503 (ЗЕО Ю N0:152), ΤΑΕ15-26-504 (ЗЕО Ю N0:153), ΤΑΕ15-26-505 (3Ε0 ΙΟ N0:154), ΤΑΕ15-26-506 (3Ε0 ΙΟ N0:155), ΤΑΕ15-26-507 (8Ε(2 ГО ΝΟ.Ί56), ΤΑΕ15-26-508 (ЗЕО Ю N0:157), ΤΑΕ15-26-509 (ЗЕО ГО N0:158), ΤΑΕ15-26-510 (ЗЕО Ю N0:159), ΤΑΕ15-26-511 (ЗЕО ГО N0:160), ΤΑΚ15-26-512 (ЗЕО ГО N0:161), ΤΑΕ15-26-513 (ЗЕО Ю N0:162), ΤΑΚ15-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ΤΑΒ15-26-515 (ЗЕО Ю N0:164), ΤΑΡ15-26-516 (ЗЕО ГО N0:165), ΤΑΕ15-26-517 (ЗЕО Ю N0:166), ΤΑΒ15-26-518 (ЗЕО ГО N0:167), ΤΑΕ15-26-519 (8ΕΩ ГО N0:168), ΤΑΕ15-26-520 (ЗЕО ГО N0:169), ΤΑΕ15-26-521 (5ΕΟ ΙΟ N0:170), ΤΑΕ15-26-522 (ЗЕО Ю N0:171), ΤΑΕ15-26-523 (ЗЕО ГО N0:172), ΤΑΕ15-26-524 (ЗЕО ГО
N0:173), ΤΑΕ15-26-525 (ЗЕО ГО N0:174), ΤΑΕ15-26-526 (ЗЕО Ю N0:175),
ΤΑΕ15-26-527 (ЗЕО Ю N0:176), ΤΑΒ15-26-528 (ЗЕО Ю N0:177), ΤΑΕ15-26-529 (ЗЕО Ю N0:178), ΤΑΕ15-26-530 (ЗЕО Ю N0:179), ΤΑΚ15-26-531 (ЗЕО ГО
N0:180), ТАРИ5-26-532 (ЗЕО ГО N0:181), ΤΑΕ15-26-533 (ЗЕО ГО N0:182),
ΤΑΚ15-26-534 (ЗЕО Ю N0:183), ΤΑΕ15-26-535 (ЗЕО Ю N0:184), ΤΑΕ15-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ΤΑΕ15-26-537 (ЗЕО ГО N0:186), ΤΑΕ15-26-538 (ЗЕО ГО
N0:187), ΤΑΕ15-26-539 (ЗЕО ГО N0:188), ΤΑΕ15-26-540 (ЗЕО Ю N0:189),
ΤΑΕ15-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ΤΑΕ15-26-542 (3Ε0 ΙΟ N0:191), ΤΑΒ15-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ΤΑΚ15-26-544 (ЗЕО Ю N0:193), ΤΑΕ15-26-545 (ЗЕО ГО N0:194), ΤΑΕ 15-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ΤΑΚ15-26-547 (ЗЕО ГО N0:196), ΤΑΕ15-26-548 (ЗЕО ГО N0:197) и ΤΑΡ15-26-549 (ЗЕО ГО N0:198), ΤΑΕ15-26-550 (ЗЕО ГО N0:539) и ТАЕ15-26-551 (ЗЕО ГО N0:540).
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСЕ, может ингибировать связывание УЕСЕ с рецептором 1 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕК1) и/или рецептором 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕК2), ингибировать активность УЕСЕ и/или ингибировать активность УЕСЕ без существенного ингибирования связывания УЕСЕ с УЕСЕК.1 и/или УЕСЕК2.
Лиганд. имеющий специфичность связывания в отношении УЕСЕ, может содержать единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, связывающий УЕСЕ с аффинностью (ΚΌ), составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСЕ, может связывать УЕСЕ с аффинностью (ΚΌ), составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
- 32 013878
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСЕ, может содержать единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, представляющий собой Унн.
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСЕ, может содержать единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, выбранный из группы, состоящей из человеческого Ун и человеческого Уь.
В некоторых воплощениях лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСЕ, представляет собой 1дС-подобный формат, содержащий по меньшей мере два единичных вариабельных домена иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ.
В некоторых воплощениях лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСЕ, содержит Ес-область антитела.
Изобретение также относится к лиганду, имеющему специфичность связывания в отношении ЕСЕК, содержащему по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК конкурирует за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (бАЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из
ООМ16-17 (ЗЕО Ю N0:325), ООМ16-18 (ЗЕО 10 N0:326), ООМ16-19 (5Е0 Ю N0:327), ϋΟΜ16-20 (ЗЕО ГО N0:328), ϋΟΜ16-21 (ЗЕО ГО N0:329), ООМ16-22 (ЗЕО ГО N0:330), ООМ16-23 (ЗЕО ГО N0:331), ООМ16-24 (ЗЕО ГО N0:332), ООМ16-25 (ЗЕО ГО N0:333), ООМ16-26 (ЗЕО ГО N0:334), ООМ16-27 (ЗЕО ГО N0:335), ООМ16-28 (ЗЕО ГО N0:336), ООМ16-29 (ЗЕО Ю N0:337), ϋΟΜ16-30 (ЗЕО ГО N0:338), 00М16-31 (ЗЕО ГО N0:339), ООМ16-32 (ЗЕО ГО N0:340), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:341), ООМ16-35 (ЗЕО ГО N0:342), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:343), ООМ16-38 (ЗЕО ГО N0:344), 00М16-39 (ЗЕО ГО N0:345), ООМ16-40 (ЗЕО ГО N0:346), 00М16-41 (ЗЕО ГО N0:347), 00М16-42 (ЗЕО ГО N0:348), ООМ16-43 (ЗЕО ГО N0:349), ООМ16-44 (ЗЕО ГО N0:350), 00М16-45 (ЗЕО ГО N0:351), ООМ16-46 (ЗЕО ГО N0:352), ООМ16-47 (ЗЕО ГО N0:353), ООМ16-48 (ЗЕО Ю N0:354), йОМ 16-49 (ЗЕО ГО N0:355), РОМ16-50 (ЗЕО ГО N0:356), 00М16-59 (ЗЕО ГО N0:357), ООМ16-60 (ЗЕО ГО N0:358), ООМ16-61 (ЗЕО ГО N0:359), 00М16-62 (ЗЕО ГО N0:360), ϋΟΜ16-63 (ЗЕО ГО N0:361), ООМ16-64 (ЗЕО ГО N0:362), ООМ16-65 (ЗЕО ГО N0:363), ООМ16-66 (ЗЕО ГО N0:364), ООМ16-67 (ЗЕО ГО N0:365), ООМ16-68 (ЗЕО Ю N0:366), ООМ16-69 (ЗЕО ГО N0:367), ООМ16-70 (ЗЕО ГО N0:368), ООМ16-71 (ЗЕО ГО N0:369), ООМ16-72 (ЗЕО ГО N0:370), 00М16-73 (ЗЕО ГО N0:371), ϋΟΜ 16-74 (ЗЕО ГО N0:372), ООМ16-75 (ЗЕО ГО N0:373), ООМ16-76 (ЗЕО Ι0 N0:374), ООМ16-77 (ЗЕО ГО N0:375), ООМ16-78 (ЗЕО ГО N0:376), ООМ16-79 (ЗЕО ГО N0:377), ООМ16-80 (ЗЕО ГО N0:378), ООМ16-81 (ЗЕО ГО
- 33 013878
N0:379), ϋΟΜ16-82 (δΕΟ ΙΟ N0:380), ϋΟΜ16-83 (ЗЕО ГО N0:381), ϋΟΜ16-84 (ЗЕО ГО N0:382), ООМ16-85 (ЗЕО ГО N0:383), ООМ16-87 (ЗЕО ГО N0:384), ООМ16-88 (ЗЕО ГО N0:385), ООМ16-89 (ЗЕО ГО N0:386), ООМ16-90 (ЗЕО ГО N0:387), ООМ16-91 (ЗЕО ГО N0:388), ООМ16-92 (ЗЕО ГО N0:389), ООМ16-94 (ЗЕО ГО N0:390), ООМ16-95 (ЗЕО ГО N0:391), 00М16-96 (ЗЕО ГО N0:392), ϋΟΜ 16-97 (ЗЕО Ю N0:393), ООМ16-98 (ЗЕО ГО N0:394), ООМ16-99 (ЗЕО ГО N0:395), ООМ16-ЮО (ЗЕО ГО N0:396), ООМ16-101 (ЗЕО ГО N0:397), ϋ0Μ16102 (ЗЕО Ю N0:398), ООМ16-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:399), 00М16-Ю4 (ЗЕО ГО N0:400), ООМ16-105 (ЗЕО ГО N0:401), ООМ16-106 (ЗЕО ГО N0:402), ϋ0Μ16107 (ЗЕО ГО N0:403), ООМ16-Ю8 (ЗЕО ГО N0:404), ООМ16-109 (ЗЕО ГО N0:405), 0ОМ16-110 (ЗЕО ГО N0:406), ООМ16-111 (ЗЕО ГО N0:407), ϋΟΜ16112 (ЗЕО ГО N0:408), ООМ16-113 (ЗЕО ГО N0:409), ООМ16-114 (ЗЕО ГО
N0:410), ООМ16-115 (ЗЕО ГО N0:411), ООМ16-116 (ЗЕО ГО N0:412), 00М16117 (ЗЕО ГО N0:413), ООМ16-118 (ЗЕО ГО N0:414), ООМ16-119 (ЗЕО ГО
N0:415), ООМ16-39-6 (ЗЕО ГО N0:416), ООМ16-39-8 (ЗЕО ГО N0:417), 00М1639-34 (ЗЕО ГО N0:418), ООМ16-39-48 (ЗЕО ГО N0:419), ЭОМ16-39-87 (ЗЕО ГО
1ЧУ.‘ κιη-лбпх η/ΊΛΛ-ιή_<ια.ύη гссл рп мл>л<)1\ ппыне по сй /ссп ш κιπ λοοχ 1ЧЧУ.~Т^\У/, I |_У у, ι_ζ\_/ινι ! V-XX I Ι_Ζ Ιΐν ,*τϋ
ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423), ϋΟΜ16-39-101 (ЗЕО ГО N0:424), ϋΟΜ16-39
102 (ЗЕО ГО N0:425), ООМ16-39-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:426), ООМ16-39-104 (ЗЕО ГО
N0:427), ООМ16-39-Ю5 (ЗЕО ГО N0:428), ООМ16-39-Ю6 (ЗЕО ГО N0:429), ООМ16-39-107 (ЗЕО ГО N0:430), ООМ16-39-108 (ЗЕО ГО N0:431), ООМ16-39109 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-1Ю (ЗЕО ГО N0:433), ООМ16-39-111 (ЗЕО ГО N0:434), ООМ16-39-112 (ЗЕО ГО N0:435), ООМ16-39-113 (ЗЕО ГО N0:436), ООМ16-39-114 (ЗЕО ГО N0:437), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438), ООМ16-39116 (ЗЕО ГО N0:439), ООМ16-39-117 (ЗЕО ГО N0:440), ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441), ООМ16-39-201 (ЗЕО ГО N0:442), ООМ16-39-202 (ЗЕО ГО N0:443), ϋΟΜ16-39-203 (ЗЕО ГО N0:444), ООМ16-39-204 (ЗЕО ГО N0:445), ООМ16-39205 (ЗЕО ГО N0:446), ООМ16-39-206 (ЗЕО ГО N0:447), ООМ16-39-207 (ЗЕО ГО N0:448), ООМ16-39-209 (ЗЕО ГО N0:449), ООМ16-52 (ЗЕО ГО N0:450), ΝΒ1 (ЗЕО ГО N0:451), ΝΒ2 (ЗЕО ГО N0:452), ΝΒ3 (ЗЕО ГО N0:453), ΝΒ4 (ЗЕО ГО N0:454), ΝΒ5 (ЗЕО ГО N0:455), ΝΒ6 (ЗЕО ГО N0:456), ΝΒ7 (ЗЕО ГО N0:457), ΝΒ8 (ЗЕО ГО N0:458), ΝΒ9 (ЗЕО ГО N0:459), ΝΒ10 (ЗЕО ГО N0:460), ΝΒ11 (ЗЕО ГО N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО Ю N0:462), ΝΒ13 (ЗЕО ГО N0:463), ΝΒ14 (ЗЕО ГО N0:464), ΝΒ15 (ЗЕО ГО N0:465), ΝΒ16 (ЗЕО ГО N0:466), ΝΒ17 (ЗЕО ГО N0:467), ΝΒ18 (ЗЕО ГО N0:468), ΝΒ19 (ЗЕО ГО N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО ГО N0:470), ΝΒ21 (ЗЕО ГО N0:471) и ΝΒ22 (ЗЕО ГО N0:472).
Изобретение также относится к лиганду, имеющему специфичность связывания в отношении ЕСЕК, содержащему по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК конкурирует за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (бЛЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из
- 34 013878 ϋΟΜ16-39-210 (δΕΟ Ю N0:541), ϋΟΜ1639-211 (ЗЕО Ю N0:542), ΟΟΜ16-39-212 (6Ε0 ίϋ N0:543), ΟΟΜ16-39-213 (8Ε0 Ю N0:544), ΟΟΜ16-39-214 (δΕΟ Ю N0:545), ΟΟΜ16-39-215 (ЗЕО Ю N0:546), ΟΟΜ16-39-216 (δΕΟ Ю N0:547), ΟΟΜ16-39-217 (ЗЕО Ю N0:548), ΟΟΜ16-39218 (ЗЕО Ю N0:549), ΟΟΜ16-39-219 (8Ε0 Ю N0:550), ΟΟΜ16-39-220 (δΕΟ ΙΟ N0:551), ϋΟΜ 16-39-221 (ЗЕО Ю N0:552), ΟΟΜ16-39-222 (ЗЕО Ю N0:553), ϋΟΜ16-39-223 (ЗЕО Ю N0:554), ϋΟΜ16-39-224 (δΕΟ Ю N0:555), ϋΟΜ16-39225 (ЗЕО Ю N0:556), ΟΟΜ16-39-226 (ЗЕО Ю N0:557), ΟΟΜ16-39-227 (ЗЕО Ю N0:558), ΟΟΜ16-39-228 (ЗЕО Ю N0:559), ΟΟΜ16-39-229 (ЗЕО ГО N0:560), ΟΟΜ16-39-230 (δΕΟ Ю N0:561), ΟΟΜ16-39-231 (δΕΟ ΙΟ N0:562), ΟΟΜ16-39232 (δΕΟ Ю N0:563), ϋΟΜ16-39-233 (ЗЕО Ю N0:564), ΟΟΜ16-39-234 (ЗЕО Ю N0:565), ΟΟΜ16-39-235 (δΕΟ Ю N0:566), ϋΟΜ16-39-500 (8Ε0 Ю N0:725), ϋΟΜ16-39-502(δΕΟ Ю N0:726), ΟΟΜ16-39-503 (ЗЕО Ю N0:567), ΟΟΜ16-39-504 (ЗЕО Ю N0:568), ϋΟΜ16-39-505 (ЗЕО Ю N0:569), ΟΟΜ16-39-506 (8Ε0 Ю N0:570), ϋΟΜ 16-39-507 (8Ε0 Ю N0:571), ΟΟΜ16-39-508 (ЗЕО Ю N0:572), ϋΟΜ16-39-509 (8Ε0 ΙΟ N0:573), 00Μ16-39-510 (8Ε0 Ю N0:574), ΟΟΜ16-39511 (8Ε0 Ю N0:575), ΟΟΜ16-39-512 (8Ε0 ΙΟ N0:576), ΟΟΜ16-39-521 (ЗЕО Ю N0:577), ϋΟΜ16-39-522 (ЗЕО Ю N0:578), ΟΟΜ16-39-523 (8Ε0 Ю N0:579), ΩΟΜ16-39-524 (8Ε0 Ю N0:580), ϋΟΜ16-39-527 (ЗЕО Ю N0:581), ЭОМ16-39525 (δΕΟ Ю N0:582), ϋΟΜ16-39-526 (δΕΟ Ю N0:583), ϋΟΜ16-39-540 (ЗЕО Ю N0:584), ΟΟΜ16-39-541 (ЗЕО Ю N0:585), ΟΟΜ16-39-542 (ЗЕО Ю N0:586), ΟΟΜ16-39-543 (8Ε0 Ю N0:587), ΟΟΜ16-39-544 (ЗЕО ΙΟ N0:588), ΟΟΜ16-39545 (8Ε0 Ю N0:589), ΟΟΜ16-39-550 (δΕΟ Ю N0:590), ЭОМ16-39-551 (8Ε0 Ю N0:591), ϋΟΜ16-39-552 (δΕΟ Ю N0:592), ΟΟΜ16-39-553 (ЗЕО Ю N0:593), ϋΟΜ 16-39-554 (8Ε0 ΙΟ N0:594), ΟΟΜ16-39-555 (8Ε0 Ю N0:595), ΟΟΜ16-39561 (δΕΟ Ю N0:596), ϋΟΜ16-39-562 (ЗЕО Ю N0:597), ΟΟΜ16-39-563 (8Ε0 Ю N0:598), ΟΟΜ16-39-564 (ЗЕО Ю N0:599), ΟΟΜ16-39-571 (δΕΟ Ю N0:600), ϋΟΜ16-39-572 (ЗЕО Ю N0:601), ϋΟΜ16-39-573 (8Ε0 Ю N0:602), ϋΟΜ16-39574 (δΕΟ Ю N0:603), ϋΟΜ16-39-580 (8Ε0 ΙΟ N0:604), ΟΟΜ16-39-591 (ЗЕО Ю N0:605), ΟΟΜ16-39-592 (8Ε0 Ю N0:606), ΟΟΜ16-39-593 (δΕΟ Ю N0:607), ϋΟΜ16-39-601 (δΕΟ Ю N0:608), ΟΟΜ16-39-602 (ЗЕО Ю N0:609), ΟΟΜ16-39603 (8Ε0 ίϋ N0:610), ΟΟΜ16-39-604 (8Ε0 Ю N0:611), ΟΟΜ16-3 9-605 (8Ε0 Ю N0:612), ΟΟΜ16-39-607 (ЗЕО Ю N0:613), ΟΟΜ16-39-611 (δΕΟ Ю N0:614), ΟΟΜ16-39-612 (δΕΟ Ю N0:615), ϋΟΜ16-39-613 (ЗЕО Ю N0:616), ϋΟΜ16-39614 (ЗЕО Ю N0:617), ϋΟΜ16-39-615 (ЗЕО Ю N0:618), ΟΟΜ16-39-616 (δΕΟ Ю N0:619), ΟΟΜ16-39-617 (8Ε0 Ю N0:620), ΟΟΜ16-39-618 (8Ε0 Ю N0:621) и ΟΟΜ16-39-619 (ЗЕО Ю N0:622).
Например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕОРК может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью ЙЛЬ. выбранного из группы, состоящей из
- 35 013878 ϋΟΜ16-17 (ЗЕО Ю N0:325), ООМ16-18 (ЗЕО Ю N0:326), 00М16-19 (ЗЕО ГО N0:327), ООМ16-20 (ЗЕО ГО N0:328), ООМ16-21 (ЗЕО ГО N0:329), ООМ16-22 (ЗЕО ГО N0:330), ООМ16-23 (ЗЕО ГО N0:331), ООМ16-24 (ЗЕО Ю N0:332), ООМ16-25 (ЗЕО ГО N0:333). ООМ16-26 (ЗЕО ГО N0:334), ООМ16-27 (ЗЕО ГО N0:335), ООМ16-28 (ЗЕО ГО N0:336), ООМ16-29 (ЗЕО ГО N0:337), ООМ16-30 (ЗЕО ГО N0:338), ООМ16-31 (ЗЕО ГО N0:339), 00М16-32 (ЗЕО ГО N0:340), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:341), ООМ16-35 (ЗЕО ГО N0:342), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:343), ООМ16-38 (ЗЕО ГО N0:344), ООМ16-39 (ЗЕО ГО N0:345), ООМ16-40 (ЗЕО ГО N0:346), ООМ16-41 (ЗЕО ГО N0:347), 00М16-42 (ЗЕО ГО N0:348), ООМ16-43 (ЗЕО ГО N0:349), ООМ16-44 (ЗЕО ГО N0:350), ООМ16-45 (ЗЕО ГО N0:351), 00М16-46 (ЗЕО ГО N0:352), 00М16-47 (ЗЕО ГО N0:353), ООМ16-48 (ЗЕО ГО N0:354), ООМ16-49 (ЗЕО ГО N0:355), ООМ16-50 (ЗЕО ГО N0:356), ООМ16-59 (ЗЕО ГО N0:357), ООМ16-60 (ЗЕО ГО N0:358), ООМ16-61 (ЗЕО ГО N0:359), ϋΟΜ16-62 (ЗЕО ГО N0:360), ООМ16-63 (ЗЕО ГО N0:361), ООМ16-64 (ЗЕО ГО N0:362), ϋΟΜ 16-65 (ЗЕО ГО N0:363), ϋΟΜ 16-66 (ЗЕО ГО N0:364), 00М16-67 (ЗЕО ГО N0:365), ООМ16-68 (ЗЕО ГО N0:366), ООМ16-69 (ЗЕО ГО N0:367), ООМ16-70 (ЗЕО ГО N0:368), ООМ16-71 (ЗЕО ГО N0:369), ООМ16-72 (ЗЕО ГО N0:370), ООМ16-73 (ЗЕО ГО N0:371), ООМ16-74 (ЗЕО ГО N0:372), 00М16-75 (ЗЕО ГО N0:373), ООМ16-76 (ЗЕО ГО N0:374), 00М16-77 (ЗЕО ГО N0:375), 00М16-78 (ЗЕО Ю N0:376), ООМ16-79 (ЗЕО ГО N0:377), ϋΟΜ16-80 (ЗЕО ГО N0:378), ООМ16-81 (ЗЕО ГО N0:379), ООМ16-82 (ЗЕО ГО N0:380), ЭОМ16-83 (ЗЕО ГО N0:381), ООМ16-84 (ЗЕО ГО N0:382), ООМ16-85 (ЗЕО ГО N0:383), ООМ16-87 (ЗЕО ГО N0:384), ООМ16-88 (ЗЕО ГО N0:385), ООМ16-89 (ЗЕО ГО N0:386), ООМ16-90 (ЗЕО ГО N0:387), ООМ16-91 (ЗЕО ГО N0:388), ООМ16-92 (ЗЕО ГО N0:389), ООМ16-94 (ЗЕО ГО N0:390), ООМ16-95 (ЗЕО ГО N0:391), ООМ16-96 (ЗЕО ГО N0:392), ООМ16-97 (ЗЕО ГО N0:393), ООМ16-98 (ЗЕО ГО N0:394), ООМ16-99 (ЗЕО ГО N0:395), ϋΟΜ16-100 (ЗЕО ГО N0:396), Э0М16-Ю1 (ЗЕО ГО N0:397), 00М16-Ю2 (ЗЕО ГО N0:398), ООМ16-103 (ЗЕО ГО N0:399), 0ОМ16-Ю4 (ЗЕО ГО N0:400), ООМ16-Ю5 (ЗЕО ГО N0:401), ϋΟΜ16106 (ЗЕО ГО N0:402), ООМ16-Ю7 (ЗЕО ГО N0:403), ООМ16-Ю8 (ЗЕО ГО N0:404), ООМ16-Ю9 (ЗЕО ГО N0:405), 00М16-1Ю (ЗЕО ГО N0:406), ΩΟΜ16111 (ЗЕО ГО N0:407), ООМ16-112 (ЗЕО ГО N0:408), ООМ16-113 (ЗЕО ГО N0:409), ООМ16-114 (ЗЕО ГО N0:410), ООМ16-115 (ЗЕО ГО N0:411), ϋΟΜ16116 (ЗЕО ГО N0:412), ООМ16-117 (ЗЕО ГО N0:413), ООМ16-118 (ЗЕО ГО N0:414), ООМ16-119 (ЗЕО ГО N0:415), ООМ16-39-6 (ЗЕО ГО N0:416), ϋΟΜ1639-8 (ЗЕО ГО N0:417), ООМ16-39-34 (ЗЕО ГО N0:418), ООМ16-39-48 (ЗЕО ГО N0:419), ООМ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ООМ16-39-90 (ЗЕО ГО N0:421), ООМ16-39-96 (ЗЕО ГО N0:422), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423), 00М16-39-Ю1 (ЗЕО ГО N0:424), ООМ16-39-Ю2 (ЗЕО ГО N0:425), ООМ16-39-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:426), ООМ16-39-Ю4 (ЗЕО ГО N0:427), ООМ16-39-Ю5 (ЗЕО ГО N0:428), ООМ16-39-Ю6 (ЗЕО ГО N0:429), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО ГО N0:430), 00М16-39108 (ЗЕО ГО N0:431), ООМ16-39-109 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-1Ю (ЗЕО ГО N0:433), ООМ16-39-111 (ЗЕО ГО N0:434), ООМ16-39-112 (ЗЕО ГО N0:435), ООМ16-39-113 (ЗЕО ГО N0:436), ООМ16-39-114 (ЗЕО ГО N0:437), ООМ16-39115 (ЗЕО ГО N0:438), ООМ16-39-116 (ЗЕО ГО N0:439), ООМ16-39-117 (ЗЕО ГО N0:440), ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441), ϋΟΜ 16-39-201 (ЗЕО ГО N0:442), ООМ16-39-202 (ЗЕО ГО N0:443), ЭОМ16-39-203 (ЗЕО ГО N0:444), ООМ16-39204 (ЗЕО ГО N0:445), ООМ16-39-205 (ЗЕО ГО N0:446), ϋΟΜ16-39-206 (ЗЕО Ю
- 36 013878
N0:447), ООМ16-39-207 (ЗЕО ГО N0:448), ϋΟΜ16-39-209 (8Ε0 ГО N0:449),
00М16-52 (ЗЕО ГО N0:450), ΝΒ1 (8Е0 ГО N0:451), ΝΒ2 (ЗЕО ГО N0:452), ΝΒ3 (ЗЕО ГО N0:453), ΝΒ4 (ЗЕО ГО N0:454), ΝΒ5 (ЗЕО ГО N0:455), ΝΒ6 (ЗЕО ГО
N0:456), ΝΒ7 (ЗЕО ГО N0:457), ΝΒ8 (ЗЕО ГО N0:458), ΝΒ9 (ЗЕО ГО N0:459),
ΝΒ10 (ЗЕО ГО N0:460), ΝΒ11 (ЗЕО ГО N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО ГО N0:462), ΝΒ13 (ЗЕО ГО N0:463), ΝΒ14 (ЗЕО ГО N0:464), ΝΒ15 (ЗЕО ГО N0:465), ΝΒ16 (ЗЕО ГО
N0:466), ΝΒ17 (ЗЕО ГО N0:467), ΝΒ18 (ЗЕО ГО N0:468), ΝΒ19 (ЗЕО ГО N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО ГО N0:470), ΝΒ21 (ЗЕО ГО N0:471) и ΝΒ22 (ЗЕО ГО N0:472).
Например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью ЙАЬ, выбранного из группы, состоящей из
ООМ16-39-2Ю (ЗЕО ГО N0:541), ООМ16-39-211 (8Е0 ГО N0:542), 00М16-39212 (ЗЕО ГО N0:543), ООМ16-39-213 (ЗЕО ГО N0:544), ООМ16-39-214 (8Е0 ГО
N0:545), ООМ16-39-215 (ЗЕО ГО N0:546), ООМ16-39-216 (ЗЕО ГО N0:547), 00М16-39-217 (ЗЕО ГО N0:548), ООМ16-39-218 (ЗЕО ГО N0:549), ООМ16-39219 (ЗЕО ГО N0:550), 0ОМ16-39-220 (ЗЕО ГО N0:551), ϋΟΜ16-39-221 (8Е0 ГО N0:552), ООМ16-39-222 (ЗЕО ГО N0:553), ООМ16-39-223 (ЗЕО ГО N0:554), ϋΟΜ 16-39-224 (ЗЕО ГО N0:555), ООМ16-39-225 (8Е0 ГО N0:556), ООМ16-39226 (ЗЕО ГО N0:557), ϋΟΜ16-39-227 (ЗЕО ГО N0:558), ООМ16-39-228 (ЗЕО ГО N0:559), ООМ16-39-229 (ЗЕО ГО N0:560), ООМ16-39-230 (ЗЕО ГО N0:561), ООМ16-39-231 (ЗЕО ГО N0:562), ООМ16-39-232 (ЗЕО ГО N0:563), ООМ16-39233 (ЗЕО ГО N0:564), ООМ16-39-234 (ЗЕО ГО N0:565), ООМ16-39-235 (ЗЕО ГО N0:566), ООМ16-39-500 (8Е0 ГО N0:725), ООМ16-39-502(8ЕО ГО N0:726), ООМ16-39-503 (ЗЕО ГО N0:567), ООМ16-39-504 (ЗЕО ГО N0:568), ООМ16-39505 (ЗЕО ГО N0:569), ϋΟΜ16-39-506 (ЗЕО ГО N0:570), ООМ16-39-507 (ЗЕО ГО N0:571), ООМ16-39-508 (ЗЕО ГО N0:572), ООМ16-39-509 (ЗЕО ГО N0:573), ООМ16-39-5Ю (ЗЕО ГО N0:574), ООМ16-39-511 (ЗЕО ГО N0:575), 00М16-39512 (ЗЕО ГО N0:576), ООМ16-39-521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39-522 (ЗЕО ГО N0:578), ООМ16-39-523 (ЗЕО ГО N0:579), ООМ16-39-524 (ЗЕО ГО N0:580), ООМ16-39-527 (ЗЕО ГО N0:581), ООМ16-39-525 (ЗЕО ГО N0:582), 00М16-39526 (ЗЕО ГО N0:583), ϋΟΜ16-39-540 (ЗЕО ГО N0:584), 00М16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), О0М16-39-543 (8Е0 ГО N0:587), ООМ16-39-544 (ЗЕО ГО N0:588), ООМ16-39-545 (ЗЕО ГО N0:589), ООМ16-39550 (ЗЕО ГО N0:590), 00М16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39-552 (ЗЕО ГО N0:592), ООМ16-39-553 (ЗЕО ГО N0:593), ΩΟΜ16-39-554 (ЗЕО ГО N0:594), ООМ16-39-555 (ЗЕО ГО N0:595), ООМ16-39-561 (ЗЕО ГО N0:596), 00М16-39562 (ЗЕО ГО N0:597), Ω0Μ16-39-563 (ЗЕО ГО N0:598), 00М16-39-564 (ЗЕО ГО N0:599), ООМ16-39-571 (ЗЕО ГО N0:600), ООМ16-39-572 (ЗЕО ГО N0:601), ООМ16-39-573 (ЗЕО ГО N0:602), ООМ16-39-574 (ЗЕО ГО N0:603), ООМ16-39580 (ЗЕО ГО N0:604), ООМ16-39-591 (ЗЕО ГО N0:605), ООМ16-39-592 (ЗЕО ГО N0:606), ООМ16-39-593 (ЗЕО ГО N0.607), ϋΟΜ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39-602 (ЗЕО ГО N0:609), ООМ16-39-603 (ЗЕО ГО N0:610), 00М16-39604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-605 (ЗЕО ГО N0:612), ООМ16-39-607 (ЗЕО ГО N0:613), ООМ16-39-611 (ЗЕО ГО N0:614), ООМ16-39-612 (ЗЕО ГО N0:615), ϋΟΜ 16-39-613 (ЗЕО ГО N0:616), ООМ16-39-614 (ЗЕО ГО N0:617), ООМ16-39615 (ЗЕО ГО N0:618), ООМ16-39-616 (ЗЕО ГО N0:619), ООМ16-39-617 (ЗЕО ГО N0:620), ΏΟΜ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и Э0М16-39-619 (ЗЕО ГО N0:622).
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении ЕСРК, может ингибировать связывание эпидермального фактора роста (ЕСР) и/или трансформирующего фактора роста альфа (ТСР альфа) с ЕСРК, ингибировать активность ЕСРК и/или ингибировать активность ЕСРК без существенного ингибирования связывания эпидермального фактора роста (ЕСР) и/или трансформирующего фактора роста альфа (ТСР альфа) с ЕСРК.
- 37 013878
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении ЕСРК, может содержать единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, связывающий ЕСРК с аффинностью (ΚΌ), составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 пМ или от приблизительно 10 нМ до приблизительно 100 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и в отношении ЕСРК, может связывать ЕСРК с аффинностью (ΚΌ), составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 пМ или от приблизительно 10 нМ до приблизительно 100 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении ЕСРК, может содержать единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, представляющий собой Унн.
Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении ЕСРК, может содержать единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, выбранный из группы, состоящей из человеческого Ун и человеческого Уь.
В некоторых воплощениях лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении ЕСРК, представляет собой 1дС-подобный формат, содержащий по меньшей мере два единичных вариабельных домена иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК.
В некоторых воплощениях лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении ЕСРК, содержит Рс-область антитела.
В некоторых воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, антагонизирующий (ингибирующий) связывание человеческого ЕСРК с рецептором, где указанный полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина содержит последовательность области 3, определяющей комплементарность (СЭКЗ -последовательность), представляющую собой такую же последовательность СЭКЗ раскрытого здесь бАЬ против ЕСРК.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий ЕСРК, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь бАЬ против ЕСРК или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь бАЬ против ЕСРК не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет последовательность области 1, определяющей комплементарность (СЭК1последовательность), имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК1-последовательностью бАЬ против ЕСРК.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий ЕСРК, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь бАЬ против ЕСРК или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь бАЬ против ЕСРК не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет последовательность области 2, определяющей комплементарность (СЭК2последовательность), имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК2-последовательностью бАЬ против ЕСРК.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий ЕСРК, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь бАЬ против ЕСРК или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь бАЬ против ЕСРК не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет СОКЗ-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОКЗ-последовательностью бАЬ против ЕСРК.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий ЕСРК, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь бАЬ против ЕСРК или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь бАЬ против ЕСРК не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет СОК1-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК 1-последовательностью бАЬ против ЕСРК, и имеет СОК2-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК2-последовательностью бАЬ против ЕСРК.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий ЕСРК, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь бАЬ против ЕСРК или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь бАЬ против ЕСРК не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет СОК2-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭК2-последовательностью бАЬ против ЕСРК, и имеет СЭКЗ-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОКЗ-последовательностью бАЬ против ЕСРК.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий ЕСРК, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь бАЬ против ЕСРК или отличающуюся от
- З8 013878 аминокислотной последовательности раскрытого здесь ЙЛЬ против ЕСЕК не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет СОКТ-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК 1-последовательностью ЙЛЬ против ЕСЕК, и имеет СО КЗ-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОКЗ-последовательностью ЙЛЬ против ЕСЕК.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий ЕСЕК, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь ЙЛЬ против ЕСЕК или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь ЙЛЬ против ЕСЕК не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет СОКТ-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК 1-последовательностью ЙЛЬ против ЕСЕК, и имеет СОК2-последовательность> имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК2-последовательностью ЙЛЬ против ЕСЕК, и имеет СЭКЗпоследовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭКЗ-последовательностью ЙЛЬ против ЕСЕК.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист ЕСЕК, имеющий СЭК1последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК1-последовательностью раскрытого здесь ЙЛЬ против ЕСЕК.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист ЕСЕК, имеющий СЭК2последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК2-последовательностью раскрытого здесь ЙЛЬ против ЕСЕК.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист ЕСЕК, имеющий СЭКЗпоследовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭКЗ-последовательностью раскрытого здесь ЙЛЬ против ЕСЕК.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист ЕСЕК, имеющий СЭК1последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК1-последовательностью раскрытого здесь ЙЛЬ против ЕСЕК, и СЭК2-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК2-последовательностью ЙЛЬ против ЕСЕК.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист ЕСЕК, имеющий СЭК2последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК2-последовательностью раскрытого здесь ЙЛЬ против ЕСЕК, и СЭКЗ -последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭКЗ-последовательностью ЙЛЬ против ЕСЕК.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист ЕСЕК, имеющий СЭК1последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК1-последовательностью раскрытого здесь ЙЛЬ против ЕСЕК, и СЭКЗ-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭКЗ-последовательностью ЙЛЬ против ЕСЕК.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист ЕСЕК, имеющий СЭК1последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК1-последовательностью раскрытого здесь ЙЛЬ против ЕСЕК, и СЭК2-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК2-последовательностью ЙЛЬ против ЕСЕК, и СЭКЗ-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭКЗ-последовательностью ЙЛЬ против ЕСЕК.
В некоторых воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, антагонизирующий (ингибирующий) связывание человеческого УЕСЕ с рецептором, где указанный полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина содержит СЭКЗпоследовательность, представляющую собой такую же последовательность СЭКЗ раскрытого здесь ЙЛЬ против УЕСЕ.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий УЕСЕ, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь ЙЛЬ против УЕСЕ или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь ЙЛЬ против УЕСЕ не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет СОК1-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК1-последовательностью ЙЛЬ против УЕСЕ.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий УЕСЕ, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь ЙЛЬ против УЕСЕ или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь ЙЛЬ против УЕСЕ не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет СПК2-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК2-последовательностью ЙЛЬ против УЕСЕ.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий УЕСЕ, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь ЙЛЬ против УЕСЕ или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь ЙЛЬ против УЕСЕ не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет СОКЗ-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭКЗ-последовательностью ЙЛЬ против УЕСЕ.
- З9 013878
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий УЕСЕ, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет СПК1-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК 1-последовательностью ЙЛЬ против УЕСЕ, и имеет СПК2-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК2-последовательностью ЙЛЬ против УЕСЕ.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий УЕСЕ, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет СПК2-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭК 2-последовательностью ЙЛЬ против УЕСЕ, и имеет СОК3-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОКЗ-последовательностью ЙЛЬ против УЕСЕ.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий УЕСЕ, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет СПК1-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК 1-последовательностью ЙЛЬ против УЕСЕ, и имеет СЭКЗ-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭКЗ-последовательностью бЛЬ против УЕСЕ.
В других воплощениях лиганд содержит полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, связывающий УЕСЕ, где полипептид имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ или отличающуюся от аминокислотной последовательности раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ не более чем в 25 аминокислотных положениях, и имеет СПК1-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК 1-последовательностью ЙЛЬ против УЕСЕ, и имеет СПК2-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК.2-последовательностью ЙЛЬ против УЕСЕ, и имеет СЭКЗпоследовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭКЗ-последовательностью бЛЬ против УЕСЕ.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист УЕСЕ, имеющий СЭЕ1последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭМ-последовательностью раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист УЕСЕ, имеющий СЭЕ2последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК2-последовательностью раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист УЕСЕ, имеющий СЭКЗпоследовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭКЗ-последовательностью раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист УЕСЕ, имеющий СЭЕ1последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭМ-последовательностью раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ, и СЭК2-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК2-последовательностью ЙЛЬ против УЕСЕ.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист УЕСЕ, имеющий СЭЕ2последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СОК2-последовательностью раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ, и СЭКЗ -последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭКЗ-последовательностью бЛЬ против УЕСЕ.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист УЕСЕ, имеющий СЭЕ1последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭМ-последовательностью раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ, и СЭКЗ -последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭКЗ-последовательностью бЛЬ против УЕСЕ.
В другом воплощении изобретение представляет собой антагонист УЕСЕ, имеющий СОК.1последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭМ-последовательностью раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ, и СЭК2-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭК2-последовательностью ЙЛЬ против УЕСЕ, и СЭКЗ-последовательность, имеющую по меньшей мере 50% идентичность с СЭКЗ-последовательностью бЛЬ против УЕСЕ.
В дополнительных воплощениях любые из описанных здесь лигандов, кроме того, содержат токсин, такой как цитотоксин, генератор свободных радикалов, антиметаболит, белок, полипептид, пептид, фотохимически активный агент, антисмысловое соединение, химиотерапевтическое средство, радионуклид или внутриклеточное антитело (т1гаЬойу, интратело). В определенных воплощениях токсин представляет собой поверхностно-активный токсин (например, генератор свободных радикалов, радионуклид).
В других воплощениях лиганд, кроме того, содержит группировку, увеличивающую период полу
- 40 013878 выведения, такую как полиалкиленгликольная группировка, альбумин сыворотки или его фрагмент, рецептор трансферрина или его часть, связывающая трансферрин, или группировка, содержащая сайт связывания для полипептида, увеличивающего период полувыведения ίη νίνο. В некоторых воплощениях группировка, увеличивающая период полувыведения, представляет собой группировку, содержащую сайт связывания для полипептида, увеличивающего период полувыведения ίη νίνο, выбранного из группы, состоящей из связывающего белка на основе связывающего 1дС домена белка А §1арЫ1ососсик аигеик (аГПЬойу. аффитела), домена белка А ЛарШососсик аигеик (8рА), домена рецептора класса А липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), домена ЕСЕ и связывающего белка на основе внеклеточных доменов рецепторов (ау1шег, авимера).
В других воплощениях группировка, увеличивающая период полувыведения, представляет собой антитело или фрагмент антитела (например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина), содержащие сайт связывания для альбумина сыворотки или неонатального Ес-рецептора.
В определенных воплощениях группировка, увеличивающая период полувыведения, представляет собой единичный вариабельный домен иммуноглобулина, содержащий сайт связывания для альбумина сыворотки, конкурирующий за связывание с человеческим альбумином сыворотки с ЙАЬ, выбранным из группы, состоящей из
ООМ7т-16 (8Е0 ГО ΝΟ: 473), ϋΟΜ7ιη-12 (ЗЕО ГО ΝΟ: 474), ООМ7т-26 (ЗЕО ГО N0: 475), ООМ7Г-1 (ЗЕО ГО N0: 476), ООМ7г-3 (ЗЕО ГО ΝΟ: 477), ООМ7Г-4 (ЗЕО ГО N0: 478), ООМ7г-5 (ЗЕО ГО ΝΟ: 479), РОМ7Г-7 (ЗЕО ГО ΝΟ: 480), ϋΟΜ7Γ-8 (8ЕО ГО N0: 481), ООМ7И-2 (ЗЕО ГО N0: 482), ООМ75-3 (ЗЕО ГО N0: 483), ϋΟΜ7ή-4 (ЗЕО ГО ΝΟ: 484), ϋΟΜ7Ιι-6 (ЗЕО ГО N0: 485), ϋ0Μ7Μ (ЗЕО ГО ΝΟ: 486), ООМ70-7 (ЗЕО ГО N0: 487), ϋΟΜ7ίι-22 (ЗЕО ГО N0: 489), ООМ7И-23 (ЗЕО ГО N0: 490), ООМ75-24 (ЗЕО ГО N0: 491), ООМ7Н-25 (ЗЕО ГО N0: 492), ООМ7И-26 (ЗЕО Ю N0: 493), ООМ70-21 (ЗЕО ГО ΝΟ: 494), ООМ70-27 (ЗЕО ГО N0 : 495), ООМ7Й-8 (ЗЕО ГО N0: 496), ΩΟΜ7Γ-13 (ЗЕО ГО N0: 497), ООМ7г-14 (ЗЕО ГО N0: 498), ООМ7Г-15 (ЗЕО ГО ΝΟ: 499), ООМ71-16 (ЗЕО ГО ΝΟ: 500), ООМ7Г-17 (ЗЕО ГО ΝΟ: 501), ϋΟΜ7Μ8 (ЗЕО ГО ΝΟ: 502), ООМ7г-19 (ЗЕО ГО N0: 503), ООМ7г-20 (ЗЕО ГО N0: 504), □ОМ7Г-21 (ЗЕО ГО N0: 505), ООМ7Г-22 (ЗЕО ГО N0: 506), ООМ7г-23 (ЗЕО ГО N0: 507), ООМ7Г-24 (ЗЕО ГО N0: 508), СОМ71-25 (ЗЕО ГО ΝΟ: 509), ООМ7Г-26 (ЗЕО ГО N0: 510), ООМ7Г-27 (ЗЕО ГО N0: 511), ООМ7Г-28 (ЗЕО ГО N0: 512), ϋΟΜ7π-29 (ЗЕО ГО ΝΟ: 513), ООМ7г-30 (ЗЕО ГО ΝΟ: 514), ООМ7г-31 (ЗЕО ГО ΝΟ: 515), ООМ7Г-32 (ЗЕО ГО N0: 516) и ООМ7г-33 (ЗЕО ГО N0: 517).
Например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина, содержащий сайт связывания для альбумина сыворотки, может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 85% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью ЙАЬ, выбранного из группы, состоящей из
ООМ7ГП-16 (ЗЕО ГО N0: 473), ООМ7т-12 (ЗЕО ГО ΝΟ: 474), ООМ7т-26 (ЗЕО ГО N0: 475), 00Μ7Γ-Ι (ЗЕО ГО ΝΟ: 476), ООМ7Г-3 (ЗЕО ГО ΝΟ: 477), ϋΟΜ7ί-4 (ЗЕО ГО N0: 478), ООМ7Г-5 (ЗЕО ГО ΝΟ: 479), ϋΟΜ7Γ-7 (ЗЕО ГО N0: 480), ООМ7Г-8 (ЗЕО ГО N0: 481), ООМ75-2 (ЗЕО ГО ΝΟ: 482), ϋΟΜ7Μ-3 (8Е0 ГО N0: 483), ϋΟΜ7ίι-4 (ЗЕО ГО N0: 484), ϋΟΜ7Ιι-6 (ЗЕО ГО N0: 485), ϋΟΜ7ίι-1 (ЗЕО ГО N0: 486), ООМ7И-7 (ЗЕО ГО N0: 487), ООМ7И-22 (ЗЕО ГО N0: 489), ΟΟΜ7Ϊ1-23 (ЗЕО ГО N0: 490), ϋΟΜ7ίι-24 (ЗЕО ГО N0: 491), ООМ75-25 (ЗЕО ГО N0: 492), ООМ7Г1-26 (ЗЕО ГО ΝΟ: 493), ООМ7И-21 (ЗЕО ГО N0: 494), ООМ7И-27 (ЗЕО ГО N0: 495), ΟΟΜ7Ϊ1-8 (ЗЕО ГО N0: 496), ООМ7МЗ (ЗЕО ГО N0: 497), ООМ7Г-14 (ЗЕО ГО ΝΟ: 498), ООМ7Г-15 (ЗЕО ГО N0: 499), ΩΟΜ7Γ-16 (ЗЕО ГО ΝΟ: 500), ООМ7М7 (ЗЕО ГО N0: 501), ООМ7Г-18 (ЗЕО ГО N0: 502), ООМ7Г-19 (ЗЕО ГО ΝΟ: 503), ООМ7г-20 (ЗЕО ГО N0: 504), ООМ7Г-21 (ЗЕО ГО N0: 505), ООМ7Г-22 (ЗЕО ГО N0: 506), ООМ7Г-23 (ЗЕО ГО N0: 507), ООМ7Г-24 (ЗЕО ГО N0: 508), ООМ7Г-25 (ЗЕО ГО N0: 509), ООМ7Г-26 (ЗЕО ГО ΝΟ: 510), ООМ7г-27 (ЗЕО ГО N0: 511), ООМ7Г-28 (ЗЕО ГО N0: 512), ООМ7Г-29 (ЗЕО ГО N0: 513), ϋΟΜ7Γ-30 (ЗЕО ГО N0: 514), ЭОМ7г-31 (ЗЕО ГО N0: 515), ΩΟΜ7Γ-32 (ЗЕО ГО N0: 516) и ООМ7г-33 (ЗЕО ГО N0: 517).
- 41 013878
Изобретение также относится к выделенной или рекомбинантной нуклеиновой кислоте, кодирующей лиганд, описанный здесь, и к вектору (например, рекомбинантному вектору), содержащему рекомбинантную нуклеиновую кислоту. Изобретение также относится к клетке-хозяину (например, рекомбинантной клетке-хозяину, выделенной клетке-хозяину), содержащей рекомбинантную нуклеиновую кислоту или вектор по изобретению. Изобретение также относится к способу изготовления лиганда, включающему содержание клетки-хозяина по изобретению в условиях, подходящих для экспрессии указанных нуклеиновой кислоты или вектора, посредством чего изготавливают лиганд. В некоторых воплощениях способ, кроме того, включает выделение лиганда.
Изобретение также относится к лиганду по изобретению для использования в лечении или диагностике и к применению лиганда по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, профилактики или подавления описанного здесь заболевания (например, рака).
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения, профилактики или подавления описанного здесь заболевания (например, рака), содержащей в качестве активного ингредиента лиганд по изобретению.
В некоторых воплощениях изобретение относится к лиганду для использования в лечении рака или раковых клеток, экспрессирующих активнее, чем обычно, ЕСРЯ и/или УЕСР.
В других воплощениях изобретение относится к применению лиганда для изготовления лекарственного средства для уничтожения клеток (например, избирательно уничтожающего раковые клетки среди нормальных клеток).
В других воплощениях изобретение относится к применению лиганда для изготовления лекарственного средства для лечения раковых клеток, экспрессирующих активнее, чем обычно, ЕСРЯ и/или УЕСР.
Изобретение также относится к терапевтическим способам, включающим введение терапевтически эффективного количества лиганда по изобретению субъекту, нуждающемуся в этом. В одном воплощении, изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества лиганда по изобретению. В некоторых воплощениях способ, кроме того, включает введение субъекту химиотерапевтического агента (например, в низкой дозе).
В других воплощениях способ лечения рака включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества лиганда по изобретению и противоопухолевой композиции, где указанная противоопухолевая композиция содержит по меньшей мере один химиотерапевтический агент. Химиотерапевтический агент может быть выбран из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, аналогов фолиевой кислоты, аналогов пиримидина, аналогов пурина и родственных ингибиторов, алкалоидов барвинка, эпидофиллотоксинов, антибиотиков, Ь-аспарагиназы, ингибитора топоизомеразы, интерферонов, платиновых координационных комплексов, антрацендион-замещенной мочевины, производных метилгидразина, супрессора коры надпочечников, адренокортикостероидов, прогестинов, эстрогенов, антиэстрогена, андрогенов, антиандрогена и аналога гонадотропин рилизинггормона. В некоторых воплощениях химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из цисплатина, дикарбазина, дактиномицина, мехлорэтамина, стрептозоцина, циклофосфамида, капецитабина, кармустина, ломустина, доксорубицина, даунорубицина, прокарбазина, митомицина, цитарабина, этопозида, метотрексата, 5-фторурацила, винбластина, винкристина, блеомицина, паклитаксела, доцетаксела, доксетаксела, альдеслейкина, аспарагиназы, бусульфана, карбоплатина, кладрибина, дакарбазина, флоксуридина, флударабина, гидроксимочевины, изофосфамида, интерферона альфа, иринотекана, леупролида, леуковорина, мегестрола, мелфалана, меркаптопурина, оксалиплатина, пликамицина, митотана, пэгаспаргазы, пентостатина, пипобромана, пликамицина, стрептозоцина, тамоксифена, тенипозида, тестолактона, тиогуанина, тиотепы, урамустина, винорелбина, хлорамбуцила, таксола, дополнительного антагониста рецепторов факторов роста и комбинации любого из упомянутого выше.
В некоторых воплощениях способ представляет собой способ лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака мочевого пузыря, рака яичника, колоректального рака (колоректальной карциномы), рака молочной железы, рака легкого (немелкоклеточной карциномы легкого), рака желудка, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака головы и шеи, рака почки и рака желчного пузыря.
Изобретение также относится к способу применения у субъекта лечения против УЕСР и лечения против ЕСРЯ, причем указанный способ включает одновременное применение лечения против УЕСР и лечения против ЕСРЯ введением указанному субъекту терапевтически эффективного количества лиганда, имеющего специфичность связывания в отношении УЕСР и ЕСРЯ.
Изобретение также относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей лиганд по изобретению и физиологически или фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых воплощениях композиция содержит наполнитель для внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, внутриартериального, интратекального, интраартикулярного, подкожного введения, легочного, интраназального, вагинального или ректального введения.
Изобретение также относится к устройству для доставки лекарственных средств, содержащему композицию (например, фармацевтическую композицию) по изобретению или лиганд по изобретению. В одном воплощении устройство для доставки лекарственных средств предназначено для одновременного
- 42 013878 применения у субъекта лечения против УЕСР и лечения против ЕСРК, причем указанное устройство содержит лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и ЕСРК. В некоторых воплощениях устройство для лекарственного средства содержит множество терапевтически эффективных доз лиганда.
В других воплощениях устройство для доставки лекарственных средств выбрано из группы, состоящей из устройства для парентеральной доставки, устройства для внутривенной доставки, устройства для внутримышечной доставки, устройства для внутрибрюшинной доставки, устройства для чрескожной доставки, устройства для легочной доставки, устройства для внутриартериальной доставки, устройства для интратекальной доставки, устройства для интраартикулярной доставки, устройства для подкожной доставки, устройства для интраназальной доставки, устройства для вагинальной доставки, устройства для ректальной доставки, шприца, устройства для трансдермальной доставки, капсулы, таблетки, небулайзера, ингалятора, атомайзера, аэролайзера, туманообразователя, ингалятора сухого порошка, ингалятора с отмеренной дозой, распылителя с отмеренной дозой, туманообразователя с отмеренной дозой, атомайзера с отмеренной дозой, катетера.
Изобретение также относится к лиганду, имеющему специфичность связывания в отношении сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСР) и рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРК), содержащему по меньшей мере одну белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, по меньшей мере одну белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, и Рс-область антитела. Такие лиганды могут состоять из одного полипептида. В других воплощениях два лиганда, содержащие Рс-области, связаны вместе, например, через дисульфидную связь (например, в шарнирной области), для формирования димера.
В некоторых воплощениях лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР, может содержать белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, и Рс-область антитела. В некоторых воплощениях белковая группировка, имеющая специфичность связывания в отношении УЕСР, слита с Рс-областью антитела.
В других воплощениях лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении ЕСРК, может содержать белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, и Рс-область антитела. В некоторых воплощениях белковая группировка, имеющая специфичность связывания в отношении ЕСРК, слита с Рс-областью антитела. Например, лиганд может содержать две белковые группировки, имеющие сайты связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, и Рс-область антитела.
В дополнение, или в других воплощениях, лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и ЕСРК, содержит единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении УЕСР, единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, и, возможно, линкер. В таких воплощениях, единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении ЕСРК может быть связан через линкер с единичным вариабельным доменом иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР. Подходящие линкеры включают
Если желательно, лиганд может также содержать Рс-область антитела. Когда лиганд, кроме того, содержит Рс-область антитела, линкер может связывать вариабельный домен иммуноглобулина с Рс-областью. В других воплощениях два лиганда, содержащие Рс-области, связаны вместе, например, через дисульфидную связь (например, в шарнирной области), для формирования димера.
В дополнение, или в других воплощениях, лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и ЕСРК, содержит единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении УЕСР, непосредственно слитый с единичным вариабельным доменом со специфичностью связывания в отношении ЕСРК.
В воплощениях, где лиганд содержит единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении УЕСР и единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, и, возможно, один или более линкеры, единичные вариабельные домены могут независимо представлять собой вариабельный домен легкой цепи или вариабельный домен тяжелой цепи. Например, лиганд может содержать: а) единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении УЕСР, представляющий собой вариабельную область тяжелой цепи, и единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, представляющий собой вариабельную область легкой цепи; б) единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении УЕСР, представляющий собой вариабельный домен легкой цепи, и единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, представляющий собой вариабельный домен тяжелой цепи; в) единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении УЕСР, представляющий собой вариабельный домен тяжелой цепи, и единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, представляющий собой вариабельный домен тяжелой цепи;
- 43 013878 или д) единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, представляющий собой вариабельный домен легкой цепи, и единичный вариабельный домен со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, представляющий собой вариабельный домен легкой цепи. В определенных воплощениях вариабельная область тяжелой цепи представляет собой Ун или Унн. В других воплощениях Ун представляет собой человеческий Ун. В других воплощениях вариабельная область легкой цепи представляет собой Ук.
В другом аспекте изобретения лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСЕ и ЕСЕК, содержит по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК связан через дисульфидную связь с единичным вариабельным доменом иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ. Альтернативно, лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСЕ и ЕСЕК, может содержать по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, где единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК непосредственно слит с единичным вариабельным доменом иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ (т.е. один полипептид, содержащий два бАЬ).
В определенных других воплощениях лиганд представляет собой слитый белок бАЬ и бАЬ против альбумина сыворотки (Ό0Μ7 бАЬ). Например, лиганд может иметь структуру, от Ν-конца к С-концу, ΌΘΜ15-10 - Ό0Μ16-39 - бАЬ против альбумина сыворотки, Ό0Μ16-39 - Ό0Μ15-10 - бАЬ против альбумина сыворотки, Ό0Μ15-26-501 - Ό0Μ16-39 - бАЬ против альбумина сыворотки или Ό0Μ16-39 Ό0Μ15-26-501 - бАЬ против альбумина сыворотки. В дополнительных воплощениях лиганд, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, может конкурировать за связывание с ЕСЕК с цетуксимабом и/или панитумумабом и слит с бАЬ против альбумина сыворотки. В дополнение или в других воплощениях лиганд может содержать два или более бАЬ (например, бАЬ против ЕСЕК), слитых с бАЬ против альбумина сыворотки.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1А-1Д проиллюстрированы двадцать семь нуклеотидных последовательностей, кодирующих человеческие (ното 5ар1еп5) доменные антитела (бАЬ), специфично связывающие человеческий УЕСЕ. Представленные нуклеотидные последовательности представляют собой 8Е0 ΙΌ N0:1-27, 535 и 536.
На фиг. 2А-2В представлено выравнивание двадцати нуклеотидных последовательностей, кодирующих человеческие бАЬ, связывающие человеческий УЕСЕ. Представленные нуклеотидные последовательности представляют собой 8Е0 ΙΌ N0:18 и 8Е0 ΙΌ N0:28-38.
На фиг. 3А-3Г представлено выравнивание двадцати нуклеотидных последовательностей, кодирующих человеческие бАЬ, связывающие человеческий УЕСЕ. Представленные нуклеотидные последовательности представляют собой 8Е0 ΙΌ N0:20 и 8Е0 ΙΌ N0:39-49.
На фиг. 4А-4К представлено выравнивание пятидесяти трех нуклеотидных последовательностей, кодирующих человеческие бАЬ, связывающие человеческий УЕСЕ. Представленные нуклеотидные последовательности представляют собой 8Е0 ΙΌ N0:24, 50-99, 537 и 538.
На фиг. 5А-5В проиллюстрированы аминокислотные последовательности бАЬ, кодируемые несколькими из последовательностей нуклеиновых кислот, показанных на фиг. 1А-1Д. Представленные аминокислотные последовательности представляют собой 8Е0 ΙΌ N0:100-126.
На фиг. 6 представлено выравнивание аминокислотных последовательностей бАЬ, кодируемых последовательностями нуклеиновых кислот, показанными на фиг. 2А-2В. Представленные аминокислотные последовательности представляют собой 8Е0 ΙΌ N0:117 и 8Е0 ΙΌ N0:127-137.
На фиг. 7А, 7Б представлено выравнивание аминокислотных последовательностей бАЬ, кодируемых последовательностями нуклеиновых кислот, показанными на фиг. 3А-2Г. Символ ~ был введен в последовательность ТАК15-8-500 для облегчения выравнивания. Представленные аминокислотные последовательности представляют собой 8Е0 ΙΌ N0:119 и 8Е0 ΙΌ N0:138-148.
На фиг. 8А-8Г представлено выравнивание аминокислотных последовательностей бАЬ, кодируемых последовательностями нуклеиновых кислот, показанными на фиг. 4А-4Л. Представленные аминокислотные последовательности представляют собой 8Е0 ΙΌ N0:123, 149-198, 539 и 540.
На фиг. 9А-9П проиллюстрированы несколько нуклеотидных последовательностей, кодирующих человеческие (ното 5ар1еп5) доменные антитела (бАЬ), специфично связывающие человеческий ЕСЕК. Представленные нуклеотидные последовательности представляют собой 8Е0 ΙΌ N0:199-324.
На фиг. 10А-10И проиллюстрированы аминокислотные последовательности бАЬ, кодируемые последовательностями нуклеиновых кислот, показанными на фиг. 9А-9Р. Представленные аминокислотные последовательности представляют собой 8Е0 ΙΌ N0:325-450.
На фиг. 11 А, 11Б проиллюстрированы аминокислотные последовательности нескольких Унн
- 44 013878
СатсИй. связывающих ЕСЕК, раскрытых в
ΝΒ1 (ЗЕО Ю N0:451), ΝΒ2 (5Е0 Ю N0:452), ΝΒ3 (ЗЕО ГО N0:453), ΝΒ4 (ЗЕО ГО N0:454), ΝΒ5 (ЗЕО ГО N0:455), ΝΒ6 (ЗЕО ГО N0:456), ΝΒ7 (ЗЕО ГО N0:457), ΝΒ8 (ЗЕО ГО N0:458), ΝΒ9 (ЗЕО Ю N0:459), ΝΒ10 (ЗЕО Ю N0:460), ΝΒ11 (ЗЕО Ю N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО ГО N0:462), ΝΒ13 (ЗЕО ГО N0:463), ΝΒ14 (ЗЕО ГО N0:464), ΝΒ15 (ЗЕО ГО N0:465), ΝΒ16 (ЗЕО ГО N0:466), ΝΒ17 (ЗЕО ГО N0:467), ΝΒ18 (ЗЕО ГО N0:468), ΝΒ19 (ЗЕО ГО N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО ГО N0:470), ΝΒ21 (ЗЕО ГО N0:471), ΝΒ22 (ЗЕО ГО N0:472).
На фиг. 12А представлено выравнивание аминокислотных последовательностей трех каппа цепей вариабельного домена (Ук), связывающих мышиный альбумин сыворотки (М8А). Выравненные аминокислотные последовательности представляют собой таковые из Ук, обозначенных М8А16, также называемой ООМ7т-16 (8Е0 ГО N0:473), М8А 12, также называемой ООМ7т-12 (8Е0 ГО N0:474), и М8А 26, также называемой Э0М7т-26 (8Е0 ГО N0:475).
На фиг. 12Б представлено выравнивание аминокислотных последовательностей шести Ук, связывающих крысиный альбумин сыворотки (К8А). Выравненные аминокислотные последовательности представляют собой таковые из Ук, обозначенных
ООМ7г-1 (ЗЕО Ю N0: 476), ООМ7г-3 (ЗЕО
Ю N0: 477), ϋΟΜ7ί-4 (ЗЕО Ю N0: 478), ООМ7г-5 (ЗЕО Ю ΝΟ: 479), ООМ7г-7 (ЗЕО Ю ΝΟ: 480) и ООМ7г-8 (ЗЕО Ю N0: 481).
На фиг. 12В представлено выравнивание аминокислотных последовательностей шести Ук, связывающих человеческий альбумин сыворотки (Н8А). Выравненные аминокислотные последовательности представляют собой таковые из Ук, обозначенных
ООМ7К-2 (ЗЕО 10 N0: 482), ϋΟΜ7ή-3 (ЗЕО 10 ΝΟ: 483), ООМ7Н-4 (ЗЕО Ю ΝΟ: 484), ООМ7Н-6 (ЗЕО 10 ΝΟ: 485), 00М711-1 (ЗЕО Ι0 N0: 486) и ООМ7Н-7 (ЗЕО Ю N0: 487).
На фиг. 12Г представлено выравнивание аминокислотных последовательностей семи УН, связывающих человеческий альбумин сыворотки, и консенсусной последовательности (8Е0 ГО N0:488). Выравненные последовательности представляют собой таковые из УН, обозначенных
ООМ7К-22 (ЗЕО Ю N0: 489), ООМ7К-23 (ЗЕО Ю N0: 490), ООМ7К-24 (ЗЕО Ю N0: 491), ООМ7И-25 (ЗЕО Ю ΝΟ: 492), ООМ7П-26 (ЗЕО Ю
N0: 493), ООМ7К-21 (ЗЕО ГО N0: 494) и ООМ7И-27 (ЗЕО Ю ΝΟ: 495).
На фиг. 12Д представлено выравнивание аминокислотных последовательностей трех Ук, связывающих человеческий альбумин сыворотки и крысиный альбумин сыворотки. Выравненные аминокислотные последовательности представляют собой таковые из Ук, обозначенных
ООМ7К-8 (ЗЕО Ю ΝΟ: 496), ООМ7г-13 (ЗЕО ГО ΝΟ: 497) и ООМ7г-14 (ЗЕО ГО ΝΟ: 498).
На фиг. 13 представлена иллюстрация аминокислотных последовательностей Ук, связывающих крысиный альбумин сыворотки (К8А). Проиллюстрированные последовательности представляют собой таковые из Ук, обозначенных
ООМ71-15 (ЗЕО ГО ΝΟ: 499), ООМ7М6 (ЗЕО 10 N0: 500),
ΟΟΜ7Μ7 (ЗЕО ГО ΝΟ: 501), ООМ7г-18 (ЗЕО ГО ΝΟ: 502), ООМ7М9 (ЗЕО ГО
N0: 503).
На фиг. 14А-14Б представлена иллюстрация аминокислотных последовательностей УН, связывающих крысиный альбумин сыворотки (К8А). Проиллюстрированные последовательности представляют собой таковые из УН, обозначенных
ООМ7Г-20 (ЗЕО Ю N0: 504), ООМ7г-21 (8Е0 ГО N0: 505),
ООМ7Г-22 (ЗЕО Ю N0: 506), ООМ7г-23 (ЗЕО Ю N0: 507), ООМ7Г-24 (ЗЕО ГО
N0: 508), ООМ7Г-25 (ЗЕО Ю ΝΟ: 509), ООМ7г-26 (ЗЕО ГО N0: 510), ООМ7г-27 (ЗЕО ГО N0: 511), ООМ7Г-28 (ЗЕО ΙΟ ΝΟ: 512), ООМ7Г-29 (ЗЕО Ю ΝΟ: 513), ООМ7Г-30 (ЗЕО ГО N0: 514), РОМ7г-31 (ЗЕО 10 N0: 515), ООМ7г-32 (ЗЕО 10 N0: 516) и ООМ7Г-33 (ЗЕО ГО N0: 517).
На фиг. 15 проиллюстрированы аминокислотные последовательности нескольких УНН СатеМ, связывающих мышиный альбумин сыворотки, раскрытых в XV0 2004/041862. Последовательность А (8Е0 ГО N0:518), последовательность В (8Е0 ГО N0:519), последовательность С (8Е0 ГО N0:520), последовательность Ό (8Е0 ГО N0:521), последовательность Е (8 ЕС ГО N0:522), последовательность Е (8Е0 ГО N0:523), последовательность С (8Е0 ГО N0:524), последовательность Н (8Е0 ГО N0:525), последовательность I (8Е0 ГО N0:526), последовательность 1 (8Е0 ГО N0:527), последовательность К (8Е0 ГО N0:528), последовательность Ь (8Е0 ГО N0:529), последовательность М (8Е0 ГО N0:530), последовательность N (8Е0 ГО N0:531), последовательность О (8Е0 ГО N0:532), последовательность Р (8Е0 ГО N0:533), последовательность О (8Е0 ГО N0:534).
На фиг. 16 представлена карта вектора, используемого для изготовления 1дС-подобных форматов.
- 45 013878
На фиг. 17А-17Е проиллюстрированы аминокислотные последовательности человеческих бЛЬ. связывающих человеческий ЕСРК. Представленные аминокислотные последовательности представляют собой 8ЕО ΙΌ N0:541-622. 725 и 726. Последовательности непрерывны. без разрывов. символы ~. — и ---были введены. чтобы показать локализации ΟΌΚ. 0ΌΚ1 фланкирована ~. 0ΌΚ2 фланкирована — и 0ΌΚ3 фланкирована---.
На фиг. 18А-18М проиллюстрированы нуклеотидные последовательности. кодирующие бЛЬ. показанные на фиг. 17А-17Е. Представленные нуклеотидные последовательности представляют собой 8ЕО ΙΌ N0:623-703. 727 и 728.
На фиг. 19 проиллюстрирована аминокислотная последовательность (8Е0 ΙΌ N0:704) человеческого бЛЬ. связывающего УЕСР. и нуклеотидная последовательность (8Е0 ΙΌ N0:705). кодирующая бЛЬ. Последовательности непрерывны. без разрывов. символы ~. и---были введены. чтобы показать локализации ΟΌΚ. 0ΌΚ1 фланкирована ~. 0ΌΚ2 фланкирована — и 0ΌΚ3 фланкирована---.
Подробное описание изобретения
В этом описании воплощения были описаны способом. позволяющим написать ясное и краткое описание. но подразумевают и следует понимать. что воплощения могут быть различными способами комбинированы или разделены без отделения от изобретения.
При использовании здесь термин лиганд относится к соединению. содержащему по меньшей мере одну пептидную. полипептидную или белковую группировку. имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении желаемого эндогенного соединения-мишени. Лиганды по изобретению предпочтительно содержат вариабельные домены иммуноглобулинов. имеющие различные специфичности связывания. и не содержат пары вариабельных доменов. имеющие одинаковую специфичность. Предпочтительно каждый домен. имеющий сайт связывания. имеющий специфичность связывания в отношении мишени на поверхности клетки. представляет собой единичный вариабельный домен иммуноглобулина (например. единичный вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (например. Ун. Унн). единичный вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (например. Уъ)). имеющий специфичность связывания в отношении желаемой мишени на поверхности клетки (например. мембранного белка. такого как рецепторный белок). Каждый полипептидный домен. имеющий сайт связывания. имеющий специфичность связывания в отношении мишени на поверхности клетки. может также содержать одну или более области. определяющие комплементарность. (0ΌΚ) антитела или фрагмента антитела (например. единичного вариабельного домена иммуноглобулина). имеющие специфичность связывания в отношении желаемой мишени на поверхности клетки. в подходящем формате. таким образом. что связывающий домен имеет специфичность связывания в отношении мишени на поверхности клетки. Например. 0ΌΚ могут быть перенесены на подходящий белковый каркас или остов. такие как аффитело. 8рА-каркас. домен рецептора класса А ЛПНП или домен ЕСР. Кроме того. лиганд может быть бивалентным (гетеробивалентным) или мультивалентным (гетеромультивалентным). как описано здесь. Первый и второй домены лишены доменов. имеющих такую же специфичность. Таким образом. лиганды включают полипептиды. содержащие два ЙЛЬ. где каждый ЙЛЬ связывает отличную мишень на поверхности клетки. Лиганды также включают полипептиды. содержащие по меньшей мере два ЙАЬ (или 0ΌΚ ЙЛЬ). связывающие различные мишени на поверхности клетки. в подходящем формате. таком как формат антитела (например. 1дС-подобном формате. 8сРу. РаЬ. РаЬ'. Р(аЬ')2) или подходящем белковом каркасе или остове. таком как аффитело. 8рА-каркас. домен рецептора класса А ЛПНП. домен ЕСР. авимер и мультиспецифичные лиганды. как описано здесь. Полипептидный домен. имеющий сайт связывания. имеющий специфичность связывания в отношении мишени на поверхности клетки (т.е. первой или второй мишени на поверхности клетки). может также представлять собой белковый домен. содержащий сайт связывания для желаемой мишени. например. белковый домен выбран из аффитела. домена 8рА. домена рецептора класса А ЛПНП. авимера (см.. например. публикацию заявки на патент США № 2005/0053973. 2005/0089932. 2005/0164301). Если желательно. лиганд может. кроме того. содержать одну или более дополнительные группировки. каждая из которых может независимо представлять собой пептидную. полипептидную. или белковую группировку или непептидную группировку (например. полиалкиленгликоль. липид. углевод). Например. лиганд может. кроме того. содержать группировку. увеличивающую период полувыведения. как описано здесь (например. полиалкиленгликольную группировку. группировку. содержащую альбумин. фрагмент альбумина или вариант альбумина. группировку. содержащую трансферрин. фрагмент трансферрина или вариант трансферрина. группировку. связывающую альбумин. группировку. связывающую неонатальный Рс-рецептор).
При использовании здесь фраза мишень относится к биологической молекуле (например. пептиду. полипептиду. белку. липиду. углеводу). которую может связывать полипептидный домен. имеющий сайт связывания. Мишень может представлять собой. например. внутриклеточную мишень (например. внутриклеточную белковую мишень) или мишень на поверхности клетки (например. мембранный белок. рецепторный белок). Предпочтительно мишень представляет собой УЕСР или ЕСРК.
Фраза единичный вариабельный домен иммуноглобулина относится к вариабельной области антитела (Ун. Унн. Уь). специфично связывающей мишень. антиген или эпитоп. независимо от других вариабельных доменов (У-доменов); тем не менее. как термин использован здесь. единичный вариабель
- 46 013878 ный домен иммуноглобулина может быть представлен в формате (например, гетеромультимера) с другими вариабельными областями или вариабельными доменами, где другие области или домены не являются необходимыми для связывания антигена единичным вариабельным доменом иммуноглобулина (т.е. где единичный вариабельный домен иммуноглобулина связывает антиген независимо от дополнительных вариабельных доменов). Каждый единичный вариабельный домен иммуноглобулина включает не только выделенный полипептид единичного вариабельного домена антитела, но также более крупные полипептиды, содержащие один или более мономеры полипептидной последовательности единичного вариабельного домена антитела. Доменное антитело или бЛЬ представляет собой то же, что полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, как термин использован здесь. Полипептид единичного вариабельного домена иммуноглобулина, при использовании здесь, относится к полипептиду единичного вариабельного домена иммуноглобулина млекопитающего, предпочтительно человека, но также включает Унн бЛЬ грызуна (например, как раскрыто в νΟ 00/29004, содержание чего полностью включено здесь посредством ссылки) или члена семейства верблюдовых. При использовании здесь бЛЬ члена семейства верблюдовых представляют собой полипептиды единичных вариабельных доменов иммуноглобулинов, имеющие происхождение от видов, включающих верблюда, ламу, альпаку, одногорбого верблюда и гуанако, и включают антитела из тяжелых цепей, естественным образом лишенные легкой цепи (Унн). Похожие бЛЬ могут быть получены для одноцепочечных антител от других видов, таких как акула-нянька. Предпочтительные лиганды содержат по меньшей мере два различных полипептида единичных вариабельных доменов иммуноглобулинов или по меньшей мере два различных бЛЬ.
Единичный вариабельный домен человеческого иммуноглобулина (например, бЛЬ, Ун, Уъ, Ук, лямбда цепь вариабельного домена (Ух)) может иметь происхождение от антитела человеческого происхождения или от библиотеки, изготовленной с использованием генов вариабельных областей антител человека. Например, как описано здесь, единичные вариабельные домены человеческих иммуноглобулинов имеют одну или более каркасные области, кодируемые сегментом гена человеческого антитела эмбрионального типа или имеющие до 5 аминокислотных различий по отношению к аминокислотной последовательности, кодируемой сегментом гена человеческого антитела эмбрионального типа. Предпочтительно каждую из аминокислотных последовательностей РV1, РV2, РV3 и РV4 кодирует сегмент гена человеческого антитела эмбрионального типа, или вместе они содержат до 10 аминокислотных различий по отношению к аминокислотным последовательностям соответствующих каркасных областей, кодируемым сегментом гена человеческого антитела эмбрионального типа.
При использовании здесь сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕСР) относится к естественным или эндогенным белкам УЕСР-А млекопитающих и к белкам, имеющим аминокислотную последовательность, представляющую собой такую же, как таковая соответствующего естественного или эндогенного белка УЕСР-А млекопитающего (например, рекомбинантным белкам, синтетическим белкам (т.е. изготовленным с применением способов синтетической органической химии)). Соответственно, как определено здесь, термин включает зрелый белок УЕСР-А, полиморфные или аллельные варианты и другие изоформы УЕСР-А (например, изготовленные альтернативным сплайсингом или другими клеточными процессами), и модифицированные или немодифицированные формы вышеизложенного (например, связанные с липидами, гликозилированные). Альтернативный сплайсинг РНК, кодирующей человеческий (ното 8ар1еи8) УЕСР-А, приводит к нескольким изоформам человеческого УЕСР-А, отличающимся числом аминокислот в последовательности белка. Например, люди продуцируют изоформы, называемые УЕСР-121, УЕСР-165, УЕСР-189 и УЕСР-206 (см., например, Реггага, Ν., Епбоеппе Яеу1е^8, 25(4):581-611 (2004)). Термин УЕСР определённо включает эти изоформы и другие естественные изоформы. Естественный или эндогенный УЕСР-А включает белки дикого типа, такие как зрелый УЕСР-А, полиморфные или аллельные варианты и другие изоформы, встречающиеся в природе у млекопитающих (например, людей, приматов, не являющихся людьми). Такие белки могут быть получены или выделены от источника, естественным образом продуцирующего УЕСР-А, например. Эти белки и белки, имеющие такую же аминокислотную последовательность, как соответствующий естественный или эндогенный УЕСР, называют по названию соответствующего млекопитающего. Например, если соответствующее млекопитающее представляет собой человека, белок обозначают как человеческий УЕСР.
Лиганд (например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина), ингибирующий связывание УЕСР с УЕСРЯ1 или УЕСРЯ2, ингибирует связывание в анализе связывания УЕСРЯ1 или анализе УЕСРЯ2, описанных здесь, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или по меньшей мере приблизительно 95%, когда лиганд анализируют в концентрации приблизительно 1 нМ, приблизительно 10 нМ, приблизительно 50 нМ, приблизительно 100 нМ, приблизительно 1 мкМ, приблизительно 10 мкМ или приблизительно 100 мкМ. Лиганд, ингибирующий связывание УЕСР с УЕСРЯ1 или УЕСРЯ2, может также, или альтернативно, ингибировать связывание в анализе связывания УЕСРЯ1 или анализе УЕСРЯ2 с 50% ингибирующей концентрацией (1С50) приблизительно 1 мкМ или менее, приблизительно 500 нМ или менее, приблизительно 100 нМ или менее, приблизительно 75 нМ или менее, приблизительно 50 нМ или менее, приблизительно 10 нМ или менее или приблизительно 1 нМ или ме
- 47 013878 нее.
Лиганд (например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина), ингибирующий активность УЕСР, ингибирует жизнеспособность в биоанализе УЕСР, описанном здесь, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или по меньшей мере приблизительно 95%.
Лиганд (например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина), существенно не ингибирующий связывание УЕСР с УЕСРК1 или УЕСРК2, существенно не ингибирует связывание в анализе связывания УЕСРК1 или анализе УЕСРК2, описанных здесь. Например, такой лиганд может ингибировать связывание УЕСР в анализе связывания УЕСРК1 или анализе УЕСРК2, описанных здесь, с 1С50 приблизительно 1 мМ или более, или ингибировать связывание не более чем приблизительно на 20%, не более чем приблизительно 15%, не более чем приблизительно 10% или не более чем приблизительно 5%.
При использовании здесь рецептор эпидермального фактора роста (ЕСРК, ЕгЬВ1, НЕК1) относится к естественным или эндогенным белкам ЕСРК млекопитающих и к белкам, имеющим аминокислотную последовательность, представляющую собой такую же, как таковая соответствующего естественного или эндогенного белка ЕСРК млекопитающего (например, рекомбинантным белкам, синтетическим белкам (т.е. изготовленным с применением способов синтетической органической химии)). Соответственно, как определено здесь, термин включает зрелый белок ЕСРК, полиморфные или аллельные варианты и другие изоформы ЕСРК (например, изготовленные альтернативным сплайсингом или другими клеточными процессами), и модифицированные или немодифицированные формы вышеизложенного (например, связанные с липидами, гликозилированные). Естественный или эндогенный ЕСРК включает белки дикого типа, такие как зрелый ЕСРК, полиморфные или аллельные варианты и другие изоформы, встречающиеся в природе у млекопитающих (например, людей, приматов, не являющихся людьми). Такие белки могут быть получены или выделены от источника, естественным образом продуцирующего ЕСРК, например. Эти белки и белки, имеющие такую же аминокислотную последовательность, как соответствующий естественный или эндогенный ЕСРК, называют по названию соответствующего млекопитающего. Например, если соответствующее млекопитающее представляет собой человека, белок обозначают как человеческий ЕСРК.
Лиганд (например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина), ингибирующий связывание ЕСР и/или ТСР альфа с ЕСРК, ингибирует связывание в анализе связывания ЕСРК или анализе киназной активности ЕСРК, описанных здесь, с 1С50 приблизительно 1 мкМ или менее, приблизительно 500 нМ или менее, приблизительно 100 нМ или менее, приблизительно 75 нМ или менее, приблизительно 50 нМ или менее, приблизительно 10 нМ или менее или приблизительно 1 нМ или менее.
Лиганд (например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина), ингибирующий активность ЕСРК, ингибирует киназную активность ЕСРК в анализе киназной активности ЕСРК, описанном здесь, с 1С50 приблизительно 1 мкМ или менее, приблизительно 500 нМ или менее, приблизительно 100 нМ или менее, приблизительно 75 нМ или менее, приблизительно 50 нМ или менее, приблизительно 10 нМ или менее или приблизительно 1 нМ или менее.
Лиганд (например, единичный вариабельный домен иммуноглобулина), существенно не ингибирующий связывание ЕСР или ТСР альфа с ЕСРК, существенно не ингибирует связывание ЕСР и/или ТСР альфа с ЕСРК в анализе связывания рецептора или анализе киназной активности, описанных здесь. Например, такой лиганд может ингибировать связывание ЕСР или ТСР альфа с ЕСРК в анализе связывания рецептора или анализе киназной активности, описанных здесь, с 1С50 приблизительно 1 мМ или более.
Аффинность и авидность являются терминами, используемыми в данной области техники, описывающими силу связывающего взаимодействия. В отношении лигандов по изобретению авидность относится к общей силе связывания между мишенями (например, первой мишенью на поверхности клетки и второй мишенью на поверхности клетки) на клетке и лигандом. Авидность является более чем суммой отдельных аффинностей в отношении отдельных мишеней.
При использовании здесь токсинная группировка относится к группировке, содержащей токсин. Токсин представляет собой агент, имеющий пагубные эффекты на физиологию клетки или изменяющий ее (например, вызывающий клеточный некроз, апоптоз или ингибирующий клеточное деление).
При использовании здесь термин доза относится к количеству лиганда, вводимому субъекту полностью одномоментно (однократная доза) или двумя или более введениями в течение определенного временного интервала. Например, доза может относиться к количеству лиганда (например, лиганда, содержащего единичный вариабельный домен иммуноглобулина, связывающий УЕСР, и единичный вариабельный домен иммуноглобулина, связывающий ЕСРК), вводимому субъекту в течение курса продолжительностью в один день (24 ч) (суточная доза), два дня, одну неделю, две недели, три недели или один или более месяцев (например, однократным введением или двумя или более введениями). Интервал между дозами может составлять любое желаемое количество времени.
При использовании здесь комплементарный относится к тому, когда два домена иммуноглобули
- 48 013878 на принадлежат семействам структур, формирующим штатные пары или группы, или имеют происхождение от таких семейств, и сохраняют это свойство. Например, домен Ун и домен Уъ антитела комплементарны; два домена Ун некомплементарны, и два домена Уъ некомплементарны. Комплементарные домены могут быть обнаружены в других членах суперсемейства иммуноглобулинов, как, например, домены, Уа и Ур (или γ и δ) Т-клеточного рецептора. Домены, являющиеся искусственными, такие как домены, основанные на белковых каркасах, не связывающие эпитопы, если они не разработаны для этого, являются некомплементарными. Также домены, основанные на (например) домене иммуноглобулина и домене фибронектина, не являются комплементарными.
При использовании здесь иммуноглобулин относится к семейству полипептидов, сохраняющих иммуноглобулиновый изгиб, характерный для молекул антител, содержащий две β-складчатости и, обычно, консервативную дисульфидную связь. Члены суперсемейства иммуноглобулинов вовлечены во многие аспекты клеточных и неклеточных взаимодействий ίη νίνο, включая широко распространенные роли в иммунной системе (например, антитела, молекулы Т-клеточных рецепторов и т.п.), участие в клеточной адгезии (например, молекулы межклеточной адгезии (1САМ)) и межклеточную передачу сигналов (например, рецепторные молекулы, такие как рецептор тромбоцитарного фактора роста (РОСТ)). Настоящее изобретение применимо ко всем молекулам суперсемейства иммуноглобулинов, имеющим связывающие домены. Предпочтительно настоящее изобретение относится к антителам.
При использовании здесь домен относится к складчатой белковой структуре, сохраняющей свою третичную структуру независимо от остальной части белка. В большинстве случаев домены обеспечивают дискретные функциональные свойства белков, и во многих случаях могут быть добавлены, удалены или перемещены на другие белки без потери функции оставшейся части белка и/или домена. Под единичным вариабельным доменом антитела подразумевают складчатый полипептидный домен, содержащий последовательности, характерные для вариабельных доменов антител. Таким образом, он включает полные вариабельные домены антител и модифицированные вариабельные домены, например, в которых одна или более петли были заменены последовательностями, не характерными для вариабельных доменов антител, или вариабельные домены антител, которые были процессированы, или содержат Ν- или С-концевые расширения, также как складчатые фрагменты вариабельных доменов, сохраняющие, по меньшей мере частично, связывающую активность и специфичность домена полной длины. Таким образом, каждый лиганд содержит по меньшей мере два различных домена.
Репертуар. Набор различных вариантов, например полипептидных вариантов, различающихся своей первичной последовательностью. Библиотека, используемая в настоящем изобретении, будет включать репертуар полипептидов, содержащий по меньшей мере 1000 членов.
Библиотека. Термин библиотека относится к совокупности гетерогенных полипептидов или нуклеиновых кислот. Библиотека составлена из членов, каждый из которых имеет единственную полипептидную последовательность или последовательность нуклеиновой кислоты. В этой степени, библиотека синонимична репертуару. Различия последовательностей между членами библиотеки обеспечивают разнообразие, присутствующее в библиотеке. Библиотека может принимать форму простой совокупности полипептидов или нуклеиновых кислот или может быть в форме организмов или клеток, например, бактерий, вирусов, животных или растительных клеток и тому подобного, трансформированных в библиотеку нуклеиновых кислот. Предпочтительно каждый единичный организм или клетка содержит только одного или ограниченное число членов библиотеки. Преимущественно нуклеиновые кислоты введены в векторы экспрессии с целью сделать возможной экспрессию полипептидов, кодируемых нуклеиновыми кислотами. В предпочтительном аспекте, таким образом, библиотека может принимать форму популяции организмов-хозяев, каждый из которых содержит одну или более копии вектора экспрессии, содержащего одного члена библиотеки в форме нуклеиновой кислоты, которая может быть экспрессирована для выработки ее соответствующего полипептидного члена. Таким образом, популяция организмов-хозяев имеет возможность кодировать широкий репертуар генетически различных полипептидных вариантов.
При использовании здесь антитело относится к 1дС, 1дМ, 1дА, Ι§Ό или 1дЕ, или фрагменту (такому как ТаЬ, Т(аЬ')2, Ρν, дисульфидно связанный Ρν, 8сРу, мультиспецифичное антитело с закрытой конформацией, дисульфидно связанный хсТу, биспецифическое антитело (ФаЬойу, диатело)), или имеющему происхождение от любого вида естественным образом образующего антитело, или созданному рекомбинантной ДНК технологией; или выделенному из сыворотки, В-клеток, гибридом, тансфектом, дрожжей или бактерий.
Как описано здесь, антиген представляет собой молекулу, связываемую связывающим доменом по настоящему изобретению. Обычно антитела-линганды связывают антигены, и антигены способны увеличивать образование антител ίη νίνο. Он может представлять собой полипептид, белок, нуклеиновую кислоту или другую молекулу. В большинстве случаев биспецифичные лиганды по изобретению селектируют на специфичность в отношении мишени против двух определенных мишеней (например, антигенов). В случае обычных антител и их фрагментов сайт связывания антитела, определяемый вариабельными петлями (Ь1, Ь2, Ь3 и Н1, Н2, Н3), способен связывать антиген.
- 49 013878
Эпитоп представляет собой единицу структуры, обычно связываемую иммуноглобулиновой парой Уц/У|.. Эпитопы определяют минимальный сайт связывания для антитела, и, таким образом, представляют собой мишень специфичности антитела. В случае единичного домена антитела эпитоп представляет собой единицу структуры, связываемую выделенным вариабельным доменом.
Универсальная каркасная область относится к отдельной последовательности каркасной области антитела, соответствующей областям антитела, сохраняемым в последовательности, как определено КаЬа1 (8сс|испсс5 о£ РгсИенъ о£ 1ттипо1од1са1 1п1сгс51. И8 Эсрайтсй о£ НеаИй апб Нитап 8егу1се5), или соответствующей репертуару человеческих иммуноглобулинов эмбрионального типа или структуре, как определено С1ю11на и Ьекк, (1987) 1. Мо1. Вю1. 196:910-917. Согласно изобретению предложено применение отдельной каркасной области или набора таких каркасных областей, которые, как было обнаружено, позволяют получить на их основе практически любую специфичность связывания через изменение только гипервариабельных областей.
Фраза период полувыведения относится ко времени, занимаемому снижением концентрации лиганда в сыворотке на 50% ш у1уо, например, ввиду деградации лиганда и/или клиренса или секвестрации биспецифичного лиганда естественными механизмами. Лиганды по изобретению стабилизированы ш У1уо, и их период полувыведения увеличен связыванием с молекулами, препятствующими деградации и/или клиренсу или секвестрации. Типично, такие молекулы представляют собой естественные белки, сами по себе имеющие длительный период полувыведения ш у1уо. Период полувыведения лиганда увеличен, если его функциональная активность персистирует ш у1уо в течение более длительного периода, чем похожий лиганд, не являющийся специфичным в отношении молекулы, увеличивающей период полувыведения. Таким образом, лиганд, специфичный в отношении Н8А и двух молекул-мишеней, сравнивают с таким же лигандом, где специфичность в отношении Н8А не присутствует, не связывающим Н8А, но связывающим другую молекулу. Например, он может связывать третью мишень на клетке. Типично, период полувыведения увеличен на 10, 20, З0, 40, 50% или более. Возможны увеличения в пределах 2, З, 4, 5, 10, 20, З0, 40, 50 или более периодов полувыведения. Альтернативно или в дополнение, возможны увеличения в пределах до З0, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150 периодов полувыведения.
Как названо здесь, термин конкурирует обозначает, что связывание первой мишени с ее когнатным связывающим мишень доменом ингибировано, когда вторая мишень связана с ее когнатным связывающим мишень доменом. Например, связывание может быть ингибировано пространственно, например, физическим блокированием связывающего домена или изменением структуры или окружения связывающего домена таким образом, что афинность или авидность к мишени снижены. Белковая группировка конкурирует за связывание с мишенью (например, ЕСРК, УЕСР, альбумином сыворотки) с другим агентом, когда белковая группировка ингибирует связывание другого агента с мишенью в анализе конкурентного связывания (например, конкурентном иммуноферментном анализе (ИФА) или другом подходящем анализе связывания). Например, белковая группировка может ингибировать связывание другого агента, связывающего мишень (например, ЕСРК, УЕСР, альбумин сыворотки) в анализе конкурентного связывания по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно З0%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90% или по меньшей мере приблизительно 95%.
При использовании здесь термины условия низкой строгости, условия средней строгости, условия высокой строгости или условия очень высокой строгости описывают условия гибридизации и промывания нуклеиновых кислот. Руководство по проведению реакций гибридизации может быть найдено в Сиггей Рго1осок ш Мо1еси1аг Вю1о§у, 1о11п ^йеу & 8оп§, Ν.Υ. (1989), 6.З.1-6.З.6, что полностью включено здесь посредством ссылки. В этой ссылке описаны водные и неводные способы, любой из которых может быть использован. Названные здесь специфические условия гибридизации представляют следующие: (1) условия гибридизации низкой строгости в 6Х хлориде натрия/цитрате натрия (88С) при приблизительно 45°С с двумя последующими промываниями в 0,2Х 88С, 0,1% додецилсульфате натрия (8Ό8) при по меньшей мере 50°С (температура промываний может быть увеличена до 55°С для условий низкой строгости); (2) условия гибридизации средней строгости в 6Х 88С при приблизительно 45°С с последующим одним или более промываниями в 0,2Х 88С, 0,1% 8Ό8 при 60°С; (З) условия гибридизации высокой строгости в 6Х 88С при приблизительно 45°С с последующим одним или более промываниями в 0,2Х 88С, 0,1% 8Ό8 при 65°С; и предпочтительно (4) условия гибридизации очень высокой строгости представляют собой 0,5М фосфат натрия, 7% 8Ό8 при 65°С с последующим одним или более промываниями при 0,2Х 88С, 0,1% 8Ό8 при 65°С. Условия очень высокой строгости (4) являются предпочтительными условиями, и таковыми, которые следует использовать, если не указано иное.
Последовательности сходные или гомологичные (например, по меньшей мере 70% идентичность последовательностей) последовательностям, раскрытым здесь, также представляют собой часть изобретения. В некоторых воплощениях идентичность последовательностей на аминокислотном уровне может составлять приблизительно 80, 85, 90, 91, 92, 9З, 94, 95, 96, 97, 98, 99% или более. На уровне нуклеиновой кислоты идентичность последовательностей может составлять приблизительно 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 9З, 94, 95, 96, 97, 98, 99% или более. Альтернативно, существенная идентичность присутствует, когда
- 50 013878 сегменты нуклеиновых кислот будут гибридизоваться в селективных условиях гибридизации (например, условиях гибридизации очень высокой строгости) с комплементом цепи. Нуклеиновые кислоты могут присутствовать в целых клетках, в лизате клеток или в частично очищенной или по существу чистой форме.
Вычисления гомологии или идентичности последовательностей, или сходства между двумя последовательностями (термины использованы здесь взаимозаменяемо) проводят следующим образом. Последовательности выравнивают в целях оптимального сравнения (например, могут быть введены разрывы в одну или обе из первой и второй аминокислотных последовательностей или последовательностей нуклеиновых кислот для оптимального выравнивания, и негомологичными последовательностями можно пренебречь в целях сравнения). В предпочтительном воплощении, длина референтной последовательности, выравненной в целях сравнения, составляет по меньшей мере 30%, предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60% и еще более предпочтительно по меньшей мере 70, 80, 90 или 100% длины референтной последовательности. Затем сравнивают аминокислотные остатки или нуклеотиды в соответствующих аминокислотных положениях или нуклеотидных положениях. Если положение в первой последовательности занято таким же аминокислотным остатком или нуклеотидом, как соответствующее положение во второй последовательности, то молекулы идентичны в этом положении (при использовании здесь, гомология аминокислот или нуклеиновых кислот эквивалентна идентичности аминокислот или нуклеиновых кислот). Процент идентичности между двумя последовательностями является функцией числа идентичных положений в обеих последовательностях, принимая во внимание число разрывов и длину каждого разрыва, которые необходимо вводить для оптимального выравнивания двух последовательностей.
Выравнивания и гомология, сходство или идентичность аминокислотных и нуклеотидных последовательностей, как определено здесь, предпочтительно предварительно обработаны и определены с использованием алгоритма ВЬА8Т 2 8едиепсек, с применением параметров по умолчанию (ТаШкоуа, Т. А. е1 а1., ΡΗΜ8 Μ^ι^^ Ьеб, 174:187-188 (1999)). Альтернативно, алгоритм ВьА§Т (версия 2.0) используют для выравнивания последовательностей с использованием параметров, установленных на значения по умолчанию. ВЬА8Т (Вайс Ьоса1 Айдптеп! 8еагсй Тоо1) представляет собой алгоритм эвристического поиска, используемый программами Ь1ак1р, Ь1ак1п, Ь1ак1х, 1Ь1ак1п и 1Ь1ак1х; эти программы приписывают значимость их результатам с применением статистических способов Каг1т и А11ксЬи1, 1990, Ргос. №111. Асаб. 8οΐ. И8А, 87(6):2264-8.
Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют такое же значение, как обычно подразумеваемое специалистом в данной области техники (например, в культивировании клеток, молекулярной генетике, химии нуклеиновых кислот, методиках гибридизации и биохимии). Стандартные методики применяют для молекулярных, генетических и биохимических способов (см., большей частью, 8атЬгоок е1 а1., Μо1еси1а^ С1оптд: А ЬаЬога1огу Μапиа1, 2пб еб. (1989). Со1б 8ргтд нагЬог ЬаЬога1огу Ргекк, Со1б 8ргтд нагЬог, КУ. и АикиЬе1 е1 а1., 81юг1 РгоЮсо1к т Μо1еси1а^ Вю1оду (1999), 411' еб, 1оНп ^беу & 8опк, Шс., что включено здесь посредством ссылки), и химических способов.
Изобретение относится к лигандам, имеющим специфичность связывания в отношении УЕСЕ (например, человеческого УЕСЕ), лигандам, имеющим специфичность связывания в отношении ЕСЕК (например, человеческого ЕСЕК), и к лигандам, имеющим специфичность связывания в отношении УЕСЕ и ЕСЕК (например, человеческого УЕСЕ и человеческого ЕСЕК). Например, лиганд может содержать полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, или содержать полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, и полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК.
Лиганды по изобретению обеспечивают несколько преимуществ. Например, как описано здесь, лиганд может быть адаптирован, чтобы иметь желаемый период полувыведения в сыворотке ίπ у1уо. Таким образом, лиганды могут быть использованы для контроля, уменьшения или устранения общей токсичности терапевтических агентов, таких как цитотоксин, используемый для лечения рака. Кроме того, бАЬ намного меньше обычных антител и могут быть введены для достижения лучшего, чем у обычных антител, проникновения в ткани. Таким образом, бАЬ и лиганды, содержащие бАЬ, обеспечивают преимущества над обычными антителами при введении для лечения рака, например, целевым воздействием на солидные опухоли. Более того, многие раки экспрессируют ЕСЕК активнее, чем обычно, и лиганды, имеющие специфичность связывания в отношении ЕСЕК и УЕСЕ, могут быть введены для направления УЕСЕ-ингибиторной активности на опухоли или окружение раковых клеток. Этот подход обеспечивает два благотворных действия непосредственно в месте опухоли или рака, т.е. непосредственное противораковое действие связыванием ЕСЕК и ингибированием связывания лигандов (например, ЕСЕ, ТСЕ альфа) с рецептором, и ингибированием ангиогенеза, поддерживающего формирование и развитие опухоли. Соответственно, лиганды, имеющие специфичность связывания в отношении УЕСЕ и ЕСЕК, могут быть введены пациенту с раком (например, ЕСЕК-экспрессирующим раком) для обеспечения лучшего лечения с использованием одного терапевтического агента.
- 51 013878
Кроме того, сигналы, трансдуцируемые через ЕСРК, могут приводить к выработке ангиогенных факторов, таких как УЕСР. Раковые клетки (например, в опухоли), экспрессирующие или экспрессирующие активнее, чем обычно, ЕСРК, могут создавать высокий уровень УЕСР, действующего местно для индукции формирования сосудистой сети опухоли. Соответственно, лиганды по изобретению, имеющие специфичность связывания в отношении УЕСР и ЕСРК, могут быть введены субъекту для направленной доставки УЕСР-ингибиторной активности лиганда к клеткам, экспрессирующим ЕСРК активнее, чем обычно. Соответственно, антиангиогенное лечение может быть специфично доставлено к местам, где вырабатывается УЕСР (например, к клеткам, экспрессирующим ЕСРК активнее, чем обычно).
В некоторых воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСР и содержит (по меньшей мере один) единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР. В других воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении ЕСРК и содержит (по меньшей мере один) единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК. В определенных воплощениях лиганд имеет специфичность связывания в отношении УЕСР и ЕСРК и содержит (по меньшей мере один) единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР и (по меньшей мере один) единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК.
Лиганд по изобретению может быть форматирован, как описано здесь. Например, лиганд по изобретению может быть форматирован для адаптации периода полувыведения в сыворотке ίη νίνο. Если желательно, лиганд может, кроме того, содержать токсин или токсинную группировку, как описано здесь. В некоторых воплощениях лиганд содержит поверхностно-активный токсин, такой как генератор свободных радикалов (например, токсин, содержащий селен), или радионуклид. В других воплощениях токсин или токсинная группировка представляет собой полипептидный домен (например, бЛЬ), имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении внутриклеточной мишени. В определенных воплощениях лиганд представляет собой 1дС-подобный формат, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР и ЕСРК (например, человеческого УЕСР и человеческого ЕСРК).
Форматы лигандов
Лиганд по изобретению может быть форматирован как моноспецифичный, биспецифичный или мультиспецифичный лиганд, как описано здесь. См. также \¥О 03/002609, все идеи чего включены здесь посредством ссылки, относительно форматирования лигандов. Такие биспецифичные лиганды содержат единичные вариабельные домены иммуноглобулинов, имеющие различные специфичности связывания. Такие биспецифичные лиганды могут содержать комбинации доменов тяжелых и легких цепей. Например, биспецифичный лиганд может содержать домен УН и домен Уъ, которые могут быть связаны вместе в форме 8сРν (например, с использованием подходящего линкера, такого как С1у48ег) или форматированы в биспецифичное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент (например, фрагмент Р(аЬ')2). Биспецифичные лиганды не содержат комплементарных пар УН/УЪ, формирующих антигенсвязывающий сайт обычного двуцепочечного антитела, связывающий антиген или эпитоп кооперативно. Вместо этого, лиганды двойного формата содержат комплементарную пару УН/Уь, где У-домены имеют различные специфичности связывания.
В дополнение, биспецифичные лиганды могут содержать один или более домены СН или Сь, если желательно. Шарнирная область может также быть включена, если желательно. Такие комбинации доменов могут, например, имитировать естественные антитела, такие как 1дС или 1дМ, или их фрагменты, такие как молекулы Εν, 8сРν, РаЬ или Р(аЬ')2. Предусмотрены другие структуры, такие как отдельная область молекулы 1дС, содержащая домены УН, Уъ, СН1 и Сь. Предпочтительно биспецифичный лиганд по изобретению содержит только два вариабельных домена, хотя несколько таких лигандов могут быть включены совместно в один белок, например два таких лиганда могут быть включены в 1дС или мультимерный иммуноглобулин, такой как 1дМ. Альтернативно, в другом воплощении множество биспецифичных лигандов комбинируют для формирования мультимера. Например, два различных биспецифичных лиганда комбинируют для создания тетраспецифичной молекулы. Специалист в данной области техники примет во внимание, что легкие и тяжелые вариабельные области биспецифичного лиганда, изготовленного в соответствии со способом по настоящему изобретению, могут быть расположены на одной полипептидной цепи или, альтернативно, на разных полипептидных цепях. В случае, если вариабельные области расположены на разных полипептидных цепях, они могут быть связаны через линкер, в большинстве случаев гибкий линкер (такой как полипептидная цепь), химическую связывающую группу или любым другим способом, известным в данной области техники.
В некоторых воплощениях линкер может представлять собой естественный линкер, содержащий С-концевые аминокислоты вариабельного домена антитела и Ν-концевые аминокислоты константного домена антитела. Например, естественный линкер может содержать С-концевые аминокислоты Ук и Ν-концевые аминокислоты Ск (например, КУЕ1ККТУААР8 (8ЕО Ш N0:706)). В других воплощениях линкер может содержать меньше остатков Ьу§ и Агд, чем естественный линкер (например, ЬУТУ88А8Т (8Е0 Ш N0:707) или ЬУТУ88СССС8ССС8 (8Е0 Ш N0:708)). Если желательно, линкер может быть мутирован для замещения некоторых или всех положительно заряженных остатков (например, в естест
- 52 013878 венном линкере), таких как Ьук и/или Агд, остатками, не являющимися положительно заряженными при физиологическом рН. Например, остатки Ьук и/или Агд могут быть заменены на Акп, Ьеи, С1п или Бег. Этот тип линкера обеспечивает преимущество снижения чувствительности к протеазам (например, сериновой протеазе, цистеиновой протеазе, матриксной металлопротеиназе, пепсину, трипсину, эластазе, химотрипсину, карбоксипептидазе, катепсину (например, катепсину С), протеиназе 3). Примеры таких линкеров включают СОСТ^ТИМЯТУЛАРБ (Б НО ГО N0:710), СрСТКУЕГОрТУААРБ (БЕР ГО N0:711), С^СТNУЕI^ЯТУААРБ (Б НО ГО N0:712) или СрСТЬУТУББТУААРБ (БЕР ГО N0:713).
Протеазы (например, сериновая протеаза, цистеиновая протеаза, матриксная металлопротеиназа, пепсин, трипсин, эластаза, химотрипсин, карбоксипептидаза, катепсин (например, катепсин С), протеиназа 3) функционируют в нормальном обороте и метаболизме белков. Тем не менее, при определенных физиологических состояниях, таких как воспалительные состояния (например, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)) и рак, количество протеаз, присутствующих в ткани, органе или животном организме (например, в легком или в окружении опухоли), может увеличиваться. Это увеличение протеаз может приводить к ускоренной деградации и инактивации эндогенных белков и вводимых терапевтических или диагностических пептидов, полипептидов и белков. В действительности, некоторые агенты, имеющие потенциал для применения ш νίνο (например, применения в лечении, диагностике или профилактике заболевания), имеют лишь ограниченную эффективность, поскольку они подвержены быстрой деградации и инактивации протеазами.
Изобретение относится к лиганду, содержащему линкер, резистентный к протеазной деградации. Резистентные к протеазам лиганды по изобретению обеспечивают несколько преимуществ. Например, резистентный к протеазам лиганд может быть введен субъекту и оставаться активным ш νίνο более длительно, чем чувствительные к протеазам агенты. Соответственно, резистентный к протеазам лиганд будет оставаться функциональным в течение периода времени, достаточного для оказания биологических эффектов.
Лиганд или линкер, резистентный к протеазной деградации, не подвержен существенной деградации протеазой, при его инкубации с протеазой в условиях, подходящих для протеазной активности, в течение по меньшей мере приблизительно 2 ч, по меньшей мере приблизительно 3 ч, по меньшей мере приблизительно 4 ч, по меньшей мере приблизительно 5 ч, по меньшей мере приблизительно 6 ч, по меньшей мере приблизительно 7 ч, по меньшей мере приблизительно 8 ч, по меньшей мере приблизительно 9 ч, по меньшей мере приблизительно 10 ч, по меньшей мере приблизительно 11 ч, по меньшей мере приблизительно 12 ч, по меньшей мере приблизительно 24 ч, по меньшей мере приблизительно 36 ч или по меньшей мере приблизительно 48 ч. Лиганд или линкер не подвержен существенной деградации, если не более чем приблизительно 25%, не более чем приблизительно 20%, не более чем приблизительно 15%, не более чем приблизительно 14%, не более чем приблизительно 13%, не более чем приблизительно 12%, не более чем приблизительно 11%, не более чем приблизительно 10%, не более чем приблизительно 9%, не более чем приблизительно 8%, не более чем приблизительно 7%, не более чем приблизительно 6%, не более чем приблизительно 5%, не более чем приблизительно 4%, не более чем приблизительно 3%, не более чем приблизительно 2%, не более чем приблизительно 1% или исчезающе малая часть лиганда или линкера подвержена деградации протеазой после инкубации с протеазой в течение по меньшей мере 2 ч. Деградация белка может быть оценена с применением любого подходящего способа, например, электрофорезом в полиакриламидном геле (ПААГ) с БОБ (БОБ-РАСЕ).
Устойчивость к протеазам может быть оценена с применением любого подходящего способа. Например, протеаза может быть добавлена к раствору лиганда или линкера в подходящем буфере (например, физиологическом растворе с фосфатным буфером (РВБ)) для изготовления раствора лиганд или линкер/протеаза, такого как раствор по меньшей мере приблизительно 0,01% (по массе (ет/ет)) протеазы, от приблизительно 0,01% до приблизительно 5% (\ν/\ν) протеазы, от приблизительно 0,05% до приблизительно 5% (\ν/\ν) протеазы, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% (\ν/\ν) протеазы, от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% (\ν/\ν) протеазы, от приблизительно 1% до приблизительно 5% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,01% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,02% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,03% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,04% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,05% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,06% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,07% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,08% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,09% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,1% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,2% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,3% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,4% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,5% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,6% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,7% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,8% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 0,9% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 1% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 2% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 3% (\ν/\ν) протеазы, по меньшей мере приблизительно 4% (\ν/\ν) протеазы или по меньшей мере приблизительно 5% (\ν/\ν) протеазы. Смесь лиганд или линкер/протеаза может быть инкубирована при подходящей для протеазной активности температуре (например, при
- 53 013878
37°С). и могут быть взяты образцы через интервалы времени (например. через 1. 2. 3 ч и т.д.). и протеазная реакция может быть остановлена. Образцы могут затем быть проанализированы на предмет деградации белка с применением любого подходящего способа. такого как 8Ό 8-РАСЕ. Результаты могут быть использованы для установления зависимости деградации от времени.
Лиганды могут быть форматированы как би- или мультиспецифичные антитела или фрагменты антител или в би- или мультиспецифичные структуры. не являющиеся антителами. Подходящие форматы включают любую подходящую полипептидную структуру. в которую могут быть введены вариабельный домен антитела или одна или более его СЭК таким образом. чтобы придать структуре специфичность связывания в отношении антигена. В данной области техники известно множество форматов антител. таких как биспецифичные 1дС-подобные форматы (например. химерные антитела. гуманизированные антитела. человеческие антитела. одноцепочечные антитела. гетеродимеры тяжелых цепей и/или легких цепей антител. антигенсвязывающие фрагменты любого из вышеизложенного (например. Ру-фрагмент (например. одноцепочечный Ру (ксРу). дисульфидно связанный Ру). РаЬ-фрагмент. РаЬ'-фрагмент. Р(аЬ')2фрагмент). единичный вариабельный домен (например. Ун. Уъ. Унн). бАЬ) и модифицированные версии любого из вышеизложенного (например. модифицированные ковалентным присоединением полиалкиленгликоля (например. полиэтиленгликоля. полипропиленгликоля. полибутиленгликоля) или другого подходящего полимера). См. РСТ/СВ03/002804. зарегистрированную 30 июня 2003 г.. где указанным государством являются США (\У0 2004/081026). относительно связанных с полиэтиленгликолем (ПЭГ) единичных вариабельных доменов и бАЬ. подходящих способов их приготовления. увеличенного периода полувыведения связанных с ПЭГ единичных вариабельных доменов и мономеров и мультимеров бАЬ ίη νίνο. подходящих ПЭГ. предпочтительных гидродинамических размеров ПЭГ и предпочтительных гидродинамических размеров связанных с ПЭГ единичных вариабельных доменов и мономеров и мультимеров бАЬ. Все идеи РСТ/СВ03/002804 (\У0 2004/081026). включая названные выше части. включены здесь посредством ссылки.
Лиганд может быть форматирован с использованием подходящего линкера. такого как (С1у48ег)п. где п=1-8. например 2. 3. 4. 5. 6 или 7. Если желательно. лиганды. включая мономеры. димеры и тримеры бАЬ. могут быть связаны с Рс-областью антитела. содержащей один или оба из доменов Сн2 и Сн3 и. возможно. шарнирную область. Например. векторы. кодирующие лиганды. связанные как отдельная нуклеотидная последовательность с Рс-областью. могут быть использованы для изготовления таких полипептидов. В некоторых воплощениях лиганд содержит один. два или более бАЬ с одинаковыми или различными специфичностями связывания и Сн2. Сн3. Сн2-Сн3. шарнирную область-Сн2. шарнирную область-Сн3. шарнирную область-Сн2-Сн3. часть шарнирной области-Сн2. часть шарнирной области-Сн3 или часть шарнирной области-Сн2-Сн3. В таких воплощениях. СН2. СН3. Сн2-Сн3. шарнирная областьСн2. шарнирная область-Сн3. шарнирная область-Сн2-Сн3. часть шарнирной области-Сн2. часть шарнирной области-Сн3 и часть шарнирной области-Сн2-Сн3 могут являться таковыми из желаемого антитела. как. например. человеческий 1дС. такой как человеческий 1дС1 или человеческий 1дС4.
В некоторых воплощениях лиганд по изобретению содержит бАЬ против ЕСРК или бАЬ против УЕСР. слитый (например. непосредственно или через линкер) с Рс-областью антитела. В некоторых воплощениях лиганд представляет собой Рс-слитый белок. содержащий бАЬ против УЕСР. дисульфидно связанный с бАЬ против ЕСРК. В определенных примерах лиганд содержит два или более бАЬ (например. два бАЬ. связывающие ЕСРК. два бАЬ. связывающие УЕСР. бАЬ. связывающий ЕСРК. и бАЬ. связывающий УЕСР) и Рс-область. и лиганд имеет структуру. от №конца к С-концу. Ун-Ун-Рс. Уь-Уь-Рс. Ун-Уъ-РС. Уь-Ун-РС. Например. лиганд может иметь структуру Ун-Ук-шарнирная область-Сн2-Сн3. УкУн-шарнирная область-Сн2-Сн3. Ук-Ук-шарнирная область-СН2-СН3 или Ун-Ун-шарнирная область-Сн2Сн3. Если желательно. Ун. показанный в любой из вышеизложенных формул. может представлять собой Унн. Два лиганда. содержащие Рс-области. могут быть связаны вместе для формирования димера. например. через дисульфидную связь (например. в шарнирной области).
В большинстве случаев ориентация полипептидных доменов. имеющих сайт связывания со специфичностью связывания в отношении мишени (например. бАЬ) и присутствие в лиганде линкера являются вопросом проектного решения. Тем не менее. некоторые ориентации. с или без линкеров. могут обеспечить предпочтительные характеристики связывания в сравнении с другими ориентациями. Все ориентации (например. 0АЬ1-йАЬ2-Рс. 0АЬ2-йАЬ1-Рс) включены в изобретение. и лиганды. содержащие ориентацию. обеспечивающую желаемые характеристики связывания. могут быть легко идентифицированы обычным скринингом.
Лиганды и мономеры бАЬ могут также быть комбинированы и/или форматированы в мультилигандные структуры. не являющиеся антителами. для формирования мультивалентных комплексов. связывающих молекулы-мишени с одним и тем же антигеном. обеспечивая посредством этого большую авидность. Например. естественные бактериальные рецепторы. такие как 8рА. могут быть использованы в качестве каркасов для переноса СЭК для образования лигандов. специфично связывающих один или более эпитопы. Подробности этой процедуры описаны в И8 5831012. Другие подходящие каркасы включают таковые на основанные на фибронектине и аффителах. Подробности подходящих процедур описаны в XV 0 98/58965. Другие подходящие каркасы включают липокалин и СТЬА4. как описано в νаη беп
- 54 013878
Веикеп с1 а1., I. Μοί. ΒίοΙ. 310:591-601 (2001), и каркасы, как, например, таковые, описанные в \У0 00/69907 (Меб1са1 Кекеагсй Соипсй), основанные, например, на циклической структуре бактериального СгоЕЬ, или других полипептидов-шаперонов. Белковые каркасы могут быть комбинированы; например, СБК могут быть перенесены на каркас СТЬЛ4 и использованы совместно с доменами Ун или Уъ иммуноглобулинов для формирования лиганда. Также, фибронектин, липокалин и другие каркасы могут быть комбинированы.
В данной области техники известно множество подходящих способов изготовления любого желаемого формата. Например, цепи и форматы антител (например, биспецифичные 1дС-подобные форматы, химерные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, одноцепочечные антитела, гомодимеры и гетеродимеры тяжелых цепей и/или легких цепей антител) могут быть приготовлены экспрессией подходящих экспрессионных конструкций и/или культивированием подходящих клеток (например, гибридом, гетерогибридом, рекомбинантных клеток-хозяев, содержащих рекомбинантные конструкции, кодирующие формат). Кроме того, форматы, такие как антигенсвязывающие фрагменты антител или цепи антител (например, биспецифичные связывающие фрагменты, такие как фрагмент Еу (например, одноцепочечный Еу (ксЕу), дисульфидно связанный Еу), ЕаЬ-фрагмент, ЕаЬ'-фрагмент, Е(аЬ')2фрагмент), могут быть изготовлены экспрессией подходящих экспрессионных конструкций или ферментативным гидролизом антител, например, с использованием папаина или пепсина.
Лиганд может быть форматирован как мультиспецифичный лиганд, например, как описано в \У0 03/002609, все идеи чего включены здесь посредством ссылки. Такие мультиспецифичные лиганды обладают специфичностью связывания в отношении более чем одного эпитопа. В большинстве случаев мультиспецифичный лиганд содержит два или более связывающих эпитоп домена, таких как бЛЬ или белковый домен от источника, не являющегося антителом, содержащий сайт связывания для эпитопа, например, аффитело, домен БрА, домен рецептора класса А ЛПНП, домен ЕСЕ, авимер. Мультиспецифичные лиганды могут затем быть форматированы, как описано здесь.
В некоторых воплощениях лиганд представляет собой 1дС-подобный формат. Такие форматы имеют обычную четырехцепочечную структуру молекулы 1дС (2 тяжелые цепи и 2 легкие цепи), в которой одна или более из вариабельных областей (Ун и/или Уь) была заменена на бАЬ или единичный вариабельный домен желаемой специфичности. Предпочтительно каждая из вариабельных областей (2 области Ун и 2 области Уь) заменена на бАЬ или единичный вариабельный домен. бАЬ или единичный вариабельный домен (домены), включенные в 1дС-подобный формат, могут иметь одинаковую специфичность или различные специфичности. В некоторых воплощениях 1дС-подобный формат является тетравалентным и может иметь одну, две, три или четыре специфичности. Например, 1дС-подобный формат может быть монспецифичным и содержит 4 бАЬ, имеющих одинаковую специфичность; биспецифичным и содержит 3 бАЬ, имеющих одинаковую специфичность, и другой бАЬ, имеющий другую специфичность; биспецифичным и содержать два ЙАЬ, имеющих одинаковую специфичность, и два ЙАЬ, имеющих одинаковую, но другую специфичность; триспецифичным и содержит первый и второй бАЬ, имеющие одинаковую специфичность, третий бАЬ с другой специфичностью и четвертый бАЬ со специфичностью, отличной от первого, второго и третьего бАЬ; или тетраспецифичным и содержать четыре бАЬ, каждый из которых имеет различную специфичность. Могут быть изготовлены антигенсвязывающие фрагменты 1дС-подобных форматов (например, ЕаЬ, Е(аЬ')2, ЕаЬ', Еу, ксЕу). В дополнение, определенная константная область Ес-фрагмента (например, 1дС, такого как 1дС1), его вариант или часть могут быть селектированы с целью адаптации эффекторной функции. Например, если желательна функция активации комплемента и/или антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ), лиганд может представлять собой 1§С|-подобный формат. Если желательно, 1дС-подобный формат может содержать мутированную константную область (вариант константной области тяжелой цепи 1дС), чтобы минимизировать связывание с Ес-рецепторами и/или способность фиксировать комплемент (см., например, ХУйНег е1 а1., СВ 2209757 В; Могг15оп е1 а1., У0 89/07142; Могдап е1 а1., У0 94/29351, 22 декабря 1994 г.).
В некоторых воплощениях 1дС-подобные форматы могут содержать бАЬ против ЕСЕК (например, Ό0Μ16-39-542, Ό0Μ16-39-618 или Ό0Μ16-39-619), с1АЬ против УЕСЕ (например, Ό0Μ15-26-501), или бАЬ против ЕСЕК и бАЬ против УЕСЕ.
Лиганды по изобретению могут быть форматированы как слитый белок, содержащий первый единичный вариабельный домен иммуноглобулина, слитый непосредственно со вторым единичным вариабельным доменом иммуноглобулина. Если желательно, такой формат может, кроме того, содержать группировку, увеличивающую период полувыведения. Например, лиганд может содержать первый единичный вариабельный домен иммуноглобулина, слитый непосредственно со вторым единичным вариабельным доменом иммуноглобулина, слитым непосредственно с единичным вариабельным доменом иммуноглобулина, связывающим альбумин сыворотки. Например, лиганд может представлять собой линейный слитый белок из двух или более белковых группировок, имеющих сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, конкурирующий за связывание с ЕСЕК с доменным антителом против ЕСЕК (например, любым из Ό0Μ16 бАЬ, раскрытых здесь) и слитый с ЙАЬ против альбумина сыворотки (например, любым из Ό0Μ7 бАЬ, раскрытых здесь). В некоторых воплощениях белковые группировки, имеющие сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК (например,
- 55 013878
ЙЛЬ против ЕСЕК), имеют различные эпитопные специфичности. В других примерах, лиганд представляет собой линейный слитый белок, содержащий белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК (например, ЙЛЬ против ЕСЕК), белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, и бЛЬ против альбумина сыворотки.
В определенных воплощениях такой линейный слитый белок содержит ЭОМ16-З9-618 бЛЬ и/или ЭОМ16-З9-619 и бЛЬ против альбумина сыворотки (например, ЭОМ16-З9-618 - ΌΟΜ7Η-14, ЭОМ711-14 ЭОМ16-З9-618, ЭОМ16-З9-619 - ПОМ7Е-14, ЭОМ7к-14 - ЭОМ16-З9-619). В других воплощениях линейный слитый белок содержит белковую группировку (например, ЙЛЬ), имеющую по меньшей мере приблизительно 80, 85, 87, 90, 91, 92, 9З, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью ЭОМ16-З9-618, белковую группировку, имеющую по меньшей мере приблизительно 80, 85, 87, 90, 91, 92, 9З, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью ЭОМ16-З9-619, и/или белковую группировку (например, ЙЛЬ), имеющую по меньшей мере приблизительно 80, 85, 87, 90, 91, 92, 9З, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью раскрытого здесь бЛЬ против альбумина сыворотки, такого как ЭОМ711-14.
В определенных других воплощениях лиганд содержит бЛЬ против УЕСЕ, бЛЬ против ЕСЕК и бЛЬ против альбумина сыворотки (например, ЭОМ15-10 - ЭОМ16-З9 - бЛЬ против альбумина сыворотки, ЭОМ16-З9 -ЭОМ15-10 - бЛЬ против альбумина сыворотки, ЭОМ15-26-501 - ЭОМ16-З9 - бЛЬ против альбумина сыворотки, ЭОМ16-З9 - ЭОМ15-26-501 - бЛЬ против альбумина сыворотки). В других воплощениях линейный слитый белок содержит белковую группировку (например, ЙЛЬ), имеющую по меньшей мере приблизительно 80, 85, 87, 90, 91, 92, 9З, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью раскрытого здесь бЛЬ против УЕСЕ, такого как ЭОМ15-10 или ЭОМ15-25-501, и/или белковую группировку, имеющую по меньшей мере приблизительно 80, 85, 87, 90, 91, 92, 9З, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью раскрытого здесь бЛЬ против ЕСЕК, такого как ЭОМ16-З9, и/или белковую группировку (например, ЙЛЬ), имеющую по меньшей мере приблизительно 80, 85, 87, 90, 91, 92, 9З, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью раскрытого здесь бЛЬ против альбумина сыворотки, такого как ЭОМ711-14.
В большинстве случаев ориентация полипептидных доменов, имеющих сайт связывания со специфичностью связывания в отношении мишени и присутствие в лиганде линкера являются вопросом проектного решения. Тем не менее, некоторые ориентации, с или без линкеров, могут обеспечить лучшие характеристики связывания, чем другие ориентации. Все ориентации (например, 0АЬ1-линкер-йАЬ2, 0АЬ2-линкер-йАЬ1) включены в изобретение, и лиганды, содержащие ориентацию, обеспечивающую желаемые характеристики связывания, могут быть легко идентифицированы скринингом.
Форматы с увеличенным периодом полувыведения
Лиганды и мономеры бЛЬ, раскрытые здесь, могут быть форматированы для увеличения их периода полувыведения в сыворотке ίη νίνο. Увеличенный период полувыведения ίη νίνο полезен в применениях иммуноглобулинов ίη νίνο, главным образом антител, и, наиболее главным образом фрагментов антител малого размера, таких как бЛЬ. Такие фрагменты (Εν, дисульфидно связанные Εν, ЕаЬ, 5сГу, ЙЛЬ) быстро выводятся из организма, что может ограничивать клинические применения.
Лиганд может быть форматирован как более крупный антигенсвязывающий фрагмент антитела или как антитело (например, форматирован как ЕаЬ, ЕаЬ', Е(аЬ)2, Е(аЬ')2, 1дС, 5сЕу), имеющее больший гидродинамический размер. Лиганды могут также быть форматированы, чтобы иметь больший гидродинамический размер, например, присоединением полиалкиленгликольной группы (например, полиэтиленгликольной (ПЭГ) группы, полипропиленгликоля, полибутиленгликоля), альбумина сыворотки, трансферрина, рецептора трансферрина или по меньшей мере его части, связывающей трансферрин, Ес-области антитела или конъюгацией с доменом антитела. В некоторых воплощениях лиганд (например, мономер ЙЛЬ) связан с ПЭГ. Предпочтительно связанный с ПЭГ лиганд (например, мономер ЙЛЬ) связывает УЕСЕ и/или ЕСЕК, по существу, с такой же аффинностью или авидностью, как тот же лиганд, не связанный с ПЭГ. Например, лиганд может представлять собой связанный с ПЭГ лиганд, содержащий бЛЬ, связывающий УЕСЕ или ЕСЕК с аффинностью или авидностью, отличающейся от авидности лиганда в форме, не связанной с ПЭГ, не более чем в 1000 раз, предпочтительно не более чем в 100 раз, более предпочтительно не более чем в 10 раз или с аффинностью или авидностью, существенно не измененной относительно формы, не связанной с ПЭГ. См. РСТ/СВ0З/002804, зарегистрированную З0 июня 200З г., где указанным государством являются США (\УО 2004/081026), относительно связанных с ПЭГ единичных вариабельных доменов и бАЬ, подходящих способов их изготовления, увеличенного периода полувыведения связанных с ПЭГ единичных вариабельных доменов и мономеров и мультимеров бАЬ ίη νίνο, подходящих ПЭГ, предпочтительных гидродинамических размеров ПЭГ и предпочтительных гидродинамических размеров связанных с ПЭГ единичных вариабельных доменов и мономеров и мультимеров ЙАЬ. Все идеи РСТ/СВ0З/002804 (\УО 2004/081026), включая названные выше части, включены здесь
- 56 013878 посредством ссылки.
Гидродинамический размер лигандов (например, мономеров и мультимеров бАЬ) по изобретению может быть определен с применением способов, хорошо известных в данной области техники. Например, хроматография гель-фильтрацией может быть применена для определения гидродинамического размера лиганда. Подходящие матрицы для гель-фильтрации для определения гидродинамических размеров лигандов, такие как перекрестно сшитые агарозные матрицы, хорошо известны и легко доступны.
Размер формата лиганда (например, размер ПЭГ-группировки, присоединенной к мономеру бАЬ) может быть изменен в зависимости от желаемого применения. Например, если предполагают, что лиганд покидает циркуляцию и входит в периферические ткани, желательно сохранять гидродинамический размер лиганда малым для облегчения экстравазации из потока крови. Альтернативно, там, где желательно, чтобы лиганд оставался в системной циркуляции в течение более длительного периода времени, размер лиганда может быть увеличен, например, форматированием как 1д-подобного белка или добавлением от 30 до 60 кДа ПЭГ-группировки (например, линейного или разветвленного ПЭГ от 30 до 40 кДа ПЭГ, как, например, добавлением двух 20 кДа ПЭГ группировок). Размер формата лиганда может быть адаптирован, для достижения желаемого периода полувыведения в сыворотке ш νίνο, например, для контроля экспозиции токсину и/или для уменьшения побочных эффектов токсических агентов.
Гидродинамический размер лиганда (например, мономера бАЬ) и его период полувыведения в сыворотке могут также быть увеличены конъюгированием или связыванием лиганда со связывающим доменом (например, антителом или фрагментом антитела), связывающим антиген или эпитоп, увеличивающий период полувыведения ΐπ νίνο, как описано здесь. Например, лиганд (например, мономер бАЬ) может быть конъюгирован или связан с антителом или фрагментом антитела против альбумина сыворотки или против неонатального Рс-рецептора, например, бАЬ, РаЬ, РаЬ' или 5сЕу против альбумина сыворотки (8А) или против неонатального Рс-рецептора, или с аффителом против 8А, или с аффителом против неонатального Рс-рецептора.
Примеры подходящих альбумина, фрагментов альбумина или вариантов альбумина для использования в лиганде по изобретению описаны в ν0 2005/077042А2, что полностью включено здесь посредством ссылки. В частности, следующие альбумин, фрагменты альбумина или варианты альбумина могут быть использованы в настоящем изобретении.
8ЕО ΙΌ N0:1, как раскрыто в νθ 2005/077042А2 (эта последовательность положительным образом включена в настоящее раскрытие посредством ссылки).
Фрагмент или вариант альбумина, содержащие или состоящие из аминокислот 1-387 8ЕО ΙΌ N0:1 в νθ 2005/077042А2.
Альбумин или его фрагмент или вариант, содержащие аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(а) аминокислот с 54 по 61 8Е0 ΙΌ N0:1 в νθ 2005/077042А2;
(б) аминокислот с 76 по 89 δΗΟ ΙΌ N0:1 в νθ 2005/077042А2;
(в) аминокислот с 92 по 100 δΗΟ ΙΌ N0:1 в ν0 2005/077042А2;
(г) аминокислот со 170 по 176 δΗΟ ΙΌ N0:1 в ν0 2005/077042А2;
(д) аминокислот с 247 по 252 δΗΟ ΙΌ N0:1 в ν0 2005/077042А2;
(е) аминокислот с 266 по 277 8Е0 ΙΌ N0:1 в ν0 2005/077042А2;
(ж) аминокислот с 280 по 288 8Е0 ΙΌ N0:1 в ν0 2005/077042А2;
(з) аминокислот с 362 по 368 δΗΟ ΙΌ N0:1 в ν0 2005/077042А2;
(и) аминокислот с 439 по 447 δΗΟ ΙΌ N0:1 в ν0 2005/077042А2;
(к) аминокислот с 462 по 475 ЛТ) ΙΌ N0:1 в ν0 2005/077042А2;
(л) аминокислот с 478 по 486 8Е0 ΙΌ N0:1 в ν0 2005/077042А2 и (м) аминокислот с 560 по 566 δΗΟ ΙΌ N0:1 в ν0 2005/077042А2.
Другие примеры подходящих альбумина, фрагментов и аналогов для использования в лиганде по изобретению описаны в ν0 03/076567А2, что полностью включено здесь посредством ссылки. В частности, следующие альбумин, фрагменты или варианты могут быть использованы в настоящем изобретении.
Человеческий альбумин сыворотки, как описано в ν0 03/076567А2, например, на фиг. 3 (эта последовательность положительным образом включена в настоящее раскрытие посредством ссылки).
Человеческий альбумин сыворотки (НА), состоящий из одной негликозилированной полипептидной цепи из 585 аминокислот с формульной молекулярной массой 66500 (см. Ме1оип, е1 а1., РЕВ8 Ьейегк 55:136 (1975); ВеЬгепк, е! а1., Реб. Ргос. 34:591 (1975); Ьа^п, е! а1., №.1с1ею Асйк Кекеагсй 9:6102-6114 (1981); Мш§йеШ, е! а1., I. Вю1. СКет. 261:6747 (1986)).
Полиморфный вариант или аналог, или фрагмент альбумина, как описано в Vе^ίкатρ, е! а1., Апп. Нит. Сепе! 37:219 (1973).
Фрагмент или вариант альбумина, как описано в ЕР 322094, например, НА (1-373), НА (1-388), НА (1-389), НА (1-369) и НА (1-419) и фрагменты от 1 до 369 и от 1 до 419.
Фрагмент или вариант альбумина, как описано в ЕР 399666, например, НА (1-177) и НА (1-200) и фрагменты от НА (1) до НА (Х), где Х представляет собой любое число от 178 до 199.
- 57 013878
Там, где в лигандах по изобретению используют (одну или более) группировку, увеличивающую период полувыведения (например, альбумин, трансферрин и их фрагменты и аналоги), она может быть конъюгирована с лигандом с применением любого подходящего способа, как, например, непосредственным слиянием со связывающей мишень группировкой (например, ЙЛЬ или фрагментом антитела), например, использованием отдельной нуклеотидной конструкции, кодирующей слитый белок, где слитый белок закодирован как отдельная полипептидная цепь с группировкой, увеличивающей период полувыведения, расположенной ближе к Ν- или С-концу относительно группировок, связывающих мишени на поверхности клеток. Альтернативно, конъюгация может быть достигнута использованием между группировками пептидного линкера, например, пептидного линкера, как описано в XVО 0З/076567А2 или XVО 2004/00З019 (эти раскрытия линкеров включены в настоящее раскрытие посредством ссылки для обеспечения примеров для применения в настоящем изобретении). Типично, полипептид, увеличивающий период полувыведения в сыворотке ίη νίνο, представляет собой полипептид, встречающийся в природе ίη νίνο и препятствующий деградации или удалению эндогенными механизмами, удаляющими нежелательный материал из организма (например, человека). Например, полипептид, увеличивающий период полувыведения в сыворотке ίη νίνο, может быть выбран из белков из внеклеточного матрикса, белков обнаруженных в крови, белков, обнаруженных в гематоэнцефалическом барьере или в нервной ткани, белков, локализованных в почке, печени, легком, сердце, коже или кости, белков стрессов, белков, специфичных для заболеваний, или белков, вовлеченных в Ес-транспорт.
Подходящие полипептиды, увеличивающие период полувыведения в сыворотке ίη νίνο, включают, например, слитые белки из лиганда, специфичного в отношении рецептора трансферрина, и нейрофармацевтического агента (см. патент США № 5977З07, идеи которого включены здесь посредством ссылки), рецептор клеток эндотелия капилляров мозга, трансферрин, рецептор трансферрина (например, растворимый рецептор трансферрина), инсулин, рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (1СЕ 1), рецептор инсулиноподобного фактора роста 2 (1СЕ 2), рецептор инсулина, X фактор свертывания крови, α,ι-антитрипсин и печеночный ядерный фактор 1α (ΗΝΕ 1α). Подходящие полипептиды, увеличивающие период полувыведения в сыворотке, также включают альфа-1-гликопротеин (орозомукоид, ААС), альфа1-антихимотрипсин (АСТ), альфа-1-микроглобулин (белок НС, А1М), антитромбин III (АТ III), аполипопротеин А-1 (Аро А-1), аполипопротеин В (Аро В), церулоплазмин (Ср), СЗ-компонент комплемента (СЗ), С4-компонент комплемента (С4), С1-ингибитор эстераз (С1 ΕΝΗ), С-реактивный белок (СКР), ферритин (ЕЕК), гемопексин (НРХ), липопротеин(а) (Ьр(а)), маннозасвязывающий белок (МВР), миоглобин (Муо), преальбумин (транстиретин, РАТ), ретинолсвязывающий белок (КВР) и ревматоидный фактор (КЕ).
Подходящие белки из внеклеточного матрикса включают, например, коллагены, ламинины, интегрины и фибронектин. Коллагены являются основными белками внеклеточного матрикса. В настоящее время известно около 15 типов молекул коллагена, обнаруженных в различных частях организма, например, коллаген I типа (составляющий 90% коллагена в организме), обнаруженный в кости, коже, сухожилии, связках, роговице, внутренних органах, или коллаген II типа, обнаруженный в хряще, межпозвоночном диске, хорде и стекловидном теле глаза.
Подходящие белки из крови включают, например, белки плазмы (например, фибрин, α-2макроглобулин, альбумин сыворотки, фибриноген (например, фибриноген А, фибриноген В), сывороточный амилоидный белок А, гаптоглобин, профилин, убиквитин, утероглобин и β-2-микроглобулин), ферменты и ингибиторы ферментов (например, плазминоген, лизоцим, цистатин С, альфа-1-антитрипсин и ингибитор трипсина поджелудочной железы), белки иммунной системы, такие как белкииммуноглобулины (например, ^А, ^Ό, ^Е, [дС, ^М, легкие цепи иммуноглобулинов (каппа/лямбда)), транспортные белки (например, ретинолсвязывающий белок, α-1-микроглобулин), дефензины (например, бета-дефензин 1, нейтрофильный дефензин 1, нейтрофильный дефензин 2 и нейтрофильный дефензин З) и т. п.
Подходящие белки, обнаруженные в гематоэнцефалическом барьере или в нервной ткани, включают, например, рецептор меланокортина, миелин, переносчик аскорбата и т. п.
Подходящие полипептиды, увеличивающие период полувыведения в сыворотке ίη νίνο, также включают белки, локализованные в почке (например, полицистин, коллаген ГУ типа, переносчик органических анионов К1, антиген Хеймана), белки, локализованные в печени (например, алкогольдегидрогеназа, С250), белки, локализованные в легком (например, секреторный компонент, связывающий ^А), белки, локализованные в сердце (например, Н8Р27, ассоциированный с дилатационной кардиомиопатией), белки, локализованные в коже (например, кератин), белки, специфичные для костей, такие как морфогенетические белки кости (ВМР), представляющие собой подгруппу белкового суперсемейства трансформирующего фактора роста β, демонстрирующие остеогенную активность (например, ВМР-2, ВМР-4, ВМР-5, ВМР-6, ВМР-7, ВМР-8), белки, специфичные для опухолей (например, антиген трофобласта, рецептор герцептина, рецептор эстрогенов, катепсины (например, катепсин В, который может быть обнаружен в печени и селезенке)).
- 58 013878
Подходящие белки, специфичные для заболеваний, включают, например, антигены, экспрессируемые только на активированных Т-клетках, включая ЬАС-3 (ген активации лимфоцитов), лиганд остеопротегерина (ОРСЬ; см. №1Ц1ге 402, 304-309 (1999)), ОХ40 (член семейства рецептора ΤΝΡ, экспрессируемый на активированных Т-клетках и специфично активируемый в клетках, продуцирующих вирус Тклеточного лейкоза взрослых типа 1 (НТЬУ-1); см. 1ттипо1. 165 (1):263-70 (2000)). Подходящие белки, специфичные для заболеваний, также включают, например, металлопротеиназы (ассоциированные с артритом/раками), включая СС6512 дрозофилы, человеческий параплегии, человеческий Т1&Н, человеческий АТС3Ь2, мышиный й&Н; и ангиогенные факторы роста, включая кислый фактор роста фибробластов (ТСТ-1), основный фактор роста фибробластов (ТСТ-2), сосудистый эндотелиальный фактор роста/фактор сосудистой проницаемости (УЕСТ/УРТ), трансформирующий фактор роста-α (ТСТ α), фактор некроза опухоли-альфа СТЫТ-а), ангиогенин, интерлейкин-3 (1Ь-3), интерлейкин-8 (1Ь-8), тромбоцитарный фактор роста эндотелия (РЭ-ЕССТ), плацентарный фактор роста (Р1СТ), мидкайн, тромбоцитарный фактор роста-ВВ (РОСТ) и фракталкин.
Подходящие полипептиды, увеличивающие период полувыведения в сыворотке ίη νίνο, также включают белки стрессов, такие как белки теплового шока (Н8Р). Н8Р обычно обнаруживают внутриклеточно. Если их обнаруживают внеклеточно, это является индикатором того, что клетка погибла или потеряла свое содержимое. Если происходит ^запрограммированная гибель клетки (некроз) в результате травмы, заболевания или повреждения, внеклеточные Н8Р запускают ответ со стороны иммунной системы. Связывание с внеклеточными Н8Р может привести к локализации соединений по изобретению в месте заболевания.
Подходящие белки, вовлеченные в Тс-транспорт, включают, например, рецептор Брамбелла (также известный как ТсКВ). Этот Тс-рецептор имеет две функции, обе из которых потенциально полезны для доставки. Функции представляют собой (1) транспорт 1дС от матери к плоду через плаценту, (2) защиту 1дС от деградации, тем самым продление периода их полувыведения в сыворотке. Полагают, что рецептор рециклирует 1дС из эндосом (см. НоШдег е! а1., Ναι Вю1сс11по1 15(7):632-6 (1997)).
Способы фармакокинетического анализа и определения периода полувыведения лиганда будут знакомы специалисту в данной области техники. Подробности могут быть обнаружены в Кеппекй, А. е! а1.: Сйетюа1 81аЬП11у о£ РйагтасеийсаК А НапйЬоок £ог Ркагтас1515 и в Ре1ег5 е! а1., РкагтасоктеЮ апа1у818: А Ргас1лса1 Арргоаск (1996). Также сделана ссылка на Рйагтасокшейск, М. С1Ьа1й1 и Ό. Реггоп, опубликованную Магсе1 Эеккег, 2'1 Кеу. ех ейкюп (1982), где описаны фармакокинетические параметры, такие как периоды полувыведения ΐ альфа и ΐ бета и площадь под кривой (АИС).
Лиганды, содержащие токсинную группировку или токсин
Изобретение также относится к лигандам, содержащим токсинную группировку или токсин. Подходящие токсинные группировки содержат токсин (например, поверхностно-активный токсин, цитотоксин). Токсинная группировка или токсин могут быть связаны или конъюгированы с лигандом с применением любого подходящего способа. Например, токсинная группировка или токсин могут быть ковалентно связаны с лигандом, непосредственно или через подходящий линкер. Подходящие линкеры могут включать нерасщепляемые или расщепляемые линкеры, например рН-расщепляемые линкеры, содержащие сайт расщепления для клеточного фермента (например, клеточных эстераз, клеточных протеаз, таких как катепсин В). Такие расщепляемые линкеры могут быть использованы для изготовления лиганда, способного высвобождать токсинную группировку или токсин после интернализации лиганда.
Могут быть применены множество способов связывания или конъюгации токсинной группировки или токсина с лигандом. Конкретный выбранный способ будет зависеть от токсинной группировки или токсина и лиганда, подлежащих связыванию или конъюгации. Если желательно, для связывания лиганда и токсинной группировки или токсина могут быть использованы линкеры, содержащие концевые функциональные группы. В большинстве случаев конъюгацию выполняют, подвергая токсинную группировку или токсин, содержащий реакционноспособную функциональную группу (или модифицированный, чтобы содержать реакционноспособную функциональную группу) взаимодействию с линкером или непосредственно с лигандом. Ковалентные связи формируют, подвергая взаимодействию токсинную группировку или токсин, содержащий (или модифицированный, чтобы содержать) химическую группировку или функциональную группу, способную в подходящих условиях взаимодействовать со второй химической группой формируя посредством этого ковалентную связь. Если желательно, подходящая реакционноспособная химическая группа может быть добавлена к лиганду или к линкеру с применением любого подходящего способа (см., например, Негтапкоп, С.Т., ВюсопщдаЮ Тесйщдиек, Асайетю Ргекк: 8ап П1едо, СА (1996)). Многие комбинации подходящих реакционноспособных химических групп известны в данной области техники, например, аминогруппа может взаимодействовать с электрофильной группой, такой как тозилат, мезилат, галоген (хлор, бром, фтор, йод), Ν-гидроксисукцинимидный эфир (ΝΗ8) и т.п. Тиолы могут взаимодействовать с малеинимидом, йодацетилом, акрилолилом, пиридилдисульфидами, тиольным соединением 5-тиол-2-нитробензойной кислоты (ΤΝΒ-тиолом) и подобными. Альдегидную функциональную группу можно сочетать с амин- или гидразинсодержащими молекулами, и азидная группа может взаимодействовать с трехвалентной фосфорной группой с формированием фосфорамидата
- 59 013878 или фосфоримидных связей. Подходящие способы введения в молекулы активирующих групп известны в данной области техники (см., например, Негшапкоп, С.Т., Вюсопщда1е Тсс11пк|ис5. Асабешю Ргекк: 8ап П1едо, СА (1996)).
Подходящие токсинные группировки и токсины включают, например, майтанзиноид (например, майтанзинол, например ΌΜ1, ΌΜ4), таксан, калихимицин, дуокармицин или их производные. Майтанзиноид может представлять собой, например, майтанзинол или аналог майтанзинола. Примеры аналогов майтанзинола включают таковые, имеющие модифицированное ароматическое кольцо (например, С-19дехлоро, С-20-деметокси, С-20-ацилокси), и таковые, имеющие модификации в других положениях (например, С-9-СН, С-14-алкоксиметил, С-14-гидроксиметил или ацелоксиметил, С-15-гидрокси/ацилокси, С-15-метокси, С-18-Ы-деметил, 4,5-деокси). Майтанзинол и аналоги майтанзинола описаны, например, в патентах США № 5208020 и 6333410, содержание которых включено здесь посредством ссылки. Майтанзинол можно сочетать с антителами и фрагментами антител с использованием, например, Νсукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионата (также известного как №сукцинимидил-4-(2пиридилдитио)пентаноат или 8РР), 4-сукцинимидилоксикарбонил-а-(2-пиридилдитио)толуола (8МРТ), №сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутирата (8ЭРВ), 2-иминотиолана или 8-ацетилянтарного ангидрида. Таксан может представлять собой, например, таксол, таксотер или новый таксан (см., например, XVО 01/38318). Калихимицин может представлять собой, например, бромокомплексный калихимицин (например, альфа, бета или гамма бромокомплексный), йодокомплексный калихимицин (например, альфа, бета или гамма йодокомплексный) или их аналоги и имитаторы. Бромокомплексные калихимицины включают 11-ВК, 12-ВК, 13-ВК, 14-ВК, Л-ВК, 12-ВК и К1-ВК. Йодокомплексные калихимицины включают Ι1-Ι, Ι2-Ι, 13-1, П-1, 12-1, Ш-Ι и К1-ВК. Калихимицин и его мутанты, аналоги и имитаторы описаны, например, в патентах США № 4970198, 5264586, 5550246, 5712374 и 5714586, содержание которых включено здесь посредством ссылки. Аналоги дуокармицина (например, Κν-2189, ЭС88, ЭС89 СВI-ТΜI и их производные) описаны, например, в патентах США № 5070092, 5187186, 5641780, 5641780, 4923990 и 5101038, содержание которых включено здесь посредством ссылки.
Примеры других токсинов включают, но не ограничены антиметаболитами (например, метотрексатом, 6-меркаптопурином, 6-тиогуанином, цитарабином, 5-фторурацилом, декарбазином), алкилирующими агентами (например, мехлорэтамином, тиотепой, хлорамбуцилом, СС-1065 (см. патенты США № 5475092, 5585499, 5846545), мелфаланом, кармустином ^δΝΗ) и ломустином (СС^и), циклофосфамидом, бусульфаном, дибромманнитом, стрептозоцином, митомицином С и цисдихлородиаминоплатиной (ΙΙ) (ЭЭР, цисплатином), антрациклинами (например, даунорубицином (ранее дауномицином) и доксорубицином), антибиотиками (например, дактиномицином (ранее актиномицином), блеомицином, митрамицином, митомицином, пуромицином, антрамицином (АМС)), дуокармицином и его аналогами или производными, и антимитотическими агентами (например, винкристином, винбластином, таксолом, ауристатинами (например, ауристатином Е) и майтанзиноидами и их аналогами или гомологами.
Токсин может также представлять собой поверхностно-активный токсин, такой как токсин, являющийся генератором свободных радикалов (например, селенсодержащие токсинные группировки), или группировку, содержащую радионуклид. Подходящие группировки, содержащие радионуклиды, включают, например, группировки, содержащие радиоактивный иод (131Ι или 125Ι), иттрии (90Υ), лютеций (177Ьц), актиний (225Ас), празеодим, астат (211А1), рений (186Ке), висмут (212В1 или 213В1), индий (!11Ιη), технеций (99шТс), фосфор (32Р), родий (188КК), серу (358), углерод (14С), тритий (3Н), хром (51Сг), хлор (36С1), кобальт (57Со или 58Со), железо (59Ре), селен (758е) или галлий (67Са).
Токсин может представлять собой белок, полипептид или пептид из бактериальных источников, например дифтерийный токсин, псевдомонадный экзотоксин (РЕ), и растительные белки, например, цепь А рицина (КТА), белки, инактивирующие рибосомы (К1Р), гелонин, противовирусный белок лаконоса, сапорин и двенадцатитычиночник предполагают для использования в качестве токсинов.
Антисмысловые соединения нуклеиновых кислот, разработанные для связывания, инактивации, содействия деградации или предотвращения выработки мРНК, определяющей образование определенного белка-мишени, могут также быть использованы в качестве токсина. Антисмысловые соединения включают антисмысловые РНК или ДНК, одно- или двуцепочечные, олигонуклеотиды или их аналоги, способные специфично гибридизоваться с отдельными образцами мРНК и предотвращать транскрипцию и/или РНК-процессинг образцов мРНК, и/или трансляцию кодируемого полипептида и посредством этого приводить к снижению количества соответствующего кодируемого полипептида. СЫпд, е! а1., Ргос. Νοί. Асаб. 8с1. И.8.А. 86: 10006-10010 (1989); Вгобег, е! а1., Апп. Ιηΐ. Меб. 113: 604-618 (1990); Ьогеаи, е! а1., РЕВ8 Ьейегк 21 А: 53-56 (1990). Подходящие антисмысловые лекарственные средства включают, например, УедБп™ (УакСепе) и ОСХ-011 (Опсодешх).
Токсины могут также представлять собой фотохимически активные агенты. Подходящие фотохимически активные агенты включают материалы на основе порфирина, такие как порфимер натрий, зеленые порфирины, хлорин Е6, производное гематопорфирина как таковое, фталоцианины, этиопурпурины, тексафрин и т. п.
- 60 013878
Токсин может представлять собой антитело или фрагмент антитела, связывающий внутриклеточную мишень (например, интратело), такой как бАЬ, связывающий внутриклеточную мишень. Такие антитела или фрагменты антител (ЙАЬ) могут быть направлены на определенные субклеточные компартменты или мишени. Например, антитела или фрагменты антител (ЙАЬ) могут связывать внутриклеточную мишень, выбранную из егЬВ2, ЕОРК, ВСК-АВЬ, р21Ка§, каспазы 3, каспазы 7, Вс1-2, р53, циклина Е, АТР-1/СКЕВ, НРУ16 Е7, НР1, коллагеназ IV типа, катепсина Ь, также как других, описанных в Коп1егтапп, К.Е., МеШобк, 34:163-170 (2004), полностью включенной здесь посредством ссылки.
Полипептидные домены, связывающие УЕСТ
Согласно изобретению предложены полипептидные домены (например, единичные вариабельные домены иммуноглобулинов, мономеры бАЬ), имеющие сайт связывания со специфичностью связывания в отношении VЕСР. В предпочтительных воплощениях полипептидный домен (например, ЙАЬ) связывает VЕСР с аффинностью (КО; КЭ=Ко££(кф/Коп(ка)) от 300 нМ до 1 пМ (т.е. от 3х10-7 до 5х10-12 М), предпочтительно от 50 нМ до 1 пМ, более предпочтительно от 5 нМ до 1 пМ и наиболее предпочтительно от 1 нМ до 1 пМ, например, и Кс 1 х 10-7 М или менее, предпочтительно 1х10-8 М или менее, более предпочтительно 1х10-9 М или менее, преимущественно 1х10-10 М или менее и наиболее предпочтительно 1 х 10-11 М или менее; и/или Ко££ константой скорости от 5х10-1 до 1 х 10-7 с-1, предпочтительно от 1 х 10-2 до 1х10-6 с-1, более предпочтительно от 5х10-3 до 1х 10-5 с-1, например 5х10-1 с-1 или менее, предпочтительно 1 х 10-2 с-1 или менее, преимущественно 1х 10-3 с-1 или менее, более предпочтительно 1х 10-4 с-1 или менее, еще более предпочтительно 1х10-5 с-1 или менее и наиболее предпочтительно 1х10-6 с-1 или менее, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
В некоторых воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении VЕСР, конкурирует за связывание с VЕСР с ЙАЬ, выбранным из группы, состоящей из
ТАВ15-1 (ЗЕО
ГО N0:100), ТАК 15-3 (ЗЕО ГО N0:101), ТАК15-4 (ЗЕО ГО N0:102), ТАМ 5-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАМ 5-10 (ЗЕО ГО N0:104), ТАМ5-11 (5Е0 ГО N0:105), ТАВ15-12 (ЗЕО ГО N0:106), ТАМ5-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАМ5-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАМ5-15 (ЗЕО ГО N0:109), ТАР 15-16 (ЗЕО ГО N0:110), ТАМ5-17 (ЗЕО ГО N0:111), ТАМ5-18 (ЗЕО Ю N0:112), ТАК15-19 (ЗЕО ГО N0:113), ТАЕ15-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАМ5-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАМ5-5 (ЗЕО ГО N0: 116), ТАМ 5-6 (ЗЕО ΙΟ ΝΟ: 117), ТАЙ15-7 (ЗЕО ГО N0:118), ТАМ5-8 (ЗЕО ГО N0: 119), ТАМ5-23 (ЗЕО ГО N0:120), ТАК15-24 (ЗЕО ГО N0:121), ТАМ5-25 (ЗЕО ГО N0:122), ТАМ5-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАМ5-27 (ЗЕО ГО N0:124), ТАК15-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАЕ15-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАК15-6-500 (ЗЕО ГО N0: 127), ТАМ5-6-501 (ЗЕО ГО N0:128), ТАМ5-6-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАК15-6-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАМ 5-6-504 (ЗЕО ГО N0:131), ТАМ5-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАМ5-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАМ5-6-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАР15-6-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАМ 5-6-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАМ5-6-510 (ЗЕО ГО N0:137), ТАМ 5-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ТАМ 5-8-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАМ 5-8-502 (ЗЕО ГО N0:140), ТАР15-8-503 (ЗЕО ГО N0:141), ТАВ15-8-505 (ЗЕО ГО ΝΟ.Ί42),
- 61 013878
ТАР15-8-506 (ЗЕО ГО N0:143), ТАР15-8-507 (ЗЕО ГО N0: 144), ТАР15-8-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАР15-8-509 (ЗЕО ГО N0:146), ТАР15-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАК15-8-511 (ЗЕО ГО N0:148), ТАР15-26-500 (ЗЕО ГО N0:149), ТАР15-26-501 (ЗЕО ГО N0:150), ТАР15-26-502 (ЗЕО ГО N0:151), ТАР15-26-503 (ЗЕО ГО N0:152), ТАР15-26-504 (ЗЕО ГО N0:153), ТАР15-26-505 (ЗЕО ГО N0: 154), ТАР15-26-506 (ЗЕО ГО N0:155), ТАР15-26-507 (ЗЕО ГО N0:156), ТАР15-26-508 (ЗЕО ГО N0: 157), ТАР15-26-509 (ЗЕО ГО N0: 158), ТАК15-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ТАР15-26-511 (ЗЕО ГО N0:160), ТАР15-26-512 (ЗЕО ГО N0:161), ТАР15-26-513 (ЗЕО ГО N0:162), ТАР15-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ТАР15-26-515 (ЗЕО ГО N0: 164), ТАР15-26-516 (ЗЕО ГО N0: 165), ТАК15-26-517 (ЗЕО ГО N0:166), ТАР15-26-518 (ЗЕО ГО N0:167), ТАР15-26-519 (ЗЕО ГО N0:168), ТАК15-26-520 (ЗЕО ГО N0:169), ТАР15-26-521 (ЗЕО ГО N0:170), ТАР15-26-522 (ЗЕО ГО N0:171), ТАР15-26-523 (ЗЕО ГО N0:172), ТАР15-26-524 (ЗЕО ГО N0:173), ТАК15-26-525 (ЗЕО ГО N0: 174), ТАР15-26-526 (ЗЕО ГО N0:175), ТАР 15-26-527 (ЗЕО ГО N0: 176), ТАР15-26-528 (ЗЕО ГО N0:177), ТАР15-26-529 (ЗЕО ГО N0:178), ТАК15-26-530 (ЗЕО ГО N0: 179), ТАР15-26-531 (ЗЕО ГО N0:180), ТАР15-26-532 (ЗЕО ГО N0: 181), ТАР15-26-533 (ЗЕО ГО N0: 182), ТАК15-26-534 (ЗЕО ГО N0: 183), ТАР15-26-535 (ЗЕО ГО N0:184), ТАР15-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ТАР15-26-537 (8Е0 ГО N0: 186), ТАР15-26-538 (ЗЕО ГО N0: 187), ТАЕ 16-26-539 (ЗЕО ГО N0:188), ТАР15-26-540 (ЗЕО ГО N0:189), ТАР15-26541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАР15-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ТАР15-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ТАР15-26-544 (ЗЕО ГО N0: 193), ТАР15-26-545 (ЗЕО ГО N0:194), ТАР15-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ТАР15-26-547 (ЗЕО ГО N0: 196), ТАЕМ 5-26-548 (ЗЕО ГО N0:197), ТАК15-26-549 (ЗЕО ГО N0:198), ТАК15-26-550 (ЗЕО ГО N0:539) и ТАР15-26-551 (ЗЕО ГО N0:540).
В некоторых воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, конкурирует за связывание с УЕСР с ТАК15-26-555 (8Е0 ГО N0:704).
В некоторых воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 9З%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бАЬ, выбранного из группы, состоящей из
ТАЕМ 5-1 (ЗЕ<2 Ю N0:100), ТАК 15-3 (ЗЕО ГО N0:101), ТАК15-4 (ЗЕО ГО N0:102), ТАР15-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАР1510 (ЗЕО ГО N0:104), ТАК15-11 (ЗЕО ГО N0:105), ТАР15-12 (ЗЕО ГО N0:106), ТАК15-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАР15-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАР15-15 (ЗЕО ГО N0:109), ТАР15-16 (ЗЕО ГО N0:110), ТАР15-17 (ЗЕО ГО N0:111), ТАР15-18 (ЗЕО ГО N0:112), ТАР15-19 (ЗЕО ГО N0:113), ТАК15-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАР15-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАР15-5 (ЗЕО ГО N0: 116), ТАР15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАР15-7 (ЗЕО ГО N0:118), ТАР15-8 (ЗЕО ГО N0:119), ТАК15-23 (ЗЕО ГО N0:120), ТАР15-24 (ЗЕО ГО N0:121), ТАР15-25 (ЗЕО ГО N0: 122), ТАР15-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАР15-27 (ЗЕО ГО N0: 124), ТАК15-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАК15-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАР15-6-500 (ЗЕО ГО N0:127), ТАК15-6-501 (ЗЕО ГО N0:128), ТАК15-6-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАР15-6-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАК156-504 (ЗЕО ГО N0: 131), ТАК15-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАК15-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАР15-6-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАР15-6-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАР156-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАР15-6-510 (ЗЕО ГО ΝΟ.Ί37), ТАК15-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ТАР15-8-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАР15-8-502 (ЗЕО ГО N0:140), ТАР158-503 (ЗЕО ГО N0:141), ТАК15-8-505 (ЗЕО ГО N0:142), ТАР15-8-506 (ЗЕО ГО N0:143), ТАР15-8-507 (ЗЕО ГО N0:144), ТАР15-8-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАК158-509 (ЗЕО ГО N0:146), ТАК15-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАН15-8-511 (ЗЕО ГО N0:148), ТАН15-26-500 (ЗЕО ГО N0:149), ТАК15-26-501 (ЗЕО ГО N0:150), ТАН 15-26-502 (ЗЕО ГО N0:151), ТАР,15-26-503 (ЗЕО ГО N0: 152), ТАК15-26-504 (ЗЕО ГО ΝΟ: 153), ТАР15-26-505 (ЗЕО Ю N0:154), ТАК15-26-506 (ЗЕО ГО N0:155), ТАР15-26-507 (ЗЕО ГО N0:156), ТАР15-26-508 (ЗЕО ГО N0:157), ТАРМ 5-26-509 (ЗЕО ГО N0:158), ТАК1 5-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ТАР15-26-511 (ЗЕО ГО N0:160), ТАК15-26-512 (ЗЕО ГО N0:161), ТАР15-26-513 (ЗЕО ГО N0:162), ТАР15-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ТАР15-26-515 (ЗЕО ГО N0:164), ТАР15-26-516 (ЗЕО ГО N0:165), ТАР15-26-517 (ЗЕО ГО N0:166), ТАР15-26-518 (ЗЕО ГО N0:167), ТАК15-26-519 (ЗЕО ГО N0:168), ТАР15-26-520 (ЗЕО ГО
- 62 013878
N0:169), ТАЕМ 5-26-521 (ЗЕО ГО N0:170), ТАР15-26-522 (ЗЕО ГО N0:171), ТАР15-26-523 (ЗЕО ГО N0:172), ТАК15-26-524 (ЗЕО ГО N0:173), ТАК15-26-525 (ЗЕО ГО N0:174), ТАК15-26-526 (ЗЕО ГО N0:175), ТАК15-26-527 (ЗЕО ГО N0:176), ТАК15-26-528 (ЗЕО ГО N0:177), ТАК15-26-529 (ЗЕО ГО N0:178), ТАК15-26-530 (ЗЕО ГО N0:179), ТАК15-26-531 (ЗЕО ГО N0:180), ТАК15-26-532 (ЗЕО ГО N0:181), ТАР15-26-533 (ЗЕО ГО N0:182), ТАК15-26-534 (ЗЕО ГО N0:183), ТАК15-26-535 (ЗЕО ГО N0:184), ТАЕ115-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ТАК15-26-537 (ЗЕО ГО N0:186), ТАК15-26-538 (ЗЕО ГО N0:187), ТАН15-26-539 (ЗЕО ГО N0:188), ТАЕ 15-26-540 (ЗЕО ГО N0:189), ТАК15-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАЕ 15-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ТАК15-26-543 (ЗЕО ГО ΝΟ: 192), ТАК15-26-544 (ЗЕО ГО N0:193), ТАК15-26-545 (ЗЕО ГО N0:194), ТАЕН 5-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ТАЕМ 5-26-547 (ЗЕО ГО N0:196), ТАЕН 5-26-548 (ЗЕО Ю N0:197), ТАЕМ5-26-549 (ЗЕО ГО N0:198), ТАЕМ5-26-550 (ЗЕО ГО N0:539) и ТАЕМ5-26-551 (ЗЕО ГО N0:540).
В некоторых воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью ТАК15-26-555 (8Е0 ГО N0:704).
В предпочтительных воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью йАЬ, выбранного из группы, состоящей из ТАК15-6 (81У) ГО N0:117), ТАК15-8 (81У) ГО N0:119) и ТАК15-26 (81X) ГО N0:123). Например, полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, может содержать ТАК15-6 (81X) ГО N0:117), ТАК15-8 (81X) ГО N0:119) или ТАК15-26 (81X) ГО N0:123).
В некоторых воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, конкурирует с любым из йАЬ, раскрытых здесь для связывания с УЕСЕ.
Предпочтительно полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, представляет собой единичный вариабельный домен иммуноглобулина. Полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, может содержать любой подходящий вариабельный домен иммуноглобулина и предпочтительно содержит человеческий вариабельный домен или вариабельный домен, содержащий человеческие каркасные области. В определенных воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, содержит универсальную каркасную область, как описано здесь.
Универсальная каркасная область может представлять собой каркасную область Уь (Ух или Ук), такую как каркасная область, содержащая аминокислотные последовательности каркасных областей, кодируемые сегментом генов человеческих иммуноглобулинов эмбрионального типа ΌΡΚ1, ΌΡΚ2, ΌΡΚ3, ΌΡΚ4, ΌΡΚ5, ΌΡΚ6, ΌΡΚ7, ΌΡΚ8, ΌΡΚ9, ΌΡΚ10, ΌΡΚ12, ΌΡΚ13, ΌΡΚ15, ΌΡΚ16, ΌΡΚ18, ΌΡΚ19, ΌΡΚ20, ΌΡΚ21, ΌΡΚ22, ΌΡΚ23, ΌΡΚ24, ΌΡΚ25, ΌΡΚ26 или ΌΡΚ28. Если желательно, каркасная область Уъ может, кроме того, содержать аминокислотную последовательность каркасной области, кодируемую сегментом генов человеческих иммуноглобулинов эмбрионального типа 1Κ1, 1Κ2, 1Κ3, 1Κ4 или 1Κ5.
В других воплощениях универсальная каркасная область может представлять собой каркасную область УН, такую как каркасная область, содержащая аминокислотные последовательности каркасных областей, кодируемые сегментом генов человеческих иммуноглобулинов эмбрионального типа ΌΡ4, ΌΡ7, ΌΡ8, ΌΡ9, ΌΡ10, ΌΡ31, ΌΡ33, ΌΡ38, ΌΡ45, ΌΡ46, ΌΡ47, ΌΡ49, ΌΡ50, ΌΡ51, ΌΡ53, ΌΡ54, ΌΡ65, ΌΡ66, ΌΡ67, ΌΡ68 или ΌΡ69. Если желательно, каркасная область УН может также содержать аминокислотную последовательность каркасной области, кодируемую сегментом генов человеческих иммуноглобулинов эмбрионального типа 1Н1, 1Н2, 1Н3, 1Н4, 1Н4Ь или 1Н5.
В определенных воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, содержит одну или более каркасные области, содержащие аминокислотную последовательность, представляющую собой такую же, как аминокислотная последовательность соответствующей каркасной области, кодируемой сегментом генов человеческих антител эмбрионального типа, или аминокислотные последовательности одной или более из указанных каркасных об
- 63 013878 ластей вместе содержат до 5 аминокислотных различий по отношению к аминокислотной последовательности указанной соответствующей каркасной области, кодируемой сегментом генов человеческих антител эмбрионального типа.
В других воплощениях аминокислотные последовательности Е^1, Е^2, Е\У3 и Е\У4 полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, являются такими же, как аминокислотные последовательности соответствующих каркасных областей, кодируемых сегментом генов человеческих антител эмбрионального типа, или аминокислотные последовательности Е^1, Е^2, Е\У3 и Е\У4 вместе содержат до 10 аминокислотных различий по отношению к аминокислотным последовательностям соответствующих каркасных областей, кодируемых указанным сегментом генов человеческих антител эмбрионального типа.
В других воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, содержит Е^1, Е\У2 и Е\У3 области, и аминокислотные последовательности указанных Е^1, Е\У2 и Е\У3 областей являются такими же, как аминокислотные последовательности соответствующих каркасных областей, кодируемых сегментами генов человеческих антител эмбрионального типа.
В определенных воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, содержит каркасную область Уъ ΌΡΚ9, или каркасную область Ун, выбранную из группы, состоящей из ΌΡ47, ΌΡ45 и ΌΡ38. Полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, может содержать сайт связывания для лиганда общего типа, такого как белок А, белок Ь и белок С.
В определенных воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, является в значительной степени резистентным к агрегации. Например, в некоторых воплощениях менее чем приблизительно 10%, менее чем приблизительно 9%, менее чем приблизительно 8%, менее чем приблизительно 7%, менее чем приблизительно 6%, менее чем приблизительно 5%, менее чем приблизительно 4%, менее чем приблизительно 3%, менее чем приблизительно 2% или менее чем приблизительно 1% полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, агрегирует, когда 1-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100200 или 200-500 мг/мл раствор лиганда или бАЬ в растворителе, обычно используемом для изготовления лекарственных средств, таком как физиологический раствор, забуференный физиологический раствор, физиологический раствор с цитратным буфером, вода, эмульсия и любой из этих растворителей с подходящим эксципиентом, как, например, таковые, одобренные ЕЭЛ, содержат при приблизительно 22°С, 2225°С, 25-30°С, 30-37°С, 37-40°С, 40-50°С, 50-60°С, 60-70°С, 70-80°С, 15-20°С, 10-15°С, 5-10°С, 2-5°С, 02°С, от -10 до 0°С, от -20 до -10°С, от -40 до -20°С, от -60 до -40°С или от -80 до -60°С в течение периода времени, например, около 10 мин, 1 ч, 8 ч, 24 ч, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 6 месяцев, 1 года или 2 лет.
Агрегация может быть оценена с применением любого подходящего способа, как, например, микроскопией, оценкой мутности раствора по визуальному осмотру или спектроскопией или любым другим подходящим способом. Предпочтительно агрегацию оценивают по динамическому рассеянию света. Полипептидные домены, имеющие сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, резистентные к агрегации, обеспечивают несколько преимуществ. Например, такие полипептидные домены, имеющие сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, могут легко быть изготовлены с высоким выходом как растворимые белки экспрессией с использованием подходящей биологической производственной системы, такой как Е. сой, и их можно изготавливать и/или хранить в более высоких концентрациях, чем обычные полипептиды, и с меньшей агрегацией и меньшей потерей активности.
В дополнение, полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, резистентный к агрегации, может быть изготовлен более экономично, чем другие антиген- или эпитопсвязывающие полипептиды (например, обычные антитела). Например, в большинстве случаев, изготовление антиген- или эпитопсвязывающих полипептидов, предназначенных для применений ш у1уо, включает процессы (например, гель-фильтрацию), удаляющие агрегированные полипептиды. Невозможность удалить такие агрегаты может привести к препарату, не являющемуся подходящим для применений ш у1уо, поскольку, например, агрегаты полипептида, предназначенного для действия в качестве антагониста, могут функционировать как агонист, стимуляцией перекрестного сшивания или группировки антигена-мишени. Белковые агрегаты могут также снижать эффективность терапевтического полипептида, стимуляцией иммунного ответа у субъекта, которому его вводят.
В отличие от этого резистентный к агрегации полипептидный домен по изобретению, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, может быть изготовлен для применений 1п у1уо, без необходимости включения стадий процесса, удаляющих агрегаты, и может быть использован в применениях 1п у1уо без вышеупомянутых недостатков, обусловленных полипептидными агрегатами.
- 64 013878
В некоторых воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, подвержен обратимому анфолдингу при его нагревании до температуры (Т§) и его охлаждении до температуры (Тс), где Т§ выше температуры плавления (Тт) полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, и Тс ниже температуры плавления полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР. Например, полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, может быть подвержен обратимому анфолдингу при его нагревании до 80°С и его охлаждении до приблизительно комнатной температуры. Подверженный обратимому анфолдингу полипептид теряет функцию при анфолдинге, но вновь обретает функцию при рефолдинге. Такие полипептиды отличают от полипептидов, агрегирующих при анфолдинге, или таковых, подверженных неправильному рефолдингу (полипептидов с неправильным рефолдингом), т.е. не обретающих вновь функцию.
Анфолдинг и рефолдинг полипептидов могут быть оценены, например, непосредственным или косвенным выявлением структуры полипептида с применением любого подходящего способа. Например, структура полипептида может быть выявлена по циркулярному дихроизму (ЦД) (например, ЦД в коротковолновом ультрафиолете (УФ), ЦД в длинноволновом УФ), флюоресценции (например, флюоресценции триптофановых боковых цепей), чувствительности к протеолизу, ядерному магнитному резонансу (ЯМР) или выявлением или измерением функции полипептида, зависящей от правильного фолдинга (например, связывания с лигандом-мишенью, связывания с лигандом общего типа). В одном примере, анфолдинг полипептида оценивают с применением функционального анализа, в котором потеря функции связывания (например, связывания лиганда общего типа и/или лиганда-мишени, связывания субстрата) указывает на то, что полипептид подвержен анфолдингу.
Степень анфолдинга и рефолдинга полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, может быть определена с применением кривой анфолдинга или денатурации. Кривая анфолдинга может быть создана нанесением температуры на график в качестве ординаты и относительной концентрации свернутого полипептида в качестве абсциссы. Относительная концентрация свернутого полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, может быть определена непосредственно или косвенно с применением любого подходящего способа (например, ЦД, флюоресценции, анализа связывания). Например, может быть приготовлен раствор полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, и сжимаемость раствора может быть определена посредством ЦД. Полученное значение сжимаемости отражает относительную концентрацию свернутого лиганда (например, мономера бАЬ) относительно 100%. Полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, в растворе затем подвергают анфолдингу, пошагово повышая температуру раствора, и на подходящих шагах (например, после каждого повышения температуры на один градус) определяют сжимаемость. Полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, в растворе затем подвергают рефолдингу, пошагово снижая температуру раствора, и на подходящих шагах определяют сжимаемость. Данные могут быть нанесены на график для создания кривой анфолдинга и кривой рефолдинга. Кривые анфолдинга и рефолдинга имеют характерную сигмовидную форму, включающую область, в которой молекулы полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, свернуты, анфодинг/рефолдингпереход, в котором молекулы полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, в различной степени подвержены анфолдингу, и область, в которой полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, подвержен анфолдингу. Отрезок на у-оси, соответствующий кривой рефолдинга, представляет собой относительное количество прошедшего рефолдинг восстановленного полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР. По меньшей мере приблизительно 50%, или по меньшей мере приблизительно 60%, или по меньшей мере приблизительно 70%, или по меньшей мере приблизительно 75%, или по меньшей мере приблизительно 80%, или по меньшей мере приблизительно 85%, или по меньшей мере приблизительно 90%, или по меньшей мере приблизительно 95% восстановление указывает на то, что лиганд или мономер бАЬ подвержен обратимому анфолдингу.
В предпочтительном воплощении обратимость анфолдинга полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, определяют приготовлением раствора полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, и вычерчиванием кривых теплового анфолдинга и рефолдинга. Раствор полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, может быть приготовлен в любом подходящем растворителе, таком как водный буфер, имеющий рН, подходящий для того, чтобы сделать возможным растворение полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР (например, рН, составляющий приблизительно 3 единицы выше или ниже изоэлектрической точки (р1)). Раствор полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, концентрируют в степени, достаточной для того, чтобы сделать возможным выявление анфолдинга/фолдинга. Например, раствор лиганда или мономе
- 65 013878 ра ЙАЬ может быть от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мкМ или предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 мкМ.
Если температура плавления (Тт) полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, известна, раствор может быть нагрет приблизительно до десяти градусов ниже Тт (Тт -10), и фолдинг может быть оценен по сжимаемости или флюоресценции (например, ЦД-сканированию в коротковолновом УФ от 200 до 250 нм; ЦД с фиксированной длиной волны при от 235 до 225 нм; триптофановым флюоресцентным эмиссионным спектрам при от 300 до 450 нм с возбуждением при 298 нм) для обеспечения 100% относительного свернутого лиганда или мономера ЙАЬ. Раствор затем нагревают по меньшей мере до десяти градусов выше Тт (Тт +10) с предопределенным шагом (например, увеличениями от приблизительно 0,1 до приблизительно 1°) и на каждом шаге определяют сжимаемость или флюоресценцию. Затем, полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, подвергают рефолдингу охлаждением до по меньшей мере Тт -10 с предопределенным шагом и на каждом шаге определяют сжимаемость или флюоресценцию. Если температура плавления (Тт) полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, не известна, раствор может быть подвергнут анфолдингу пошаговым нагреванием от приблизительно 25 до приблизительно 100°С и затем подвергнут рефолдингу пошаговым охлаждением до по меньшей мере приблизительно 25°С, и на каждом шаге нагревания и охлаждения определяют сжимаемость или флюоресценцию. Полученные данные могут быть нанесены на график для создания кривой анфолдинга и кривой рефолдинга, в которой отрезок на у-оси, соответствующий кривой рефолдинга, представляет собой относительное количество прошедшего рефолдинг восстановленного белка. В некоторых воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, не содержит вариабельный домен иммуноглобулина Сатейй или одну или более аминокислоты каркасных областей, присущие только вариабельным доменам иммуноглобулинов, кодируемых сегментами генов антител эмбрионального типа Сатейй.
Предпочтительно полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, выделяют в количестве по меньшей мере приблизительно 0,5 мг/л при его экспрессии в Е. сой или в видах РюЫа (например, Р. раЧопк). В других предпочтительных воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, выделяют в количестве по меньшей мере приблизительно 0,75 мг/л, по меньшей мере приблизительно 1 мг/л, по меньшей мере приблизительно 4 мг/л, по меньшей мере приблизительно 5 мг/л, по меньшей мере приблизительно 10 мг/л, по меньшей мере приблизительно 15 мг/л, по меньшей мере приблизительно 20 мг/л, по меньшей мере приблизительно 25 мг/л, по меньшей мере приблизительно 30 мг/л, по меньшей мере приблизительно 35 мг/л, по меньшей мере приблизительно 40 мг/л, по меньшей мере приблизительно 45 мг/л, или по меньшей мере приблизительно 50 мг/л, или по меньшей мере приблизительно 100 мг/л, или по меньшей мере приблизительно 200 мг/л, или по меньшей мере приблизительно 300 мг/л, или по меньшей мере приблизительно 400 мг/л, или по меньшей мере приблизительно 500 мг/л, или по меньшей мере приблизительно 600 мг/л, или по меньшей мере приблизительно 700 мг/л, или по меньшей мере приблизительно 800 мг/л, или по меньшей мере приблизительно 900 мг/л, или по меньшей мере приблизительно 1 г/л при его экспрессии в Е. сой или в видах РюЫа (например, Р. раЧопк). В других предпочтительных воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, выделяют в количестве от по меньшей мере приблизительно 1 мг/л до по меньшей мере приблизительно 1 г/л, от по меньшей мере приблизительно 1 мг/л до по меньшей мере приблизительно 750 мг/л, от по меньшей мере приблизительно 100 мг/л до по меньшей мере приблизительно 1 г/л, от по меньшей мере приблизительно 200 мг/л до по меньшей мере приблизительно 1 г/л, от по меньшей мере приблизительно 300 мг/л до по меньшей мере приблизительно 1 г/л, от по меньшей мере приблизительно 400 мг/л до по меньшей мере приблизительно 1 г/л, от по меньшей мере приблизительно 500 мг/л до по меньшей мере приблизительно 1 г/л, от по меньшей мере приблизительно 600 мг/л до по меньшей мере приблизительно 1 г/л, от по меньшей мере приблизительно 700 мг/л до по меньшей мере приблизительно 1 г/л, от по меньшей мере приблизительно 800 мг/л до по меньшей мере приблизительно 1 г/л или от по меньшей мере приблизительно 900 мг/л до по меньшей мере приблизительно 1 г/л при его экспрессии в Е. сой или в видах РюЫа (например, Р. раЧопк). Несмотря на то что полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР, описанный здесь, может быть выделяемым при его экспрессии в Е. сой или в видах РюЫа (например, Р. рак1ог1к), они могут быть изготовлены с применением любого подходящего способа, такого как синтетические химические способы или способы биологического изготовления, в которых не используют Е. сой или виды РюЫа.
Полипептидные домены, связывающие ЕСЕК
Согласно изобретению предложены полипептидные домены (например, ЙАЬ), имеющие сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРЕ. В предпочтительных воплощениях полипептидный домен (например, ЙАЬ) связывает ЕСРЕ с аффинностью (ΚΌ; КЭ=КоГГ(кй)/Коп(ка)) от 300 нМ до 1 пМ (т.е. от 3х10-7 до 5х10-12 М), предпочтительно от 100 нМ до 1 пМ или от 50 нМ до 10 пМ, более предпочтительно от 10 нМ до 100 пМ и наиболее предпочтительно приблизительно 1 нМ, например, и
- 66 013878 «и 1х 10-7 М или менее. предпочтительно 1х 10-8 М или менее. более предпочтительно 1х10-9 М или менее. 1 х 10-10 М или менее или 1 х 10-11 М или менее; и/или ко££ константой скорости от 5х10-1 до 1 х 10-7 с-1. предпочтительно от 1 х 10-2 до 1 х 10-6 с-1. более предпочтительно от 5х10-3 до 1 х 10-5 с-1. например 5х10-1 с-1 или менее. предпочтительно 1х 10-2 с-1 или менее. преимущественно 1х 10-3 с-1 или менее. более предпочтительно 1х10-4 с-1 или менее. еще более предпочтительно 1х10-5 с-1 или менее и наиболее предпочтительно 1х 10-6 с-1 или менее. как определено поверхностным плазмонным резонансом.
В некоторых воплощениях полипептидный домен. имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК. конкурирует за связывание с ЕСРК с бАЬ. выбранным из группы. состоящей из
ООМ16-17 (ЗЕО
ГО N0:325), ООМ16-18 (ЗЕО ГО N0:326), ООМ16-19 (ЗЕО ГО N0:327), ООМ16-20 (ЗЕО ГО N0:328), ООМ16-21 (ЗЕО ГО N0:329), ООМ16-22 (ЗЕО ГО N0:330), ООМ16-23 (ЗЕО ГО N0:331), ООМ16-24 (ЗЕО ГО N0:332), ООМ16-25 (ЗЕО ГО N0:333), РОМ16-26 (ЗЕО ГО N0:334), ООМ16-27 (ЗЕО ГО N0:335), ООМ16-28 (ЗЕО Ю N0:336), ООМ16-29 (ЗЕО ГО N0:337), ООМ16-30 (ЗЕО ГО N0:338), ϋΟΜ 16-31 (ЗЕО ГО N0:339), ООМ16-32 (ЗЕО ГО N0:340), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:341), ООМ16-35 (ЗЕО ГО N0:342), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:343), ООМ16-38 (ЗЕО ГО N0:344), ООМ16-39 (ЗЕО ГО N0:345), ООМ16-40 (ЗЕО ГО N0:346), ϋΟΜ 16-41 (ЗЕО ГО N0:347), ООМ16-42 (ЗЕО ГО N0:348), ООМ16-43 (ЗЕО ГО N0:349), ЭОМ16-44 (ЗЕО ГО N0:350), ООМ16-45 (ЗЕО ГО N0:351), ООМ16 46 (ЗЕО ГО N0:352), ΩΟΜ16-47 (ЗЕО ГО N0:353), ООМ16-48 (ЗЕО ГО N0:354), 00М16-49 (ЗЕО ГО N0:355), ϋΟΜ16-50 (ЗЕО ГО N0:356), ООМ16-59 (ЗЕО ГО N0:357), ϋΟΜ16-60 (ЗЕО ГО N0:358), ΩΟΜ16-61 (ЗЕО ГО N0:359), ООМ16-62 (ЗЕО ГО N0:360), ООМ16-63 (ЗЕО ГО N0:361), ООМ16-64 (ЗЕО ГО N0:362), ϋΟΜ 16-65 (ЗЕО ГО N0:363), ООМ16-66 (ЗЕО ГО N0:364), ООМ16-67 (ЗЕО ГО N0:365), ϋΟΜ 16-68 (ЗЕО ГО N0:366), ООМ16-69 (ЗЕО ГО N0:367), ООМ16-70 (ЗЕО ГО N0:368), ООМ16-71 (ЗЕО ГО N0:369), ООМ16-72 (ЗЕО ГО N0:370), ООМ16-73 (ЗЕО ГО N0:371), ООМ16-74 (ЗЕО ГО N0:372), ЭОМ16-75 (ЗЕО ГО N0:373), ООМ16-76 (ЗЕО ГО N0:374), ООМ16-77 (ЗЕО ГО N0:375), ООМ16-78 (ЗЕО ГО N0:376), ООМ16-79 (ЗЕО ГО N0:377), ООМ16-80 (ЗЕО ГО N0:378),
- 67 013878 ϋΟΜ16-81 (ЗЕО ГО N0:379), ϋΟΜ16-82 (5Е0 ГО N0:380), ϋΟΜ16-83 (ЗЕО ГО N0:381), ϋΟΜ 16-84 (ЗЕО ΙΟ N0:382), ООМ16-85 (ЗЕО ГО N0:383), ϋΟΜ16-87 (ЗЕО ГО N0:384), ООМ16-88 (ЗЕО ГО N0:385), ООМ16-89 (ЗЕО ГО N0:386), ООМ16-90 (ЗЕО ГО N0:387), ООМ16-91 (ЗЕО ГО N0:388), ООМ16-92 (ЗЕО ГО N0:389), ООМ16-94 (ЗЕО ГО N0:390), ϋΟΜ 16-95 (ЗЕО ГО N0:391), ООМ16-96 (ЗЕО ГО N0:392), 00М16-97 (ЗЕО ГО N0:393), ООМ16-98 (ЗЕО ГО N0:394), ООМ16-99 (ЗЕО ГО N0:395), ООМ16-ЮО (ЗЕО ГО N0:396), 00М16-Ю1 (ЗЕО ГО N0:397), ϋΟΜ16-102 (ЗЕО ГО N0:398), ООМ16-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:399), ϋΟΜ16104 (ЗЕО ГО N0:400), ООМ16-Ю5 (ЗЕО ГО N0:401), ООМ16-106 (ЗЕО ГО N0:402), ООМ16-107 (ЗЕО ГО N0:403), ϋΟΜ16-108 (ЗЕО ГО N0:404), ϋΟΜ16109 (ЗЕО ГО N0:405), ООМ16-110 (ЗЕО ГО N0:406), ϋΟΜ16-111 (ЗЕО ГО N0:407), 00М16-112 (ЗЕО ГО N0:408), ООМ16-113 (ЗЕО ГО N0:409), 00М16114 (ЗЕО ГО N0:410), ООМ16-115 (ЗЕО ГО N0:411), 00М16-116 (ЗЕО ГО N0:412), ООМ16-117 (ЗЕО ГО N0:413), ООМ16-118 (ЗЕО ГО N0:414), ϋΟΜ16119 (ЗЕО ГО N0:415), ООМ16-39-6 (ЗЕО ГО N0:416), ООМ16-39-8 (ЗЕО ГО N0:417), ООМ16-39-34 (ЗЕО ГО N0:418), ООМ16-39-48 (ЗЕО ГО N0:419), ООМ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ΩΟΜ16-39-90 (ЗЕО ГО N0:421), ООМ16-39-96 (ЗЕО ГО N0:422), ϋΟΜ16-39-100 (ЗЕО ГО N0:423), ООМ16-39-Ю1 (ЗЕО ГО N0:424), ЭОМ16-39-102 (ЗЕО ГО N0:425), ООМ16-39-103 (ЗЕО ГО N0:426), ООМ16-39-104 (ЗЕО ГО N0:427), 00М16-39-Ю5 (ЗЕО ГО N0:428), 00М16-39106 (ЗЕО ГО N0:429), ϋΟΜ16-39-107 (ЗЕО ГО N0:430), ООМ16-39-Ю8 (ЗЕО ГО N0:431), 00М16-39-Ю9 (ЗЕО ГО N0:432), 0ОМ16-39-110 (ЗЕО ГО N0:433), 00М16-39-111 (ЗЕО ГО N0:434), ООМ16-39-112 (ЗЕО ГО N0:435), ООМ16-39113 (ЗЕО ГО N0:436), ООМ16-39-114 (ЗЕО ГО N0:437), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438), ООМ16-39-116 (ЗЕО ГО N0:439), ООМ16-39-117 (ЗЕО ГО N0:440), ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441), ООМ16-39-201 (ЗЕО ГО N0:442), ООМ16-39202 (ЗЕО ГО N0:443), ООМ16-39-203 (ЗЕО ГО N0:444), ООМ16-39-204 (ЗЕО ГО N0:445), ООМ16-39-205 (ЗЕО ГО N0:446), ООМ16-39-206 (ЗЕО ГО N0:447), ООМ16-39-207 (ЗЕО ГО N0:448), ООМ16-39-209 (ЗЕО ГО N0:449), 00М16-52 (ЗЕО ГО N0:450), ΝΒ1 (ЗЕО ГО N0:451), ΝΒ2 (ЗЕО ГО N0:452), ΝΒ3 (ЗЕО ГО N0:453), ΝΒ4 (ЗЕО ГО N0:454), ΝΒ5 (ЗЕО ГО N0:455), ΝΒ6 (ЗЕО ГО N0:456), ΝΒ7 (ЗЕО ГО N0:457), ΝΒ8 (ЗЕО ГО N0:458), ΝΒ9 (ЗЕО ГО N0:459), ΝΒ10 (ЗЕО ГО N0:460), ΝΒ11 (ЗЕО ГО N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО ГО N0:462), ΝΒ13 (ЗЕО ГО N0:463), ΝΒ14 (ЗЕО ГО N0:464), ΝΒ15 (ЗЕО ГО N0:465), ΝΒ16 (ЗЕО ГО N0:466), ΝΒ17 (ЗЕО ГО N0:467), ΝΒ18 (ЗЕО ГО N0:468), ΝΒ19 (ЗЕО ГО N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО ГО N0:470), ΝΒ21 (ЗЕО ГО N0:471) и ΝΒ22 (ЗЕО ГО N0:472).
- 68 013878
В некоторых воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, конкурирует за связывание с ЕСЕК с ЙАЬ, выбранным из группы, состоящей из ϋΟΜ 16-39-210 (ЗЕО ГО N0:541), ООМ16-39-211 (ЗЕО ГО N0:542), ООМ16-39-212 (ЗЕО ГО N0:543), ϋΟΜ 16-39-213 (ЗЕО ГО N0:544), ООМ16-39-214 (ЗЕО ГО N0:545), ООМ16-39-215 (ЗЕО ГО N0:546), ООМ16-39-216 (ЗЕО ГО N0:547), ООМ16-39217 (ЗЕО ГО N0:548), ООМ16-39-218 (ЗЕО ГО N0:549), ООМ16-39-219 (ЗЕО ГО N0:550), ϋΟΜ16-39-220 (ЗЕО ГО N0:551), ϋΟΜ16-39-221 (8Е0 ГО N0:552), ООМ16-39-222 (ЗЕО ГО N0:553), ООМ16-39-223 (ЗЕО ГО N0:554), ООМ16-39224 (ЗЕО ГО N0:555), ООМ16-39-225 (ЗЕО ГО N0:556), ООМ16-39-226 (ЗЕО ГО N0:557), ООМ16-39-227 (ЗЕО ГО N0:558), ООМ16-39-228 (ЗЕО ГО N0:559), РОМ16-39-229 (ЗЕО ГО N0:560), ООМ16-39-230 (ЗЕО ГО N0:561), ООМ16-39231 (ЗЕО ГО N0:562), ООМ16-39-232 (ЗЕО ГО N0:563), ООМ16-39-233 (8ЕО ГО N0:564), ООМ16-39-234 (ЗЕО ГО N0:565), ООМ16-39-235 (ЗЕО ГО N0:566), ϋΟΜ16-39-500 (ЗЕО ГО N0:725), ООМ16-39-502 (ЗЕО ГО N0:726), ООМ16-39503 (ЗЕО ГО N0:567), ООМ16-39-504 (ЗЕО ГО N0:568), ООМ16-39-505 (ЗЕО ГО N0:569), ϋΟΜ16-39-506 (ЗЕО ГО N0:570), ООМ16-39-507 (ЗЕО ГО N0:571), ООМ16-39-508 (ЗЕО ГО N0:572), ООМ16-39-509 (ЗЕО ГО N0:573), ООМ16-39510 (ЗЕО ГО N0:574), ООМ16-39-511 (8Е0 ГО N0:575), ООМ16-39-512 (8Е0 ГО N0:576), ϋΟΜ16-39-521 (8Е0 ГО N0:577), ϋ0Μ16-39-522 (ЗЕО ГО N0:578), ООМ16-39-523 (ЗЕО ГО N0:579), ООМ16-39-524 (ЗЕО ГО N0:580), ООМ16-39527 (ЗЕО ГО N0:581), ООМ16-39-525 (ЗЕО ГО N0:582), ООМ16-39-526 (ЗЕО ГО N0:583), ϋΟΜ16-39-540 (ЗЕО ГО N0:584), ООМ16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), ООМ16-39-543 (ЗЕО ГО N0:587), ООМ16-39544 (ЗЕО ГО N0:588), ООМ16-39-545 (ЗЕО ГО N0:589), ООМ16-39-550 (ЗЕО ГО N0:590), ООМ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39-552 (ЗЕО ГО N0:592), ϋΟΜ 16-39-553 (ЗЕО Ю N0:593), ϋΟΜ 16-39-554 (ЗЕО ГО N0:594), ООМ16-39555 (ЗЕО ГО N0:595), ООМ16-39-561 (ЗЕО ГО N0:596), ϋΟΜ16-39-562 (ЗЕО ГО N0:597), ООМ16-39-563 (ЗЕО ГО N0:598), ООМ16-39-564 (ЗЕО ГО N0:599), ООМ16-39-571 (ЗЕО ГО N0:600), ООМ16-39-572 (ЗЕО ГО N0:601), ООМ16-39573 (ЗЕО ГО N0:602), ООМ16-39-574 (ЗЕО ГО N0:603), ООМ16-39-580 (ЗЕО ГО N0:604), ООМ16-39-591 (ЗЕО ГО N0:605), ООМ16-39-592 (ЗЕО ГО N0:606), ООМ16-39-593 (ЗЕО ГО N0:607), ООМ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39602 (ЗЕО ГО N0:609), ΩΟΜ16-39-603 (ЗЕО ГО N0:610), ООМ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-605 (ЗЕО ГО N0:612), ϋΟΜ16-39-607 (ЗЕО ГО N0:613), ϋΟΜ 16-39-611 (ЗЕО ГО N0:614), ООМ16-39-612 (ЗЕО ГО N0:615), ООМ16-39613 (ЗЕО ГО N0:616), ϋΟΜ16-39-614 (ЗЕО ГО N0:617), ООМ16-39-615 (ЗЕО ГО N0:618), ϋΟΜ 16-39-616 (ЗЕО ГО N0:619), ООМ16-39-617 (ЗЕО Ю N0:620), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ООМ16-39-619 (ЗЕО Ι0 N0:622).
В некоторых воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 9З%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью ЙАЬ, выбранного из группы, состоящей из
- 69 013878
ЭОМ16-17 (ЗЕО Ю N0:325), ϋ0Μ1618 (ЗЕО ГО N0:326), ООМ16-19 (ЗЕО ГО N0:327), ϋΟΜ16-20 (ЗЕО ГО N0:328), ООМ16-21 (ЗЕО ГО N0:329), ООМ16-22 (ЗЕО ГО N0:330), ООМ16-23 (ЗЕО ГО N0:331), ООМ16-24 (ЗЕО ГО N0:332), ООМ16-25 (ЗЕО ГО N0:333), ООМ16-26 (ЗЕО ГО N0:334), ООМ16-27 (ЗЕО ГО N0:335), ООМ16-28 (ЗЕО ГО N0:336), ООМ16-29 (ЗЕО ГО N0:337), ООМ16-30 (ЗЕО ГО N0:338), ООМ16-31 (ЗЕО ГО N0:339), ООМ16-32 (ЗЕО ГО N0:340), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:341), ООМ16-35 (ЗЕО ГО N0:342), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:343), ООМ16-38 (ЗЕО ГО N0:344), 00М16-39 (ЗЕО ГО N0:345), 0ОМ16-40 (ЗЕО ГО N0:346), ΩΟΜ16-41 (ЗЕО ГО N0:347), ООМ16-42 (ЗЕО ГО N0:348), ООМ16-43 (ЗЕО ГО N0:349), ϋΟΜ16^4 (ЗЕО ГО N0:350), ООМ16-45 (ЗЕО Ю N0:351), ϋΟΜ 16-46 (ЗЕО ГО N0:352), ООМ16-47 (ЗЕО ГО N0:353), ООМ16-48 (ЗЕО ГО N0:354), ООМ16-49 (ЗЕО ГО N0:355), ООМ16-50 (ЗЕО ГО N0:356), ООМ16-59 (ЗЕО ГО N0:357), ООМ16-60 (ЗЕО ГО N0:358), ООМ16-61 (ЗЕО ГО N0:359), ϋΟΜ 16-62 (ЗЕО ГО N0:360), 00М16-63 (ЗЕО ГО N0:361), ООМ16-64 (ЗЕО ГО N0:362), ООМ16-65 (ЗЕО ГО N0:363), ООМ16-66 (ЗЕО ГО N0:364), ООМ16-67 (ЗЕО ГО N0:365), ООМ16-68 (ЗЕО ГО N0:366), ООМ16-69 (ЗЕО ГО N0:367), ООМ16-70 (ЗЕО ГО N0:368), ООМ16-71 (ЗЕО ГО N0:369), ООМ16-72 (ЗЕО ГО N0:370), ООМ16-73 (ЗЕО ГО N0:371), ООМ16-74 (ЗЕО ГО N0:372), ООМ16-75 (ЗЕО ГО N0:373), ООМ16-76 (ЗЕО ГО N0:374), ООМ16-77 (ЗЕО ГО N0:375), ООМ16-78 (ЗЕО ГО N0:376), ООМ16-79 (ЗЕО ГО N0:377), ЭОМ16-80 (ЗЕО ГО N0:378), ООМ16-81 (ЗЕО ГО N0:379), ООМ16-82 (ЗЕО ГО N0:380), ООМ16-83 (ЗЕО ГО N0:381), ЭОМ16-84 (ЗЕО ГО N0:382), ООМ16-85 (ЗЕО ГО N0:383), ООМ16-87 (ЗЕО ГО N0:384), ООМ16-88 (ЗЕО ГО N0:385), ООМ16-89 (ЗЕО ГО N0:386), ООМ16-90 (ЗЕО ГО N0:387), ООМ16-91 (ЗЕО ГО N0:388), ООМ16-92 (ЗЕО ГО N0:389), ООМ16-94 (ЗЕО ГО N0:390), ООМ16-95 (ЗЕО ГО N0:391), ООМ16-96 (ЗЕО ГО N0:392), ϋΟΜ 16-97 (ЗЕО ГО N0:393), ООМ16-98 (ЗЕО ГО N0:394), 00М16-99 (ЗЕО ГО N0:395), ООМ16-ЮО (ЗЕО ГО N0:396), 00М16-Ю1 (ЗЕО ГО N0:397), ООМ16102 (ЗЕО ГО N0:398), 0ОМ16-103 (ЗЕО ГО N0:399), ООМ16-Ю4 (ЗЕО ГО N0:400), ООМ16-Ю5 (ЗЕО ГО N0:401), ϋΟΜ16-106 (ЗЕО ГО N0:402), Ω0Μ16107 (ЗЕО ГО N0:403), ООМ16-Ю8 (ЗЕО ГО N0:404), ϋΟΜ16-109 (5Е0 ГО N0:405), 00М16-1Ю (ЗЕО ГО N0:406), 00М16-111 (ЗЕО ГО N0:407), ϋΟΜ16112 (ЗЕО ГО N0:408), ООМ16-113 (ЗЕО ГО N0:409), ООМ16-114 (ЗЕО ГО N0:410), ООМ16-115 (ЗЕО ГО N0:411), 00М16-116 (ЗЕО ГО N0:412), 00М16117 (ЗЕО ГО N0:413), ООМ16-118 (ЗЕО ГО N0:414), ООМ16-119 (ЗЕО ГО N0:415), ООМ16-39-6 (ЗЕО ГО N0:416), ООМ16-39-8 (ЗЕО ГО N0:417), 00М1639-34 (ЗЕО ГО N0:418), ООМ16-39-48 (ЗЕО ГО N0:419), ООМ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), 00М16-39-90 (ЗЕО ГО N0:421), ООМ16-39-96 (ЗЕО ГО N0:422), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423), ООМ16-39-Ю1 (ЗЕО ГО N0:424), ООМ16-39102 (ЗЕО ГО N0:425), ООМ16-39-ЮЗ (ЗЕО Ю N0:426), ООМ16-39-Ю4 (ЗЕО ГО N0:427), 00М16-39-Ю5 (ЗЕО ГО N0:428), ООМ16-39-Ю6 (ЗЕО ГО N0:429), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО ГО N0:430), ООМ16-39-Ю8 (ЗЕО ГО N0:431), ООМ16-39109 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-1Ю (ЗЕО ГО N0:433), ООМ16-39-111 (ЗЕО Ю N0:434), ООМ16-39-112 (ЗЕО ГО N0:435), ООМ16-39-113 (ЗЕО ГО N0:436), ООМ16-39-114 (ЗЕО ГО N0:437), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438), ООМ16-39116 (ЗЕО ГО N0:439), ООМ16-39-117 (ЗЕО ГО N0:440), ООМ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441), 0ОМ16-39-201 (ЗЕО ГО N0:442), ООМ16-39-202 (ЗЕО ГО N0:443),
- 70 013878 ϋΟΜ16-39-203 (ЗЕО ГО N0:444), ϋΟΜ16-39-204 (ЗЕО ГО N0:445), ϋ0Μ16-39205 (8Ε0 ГО N0:446), ΟΟΜ16-39-206 (8Ε0 ΙΟ N0:447), ϋΟΜ16-39-207 (8Ε0 Ю N0:448), ϋΟΜ 16-39-209 (ЗЕО ГО N0:449), ϋ0Μ16-52 (ЗЕО ГО N0:450), ΝΒ1 (3Ε0 ΙΟ N0:451), ΝΒ2 (8ΕΟ ГО N0:452), ΝΒ3 (ЗЕО Ю N0:453), ΝΒ4 (ЗЕО Ю N0:454), ΝΒ5 (8Ε0 Ю N0:455), ΝΒ6 (8Ε0 Ю N0:456), ΝΒ7 (8Ε0 ГО N0:457), ΝΒ8 (ЗЕО Ю N0:458), ΝΒ9 (8Ε0 ГО N0:459), ΝΒ10 (ЗЕО ГО N0:460), ΝΒ11 (8Ε0 ГО N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО ГО N0:462), ΝΒ13 (5Ε0 ГО N0:463), ΝΒ14 (ЗЕО ГО N0:464), ΝΒ15 (8Ε0 ΙΟ N0:465), ΝΒ16 (8Ε0 Ю N0:466), ΝΒ17 (8Ε0 Ιϋ N0:467), ΝΒ18 (ЗЕО Ю N0:468), ΝΒ19 (ЗЕО ГО N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО ГО N0:470), ΝΒ21 (8Ε0 ГО N0:471) и ΝΒ22 (ЗЕО Ιϋ N0:472).
В некоторых воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 9З%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью ЙАЬ, выбранного из группы, состоящей из ϋΟΜ16-39-210 (ЗЕО Ю N0:541),
ΩΟΜ16-39-211 (ЗЕО Ю N0:542), 00М16-39-212 (ЗЕО ГО N0:543), ООМ16-39213 (ЗЕО ГО N0:544), ООМ16-39-214 (ЗЕО ГО N0:545), ООМ16-39-215 (ЗЕО ГО N0:546), ϋΟΜ 16-39-216 (ЗЕО ГО N0:547), ООМ16-39-217 (ЗЕО ГО N0:548), ϋΟΜ 16-39-218 (ЗЕО ГО N0:549), ООМ16-39-219 (ЗЕО ГО N0:550), ООМ16-39220 (ЗЕО Ю N0:551), ΩΟΜ16-39-221 (ЗЕО ГО N0:552), ООМ16-39-222 (ЗЕО ГО N0:553), ООМ16-39-223 (ЗЕО ГО N0:554), ООМ16-39-224 (ЗЕО ГО N0:555), ϋΟΜ16-39-225 (ЗЕО ГО N0:556), ϋΟΜ16-39-226 (ЗЕО ГО N0:557), ООМ16-39227 (ЗЕО ГО N0:558), ООМ16-39-228 (ЗЕО ГО N0:559), ООМ16-39-229 (ЗЕО ГО N0:560), ООМ16-39-230 (ЗЕО ГО N0:561), ООМ16-39-231 (ЗЕО ГО N0:562), ООМ16-39-232 (ЗЕО ГО N0:563), ООМ16-39-233 (ЗЕО ГО N0:564), ООМ16-39234 (ЗЕО ГО N0:565), ООМ16-39-235 (ЗЕО ГО N0:566), ООМ16-39-500 (ЗЕО ГО N0:725), ЭОМ16-39-502 (ЗЕО ГО N0:726), ϋΟΜ16-39-503 (ЗЕО ГО N0:567), 00М16-39-504 (ЗЕО ГО N0:568), ϋΟΜ16-39-505 (ЗЕО ГО N0:569), ООМ16-39506 (ЗЕО ГО N0:570), ООМ16-39-507 (ЗЕО ГО N0:571), ЭОМ16-39-508 (ЗЕО ГО N0:572), 00М16-39-509 (ЗЕО ГО N0:573), ООМ16-39-510 (ЗЕО ГО N0:574), ООМ16-39-511 (ЗЕО ГО N0:575), ООМ16-39-512 (ЗЕО ГО N0:576), ООМ16-39521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39-522 (ЗЕО ГО N0:578), ООМ16-39-523 (ЗЕО ГО N0:579), ООМ16-39-524 (ЗЕО ГО N0:580), ООМ16-39-527 (ЗЕО ГО N0:581), РОМ16-39-525 (ЗЕО ГО N0:582), ϋΟΜ16-39-526 (ЗЕО ГО N0:583), ООМ16-39540 (ЗЕО ГО N0:584), ООМ16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), ООМ16-39-543 (ЗЕО ГО N0:587), ООМ16-39-544 (ЗЕО ГО N0:588), ООМ16-39-545 (ЗЕО ГО N0:589), ООМ16-39-550 (ЗЕО ГО N0:590), ООМ16-39551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39-552 (ЗЕО ГО N0:592), ООМ16-39-553 (ЗЕО ГО N0:593), ООМ16-39-554 (ЗЕО ГО N0:594), ООМ16-39-555 (ЗЕО ГО N0:595), 00М16-39-561 (ЗЕО ГО N0:596), 00М16-39-562 (ЗЕО ГО N0:597), ООМ16-39563 (ЗЕО ГО N0:598), ϋΟΜ16-39-564 (ЗЕО ГО N0:599), ООМ16-39-571 (ЗЕО ГО N0:600), ϋΟΜ16-39-572 (ЗЕО ГО N0:601), ООМ16-39-573 (ЗЕО ГО N0:602), ϋΟΜ 16-39-574 (ЗЕО ГО N0:603), ΩΟΜ16-39-580 (ЗЕО ГО N0:604), ООМ16-39591 (ЗЕО ГО N0:605), ООМ16-39-592 (ЗЕО ГО N0:606), ООМ16-39-593 (ЗЕО ГО N0:607), ϋΟΜ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39-602 (ЗЕО ГО N0:609), ϋ0Μ16-39-603 (ЗЕО ГО N0:610), ООМ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39605 (ЗЕО ГО N0:612), ООМ16-39-607 (ЗЕО ГО N0:613), ООМ16-39-611 (ЗЕО ГО N0:614), ООМ16-39-612 (ЗЕО ГО N0:615), ООМ16-39-613 (ЗЕО ГО N0:616), ООМ16-39-614 (ЗЕО ГО N0:617), ООМ16-39-615 (ЗЕО ГО N0:618), ООМ16-39616 (ЗЕО ГО N0:619), ООМ16-39-617 (ЗЕО ГО N0:620), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ООМ16-39-619 (ЗЕО ГО N0:622).
- 71 013878
В предпочтительных воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью Ό0Μ16-39 (8ЕЦ ΙΌ N0:345). Например, полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, может содержать аминокислотную последовательность ϋΟΜ16-39-87 (ЗЕО Ю
N0:420), ООМ16-39-ЮО (5Е0 ГО N0:423), 00М16-39-Ю7 (ЗЕО ГО N0:430),
ООМ16-39-Ю9 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438) или 00М1639-200 (ЗЕО ГО N0:441).
В других предпочтительных воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью
ООМ16-39-521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), 00М16-39542 (ЗЕО ГО N0:586), ООМ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ООМ16-39-619 (ЗЕО ГО N0:622).
В некоторых воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, конкурирует с любым из бАЬ, раскрытых здесь для связывания с ЕСРК.
Предпочтительно полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, представляет собой единичный вариабельный домен иммуноглобулина. Полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, может содержать любой подходящий вариабельный домен иммуноглобулина и предпочтительно содержит человеческий вариабельный домен или вариабельный домен, содержащий человеческие каркасные области. В определенных воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, содержит универсальную каркасную область, как описано здесь.
В определенных воплощениях полипептидный домен, имеющий сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, препятствует агрегации, подвержен обратимому анфолдингу, содержит каркасную область и/или его выделяют как описано выше для полипептидного домена, имеющего сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСР.
Мономеры йАЬ, связывающие альбумин сыворотки
Лиганды по изобретению могут, кроме того, содержать мономер бАЬ, связывающий альбумин сыворотки (8А) с К,| от 1 нМ до 500 мкМ (т.е. от х10-9 до 5х10-4), предпочтительно от 100 нМ до 10 мкМ. Предпочтительно для лиганда, содержащего бАЬ против 8А связывание (например, Кб и/или Ко££, как измерено поверхностным плазмонным резонансом, например, с применением В1аСоге) лиганда с его мишенью (мишенями) сильнее, чем для 8А в 1-100000 раз (предпочтительно 100-100000, более предпочтительно 1000-100000 или 10000-100000). Предпочтительно альбумин сыворотки представляет собой человеческий альбумин сыворотки (Н8А). В одном воплощении, первый бАЬ (или мономер бАЬ) связывает 8А (например, Н8А) с Кб приближенно 50, предпочтительно 70 и более предпочтительно 100, 150 или 200 нМ.
В определенных воплощениях мономер бАЬ, связывающий 8А, препятствует агрегации, подвержен обратимому анфолдингу и/или содержит каркасную область, как описано выше для мономеров бАЬ, связывающих ί.Ό38.
В определенных воплощениях антигенсвязывающий фрагмент антитела, связывающий альбумин сыворотки, представляет собой бАЬ, связывающий человеческий альбумин сыворотки. В определенных воплощениях бАЬ связывает человеческий альбумин сыворотки и конкурирует за связывание с альбумином с бАЬ, выбранным из группы, состоящей из
- 72 013878 ϋΟΜ7πη-16 (ЗЕО ГО N0: 473), ЭОМ7т-12 (ЗЕО Ι0 N0: 474), ООМ7т-26 (ЗЕО ГО ΝΟ: 475), 00Μ7Μ (ЗЕО ГО ΝΟ: 476), ООМ7Г-3 (ЗЕО ГО N0: 477), ООМ7Г-4 (ЗЕО ГО N0: 478), ООМ7г-5 (ЗЕО ГО ΝΟ: 479), ООМ7Г-7 (ЗЕО ГО ΝΟ: 480), ООМ7г-8 (ЗЕО ГО N0: 481), ООМ7Н-2 (ЗЕО ГО N0: 482), ООМ76-3 (ЗЕО ГО N0: 483), ϋΟΜ7ή-4 (ЗЕО ГО N0: 484), ООМ76-6 (ЗЕО ГО N0: 485), ООМ76-1 (ЗЕО ГО ΝΟ: 486), ООМ7Н-7 (ЗЕО ГО N0: 487), ООМ76-22 (ЗЕО ГО N0: 489), ООМ76-23 (ЗЕО ГО N0: 490), ООМ76-24 (ЗЕО ГО N0: 491), ООМ76-25 (ЗЕО ГО N0: 492), ООМ76- (ЗЕО ГО N0; 493), ООМ76-21 (ЗЕО ГО N0: 494), ООМ7И-27 (ЗЕО ГО N0: 495), ООМ76-8 (ЗЕО ГО N0: 496), ООМ7Г-13 (ЗЕО ГО N0: 497), ΟΟΜ7Μ4 (ЗЕО ГО N0: 498), ООМ7Г-15 (ЗЕО ГО N0: 499), 00Μ7Μ6 (ЗЕО ГО ΝΟ: 500), ООМ7М7 (ЗЕО ГО ΝΟ: 501), ООМ7Г-18 (ЗЕО ГО N0: 502), ООМ7г-19 (ЗЕО ГО ΝΟ: 503), ООМ7г-20 (ЗЕО ГО N0: 504), ООМ7г-21 (ЗЕО ГО N0: 505), ООМ7г-22 (ЗЕО ГО N0: 506), ООМ7Г-23 (ЗЕО ГО N0: 507), ООМ7Г-24 (ЗЕО ГО N0: 508), ООМ7Г-25 (ЗЕО ГО N0: 509), ΩΟΜ7Γ-26 (ЗЕО ГО N0: 510), ООМ7г-27 (ЗЕО ГО N0: 511), ООМ7г-28 (ЗЕО ГО N0: 512), ООМ7г-29 (ЗЕО ГО N0: 513), ООМ7г-30 (ЗЕО ГО ΝΟ: 514), ООМ7Г-31 (ЗЕО ГО ΝΟ: 515), ϋΟΜ7Γ-32 (8ЕО ГО ΝΟ: 516) и ООМ7Г-33 (ЗЕО ГО N0: 517).
В определенных воплощениях бАЬ связывает человеческий альбумин сыворотки и содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80% или по меньшей мере приблизительно 85%, или по меньшей мере приблизительно 90%, или по меньшей мере приблизительно 95%, или по меньшей мере приблизительно 96%, или по меньшей мере приблизительно 97%, или по меньшей мере приблизительно 98%, или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бАЬ, выбранного из группы, состоящей из
ООМ7т-16 (ЗЕО Ю N0: 473), ООМ7т-12 (ЗЕО Ю N0:
474), ϋΟΜ7ω-26 (ЗЕО ГО ΝΟ: 475), ООМ7Г-1 (ЗЕО ГО N0: 476), 00М7г-3 (ЗЕО ГО N0: 477), ООМ7Г-4 (ЗЕО ГО N0: 478), ООМ7Г-5 (ЗЕО ГО N0: 479), ООМ7Г-7 (ЗЕО ГО ΝΟ: 480), ООМ7Г-8 (ЗЕО ГО N0: 481), ООМ76-2 (ЗЕО ГО ΝΟ: 482), ООМ76-3 (ЗЕО ГО ΝΟ: 483), ООМ76-4 (ЗЕО ГО N0: 484), ΟΟΜ7Ι1-6 (ЗЕО ГО ΝΟ: 485), ООМ76-1 (ЗЕО ГО N0: 486), ООМ7Г1-7 (ЗЕО ГО N0: 487), ООМ76-22 (ЗЕО ГО N0: 489), ООМ76-23 (ЗЕО ГО N0: 490), ООМ76-24 (ЗЕО ГО N0: 491), ϋΟΜ7ή-25 (ЗЕО ГО N0: 492), ϋΟΜ7ή-26 (ЗЕО ГО N0: 493), ООМ7Н-21 (ЗЕО 10 ΝΟ: 494), ООМ7Г1- (ЗЕО ГО N0: 495), ООМ76-8 (ЗЕО ГО N0: 496), ООМ7Г-13 (ЗЕО ГО N0: 497), ООМ7Г-14 (ЗЕО Ю N0: 498), ООМ7Г-15 (ЗЕО ГО N0: 499), ООМ7г-16 (ЗЕО ΝΟ. 500), ООМ7Г-17 (ЗЕО ГО N0: 501), ООМ7г-18 (ЗЕО ГО N0: 502), ООМ7г-19 (ЗЕО ГО N0: 503), ООМ7г-20 (ЗЕО ГО N0: 504), ООМ7Г-21 (ЗЕО ГО ΝΟ: 505), ООМ7г-22 (ЗЕО ГО N0: 506), ЭОМ7Г-23 (ЗЕО ГО N0: 507), ООМ7г-24 (ЗЕО ГО N0: 508), ООМ7Г-25 (ЗЕО ГО N0: 509), ООМ7Г-26 (ЗЕО ГО N0: 510), ООМ7г-27 (ЗЕО ГО N0. 511), ООМ7Г-28 (ЗЕО ГО N0: 512), ООМ7г-29 (ЗЕО ГО ΝΟ: 513), ООМ7Г-30 (ЗЕО ГО N0: 514), ООМ7г-31 (ЗЕО ГО N0: 515), ООМ7Г-32 (ЗЕО ГО ΝΟ: 516) и ООМ7Г-33 (ЗЕО ГО N0: 517).
Например, бАЬ, связывающий человеческий альбумин сыворотки, может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 90%, или по меньшей мере приблизительно 95%, или по меньшей мере приблизительно 96%, или по меньшей мере приблизительно 97%, или по меньшей мере приблизительно 98%, или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с
ООМ7К-2 (ЗЕО ГО N0:482), ООМ76-3 (ЗЕО ГО N0:483), ΟΟΜ7Ι1-4 (ЗЕО ГО N0:484), ΟΟΜ7Ι1-6 (ЗЕО Ю N0:485), 00М7Г1-1 (ЗЕО ГО N0:486), ООМ7Н-7 (ЗЕО ГО N0:487), ООМ7Й-8 (ЗЕО ГО N0:496), ООМ7г-13 (ЗЕО ГО N0:497), ООМ7г-14 (ЗЕО ГО N0:498), ΟΟΜ7Ι1-22 (ЗЕО ГО N0:489), ООМ76-23 (ЗЕО ГО N0:490), 00М76-24 (ЗЕО ГО N0:491), 00М7Й-25 (ЗЕО ГО N0:492), ϋΟΜ76-26 (ЗЕО ГО N0:493), ΩΟΜ7ΓΙ-21 (ЗЕО ГО N0:494) и ООМ76-27 (ЗЕО ГО N0:495).
Идентичность аминокислотных последовательностей предпочтительно определяют с использованием подходящего алгоритма выравнивания последовательностей и параметров по умолчанию, как, например, ВЬАБТ Р (Каг1ш и А115сйи1, Ргос. N011. Асаб. Бс1. ИБА 87(6):2264-2268 (1990)).
- 73 013878
В более конкретных воплощениях бАЬ представляет собой Ук бАЬ, связывающий человеческий альбумин сыворотки и имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из ϋΟΜ7ίΊ-2 (3ΕΩ Ю
N0:482), ΟΟΜ7Ι1-3 (ЗЕО ГО N0:483), ООМ7М-4 (ЗЕО Ю N0:484), ϋΟΜ7ή-6 (ЗЕО
Ю N0:485), ΟΟΜ7Ι1-1 (ЗЕО Ю N0:486), ООМ76-7 (8Е0 ГО N0:487), ϋΟΜ7ή-8 (ЗЕО Ю N0:496), ООМ7МЗ (ЗЕО Ю N0:497) и ООМ7М4 (ЗЕО Ю N0:498), или УН бАЬ, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из ϋΟΜ7ίι-22 (ЗЕО ГО N0:489), ϋΟΜ7ίι-23 (ЗЕО ГО N0:490), ϋΟΜ7Γ>24 (ЗЕО ГО N0:491), ΟΟΜ7Ι1-25 (ЗЕО ГО N0:492), ООМ7К-26 (ЗЕО ГО N0:493), β0Μ7Γι-21 (ЗЕО ГО N0:494), ϋΟΜ7)ι-27 (ЗЕО ГО N0:495).
В других воплощениях антигенсвязывающий фрагмент антитела, связывающий альбумин сыворотки, представляет собой бАЬ, связывающий человеческий альбумин сыворотки, и содержит СОК любой из вышеизложенных аминокислотных последовательностей.
Подходящие УНН Сатейб, связывающие альбумин сыворотки, выключают таковые, раскрытые в XV 0 2004/041862 (АЬ1упх КУ.) и здесь, как, например, последовательность А (8Е0 ΙΌ N0:518), последовательность В (8Е0 ΙΌ N0:519), последовательность С (8Е0 ΙΌ N0:520), последовательность Ό (8Е0 ΙΌ N0:521), последовательность Е (8Е0 ΙΌ N0:522), последовательность Р (8Е0 ΙΌ N0:523), последовательность С (8Е0 ΙΌ N0:524), последовательность Н (8Е0 ΙΌ N0:525), последовательность I (8Е0 ΙΌ N0:526), последовательность 1 (8Е0 ΙΌ N0:527), последовательность К (8Е0 ΙΌ N0:528), последовательность Ь (8Е0 ΙΌ N0:529), последовательность М (8Е0 ΙΌ N0:530), последовательность N (8Е0 ΙΌ N0:531), последовательность О (8Е0 ΙΌ N0:532), последовательность Р (8Е0 ΙΌ N0:533), последовательность О (8Е0 ΙΌ N0:534). В определенных воплощениях УНН СатеНб связывает человеческий альбумин сыворотки и содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, или по меньшей мере приблизительно 85%, или по меньшей мере приблизительно 90%, или по меньшей мере приблизительно 95%, или по меньшей мере приблизительно 96%, или по меньшей мере приблизительно 97%, или по меньшей мере приблизительно 98%, или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с любой из 8Е0 ΙΌ N0:518-534.
Идентичность аминокислотных последовательностей предпочтительно определяют с использованием подходящего алгоритма выравнивания последовательностей и параметров по умолчанию, как, например, ВЬА8Т Р (Каг1ш и АЙ8сЬи1, Ргос. №б. Асаб. 8сЕ И8А 87(6):2264-2268 (1990)).
В некоторых воплощениях лиганд содержит бАЬ против альбумина сыворотки, конкурирующий с любым бАЬ против альбумина сыворотки, раскрытым здесь для связывания с альбумином сыворотки (например, человеческим альбумином сыворотки).
Молекулы нуклеиновых кислот, векторы и клетки-хозяева
Согласно изобретению также предложены выделенные и/или молекулы рекомбинантных нуклеиновых кислот, кодирующих лиганды (например, биспецифичные лиганды и мультиспецифичные лиганды), как описано здесь.
Нуклеиновые кислоты, называемые здесь выделенными, представляют собой нуклеиновые кислоты, которые были выделены из нуклеиновых кислот геномной ДНК или клеточной РНК их источника происхождения (например, как она существует в клетках или в смеси нуклеиновых кислот, такой как библиотека), и включают нуклеиновые кислоты, полученные способами, описанными здесь, или другими подходящими способами, включая практически чистые нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты, изготовленные химическим синтезом, комбинациями биологических и химических способов, и рекомбинантные нуклеиновые кислоты, являющиеся выделенными (см., например, Ооидйейу, В.Ь. е! а1., №1с1е1с Ас1б§ Кек., 19(9): 2471-2476 (1991); Ьедак, А.Р. и 1.8. Сгоие, Сепе, 101: 297-302 (1991)).
Нуклеиновые кислоты, называемые здесь рекомбинантными, представляют собой нуклеиновые кислоты, которые были изготовлены рекомбинантной ДНК-методикой, включая те нуклеиновые кислоты, которые образованы процедурами, основанными на способе искусственной рекомбинации, таком как полимеразная цепная реакция (ПЦР) и/или клонирование в вектор с использованием рестриктаз.
В определенных воплощениях выделенная и/или рекомбинантная нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую лиганд, как описано здесь, где указанный лиганд содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью раскрытого здесь бАЬ, связывающего УЕСР, или раскрытого здесь бАЬ, связывающего ЕСРК.
- 74 013878
Например, в некоторых воплощениях выделенная и/или рекомбинантная нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСТ, как описано здесь, где указанный лиганд содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью йАЬ, выбранного из группы, состоящей из
ТАР15-1 (ЗЕО ГО N0:100), ТАК15-3 (ЗЕО ГО N0:101),
ТАР15-4 (ЗЕО ГО N0:102), ТАР15-9 (ЗЕО ГО N0:103), ТАР15-10 (ЗЕО ГО N0:104), ТАР15-11 (ЗЕО ГО N0:105), ТАР15-12 (ЗЕО ГО N0:106), ТАР15-13 (ЗЕО ГО N0:107), ТАР15-14 (ЗЕО ГО N0:108), ТАР15-15 (ЗЕО ГО N0:109), ТАР15-16 (ЗЕО ГО N0:110), ТАЕ15-17 (ЗЕО ГО N0:111), ТАР15-18 (ЗЕО ГО N0:112), ТАР15-19 (ЗЕО Ю N0:113), ТАР15-20 (ЗЕО ГО N0:114), ТАР15-22 (ЗЕО ГО N0:115), ТАР15-5 (ЗЕО ГО N0.116), ТАР15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАР15-7 (ЗЕО ГО N0:118), ТАР15-8 (ЗЕО ГО N0:119), ТАР15-23 (ЗЕО ГО N0:120), ТАР1524 (ЗЕО ГО N0:121), ТАР15-25 (ЗЕО ГО N0:122), ТАР15-26 (ЗЕО ГО N0:123), ТАР15-27 (ЗЕО ГО N0:124), ТАР15-29 (ЗЕО ГО N0:125), ТАР15-30 (ЗЕО ГО N0:126), ТАР15-6-500 (ЗЕО ГО N0:127), ТАР15-6-501 (ЗЕО ГО N0:128), ТАР156-502 (ЗЕО ГО N0:129), ТАР15-6-503 (ЗЕО ГО N0:130), ТАР15-6-504 (ЗЕО ГО Ν0.Ί31), ТАР15-6-505 (ЗЕО ГО N0:132), ТАК15-6-506 (ЗЕО ГО N0:133), ТАР156-507 (ЗЕО ГО N0:134), ТАР15-6-508 (ЗЕО ГО N0:135), ТАР15-6-509 (ЗЕО ГО N0:136), ТАР15-6-510 (ЗЕО ГО N0:137), ТАР15-8-500 (ЗЕО ГО N0:138), ТАР158-501 (ЗЕО ГО N0:139), ТАР15-8-502 (ЗЕО ГО N0:140), ТАР15-8-503 (ЗЕО ГО N0:141), ТАР15-8-505 (ЗЕО ГО N0:142), ТАР15-8-506 (ЗЕО ГО ΝΟ.Ί43), ТАР158-507 (ЗЕО ГО N0:144), ТАР15-8-508 (ЗЕО ГО N0:145), ТАР15-8-509 (ЗЕО ГО N0:146), ТАР15-8-510 (ЗЕО ГО N0:147), ТАР15-8-511 (ЗЕО ГО N0:148), ТАР1526-500 (ЗЕО ГО N0:149), ТАР15-26-501 (ЗЕО ГО N0:150), ТАР15-26-502 (ЗЕО ГО N0:151), ТАР15-26-503 (ЗЕО ГО N0:152), ТАК15-26-504 (ЗЕО ГО N0:153), ТАР15-26-505 (ЗЕО ГО N0:154), ТАР15-26-506 (ЗЕО ГО N0:155), ТАР15-26-507 (ЗЕО ГО N0:156), ТАР15-26-508 (ЗЕО ГО N0:157), ТАР15-26-509 (ЗЕО ГО
N0:158), ТАР15-26-510 (ЗЕО ГО N0:159), ТАР15-26-511 (ЗЕО ГО N0:160),
ТАР15-26-512 (ЗЕО ГО N0:161), ТАР15-26-513 (ЗЕО ГО N0:162), ТАР15-26-514 (ЗЕО ГО N0:163), ТАР15-26-515 (ЗЕО ГО N0:164), ТАР15-26-516 (ЗЕО ГО
N0:165), ТАР15-26-517 (ЗЕО ГО N0:166), ТАР15-26-518 (ЗЕО ГО N0:167),
ТАР15-26-519 (ЗЕО ГО N0:168), ТАР15-26-520 (ЗЕО ГО N0:169), ТАР15-26-521 (ЗЕО ГО N0:170), ТАР15-26-522 (ЗЕО ГО N0:171), ТАР15-26-523 (ЗЕО ГО N0:172), ТАР15-26-524 (ЗЕО ГО N0:173), ТАР15-26-525 (ЗЕО ГО N0:174), ТАР15-26-526 (ЗЕО ГО N0:175), ТАР15-26-527 (ЗЕО ГО N0:176), ТАР15-26-528 (ЗЕО ГО N0:177), ТАР15-26-529 (ЗЕО ГО N0:178), ТАР15-26-530 (ЗЕО ГО N0:179), ТАР15-26-531 (ЗЕО ГО N0:180), ТАР15-26-532 (ЗЕО ГО N0:181), ТАК15-26-533 (ЗЕО ГО N0:182), ТАР15-26-534 (ЗЕО ГО N0:183), ТАР15-26-535 (ЗЕО ГО N0:184), ТАР15-26-536 (ЗЕО ГО N0:185), ТАР15-26-537 (ЗЕО ГО N0:186), ТАР15-26-538 (ЗЕО ГО N0:187), ТАР15-26-539 (ЗЕО ГО N0:188), ТАР15-26-540 (ЗЕО ГО N0:189), ТАР15-26-541 (ЗЕО ГО N0:190), ТАР15-26-542 (ЗЕО ГО N0:191), ТАР15-26-543 (ЗЕО ГО N0:192), ТАР15-26-544 (ЗЕО ГО N0:193), ТАР15-26-545 (ЗЕО ГО N0:194), ТАР15-26-546 (ЗЕО ГО N0:195), ТАР15-26-547 (ЗЕО ГО N0:196), ТАР15-26-548 (ЗЕО ГО N0:197), ТАК15-26549 (ЗЕО ГО N0:198), ТАР15-26-550 (ЗЕО ГО N0:539) и ТАР15-26-551 (ЗЕО ГО N0:540).
Например, в некоторых воплощениях, выделенная и/или рекомбинантная нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСТА, как описано здесь, где указанный лиганд содержит аминокислотную последователь
- 75 013878 ность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью 8ЕО ΙΌ N0:705 (ТАК1526-555).
В других воплощениях выделенная и/или рекомбинантная нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении ЕСЕК, как описано здесь, где указанный лиганд содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бАЬ, выбранного из группы, состоящей из
ЭОМ16-17 (ЗЕО ГО N0:325), ООМ16-18 (ЗЕО ГО ΝΟ:32Θ), ООМ16-19 (ЗЕО ГО
N0:327), ООМ16-20 (ЗЕО ГО N0:328), ООМ16-21 (ЗЕО ГО N0:329), ООМ16-22 (ЗЕО ГО N0:330), ООМ16-23 (ЗЕО ГО N0:331), ООМ16-24 (ЗЕО ГО N0:332), ООМ16-25 (ЗЕО ГО N0:333), ООМ16-26 (ЗЕО ГО N0:334), ООМ16-27 (ЗЕО ГО N0:335), ООМ16-28 (ЗЕО ГО N0:336), ООМ16-29 (ЗЕО ГО N0:337), ООМ16-30 (ЗЕО ГО N0:338), ООМ16-31 (ЗЕО ГО N0:339), ООМ16-32 (ЗЕО ГО N0:340), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:341), ООМ16-35 (ЗЕО ГО N0:342), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:343), ϋΟΜ 16-38 (ЗЕО ГО N0:344), ООМ16-39 (ЗЕО ГО N0:345), ϋΟΜ16-40 (ЗЕО ГО N0:346), ООМ16-41 (ЗЕО ГО N0:347), ООМ16-42 (ЗЕО Ю N0:348), ООМ16-43 (ЗЕО ГО N0:349), ООМ16-44 (ЗЕО ГО N0:350), ООМ16-45 (ЗЕО ГО N0:351), ϋΟΜ 16-46 (ЗЕО ГО N0:352), ООМ16-47 (ЗЕО ГО N0:353), ООМ16-48 (ЗЕО ГО N0:354), ООМ16-49 (ЗЕО ГО N0:355), ООМ16-50 (ЗЕО ГО N0:356), ООМ16-59 (ЗЕО ГО N0:357), ООМ16-60 (ЗЕО ГО N0:358), ООМ16-61 (ЗЕО Ю N0:359), ООМ16-62 (ЗЕО ГО N0:360), ООМ16-63 (ЗЕО ГО N0:361), ООМ16-64 (ЗЕО ГО N0:362), ООМ16-65 (ЗЕО ГО N0:363), ООМ16-66 (ЗЕО ГО N0:364), ООМ16-67 (ЗЕО ГО N0:365), ООМ16-68 (ЗЕО ГО N0:366), ООМ16-69 (ЗЕО ГО N0:367), ООМ16-70 (ЗЕО ГО N0:368), ООМ16-71 (ЗЕО ГО N0:369), ООМ16-72 (ЗЕО ГО N0:370), ООМ16-73 (ЗЕО ГО N0:371), ΩΟΜ16-74 (ЗЕО ГО N0:372), ϋΟΜ 16-75 (ЗЕО ГО N0:373), 00М16-76 (ЗЕО ГО N0:374), 00М16-77 (ЗЕО ГО N0:375), ООМ16-78 (ЗЕО ГО N0:376), ООМ16-79 (ЗЕО ГО N0:377), ООМ16-80 (ЗЕО ГО N0:378), ООМ16-81 (ЗЕО ГО N0:379), ООМ16-82 (ЗЕО ГО N0:380), РОМ16-83 (ЗЕО ГО N0:381), ООМ16-84 (ЗЕО ГО N0:382), ϋΟΜ 16-85 (ЗЕО ГО N0:383), ООМ16-87 (ЗЕО ГО N0:384), ООМ16-88 (ЗЕО ГО N0:385), ООМ16-89
- 76 013878 (ЗЕО ГО N0:386), ϋΟΜ16-90 (ЗЕО ГО N0:387), ЭОМ16-91 (ЗЕО ГО N0:388), ООМ16-92 (ЗЕО Ι0 N0:389), ООМ16-94 (ЗЕО ГО N0:390), ООМ16-95 (ЗЕО ГО N0:391), ϋΟΜ 16-96 (ЗЕО ГО N0:392), ООМ16-97 (ЗЕО Ι0 N0:393), ООМ16-98 (ЗЕО ГО N0:394), ООМ16-99 (ЗЕО ГО N0:395), ООМ16-100 (ЗЕО ГО N0:396), ϋΟΜ16-101 (ЗЕО ГО N0:397), ООМ16-Ю2 (ЗЕО ГО N0:398), 00М16-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:399), ООМ16-Ю4 (ЗЕО ГО N0:400), ООМ16-Ю5 (ЗЕО ГО N0:401), ϋΟΜ16106 (ЗЕО ГО N0:402), ООМ16-Ю7 (ЗЕО ГО N0:403), ООМ16-Ю8 (ЗЕО ГО N0:404), ООМ16-Ю9 (ЗЕО ГО N0:405), ООМ16-110 (ЗЕО ГО N0:406), ϋΟΜ16111 (ЗЕО ГО N0:407), ООМ16-112 (ЗЕО Ю N0:408), ООМ16-113 (ЗЕО ГО N0:409), 00М16-114 (ЗЕО Ι0 N0:410), ООМ16-115 (ЗЕО ГО N0:411), 00М16116 (ЗЕО ГО N0:412), ООМ16-117 (ЗЕО ГО N0:413), ООМ16-118 (ЗЕО ГО N0:414), ООМ16-119 (ЗЕО ГО N0:415), 00М16-39-6 (ЗЕО ГО N0:416), ООМ1639-8 (ЗЕО ГО N0:417), ООМ16-39-34 (ЗЕО ГО N0:418), ООМ16-39-48 (ЗЕО ГО N0:419), ООМ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ООМ16-39-90 (ЗЕО ГО N0:421), ϋΟΜ16-39-96 (ЗЕО ГО N0:422), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423), ООМ16-39-Ю1 (ЗЕО ГО N0:424), ϋΟΜ 16-39-102 (ЗЕО ГО N0:425), ϋΟΜ16-39-103 (ЗЕО ГО N0:426), ООМ16-39-Ю4 (ЗЕО ГО N0:427), ООМ16-39-105 (ЗЕО ГО N0:428), ООМ16-39-Ю6 (ЗЕО ГО N0:429), ООМ16-39-107 (ЗЕО ГО N0:430), ООМ16-39108 (ЗЕО ГО N0.431), ООМ16-39-Ю9 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-110 (ЗЕО ГО N0:433), ООМ16-39-111 (ЗЕО ГО N0:434), ООМ16-39-112 (ЗЕО ГО N0:435), ООМ16-39-113 (ЗЕО ГО N0:436), ООМ16-39-114 (ЗЕО Ю N0:437), ООМ16-39115 (ЗЕО ГО N0:438), ООМ16-39-116 (ЗЕО ГО N0:439), ООМ16-39-117 (ЗЕО ГО N0:440), ООМ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441), ООМ16-39-201 (ЗЕО ГО N0:442), ϋΟΜ 16-39-202 (ЗЕО ГО N0:443), ϋΟΜ16-39-203 (ЗЕО ГО N0:444), ЭОМ16-39204 (ЗЕО ГО N0:445), ООМ16-39-205 (ЗЕО ГО N0:446), ООМ16-39-206 (ЗЕО ГО N0:447), ООМ16-39-207 (ЗЕО ГО N0:448), ООМ16-39-209 (ЗЕО ГО N0:449), ϋΟΜ 16-52 (ЗЕО ГО N0:450), ΝΒ1 (ЗЕО ГО N0:451), ΝΒ2 (ЗЕО ГО N0:452), ΝΒ3 (ЗЕО ГО N0:453), ΝΒ4 (ЗЕО ГО N0:454), ΝΒ5 (ЗЕО ГО N0:455), ΝΒ6 (ЗЕО ГО N0:456), ΝΒ7 (ЗЕО ГО N0:457), ΝΒ8 (ЗЕО ГО N0:458), ΝΒ9 (ЗЕО ГО N0:459), ΝΒ10 (ЗЕО ГО N0:460), ΝΒ11 (ЗЕО ГО N0:461), ΝΒ12 (ЗЕО ГО N0:462), ΝΒ13 (ЗЕО ГО N0:463), ΝΒ14 (ЗЕО ГО N0:464), ΝΒ15 (ЗЕО ГО N0:465), ΝΒ16 (ЗЕО ГО N0:466), ΝΒ17 (ЗЕО ГО N0:467), ΝΒ18 (ЗЕО ГО N0:468), ΝΒ19 (ЗЕО ГО N0:469), ΝΒ20 (ЗЕО ГО N0:470), ΝΒ21 (ЗЕО ГО N0:471) и ΝΒ22 (ЗЕО ГО N0:472).
В других воплощениях выделенная и/или рекомбинантная нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении ЕСРЕ, как описано здесь, где указанный лиганд содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из 8ЕС) ГО N08:623-703, 727 и 728.
В других воплощениях выделенная и/или рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР, как описано здесь, содержит нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность нуклеотидной последовательности с нуклеотидной последовательностью, кодирующей ЙАЬ против УЕСР, выбранный из группы, состоящей из
- 77 013878
ТАР15-1 (ЗЕО ГО N0:1),
ТАР15-3 (ЗЕО ГО N0:2), ТАР15-4 (ЗЕО ГО N0:3), ТАР15-9 (ЗЕО ГО N0:4), ТАР15-10 (ЗЕО ГО N0:5), ТАР15-11 (ЗЕО ГО N0:6), ТАР15-12 (ЗЕО ГО N0:7), ТАР15-13 (ЗЕО ГО N0:8), ТАР15-14 (ЗЕО ГО N0:9), ТАР15-15 (ЗЕО ГО N0:10), ТАР15-16 (ЗЕО ГО N0:11), ТАР15-17 (ЗЕО ГО N0:12), ТАР15-18 (ЗЕО ГО N0:13), ТАР15-19 (ЗЕО ГО N0:14), ТАР15-20 (ЗЕО ГО N0:15), ТАР 15-22 (ЗЕО ГО N0:16), ТАР15-5 (ЗЕО ГО N0:17), ТАР15-6 (ЗЕО ГО N0:18), ТАР15-7 (ЗЕО ГО N0:19), ТАР15-8 (ЗЕО ГО N0:20), ТАР15-23 (ЗЕО ГО N0:21), ТАР15-24 (ЗЕО ГО N0:22), ТАР15-25 (ЗЕО Ю N0:23), ТАР15-26 (ЗЕО ГО N0:24), ТАР15-27 (ЗЕО ГО N0:25), ТАР15-29 (ЗЕО ГО N0:26), ТАР15-30 (ЗЕО ГО N0:27), ТАР15-6-500 (ЗЕО Ι0 N0:28), ТАР15-6-501 (ЗЕО ГО N0:29), ТАР15-6-502 (ЗЕО ГО N0:30), ТАК15-6503 (ЗЕО ГО N0:31), ТАР15-6-504 (ЗЕО ГО N0:32), ТАР15-6-505 (ЗЕО ГО N0:33), ТАК15-6-506 (ЗЕО ГО N0:34), ТАР15-6-507 (ЗЕО ГО N0:35), ТАР15-6-508 (ЗЕО ГО N0:36), ТАР15-6-509 (ЗЕО ГО N0:37), ТАР15-6-510 (ЗЕО ГО N0:38), ТАР15-8500 (ЗЕО ГО N0:39), ТАР15-8-501 (ЗЕО ГО N0:40), ТАР15-8-502 (ЗЕО ГО N0:41), ТАР15-8-503 (ЗЕО ГО N0:42), ТАР15-8-505 (ЗЕО ГО N0:43), ТАР15-8-506 (ЗЕО ГО N0:44), ТАР15-8-507 (ЗЕО ГО N0:45), ТАР15-8-508 (ЗЕО ГО N0:46), ТАР15-8509 (ЗЕО ГО N0:47), Р15-8-510 (ЗЕО ГО N0:48), ТАР15-8-511 (ЗЕО ГО N0:49), ТАР15-26-500 (ЗЕО ГО N0:50), ТАР15-26-501 (ЗЕО ГО N0:51), ТАР15-26-502 (ЗЕО ГО N0:52), ТАР15-26-503 (ЗЕО ГО N0:53), ТАР15-26-504 (ЗЕО ГО N0:54), ТАР15-26-505 (ЗЕО ГО N0:55), ТАР15-26-506 (ЗЕО ГО N0:56), ТАР15-26-507 (ЗЕО ГО N0:57), ТАР15-26-508 (ЗЕО ГО N0:58), ТАР15-26-509 (ЗЕО ГО N0:59), ТАР15-26-510 (ЗЕО ГО N0:60), ТАР15-26-511 (ЗЕО ГО N0:61), ТАР15-26-512 (ЗЕО ГО N0:62), ТАР15-26-513 (ЗЕО ГО N0:63), ТАР15-26-514 (ЗЕО ГО N0:64), ТАР15-26-515 (ЗЕО ГО N0:65), ТАР15-26-516 (ЗЕО ГО N0:66), ТАР15-26-517 (ЗЕО ГО N0:67), ТАР15-26-518 (ЗЕО ГО N0:68), ТАР15-26-519 (ЗЕО ГО N0:69), ТАР15-26-520 (ЗЕО ГО N0:70), ТАР15-26-521 (ЗЕО Ю N0:71), ТАР15-26-522 (ЗЕО ГО N0:72), ТАР15-26-523 (ЗЕО ГО N0:73), ТАР15-26-524 (ЗЕО ГО N0:74), ТАР15-26-525 (ЗЕО ГО N0:75), ТАР15-26-526 (ЗЕО ГО N0:76), ТАК15-26-527 (ЗЕО ГО N0:77), ТАР15-26-528 (ЗЕО ГО N0:78), ТАР15-26-529 (ЗЕО ГО N0.79), ТАР15-26-530 (ЗЕО ГО N0:80), ТАР15-26-531 (ЗЕО ГО N0:81), ТАР15-26-532 (ЗЕО ГО N0:82), ТАР15-26-533 (ЗЕО ГО N0:83), ТАР15-26-534 (ЗЕО ГО N0:84), ТАР15-26-535 (ЗЕО Ю N0:85), ТАР15-26-536 (ЗЕО ГО N0:86), ТАР15-26-537 (ЗЕО ГО N0:87), ТАР15-26-538 (ЗЕО ГО N0:88), ТАР15-26-539 (ЗЕО ГО N0:89), ТАК15-26-540 (ЗЕО ГО N0:90), ТАР15-26-541 (ЗЕО ГО N0:91), ТАР15-26-542 (ЗЕО ГО N0:92), ТАР15-26-543 (ЗЕО ГО N0:93), ТАР15-26-544 (ЗЕО ГО N0:94), ТАР15-26-545 (ЗЕО ГО N0:95), ТАР15-26-546 (ЗЕО ГО N0:96), ТАР15-26-547 (ЗЕО ГО N0:97), ТАР15-26-548 (ЗЕО ГО N0:98), ТАР15-26-549 (ЗЕО ГО N0:99), ТАР15-21 (ЗЕО ГО N0:535), ТАР15-2 (ЗЕО ГО N0:536), ТАР15-26-550 (ЗЕО ГО N0:537) и ТАР15-26-551 (ЗЕО ГО N0:538).
Предпочтительно идентичность нуклеотидной последовательности определяют по всей длине нуклеотидной последовательности, кодирующей выбранный бАЬ против УЕСР.
В других воплощениях выделенная и/или рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении УЕСР, как описано здесь, содержит нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность нуклеотидной последовательности с нуклеотидной последовательностью, кодирующей ТАК15-26-555 (ЛА) ΙΌ N0:705).
В других воплощениях выделенная и/или рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении ЕСРК, как описано здесь, содержит нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизи
- 78 013878 тельно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность нуклеотидной последовательности с нуклеотидной последовательностью, кодирующей ОАЬ против VЕСР, выбранный из группы, состоящей из
ООМ16-17 (ЗЕО ГО N0:199),
ООМ16-18 (ЗЕО ГО N0:200). ΩΟΜ16-19 (ЗЕО ГО N0:201), ϋΟΜ16-20 (ЗЕО ГО N0:202), ООМ16-21 (ЗЕО ГО N0:203), ООМ16-22 (ЗЕО ГО N0:204), ООМ16-23 (ЗЕО ГО N0:205), ООМ16-24 (ЗЕО ГО N0:206), ООМ16-25 (ЗЕО ГО N0:207), ООМ16-26 (ЗЕО ГО N0:208), ЭОМ16-27 (ЗЕО ГО N0:209), ООМ16-28 (ЗЕО ГО N0:210), ООМ16-29 (ЗЕО ГО N0:211), ООМ16-30 (ЗЕО ГО N0:212), ООМ16-31 (ЗЕО ГО N0:213), ООМ16-32 (ЗЕО ГО N0:214), ООМ16-33 (ЗЕО ГО N0:215), ООМ16-35 (ЗЕО ГО N0:216), ООМ16-37 (ЗЕО ГО N0:217), ООМ16-38 (ЗЕО ГО N0:218), ООМ16-39 (ЗЕО ГО N0:219), ООМ16-40 (ЗЕО ГО N0:220), ООМ16-41 (ЗЕО ГО N0:221), ООМ16-42 (ЗЕО ГО N0:222), ООМ16-43 (ЗЕО ГО N0:223), ΩΟΜ16-44 (ЗЕО ГО N0:224), 0ОМ16Ч5 (ЗЕО ГО N0:225), ООМ16-46 (ЗЕО ГО N0:226), ϋΟΜ 16-47 (ЗЕО ГО N0:227), ООМ16-48 (ЗЕО ГО N0:228), ООМ16-49 (ЗЕО ГО N0:229), ООМ16-50 (ЗЕО ГО N0:230), ООМ16-59 (ЗЕО ГО N0:231), ООМ16-60 (ЗЕО ГО N0:232), ООМ16-61 (ЗЕО ГО N0:233), ООМ16-62 (ЗЕО ГО N0:234), ООМ16-63 (ЗЕО ГО N0:235), ООМ16-64 (ЗЕО ГО N0:236), ООМ16-65 (ЗЕО ГО N0:237), ООМ16-66 (ЗЕО ГО N0:238), ООМ16-67 (ЗЕО ГО N0:239), ООМ16-68 (ЗЕО ГО N0:240), ООМ16-69 (ЗЕО Ι0 N0:241), ООМ16-70 (ЗЕО ГО N0:242), ООМ16-71 (ЗЕО ГО N0:243), ООМ16-72 (ЗЕО ГО N0:244), ЭОМ16-73 (ЗЕО ГО N0:245), ООМ16-74 (ЗЕО ГО N0:246), ООМ16-75 (ЗЕО ГО N0:247), ЭОМ16-76 (ЗЕО ГО N0:248), ООМ16-77 (ЗЕО ГО N0:249), ООМ16-78 (ЗЕО ГО N0:250), ϋΟΜ 16-79 (ЗЕО ГО N0:251), ООМ16-80 (ЗЕО ГО N0:252), ООМ16-81 (ЗЕО ГО N0:253), ООМ16-82 (ЗЕО ГО N0:254), ООМ16-83 (ЗЕО ГО N0:255), 00М16-84 (ЗЕО ГО N0:256), ООМ16-85 (ЗЕО ГО N0:257), ООМ16-87 (ЗЕО ГО N0:258), ООМ16-88 (ЗЕО ГО N0:259), ООМ16-89 (ЗЕО ГО N0:260), ООМ16-90 (ЗЕО ГО N0:261), ООМ16-91 (ЗЕО ГО N0:262), ООМ16-92 (ЗЕО ГО N0:263), ООМ16-94 (ЗЕО ГО N0:264), ООМ16-95 (ЗЕО ГО N0:265), ООМ16-96 (ЗЕО ГО N0:266), ООМ16-97 (ЗЕО ГО N0:267), ООМ16-98 (ЗЕО ГО N0:268), ООМ16-99 (ЗЕО ГО N0:269), ООМ16-ЮО (ЗЕО ГО N0:270), 00М16-Ю1 (ЗЕО ГО N0:271), ООМ16-Ю2 (ЗЕО ГО N0:272), ООМ16-103 (ЗЕО Ю N0:273), ООМ16-Ю4 (ЗЕО ГО N0:274), ООМ16-Ю5 (ЗЕО ГО N0:275), ООМ16-Ю6 (ЗЕО ГО N0:276), ϋΟΜ16107 (ЗЕО ГО N0:277), ООМ16-Ю8 (ЗЕО ГО N0:278), ООМ16-Ю9 (ЗЕО ГО N0:279), 00М16-1Ю (ЗЕО ГО N0:280), 00М16-111 (ЗЕО ГО N0:281), 00М16112 (ЗЕО ГО N0:282), ООМ16-113 (ЗЕО ГО N0:283), ООМ16-114 (ЗЕО ГО N0:284), ООМ16-115 (ЗЕО ГО N0:285), ООМ16-116 (ЗЕО ГО N0:286), ϋΟΜ16117 (ЗЕО ГО N0:287), ООМ16-118 (ЗЕО ГО N0:288), ООМ16-119 (ЗЕО ГО N0:289), ООМ16-39-6 (ЗЕО ГО N0:290), ООМ16-39-8 (ЗЕО ГО N0:291), СЮМ1639-34 (ЗЕО ГО N0:292), ООМ16-39-48 (ЗЕО ГО N0:293), ООМ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:294), ООМ16-39-90 (ЗЕО ГО N0:295), ООМ16-39-96 (ЗЕО ГО N0:296), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:297), ϋΟΜ 16-39-101 (ЗЕО ГО N0:298), ООМ16-39102 (ЗЕО ГО N0:299), ООМ16-39-ЮЗ (ЗЕО ГО N0:300), ООМ16-39-Ю4 (ЗЕО ГО N0:301), ООМ16-39-Ю5 (ЗЕО ГО N0:302), ООМ16-39-Ю6 (ЗЕО ГО N0:303), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО ГО N0:304), ООМ16-39-Ю8 (ЗЕО ГО N0:305), ООМ16-39109 (ЗЕО ГО N0:306), ООМ16-39-1Ю (ЗЕО ГО N0:307), ООМ16-39-111 (ЗЕО ГО
- 79 013878
N0:308), ООМ16-39-112 (ЗЕО ГО N0:309), ϋΟΜ16-39-113 (ЗЕО ГО N0:310), ООМ16-39-114 (ЗЕО ΙΟ N0:311), ϋΟΜ16-39-115 (ЗЕО ΙΟ N0:312), ϋΟΜ16-39116 (ЗЕО ГО N0:313), ΟΟΜ16-39-117 (ЗЕО ГО N0:314), ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:315), ООМ16-39-201 (ЗЕО ГО N0:316), ООМ16-39-202 (ЗЕО ГО N0:317), ООМ16-39-203 (ЗЕО Ю N0:318), ООМ16-39-204 (ЗЕО ГО N0:319), 00М16-39205 (ЗЕО ГО N0:320), ООМ16-39-206 (ЗЕО ГО N0:321), ООМ16-39-207 (ЗЕО ГО N0:322), ООМ16-39-209 (ЗЕО ГО N0:323) и ООМ16-52 (ЗЕО ГО N0:324).
Предпочтительно идентичность нуклеотидной последовательности определяют по всей длине нуклеотидной последовательности, кодирующей выбранный бАЬ против ЕСРК.
В других воплощениях выделенная и/или рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении ЕСРК, как описано здесь, содержит нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичность нуклеотидной последовательности с нуклеотидной последовательностью, кодирующей бАЬ против ЕСРК, выбранный из группы, состоящей из 8ЕЦ ΙΌ N0:623-703, 727 и 728.
Согласно изобретению также предложен вектор, содержащий молекулу рекомбинантной нуклеиновой кислоты по изобретению. В определенных воплощениях вектор представляет собой вектор экспрессии, содержащий один или более элементы управления экспрессией или последовательности, функционально связанные с рекомбинантной нуклеиновой кислотой по изобретению. Согласно изобретению также предложена рекомбинантная клетка-хозяин, содержащая молекулу рекомбинантной нуклеиновой кислоты или вектор по изобретению. Подходящие векторы (например, плазмиды, фагмиды), элементы управления экспрессией, клетки-хозяева и способы изготовления рекомбинантных клеток-хозяев по изобретению хорошо известны в данной области техники, и примеры, кроме того, описаны здесь.
Подходящие векторы экспрессии могут содержать несколько компонентов, например, репликатор, селектируемый маркерный ген, один или более элементы управления экспрессией, такие как элемент управления транскрипцией (например, промотор, энхансер, терминатор), и/или один или более трансляционные сигналы, сигнальную последовательность или лидерную последовательность, и т. п. Элементы управления экспрессией и сигнальная последовательность, если они присутствуют, могут быть обусловлены вектором или другим источником. Например, последовательности управления транскрипцией и/или трансляцией клонированной нуклеиновой кислоты, кодирующей цепь антитела, могут быть использованы для прямой экспрессии.
Может быть предложен промотор для экспрессии в желаемой клетке-хозяине. Промоторы могут быть конститутивными или индуцибельными. Например, промотор может быть функционально связан с нуклеиновой кислотой, кодирующей антитело, цепь антитела или ее часть, таким образом, что он управляет транскрипцией нуклеиновой кислоты. Доступны множество подходящих промоторов для прокариотических (например, 1ас, 1ас, Т3, Т7 промоторы для Е.соН) и эукариотических (например, ранний или поздний промотор вируса обезьян 40, промотор длинных терминальных повторов вируса саркомы Рауса, цитомегаловирусный промотор, поздний аденовирусный промотор) хозяев.
В дополнение, векторы экспрессии типично содержат селектируемый маркер для селекции клетокхозяев, несущих вектор, и, в случае реплицируемого вектора экспрессии, репликатор. Гены, кодирующие продукты, придающие устойчивость к антибиотикам или лекарственным средствам, являются общепринятыми селектируемыми маркерами и могут быть использованы в прокариотических (например, ген лактамазы (устойчивость к ампициллину), ген Те! устойчивости к тетрациклинам) и эукариотических клетках (например, гены устойчивости к неомицину (С418 или генетицину), др! (микофеноловой кислоте), ампициллину или гигромицину). Маркерные гены дигидрофолатредуктазы делают возможной селекцию с использованием метотрексата у множества хозяев. Гены, кодирующие генный продукт ауксотрофных маркеров хозяина (например, ЬЕИ2, ИКА3, ΗΙ83) часто используют в качестве селектируемых маркеров у дрожжей. Также рассмотрено применение вирусных (например, бакуловирусных) или фаговых векторов, и векторов, способных к интеграции в геном клетки-хозяина, таких как ретровирусные векторы. Подходящие векторы экспрессии для экспрессии в клетках млекопитающих и прокариотических клетках (Е.сой), клетках насекомых (клетках Ого5ор1и1а 8сйтейег 82, 8Е9) и дрожжах (Р.те!1апойса, Р.райогЦ, Усегеуыае) хорошо известны в данной области техники.
Подходящие клетки-хозяева могут представлять собой прокариотические, включая бактериальные клетки, такие как Е.сой, В. киЬйШ и/или другие подходящие бактерии; эукариотические клетки, такие как клетки грибов или дрожжей (например, Р1сЫа раз(ог15, АкрегдШик §р., Бассйаготусек сегеуыае, 8сЫхо5ассНаготусе5 ротЬе, №иго8рога сгакка), или другие низшие эукариотические клетки, и клетки высших эукариот, как, например, таковые от насекомых (например, клетки Ого5ор1и1а 8сйтейег 82, клетки насекомых 8Е9 (ν0 94/26087 (0'Соппог))), млекопитающих (например, клетки С08, такие как С08-1
- 80 013878 (АТСС. инвентарный номер СКЬ-1650) и С08-7 (АТСС. инвентарный номер СКЬ-1651). СНО (например. АТСС. инвентарный номер СКЬ-9096. СНО ЭС44 (Иг1аиЬ. С. и СНамп. ЬА.. Ргос. Асас. 8с1.
И8А. 77(7):4216-4220 (1980))). 293 (АТСС. инвентарный номер СКЬ-1573). неЬа (АТСС. инвентарный номер ССЬ-2). СУ1 (АТСС. инвентарный номер ССЬ-70). №0Р (Иайеу. Ь.. е! а1.. I. У1го1.. 54:739-749 (1985)). 3Т3. 293Т (Реаг. №.8.. е! а1.. Ргос. №ΐ1. Асаб. 8с1. И.8.А.. 90:8392-8396 (1993)). клетки N80. 8Р2/0. клетки ниТ 78 и т.п.). или растений (например. табака) (см.. например. Аи8иЬе1. Р.М. е! а1.. ебк. Сиггеп! Рго!осо1§ ίη Мо1еси1аг В1о1оду. Сгеепе РиЫЬЫпд А88ос1а!е8 и Ιοίιη №11еу & 8опк 1пс. (1993)). В некоторых воплощениях клетка-хозяин представляет собой выделенную клетку-хозяина и не является частью многоклеточного организма (например. животного или растения). В предпочтительных воплощениях клеткахозяин представляет собой клетку-хозяина из источника. не являющегося человеком.
Согласно изобретению также предложен способ изготовления лиганда (например. биспецифичного лиганда. мультиспецифичного лиганда) по изобретению. включающий содержание рекомбинантной клетки-хозяина. содержащей рекомбинантную нуклеиновую кислоту по изобретению. в условиях. подходящих для экспрессии рекомбинантной нуклеиновой кислоты. посредством чего экспрессируют рекомбинатную нуклеиновую кислоту и изготавливают лиганд. В некоторых воплощениях способ. кроме того. включает выделение лиганда.
Изготовление лигандов, основанных на иммуноглобулинах
Лиганды (например. биспецифичные лиганды. мультиспецифичные лиганды) по изобретению могут быть изготовлены по ранее установленным методикам. применяемым в области разработки антител для изготовления ксРт. фаговых антител и других рекомбинантных молекул антител. Методики изготовления антител описаны. например. в следующих обзорах и ссылках. приведенных здесь: №т!ег & Мййет. (1991). №!иге. 349:293-299; Р1иск!1ип (1992). 1ттипо1одюа1 Кет1ете. 13 0:151-188; \Упд111 е! а1.. (1992). Сгй. Кет. 1ттипо1. 12:125-168; ноШдег. Р. & №т!ег. С. (1993). Сигг. 0рш. Вю1ееЬпо1. 4. 446-449; Сайег. е! а1. (1995). I. ИетаЮШег. 4. 463-470; СНейег. к.А. & на\\кт5. К.Е. (1995). Тгепбк Вю!ееНпо1. 13. 294-300; ноодепЬоот. н.К. (1997). №11. Вю!ееНпо1. 15. 125-126; Реагоп. Ό. (1997). №11. Вю1ееЬпо1. 15. 618619; Р1иск!1ип. А. & Раск. Р. (1997). Нптипо!есНпо1оду 3. 83-105; Сайег. Р. & Мегсйап!. А.М. (1997). Сигг. 0рт. Вю!есНпо1. 8. 449-454; ноШдег. Р. & №т!ег. С. (1997). Сапсег 1ттипо1. 1ттипо111ег. 45. 128-130.
В подходящих методиках. применяемых для селекции вариабельных доменов антител с желаемой специфичностью. используют библиотеки и процедуры селекции. известные в данной области техники. Естественные библиотеки (Магкк е! а1. (1991). I. Мо1. Вю1.. 222:581; УаидНап е! а1. (1996). №11иге В1о1есН.. 14:309). в которых используют перестроенные гены вариабельных областей иммуноглобулинов (Угены). полученные от В-клеток человека. хорошо известны специалистам в данной области техники. Синтетические библиотеки (ноодепЬоот & №т!ег (1992). I. Мо1. Вю1.. 227: 381; ВагЬак е! а1. (1992). Ргос. №!1. Асаб. 8с1. И8А. 89: 4457; №881т е! а1. (1994). ЕМВ0 I.. 13: 692; СпййЬк е! а1. (1994). ЕМВ0 I.. 13: 3245; Эе 1<гшГ е! а1. (1995). I. Мо1. Вю1.. 248: 97) изготавливают клонированием У-генов иммуноглобулинов. обычно с применением ПЦР. Ошибки в процессе ПЦР могут привести к высокой степени рандомизации. Библиотеки Ун и/или Уъ могут быть селектированы против антигенов-мишеней или эпитоповмишеней раздельно. в случае чего непосредственно селектируют связывание единичного домена. или совместно.
Векторные системы библиотек
Множество селекционных систем. подходящих для использования в настоящем изобретении. известны в данной области техники. Примеры таких систем описаны ниже.
Системы экспрессии бактериофага лямбда могут быть подвергнуты скринингу непосредственно как бактериофагальные бляшки или как колонии лизогенов. в обоих случаях. как описано ранее (нике е! а1. (1989). 8с1епсе. 246: 1275; Са!оп и 1<орго\\'5к1 (1990). Ргос. №ΐ1. Асаб. 8с1. и.8.А.. 87; МиШпах е! а1. (1990). Ргос. №ΐ1. Асаб. 8с1. И.8.А.. 87: 8095; Регккоп е! а1. (1991). Ргос. №ΐ1. Асаб. 8с1. И.8.А.. 88: 2432). и являются полезными в изобретении. В то время как такие системы экспрессии могут быть использованы для скрининга до 106 различных членов библиотеки. они не являются действительно подходящими для скрининга больших количеств (более чем 106 членов). Особенно полезными в конструировании библиотек являются селекционные дисплейные системы. делающие возможным связывание нуклеиновой кислоты с экспрессируемым ею полипептидом. При использовании здесь селекционная дисплейная система представляет собой систему. допускающую селекцию. подходящим дисплейным способом. отдельных членов библиотеки связыванием с лигандом общего типа и/или мишенью.
Селекционные протоколы для выделения желаемых членов больших библиотек известны в данной области техники. типичными примерами которых являются фаговые дисплейные методики. Такие системы. в которых различные пептидные последовательности воспроизведены на поверхности нитевидного бактериофага (8со!! и 8тйН (1990). 8с1епсе. 249: 386). подтвердили свою полезность для создания библиотек фрагментов антител (и кодирующих их нуклеотидных последовательностей) для ш т11го селекции и амплификации специфичных фрагментов антител. связывающих антиген-мишень (МсСаГГейу е! а1.. №0 92/01047). Нуклеотидные последовательности. кодирующие вариабельные области. связаны с фрагментами генов. кодирующими лидерные сигнальные последовательности. направляющие их в периплазматическое пространство Е. сой. и в результате получаемые фрагменты антител воспроизведены на по
- 81 013878 верхности бактериофага, в большинстве как слитые белки с белками оболочки бактериофага (например, ρΙΙΙ или рУШ). Альтернативно, фрагменты антител воспроизводят наружно на капсидах фага лямбда (фаготела). Преимущество основанных на фагах дисплейных систем состоит в том, что поскольку они являются биологическими системами, селектируемые члены библиотеки могут быть амплифицированы просто выращиванием фага, содержащего селектируемый член библиотеки, в бактериальных клетках. Кроме того, поскольку фаг или фагмидный вектор содержат на себе нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептидный член библиотеки, секвенирование, экспрессия и последующая генетическая манипуляция относительно просты.
Способы конструирования бактериофаговых дисплейных библиотек антител и библиотек экспрессии фага лямбда хорошо известны в данной области техники (МсСаГГейу с1 а1. (1990), №1иге, 348: 552; Καη§ е! а1. (1991), Ρτοα Асай. 8с1. И.8.А., 88: 4363; С1асккои е! а1. (1991), Шипе, 352: 624; Ьо^таи е! а1. (1991), В1осйет1к!гу, 30: 10832; Вийои е! а1. (1991), Ρτοα №!1. Асай. 8ск И.8.А., 88: 10134; НоодеиЬоот е! а1. (1991), №.1с1ею Ас1йк Кек., 19: 4133; Сйаид е! а1. (1991), 1. 1ттиио1, 147: 3610; Вгей1тд е! а1. (1991), Сеие, 104: 147; Магкк е! а1. (1991), кирга; ВагЬак е! а1. (1992), кирга; На\\'ктк аий ЭДш1ег (1992), 1. 1ттиио1., 22: 867; Магкк е! а1., 1992, 1. В1о1. Сйет., 267: 16007; Ьетег е! а1. (1992), 8с1еисе, 258: 1313, включенные здесь посредством ссылки).
Один особенно выгодный подход представлял собой применение фаговых библиотек ксЕу (Ник!ои е! а1., 1988, Ρτοα №!1. Асай. 8ск И.8.А., 85: 5879-5883; Сйаиййагу е! а1. (1990), Ρτοα №!1. Асай. 8ск И.8.А., 87: 1066-1070; МсСаГГейу е! а1. (1990), кирга; С1асккои е! а1. (1991), кашгс, 352: 624; Магкк е! а1. (1991), 1. Мо1. Вю1., 222: 581; С1ик\\е11 е! а1. (1992), Тгеийк ВюКсйиок, 10: 80; Магкк е! а1. (1992), 1. Вю1. Сйет., 267). Были описаны различные воплощения библиотек ксЕу, воспроизведенных на белках оболочки бактериофагов. Также известны усовершенствования подходов к фаговому дисплею, например, как описано в ν0 96/06213 и ν0 92/01047 (Мей1са1 Кекеагсй Соиисй е! а1.), и ν0 97/08320 (Могрйокук), включенных здесь посредством ссылки.
Другие системы для образования библиотек полипептидов включают применение бесклеточного ферментного оборудования для 1и νίΐτο синтеза членов библиотеки. В одном способе, молекулы РНК селектируют поочередными раундами селекции против мишени и ПЦР-амплификацией (Тиегк и Со1й (1990) 8с1еисе, 249: 505; ЕШид!ои и 8хок1ак (1990) НаПие, 346: 818). Похожая методика может быть применена для идентификации последовательностей ДНК, связывающих предопределенный человеческий транскрипционный фактор (ТЫекеи и Вас11 (1990) №.1с1ею 4с1йк Кек., 18: 3203; Веаийгу и 1оусе (1992) 8аеисе, 257: 635; ν0 92/05258 и ν0 92/14843). Похожим образом, ш νί!το трансляция может быть применена для синтеза полипептидов как способ образования больших библиотек. Эти способы, в большинстве случаев включающие стабилизированные полисомные комплексы, описаны, кроме того, в ν0 88/08453, У0 90/05785, У0 90/07003, У0 91/02076, У0 91/05058 и У0 92/02536. В альтернативных дисплейных системах, не основанных на фагах, как, например, таковых, раскрытых в ν0 95/22625 и ν0 95/11922 (АГГутах), используют полисомы для воспроизведения полипептидов для селекции.
Еще одна категория методик включает селекцию репертуаров в искусственных компратментах, допускающих связь гена с его генным продуктом. Например, селекционная система, в которой нуклеиновые кислоты, кодирующие желаемые генные продукты, могут быть селектированы в микрокапсулах, сформированных эмульсиями типа вода в масле, описана в ν0 99/02671, ν0 00/40712 и Та\\'Пк & СпГГййк (1998), №11иге В^о!есйηо1 16(7), 652-6. Генетические элементы, кодирующие генный продукт, имеющий желаемую активность, компартментализуют в микрокапсулах и затем транскрибируют и/или транслируют для образования их соответствующих генных продуктов (РНК или белка) в микрокапсулах. Генетические элементы, вырабатывающие генный продукт, имеющий желаемую активность, впоследствии хранят. При таком подходе селектируют интересующие генные продукты выявлением желаемой активности множеством способов.
Конструирование библиотек
Библиотеки, предназначенные для селекции, могут быть конструированы с применением методик, известных в данной области техники, например, как изложено выше, или могут быть приобретены из коммерческих источников. Библиотеки, полезные в настоящем изобретении, описаны, например, в ν0 99/20749. Когда векторная система выбрана и одна или более последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие интересующие полипептиды, клонированы в вектор библиотеки, можно формировать разнообразие в рамках клонированных молекул, предпринимая мутагенез перед экспрессией; альтернативно, кодируемые белки могут быть экспрессированы и селектированы, как описано выше, перед мутагенезом, и проводят дополнительные раунды селекции. Мутагенез последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих структурно оптимизированные полипептиды, проводят стандартными молекулярными способами. Особенно полезна полимеразная цепная реакция или ПЦР (МцШк и Еа1ооиа (1987), Ме!йойк Епхуток 155: 335, включено здесь посредством ссылки). ПЦР, в которой используют множество циклов репликации ДНК, кактализируемой термостабильной ДНК-зависимой ДНК-полимеразой, для амплификации интересующей последовательности-мишени, хорошо известна в данной области техники. Конструирование различных библиотек антител было обсуждено в νώ^Γ е! а1. (1994), Аии. Кет., 1ттиио1оду 12, 433-55, и ссылках, приведенных здесь.
- 82 013878
ПЦР проводят с использованием ДНК-матрицы (по меньшей мере 1 фг, более эффективно 11000 нг) и по меньшей мере 25 пмоль олигонуклеотидных праймеров; может быть выгодным использование большего количества праймера, когда пул праймера сильно гетерогенен, поскольку каждая последовательность представлена лишь малой фракцией молекул пула, и количества становятся лимитирующими на более поздних циклах амплификации. Типичная реакционная смесь включает 2 мкл ДНК, 25 пмоль олигонуклеотидного праймера, 2,5 мкл 10Х буфера 1 для ПЦР (Регкт-Е1тег, Ток!ег Сйу, СА), 0,4 мкл 1,25 мкМ дезоксирибонуклеозидтрифосфата (дНТФ), 0,15 мкл (или 2,5 единицы) ДНКполимеразы Тад (Регкт Е1тег, Ток!ег Сйу, СА) и деионизированную воду до общего объема 25 мкл. Накладывают минеральное масло и проводят ПЦР с использованием программируемого термального циклера. Длительность и температуру каждой стадии цикла ПЦР, также как число циклов, адаптируют в соответствии с действующими требованиями строгости. Температуру и время отжига определяют как по предполагаемой эффективности, с которой праймер гибридизуется с матрицей, так и по допустимой степени ошибочного спаривания; очевидно, если молекулы нуклеиновых кислот одновременно амплифицируют и мутагенизируют, ошибочное спаривание обязательно, по меньшей мере, в первом раунде синтеза. Способность оптимизировать строгость условий отжига праймера входит в знания специалиста в данной области техники. Применяют температуру отжига от 30 до 72°С. Начальная денатурация матричных молекул обычно происходит при 92-99°С в течение 4 мин, с последующими 20-40 циклами, состоящими из денатурации (94-99°С в течение от 15 с до 1 мин), отжига (температуру определяют, как обсуждено выше, 1-2 мин) и удлинения (72°С в течение 1-5 мин, в зависимости от длины амплифицируемого продукта). Конечное удлинение в большинстве случаев происходит в течение 4 мин при 72°С, и, возможно, с последующей неопределенной (0-24 ч) стадией при 4°С.
Комбинирование единичных вариабельных доменов
Домены, полезные в изобретении, будучи выбранными, могут быть комбинированы множеством способов, известных в данной области техники, включая ковалентные и нековалентные способы. Предпочтительные способы включают применение полипептидных линкеров, как описано, например, в связи с молекулами ксТу (Вий е! а1., (1988), 8аепсе 242:423-426). Обсуждение подходящих линкеров предоставлено в В1гй е! а1. 8с1епсе 242, 423-426; нийкоп е! а1., 1оигпа1 1ттипо1 Мейюйк 231 (1999) ,177-189; Нийкоп е! а1., Ргос. №!. Асай. δα. И8А 85, 5879-5883. Линкеры предпочтительно являются гибкими, допускающими взаимодействие двух единичных доменов. Один пример линкера представляет собой линкер (С1у48ег)п, где п=от 1 до 8, например 2, 3, 4, 5 или 7. Также могут быть использованы линкеры, применяемые в диателах, являющиеся менее гибкими (НоШдег е! а1., (1993), Ргос. №11. Асай. 8сг И8А 90:64446448). В одном воплощении, используемый линкер не является шарнирной областью иммуноглобулина.
Вариабельные домены могут быть комбинированы с применением способов, отличных от линкеров. Например, использование дисульфидных связей, обеспеченных через естественные или конструированные цистеиновые остатки, может быть применено для стабилизации димеров Ун-Ун, Уъ-Уъ или Ун-Уъ (Кейег е! а1., (1994), Рго!ет Епд. 7:697-704) или, посредством ремоделирования области контакта между вариабельными доменами, для улучшения соответствия и, таким образом, стабильности взаимодействия (К1йде^ау е! а1., (1996), Рго!еш Епд. 7:617-621; Ζΐιιι е! а1., (1997), Рго!еш 8с1епсе 6:781-788). При необходимости могут быть применены другие методики соединения или стабилизации вариабельных доменов иммуноглобулинов и, в частности, доменов Ун антител.
Характеристика лигандов
Связывание биспецифичного лиганда с клеткой или связывание каждого связывающего домена с каждой специфичной мишенью может быть протестировано способами, которые будут знакомы специалистам в данной области техники и включают твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА). В предпочтительном воплощении изобретения связывание тестируют с применением моноклонального фагового ИФА. Фаговый ИФА может быть проведен в соответствии с любой подходящей процедурой, примерный протокол изложен ниже.
Популяции фага, вырабатываемые на каждом раунде селекции, могут быть подвергнуты скринингу посредством ИФА на связывание с селектируемым антигеном или эпитопом для идентификации поликлональных фаговых антител. Фаг из отдельных инфицированных бактериальных колоний из этих популяций может затем быть подвергнут скринингу посредством ИФА для идентификации моноклональных фаговых антител. Также желательно провести скрининг растворимых фрагментов антител на связывание с антигеном или эпитопом, и это также может быть проведено посредством ИФА с использованием реагентов, например, против С- или Ν-концевой метки (см., например, \Ут1ег е! а1. (1994) Апп. Ксу. 1ттипо1о§у 12, 433-55 и ссылки, приведенные здесь).
Разнообразие селектируемых фаговых моноклональных антител может также быть оценено гельэлектрофорезом продуктов ПЦР (Магкк е! а1. 1991, кирга; Νίκκίιη е! а1. 1994 кирга), зондированием (Тотйпкоп е! а1., (1992), 1. Мо1. Вю1. 227, 776) или секвенированием векторной ДНК.
- 83 013878
Структура лигандов
В случае если каждый вариабельный домен селектируют из репертуаров У-генов, селектируемых, например, с применением технологии фагового дисплея, как описано здесь, эти вариабельные домены содержат универсальную каркасную область, таким образом, что они могут быть распознаны определенным биспецифичным лигандом общего типа, как определено здесь. Применение универсальных каркасных областей, лигандов общего типа и т.п. описано в \У0 99/20749.
Там где используют репертуары У-генов, изменчивость полипептидной последовательности предпочтительно локализована в пределах структурных петель вариабельных доменов. Полипептидные последовательности каждого вариабельного домена могут быть изменены ДНК-перестановками или мутацией с целью усиления взаимодействия каждого вариабельного домена с его комплементарной парой. ДНК-перестановки известны в данной области техники и о них сообщают, например, 81еттег, 1994, №11иге 370: 389-391 и патент США № 6297053, оба из которых включены здесь посредством ссылки. Другие способы мутагенеза хорошо известны специалистам в данной области техники.
В большинстве случаев молекулы нуклеиновых кислот и векторные конструкции, необходимые для селекции, изготовления и форматирования биспецифичных лигандов, могут быть конструированы и ими можно манипулировать, как изложено в стандартных лабораторных руководствах, таких как 8атЬгоок е! а1. (1989) Мо1еси1аг С1ошпд: А ЬаЬога!огу Мапиа1, Со1б 8рппд НагЬог, И8А.
Манипулирование нуклеиновыми кислотами, полезными в настоящем изобретении, обычно проводят в рекомбинантных векторах. При использовании здесь вектор относится к дискретному элементу, используемому для введения гетерологичной ДНК в клетки для ее экспрессии и/или репликации. Способы селектирования или конструирования и, впоследствии, применения таких векторов хорошо известны специалисту в данной области техники. В свободном доступе находятся множество векторов, включая бактериальные плазмиды, бактериофаг, искусственные хромосомы и эписомальные векторы. Такие векторы могут быть использованы для простого клонирования и мутагенеза; альтернативно, используют вектор экспрессии гена. Вектор, используемый по изобретению, может быть селектирован для приведения в соответствие последовательности желаемого размера, кодирующей полипептид, обычно от 0,25 килобаз (кб) до 40 кб или более в длину. Подходящую клетку-хозяина трансформируют с использованием вектора после манипуляций клонирования ίη νίΐΐΌ. Каждый вектор содержит различные функциональные компоненты, которые в большинстве случаев включают сайт клонирования (или полилинкерный сайт), репликатор и по меньшей мере один селектируемый маркерный ген. Если заданный вектор представляет собой вектор экспрессии, он дополнительно обладает одним или более из следующего: энхансерным элементом, промотором, последовательностями терминации транскрипции и сигнальными последовательностями, каждая из которых расположена поблизости от сайта клонирования, таким образом, что они функционально связаны с геном, кодирующим биспецифичный лиганд по изобретению.
Как векторы экспрессии, так и векторы клонирования в большинстве случаев содержат последовательности нуклеиновых кислот, делающие возможной репликацию вектора в одной или более выбранных клетках-хозяевах. Типично, в векторах клонирования эта последовательность представляет собой таковую, делающую возможной репликацию вектора независимо от хромосомной ДНК хозяина, и включает репликаторы или автономно реплицируемые последовательности. Такие последовательности хорошо известны для множества бактерий, дрожжей и вирусов. Репликатор из плазмиды рВК322 является подходящим для большинства грамотрицательных бактерий, точка начала репликации 2 мкм плазмиды является подходящей для дрожжей, и различные вирусные точки начала репликации (например, 8У 40, аденовирусные) полезны для векторов клонирования в клетках млекопитающих. В большинстве случаев репликатор не требуется для векторов экспрессии млекопитающих, если их не используют в клетках млекопитающих, способных реплицировать высокие уровни ДНК, таких как клетки С08.
Преимущественно вектор клонирования или экспрессии может содержать селектируемый ген, также называемый селектируемым маркером. Этот ген кодирует белок, необходимый для выживания или роста трансформированных клеток-хозяев, выращиваемых на селективной культуральной среде. Клеткихозяева, не трансформированные с использованием вектора, содержащего селектируемый ген, следовательно, не будут выживать на культуральной среде. Типичные селектируемые гены кодируют белки, придающие устойчивость к антибиотикам и другим токсинам, например ампициллину, неомицину, метотрексату или тетрациклину, ауксотрофные недостаточности системы комплемента, или возмещающие жизненно необходимые питательные вещества, не доступные в питательной среде.
Поскольку репликацию векторов, кодирующих биспецифичный лиганд по настоящему изобретению, наиболее удобно проводить в Е.Сой, применяют Е.Сой-селектируемый маркер, например ген βлактамазы, придающий устойчивость к антибиотику ампициллину. Они могут быть получены из плазмид Е. сой, как, например, рВК322 или плазмида рИС, такая как рИС18 или рИС19.
Векторы экспрессии обычно содержат промотор, распознаваемый организмом-хозяином и функционально связанный с интересующей кодирующей последовательностью. Такой промотор может быть индуцибельным или конститутивным. Термин функционально связанный относится к сопоставлению, где описываемые компоненты находятся во взаимоотношениях, допускающих их функционирование предполагаемым для них образом. Контрольная последовательность, функционально связанная с коди
- 84 013878 рующей последовательностью, сшита таким образом, что экспрессии кодирующей последовательности достигают в условиях, соответствующих контрольным последовательностям.
Промоторы, подходящие для использования с прокариотическими хозяевами, включают, например, промоторные системы β-лактамазы и лактозы, щелочной фосфатазы, триптофановую (1гр) промоторную систему и гибридные промоторы, такие как промотор 1ас. Промоторы для использования в бактериальных системах будут также в большинстве случаев содержать последовательность Шайн-Далгарно, функционально связанную с кодирующей последовательностью.
Предпочтительные векторы представляют собой векторы экспрессии, делающие возможной экспрессию нуклеотидной последовательности, соответствующей члену библиотеки полипептидов. Таким образом, селекция с использованием первого и/или второго антигена или эпитопа может быть проведена отдельным размножением и экспрессией одного клона, экспрессирующего член полипептидной библиотеки, или применением любой селекционной дисплейной системы. Как описано выше, предпочтительная селекционная дисплейная система представляет собой бактериофаговый дисплей. Таким образом, могут быть использованы фаговые или фагмидные векторы (например, р1Т1 или р1Т2). Лидерные последовательности, полезные в изобретении, включают ре1В, 8111, отрА, рйоА, Ь1а и ре1А. Один пример представляет собой фагмидные векторы, имеющие репликатор Е. сой (для двуцепочечной репликации) и также фаговый репликатор (для выработки одноцепочечной ДНК). Манипуляция такими векторами и их экспрессия хорошо известны в данной области техники (НоодеиЬоот и XV Шег (1992) 8ирга; Νίκκίιη е1 а1. (1994) 8ирга). Кратко, вектор содержит ген β-лактамазы для придания селективности на фагмиде и промотор 1ас против хода транскрипции кассеты экспрессии, состоящей (от Ν- к С-концу) из лидерной последовательности ре1В (направляющей экспресиируемый полипептид в периплазматическое пространство), множественного сайта клонирования (для клонирования нуклеотидной версии члена библиотеки), возможно, одной или более пептидной метки (для выявления), возможно, одного или более стоп-кодона ТАС и фагового белка рШ. Таким образом, с использованием различных супрессорных и несупрессорных штаммов Е. сой, и с добавлением глюкозы, изопропилтио-в-О-галактозида (1РТС) или хелперного фага, такого как УС8 М13, вектор способен проходить репликацию, как плазмида, без экспрессии, вырабатывать всего лишь большие количества члена библиотеки полипептидов самого по себе или вырабатывать фаг, часть которого содержит на своей поверхности по меньшей мере одну копию слитого белка полипептид-р111.
В конструировании векторов, кодирующих биспецифичные линганды по изобретению, применяют обычные методики сшивания. Выделенные векторы или фрагменты ДНК расщепляют, адаптируют и сшивают заново в форме, желаемой для образования требуемого вектора. Если желательно, известным образом может быть проведен анализ для подтверждения присутствия соответствующих последовательностей в конструированном векторе.
Подходящие способы конструирования векторов экспрессии, изготовления ίη νίΐ го транскриптов, введения ДНК в клетки-хозяева и проведения анализов для оценки экспрессии и функции известны специалистам в данной области техники. Присутствие последовательности гена в образце выявляют или его амплификацию и/или экспрессию оценивают количественно обычными способами, такими как саузернили нозерн-анализ, вестерн-блоттинг, дот-блоттинг ДНК, РНК или белка, гибридизация ίη 8Йи, иммуноцитохимия или секвенирование нуклеиновой кислоты или белковых молекул. Специалисты в данной области техники легко предусмотрят, как эти способы могут быть модифицированы, если желательно.
Остовы
Остовы могут быть основаны на молекулах иммуноглобулинов или могут быть от источника, не являющегося иммуноглобулином, как изложено выше. Каждый домен биспецифичного лиганда может представлять собой отличный остов. Предпочтительные иммуноглобулиновые остовы, как определено здесь, включают любой один или более из таковых, выбранных из следующего: молекулы иммуноглобулина, содержащей по меньшей мере (1) домен СЬ (подкласса каппа или лямбда) антитела или (2) домен СН1 тяжелой цепи антитела; молекулы иммуноглобулина, содержащей домены СН1 и СН2 тяжелой цепи антитела; молекулы иммуноглобулина, содержащей домены СН1, СН2 и СН3 тяжелой цепи антитела; или любого из подгруппы (2) в сочетании с доменом СЬ (подкласса каппа или лямбда) антитела. Домен шарнирной области может также быть включен. Такие комбинации доменов могут, например, имитировать естественные антитела, такие как 1дС или 1дМ, или их фрагменты, такие как молекулы Εν, 8сЕу, ЕаЬ или Е(аЬ')2. Специалистам в данной области техники будет известно, что этот список не подразумевают как исчерпывающий.
Белковые каркасы
Каждый связывающий домен содержит белковый каркас и одну или более СОК, вовлеченные в специфичное взаимодействие домена с одним или более эпитопами. Преимущественно связывающий эпитоп домен по настоящему изобретению содержит три СОК. Подходящие белковые каркасы включают любые из таковых, выбранных из группы, состоящей из следующего: таковых, основанных на доменах иммуноглобулинов, таковых, основанных на фибронектине, таковых, основанных на аффителах, таковых основанных на СТЬА4, таковых, основанных на шаперонах, как, например, СгоЕЬ, таковых, основанных
- 85 013878 на липокалине, и таковых, основанных на бактериальных Ес-рецепторах 8рА и 8рЭ. Специалисты в данной области техники примут во внимание, что этот список не подразумевают как исчерпывающий.
Каркасы для использования в конструировании лигандов
Выбор конформаций главной цепи
Все члены суперсемейства иммуноглобулинов имеют похожий изгиб в их полипептидной цепи. Например, несмотря на то что антитела сильно отличаются в отношении их первичной последовательности, сравнением последовательностей и кристаллографических структур было выявлено, что, вопреки ожиданиям, пять из шести антигенсвязывающих петель антител (Н1, Н2, Ь1, Ь2, Ь3) принимают ограниченное число конформаций главной цепи или канонических структур (С'1ю11па и Ьекк (1987), Σ. Μо1. Вю1., 196: 901; С1ю11па е1 а1. (1989), Канге, 342: 877). Анализ длин петель и ключевых остатков сделал, таким образом, возможным предсказание конформаций главной цепи Н1, Н2, Ь1, Ь2 и Ь3, обнаруженных в большинстве человеческих антител (С’1ю11па е! а1. (1992), Σ. Μо1. Вю1., 227: 799; Тот1ткоп е! а1. (1995), ΞΜΒ0 I, 14: 4628; ^1Шатк е! а1. (1996), I Μо1. Вю1., 264: 220). Несмотря на то что область Н3 намного более разнообразна в отношении последовательности, длины и структуры (ввиду использования Όсегментов), она также формирует ограниченное число конформаций главной цепи короткой петли, длины которых зависят от длины и присутствия определенных остатков или типов остатка в ключевых положениях в петле и каркасной области антитела ^айт е! а1. (1996), 1 Μо1. Вю1., 263: 800; 8Ыга1 е! а1. (1996), ЕЕВ8 Ьейегк, 399: 1).
Могут быть разработаны библиотеки лигандов и/или связывающих доменов, в которых длины определенных петель и ключевые остатки были выбраны для обеспечения того, что конформация главной цепи членов известна. Преимущественно они представляют собой реально существующие конформации молекул суперсемейства иммуноглобулинов, обнаруженные в природе, для сведения к минимуму шансов, что они нефункциональны, как обсуждено выше. Сегменты У-генов зародышевого типа служат в качестве одной подходящей основной каркасной области для конструирования библиотек антител или Тклеточных рецепторов; применяют также другие последовательности. Изменения могут происходить с низкой частотой, таким образом, что малое число функциональных членов может обладать измененной конформацией главной цепи, что не влияет на ее функцию.
Теорию канонических структур также применяют для оценки числа различных конформаций главной цепи, кодируемых лигандами, для предсказания конформации главной цепи, основанной на последовательностях биспецифичных лигандов, и для выбора остатков для диверсификации, которые не влияют на каноническую структуру. Известно, что в человеческом домене Ук петля Ь1 может принимать одну из четырех канонических структур, петля Ь2 имеет одну каноническую структуру, и что 90% человеческих доменов Ук принимают одну из четырех или пяти канонических структур для петли Ь3 (Тотйпкоп е! а1. (1995) кирга); таким образом, в домене Ук самом по себе различные канонические структуры могут сочетаться с образованием ряда различных конформаций главной цепи. При условии, что домен Ух кодирует отличный ряд канонических структур для петель Ь1, Ь2 и Ь3 и что домены Ук и Ух могут образовывать пару с любым доменом Ун, который может кодировать несколько канонических структур для петель Н1 и Н2, число комбинаций канонических структур, наблюдаемых для этих пяти петель, очень велико. Это предполагает, что формирование разнообразия в конформации главной цепи может быть необходимо для выработки широкого диапазона специфичностей связывания. Тем не менее, конструированием библиотеки антител, основанной на одной известной конформации главной цепи, было обнаружено, вопреки ожиданиям, что разнообразие в конформации главной цепи не является необходимым для формирования достаточного разнообразия для нацеливания на практически все антигены. Даже более удивительно, не требуется, чтобы одна конформация главной цепи представляла собой консенсусную структуру, одна естественная конформация может быть использована в качестве основы для всей библиотеки. Таким образом, в предпочтительном аспекте, лиганды по изобретению обладают одной известной конформацией главной цепи.
Выбранная одна конформация главной цепи предпочтительно является обычной среди молекул суперсемейства иммуноглобулинов обсуждаемого типа. Конформация является обычной, если, как наблюдают, значительное число естественных молекул принимают ее. Соответственно, в предпочтительном аспекте изобретения принимают во внимание распространенность в природе различных конформаций главной цепи для каждой связывающей петли домена иммуноглобулина и затем выбирают естественный вариабельный домен, обладающий желаемой комбинацией конформаций главной цепи для различных петель. Если таковые недоступны, может быть выбран ближайший эквивалент. Предпочтительно, что желаемую комбинацию конформаций главной цепи для различных петель создают выбором сегментов генов зародышевого типа, кодирующих желаемые конформаций главной цепи. Более предпочтительно, что выбранные сегменты генов зародышевого типа часто экспрессированы в природе, и наиболее предпочтительно, что из всех естественных сегментов генов зародышевого типа они экспрессируются чаще всего.
В разработке лигандов (например, двуцепочечных бАЬ (бк-бАЬ)) или их библиотек встречаемость различных конформаций главной цепи для каждой из шести антигенсвязывающих петель может быть
- 86 013878 рассмотрена отдельно. Для Н1, Н2, Ь1, Ь2 и ЬЗ выбирают заданную конформацию, принимаемую от 20 до 100% антигенсвязывающих петель естественных молекул. Типично, наблюдаемая распространённость составляет более З5% (т.е. от З5 до 100%) и, в идеальном случае, более 50% или даже более 65%. Поскольку подавляющее большинство петель НЗ не имеет канонических структур, предпочтительно выбрать конформацию главной цепи, являющуюся обычной среди этих петель, которая воспроизводит канонические структуры. Для каждой из петель, следовательно, выбирают конформацию, наиболее часто наблюдаемую в естественном репертуаре. В человеческих антителах наиболее распространенные канонические структуры (С8) для каждой петли представляют собой следующие: Н1 - С8 1 (79% экспрессируемого репертуара), Н2 - С8 З (46%), Ь1 - С8 2 Ук (З9%), Ь2 - С8 1 (100%), ЬЗ - С8 1 Ук (З6%) (при вычислениях предполагали отношение К: λ 70:З0, Ηοοά с1 а1. (1967) СЫй 8рппд Η;·ιγ1ογ 8утр. Оиап1. ΒίοΙ., 48: 1ЗЗ). Для петель НЗ, имеющих канонические структуры, длина СЭКЗ (КаЬа! с1 а1. (1991) 8сс.|испсс5 ο£ ргсйеиъ ο£ ^ттиηο1οд^са1 ιπΙογοκΙ, И.8. Перайтеп! ο£ Неа1!Ь апй Ηитаη 8егуюе§) в семь остатков с ионной связью остатка 94 к остатку 101, по-видимому, является наиболее распространенной. В библиотеке данных ЕМВЬ имеются последовательности по меньшей мере 16 человеческих антител с длиной НЗ и ключевыми остатками, необходимыми для формирования этой конформаций, и по меньшей мере две кристаллографические структуры в белковой базе данных, которые могут быть использованы в качестве основы для моделирования антител (2сдг и 11е1). Наиболее часто экспрессируемые сегменты генов зародышевого типа, кодирующие эту комбинацию канонических структур, представляют собой сегмент УН З-2З (ЭР-47), сегмент 1Н 1Н4Ь, сегмент УК 02/012 (ЭРК9) и 1К сегмент ЙК1. Сегменты УН ЭР45 и ЭРЗ8 также являются подходящими. Эти сегменты, следовательно, могут быть использованы в комбинации в качестве основы для конструирования библиотеки с желаемой одной конформацией главной цепи.
Альтернативно, вместо выбора одной конформаций главной цепи на основании распространенности в природе различных конформаций главной цепи отдельно для каждой из связывающих петель, в качестве основания для выбора одной конформаций главной цепи используют распространенность в природе комбинаций конформаций главной цепи. В случае антител, например, может быть определена распространенность в природе комбинаций канонических структур для любых двух, трех, четырех, пяти или для всех шести из антигенсвязывающих петель. Здесь предпочтительно, что выбранная конформация является обычной для естественных антител, и наиболее предпочтительно, что ее наблюдают наиболее часто в естественном репертуаре. Таким образом, в человеческих антителах, например, когда рассматривают естественные комбинации пяти антигенсвязывающих петель, Н1, Н2, Ь1, Ь2 и ЬЗ, определяют наиболее распространенную комбинацию канонических структур и затем комбинируют ее с наиболее распространенной конформацией для петли НЗ, как основание для выбора одной конформаций главной цепи.
Диверсификация канонической последовательности
Имея выбранные несколько известных конформаций главной цепи или предпочтительно одну известную конформацию главной цепи, можно конструировать биспецифичные лиганды (например, йк-йАЬ) или библиотеки для использования в изобретении изменением каждого сайта связывания молекулы с целью создания репертуара со структурным и/или функциональным разнообразием. Это значит, что варианты создают таким образом, что они обладают достаточным разнообразием в их структуре и/или в их функции так, что они способны обеспечить ряд активностей.
Желаемое разнообразие обычно создают изменением выбранной молекулы в одном или более положениях. Положения, подлежащие изменению, могут быть избраны случайно или предпочтительно выбраны. Изменение может в таком случае быть достигнуто или рандомизацией, в течение которой резидентную аминокислоту заменяют любой аминокислотой или ее аналогом, естественным или синтетическим, с созданием большого числа вариантов, или заменой резидентной аминокислоты одной или более из определенной подгруппы аминокислот с созданием более ограниченного числа вариантов.
Было сообщено о различных способах введения такого разнообразия. Для введения случайных мутаций в гены, кодирующие молекулу, могут быть применены ошибочно-направленная ПЦР (На\\'кй15 е1 а1. (1992), I. Мο1. Βίο1., 226: 889), химический мутагенез (Эепд е! а1. (1994), I. Βίο1. СЬет., 269: 95ЗЗ) или бактериальные мутаторные штаммы (Έο\ν е! а1. (1996), I. Мο1. Βίο1., 260: З59). Способы мутирования выбранных положений также хорошо известны в данной области техники и включают использование некомплементарных олигонуклеотидов или вырожденных олигонуклеотидов с или без применения ПЦР. Например, несколько библиотек синтетических антител были созданы нацеливанием мутаций на антигенсвязывающие петли. Область НЗ человеческого ЕаЬ, связывающего столбнячный анатоксин, была рандомизирована для создания ряда новых специфичностей связывания (ВагЬак е! а1. (1992), Ргас. №!1. Асай. 8ск И8А, 89: 4457). Рандомизированные или полурандомизированные области НЗ и ЬЗ были присоединены к сегментам У-генов зародышевого типа для создания обширных библиотек с немутированными каркасными областями (ΗοοдеηЬοοт & ^т!ег (1992), I. Мο1. Βίο1., 227: З81; ВаГЬак е! а1. (1992), Ргос. №!1. Асай. 8οΐ. И8А, 89: 4457; Νϊκμιιι е! а1. (1994), ЕМВО I., 1З: 692; СпДйЬв е! а1. (1994), ЕМВО I., 1З: З245; Эе Кгш£ е! а1. (1995), I. Мο1. Βίο1., 248: 97). Такая диверсификация была расширена для включения некоторых из или всех других антигенсвязывающих петель (Статей е! а1. (1996), №!иге Мей., 2. 100; ШесЬтапп е! а1. (1995),, Β^ο/ТесΗпο1οду. 1З: 475; Мο^р1ю5У5. ^О 97/08З20, кирга).
- 87 013878
Поскольку рандомизация петель имеет потенциал для создания приближенно более чем 1015 структур только для Н3 и похожего большого числа вариантов для других пяти петель, создание библиотеки, отражающей все возможные комбинации, неосуществимо с применением современной трансформационной технологии или даже применением бесклеточных систем. Например, в одной из наиболее обширных библиотек, конструированных на настоящий момент, были созданы 6х1010 различных антител, что представляет собой лишь часть возможного разнообразия для библиотеки такого плана (СпГГййк е! а1. (1994) кирга).
Предпочтительно диверсифицируют только остатки, непосредственно вовлеченные в создание или модификацию желаемой функции каждого домена молекулы биспецифичного лиганда. Для многих молекул функция каждого домена будет представлять собой связывание мишени и, следовательно, разнообразие следует концентрировать в сайте связывания мишени, избегая в то же время изменения остатков, являющихся решающими для общей упаковки молекулы или для поддержания выбранной конформаций главной цепи.
Диверсификация канонической последовательности в применении к доменам антител
В случае лигандов, основанных на антителах (например, бк-бАЬ), сайт связывания для каждой мишени наиболее часто представляет собой антигенсвязывающий сайт. Таким образом, предпочтительно изменяют только те остатки, которые расположены в антигенсвязывающем сайте. Эти остатки чрезвычайно разнообразны в репертуаре человеческих антител и известно, что они образуют контакты в комплексах антитело/антиген высокого разрешения. Например, в Ь2 известно, что положения 50 и 53 различаются в естественных антителах, и замечено, что они образуют контакт с антигеном. В отличие от этого, традиционный подход заключался в диверсификации всех остатков соответствующей области, определяющей комплементарность, (СЭК1), как определено КаЬа! е! а1. (1991, кирга), некоторых семи остатков по сравнению с двумя диверсифицированными в библиотеке для использования по изобретению. Это представляет значимое улучшение в отношении функционального разнообразия, необходимого для создания ряда специфичностей связывания антигена.
В природе разнообразие антител является результатом двух процессов: соматической рекомбинации сегментов генов У, Ό и 1 зародышевого типа с образованием интактного первичного репертуара (так называемых гаметного разнообразия и множественности 1-сегментов) и соматической сверхмутации полученных перестроенных У-генов. Анализ последовательностей человеческих антител показал, что разнообразие в первичном репертуаре сфокусировано в центре антигенсвязывающего сайта, в то время как соматическая сверхмутация распространяет разнообразие на области на периферии антигенсвязывающего сайта, высококонсервативные в первичном репертуаре (см. Тотйпкоп е! а1. (1996), 1. Мо1. В1о1., 256: 813). Эта комплементарность, возможно, эволюционировала как эффективная стратегия поиска области последовательностей, и, хотя, вероятно, она присуща только антителам, она может легко быть применена к другим полипептидным репертуарам. Изменяемые остатки представляют собой подгруппу таковых, формирующих сайт связывания для мишени. Различные (включая перекрывающиеся) подгруппы остатков в сайте связывания мишени диверсифицируют на различных стадиях в течение селекции, если желательно.
В случае репертуара антител может быть создан начальный интактный репертуар, где некоторые, но не все, остатки в антигенсвязывающем сайте диверсифицированы. При использовании здесь в этом контексте термин интактный относится к молекулам антител, не имеющим предопределенной мишени. Эти молекулы имеют сходство с таковыми, кодируемыми генами иммуноглобулинов индивида, не прошедшего иммунную диверсификацию, как в случае с плодами и новорожденными индивидами, иммунная система которых не была еще испытана широким спектром антигенных стимулов. Этот репертуар затем селектируют против ряда антигенов или эпитопов. Если необходимо, дополнительное разнообразие может затем быть введено вне области, диверсифицированной в начальном репертуаре. Этот зрелый репертуар может быть селектирован для модифицированной функции, специфичности или аффинности.
Интактные репертуары связывающих доменов для конструирования биспецифичных лигандов, в которых изменены некоторые или все остатки антигенсвязывающего сайта, известны в данной области техники (см. ν0 2004/058821, ν0 2004/003019 и ν0 03/002609). Первичная библиотека имитирует естественный первичный репертуар с разнообразием, ограниченным остатками в центре антигенсвязывающего сайта, различающимися в сегментах У-гена зародышевого типа (гаметным разнообразием) или диверсифицированными в течение процесса рекомбинации (множественностью 1-сегментов). Диверсифицированные остатки включают, но не ограничены, Н50, Н52, Н52а, Н53, Н55, Н56, Н58, Н95, Н96, Н97, Н98, Ь50, Ь53, Ь91, Ь92, Ь93, Ь94 и Ь96. В соматической библиотеке разнообразие ограничено остатками, диверсифицированными в течение процесса рекомбинации (множественностью 1-сегментов) или сильно мутированными соматически. Диверсифицированные остатки включают, но не ограничены Н31, Н33, Н35, Н95, Н96, Н97, Н98, Ь30, Ь31, Ь32, Ь34 и Ь96. Известно, что все остатки, перечисленные выше как подходящие для диверсификации в этих библиотеках, образуют контакты в одном или более комплексах антитело-антиген. Поскольку в обеих библиотеках изменены не все из остатков антигенсвязывающего сайта, дополнительное разнообразие вводят в течение селекции изменением остальных остатков, если желательно так сделать. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что любая
- 88 013878 подгруппа любых их этих остатков (или дополнительных остатков, которые содержит антигенсвязывающий сайт) может быть использована для начальной и/или последующей диверсификации антигенсвязывающего сайта.
В конструировании библиотек для использования в изобретении диверсификации выбранных положений типично достигают на уровне нуклеиновой кислоты изменением кодирующей последовательности, задающей последовательность полипептида, таким образом, что несколько возможных аминокислот (все 20 или их подгруппа) могут быть введены в это положение. С применением номенклатуры Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК) наиболее изменчивый кодон представляет собой ΝΝΚ, кодирующий все аминокислоты, также как стоп-кодон ТАС. Кодон ΝΝΚ предпочтительно используют с целью введения необходимого разнообразия. Другие кодоны, которыми достигают такой же цели, также полезны, включая кодон ΝΝΝ, приводящий к образованию дополнительных стоп-кодонов ТСА и ТАА.
Свойство разнообразия боковых цепей в антигенсвязывающем сайте человеческих антител представляет собой резко выраженное смещение, благоприятствующее определенным аминокислотным остаткам. Если суммировать аминокислотный состав десяти наиболее разнообразных положений в каждой из областей УН, УК и Ух, более чем 76% разнообразия боковых цепей исходит от всего семи различных остатков, представляющих собой серин (24%), тирозин (14%), аспарагин (11%), глицин (9%), аланин (7%), аспартат (6%) и треонин (6%). Это смещение в сторону гидрофильных остатков и малых остатков, которые могут обеспечить гибкость главной цепи, возможно, отражает эволюцию поверхностей, предрасположенных к связыванию широкого спектра антигенов или эпитопов, и может помочь в объяснении обязательной разнородности антител первичного репертуара.
Поскольку предпочтительно имитировать это распределение аминокислот, распределение аминокислот в положениях, подлежащих изменению, предпочтительно имитирует таковое, наблюдаемое в антигенсвязывающем сайте антител. Такое смещение в замещении аминокислот, допускающее селекцию определенных полипептидов (не только полипептидов антител) против ряда антигенов-мишеней, легко применимо к любому полипептидному репертуару. Существуют множество способов смещения распределения аминокислот в положении, подлежащем изменению (включая применение тринуклеотидного мутагенеза, см. \У0 97/08З20), из которых предпочтительным способом ввиду простоты синтеза является применение обычных вырожденных кодонов. Сравнением аминокислотного профиля, кодируемого всеми комбинациями вырожденных кодонов (с первичной, вторичной, третичной и четвертичной вырожденностью в равных отношениях в каждом положении) с использованием естественных аминокислот возможно вычислить наиболее репрезентативный кодон. Кодоны (АСТ)(АСС)Т, (АСТ)(АСС)С и (АСТ)(АСС)(СТ), т.е. ЭУТ, ЭУС и ^УΥ соответственно с применением номенклатуры ИЮПАК, являются ближайшими к желаемому аминокислотному профилю: они кодируют 22% серина и 11% тирозина, аспарагина, глицина, аланина, аспртата, треонина и цистеина. Предпочтительно вследствие этого, библиотеки конструируют с использованием любого из кодонов ЭУТ, ЭУС или ^УΥ в каждом из диверсифицируемых положений.
Терапевтические и диагностические композиции и применения
Согласно изобретению предложены композиции, содержащие лиганды по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, и терапевтические и диагностические способы, в которых используют лиганды или композиции по изобретению. Лиганды в соответствии со способом по настоящему изобретению могут быть использованы в ш у1уо терапевтических и профилактических применениях, ш у1уо диагностических применениях и тому подобном.
Терапевтические и профилактические применения лигандов по изобретению включают введение лигандов по изобретению млекопитающему-реципиенту, такому как человек. Лиганды связывают мишени с аффинностью и/или авидностью. В некоторых воплощениях таких как 1дС-подобные лиганды, лиганды могут делать возможным рекрутинг цитотоксических клеток для опосредования уничтожения раковых клеток, например, антителозависимой клеточной цитотоксичностью.
По существу, чистые лиганды с гомогенностью по меньшей мере от 90 до 95% предпочтительны для введения млекопитающему, и гомогенность от 98 до 99% или более наиболее предпочтительна для фармацевтических применений, в особенности, когда млекопитающее представляет собой человека. Будучи очищенными, частично или до гомогенности, как желаемая, лиганды могут быть использованы диагностически или терапевтически (в том числе экстракорпорально) или в разработке и проведении процедур анализа, иммунофлюоресцентных окрашиваний и тому подобного (Ье!коу11е и Регшз, (1979 и 1981) 1ттипо1ощса1 МеШобз, Уо1итез I апб II, Асабетк Ргезз, ΝΥ).
Например, лиганды по настоящему изобретению будут типично находить применение в профилактике, подавлении или лечении болезненных состояний.
Например, лиганды могут быть введены для лечения, подавления или профилактики хронического воспалительного заболевания, аллергической гиперчувствительности, рака, бактериальной или вирусной инфекции, аутоиммунных расстройств (которые включают, но не ограничены диабетом I типа, астмой, рассеянным склерозом, ревматоидным артритом, ювенильным ревматоидным артритом, псориатическим артритом, спондилоартропатией (например, анкилозирующим спондилитом), системной красной волчан
- 89 013878 кой, воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнью Крона, язвенным колитом), миастенией дгауб и синдромом Бехчета, псориазом, эндометриозом и спайками брюшной полости (например, после хирургических вмешательств на брюшной полости).
Лиганды полезны для лечения инфекционных заболеваний, при которых клетки, инфицированные инфекционным агентом, содержат более высокие уровни ЕСРК на поверхности клетки, чем неинфицированные клетки, или содержащие одну или более мишени на поверхности клетки, не присутствующие на неинфицированных клетках, такие как белок, кодируемый инфекционным агентом (например, бактерией, вирусом).
Лиганды по изобретению, способные связывать ЕСРК, могут быть интернализованы клетками, экспрессирующими ЕСРК, (например, подвергнуты эндоцитозу) и могут доставлять терапевтические агенты (например, токсин) внутриклеточно (например, доставлять бАЬ, связывающий внутриклеточную мишень). В дополнение, лиганды предоставляют средство, которым связывающий домен (например, мономер бАЬ), специфично способный связывать внутриклеточную мишень, может быть доставлен во внутриклеточную среду. Эта стратегия требует, например, связывающего домена с физическими свойствами, позволяющими ему оставаться функциональным внутри клетки. Альтернативно, если внутриклеточный компратмент конечного назначения является окисляющим, может не быть необходимости, чтобы лиганд в полной укладке не содержал дисульфидных связей.
В изобретении, рассматриваемом в данный момент, термин профилактика включает введение защитной композиции перед индукцией заболевания. Подавление относится к введению композиции после индуцирующего события, но до клинического проявления заболевания. Лечение включает введение защитной композиции после того, как симптомы заболевания стали манифестными. Лечение включает улучшение симптомов, связанных с заболеванием, и также профилактику или задержку начала заболевания, и также уменьшение тяжести или частоты симптомов заболевания.
Термин рак относится к патологическому состоянию у млекопитающих, которое типично характеризуется неверно регулируемыми клеточными пролиферацией или выживанием. Примеры рака включают, но не ограничены, карциномой, лимфомой, бластомой, саркомой и лейкемией и лимфоидными злокачественными новообразованиями. Более конкретные примеры рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого (например, мелкоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого, аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого), рак брюшины, печеночно-клеточный рак, рак желудка или живота, включая желудочнокишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, рак желчного пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, множественную миелому, хронический миелоидный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, рак эндометрия или матки, карциному слюнной железы, почечный рак или рак почки, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, карциному заднего прохода, карциному полового члена, рак головы и шеи и тому подобные. Виды рака, характеризующиеся экспрессией ЕСРК на поверхности раковых клеток, (ЕСРК-экспрессирующие виды рака) включают, например, рак мочевого пузыря, рак яичника, колоректальный рак, рак молочной железы, рак легкого (например, немелкоклеточную карциному легкого), рак желудка, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак головы и шеи, рак почки и рак желчного пузыря.
Доступны модельные системы на животных, которые могут быть применены для оценки эффективности лигандов по изобретению в профилактике, лечении или подавлении заболевания (например, рака). Подходящие модели рака включают, например, ксенотрансплантированные и ортотопические модели человеческих раков в моделях на животных, такие как модель миеломы 8СГО-йц (Ерк!ет 1., и УассоЬу, 8., Ме11юбк Мо1. Меб. 773:183-90 (2005), Таккопе Р., е! а1., С1т Сапсег Кек. 11(11):4251-8 (2005)), мышиные модели человеческого рака легкого (например, Меитаккеп К. и Ветк А., Сепек Эеу. 19(6):643-64 (2005)) и мышиные модели метастатических раков (например, КиЬо!а Т., 1. Се11 Вюсйет. 56(1):4-8 (1994)).
В большинстве случаев настоящие лиганды будут применять в очищенной форме совместно с фармацевтически подходящими носителями. Типично, эти носители включают водные или водно-спиртовые растворы, эмульсии или суспензии, включая солевой раствор и/или забуференную среду. Парентеральные наполнители включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, и лактат Рингера. Подходящие физиологически приемлемые адъюванты, если необходимо поддерживать полипептидный комплекс в суспензии, могут быть выбраны из загустителей, таких как карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, желатин и альгинаты.
Внутривенные наполнители включают жидкие и питательные наполнители, и электролитные наполнители, как, например, таковые, основанные на декстрозе Рингера. Консерванты и другие добавки, такие как противомикробные препараты, антиоксиданты, хелатирующие агенты и инертные газы могут также быть представлены (Маск (1982) ЕештдЮп'к Рйагтасеийса1 8с1епсек, 16111 Ебйюп). Может быть использовано множество подходящих композиций, включая композиции для замедленного высвобождения.
- 90 013878
Лиганды по настоящему изобретению могут быть использованы как отдельно вводимые композиции или в сочетании с другими агентами. Лиганды могут быть введены и/или изготовлены совместно с одним или более дополнительными терапевтическими или активными агентами. Если лиганд вводят с дополнительным терапевтическим агентом, лиганд может быть введен до, одновременно с или после введения терапевтического агента. В большинстве случаев лиганд и дополнительный агент вводят способом, обеспечивающим перекрывание терапевтического эффекта. Дополнительные агенты, которые могут быть введены или изготовлены с лигандом по изобретению, включают, например, различные имммунотерапевтические лекарственные средства, такие как циклоспорин, метотрексат, адриамицин или цисплатин, антибиотики, противогрибковые средства, противовирусные агенты и иммунотоксины. Например, если антагонист вводят для профилактики, подавления или лечения воспаления легких или респираторного заболевания, он может быть введен в сочетании с ингибиторами фосфодиэстеразы (например, ингибиторами фосфодиэстеразы 4), бронходилататорами (например, бета-2-агонистами, антихолинергическими средствами, теофиллином), короткодействующими бета-агонистами (например, альбутеролом, сальбутамолом, бамбутеролом, фенотеролом, изоетерином, изопротеренолом, левалбутеролом, метапротеренолом, пирбутеролом, тербуталином и битолтеролом), длительнодействующими бетаагонистами (например, формотеролом и сальметеролом), короткодействующими антихолинергическими средствами (например, ипратропия бромидом и окситропия бромидом), длительнодействующими антихолинергическими средствами (например, тиотропием), теофиллином (например, короткодействующей композицией, длительнодействующей композицией), ингаляционными стероидами (например, беклометазоном, беклометазоном, будесонидом, флунизолидом, флутиказона пропионатом и триамцинолоном), ингаляционными стероидами (например, метилпреднизолоном, преднизолоном, преднизолоном и преднизоном), короткодействующими бета-агонистами, комбинированными с антихолинергическими средствами, (например, альбутеролом/сальбутамолом/ипратропием, фенотеролом/ипратропием), длительнодействующими бета-агонистами, комбинированными с ингаляционными стероидами, (сальметеролом/флутиказоном и формотеролом/будесонидом) и муколитическими агентами (например, эрдостеином, ацетилцистеином, бромгексином, карбоцистеином, гуаифенезином и йодированным глицерином).
Лиганды по изобретению могут быть введены совместно (например, для лечения рака, воспалительного заболевания или другого заболевания) с множеством подходящих сопутствующих терапевтических агентов, включая цитокины, анальгетики/антипиретики, противорвотные средства и химиотерапевтические средства. Другие подходящие сопутствующие терапевтические агенты включают иммуносупрессивные агенты, выбранные из группы, состоящей из циклоспорина, азатиоприна, микофеноловой кислоты, микофенолята мофетила, кортикостероидов, метотрексата, солей золота, сульфасалазина, противомалярийных средств, бреквинара, лефлуномида, мизорибина, 15-деоксиспергвалина, 6меркаптопурина, циклофосфамида, рапамицина, такролимуса (РК-506), 0КТ3 и глобулина против тимоцитов; противовоспалительные агенты, выбранные из группы, состоящей из аспирина, других салицилатов, стероидных лекарственных средств, НПВС (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), ингибиторов циклоооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и базисных противоревматических лекарственных средств, модифицирующих течение болезни (БПРП); противопсориатические агенты, выбранные из группы, состоящей из каменноугольной смолы, витамина А, кальципотриена, тазаротена, кортикостероидов, метотрексата, ретиноидов, циклоспорина, этанерцепта, алефацепта, эфалузимаба, 6-тиогуанина, микофенолята мофетила, такролимуса (РК-506) и гироксимочевины.
Цитокины включают, без ограничения, лимфокин, факторы некроза опухоли, цитокин, подобный факторам некроза опухоли, лимфотоксин, интерферон, макрофагальный воспалительный белок, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, интерлейкин (включая, без ограничения, интерлейкин-1, интерлейкин-2, интерлейкин-6, интерлейкин-12, интерлейкин-15, интерлейкин-18), факторы роста, включающие, без ограничения, (например, гормон роста, инсулиноподобный фактор роста 1 и 2 (ИПФР-1 и ИПФР-2), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), тромбоцитарный фактора роста (РОСР), эпидермальный фактор роста (ЕСР) и агенты для стимуляции эритропоэза, например, рекомбинантный человеческий эритропоэтин (Ероейп а1йа), эритропоэтин (ЕРО), гормональный агонист, гормональные антагонисты (например, флутамид, тамоксифен, леупролида ацетат (ЬИРК0Ц)), и стероиды (например, дексаметазон, ретиноид, бетаметазон, кортизол, кортизон, преднизон, дегидротестостерон, глюкокортикоид, минералокортикоид, эстроген, тестостерон, прогестин).
Анальгетики/антипиретики могут включать, без ограничения, например, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен натрия, бупренорфина гидрохлорид, пропоксифена гидрохлорид, пропоксифена напсилат, меперидина гидрохлорид, гидроморфона гидрохлорид, морфина сульфат, оксикодона гидрохлорид, кодеина фосфат, дигидрокодеина битартрат, пентазоцина гидрохлорид, гидрокодона битартрат, леворфанола тартрат, дифлунизал, троламина салицилат, налбуфина гидрохлорид, мефенаминовую кислоту, буторфанола тартрат, холина салицилат, буталбитал, фенилтолоксамина цитрат, дифенгидрамина цитрат, метотримепразин, циннамедрина гидрохлорид, мепробамат и т.п.
Противорвотные средства также могут быть введены совместно для профилактики или лечения тошноты и рвоты, например подходящие противорвотные средства включают меклицина гидрохлорид, набилон, прохлорперазин, дименгидринат, прометазина гидрохлорид, тиэтилперазин, скополамин и т. п.
- 91 013878
Химиотерапевтические агенты, как этот термин использован здесь, включают, но не ограничены, например, антимикротрубочковыми агентами, например таксолом (паклитакселом), таксотером (доцетакселом); алкилирующими агентами, например, циклофосфамидом, кармустином, ломустином и хлорамбуцилом; цитотоксическими антибиотиками, например дактиномицином, доксорубицином, митомицином-С и блеомицином; антиметаболитами, например цитарабином, гемцитабином, метотрексатом и 5фторурацилом; антимитотическими агентами, например винкристиновыми алкалоидами барвинка, например этопозидом, винбластином и винкристином; и другими, такими как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинациями.
Лиганды по изобретению могут быть использованы для лечения рака в комбинации с другим терапевтическим агентом. Например, лиганд по изобретению может быть введен в комбинации с химиотерапевтическим агентом или противоопухолевой композицией, содержащей (по меньшей мере один) химиотерапевтический агент. Преимущественно при таком терапевтическом подходе количество химиотерапевтического агента, которое необходимо ввести для того, чтобы оно было эффективным, может быть уменьшено. Таким образом, согласно изобретению предложен способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества лиганда по изобретению и химиотерапевтического агента, где химиотерапевтический агент вводят в низкой дозе. В большинстве случаев количество химиотерапевтического агента, вводимого совместно с лигандом по изобретению, составляет приблизительно 80%, или приблизительно 70%, или приблизительно 60%, или приблизительно 50%, или приблизительно 40%, или приблизительно 30%, или приблизительно 20%, или приблизительно 10%, или менее дозы химиотерапевтического агента самого по себе, обычно вводимой пациенту. Таким образом, совместное лечение особенно выгодно, если химиотерапевтический агент вызывает пагубные или нежелательные побочные эффекты, которые могут быть уменьшены или устранены на более низких дозах.
Фармацевтические композиции могут содержать смеси различных цитотоксических или других агентов в сочетании с лигандами по настоящему изобретению, или даже комбинации лигандов по настоящему изобретению, имеющих различные специфичности, таких как лиганды, селектированные с использованием различных антигенов-мишеней или эпитопов-мишеней, независимо оттого, были ли они объединены перед введением.
Путь введения фармацевтических композиций по изобретению может представлять собой любой подходящий способ введения, как, например, любой из таковых, обычно известных специалистам в данной области техники. Для лечения, включая, без ограничения, иммунотерапию, лиганды по изобретению могут быть введены любому пациенту в соответствии со стандартными методиками. Введение может представлять собой любой подходящий способ, включая парентеральное, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, чрескожное, интратекальное, интраартикулярное, посредством легочного способа введения или также, подходяще, прямой инфузией (например, с использованием катетера). Доза и кратность введения будут зависеть от возраста, пола и состояния пациента, сопутствующего введения других лекарственных средств, противопоказаний и других параметров, которые следует принимать во внимание клиническому врачу. Введение может быть местным (например, местная доставка к легкому легочным введением (например, интраназальным введением) или местная инъекция непосредственно в опухоль) или системным, как указано.
Лиганды по данному изобретению могут быть лиофилизированы для хранения и восстановлены в подходящем носителе перед применением. Было показано, что эта методика эффективна с использованием обычных иммуноглобулинов и могут быть применены известные в данной области техники методики лиофилизации и восстановления. Специалисты в данной области техники примут во внимание, что лиофилизация и восстановление могут привести к различным степеням потери активности антител (например, с использованием обычных иммуноглобулинов, антитела IдΜ проявляют тенденцию к большей потере активности, чем антитела 1дС) и что может быть необходимым адаптировать применяемые титры в сторону повышения для компенсации.
Композиции, содержащие лиганды, могут быть введены для профилактического и/или терапевтического лечения. В определенных терапевтических применениях адекватное количество для достижения, по меньшей мере, частичного ингибирования, подавления, модуляции, уничтожения или некоторого другого измеряемого параметра популяции выбранных клеток определяют как терапевтически эффективную дозу. Количества, необходимые для достижения этой дозы, будут зависеть от тяжести заболевания и общего состояния здоровья пациента, но в большинстве случаев находится в интервале от 0,005 до 5,0 мг лиганда на килограмм массы тела, что при более общем применении составляет от 0,05 до 2,0 мг/кг/доза. Для профилактических применений композиции, содержащие настоящие лиганды или их смеси, могут также быть введены в сходных или незначительно более низких дозах для профилактики, ингибирования или задержки начала заболевания (например, для поддержания ремиссии или состояния покоя или для профилактики острой фазы). Квалифицированный клинический врач будет способен определить подходящий интервал доз для лечения, подавления или профилактики заболевания. Если лиганд вводят для лечения, подавления или профилактики заболевания, его могут вводить до четырех раз в день, двух раз в неделю, одного раза в неделю, одного раза каждые две недели, одного раза в месяц или
- 92 013878 два мг/кг, приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг, от мг/кг, от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 4 приблизительно 6 мг/кг, приблизительно 7 мг/кг, приблизительно 8 от приблизительно 10 приблизительно 80 до до до до приблизительно 10 приблизительно 2,5 мкг/кг до мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мкг/кг мг/кг, мг/кг, мг/кг, одного раза каждые приблизительно 80 приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно 1 приблизительно 5 приблизительно 9 лиганд вводят для один раз каждые две недели или один раз в месяц в дозе от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг (например, приблизительно 10 мкг/кг, приблизительно 100 мкг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг, приблизительно 7 мг/кг, приблизительно 8 мг/кг, приблизительно 9 мг/кг или приблизительно 10 мг/кг).
В определенных воплощениях лиганд по изобретению вводят в дозе, обеспечивающей насыщение ЕСТК или желаемую концентрацию в сыворотке ш νί\Ό. Квалифицированный врач может определить от от от от от до месяца в дозе, например, от приблизительно мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, до от от от от
100 мкг/кг приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно до до до до мг/кг, мг/кг, мг/кг или приблизительно 10 мг/кг. В определенных воплощениях биспецифичный лечения, подавления или профилактики хронического воспалительного заболевания подходящую дозу для достижения насыщения, например, титрованием лиганда и мониторингом количества свободных сайтов связывания на клетках, экспрессирующих ЕСТК, или концентрации лиганда в сыворотке. Схемы лечения, включающие введение терапевтического агента для достижения заданного насыщения или желаемой концентрации агента в сыворотке, обычны в данной области техники, особенно в области онкологии.
Лечение или терапию, проводимые с использованием композиций, описанных здесь, признают эффективными при снижении одного или более симптомов (например, на по меньшей мере 10% или по меньшей мере один балл шкалы клинической оценки) по отношению к подобным симптомам, присутствовавшим до лечения, или по отношению к подобным симптомам у индивида (человека или модельного животного), не пролеченного такой композицией, или другому подходящему контролю. Симптомы будут очевидно изменяться в зависимости от целеуказанного заболевания или расстройства, но могут быть измерены обыкновенно квалифицированным клиническим врачом или специалистом. Такие симптомы могут быть измерены, например, мониторингом уровня одного или более биохимических индикаторов заболевания или расстройства (например, уровней фермента или метаболита, коррелирующих с заболеванием, количеств пораженных клеток и т.п.), мониторингом физикальных проявлений (например, воспаления, размера опухоли и т.п.), или посредством общепринятой шкалы клинической оценки, например, Ехрапйей ОщаЬййу 81а!ик 8са1е (для рассеянного склероза), Буте 1пДатта!огу Во\\'е1 О|кеаке Оиеккоппане (оценка из 32 пунктов выражает качество жизни в отношении функции кишечника, системных симптомов, социальной функции и эмоционального статуса, сумма баллов находится в интервале 32 до 224, с более высокими суммами баллов, указывающими на лучшее качество жизни), ОнаШу о£ Ь1£е Ккеита!о1й Аг(Нг111к 8са1е или другой общепринятой шкалы клинической оценки, как известно в данной области. Продолжительное (например, один день или более, предпочтительно более длительное) снижение симптомов заболевания или расстройства на по меньшей мере 10% или на один или более балла заданной клинической шкалы указывает на эффективное лечение. Подобным образом, профилактика, проводимая с использованием композиции, как описано здесь, эффективна при задержке, снижении или исчезновении начала или тяжести одного или более симптомов по отношению к подобным симптомам у похожего индивида (человека или модельного животного), не пролеченного композицией.
Композиция, содержащая лиганды по настоящему изобретению, может быть применена в профилактических и терапевтических наборах для содействия изменению, инактивации, уничтожению или удалению популяции выбранных клеток-мишеней у млекопитающего. В дополнение, лиганды и выбранные репертуары полипептидов, описанные здесь, могут быть использованы экстракорпорально или ш νίΙΐΌ избирательно для уничтожения, сокращения или же эффективного удаления популяции клетокмишеней из гетерогенного собрания клеток. Кровь от млекопитающего может быть комбинирована экст ракорпорально с лигандами, например, антителами, поверхностными клеточными рецепторами или связывающими их белками, посредством чего уничтожают нежелательные клетки или же удаляют их из крови, предназначенной для возврата млекопитающему в соответствии со стандартными методиками.
В одном воплощении изобретение относится к способу доставки антиангиогенного лечения (лечения против УЕСТ) к месту, содержащему клетки, экспрессирующие или экспрессирующие активнее, чем обычно, ЕСТК, включающему введение эффективного количества лиганда, имеющего специфичность связывания в отношении УЕСТ и в отношении ЕСТК, субъекту, нуждающемуся в этом.
Изобретение также относится к применению лиганда, имеющего специфичность связывания в отношении УЕСТ и в отношении ЕСТК, для доставки антиангиогенного лечения (лечения против УЕСТ) к месту, содержащему клетки, экспрессирующие или экспрессирующие активнее, чем обычно, ЕСТК. Изо
- 93 013878 бретение также относится к применению лиганда, имеющего специфичность связывания в отношении УЕСЕ и в отношении ЕСЕК, для изготовления лекарственного средства для доставки антиангиогенного лечения (лечения против УЕСЕ) к месту, содержащему клетки, экспрессирующие или экспрессирующие активнее, чем обычно, ЕСЕК, или для ингибирования ангиогенеза в месте, содержащем клетки, экспрессирующие или экспрессирующие активнее, чем обычно, ЕСЕК.
В определенных воплощениях изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества лиганда, как описано здесь, имеющего специфичность связывания в отношении УЕСЕ и в отношении ЕСЕК. В определенных воплощениях пациент имеет ЕСЕК-экспрессирующий рак, такой как рак мочевого пузыря, рак яичника, колоректальный рак, рак молочной железы, рак легкого (например, немелкоклеточная карцинома легкого), рак желудка, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак головы и шеи, рак почки и рак желчного пузыря.
В других воплощениях изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества лиганда, как описано здесь, (например, лиганда, имеющего специфичность связывания в отношении УЕСЕ, лиганда, имеющего специфичность связывания в отношении ЕСЕК, лиганда, имеющего специфичность связывания в отношении УЕСЕ и ЕСЕК) и противоопухолевой композиции, где указанная противоопухолевая композиция содержит по меньшей мере один химиотерапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, аналогов фолиевой кислоты, аналогов пиримидина, аналогов пурина и родственных ингибиторов, алкалоидов барвинка, эпидофиллотоксинов, антибиотиков, Ьаспарагиназы, ингибитора топоизомеразы, интерферонов, платиновых координационных комплексов, антрацендионзамещенной мочевины, производных метилгидразина, супрессора коры надпочечников, адренокортикостероидов, прогестинов, эстрогенов, антиэстрогена, андрогенов, антиандрогена и аналога гонадотропин рилизинг-гормона. В некоторых воплощениях химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из цисплатина, дикарбазина, дактиномицина, мехлорэтамина, стрептозоцина, циклофосфамида, капецитабина, кармустина, ломустина, доксорубицина, даунорубицина, прокарбазина, митомицина, цитарабина, этопозида, метотрексата, 5-фторурацила, винбластина, винкристина, блеомицина, паклитаксела, доцетаксела, доксетаксела, альдеслейкина, аспарагиназы, бусульфана, карбоплатина, кладрибина, дакарбазина, флоксуридина, флударабина, гидроксимочевины, изофосфамида, интерферона альфа, иринотекана, леупролида, леуковорина, мегестрола, мелфалана, меркаптопурина, оксалиплатина, пликамицина, митотана, пэгаспаргазы, пентостатина, пипобромана, пликамицина, стрептозоцина, тамоксифена, тенипозида, тестолактона, тиогуанина, тиотепы, урамустина, винорелбина, хлорамбуцила, таксола, дополнительного антагониста рецепторов факторов роста и комбинации любого из упомянутого выше.
Анализы для оценки лигандов
Лиганды по изобретению могут быть проанализированы с применением любого подходящего ίη νί1го или ίη νί\Ό анализа. Например, с применением анализов связывания рецепторов или биоанализов, описанных здесь.
Биоанализ активности УЕСЕ
Этим биоанализом измеряют способность лигандов (например, ЙАЬ) нейтрализовывать вызванную УЕСЕ пролиферацию человеческих сосудистых эндотелиальных (НИУЕ) клеток. Клетки НИУЕ, помещенные на 96-луночные планшеты, инкубируют в течение 72 ч с заранее уравновешенными УЕСЕ и белком бАЬ. Число клеток затем измеряют с применением окраски на жизнеспособность клеток.
Анализ проводят следующим образом. Клетки НИУЕ трипсинизируют из субконфлюентной колбы 175 см2. Среду аспирируют, клетки промывают 5 мл трипсина и затем инкубируют с 2 мл трипсина при комнатной температуре в течение 5 мин. Клетки осторожно перемещают с основания колбы постукиванием о руку. Затем в колбу добавляют 8 мл индукционной среды, раскапывая клетки из пипетки для рассеивания любых скоплений. Жизнеспособные клетки подсчитывают с применением окраски трипановым синим.
Клетки центрифугируют и промывают 2 раза в индукционной среде, центрифугируя клетки и аспирируя среду после каждого промывания. После конечного аспирирования клетки разбавляют до 105 клеток/мл (в индукционной среде) и помещают при 100 мкл на лунку в 96-луночный планшет (10000 клеток/лунка). Планшет инкубируют в течение более чем 2 ч при 37°С, чтобы сделать возможным соприкосновение клеток.
мкл белка ЙАЬ и 60 мкл индукционной среды, содержащей 40 нг/мл УЕСЕ165 (для конечной концентрации 10 нг/мл), добавляют в 96-луночный планшет с ν-образным дном и герметично закрывают пленкой. Смесь бАЬ/УЕСЕ затем инкубируют при 37°С в течение 0,5-1 ч.
ЙАЬ/УЕСЕ планшет удаляют из инкубатора и к каждой лунке планшета, содержащего клетки НИУЕ (НИУЕС), добавляют 100 мкл ратсвора (конечный объем 200 мкл). Этот планшет затем возвращают в 37°С инкубатор на период по меньшей мере 72 ч.
Контрольные лунки включают следующее: лунки, содержащие клетки, но без УЕСЕ; лунки, содержащие клетки, положительное контрольное нейтрализующее антитело против УЕСЕ и УЕСЕ; и кон
- 94 013878 трольные лунки, содержащие клетки и только УЕСЕ.
Жизнеспособность клеток оценивают добавлением 20 мкл реагента Се11!бег96 на лунку и планшет инкубируют при 37°С в течение 2-4 ч до развития коричневой окраски. Реакцию останавливают добавлением 20 мкл 10% (отношение массы к объему (те/ν)) 8Ό8 на лунку. Поглощение затем считывают при 490 нм с использованием считывающего устройства для микропланшетов \Уа11ас.
Поглощение контрольных лунок без УЕСЕ вычитают из всех других значений. Поглощение пропорционально числу клеток. Контрольные лунки, содержащие контрольные антитела против УЕСЕ, должны также показывать минимальную пролиферацию клеток. Лунки, содержащие только УЕСЕ, должны показывать максимальную пролиферацию клеток.
Примеры
Пример 1. Анализ связывания рецепторов УЕСЕ.
УЕСЕ представляет собой специфический митоген для эндотелиальных клеток ш νί!ΐΌ и мощный ангиогенный фактор ш νίνΌ, экспрессируемый с высокими уровнями белка в различных типах опухолей. Он представляет собой 45 кДа гликопротеин, активный как гомодимер. Были описаны несколько изоформ, которые имеют место вследствие альтернативного сплайсинга мРНК. Среди этих изоформ УЕСЕ121 и УЕСЕ-165, по-видимому, распространены наиболее широко.
Специфическое действие УЕСЕ на эндотелиальные клетки регулируют, главным образом, два типа рецепторных тирозинкиназ (КТк), УЕСЕ К1 (Е1!-1) и УЕСЕ К2 (кЭК/Е1к-1). Тем не менее, по-видимому, активности УЕСЕ, такие как митогенность, хемотаксис и индукция морфологических изменений, опосредованы УЕСЕ К2, хотя оба рецептора проходят фосфорилирование при связывании УЕСЕ.
Анализ связывания рецепторов 2 УЕСЕ.
В этом способе описан анализ связывания рецепторов УЕСЕ для измерения способности лигандов (например, бАЬ) предотвращать связывание УЕСЕ-165 с рецептором 2 УЕСЕ. В этом анализе использовали рекомбинантный человеческий химерный белок УЕСЕ К2/Ес, содержащий внеклеточный домен человеческого УЕСЕ К2, слитый с Ес-областью человеческого ΙβΟ1. Кратко, рецептор фиксировали на планшете для ИФА, затем планшет блокировали для предотвращения неспецифического связывания. Затем добавляли смесь УЕСЕ-165 и лиганда, планшет промывали и связанный с рецептором УЕСЕ-165 выявляли с использованием биотинилированного антитела против УЕСЕ и ногке-габйй Регох1баке (нКР), конъюгированной с антителом против биотина. Планшет проявляли с использованием колориметрического субстрата и оптическую плотность (0Ό) считывали при 450 нм. Если бАЬ блокировал связывание УЕСЕ с рецептором, выявляли отсутствие окрашивания.
Анализ проводили следующим образом. 96-луночный Мшс Μаx^ко^ρ планшет для анализа покрывали на ночь при 4°С с использованием 100 мкл рекомбинантного человеческого УЕСЕ К2/Ес (К&Э 8ук!етк, Са!. №: 357-Ι3Ό-050) на лунку в концентрации 0,5 мкг/мл в карбонатном буфере. Лунки промывали 3 раза с использованием 0,05%Ттееп/РВ8 и 3 раза с использованием РВ8. Добавляли 200 мкл 2% В8А в РВ8 на лунку для блокирования планшета и планшет инкубировали в течение минимум 1 ч при комнатной температуре.
Лунки промывали (как указано выше), затем к каждой лунке добавляли 50 мкл лиганда на лунку. Затем к каждой лунке добавляли 50 мкл УЕСЕ в концентрации 6 нг/мл в разбавителе (для конечной концентрации 3 нг/мл) и планшет инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре (для анализа надосадочных жидкостей; к каждой лунке добавляли 80 мкл надосадочной жидкости, затем 20 мкл УЕСЕ в концентрации 15 нг/мл).
Были включены следующие контроли: 0 нг/мл УЕСЕ (только разбавитель); 3 нг/мл УЕСЕ (К&Э 8ук!етк, Са! №: 293-УЕ-050); 3 нг/мл УЕСЕ с 0,1 мкг/мл нейтрализующего антитела против УЕСЕ (К&Э 8ук!етк са!#ΜАВ293).
Планшет промывали (как указано выше) и затем добавляли 100 мкл биотинилированного антитела против УЕСЕ (К&Э 8ук!етк, Са! №: ВАЕ293), 0,5 мкг/мл в разбавителе, и инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре.
Лунки промывали (как указано выше), затем добавляли 100 мкл конъюгированного с нКР антитела против биотина (разведение 1:5000 в разбавителе; 8!га!есй, Са! №: 200-032-096). Планшет затем инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре.
Планшет промывали (как указано выше), обеспечивая удаление любых следов Тетееп-20 для ограничения фона в последующем пероксидазном анализе и для содействия предотвращению пузырьков в лунках планшета для анализа, способных дать неточные считывания 0Ό.
К каждой лунке добавляли 100 мкл раствора 8игеВ1ие 1-Сотропеп! 'ΓΜΒ У|сго^е11 Регох1баке и планшет оставляли при комнатной температуре на период времени до 20 мин. Темно-синий растворимый продукт проявлялся по мере того, как меченный связанной нКР конъюгат взаимодействовал с субстратом. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл 1 М соляной кислоты (синяя окраска превращалась в желтую). 0Ό планшета при 450 нм считывали в считывающем устройстве для 96-луночных планшетов в пределах 30 мин добавления кислоты. 0Ό при 450 нм (0Э450нм) пропорциональна количеству конъюгата связанный стрептавидин-нКР.
- 95 013878
Для некоторых анализов добавляли белок Ь. Белок Ь перекрестно сшивает два мономера ЙАЬ.
Ожидаемые результаты от контролей представляют собой следующие: 0 нг/мл УЕСЕ должен давать слабый сигнал <0,15 ОЭ: З нг/мл УЕСЕ должен давать сигнал >0,5 ОЭ и З нг/мл УЕСЕ, прединкубированный с 0,1 мкг/мл нейтрализующего антитела, должен давать сигнал <0,2 ОЭ.
Анализ связывания рецепторов 1 УЕСЕ.
Этим анализом измеряют связывание УЕСЕ-165 с УЕСЕ К1 и способность лигандов блокировать это взаимодействие. Здесь использовали рекомбинантный человеческий химерный белок УЕСЕ К1/Ес, содержащий внеклеточный домен человеческого УЕСЕ К1, слитый с Ес-областью человеческого 1дС|. Рецептор фиксировали на планшете для ИФА, затем планшет блокировали для предотвращения неспецифического связывания. Затем добавляли смесь УЕСЕ-165 и лиганда, планшет промывали и связанный с рецептором УЕСЕ-165 выявляли с использованием биотинилированного антитела против УЕСЕ и конъюгированного с НКР антитела против биотина. Планшет проявляли с использованием колориметрического субстрата и ОЭ считывали при 450 нм.
Анализ проводили следующим образом. 96-луночный Ыипс Мах18огр планшет для анализа покрывали на ночь при 4°С с использованием 100 мкл рекомбинантного человеческого УЕСЕ К1/Ес (К&Э Б у81ет8, Са1. Νο: З21-ЕБ-050) на лунку в концентрации 0,1 мкг/мл в карбонатном буфере. Лунки промывали З раза с использованием 0,05% Т\уеев/РВБ и З раза с использованием РВБ.
Добавляли 200 мкл 2% ВБА в РВБ на лунку для блокирования планшета и планшет инкубировали в течение минимум 1 ч при комнатной температуре.
Лунки промывали (как указано выше), затем к каждой лунке добавляли 50 мкл очищенного белка ЙАЬ на лунку. Затем к каждой лунке добавляли 50 мкл УЕСЕ в концентрации 1 нг/мл в разбавителе (для конечной концентрации 500 пг/мл) и планшет инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре (анализ надосадочных жидкостей: к каждой лунке добавляли 80 мкл надосадочной жидкости, затем 20 мкл УЕСЕ в концентрации 2,5 нг/мл).
Были включены следующие контроли: 0 нг/мл УЕСЕ (только разбавитель); 500 пг/мл УЕСЕ и 500 пг/мл УЕСЕ с 1 мкг/мл антитела против УЕСЕ (Ε&Ό Буйетк са!#МАВ29З).
Планшет промывали (как указано выше), затем добавляли 100 мкл биотинилированного антитела против УЕСЕ, 50 нг/мл в разбавителе и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре.
Лунки промывали (как указано выше), затем добавляли 100 мкл конъюгированного с НКР антитела против биотина (разведение 1:5000 в разбавителе). Планшет затем инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре.
Планшет промывали (как указано выше), обеспечивая удаление любых следов Т\уееи-20 для ограничения фона в последующем пероксидазном анализе и для содействия предотвращению пузырьков в лунках планшета для анализа, способных дать неточные считывания ОЭ.
К каждой лунке добавляли 100 мкл раствора БигеВ1ие 1-Сοтροηеηΐ ТМВ М|сго\Уе11 Регох1йа8е и планшет оставляли при комнатной температуре на период времени до 20 мин. Темно-синий растворимый продукт проявлялся по мере того, как меченный связанной НКР конъюгат взаимодействовал с субстратом. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл 1М соляной кислоты. ОЭ планшета при 450 нм считывали в считывающем устройстве для 96-луночных планшетов в пределах З0 мин добавления кислоты. ОЭ 450 нм пропорциональна количеству конъюгата связанный стрептавидин-НКР.
Ожидаемые результаты от контролей: 0 нг/мл УЕСЕ должен давать слабый сигнал <0,15 ОЭ: 500 пг/мл УЕСЕ должен давать сигнал >0,8 ОЭ и 500 пг/мл УЕСЕ, прединкубированный с 1 мкг/мл нейтрализующего антитела, должен давать сигнал <0,З ОЭ.
Таблица 1
<1АЬ КВА (Λ/Ε3ΕΚ2) 1С50 - белок 1_ (нМ) КВА (\/ΕΘΡΚ2) 1С50 + белок 1_ (нМ>
ТАК15-1 V, 171 7,4
ТАК15-10 V, 12,2 0,3
ТАК15-16 V, 31 1,7
ТАК15-17 νκ 38 0,5
ТАК15-18 νκ 174 0.4
ТАК15-20 νκ 28 0,3
ТАК15-1 имел Κά 50-80нМ при его тестировании в различных концентрациях на чипе ВТА^те низкой плотности. Другие Ук ЙАЬ пропускали над чипом низкой плотности в одной концентрации (50 нМ). Различные ЙАЬ показывали различные кинетики связывания.
- 96 013878
Таблица 2
* бАЬ анализировали в концентрации 50нМ.
Ун бАЬ пропускали над чипом УЕСР низкой плотности на В1Асоге в одной концентрации (50нМ). Различные бАЬ показывали различные кинетики связывания.
Пример 2. Связывание ЕСРЯ Анализ связывания ЕСРЯ.
мкл лиганда (например, бАЬ) помещали в 96-луночный планшет и затем добавляли 25 мкл стрептавидин-А1еха Р1иог (1 мкг/мл) (Мо1еси1аг РгоЬек) и 25 мкл клеток А431 (АТСС, № СЯЬ-1555) (8х105/мл). Все реагенты были приготовлены в РВБ/1% ВБА. Планшет инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре.
Без повреждения клеток к каждой лунке добавляли 25 мкл биотинилированного ЕСР (1пубгодеп) в концентрации 40 нг/мл и планшет инкубировали в течение 3 ч при комнатной температуре. Флюоресценцию измеряли с применением АВ8200 Се11и1аг Эе1ес11оп Буз1ет (Аррйеб Вюзу81етз).
Лиганды (например, бАЬ), ингибировавшие связывание биотинилированного ЕСР с ЕСРЯ, экспрессированным на клетках А431, приводили к меньшим числам флюоресценции. Лунки без лиганда обеспечивали референтное значение максимальной флюоресценции (т.е. связывания биотинилированного ЕСР) и лунки без лиганда или биотинилированного ЕСР обеспечивали референтное значение фонового уровня флюоресценции. Эти контроли были включены во все анализы.
Результаты, полученные в этом анализе с использованием определенных бАЬ против ЕСРЯ, представлены в табл. 3.
Анализ киназной активности ЕСРЯ.
В 96-луночный планшет помещали 5х104 клеток А431 (АТСС, № СЯЬ-1555) на лунку в ЯРМ1-1640, дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой. Планшет инкубировали в течение ночи при 37°С/5% СО2, чтобы сделать возможной адгезию клеток, затем среду замещали на ЯРМ1-1640. Планшет инкубировали в течение 4 ч при 37°С/5% СО2. В лунки добавляли лиганд (приготовленный в ЯРМ1-1640) и планшет инкубировали в течение 45 мин при 37°С/5% С02. В лунки добавляли ЕСР (1пубгодеп) для придания конечной концентрации 100 нг/мл и планшет инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Лунки промывали дважды ледяным РВБ. Добавляли холодный лизирующий буфер (1% №-40, 20 мМ Тпз, 137 мМ №С1, 10% глицерин, 2 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), 1 мМ ортованадат натрия, 10 мкг/мл апротинин, 10 мкг/мл леупептин) и планшет инкубировали на льду в течение 10 мин.
Надосадочные жидкости переносили на планшет для ИФА, который до этого покрывали на ночь с использованием антитела против ЕСРЯ (Я&Д Буз1етз) в концентрации 1 мкг/мл в карбонатном буфере. Планшет для ИФА инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре. Планшет промывали три раза с использованием РВБ/0,05% Тетееп 20. Добавляли антитело против фосфотирозина, конъюгированное с пероксидазой хрена (Ьр81а1е Вю1есйио1оду), в концентрации 1 мкг/мл и планшет инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Планшет промывали три раза с использованием РВБ/Тетееп и три раза с использованием РВБ. Реакцию проявляли 1-компонентным микролуночным пероксидазным субстратом (КРЬ) БигеВ1ие ТМВ и реакцию останавливали через 25 мин с использованием 1 М нС1. Поглощение считывали с использованием считывающего устройства для планшетов να1^.
Результаты, полученные в этом анализе с использованием определенных бАЬ против ЕСРЯ, представлены в табл. 3.
- 97 013878
Таблица 3
<1АЬ Κϋ (нМ) Анализ связывания рецептора 1С50 (нМ)* Анализ киназной активности 1С50 (нМ)*
ООМ16-39 27,3 от 28,68 ДО 112,6 (56,84) от 31,16 до 100,9(56,07)
ϋΟΜ16-200 15,3 от 12,47 до 37,88 (21,74) от 30,29 до 111,9 (58,21)
ϋΟΜ 16-39-87 6,81 от 4,471 до 10,39 (6,8) от 11,95 до 252,4 (54,92)
ϋΟΜ16-39-100 1,24 от 1,007 до 2,757 (1,67) от 9,142 до 17,56(12,67)
ϋΟΜ 16-39-107 7,09 от 1,472 до 4,208 (2,49) от 12,00 до 34,99 (20,49)
ООМ16-39-109 1,01 от 0,746 до 1,472 (1,05) от 6,817 до 11,08 (8,69)
ϋΟΜ16-39-115 6,90 от 1,085 до 6,886 (2,73) от 21,52 до 83,34 (42,35)
ΕΡΒίτυχ - от 1,422 ДО 5,388 (2,77) ОТ 3,875 ДО 7,689 (5,46)
(цетуксимаб, 1тс1опе Зу51ет5, Ιηο.)
* Представленные данные представляют собой полученные значения от наименьшего до наибольшего и (среднее).
Пример. 3. 1дС-подобные форматы, имеющие специфичность связывания в отношении УЕСЕ и ЕСЕК.
Векторы.
Каркас рВибСЕ4.1 (1пу11годеп) использовали для клонирования константных областей иммуноглобулинов, таких как константная область тяжелой цепи 1дС1 и каппа константная область легкой цепи (см. обзор на фиг. 16). Лидерную последовательность цепи каппа 1д использовали для облегчения секреции экспрессируемого белка. Константные области 1д (человеческого 1дС1 и Ск) изготавливали посредством СепеАП (Сегтапу).
Константную область тяжелой цепи и сигнальный пептид клонировали в рВибСЕ4.1 как фрагмент НшбШ/ВдШ в сайты рестрикции Нтй111/ВатН1.
Константную область легкой цепи и сигнальный пептид клонировали в рВибСЕ4.1 как фрагмент ^11^1^. Клонирование ЙАЬ в векторы 1дС и изготовление 1дС-подобного формата Ук ЙАЬ (специфичный в отношении УЕСЕ или ЕСЕК) клонировали в вектор 1дС как фрагмент БаП/ВыУЕ Ун бАЬ (специфичный в отношении УЕСЕ или ЕСЕК) клонировали в вектор 1дС как фрагмент ВатН1/ХЬо1.
Затем в клетки НЕК293Т (АТСС СКЬ-11268) трансфицировали плазмиду и транзиторно экспрессировали 1дС в течение 5 дней. Изготавливаемый 1дС очищали с использованием ламинарного (йгеатте) Рго1ет А.
Очищенный 1дС проверяли на восстанавливающем и не восстанавливающем геле 8Ό8 и наблюдали полоски ожидаемого размера.
Некоторые ЙАЬ, связывающие УЕСЕ или ЕСЕК, были форматированы в 1дС-подобные форматы, имеющие специфичность связывания в отношении УЕСЕ и ЕСЕК. 1дС-подобные форматы изготавливали созданием конструкций, кодировавших тяжелую цепь 1дС, где УН представляет собой бАЬ, и легкую цепь каппа, где Ук представляет собой бАЬ. 1дС-подобные форматы, которые были изготовлены, показаны в табл. 4, и результаты, полученные для некоторых из 1дС-подобных форматов в анализах, представлены в табл. 5 (Бцтту УН и Битшу Ук представляют собой последовательности зародышевых линий, не связывающие УЕСЕ или ЕСЕК).
Таблица 4
№ 1дС-подобного формата У-область тяжелой цепи У-область легкой цепи
1 ООМ16-39УК ϋΟΜ16-39 Ук
2 ΰΟΜ16-32νκ ООМ15-10УК
3 ϋΟΜ 16-39 νκ ϋΟΜ15-10 νκ
4 ϋΟΜ16-72νκ ϋΟΜ15-10 νκ
5 ΟΟΜ15-26 Ун ΟΟΜ 16-32 νκ
6 ϋΟΜ15-26νΗ ЦОМ16-39 Ук
7 ϋΟΜ15-26νΗ ΟΟΜ16-72 У„
8 ϋΟΜ 15-26 νΗ ΟΟΜ 15-10 Ук
9 ΟΟΜ 16-52 Ун 0ΟΜ15-10νκ
10 ϋΟΜ 15-26 νΗ ϋΟΜ16-52 νΗ
11 ϋΟΜ15-10 V, ΟΟΜ15-26 Ун
- 98 013878
12 РОМ 15-10 V, РОМ15-10УК
13 РОМ 16-200 V, РОМ 16-200 Ук
14 00М15-Ю V, РОМ 16-200 Ук
15 РОМ 15-10 V, РОМ16-32 V,
16 РОМ15-Ю Ук РОМ16-72 V*
17 ΟΟΜ 15-10¼ РОМ 16-39 Ук
18 ΡΟΜ15-26 Ун РОМ 16-200 Ук
19 ΟΟΜ15-26 νΗ Ришту Ук
20 ΟΟΜ 15-26 νΗ 6СРК1/РОМ16-200 Ук
21 ΡΟΜ 15-26 νΗ 6СРК2/РОМ16-200 Ук
22 ΟΟΜ 15-26 νΗ 6СОКЗ/ООМ16-200 Ук
23 ΟΟΜ 15-26-501 νΗ РОМ 16-200 Ук
24 ΟΟΜ15-6-506 Ун РОМ16-200 Ук
25 ΟΟΜ 15-8-505 Ун РОМ16-200 Ук
26 ΟΟΜ 15-26 νΗ РОМ 15-26 Ун
27 ΟΟΜ15-26-534 νΗ РОМ 16-200 V,
28 ΟΟΜ 15-26-501 νΗ РОМ 16-39-500 Ук
29 ΟΟΜ15-26-501 νΗ РОМ16-39-201 Ук
29а ΡΟΜ15-26-501 νΗ РОМ16-39-501 Ук
30 ΡΟΜ15-26-501 Ун РОМ16-39-502 Ук
31 ΡΟΜ15-26-534 νΗ РОМ 16-39-501 Ук
32 Оитту Ун РОМ 16-200 Ук
33 Ришту Ун РОМ16-39-201 У„
34 РОМ 15-26-501 Ун РОМ 16-39-204 Ук
35 РОМ15-26-501 Ун РОМ16-39-206 Ук
36 ООМ15-26-501 Ун РОМ16-39-207 Ук
37 РОМ15-26-501 Ун РОМ16-39-209 Ук
38 РОМ15-26-501 Ун РОМ16-39-203 Ук
39 РОМ 15-26-501 Ун РОМ16-39-214 Ук
40 РОМ 15-26-501 Ун РОМ16-39-217 Ук
41 РОМ 15-26-501 Ун Эитту V* Ук
Таблица 5
1дС Си Ск УЕСЕ (биоанализ) ΝΡ50 (нМ) УЕСЕ (КВА) 1С50 (НМ) ЕСЕК (клеточный КВА) ЕС50 (нМ) ЕСЕК (анализ киназной активности) N050 (нМ)
1 ООМ16-39 Ук РОМ 16-39 Ук 17 22
3 ООМ16-39 Ук ООМ15-Ю Ук 1,5
4 РОМ16-72 V» 00М15-Ю Ук
6 ООМ15-26 Ун ООМ16-39 Ук 1 126 22
10 РОМ 15-26 РОМ16-52 0,2 0,05
- 99 013878
νΗ νΗ
11 ООМ15-10 νκ ϋΟΜ 15-26 νΗ 0,03
18 ϋθ Μ15-26 νΗ ϋΟΜ 16-200 νκ 0,4 5
19 ϋΟΜ15-26 νΗ Оитту V* 4,8
20 ϋΟΜ 15-26 νΗ дСОЕНГООМ 16-200 νΕ 4,1
21 ϋΟΜ 15-26 νΗ 8СОР?2ГООМ 16-200 νκ 0,1
23 ϋΟΜ15- 26501 νΗ ϋΟΜ 16-200 νκ 0,16 0,16 23
24 ϋΟΜ15-6- 506νΗ ϋΟΜ 16-200 νκ 12 26
25 ϋΟΜ15-8- 505 νΗ ϋΟΜ16-200 νκ 34
27 ϋΟΜ15- 26534 νΗ ϋΟΜ 16-200 νκ 0,5 137
28 ϋΟΜ15- 26501 νΗ ΟΟΜ16-39- 500 V, 0,8 43
30 ϋΟΜ15- 26501 νΗ ϋΟΜ 16-39- 502 νκ 0,2 17
Пример 4. Биспецифичные линейные форматы.
Доменные антитела, связывающие УЕСР или ЕСРК, были введены в слитые полипептиды, содержавшие бАЬ против УЕСР и бАЬ против ЕСРК в одной полипептидной цепи. Некоторые из слитых полипептидов также включали Рс-область антитела (-СН2-СН3 человеческого Ι^Οι). Конкретные примеры слитых полипептидов, которые были клонированы и экспрессированы, включают
ТАК15-10, слитый с ООМ16-39-206 и с Ес (ЗЕО ГО N0:715); ϋΟΜ1639-206, слитый с ТАК15-10 и с Ес (5ЕО Ю N0:716); 0ОМ16-39-206 слитый с
ТАК15-26-501 и с Ес (ЗЕО ГО N0:717); ТАР15-26-501, слитый с ООМ16-39-206 и с Ес (ЗЕО ГО N0:718); ТАК15-10, слитый с ООМ16-39-206 (ЗЕО ГО N0:719);
ООМ16-39-206, слитый с ТАР15-10 (ЗЕО ГО N0:720); ООМ16-39-206, слитый с ТА315-26-501 (ЗЕО ГО N0:721); и ТАЕ15-26-501, слитый с ООМ16-39-206 (ЗЕО ГО N0:722).
Положения вышеуказанных слитых элементов перечислены, так как они расположены в слитых белках от Ν-конца к С-концу.
ДНК, кодирующую бАЬ, ПЦР-амплифицировали и клонировали в векторы экспрессии с применением стандартных способов. Линейные слитые полипептиды изготавливали экспрессией векторов экспрессии в РюЫа (слитый белок, не содержавший Рс-область) или в клетках НЕК293Т (слитые белки, содержавшие Рс-область). Линейные слитые белки объединяли в партию и подвергали аффинной очистке на смолах с ламинарным белком А и ламинарным белком Ь для конструкций, экспрессированных клетками НЕК293Т (Рс-меченными) и РюЫа соответственно.
Части некоторых слитых белков, содержащие Рс, перечислены в табл. 6 так, как они расположены в слитых белках от Ν-конца к С-концу. Соответственно, структура слитых белков может быть оценена считыванием таблицы слева направо. Первый слитый белок, представленный в табл. 6, имеет структуру, от Ν-конца к С-концу, Ό0Μ15-10 - Линкер 1 - Ό0Μ16-39-206 - Линкер 2 - Рс. Связывающие активности слитых белков оценивали с применением анализа связывания ЕСРК, описанного в примере 2, и анализа связывания рецептора 2 УЕСР, описанного в примере 1.
Общую устойчивость и резистентность к деградации тестировали, подвергая линейные слитые белки протеолизу с трипсином. Приготавливали и инкубировали при 30°С раствор биспецифичного лиганда и трипсина (трипсин к лиганду 1/25 (^М)). Образцы брали на 0 мин (т.е. перед добавлением трипсина), 60 мин, 180 мин и 24 ч. В заданные моменты времени реакцию останавливали добавлением смеси полных ингибиторов протеаз в конечной концентрации 2Х (код Косйе: 11 836 145 001) с ПААГ, вводя краситель, с последующим сверхбыстрым замораживанием образцов в жидком азоте. Образцы анализировали посредством δΌδ-РАСЕ и области локализации белка визуализировали для выявления зависимости протеазной деградации слитых белков от времени.
- 100 013878
Этими экспериментами было показано, что линейные слитые белки, имеющие естественный линкер (КУЕККТУААР8 (8ЕЦ ΙΌ N0:706), содержащий С-концевые аминокислоты У< и ^концевые аминокислоты СК, были чувствительны к быстрому протеолизу с очевидной деградацией не позже момента времени 10 мин. Анализом 8Э8-РАСЕ было обнаружено, что деградация происходила на линкерах между бАЬ и на линкерах между бАЬ и Рс.
Были разработаны новые линкеры, содержащие меньше остатков Ьу§ и Агд, которые являются точками деградации для трипсина и часто встречаются в естественном линкере. Слитые белки, содержавшие конструированные линкеры (ЬУТУ88А8Т (8ЕЦ ΙΌ N0:707)) или (ЪУТУ88СССС8ССС8 (8ЕЦ ΙΌ N0:708)), показали значительно улучшенную резистентность к протеолизу трипсином.
Были проведены дополнительные анализы связывания для оценки активности слитых белков, содержавших конструированные линкеры. По результатам было обнаружено, что конструированные линкеры не оказывали существенного неблагоприятного воздействия на активность.
Таблица 6
Слитые полипептиды, содержащие Рс
с1АЫ Линкер 1 0АЬ2 Линкер 2 Анализ 6АЫ (нМ) Анализ 0АЬ2 (НМ)
□ОМ Ιδ- 10 (νκ) ΚνΕΙΚΡΤνΑΑΡδ □ΟΜ16- 39-206 <νκ) ΚνΕΙΚΡΤνΑΑΡδ 0,45 23,8
□0М16- 39-206 (V.) ΚνΕΙΚΚΤνΑΑΡδ □ΟΜ Ιδιο (V») ΚνΕΙΚΡΤνΑΑΡδ 3,7 0,88
ϋ0Μΐ6- 39-206 (νκ) κνεικκτνΑΑΡδ βΟΜ15- 26-501 (νΗ) Ι.νΤν38Α3ΤΚΟΡ8 20,7 21,3
ΟΟΜ15- 26-501 (νΗ) ΐντν38Α8ΤΚ0Ρ3 βΟΜ16- 39-206 (V.) ΚνΕΙΚΡΤνΑΑΡδ 5,7 7,7
ϋΟΜ16- 39-601 (V.) Ι_ντνδ3Α3Τ ϋΟΜ15- 10 (νκ) ίντνδδΑδτ 0,68 10,8
ϋΟΜ16- 39-601 (¼) КУЕНСКТУААРЗ βΟΜ15- Ю СЛ) κνεικκτνΑΑΡδ 0,77 2,9
ϋΟΜ15- 10 (νκ) ΙΑ/ΤνδδΑδΤ ΟΟΜ16- 39-601 (ν„) Ι_νΤν58Α8Τ 1.2 4,2
ϋΟΜ16- 39-601 <ν«) Ι_ντνδ8<36<36866 Θδ βΟΜ1δ- 10 (νκ) ίντνδδ6000δ066 3 5,7 0,2
βΟΜ 15- 10 (V,) Ι_ντν33Θ(3<30δ66 С8 □ΟΜ16- 39-601 <ν«) ίντνδδ6006300Θ 3 0,8 3,1
□ΟΜ Ιδ- 10 (V») ΚνΕΙΚΡΤνΑΑΡδ □ΟΜ16- 39-601 Ύκ) ΚνΕΙΚΙΚΤΛ/ΑΑΡδ 0,2 2,9
Пример 5. Дополнительные конструированные линкеры.
Некоторые разработанные мутации были введены в С-концевую область У< бАЬ, экспрессированных на легкой цепи ЦС-подобных форматов для уменьшения чувствительности к протеазам. Естественный линкер представлял собой С0СТ1<УЕП<КТУААР8 (8ЕЦ ΙΌ N0:709, содержащий С-концевые аминокислоты УК и ^концевые аминокислоты СК). Вариантные линкеры 1-3 были разработаны с применением аминокислотных замен, которыми были замещены некоторые или все положительно заряженные остатки естественного линкера, с наиболее консервативными заменами, не являющимися положительно заряженными при физиологическом рН. Вероятно, что аргининовый остаток естественного линкера менее подвержен изменению ввиду ионных взаимодействий, которые он формирует в пределах домена Съ.
В вариантном линкере 1 (С^СТNVЕINКТVΑΑР8 (8ЕЦ ΙΌ N0:710)) оба лизина естественного линкера заменены аспарагинами. В вариантном линкере 1 и в вариантном линкере 2 (СрСТКУЕШрТУААР8 (8ЕЦ ΙΌ N0:711)), в котором агринин естественного линкера дополнительно
- 101 013878 изменен на глутамин, в линкер введен сайт Кгликозилирования ^хТ). Анализом 8Э8-РАСЕ ΙβΟподобных форматов, содержащих вариантный линкер 1 или вариантный линкер 2, было показано, что легкая цепь имеет большую молекулярную массу в соответствии с результатом Кгликозилирования. В вариантном линкере 3 (С^СТNVЕI^КТVААР8 (8ЕО ΙΌ N0:712)) удален сайт Кгликозилирования, в то время как аргинин естественного линкера оставлен на месте. В вариантном линкере 4 (СОСТБУТУ88ТУААР8 (8Е0 ΙΌ N0:713)) шесть С-концевых аминокислот домена Ук заменены соответствующими остатками из домена УН и нет положительных зарядов.
По устойчивости к протеазам (устойчивости к трипсину, оцененной, как описано в примере 4) ΙβΟподобных форматов, содержащих вариантные линкеры 1-4, было обнаружено, что ^С-подобные форматы, содержавшие конструированные вариантные линкеры, были более устойчивы к протеазам, чем ΙβΟподобный формат, содержавший естественный линкер.
Пример 6. Слитые белки Э0М16 бАЬ - бАЬ против альбумина сыворотки.
Слитые белки Э0М16 бАЬ - бАЬ против альбумина сыворотки были разработаны и экспрессированы как слитый белок бАЬ против ЕСРК и бАЬ против альбумина сыворотки (И0М7 бАЬ). Части слитых белков перечислены в табл. 7 так, как они расположены в слитых белках от Кконца к С-концу. Соответственно, структура слитых белков может быть оценена считыванием таблицы слева направо. Первый слитый белок, представленный в табл. 7, имеет структуру, от Кконца к С-концу, Э0М16-39-618(812Р) Линкер - Э0М711-14.
Э0М16-39-618 содержит мутацию серина на пролин в положении 12, что останавливает связывание с белком Ь и предотвращает агрегацию легких цепей. ГО0М7 бАЬ мутированы так, что связывание с альбумином устранено, и, таким образом, они инактивированы.
Таблица 7
Ν-концевой 6АЬ Линкер С-концевой 9АЬ
ϋΟΜ16-39-613(812Ρ) ТУААРЗ ϋΟΜ7Μ4
ϋΟΜ16-39-618(312Ρ) Τ9ΑΑΡ8 ЮОМ711-14
ООМ76-14 ТУААРЗ ϋΟΜ16-39-618(812Ρ)
ООМ7Н-14 ΤΧ/ΑΑΡ3 ϋΟΜ16-39-618(312Ρ)
ϋΟΜ16-39-618(812Ρ) П/ААРЗ ООМ7Г-16
ϋΟΜ16-39-618(812Ρ) ΤΧ/ΑΑΡ8 ίϋΟΜ7Γ-16
ϋΟΜ7Γ-16 ТУААР5 ϋΟΜ 16-39-618(812Ρ)
ООМ7Г-16 ТУААРЗ ϋΟΜ16-39-618(812Ρ)
Пример 7. Картирование эпитопов ЕСРК.
Картирование эпитопов проводили в анализах конкурентного связывания с использованием бАЬ против ЕСРК, ЕСР и ЕКШТИХ (цетуксимаб; ЕпЛопе 8ук!етк). Исследования связывания проводили с использованием биосенсора ВМсоге. И0М 16-39-200 использовали в этом исследовании как референтный. И0М16-39-200, и другие бАЬ, обозначенные И0М16-39-х, представляют собой варианты И0М1639 с улучшенной аффинностью. Соответственно, все бАЬ в серии И0М16-39 будут иметь, по существу, одинаковую эпитопную специфичность, поскольку улучшением аффинности изготавливают бАЬ, связывающие с большей аффинностью, но не изменяют специфичность бАЬ.
Результаты показали, что И0М16-72, И0М16-79 и И0М16-112 конкурировали с И0М16-39-200 за связывание с ЕСРК, указывая на то, что эти бАЬ связывают перекрывающиеся эпитопы. Тем не менее, было показано, что И0М16-32, И0М16-52 и И0М16-80 связывают другой эпитоп. Известно, что ЕКВЕ ТиХ (цетуксимаб; ЕпЛопе 8ук!етк) ингибирует связывание ЕСР с ЕСРК (цетуксимаб и ЕСР связывают перекрывающиеся эпитопы на ЕСРК). Результаты этого исследования также продемонстрировали, что И0М16-39-200 и цетуксимаб конкурировали за связывание с ЕСРК, указывая на то, что эпитоп И0М1639-200 перекрывается с эпитопом цетуксимаба и с сайтом связывания для ЕСР.
В то время как это изобретение было подробно показано и описано со ссылками на его предпочтительные воплощения, специалистам в данной области техники будет ясно, что различные изменения в форме и подробностях могут быть сделаны в нем без отступления от объема изобретения, охваченного прилагаемой формулой изобретения.
- 102 013878
Перечень последовательностей <110> Домантис Лимитед
Игнатович, Ольга
Холмс, Стив
Бекманн, Роланд
Лиу, Хайкун
Де Бильдт, Рудольф М.Т. Джеспере, Лорен С. Стьюард, Майкл
Сепп, Армин
Пьюпекка, Малгсрзата <120> ЛИГАНДЫ, ИМЕЮЩИЕ СПЕЦИФИЧНОСТЬ СВЯЗЫВАНИЯ В ОТНОШЕНИИ РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА (ЕСЕЙ) И/ИЛИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА (7Е6Г),
И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ <130>
3440 .1007002 <1 50>
<151>
60/758,355
2006-01-11 <160>
728 <170>
ЕазТЯЕО Гог Кьпс!оиз Уегзтоп 4.0 <210>
<211>
<212>
<2 13>
324 ДНК
Ното зархепз <400>
дасабссада ассасст.дсс дддааадссс сдОЛСсадЬд даадаООод дддассаадд
ОдасссадОс дддсаадь са сСаадсбссО дсадЪддаСс сЪасдТасТа ОддаааОсаа
ОссаОссОсс дьддаьеддь даОсОаОсаО одддасадаО содСсаасад аедд сбдРсОдсаО с с 1: да д с 1а а ддОСссаОЫ: СОсасОсОса сдОаТдбаЪс сОдбаддада дьеддьасса ЬдсааадОдд ссаосадсад ддссОдсОас ссдОдОсасс дсадааасса ддСсссабса ЬсТдсаассО дООсддссаа
0
180
240
300
324 <210>
<211 >
<212>
<213>
324
ДНК
Ното дарРепа <4 00>
дасаГссада аОсасОбдсс дддааадссс сдСОТсадТд даадаООЫд дддассаадд
Тдасссадбс дддсаадТса сОаддсСссЬ дсадТддаОс сНасдбасЬа Рддааабсаа
ОссаОссбсс дОддаООддО даСсСаЪсаС Одддасадаб сТдЬсаасад аедд с/дТс/дсаС адддадТЪаа дд(:1:ссд1:дЬ ЫсасГсЬса даТбббрб6д сбдСаддада адОддТаТса Сдсааадбдд ссаОсадсад ЕбссСдаТас ссдбдЬсасс дсадааасса ддб сссабса ЬсСдсаассЪ дЪЬсддссаа <210>
<211>
<212 >
<213>
324
ДНК
Ното зархепз <4 00 дасаОссада абсасООдсс дддааадссс сдООО садрд даадаООООд дддассаадд
Одасссадбс дддсаадбса сТаадсЪсс!: дсадЪддабс сТасдТасСа ТддаааТсаа
ТссаРссТсс ддабаб Ьдсд даОсОаОсдО ОдддасадаО сбдОсаасад аедд сбдтссдсаг. аакдаШаа ааОСсссдСТ ЪСсасТсОса сбСдТбсабс осдсаддада бдбддГасса Рдсааддбдд ссаДсадсад дсссС5а5ас ссдбдОсасс дсадааасса ддОсссабса £сСдсаасс1: дабсддссаа
120
180
240
300
324
- 103 013878 <210> 4 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зархепз <400> 4 дасаРссада рдасссадрс РссаРссрсс сРдРсРдсаР сРдРаддада ссдрдРсасс60 арсасррдсс дддсаадРса дРРРаРРддд ссдсаРРРаа сдРддРаРса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРсаР РсРРссРРдР рдсааадрдд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадрддарс РдддасадаР СРсасСсСса ссаРсадсад РсРдсадссР240 даадаРРРсд сРасдРасРа сРдРсаасад РаРаРдРаРР аРссРРсРас дРРсддссаа300 дддассаадд РдааааРсаа дсдд324 <210> 5 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зархепз <400> 5 дасаРссада рдасссадрс РссаРссрсс сРдРсРдсаР сРдРаддада ссдрдРсасс60 аРсасРРдсс дддсаадРса дрддаррддр ссддадРРаа дРРддРасса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРсаР асдРссаРРР Рдсааадрдд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадрддарс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240 даадаРРРРд сРасдРасРа сРдРсаасад РаРаРдРРРс адссРаддас дРРсддссаа300 дддассаадд РддаааРсад асдд324 <210> 6 <211> 324 <21 2> ДНК <213> Ното зараепа <400> 6 дасаРссада рдарссадрс РссаРссрсс срдрссдсар сРдРаддада ссдрдРсасс60 арсасррдсс дддсаадРса дРРРаРРддР аардадРРаа дРРддРаРса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРсаР дсРРссадРР Рдсааадрдд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадрддарс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240 даадаРРРРд сРасдРасРа сРдРсаасад дРРсРдддРР аРссРРаРас дРРсддссаа300 дддассаадд РддаааРсаа асдд324 <210> 7 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зархепз <400> 7 дасаРссада Рдасссадрс РссаРссРсс сРдРсРдсаР СРдРаддада ссдрдРсасс60 арсасррдсс дддсаадРса дрддаррддр ссРдадРРаа дРРддРасса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРсаР ддРРссаРРР Рдсааадрдд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадрддарс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240 даадаРРРРд сРасдРасРа сРдРсаасад дРРсРдРаРа дРссРРРдас дРРсддссаа300 дддассаадд РддаааРсаа асдд324 <210 8 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зархепз <400> 8 дасаРссада Рдасссадрс РссаРссрсс сРдРсРдсаР сРдРаддада ссдрдРсасс60 аРсасРРдсс дддсаадРса дрддаррддд аардадРРаа адРддРаРса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРаРд РсРРсссРРР рдсааадрдд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадрддарс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240
- 104 013878 даадаРРРад сРасдРасРа сРдРсаасад асдсйНдс РРссРРРРас дРРсддссаа дддассаадд РддаааРсаа асдд
300
324 <210> 9 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зархепа <400> 9 дасаРссада аРсасРРдсс дчдааадссс сдРРРсадРд даадаРРРРд дддассаадд <210> 10 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното <400> 10 дасаРссада аРсасРРдсс дддааадссс сдРРРсадРд даадаРРРРд дддассаадд <?10> 11 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното <400> 11 дасаРссада аРсасРРдсс дддааадссс сдРРРсадРд даадаРРРРд дддассаадд рдасссадрс дддсаадРса сРаадсРссР дсадРддаРс сРасдРасРа РддаааРсаа зархепа рдасссадрс дддсаадРса сРаРдсРсс! дсадРддаРс сРасдРасРа РддаааРсаа зараепз рдасссадрс дддсаадРса сРаадсРссР дсадРддаРс сРасдРасРа РддаааРсаа
РссаРссРсс дрддаррддр даРсРаРсаО РдддасадаР сРдРсаасад асдд
РссаРссРсс дРсРаРРддд даРсРаРсаР РдддасадаР сРдРсаасад асдд
РссаРссРсс дРддаРРаад даРсРаРсаР РдддасадаР сРдРсаасад асдд сРдРсРдса! ссРдадРРаа ддРРссаРРР РРсасРсРса сдРсРдРаРР сРдРсРдса! сдРдадРРаа адРРссааРР РРсасРсРса дддаРдРаРР срдрсрдсар ссддссРРас ддрр ссаР Р Р РРсасРсРса асййШа сРдРаддада дррддрасса РдсааадРдд ссаРсадсад аРссРддРас сРдРаддада дррддрасса РдсааадРдд ссаРсадсад ддссРРаРас срдраддада аРРддРасса РдсааадРдд ссаРРадсад РдссРРаРас ссдРдРсасс дсадааасса ддРсссаРса Тсрдсаасс! дй сддссаа ссдрдрсасс дсадааасса ддРсссаРса РсРдсаассР дРРсддссаа ссдрдРсасс дсадааасса ддРсссаРса РсРдсаасс! дРРсддссаа
120
180
240
300
324
120
180
240
300
324
120
180
240
300
324 <210> 12 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зар1епз <400> 12 дасаРссада рдасссадрс РссаРссРсс сРдРсРдсаР срдраддада ссдрдРсасс60 аРсасРРдсс дддсаадРса дРсРаРРадР асРдсдРРас РдРддРаРса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРааР ддРРссаРдР РдссаааРдд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадРддаРс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240 даадаРРРРд сРасдРасРа сРдРсаасад асРРдддаРа сРссРаРдас дРРсддссаа300 дддассаадд РддаааРсаа асдд324 <210> 13 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зараепз <400> 13 дасаРссада рдасссадрс РссаРссРсс срдрсрдсар сРдРаддада ссдрдРсасс60 аРсасРРдсс дддсаадРса дрддаррддд сардаРРРаР сдРддРасса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРсаР РсдРссРсРР РдсааадРдд ддРсссаРса180
- 105 013878
сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад Ьсбдсаассб 240
даадабдббд сбасдбасба сбдбсаасад сббабдддбб абссббббас дбб сддссаа 300
дддассаадд бддааабсаа асдд 324
<210> 14
<211> 324
<212> ДНК
<213> Ното зар хепз
<400> 14
дасабссада бдасссадбс бссабссбсс с!д!сбдса! сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса ддабаббддд ддбббдббад бдбддбабса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбассдд адббссбаб! бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб Сбсасбсбса ссабсадсад бсбдсаасс!240 даада!б!сд сбасдбасба сбдбсаасад асдбддддба ТИссХсаТас дбРсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдд324 <210> 15 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зархепз <400> 15 дасабссада !дасссад!с бссабссбсс сбдбсбдса! сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса даада!б!!С аабддбббаа дббддбабса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбабсаб адббссасдб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад дббсббсбдб абссббабас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдд324 <210> 16 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зар1епз <400> 16 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дадбаббддд асбаабббаб сббддбасса дсадааассб120 дддааадссс сбаддсбссб дабсбабсдд асдбссабдб бдсааадбдд ддбсссабса150 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад садбббоббб ддссбсабас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдд324 <210> 17 <211> 354 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <4ОО> 17 даддбдсадс бссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда дддсдддсба бдббддадбс ссбссддабб дбсбддадбд бдаадддссд асадссбдсд дб бббдасба ^дддддаддс сассбббадд ддбсбсабаб дббсассабс !дссдаддас сбддддбсад !!дд!асадс ббдбабдаба аббадббсбд бсссдсдаса ассдсддбаб ддаасссбдд сбддддддбс бддбббдддб ддддббсбдд аббссаадаа аббасбдбдс бсассдбсбс ссбдсдбсбс ссдссаддсб басабасбас сасдсбдба! дааадсдддд дадс
120
180
240
300
354 <210> 18 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 18 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс 60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббсаб сбббабдаба бдабдбдддб ссдссаддс! 120
- 106 013878 ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда асбсадбббд дбсбададбд бдаадддссд асадссбдсд асбасбдддд ддбсбсаббб дс бсассабс бдссдаддас бсадддаасс аббддддддд бсссдсдаса ассдсддбаб сбддбсассд баса!ас!ас сасдсбдбаб дааадсдддд
180
240
300
348
<210> 19
<211> 357
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 19
зархепз даддбдсадс бссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд срдсааабда садаббсбдб бдббддадбс ссб ссддаб 6 дбсбададбд бдаадддссд асадссбдсд с1аа!Шда бдддддаддс сассбббааб ддбсбсадад дббсассабс бдссдаддас сбасБддддб ббддбасадс аадбаб ссба абббсбссдб бсссдсдаса ассдсддбаб садддаассс сбддддддбс бдабдбдддб сбддбсадда аНссаадаа аббасбдбдс бддбсассдб ссбдсдбсбс ссдссаддсб басабасбас сасдсбдбаб дааааарссб сбсдадс
120
180
240
300
357 <210>
<211 >
<212>
<213>
372 ДНК
Ното зар^епз <400> даддбдсадс БссбдБдсдд ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда дабедбаедд ассдбсбсда бдббддадбс ссбссддабб дбсббдадбд бдаадддссд асадссбдсд сбдддбсбад дс бдддддаддс сассбБбсад ддрсбсасбд дббсассабс бдссдаддас дддбааББсб ббддбасадс бддбабссба аббдаддддс Рсссдсдаса ассдсддбаб бРбдасбасР сбддддддбс бдбддбдддб адддбдабад аббссаадаа аббасбдБдс ддддбсаддд ссбдсдбсбс ссдссаддсб дасабасбас сасдсбдбаб дааадсдддд аасссбддбс
120
180
240
300
360
372 <210>
<211>
<212>
<213>
363
ДНК Ното зархепз <400>
даддбдсадс бссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда аббадБссБа аде бдббддадбс ссбссддаСР дбсбддадбд бдаадддссд асадссбдсд сбссдбб ддд бдддддаддс сассСББаад ддбсбсаддб дббсассабс бдссдаддаб дБББдасбас ббддбасадс дсббабдада абббсбссба бсссдсдаса ассдсддбаб бддддбсадд сбддддддбс бдддббдддб абддбддббд аббссаадаа аббасбдбдс даасссбддб ссбдсдбсбс ссдссаддсб дасабасбас сасдсбдбаб дааададбсд сассдбсбсд
120
180
240
300
360
363 <210>
<211>
<212>
<213>
348 ДНК
Ното зархепз <400> даддбдсадс бссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда асбабдбббд бдбрддадбс ссбссдда 66 дРсбададбд бдаадддссд асадссбдсд асбасбдддд бдддддаддс сассбббасб ддрсбсабаб дрбсассабс Бдссдаддас бсадддаасс брддбасадс дддбабдада аббСсбаддд бсссдсдаса ассдсддбаб сбддбсассд сбддддддбс бддддбдддб дбддбсддбд аббссаадаа аббасбдбдс Бсбсдадс ссбдсдбсбс ссдссаддсб дасабасбас сасдсбдбаб дааабсддаб
120
180
210
300
348 <210>
<211 >
<212>
<213>
348
ДНК Ното зарбепз
- 107 013878 <400> 23 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббадб дсббабдада бдддббдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсаббб абббсбдддд ддддбсддбд дасабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааабаббсд300 даддаббббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд бсбсдадс348 <210> 24 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 24 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс50 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббддд дсббабссда 1936919591 ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсадад а161сдсс61 сдддббсбба басабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааадабссб300 сддаадбббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд Юбсдадс348 <210> 25 <211> 369 <212> ДНК <213> Ното зараепз <400> 25 дадд!дсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад сс1ссдда11 сассбббсад ИИабаада бдддббдддб ссдссаддсб120 ссддддаадд дбсбададбд ддбсбсабсб аббадбадбд бдддбдабдс дасабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс даааабдддд300 ддддддссбс сбасдбабдб бдбдбабббб дасбасбддд дбсадддаас ссбддбсасс360 дбсбсдадс369 <210> 26 <211> 369 <212> ДНК <213> Ното зархепз <400> 26 даддбдсадс бдббддадбс 1дддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббддд дадбабддда бдбаббдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсабсб аббадбдадс дбддбсддбб дасабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асаассбдсд бдссдаддаб ассдсддбаб аббасбдбдс дааабсддсд300 сбббсдбсбд адддбббббс дсдббсбббб дасбасбддд дбсадддаас ссбддбсасс360 дбсбсдадс369 <210> 27 <211> 369 <212> ДНК <213> Ното зар1епз <400> 27 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббад! даббабдсда бдбаббдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсабсд аббасддсба ддддббббаб басабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааабсдддб300 бббссдсаба адбсдддббс дааббабббб дасбасбддд дбсадддаас ссбддбсасс360 дбсбсдадс369
- 108 013878 <210>
<211 >
<212>
<213>
348 ДНК Ното зартепз <400> даддбдсадс бссбдсдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда сддаадШд
ОдЬСддад!с ссбссдда!С дбсбададбд Рдаадддссд асадссбдсд асРасбдддд
Одддддаддс сассШадд ддбсбсабЫ: дбСсассабс Одссдаддас Ссадддаасс
ИддСасадс 1РдбасдаСа аЫддддддд Рсссдсдаса ассдсддГа Ь сбддСсассд сбддддддРс бдасдсддд! абддбсИаа аРСссаадаа абоасРдбдс 6 сбсдадс ссбдсдбсОс ссдссаддсб басаТасбас сасдсбдбаб дааадаб сс1
120
180
240
300
348 <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зартепз <400> даддбдсадс бссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда асбсадбббд рдррддадЬс ссбссддаОР дбсбададбд Рдаадддссд асадссСдсд асбасбдддд бдддддаддс сассИНсс ддбс!сабРР дбЛсасса'Ьс Ъдссдаддас Осадддаасс
ЬкддСасадс 61србсдака аССддддддд Рсссдсдаса ассдсддбаб сбддбсассд сбддддддРс бдабдбдддб абддбсбОаа аПссаадаа абОасРдбдс 1с!сдадс ссбдсдРсОс ссдссаддс! РасабасРас сасдсбдбар дааадсдддд
120
180
240
300
348 <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зархепз <4 0 0> даддбдсадс бссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд ссдсааабда асбсадбббд
РдРРддадбс сскссддаРЬ дбсбададОд Рдаадддссд асадссбдсд аскасЪдддд
Рдддддаддс сассОРРабд ддбсбсаШ: дИсассабс Тдссдаддас Рсадддаасс бОддРасадс сСсОбсдаба аббддддддд бсссдсдаса ассдсддбаб скддгсассд сбддддддрс СдабдбдддО акддСсббаа аЮссаадаа аЫасбдрдс 6с1сдадс ссбдсдбсРс ссдссаддсб РасабасОас сасдсрдга! дааадсдддд
120
180
240
300
348 <210>
<211>
<212>
<213>
340 ДНК Ното зараепз <400> даддбдсадс бссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда асбсадбббд
РдРРддадбс ссбссддабР дРсбададРд кдаадддссд асадссРдсд асСасбдддд бдддддаддс сассШссд ддОсбсаРИ дб Осассабс Рдссдаддас бсадддаасс
Иддбасадс Идбасдаба аббддддддд бсссдсдаса ассдсддбаб сбддбсассд сбддддддрс РдабдбдддР акддОсЬкаа ак-Ьссаадаа аРбасРдбдс ОсСсдадс ссТдсдСсЬс ссдссаддсб РасабасРас сасдсбдРаЬ дааадсдддд
<210> 32
<211> 348
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 32
зартепз даддбдсадс РссбдРдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда асбсадЫбд дЫддадбс ссбссддаЫ дСскададРд бдаадддссд асадссбдсд асбасбдддд бдддддаддс сассШссс ддбсбсат дМсассабс Рдссдаддас Ьсадддаасс
МддРасадс сбсбасдаСа абрддддддд Ссссдсдаса ассдсддСаб сЬддбсассд сбддддддрс СдабдСдддб аРддбсРбаа акЬссаадаа аббаскдбдс бсбсдадс ссбдсдРсбс ссдссаддсЬ Оасабасбас сасдсРдбаР дааадсдддд
- 109 013878 <210> 33 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зар1епз <400 33 дадд£дсадс £д££ддад£с бдддддаддс £1дд£асадс с£дддддд£с сс£дсд£с£с60 £сс£д£дсад ссбссддаОР сасс£££сад £ас££сда£а £да£д£ддд£ ссдссаддс!120 ссадддаадд д£с£адад£д дд£с£са£££ а££ддддддд а£дд£с££аа 1аса£ас£ас180 дсадасбссд Сдаадддссд д££сасса£с Ссссдсдаса а££ссаадаа сасдс£д£а£240 сгдсааабда асадссТдсд Рдссдаддас ассдсдд£а£ а££ас£д£дс дааадсдддд300 асбсадРРбд ас£ас£дддд бсадддаасс аРддСсассд РсСсдадс348 <210> 34 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зархепа <400> 34 дадд£дсадс бдббддадбс бдддддаддс ££дд£асадс с£дддддд£с сс£дсд£с£.с60 £сс£д£дсад сс£ссдда££ сасс£££са£ сШа1да1а £да£д£ддд£ ссдссаддс£120 ссадддаадд д£с£адад£д ддбсГсаЮ аОддддддд а£дд£с££аа ис.Ос1:ас180 дсадасбссд Рдаадддссд д££сасса£с бсссдсдаса аббссаадаа сасдс£д£а£240 с£дсааа£да асадссЬдсд Рдссдаддас ассдсддРаЬ аНас£д1:дс дааабссссс300 сдссадббРд ас£ас£дддд Ссадддаасс сбддбсассд бсбсдадс348 <210> 35 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зараепз <400> 35 даддбдсадс £д££ддад£с бдддддаддс ££дд£асадс с£дддддд£с сс£дсд£с£с60 £сс£д£дсад ссбссддабб сассбббсаб сРЫабдаба £да£д£ддд£ ссдссаддсб120 ссадддаадд д£с£адад£д дд£с£са£££ аЮддддддд а£дд£с££аа £аса£ас£ас180 дсадасбссд бдаадддссд д££сасса£с Рсссдсдаса а££ссаадаа сасдс£д£а£240 с£дсааа£да асадсс£дсд Рдссдаддас ассдсдд£а£ а££ас£д£дс дааааасссс300 аддсад£££д асбас£дддд бсадддаасс с£дд£сассд бсбсдадс348 <210> 36 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зараепз <400> 36 дадд£дсадс 1д££ддад£с Сдддддаддс ££дд£асадс сбддддддрс сс£дсд£с£с60 £сс£д£дсад ссбссддаРР сасс£Ыса£ ссСбабдаба £93691:9991. ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд дд£с£са£££ аббддддддд а£дд£с££аа £аса£ас£ас180 дсадас£ссд £даадддссд д££сасса£с Рсссдсдаса а££ссаадаа сасдс£д£а£240 сбдсааарда асадссбдсд Одссдаддас ассдсддбаС а££ас£д£дс дааааадСсд300 а£дсад£££д ас£ас£дддд Рсадддаасс с£дд£сассд £с£сдадс348 <210> 37 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зараепз <400> 37 даддбдсадс £д£6ддад£с Сдддддаддс ббддбасадс с£дддддд£с сс£дсд£с£с60 £сс£д£дсад сс£ссдда££ сасс£££саС с£££а£да£а £да£д£ддд£ ссдссаддсС120 ссадддаадд д£с£адад£д дд£с£са£££ а££ддддддд а£дд£с££аа £аса£ас£ас180 дсадас£ссд бдаадддссд д££сасса£с Рсссдсдаса а££ссаадаа сасдс£д£а£240 с£дсааа£да асадсс£дсд £дссдаддас ассдсдд£а£ а££ас£д£дс дааабссссс300
- 110 013878 асРасРдддд
Рсадддаасс сРддРсассд
РсРсдадс
348 сдсаадРРРд
<2 10> 38
<2 11> 348
<2 12> ДНК
<2 13> Ното
<4 00> 38
заргепз даддРдсадс р ссРдРдсад ссадддаадд дсадасрссд сРдсаааРда еддаадРРРд
РдРбддадРс ссрссддар Р дРсРададРд Рдаадддссд асадссРдсд асрасрдддд
Рдддддаддс сассРРР саР ддРсРсаРРР дРРсассаРс рдссдаддас Р садддаасс ррддрасадс еРРРаРдаРа аРРддддддд Рсссдсдаса ассдсддРаР срддрсассд ерддддддр с РдаРдРдддР аРддРеРРаа аРРссаадаа аррасрдрдс РсРсдадс ссРдсдРсрс ссдссаддсР РасаРасРас сасдсРдРаР дааадаРссР <210>
<211>
<212>
<213>
357
ДНК
Ното зархепз <4ОО> даддРдсадс РееРдрдедд дадрдддрср ддссддРРса сРдсдсдссд РсРаддддРа
РдРРддадРс ссРссддаРа сасРдаРРда ссаРсРсссд аддасассдс аРГейС 8кда
Рдддддаддс сссРаРдРдд ддддсадддр сдасааРРсс ддРаРаРРас сраеРддддР
РРддРасадс рдддрссдсс даРаддасаР аадаасасдс РдРдсдааад садддаассс еРддддддРе аддсР ссадд асРасдсада РдРаРсРдса едддддаРед ОддСсассдР ссРдсдРсрс даадддРссР сресдрдаад аардаасадс РаеддеРддд срсдадс
120
190
240
300
357 <210>
<211>
<212>
<213>
372 днк Ното заргепз < 4 0 0 > даддрдсадс РееРдрдедд ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда даРсдРаедд ассдРсРсда
РдРРддадРс ссРссддаРР дреррдадрд рдаадддссд асадссРдсд сРдддРсРад де
Рдддддаддс сассРРРсад ддРсРсасРд дРРсассаРс Рдссдаддас дддРааОРсР
РРддРасадс бдддссссса аррдаддддс Рсссдсдаса ассдсддРаР РРРдасРасР еРддддддРе РдсссРдддР адддРдаРад аРРссаадаа аРРасРдРдс ддддРсаддд ссРдсдРсРс ссдссаддсР дасаРасРас сасдсРдРаР дааадедддд аасссрддрс
120
180
240
300
360
372 <210>
<211>
<212>
<213>
372
ДНК
Ното зараепз <4 00> даддрдсадс РееРдрдедд ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда дарсдрасдд ассдйсРсда рдррддадбе ссРссддаРР дРеРРдадРд Рдаадддссд асадссРдсд еРдддРсРад де рдддддаддс сассРРРсад ддРсРсасРд дрр сассаРс Рдссдаддас дддРааР СсР
РРддРасадс Рддссссаса аррдаддддс Рсссдсдаса ассдсддРаР РРРдасРасР еРддддддРе РдсссРдддР адддРдаРад аРРссаадаа аРРасРдРдс ддддрсаддд сердсдрсрс ссдссаддсР дасаСасРас сасдсРдРаР дааадедддд аасссбддрс
120
180
0
300
360
372 <210>
<211>
<212>
<213>
372
ДНК
Ното зархепз <220>
<221>
ипзиге
- 111 013878 <222>
<223>
88, 90 η = А,Т,С или й <400> даддбдсадс 1себдОдедд ссадддаадд дсадасбссд сб дсааа!да даОсд!аедд ассдбсбсда
ОдО ОддадОс сс! ссдда 1.1 дбсООдадОд Сдаадддссд асадссСдсд сОдддбсбад дс
Ьдддддаддс сасс!ООпап ддСсОса сОд дОИсассаОс Одссдаддас дддОааСОсд
ОбддОасадс Оддссссаса а Идаддддс ίсссдсдаса ассдсддбаб Οί СдасЬасО скдддддд! с ОдсасОдддО адддТдакад аооссаадаа аСРасЬдЬдс ддддбсаддд ссбдсдОс!с ссдссаддск дасаОасОас сасдс1:д1аС дааадсдддд аасссбддбс
120
180
240
300
360
372 <210>
<211>
<212>
<213>
372
ДНК
Ното зар1епз <400>
даддкдсадс
ЪссЕдЕдсдд ссадддаадд дсадасТссд сЬдсаааГда да1.сдО1:ддд ассдксОеда
ЕдЪОддадТс ссЬссдда1:6 дкс-ЬОдад^д кдаадддссд асадссОдед СдООдОскад дс
Идддддаддс сассЬТРсад ддбсЬсасЬд дС^сассарс Одссдаддас ддЗСааТОсЪ крддрасадс ОддОа^сска аОЪдаддддс Рсссдсдаса ассдсддОаб ЕООдасТасО сТддддддТс ОдОдд-Сддд-к аддд1да1ад аГХссаадаа аибасОдОдс ддддОсаддд ссЬдсдТсТс ссдссаддс! дасабасрас сасдсбдбаб дааадсдддд аасссбддОс
120
180
240
300
360
372 <210>
<211>
<212>
<213>
372
ДНК
Ното зар1епз <400> даддкдсадс ЪссОдбдсдд ссадддаадд дсадасоссд сбдсаааРда дабсдОсдсО ассдбс^сда
ОдЕОддадбс ссОссддаОС дСсОГдадЪд Одаадддссд асадссГ.дсд ОссОсЪсСад дс
Одддддаддс сассЮксад ддОсОсасбд дООсассаОс Сдссдаддас дддОаа-ЬОсО
ОРддОасадс РддОаОссОа аО1;даддддс Осссдсдаса ассдсддСаб бОрдасбаср сЬдддддд'Ьс ОдОддбдддО адддОдабад аиссаадаа аЕОасЬдкдс ддддбсаддд ссбдсдДсрс ссдссаддс£ дасаСасХас сасдсбдРаО дааадсдддд аасссЬддрс
120
180
240
300
360
372 <210>
<211>
<212>
<213>
372
ДНК
Ното заргепз <400> 45 даддОдсадс Ьсс*:дСдсдд ссадддаадд дсадасбссд сбдсаааОда даРсдЬсаса ассдС сОсда бдОЬддадСс сскссддаОС дбсббдадОд £даадддссд асадсс^дсд ддассЬсЪад дс бдддддаддс сассрООсад ддбсРсасРд дОбсассабс Одссдаддас дддОаасОс!;
ОЪддбасадс ОддОаОссОа а£Одаддддс Осссдсдаса ассдсддОаС ОСЬдассасЪ сбддддддбс бдбддСдддб адддбдабад аббссаадаа аОХасОдОдс ддадОсаддд ссЬдсдбсЬс ссдссаддсО дасабасОас сасдсрдСаО дааадсдддд аассс^ддСс
120
180
240
300
360
372
<210> 46
<211 > 372
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 46
зархепз даддрдсадс РссОдОдсдд ссадддаадд дсадасОссд
ЬдОСддадбс сс!ссддаОО дСсСкдадОд Ьдаадддссд одддддаддс сассЫ. Осад ддОсОсасОд дрбсассаСс ί ТддЕасадс бддбабссба а СРдаддТдс Ьсссдсдаса седдддддос едСддЬддд!: аддд!даЪад аСОссаадаа сссдсдсс&с ссдссаддср дасабасбас сасдскдЬаС
120
180
240
- 112 013878 сРдсаааРда ссссссРРсд ассдРсРсда асадссРдсд сРдддРсРад дс
Рдссдаддас дддРааРРсР ассдсддРаР РРРдасРасР аррасрдрдс ддддРсаддд дааадсдддд аасссРддРс
300
60
372
<210> 47
<211> 372
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 47
зартепз даддрдсадс РссРдРдсдд ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда ассаасаасд ассдРсРсда
РдРРддадР с ссРссддаРР дРсРРдадРд Рдаадддссд асадссРдсд сРдддРсРад дс
Рдддддаддс сассРРРсад ддРсРсасРд дРРсассаРс Рдссдаддас дддРааРРсР ррддРасадс РддРаРссРа аррдаддддс Рсссдсдаса ассдсддРаР РР РдасРасР сРддддддРс рдрддрдддр адддРдаРад аРРссаадаа аРРасРдРдс ддддРсаддд ссРдсдРсРс ссдссаддсР дасаРасРас сасдсРдРаР дааадсдддд аасссРддРс
120
180
40
300
360
372 <210>
<211>
<212>
<213>
372
ДНК
Ното зарДепз <400> даддрдсадс РссРдРдсдд ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда даРсдРасдд ассдРсРсда
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсР РдадРд Рдаадддссд асадссРдсд сРсадаасад дс
Рдддддаддс сассРРРсад ддРсРсасРд дРРсассаРс Рдссдаддас сддрааРРсР
РрддРасадс РддРаРссРа аррдаддддс Рсссдсдаса ассдсддРаР РРРдасРасР рдрддрдддр адддРдаРад аррссаадаа аРРасРдРдс ддддРсдддд ссРдсдРсРс ссдссаддсР дасаРасРас сасдсРдРаР дааадсдддд аасссРддР с <210>
<211>
<212>
<213>
372
ДНК
Ното зарРепз <400> даддрдсадс РссРдРдсдд ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда аасадсаасд ассдРсРсда
РдРРддадРс ссР ссддаРР дРсРРдадРд Рдаадддссд асадссРдсд сРдддРсРад дс
Рдддддаддс сассРР Рсад ддРсРсасРд дРРсассаРс Рдссдаддас дддрааррср
РРддРасадс РддРаРссРа аррдаддддс Рсссдсдаса ассдсддРаР РРРдасРасР сРддддддРс рдрддрдддр адддРдаРад аррссаадаа аррасрдрдс ддддРсаддд ссРдсдрсР с ссдссаддсР дасаРасРас сасдсРдРаР дааадсдддд аасссРддРс
120
180
240
300
360
372 <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зарРепз <400> даддрдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда сддаадРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР дйсРададРд рдаадддссд асадссРдсд асрасрдддд
Рдддддаддс сассРРРссс ддРсРсадад дРРсассаРс Рдссдаддас Рсадддаасс
РрддРасадс дсРРаРссда аРРР сдссрр Рсссдсдаса ассдсддРаР срддРсассд сРддддддРс
РдаРдРдддР сдддРРсРйа аррссаадаа аР РасРдРдс РсРсдадс <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зартепз
- 113 013878 <400> 51 даддЬдсадс ЬдЫддадЬс -Ьдддддаддс Гедд! а саде сЬддддддбе ссЬдсдЬсЬс60
ЬссЬдЬдсад ссЬссддаЬЬ сассЬ Ы. аад дсЬЬаЬссда ЬааЬдЬдддЬ ссдссаддсЬ120 ссадддаадд дбсЕададОд ддОсЬсадад а11 ЬсдссЫ едддЬЬсЬГ.а 1аса1асЬас180 дсадасЬссд Сдаадддссд дЬЬсассаЬс Ьсссдсдаса аНссаадаа сасдсЬдЬаЬ240 сЬдсаааЬда асадссСдсд Сдссдаддас ассдсддЬаЬ аЫасЬдЬдс дааадаЬссЬ300 еддаадОЪОд асЬасЬдддд Осадддаасс сЬддЬсассд ЬсЬсдадс348 <210> 52 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зарьепз < 4 О 0 > 52 даддЬдсадс ОдООддадьс Ьдддддаддс Ь'ЬддЬасадс сЬддддддЬс ссЬдсдЬсЬс60
ЬссЬдЬдсад ссЬссддаЬЬ сассЬЬЬасд дсСкаОссда ЬдаЬдЬдддЕ ссдссаддсЬ120 ссадддаадд дСсЕададЬд ддЕсЬсадад аЬЫсдссЫ: сдддЫсЬЕа ЬасаЬасЬас180 дсадасЬссд Одаадддссд дООсассаОс Ьсссдсдаса аЬЬссаадаа сасдсОдОаО240 скдсаааСда асадссЬдсд Ьдссдаддас ассдсддЪаЪ аЬЬас-ЬдЬдс дааадаОссЕ300 сддаадЫ:1:д асЬасЬдддд Ьсадддаасс сЬддЬсассд ЬсЬааадс348 <210> 53 <21.1> 348 <212> ДНК <213> Ното зархепз <400> 53 даддЬдсадс ЬдЫ:ддадЬс Ьдддддаддс ЬЛддЬасадс сЬддддддЬс ссЬдсдЬсЬс60
ОссОдСдсад ссЬссддаЬЬ сассЬЫддд ОддРаОссда ЬдаЬдЬдддО ссдссаддсО120 ссадддаадд дЬсЬададкд ддЬсЬсадад аСЫсдссЬЕ едддЫШа ОасаОасОас180 дсадасЬссд Ьдаадддссд дЬЬсассаЬс Ьсссдсдаса аЬЬссаадаа сасдсЬдЬаЬ.240 сЬдсаааЬда асадссЬдсд Одссдаддас ассдсддЬаО аЬЬасЬдЬдс дааадаЬссЬ300 еддаадЬСЬд асЬасЬдддд Осадддаасс срддЬсассд ЬсЬсдадс348 <210> 54 <211 > - -348 <212> ДНК <213> Ното зар1епе <400> 54 даддЬдсадс ЬдСОддадЬс Ьдддддаддс ддбасадс сЬддддддЬс ссЬдсдЬсЬс60
ЬссЬдЬ.дсад ссЬссддаЫ: сассгььддд сОсЬаЬссда ЬдаЬдЬдддЬ ссдссаддс!120 ссадддаадд дЬсЬададОд ддЬсЬсадад аЬЬ ЬсдссЫ сдддЬЬсЫа ЬасаЬасСас180 дсадасЬссд Ьдаадддссд дЬОсассаОс Ьсссдсдаса аЬЬссаадаа сасдсЬдЬаЬ240 сЬдсаааЬда асадссЬдсд Ьдссдаддас ассдсддЬаЬ аЬЬасЬдЬдс дааадаРссЕ300 еддаадЬЕСд асЬасЬдддд Ьсадддаасс сЬддЬсассд ЬсЬададс348 <210> 55 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зар!епз <400> 55 даддЬдсадс ЬдЬСддадЬс Ьдддддаддс ЫзддЬасадс с-ЬддддддЬс сскдсдЬсЬс60
ЬссДдОдсад ссЬссддаЫ сассЬЬЬсСд дсЬЬаЬссда ЬдаЬдЬдддЬ ссдссаддсЬ120 ссадддаадд дЬсЬададЬд ддОсОсадад аШсдссП сдддЦсИа ЬасаЬасЬас180 дсадасЬссд Ьдаадддссд дНсассаСс Ссссдсдаса аЫссаадаа сасдсЬа1:а1:240 сЬдсаааЬда асадссЬдсд Ьдссдаддас ассдсддОаО а!ЬасЬдЬдс дааадаЬссЬ300 еддагдЫЛд асЕасЬдддд Ьсадддаасс сОддЬсассд ЬсЬсдадс348 <210> 56 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зар1епз
- 114 013878 <400> 56 даддТдсадс бссбдТдсад ссадддаадд дсадасбссд с!дсааабда сддаадШд бдттддадбс ссТссддаТС дбсбададбд бдаадддссд асадссбдсд ас±ас6дддд бдддддаддс сассСЛ1:ддд ддТсбсадад д11сасса! с Сдссдаддас Ссадддаасс срддддддГс бдабдЬдддО сдддбОсС Са аббссаадаа аС1: ас! деде !с!сдадс ссСдсдОсТс ссдссаддсб СасабасСас сасдсСдбаО дааадабссС
120
180
240
300
348 <210>
<211 >
<212>
<213>
348
ДНК Ното зарз.епз <4 00 >
даддбдсадс Сссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда сддаадШд
ТдС-Ьддадб с ссбссддаЫ дбсбададбд бдаадддссд асадсскдсд асДасДдддд
Адддддаддс сассЬббддд ддбсбсадад дббсассабс Одссдаддас бсадддаасс
СБддбасадс дсЫОсссда аИ Ьсдссб Ь бсссдсдаса ассдсддбаР сОддОсассд сбддддддбс ТдаСдСдддб сдддРГсССа акЛссаадаа аМасбдбдс ксбсдадс ссбдсдбсТс ссдссаддсб Сасабасбас сасдсбдБаЕ дааадакссР
120
180
240
300
348 <210>
<211>
<212>
<213>
348 ДНК
Ното зархепз
РдЪОддадОс ссЪссддабб дбсбададбд бдаадддссд асадссбдсд асДасЪдддд
Сдддддаддс сасс!!!ддд ддОсбсадад дОО сассабс Сдссдаддас Ссадддаасс
МддСасадс дсООабссда абббсдссбО Осссдсдаса ассдсддбаб сБддОсассд сСддддддПс
ОдОИдбдддб сдддСОсСОа аЮссаадаа абОасбдОдс ЪсОсдадс ссСдсдбсбс ссдссаддс! ОасаОасбас □асдсбдОа! дааадабсс!
<210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зарЧепз < 4 0 0> даддбдсадс ТссбдРдсад ссадддаадд дсадасТссд сЬдсааакда сддаадбРТд бдрбддадЕс ссЪссддаГЪ дЬсОададбд Сдаадддссд асадссЬдсд аскасбдддд
Сдддддаддс сассШбсс ддбсбсадад дббсассаЬс Рдссдаддас
Бсадддаасс
ОддСасадс сбсЪОсссда абббсдссЫ бсссдсдаса ассдсддбаО сбддбсассд сбддддддОс ОдабдОдддО сдддббсТба арбссаадаа аббасОдОдс Ьсбсдадс ссБдсдбсЬс ссдссаддсб ЬасаГасТас сасдсбдбак дааадабссБ
120
180
240
300
348 <210>
<211>
<212>
<213>
348 ДНК Ното зарЧепз <400> даддбдсадс беебдбдеад ссадддаадд дсадаск ссд сбдсааабда еддаадб!!д бдббддадбс ссбссддаИ: дбсбададрд кдаадддссд асадссбдед асбасбдддд
Тдддддаддс сассИШс ддЪсЪсадад дНсассаЬс Гдссдаддас бсадддаасс
ОСддбасадс ЫдЮсссда абббсдссбТ Ьсссдсдаса ассдсддбаЪ сбддксассд сбддддддбс ОдаОдОдддб сдддьОсбба аТЛссаадаа аЬРасбдОдс ОсСсдадс ссбдсдбсОс ссдссаддсб басаГасбас сасдсбдба! дааадаОссЬ
120
180
240
300
348 <210> 61 <211> 348 <212> ДНК
- 115 013878 <213> Ното заргепз <400> 61 даддбдсадс бдббддадбс сдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассббббсд басббсссда бдабдбдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсадад абббсдссбб сдддббсбба басабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааадабссб300 сддаадбббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд бсбсдадс348 <210> 62 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <4О0> 62 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббдсс ббсдссссда бдабдбдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсадад абббсдссбб сдддббсбба басабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааадабссб300 сддаадбббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд бсбсаадс348 <210> 63 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 63 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббдсс сссбасссда бдабдбдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсадад абббсдссбб сдддббсбба басабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааадабссб300 сддаадбббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд бсбсаадс348 <210> 64 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зар!епз <400> 64 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббасс бсссасссда бдабдбдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсадад абббсдссбб сдддббсбба басабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааадабссб300 сддаадбббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд бсбсдадс348 <210> 65 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 65 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббасд адссасссда бдабдбдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсадад абббсдссбб сдддббсбба басабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сдсдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааадабссб300 сддаадбббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд бсбсдадс348 <210> 66 <211> 348
- 116 013878 <212> ДНК <213> Ното зарюпз <400> 66 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббсас дсббабссда бдабдбдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсадад абббсдссбб сдддббсбба басабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааадабссб300 сддаадбббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд бсбсдадс348 <210> 67 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 67 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббадд дсббабссда бдабдбдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсадад абббсдссбб сдддббсбба басабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааадабссб300 сддаадбббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд бсбсдадс348 <210> 68 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 68 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббббд дсббабссда бдабдбдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсадад абббсдсссб сдддббсбба басабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааадабссб300 сддаадбббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд бсбсдадс348 <210> 60 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 69 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббббд дсббабссда бдабдбдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсадад абббсдссбб сдддббсбба басабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааадабссб300 сддаадбббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд бсбсдадс348 <210> 70' <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зархепз <400> 70 даддбдсадс адббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассббббдд дсббабссда бдабдбдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсадад абббсдссбб сдддббсбба басабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааадабссб300 сддаадбббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд бсбсдадс348 <210> 71
- 117 013878
<211> 34 8
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 71
зарлепз даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда еддаадРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсРададРд Рдаадддссд асадссРдсд асРасРдддд
Рдддддаддс сассРРРсад ддРсРсадад дРРсассаРс Рдссдаддас Рсадддаасс
РРддРасадс дсР.РаРссда аРРРсдссРР Рсссдсдаса аседеддРаР сРддРсассд еРддддддРе РдаРдРдддР едддРРеРРа аРРссаадаа аРРасРдРдс РсРададс ссРдсдРсРс ссдссаддср РасаРасРас сасдсРдРаР дааадаРссР <21 0>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зархепз <400> даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда еддаадРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсРададРд Рдаадддссд асадссРдсд асРасРдддд рдддддаддс сассРРРддд ддРсРсадад дРРсассаРс Рдссдаддас Рсадддаасс
РРддРасадс сасРаРссда аРРРсдссРР Рсссдсдаса ассдсддРа! сРддРсассд еРддддддРе РдаРдРдддР едддРРеРРа аРРссаадаа аРРасРдРдс РсРсдадс ссрдсдссрс ссдссаддсР РасаРасРас сасдсРдРаР дааадаРссР <21 0>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зархепз <4 00> даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда еддаадРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсРададРд Рдаадддссд асадссРдсд асРасРдддд
Рдддддаддс сассРРРддд ддРсРсадад дРРсассаРс Рдссдаддас Рсадддаасс
РРддРасадс РРдРаРссда аРРРсдссРР Рсссдсдаса ассдсддрар сРддРсассд еРддддддРе РдаРдрдддР едддРРеРРа аРРссаадаа аРРасРдРдс РсРсдадс ссРдсдТсРс ссдссаддсР расаРасРас сасдсРдРаР дааадаРссР <210>
<211>
<212>
<213>
348 ДНК Ното зархепз <400> даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда еддаадРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсРададРд рдаадддссд асадссРдсд асРасРдддд рдддддаддс сассРРРддд ддРсРсадад дррсассасс рдссдаддас Рсадддаасс
РРддРасадс РддРаРссда аРРРсдссРР Рсссдсдаса ассдсддРаР сРддРсассд еРддддддРе рдардрдддр едддРРеРРа аРРссаадаа аРРасРдрдс РсРсдадс ссрдсдрсрс ссдссаддсР РасаРасРас сасдсРдРаР дааадаРссР <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното
5ар1епз <400> даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда еддаадРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсРададРд Рдаадддссд асадссРдсд асРасРдддд рдддддаддс сассРРРддд ддРсРсадад дРРсассаРс Рдссдаддас Рсадддаасс
РРддРасадс дсРРРсссда аРПсдссЙ Рсссдсдаса ассдсддРаР сРддРсассд еРддддддРе рдардрдддр едддРРеРРа аРРссаадаа аРРасРдРдс РсРсдадс ссРдсдР сРс ссдссаддсР Р асаРасРас сасдсРдРа! дааадаРссР
- 118 013878
<210> 76
<211> 348
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 76
зараепз даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд ердсааабда сдсдссРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР десРададРд 1даадддссд асадссРдсд асРасРдддд рдддддаддс сассРРРаад ддРсРсадад дРОсассаРс Рдссдаддас Рсадддаасс
РРддРасадс дсРРаРссда аееосдссео Рсссдсдаса аседеддРаР срддрсассд срддддддрс Раардрдддр едддРРеРРа арбссаадаа аРРасбдрдс РсРсдадс ссрдсдрср с ссдссаддсР РасаРасРас сасдеРдбаР дааадар ссс <210 <211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното заррепэ <400>
даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда сдсаадРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсРададРд Рдаадддссд асадссСдсд асРасРдддд
Рдддддаддс сассРРРаад ддрсрсадад дРРсассаРс Рдссдаддас Рсадддаасс
РРддРасадс дсРРаРссда арррсдссРЬ Рсссдсдаса ассдсддрар срддрсассд еРддддддРе РааРдРдддР едддСРеРРа аррссаадаа аРРасРдРдс РсРсдадс ссРдсдРсРс ссдссаддсР РасаРасРас сасдсРдЬар даааРссссс
120
180
240
300
348 <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зар1епз <400> даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд еРдсаааРда сдсаадРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР д(. с С а да др д Рдаадддссд асадссРдсд асРасРдддд
Рдддддаддс сассРРРаад ддбсРсадад дРРсассаРс Рдссдаддас Рсддддаасс
РРддРасадс дсррарссда аРРРсдссРР Рсссдсдаса аседеддРаР сРддРсассд с^ддддддтс РааРдРдддР едддррерра асРссаадаа аРРасРдРдс РсРсдадс ссРдсдРсРс ссдссаддсР РасаРасРас сасдсРдРа! даааассссс
120
180
240
300
348 <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зараепз <400> даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд сбдсаааРда едддадрррд
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсРададРд Рдаадддссд асадссРдсд асрасбдддд
РдддддаддР сассРОРаад ддРсРсадад дРРсассаРс Рдссдаддас рсадддаасс
РРддРасадс дсРРаРссда арррсдссрр Рсссдсдаса ассдсддрар сОддРсассд еРддддддРе РааРдРдддР едддРРеРРа аРОссаадаа аРРаердбде
РсРсдадс сеРдедР ере ссдссаддсР расаРасРас сасдсРдРаР дааадаРссР
<2 10> 80
<2 11> 348
<2 12> ДНК
<2 13> Ното
<4 00> 80
зартепз даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда сддсдсРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсРададРд Рдаадддссд асадссРдсд асРасРдддд
Рдддддаддс сассРРРаад ддРсРсадад дРРсассаРс Рдссдаддас Рсадддаасс
РРддРасадс деррарссда аЫРсдссРР гсссдсдаса ассдсддрар срддрсассд еРддддддРе РааРдРдддС едддРРеРРа аРгссаадаа аРРасРдРдс РсРсдадс ссрдсдрсрс ссдссаддсР РасаРасРас сасдсрдрар дааадаРссс
120
180
240
300
348
- 119 013878
<210> 81
<211 > 348
<212> ДНК
<21 3> Ното
<4 00> 81
даддЕдсадс ЕдЕЕддадЕс Едддддаддс ЕЕддЕасадс сЕддддддЕс ссЕдсдЕсЕс60
ЕссЕдЕдсад ссЕссддаЬЕ сассЕЕЕаад дсЕЕаЕссда ЕааЕдЕдддЕ ссдссаддсЕ120 ссадддаадд дЕсЕададЕд ддЕсЕсадад аЕЕЕсдссЕЕ сдддЕЕсЕЕа ЕасаЕасЕас180 дсадасЕссд Едаадддссд дЕЕсассаЕс Есссдсдаса аЕЕссаадаа сасдсЕдЕаЕ240 сЕдсаааЕда асадссЕдсд Едссдаддас ассдсддЕаЕ аНасЕдЕдс дааадаЕссс300 сдсЕЕсЕЕЕд асЕасЕдддд Есадддаасс сЕддЕсассд ЕсЕсдадс348 <210> 82 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зар!епз <400 82 даддЕдсадс ЕдЕЕддадЕс Едддддаддс ЕЕддЕасадс сЕддддддЕс ссЕдсдЕсЕс60
ЕссЕдЕдсад ссЕссддаЕЕ сассЕЕЕаад дсЕЕаЕссда ЕааЕдЕдддЕ ссдссаддсЕ120 ссадддаадд дЕсЕададЕд ддЕсЕсадад аЕЕЕсдссЕЕ сдддЕЕсЕЕа ЕасаЕасЕас180 дсадасЕссд Едаадддссд дЕЕсассаЕс Есссдсдаса аЕЕссаадаа сасдсЕдЕаЕ240 сЕдсаааЕда асадссЕдсд Едссдаддас ассдсддЕаЕ аЕЕасЕдЕдс даааассссс300 аЕсаадЕЕЕд асЕасЕдддд Есадддаасс сЕддЕсассд ЕсЕсдадс348 <210> 83 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното эар1епз
- Л Р Л-. ГЧ ·*>
счииэ оо даддЕдсадс ЕдЕЕддадЕс Едддддаддс ЕЕддЕасадс сЕддддддЕс ссЕдсдЕсЕс60
ЕссЕдЕдсад ссЕссддаЕЕ сассЕЕЕаад дсЕЕаЕссда ЕааЕдЕдддЕ ссдссаддсЕ120 ссадддаадд дЕсЕададЕд ддЕсЕсадад аЕЕЕсдссЕЕ сдддЕЕсЕса ЕасаЕасЕас180 дсадасЕссд Едаадддссд дЕЕсассаЕс Есссдсдаса аЕЕссаадаа сасдсЕдЕаЕ240 сЕдсаааЕда асадссЕдсд Едссдаддас ассдсддЕаЕ аЕЕасЕдЕдс дааадаЕЕЕс300
ЕсдсадЕЕЕд асЕасЕдддд Есадддаасс сЕддЕсассд ЕсЕсдадс348 <210> 84 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зараепз < 4 0 0 > 84 даддЕдсадс ЕдЕЕддадЕс Едддддаддс ЕЕддЕасадс сЕддддддЕс ссЕдсдЕсЕс60
ЕссЕдЕдсад ссЕссддаЕЕ сассЕЕЕаад дсЕЕаЕссда ЕаЕЕдЕдддЕ ссдссаддсЕ120 ссадддаадд дЕсЕададЕд ддЕсЕсадад аЕЕЕсдссЕЕ сдддЕЕсЕЕа ЕасаЕасЕас180 дсадасЕссд Едаадддссд дЕЕсассаЕс Есссдсдаса аЕЕссаадаа сасдсЕдЕаЕ240 сЕдсаааЕда асадссЕдсд Едссдаддас ассдсддЕаЕ аЕЕасЕдЕдс дааадаЕссЕ300 сддаадЕЕЕд асЕасЕдддд Есадддаасс сЕддЕсассд ЕсЕсдадс348 <210> 85 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зараепз <400> 85 даддЕдсадс ЕдЕЕддадЕс Едддддаддс ЕЕддЕасадс сЕддддддЕс ссЕдсдЕсЕс60
ЕссЕдЕдсад ссЕссддаЕЕ сассЕЕЕаад дсЕЕаЕссда ЕааЕдЕдддЕ ссдссаддсс120 ссадддаадд дЕсЕададЕд ддЕсЕсадад аЕЕЕсдссЕЕ сдддсаадаЕ даадЕасЕас180 дсадасЕссд Едаадддссд дЕЕсассаЕс Есссдсдаса аЕЕссаадаа сасдсЕдЕаЕ240 сЕдсаааЕда асадссЕдсд Едссдаддас ассдсддЕаЕ аЕЕасЕдЕдс даааассссс300
- 120 013878 асЕасЕдддд
Есддддаасс сЕддЕсассд
ЕсЕссадс сдсаадЕЕЕд
<2 10> 86
<2 11> 348
<2 12> ДНК
<2 13> Ното
<4 00> 86
зараепз даддЕдсадс ЕссЕдЕдсад ссадддаадд дсадасЕссд сЕдсаааЕда сдсаадЕ ЕЕд
ЕдЕЕддадЕс ссЕссддаЕЕ дЕсЕададЕд Едаадддссд асадссЕдсд асЕасЕдддд
Едддддаддс сассЕЕЕаад ддЕсЕсадад дЕЕсассаЕс Едссдаддас Есадддаасс
ЕЕддЕасадс дсЕЕаЕссда аЕЕЕсдссса Есссдсдаса ассдсддЕаЕ сЕддЕсассд сЕддддддЕс ЕааЕдЕдддЕ ссддЕЕсЕЕа аЕЕссаадаа аЕЕасЕдЕдс ЕсЕсдадс ссЕдсдЕсЕс ссдссаддсЕ ЕасаЕасЕас сасдсЕдЕаЕ даааЕссссс
120
180
240
300
348 <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зартепв <400>
даддЕдсадс ЕссЕдЕдсад ссадддаадд дсааасЕссд сЕдсаааЕда сдсдссЕЕЕд
ЕдЕЕддадЕс ссЕссддаЕЕ дЕсЕададЕд Едаадддссд асадссЕдсд асЕасЕдддд
Едддддаддс сассЕЕЕаад ддЕсЕсадад дЕЕсассаЕс Едссдаддас Есадддаасс
ЕЕддЕасадс дсЕЕаЕссда аЕЕЕсдссЕЕ Есссдсдаса ассдсддЕаЕ сЕддЕсассд
СЕддддддЕс ЕааЕдЕдддЕ СдддЕЕсЕЕа аЕЕссаадаа аЕЕасЕдЕдс ЕсЕсдадс ссЕдсдЕсЕс ссдссаддсЕ ЕасаЕасЕас сасдсЕдЕаЕ дааадаЕссс
120
180
240
300
346 <210>
<211 >
<212>
<213>
348 днк Исто зар^епз <400> даддЕдсадс ЕссЕдЕдсад ссадддаадд дсадасЕссд сЕдсаааЕда сдсаадЕЕЕд
ЕдЕЕддадЕс ссЕссддаЕЕ дЕсЕададЕд Едаадддссд асадссЕдсд асЕасЕдддд
Едддддаддс сассЕЕЕаад ддЕсЕсадад дЕЕсассаЕс Едссдаддас Есадддаасс
ЕЕддЕасадс дсЕЕаЕссда аЕЕЕсдсссЕ
Есссдсдаса ассдсддЕаЕ сЕддЕсассд сЕддддддЕс ЕааЕдЕдддЕ ссддЕЕсЕЕа аЕЕссаадаа аЕЕасЕдЕдс ЕсЕсдадс ссЕдсдЕсЕс ссдссаддсЕ ЕасаЕасЕас сасдсЕдЕаЕ даааассссс
120
180
240
300
348 <210>
<211>
<212>
<213>
349
ДНК
Ното заргепз <400>
даддЕдсадс -ЕдЕЕддадЕс
ЕссЕдЕдсад ссадддаадд дсадасЕссд сЕдсаааЕда сдддадЕЕЕд ссЕссддаЕЕ дЕсЕададЕд Едаадддссд асадссЕдсд асЕасЕдддд
Едддддаддс сассЕЕЕаад ддЕсЕ садад дЕЕсассаЕс Едссдаддас Есадддаасс
ЕЕддЕасадс дсЕЕаЕссда аЕЕЕсдссЕЕ Есссдсдаса ассдсддЕаЕ сЕддЕсассд сЕддддддЕс ЕааЕдЕдддЕ сдддЕсадаЕ аЕЕссаадаа аЕЕасЕдЕдс ЕсЕсдадс ссЕдсдЕсЕс ссдссаддсЕ даддЕасЕас сасдсЕдЕаЕ дааадаЕссЕ <210>
<211>
<212>
<213>
343
ДНК Ното яар1еп.з <400>
даддЕдсадс ЕссЕдЕдсад ссадддаадд дсадасЕссд
ЕдЕЕддадЕ с ссЕссддаЕЕ дЕсЕададЕд Едаадддссд
Едддддаддс сассЕЕЕаад ддЕсЕ садад дЕЕсассаЕс
ЕЕддЕасадс дсЕЕаЕссда аЕЕЕсдссЕЕ Есссдсдаса сЕддддддЕс ЕааЕдЕдддЕ сдддЕ аддЕс аЕЕссаадаа ссЕдсдЕсЕс ссдссаддсЕ дсддЕасЕас сасдсЕдЕаЕ
120
180
240
- 121 013878 сбдсааабда сдддадбббд асадссбдсд асбасбдддд бдссдаддас бсадддаасс ассдсддбаб сбддбсассд аббасбдбдс бсбсдадс дааадабссб
<210> 91
<2 11 > 348
<212> ДНК
<213> Ното
< 4 0 0> 91
зархепз даддбдсадс бссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда сддсдсбббд бдббддадбс ссбссддабб дбсбададбд бдаадддссд асадссбдсд асбасбдддд бдддддаддс сассбббаад ддбсбсадад дббсассабс бдссдаддас бсадддаасс ббддбасадс дсббабссда абббсдссбб бсссдсдаса ассдсддбаб сбддбсассд сбддддддб с баабдбдддб сдддбаддба аббссаадаа аббасбдбдс бсбсдадс ссбдсдбсбс ссдссаддсб садсбасбас сасдсбдбаб дааадабссс <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зарбепз <400> даддбдсадс бссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда сдсдссбббд бдббддадбс ссбссддабб дбсбададбд бдаадддссд асадссбдсд асбасбдддд бдддддаддс сассбббаад ддбсбсадад дббсассабс бдссдаддас бсадддаасс ббддбасадс дсббабссда абббсдссбб бсссдсдаса ассдсддбаб сбддбсассд сбддддддбс баабдбдддб сдддбдаддс аббссаадаа аббасбдбдс бсбсдадс ссбдсдбсбс ссдссаддсб даддбасбас сасдсбдбаб дааадабссс
120
180
240
300
348 <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното варбепв <400> даддбдсадс бссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда сдсдссбббд бдббддадбс ссбссддабб дбсбададбд бдаадддссд асадссбдсд асбасбдддд бдддддаддс сассбббадд ддбсбсадад дббсассабс бдссдаддас бсадддаасс ббддбасадс дсббабссда абббсдссбб бсссдсдаса ассдсддбаб сбддбсассд сбддддддбс баабдбдддб сдддбдадаа аббссаадаа аббасбдбдс бсбсдадс ссбдсдбсбс ссдссаддсб дсддбасбас сасдсбдбаб дааадабссс <210>
<211>
<212>
<21 3>
348
ДНК
Ното зарбепв <400> даддбдсадс бссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда сдсдссбббд бдббддадбс ссбссддабб дбсбададбд бдаадддссд асадссбдсд асбасбдддд бдддддаддс сассбббаад ддбсбсадад дббсассабс бдссдаддас бсадддаасс ббддбасадс дсббабссда абббсдссбб бсссдсдаса ассдсддбаб сбддбсассд сбддддддбс баабдбдддб сдддбдадда аббссаадаа аббасбдбдс бсб сдадс ссбдсдбсбс ссдссаддсб ддадбасбас сасдсбдбаб дааадабссс <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното
5ар1епз бдббддадбс ссбссддабб дбсбададбд бдддддаддс сассбббаад ддбсбсадад ббддбасадс дсббабссда абббсдссбб сб ддддддбс баабдбдддб сдддбаадаа ссбдсдбсбс ссдссаддсб дасдбасбас
120
180
- 122 013878
дсадасРссд Рдсадддссд дРРсассаРс Р сссдсдаса аРРссаадаа сасдсРдРаР 240
сРдсаааРда асадссРдсд Рдссдаддас ассдсддРаР аРРасРдРдс дааадаРссс 300
сдсдссРРРд асрасрдддд Рсадддаасс сРддРсассд РсРсдадс 348
<210> 96
<211> 348
<212> ДНК
<213> Ното зарюпз
<400> 96
даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда сдсдссРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсРададРд рдаадддссд асадссРдсд асрасрдддд рдддддаддс сассРРРаад ддРсРсадад дРРсассаРс Рдссдаддас Рсадддаасс
РРддРасадс дсРРаРссда аРРРсдссРР Рсссдсдаса ассдсддРаР сРддРсассд еРддддддРе РааРдРдддР сдддРаадаа аРРссаадаа аРРасРдРдс РсРсдадс ссРдсдРсрс ссдссаддсР даадРасРас сасдсРдРаР дааадаРссс
120
180
240
300
348 <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зараепа <400> даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда еддаадРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсРададРд Рдаадддссд асадссРдсд асрасрдддд
Рдддддаддс сассРРРаад ддРсРсадад дРРсассаРс Рдссдаддас Рсадддаасс
РРддРасадс дсРРаРссда аРРРсдссРР Рсссдсдаса ассдсддРаР сРддРсассд еРддддддРе РааРдРдддР едддрдддра аРРссаадаа аРРасРдРдс РсРсдадс ссРдсдРсрс ссдссаддсР РасаРасРас сасдсРдРаР дааадаРссР
120
180
240
300
348 <210>
<211 >
<212>
<213>
348 ДНК
Ното зархепз <400>
даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасдадд сРдсаааРда еддаадРРРд
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсРададРд Рдаадддссд асадссРдсд асрасрдддд
Рдддддаддс сассРРРаад ддРсРсадад дРРсассаРс Рдссдаддас Рсадддаасс
РРддРасадс дсРРаРссда аРРРсдссРР Рсссдсдаса ассдсддРаР сРддРсассд еРддддддРе РааРдРдддР сдддРЬсРРа аРРссаадаа аРРасРдРдс РсРсдадс ссРдсдРсрс ссдссаддсР РасаРасРас сасдсРдРаР дааадаЬссР
120
180
240
300
348 <210>
<211>
<212>
<213>
348
ДНК
Ното зар!епз <4 00> даддРдсадс РссРдРдсад ссадддаадд дсадасРссд сРдсаааРда еддаддр РРд
РдРРддадРс ссРссддаРР дРсРададРд Рдаадддссд асадссРдсд асрасрдддд
Рдддддаддс сассРРРаад ддр сРсадад дРРсассаРс Рдссдаддас Рсадддаасс
РРддРасадс дсРРаРссда аРРРсдссРР Рсссдсдаса ассдсддРаР сРддРсассд еРддддддРе РааРдРдддР сдддРсасаа аРРссаадаа аРРасРдРдс РсРсдадс ссРдсдРсрс ссдссаддсР саадРасРас сасдсРдРаР дааадаРссО
<210> 100
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното
<400> 100
заргепз
Азр Не С1г> Мер ТНг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи
Зег А1а Зег Уа1 С1у
- 12З 013878
10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 20 Не ТЬг Суэ Агд А1а 25 Зег С1п Тгр Не 61у 30 Рго С1и
Беи Зег Тгр Туг С1п С1п Буз Рго С1у Буз А1а Рго Бу 5 Беи Беи Не
35 40 45
Туг Н13 С1у Зег 11е Беи С1п Зег С1у Ча1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1 у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг Не Зег Зег Беи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Агд Не Б Туг А,гд Рго А1а
95 90 95
ТЬг РЬе С1у Й1п С1у ТЬг Буз Уа1 С1и Не Буз Агд
100 105
<2 1с 1> 1! 31
<21: 1> К 18
<212> П1 ?Т
<213> Ното зари эпз
<400> 101
Азр Не С1п Меб ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Беи Зег А1а Зег Ча1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Ча1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Агд С1и
20 25 30
Беи Буз Тгр Туг б1п С1п Буз Рго б1у Буз А1а Рго Агд Беи Беи Не
35 40 45
Туг Низ С1у 5ег Ча1 Беи С1п Зег С1у Ча1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг Не Зег Зег Беи С1п Рго
65 70 75 90
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Азр РЬе РЬе Ча1 Рго Азр
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Буз Ча! С1и Не Буз Агд
100 105
<2П 0> 1( 12
<21: 1> 1( 18
<212> П] ?Т
<21: 3> Ното зархепз
<400> 102
Азр Не С1п Меб ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Беи Зег А1а Зег Ча1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Азр 11е А1а Азп Азр
20 25 30
Беи Меб Тгр Туг С1п С1п Буз Рго С1у Буз А1а Рго Буз Беи Беи Не
35 40 45
Туг Агд Азп Зег Агд Беи С1п С1у С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег б1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг Не Зег Зег Беи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п 61п Беи Ча1 Н1з Агд Рго Туг
85 90 95
ТЬг 11е С1у С1п С1у ТЬг Буз Уа1 С1и Не Буз Агд
100 105 <210> 103 <211> 109 <212> ПРТ <213> Нолю зар1епз
- 124 013878 <400 103
Азр 1 Не С1п МеР ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зе г 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 Тйг Не ТНг Суз Агд А1а Зег С1п РНе Не С1у Рго Н1з
20 25 30
Ьеи Т1тг Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Н1з Зег Зег Ьеи Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЪг Азр РНе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Туг Мер Туг Туг Рго Зег
85 90 95
ТНг Р1те С1у Й1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 Ьуз 11е Ьуз Агд
100 105
<21( 9> 1( 04
<21: 1> 1( 08
<2ΐ: г> π: 9Т
<213> Ното зар1еп5
<400> 104
Азр 11е С1п Мер ТР1Г С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Рго С1и
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьув Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Н15 ТЬг Зег Не Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго 5ег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег (Ну Зег С1у ТЬг Азр РНе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РИе А1а ТИг Туг Туг Суз С1п С1п Туг Мер РЬе С1п Рго Агд
85 90 95
ТЬг Рке С1у С1п 61у Ткг Ьуз Уа1 Е1и Не Агд Агд
100 105
<210> 105
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зар1епз
<400> 105
Азр 11е С1п Мек Не С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п РЬе Не С1у Азп С1и
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Низ А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег С1у УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег 61у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РНе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Уа1 Ьеи С1у Туг Рго Туг
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 106
<211? 108
- 125 013878 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 106
Азр 1 Не 61п Меб ТЬг 5 С1 г; Зег Рг о Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 01 у
Азр Агд Уа1 ТОг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Рго С1и
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Суз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Н15 С1у Зег 11е Ееи О1п Зе г С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
8ег С1у Зег С1у ТЬг Азр Р1пе ТЬг Се и ТЬг 11е Зег Зег беи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Уа1 Се и Туг Зег Рго Ьеи
85 90 95
ТИг РНе С1у С1п С1у ТЬг Туз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<2П Э> 1< 37
<21: 1> п 38
<212> П РТ
<21: 3> Ногтю зардепз
<400> 107
Айр Не С1п Меб ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Тгр 11е С1у Азп С1и
20 25 30
Ьеи Суз Тгр Туг С 1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Меб Зег Зег Ьеи Ьеи Й1п Зег 01у 7а1 Рго Зег Агд РНе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у Т11Г Азр РЬе ТЬ.г Теи ТНг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр Ьеи А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п <31п ТЙ Ьеи Ьеи Ьеи Рго РЬе
85 90 95
ТЪг РЬе 61у С1п С1у Тбтг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 108 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 108
Азр 1 Не С1л Меб Т11Г 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег '/а! 15 С1у
Азр Агд Уа1 Тйг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр 11е Е1у Рго С1и
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Н13 С1у Зег Не Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у Тйг Азр РИе ТНг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1и С1п Агд Ьеи Туг Туг Рго С1у
85 90 95
Тйг РЬе С1у С1п С1у ТНг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
- 126 013878 <210> 109 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 109
Азр 1 Не <31п Меб ТНг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТНг Не ТНг Суз Агд А1а Зег С1п Зег Не С1у Агд С1и
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Мер Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг ΗΪ5 Зег Зег Азп Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег С1 у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РНе А1а ТНг Туг Туг Суз С1п С1 η С1у МеТ Туг Тгр Рго Туг
85 90 95
ТНг РНе С1у С1п С1у ТНг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> но
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зарЬепз
<400> 110
Азр 11е С1п Меб ТНг <31п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а 5ег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг 11е ТНг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Ь1е Ьуз Рго А1а
20 25 30
Ьеи ΗΪ3 Тгр Туг С1п б1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Н15 С1у Зег Не Ьеи С1п Зег 61у Уа1 Рго 5ег Агд РНе Зег С1у
50 55 60
Зег 61у Зег 61у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РНе А1а ТНг Туг Туг Суз С1П С1п ТНг Ьеи РНе Меб Рго Туг
85 90 95
ТНг РНе С1у С1П С1у ТНг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 111 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 111
Азр 11е С1п Меб ТНг С1п Зег Рго
1 5
Азр Агд Уа1 ТНг 20 11е ТНг Суз Агд
Ьеи Ьеи Тгр 35 Туг СЬп С1п Ьуз Рго 40
Туг Азп 50 С1у Зег Меб Ьеи Рго 55 Азп
Зег 65 С1у Зег С1у ТНг Азр 70 РНе ТНг
61и Азр РНе А1а ТНг 85 Туг Туг Суз
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 61 у
А1а 25 Зег С1п Зег Не Зег 30 ТНг А1а
С1у Ьуз А1а Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи Не
С1у Уа1 Рго Зег 60 Агд РНе Зег С1у
Ьеи ТНг 11е 75 Зег Зег Ьеи С1п Рго 80
С1п С1п 90 ТНг Тгр Азр ТНг Рго 95 МеН
- 127 013878
ТЙг Рке С1у С1п 100 С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 105 Не Ьуз Агд
<210> 112
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното заргепз
<400> 112
Азр Не С1п Ме1 ТЬг 61п Зег Рго Зег Зег Беи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг Не ТНг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Низ Азр
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго (Ну Ьуз А1а Рго Ьуз Теи Ьеи Не
35 40 45
Туг Н13 Зег Зег Зег Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд Рке Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у Ткг Азр РНе ТНг Ьеи Тйг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр Уа1 А1 а ТНг Туг Туг Суз С1п Е1п Ьеи Мер С1у Туг Рго РЬе
85 90 95
ТЬг РНе С1у С1П (31у Ткг Ьуз Уа1 С1и Не Ъуз Агд
100 105
<21 о> 1: 13
<21; 1> и 98
<21: 2> Πί РТ
<213> Ното зартепз
<400> ι: 13
Азр Не С1п Ме£ ТНг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 Ткг Не Ткг Суз Агд А1.а Зег С1п Азр 11е С1у С1у Ьеи
20 25 30
Ьеи Уа1 Тгр Туг С1п С1 и Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Агд Зег Зег Туг Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег 61у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТИг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр Рке А1а Ткг Туг Туг Суз С1п С1п ТА г Тгр С1у Не Рго Н15
85 90 95
ТА г РИе С1у С1п С1у ТИг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<2ΐο> 1: 14
<211> П 08
<212> П1 РТ
<213> Ното гаргепз
<400> 114
Азр 11е С1п МеЬ ТНг С1п 8ёг Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЪг Су ε Агд А1а Зег С1п Ьуз Не РНе Аз η С1у
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Н15 Зег Зег Τ/1Γ Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд Рке Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЙг Азр Рке ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 Θ0
- 128 013878
С1и Азр ЕЪе А1а ТНг 85 Туг Туг Суз С1п С1п 90 Уа1 Ьеи Ьеи Туг Рго Туг 95
Тйг Рйе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа 1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<2П 0? 1 15
<21: 1> П 38
<21: 2> П1 РТ
<21: 3> Ното заргепй
<400> ι: 15
Азр 11е С1п МеЕ ТЕ г Й1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1 а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Аг д Уа1 Йи 11е Ж Суз Агд А1а Зег С1п Зег Не С1у ТЬг Азп
20 25 30
Ьеи 5ег Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Агд Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Агд Т11Г Зег МеЕ Ьеи С1л Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег (Ну
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЙе Тйг Ьеи ТЕ г 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РНе А1а ТЕг Туг Туг Суз С1п б1п С1п РЬе РНе Тгр Рго Низ
85 90 95
Т)тг Рке С1у Й1л Й1у ТЪг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 116
<211> 118
<212> ПРТ
<213> Ното
<400> 116
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 61п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Агд Ьеи Туг
20 25 30
Азр МеЕ Уа1 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Туг 11е Зег Зег С1у С1у Зег С1у ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЙе Т11Г 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ткг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЕ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а 7а1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз А1а С1у С1у Агд А1а Зег РЕе Азр Туг Тгр С1у С1л С1у ТЕ1Г
100 105 НО
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210 117
<211> 116
<212> ПРТ
<213> Ното зархепз
<400> 117
С1и Уа! С1п Ьеи Ьеи С1и Зег (31 у С1у С1у Ьеи Уа1 б1п Рго (31у С1у
1 5 1 л 4- У 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у Рйе Т11г Рке Ηίε Ьеи Туг
20 25 30
Азр МеЕ МеЕ Тгр Уа1 Агд εΐη А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
- 129 013878
40 45
Зег РНе 50 Не С1у С1у Азр 31у 55 Ьеи Азп ТЬг Туг Туг 60 А1а Азр Зег Уа1
Ьуз С1у Агд РНе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 10 75 80
Ней С1п Мер Азп Зе г Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз А1а С1у Ткг С1п РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТНг Уа1 Зег Зег
115
<210> 118 <211> 119 <212> ПРТ <213> Ното заргепз
<4оо> ι: 18
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у 61у 01у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТЬг РЬе Азп Ьуз Туг
20 25 30
РГО Мер Мер Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег (Ни 11е Зег Рго Зег С1у С1п Азр Т!и Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТН.Г Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТР1Г А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азп Рго С1П 11е Ьеи Зег Азп РРе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у
100 105 НО
ТЙГ Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 119 <211> 124 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 119
С1и νβΐ С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у 61у Ьеи νπ С1п Рго СИу С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе С1п Тгр Туг
20 25 30
Рго Мер Тгр Тгр Уа1 Агд С1П А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Ьеи Не 31и С1у С1п С1у Азр Агд ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 Θ0
Ьеи С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а (Пи Азр Т11Г А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз А1а 31у Азр Агд ТИг А1а С1у Зег Агд С1у Азп Зег РРе Азр
100 105 110
Туг Тгр <31у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТНг 7а1 Зег Зег
115 120
<210> 120 <211> 121 <212> ПРТ
- 1З0 013878
<21 3> Н< это 8ар1€П5
<401 з> ι: 10
Сби Уаб С1п беи беи Сби Зег Сбу Сбу Сбу беи Оа1 Сбп Рго Сбу Сбу
1 5 10 15
Зег беи Агд беи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе буз Аба Туг
20 25 30
Сби Меб Сбу Тгр Уа1 Агд Сбп Аба Рго С1у буз Сбу беи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег С1у Не Зег Рго Азп С1у Сбу Тгр ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег буз Азп ТЬг беи Туг
65 70 75 80
беи Сбп Ме1 Азп Зег беи Агд Аба Сби Азр ТЬг А1а Уаб Туг Туг Суз
35 90 95
Аба буз Сби Зег Не Зег Рго ТЬг Рго беи С1у РЬе Азр Туг Тгр Сбу
100 105 110
Сбп Сбу ТЬг беи Уа1 ТЬг Уаб Зег Зег
115 120
<211 Э> 1 21
<21: 1> 1 16
<21: г> п: РТ
<21: 3> Ното зар1! ЭП5
<400> 121
С1и Уа1 Сбп беи беи С1и Зег С1у Сбу Сбу беи Уаб Сбп Рго Сбу Сбу
1 5 10 15
Зег беи Агд беи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе ТЬг Сбу Туг
20 25 30
Сби Меб С1у Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу буз Сбу беи С1и Тгр Уаб
35 40 45
Зег Туг ббе Зег Агд Сбу Сбу Агд Тгр ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уаб
50 55 60
буз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег буз Азп ТЬг беи Туг
65 70 75 80
беи Сбп Меб Азп Зег беи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суя
85 90 95
Аба Ьуэ Зег Азр ТЬг Меб РЬе Азр Туг Тгр С1у Сбп Сбу ТЬг беи Уаб
100 105 110
ТЬг Уаб Зег Зег
115 <210> 122 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарюпз <400> 122
Сби 1 Уа1 Сбп беи беи 5 Сби Зег С1у Сбу Сбу 10 беи Уаб Сбп Рго Сбу 15 Сбу
Зег беи Агд беи Зег Суз Аба А1а Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Зег Аба Туг
20 25 30
Сби Меб Сбу Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу був Сбу беи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег РЬе Не Зег С1у Сбу Сбу Агд Тгр ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уа1
50 55 60
буз Обу Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег буз Азп ТЬг беи Туг
65 70 75 30
беи Сбп Меб Азп Зег беи Агд Аба С1и Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба буз Туг Зег Сби Азр РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг беи Уа1
- 131 013878
ТЬг Уа! Зег 115 100 Зег 105 110
<210> 123
<211> 116
<212> ПРТ
<213> Ното 5ар1епз
<400> 123
С1и Уа1 С1п Деи Деи С1и Зег С1у С1у С1у Деи Уа1 Е1п Рго 01 у С1 у
1 5 10 15
Зег Деи Агд Деи Зег Суз А1а А1а Зег Й1у РЬе ТЬг РЬе С1у А1а Туг
20 25 30
Рго МеД МеД Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Дуз С1у Деи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег СДи Не Зег Рго Зе г С1у Зег Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр Зе г Уа1
50 55 60
Дуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Дуз Азп ТЬг Деи Туг
65 70 75 80
Деи С1п МеС Азп Зег Деи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Дуз Азр Рго Агд Дуз РЬе Азр Туг Тгр 01 у С1п С1у ТЬг Деи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<21 о> ι: 24
<21 1> 1: 23
<21: 2> ш РТ
<21: з> н< это 5з.р1епз
<401 э> ι: 24
С1и Уа1 С1п Деи Деи С1и Зег С1у С1у С1у Деи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Деи Агд Деи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе С1п РЬе Туг
20 25 30
Дуз Мер С1у Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Дуз С1у Деи С1и Тгр Уа1
35 4 0 45
Зег Зег Не Зег Зег Уа1 С1у Азр А1а ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Дуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Дуз Азп ТЬг Деи Туг
65 70 75 80
Деи 61п МеЬ Азп Зег Деи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Дуз МеС С1у С1у С1у Рго Рго ТЬг Туг 7а1 Уа1 Туг РЬе Азр Туг
100 105 110
Тгр С1у С1п С1у ТЬг Деи Уа1 ТЬг Уа1 Зег 8ег
115 120
<21 0> 125
<211> 123
<212> ПРТ
<213> Ното зархепз
<4005 125
С1и V; 11 С1п Деи Деи С1и Зег С1у С1у С1у Деи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Де ;и Агд Деи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе С1у С1и Туг
20 25 30
С1у Ме 15 Туг Тгр ν31 Агд С1п А1а Рго С1у Дуз С1у Деи С1и Тгр 7а 1
- 1З2 013878
35 40 45
Зег Зег Не Зег С1и Агд <31 у Агд Ьеи ТКг Туг Туг А1а Азр Зег 7'а1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТИг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТА г Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЕ Азп Азп Ьеи Агд А1а С1и Азр ТАг А1а Ча1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Зег А1а Ьеи Зег Зег С1и 01 у Ρϊΐθ Зег Агд Зег РАе Азр Туг
100 105 110
Тгр С1у С1п 31у ТЬг Геи Уа1 ТЬг Уа1 Зег 5ег
115 120
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТАг РАе Зег Азр Туг
20 25 30
А1а Мер Туг Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег 5ег Не ТЬг А1а Агд С1у РАе Не ТЕ1Г Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе Т1гг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТАг Ьеи Туг
65 70 75 80
Теи С1п МеЕ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТАг А1 а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Зег 61у РАе Рго Н1з Ьуз Зег 61у Зег Азп Туг РАе Азр Туг
100 105 НО
Тгр С1у С1п С1у ТАг Ьеи Уа1 ТАг Уа1 Зег Зег
115 120
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 61п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РАе ТАг РАе Агд Ьеи Туг
20 25 30
Азр МеЕ МеЕ Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз 61у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег РАе 11е С1у С1у Азр СЬу Ьеи Азп ТАг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз 61у Агд РАе ТАг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТАг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЕ Азп Зег Ьеи Агд А1а Ии Азр ТАг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РАе Азр Туг Тгр 61у С1п С1у ТАг Ьеи Уа1
100 105 110
ТАг Уа1 Зег Зег
115
- 133 013878 <213> Ното зар1епз <400> 128
Сби 1 Уа1 Сбп беи беи 5 Сби Зег С1у Сбу Сбу 10 беи Уаб Сбп Рго Сбу 15 Сбу
Зег беи Агд беи Зег Суз Аба Аба Зет Сбу РЬе ТЬг РЬе Зег РЬе РЬе
20 25 30
Азр Меб Меб Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу буз Сбу беи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег РЬе 11е Сбу Сбу Азр 61 у беи Азп ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
буз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег буз Азп ТЬг беи Туг
65 70 75 80
беи Сбп Меб Азп Зег беи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба буз А1а Сбу ТЬг Сбп РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг беи Уаб
100 105 110
ТЬг Уаб Зег Зег
115
<210> 629 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното 5ар1епз
<400> 129
Сби Уаб Сбп беи беи Сби Зег С1у Сбу Сбу беи Уаб Сбп Рго Сбу Сбу
1 5 10 15
Зег беи Агд беи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Меб беи РЬе
20 25 30
Азр Меб МеЬ Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу буз Сбу беи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег РЬе 1бе Сбу Сбу Азр Сбу беи Азп ТЬг Туг Туг Аба Аэр Зег Уаб
50 55 60
буз Сбу Агд РЬе ТЬг 11е 8е г Агд Азр Азп Зег буз Азп ТЬг беи Туг
65 70 75 80
беи Сбп МеС Азп Зег беи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба буз Аба Сбу ТЬг Сбп РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг беи Уаб
100 105 110
ТЬг Уаб Зег Зег
115
<210> 130 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното заргепз
<400> 130 Сби Уаб Сбп беи беи Сби Зег Сбу Сбу Сбу беи Уаб Сбп Его Сбу Сбу
1 5 60 15
Зег беи Агд беи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Рго беи Туг
20 25 30
Азр МеЬ Меб Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу буз Сбу беи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег РЬе Не Сбу Сбу Азр Сбу беи Азп ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
буз Сбу Агд РЬе ТЬг 1бе Зег Агд Азр Азп Зег буз Азп ТЬг беи Туг
65 70 75 80
беи Сбп Меб Азп Зег- беи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба буз Аба Сбу ТЬг Сбп РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг беи Уаб
- 134 013878
115 <210> 131 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 131
Б1и Уа1 С1п Ьеи Деи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТА г РКе Рго Ьеи Туг
20 25 30
Азр Мер Мер Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Рке Не С1у С1у Азр С1у Ьеи Аз η ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз б1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Аз η Зег Ьуз Азп ТА г Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз А1а С1у ТЬг С1п РЬе АЗр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТНг Уа1 Зег Зег
115
<210> <211> <212> <213> 132 116 ПРТ Ното зар!епз
<400> 132
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РПе ТПг РПе С1п Туг РЬе
20 25 30
Азр Мер Мер Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр 7а1
35 40 45
Зег РПе Не С1у С1у Азр С1у Ьеи Азп ТАг Туг Туг А1а Азр Зег 7а1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РИе ТЬг Не Зег Агд Азр Аэп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мер Азп Зег Ъеи Агд А1а С1и Азр ТЪг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз А1а С1у ТКг С1п РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТНг Ьеи Уа1
100 105 НО
ТАг Уа1 Зег Зег
115
<210> 133
<211> 116
<212> ПРТ
<213> Ното зар1епз
<400> 133
С1и УаТ С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго 61у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Низ Ьеи Туг
20 25 30
Азр Мер Мер Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз 61 у Ьеи С1и Тгр Уа1
- 135 013878
40 45
Зег РЬе 50 116 С1у С1у Азр С1у 55 Беи Аз η ТЬг Туг Туг 60 А1 а Азр Зег Уа1
Буз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Аз П Зег 1уз Аз η ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи С1п Мер Азп Зег Беи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Буз 8ег Рго Агд С1п РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Беи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 134 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зар!епз <400> 134
С1и 1 УаБ С1п Беи Беи 5 Й1и Зег С1у С1у С1у 10 Беи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Беи Агд Беи Зег Суз А1а А1 а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Н13 Беи Туг
20 25 30
Азр Мер Мер Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Буз С1у Беи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег РЬе 11е С1у С1у Азр С1у Беи Азп ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Буз Е1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Буз Азп ТНг Беи Туг
65 70 75 80
Беи С1п МеР Азп Зег Беи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1 а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Буз Аз η Рго Агд С1п РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п 61у ТБ г Беи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 135 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарБепз <400? 135
С1и 1 Уа1 С1п Беи Беи 5 С1и Зег 31у С1у С1у 10 Беи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Беи Агд Беи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе ΗΪ3 Беи Туг
20 25 30
Азр МеБ Мер Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Буз С1у Беи С1и Тгр ка!
35 40 45
Зег РЬе Не С1у С1у Азр <31 у Беи Азп ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Буз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Аз η Зег- Буз Азп ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи 61п Мер Аз η Зег Беи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Буз Буз Зег МеБ С1п РЬе Азр Туг Тгр С1у СБп С1у ТЬг Беи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 136 <211> 116 <212> ПРТ
- 136 013878
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1 у С1у С1у 10 Ьеи ν3ι С1п Рго б1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у Рке Ткг Рке Ηί з Ьеи Туг
20 25 30
Азр Мек Мек Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго 01 у Ьуз 61у Ьеи С1и тгр Уа1
35 40 45
5ег РЬе Не С1у С1у Азр С1у Ьеи Азп Ткг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд Рке Ткг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп Ткг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи. С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр Ткг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Зег Рго Агд Ьуз Рке Азр Туг Тгр С1у С1п С1 у Ткг Ьеи Уа1
100 105 110
Ткг Уа1 Зег Зег
115
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у С1у С.1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у Рке Ткг Рке Н1з Ьеи Туг
20 25 30
Азр Мер Мер Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз 01у Ьеи (Ми Тгр Уа1
35 40 45
Зег Рке Не С1у С1у Азр С1у Ьеи Азп Ткг Туг Туг А1 а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд Рке ТАг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп Ткг Ьеи Туг
65 70 75 30
Ьеи С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр Ткг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз Рке Азр Туг Тгр С1у С1п С1у Ткг Ьеи 7а1
100 105 110
Ткг Уа1 Зег Зег
115
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и 5 Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег (Му Туг Рго Мек Тгр Тгр Уа1
20 25 30
Агд (Мп А1а ?го С1у Ьуз С1у Рго С1и Тгр Оа1 Зег Ьеи Не С1и С1у
35 40 45
01п С1у Азр Агд Ткг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 Ьуз С1у Агд Рке Ткг
50 55 60
Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп Ткг Ьеи Туг Ьеи С1п Мек Азп Зег
65 70 75 80
Ьеи Агд А1а С1и Азр Ткг А1а 7а1 Туг Туг Суз А1а Ьуз А1а С1у Азр
85 90 95
Агд Ткг А1а С1у Зег Агд (Му Азп Зег Рке Азр Туг Тгр (Му 01п С1у
- 137 013878
100 105 110
ТЬг Беи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 139 <211> 124 <212> ПРТ <213> Ното зарйепз <400> 139
С1и 1 Уа1 С1п Беи Беи 5 С1и Зег 51у 61у С1у 10 Беи Уа1 51 п Рго С1у 15 С1у
Зег Беи Агд Беи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе С1п Тгр А1а
20 25 30
Рго Меб Рго Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Буз С1у Беи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Беи Не С1и 61у С1п С1у Азр Аид ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Буз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Буз Азп ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи 61п Меб Азп Зег Беи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Ча1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Буз А1а С1у Азр Агд ТЬг А1а (31 у Зег Агд С1у Азп Зех РЬе Азр
100 105 110
Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Беи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 140 <211> 124 <212> ПРТ <213> Ното зархепз <400> 140
С1и 1 Ча1 С1п Беи Беи 5 С1и Зег СБу
Зег Беи Агд Беи 20 Зег Суз А1а А1а
Нхз Меб Рго 35 Тгр Ча1 Агд 61п А1а 40
Зег Беи 50 11е С1и С1у С1п С1у 55 Азр
Буз 65 С1у Агд РЬе ТЬг Б1е 70 Зег Агд
Беи СБп Меб Азп Зег 85 Беи Агд А1а
А1а Буз А1а 61у 100 Азр Агд ТЬг А1а
Туг Тгр С1у 115 С1п СБу ТЬг Беи Ча1 120
СБу СБу 10 Беи Ча1 С1п Рго СБу 15 СБу
Зег 25 СБу РЬе ТЬг РЬе 61п 30 Тгр Рго
Рго СБу Буз СБу Беи 45 С1и Тгр УаБ
Агд ТЬг Туг Туг 60 А1а Азр Зег Ча1
Азр Азп Зег 75 Буз Азп ТЬг Беи Туг 80
СБи Азр 90 ТЬг А1а УаБ Туг Туг 95 Суз
СБу 105 ТЬг Зег ЧаБ Агд Зег СБу Зег Азп Зег 110 РЬе АЗр
<210> <211> <212> <213> 141 124 ПРТ Ното зарБепз
<220> <221> <222> <223> иизокЕ 30 Хаа = Любая аминокислота
<400> 141
- 1З8 013878
6111 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 61и Зег С1у (31 у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Хаа Тгр Рго
20 25 30
Н1з Ме! Н15 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Пей Не С1и С1у С1п С1у Азр Агд ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Са1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Ме! Аз η Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз А1а 61у Азр Агд ТЬг А1а С1у Зег Агд С1у Азп Зег РЬе Азр
100 105 но
Туг Тгр 61у 61п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 142 <211> 124 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз
<4 0 ( 0> 1- 12
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе С1п Тгр Туг
20 25 30
Рго Мер Тгр Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Ьеи Не С1и С1у С1п С1у Азр Агд ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз А1а С1у Азр Агд Тгр Уа1 Ьеи Зег Агд С1у Азп Зег РЬе Азр
100 105 110
Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 143 <211> 124 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400 143
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у б1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе С1п Тгр Туг
20 25 30
Рго Г4е! Тгр Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Ьеи Ые С1и С1у С1п С1у Азр Агд ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Пе Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз А1а С1у Азр Агд Агд РЬе Ьеи Зег Агд 61у Азп Зег РЬе Азр
100 105 110
Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
- 139 013878 <210> 144 <211> 124 <212> ПРТ <213> Ното зарлепз <400> 144
61и 7а1 С1п Ьеи Ьеи 61и Зег С1у 61у 61 у Ьеи Уа1 61п Рго 61у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61 у РЬе Ткг Рке 61П Тгр Туг
20 25 30
Рго Мек Тгр Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго 61 у Ьуз С1у Ьеи 61и Тгр ν3 1
35 40 45
Зег Ьеи Не (31и С1у С1п С1у Аер Агд ТНг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз 61у Агд РЬе Τ1ΊΓ 11е Зег Агд Азр Азп 5ег Ьув Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 30
Ьеи С1п Мек Азп Зег Ьеи Агд А1а 61 и Азр ТНг АЬа Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз А1а 61у Азр Агд Н13 Агд ТЬг Зег Агд 61у Азп Зег РЬе Азр
100 105 110
Туг Тгр 61у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 145
<211> 124
<212> ПРТ
<213> Ното зархепз
<400> 145
61и УаЬ С1п Ьеи Ьеи С1и Зег 61у 61у 61 у Ьеи Уа1 61п Рго С1у 61 у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АЬа АЬа Зег 6Ьу РЬе ТЬг РНе 61п Тгр Туг
20 25 30
Рго Мек Тгр Тгр УаЬ Асд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Ьеи 11е С1и УаЬ 61п С1у Азр Агд ТЬг Туг Туг АЬа Азр Зег УаЬ
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе Тйг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп Тйг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п Мек Азп Зег Ьеи Агд АЬа 61и Азр ТНг АЬа Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
АЬа Ьуз А1а 61у Рго Рго РЬе АЬа 61у 8ег Агд 61у Азп Зег РОе Азр
100 105 110
Туг Тгр С1у С1п 61у Т11Г Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 146
<211> 124
<212> ПРТ
<213> Ното 5ар1епз
<400> 146
61и νδΐ ЗЬп Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у 61у Ьеи УаЬ С1П Рго 61у 61у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АЬа АЬа Зег С1у РЬе ТЙг РЬе 61п Тгр Туг
20 25 30
Рго Мек Тгр Тгр УаЬ Агд 61п А1а Рго С1у Ьув 61 у Ьеи 61и Тгр УаЬ
35 40 45
Зег Ьеи 11е 61 и 61у 61п 61у Авр Агд ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
55 60
- 140 013878
Суз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Суз Азп ТЬг Сеи Туг
65 70 75 80
Сеи С1п Меб Азл Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа 1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Суз А1а С1у ТЬг Азп Азп А1а С1у Зег Агд С1у Азп Зег РЬе Азр
100 105 110
Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Сей Уа1 ТЬГ Уа1 Зег Зег
115 120
<21 0> 1 4 7
<21 1> 1 24
<21 2> П РТ
<21 3> Н' ото зар1< эпз
<401 Э> 1· 47
С1и Уа1 С1п Сеи Сеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 61п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Сеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе С1п Тгр Туг
20 25 30
Рго Мер Тгр Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Суз С1у Ьеи С1и Тгр 7а1
35 40 45
Зег Сеи Не С1и С1у С1 п С1у Азр Агд ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Суз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Суз Азп ТЙг Сеи Туг
65 70 75 80
Сеи С1п Меб Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Суз А1а 61у Азр Агд ТЬг А1а 61п Азп Зег Й1у Азп Зег РЬе Азр
100 105 110
Туг Тгр С1у Агд С1у ТЬг Сеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<2И 0> 1 48
<21 1> 1 24
<21: 2> П РТ
<21: 3> Н< это зари зпз
<4 0( 0> 1< 48
Е1и Уа1 е1п Ьеи Ьеи С1и Зег 61у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго 61у С1у
1 5 10 15
Зег Сеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Е1п Тгр Туг
20 25 30
Рго Меб Тгр Тгр Уа.1 Агд С1п А1а Рго 31у Суз Е1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Ьеи 11е 61и С1у С1п С1у Азр Агд ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа 1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Т1е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Ту Г
65 70 75 80
Сеи С1п МеЬ Азп Зег Сеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Суз А1а С1у Азп Зег Азп А1а С1у Зег Агд С1у Азп Зег РЬе Азр
100 105 110
Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи 7а 1 ТЬг 7а1 Зег Зег
115
<210> 149
<211> Ш
<212> ПРТ
<213> Ното зар1епз
<400> 149
- 141 013878
С1и Уа1 61п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у 61у Ьеи Уа1 61 п Рго 61у С1у
1 5 10 15
8ег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе ТНг РНе Рго А1а Туг
20 25 30
Рго Меб Меб Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и 11е Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТНг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз 61у Агд РЬе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Меб Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а νβΐ Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РНе Азр Туг Тгр 61у С1п 61у ТНг Ьеи Уа1
100 105 110
ТНг Уа1 Зег Зег
115
<210> 150 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 150
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 61и Зег С1у 61у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго 61у 15 61у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 31у РНе ТНг РНе Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго 11е Меб Тгр Уа1 Агд 61п А1а Рго С1у Ьуз 61у Ьеи 61и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег 61у Зег Туг ТНг Туг Туг А1а Азр Зег 7а1
50 55 60
Ьуз 61у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п Меб Азп Зег Ьеи Агд АЬа 61и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РНе Азр Туг Тгр 61у 61п 61у ТНг Ьеи Уа1
100 105 110
ТНг Уа1 Зег Зег
115
<210> 151 <211> 114 <212> ПРТ <213> Ното зараепз <400> 151
С1и 1 Уа1 61п Ьеи Ьеи 5 61и Зег 61у 61у 61у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61у РНе ТНг РНе ТНг АЬа Туг
20 25 30
Рго Меб Меб Тгр Уа1 Агд СЬп А1а Рго 61 у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег 61и Не Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТНг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п Меб Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТНг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1 а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РНе Азр Туг Тгр 61у 61п СЬу ТНг Ьеи Уа1
100 105 110
ТНг Уа1
- 142 013878 <210> 152 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 152
Сби Уаб Сбп Ьеи Ьеи Сби Зег Сбу Сбу Сбу Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу Сбу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе С1у Тгр Туг
20 25 30
Рго МеЬ Меб Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Сби ббе Зег Рго Зег Сбу Зег Туг ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп МеС Азп Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Азр Рго Агд буз РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьеи Уаб
100 105 160
ТЬг Уаб Зег Зег
615
<210> 153 <211> 114 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 153
Сби Уаб Сбп Ьеи Ьеи Сби Зег Сбу С1у Сбу Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу Сбу
б 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Сбу Ьеи Туг
20 25 30
Рго Меб Меб Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Сби 11е Зег Рго Зег Сбу Зег Туг ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг ббе Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп МеЬ Азп Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьеи Уаб
600 105 110
ТЬг Уаб
<210> 154 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 154
Сби Уаб Сбп Ьеи Ьеи Сби 5ег Сбу Сбу Сбу Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу Сбу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе Т11Г РЬе Ьеи Аба Туг
20 25 30
Рго Мер Мер Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Сби Не Зег Рго Зег Сбу 5ег Туг ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
- 143 013878
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Ме£ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1 а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег- Зег
115
<210> 155 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 155
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе <31у Агд Туг
20 25 30
Рго Ме£ Ме£ Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и 11е Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТЫ Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Т1е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЫ Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Меб Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 но
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 156 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зар1епз <400> 156
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у 61у С1у Ьеи Уа1 61п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе С1у А1а РЬе
20 25 30
Рго Ме£ МеЬ Тгр Уа1 Агд 01п А1а Рго СИу Ьуз С1у Ьеи <31и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и 11е Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз (Ну Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Аар Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 51п Ме£ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у О1п 01 у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> <211> <212> <213> 157 116 ПРТ Ното зариепз
<4 0 0> 157
- 144 013878
Сби 1 Уаб Сбп беи беи 5 Сби Зег Сбу Сбу Сбу 10 беи Уа1 Сбп Рго Сбу 15 Сбу
Зег беи Агд беи Зег Суд Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Сбу А1а Туг
20 25 30
Рго Меб беи Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго С1у буз Сбу беи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег С1и 11е Зег Рго Зег Сбу Зег Туг ТЬг Туг Туг Аб а Азр Зег Уаб
50 55 60
буз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег буз Азп ТЬг беи Туг
65 70 75 80
беи Сбп МеС Аэп Зег беи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Суз Азр Рго Агд буз РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг беи Уаб
100 105 110
ТЬг Уаб Зег Зег
115
<210> 153 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 158
С1и 1 Уаб С1п беи беи 5 Сби Зег Сбу
Зег беи Агд беи 20 Зег Суз Аба Аба
Рго Мер Мер 35 Тгр Уа1 Агд С1п Аба 40
5ег С1и 50 Не Зег Рго 5ег Сбу 55 Зег
буз 65 Сбу Агд РЬе ТЬг Не 70 Зег Агд
беи Сбп Мер Азп Зег 85 беи Агд Аба
Аба ТЬг буз Уаб Азр Зег Рго 100 Зег Агд буз РЬе Азр
115
Сбу С1у 60 беи Уаб Сбп Рго Сбу 65 Сбу
Зег 25 Сбу РЬе Тпг РЬе Зег 30 беи РЬе
Рго Сбу буз Сбу беи 45 Сби Тгр Уаб
Туг ТЬг Туг Туг 60 Аба Азр Зег Уа1
Азр Азп Зег 75 буз Азп ТЬг беи Туг 80
С1и Азр 90 ТЬг Аба Уаб Туг Туг 95 Суз
Туг Т05 Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг 110 беи Уа1
<210> 159 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 159
Сби Уаб Сбп беи беи Сби Зег Сбу Сбу Сбу беи Уаб Сбп Рго Сбу С1у
1 5 10 15
Зег беи Агд беи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе РЬе беи РЬе
20 25 30
Рго Меб Меб Тгр Уаб Агд С1п Аба Рго Сбу буз С1у беи Сби Тгр Уа1
35 40 45
Зег Сби Не Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
буз Сбу Агд РЬе ТЬг Не 5ег Агд Азр Азп Зег буз Азп ТЬг беи Туг
65 70 75 80
беи Сбп МеГ Азп Зег беи Агд А1а Сби Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
Аба буз Азр Рго Агд буз РЬе Азр Туг Тгр Сбу С1п С1у ТЬг беи Уаб
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
615
- 145 013878
С1и 1 Уа1 61 η Ьеи Ьеи 5 61и Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи 7а1 61п Рго 61 у 15 61у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Туг РЬе
20 25 30
Рго Мер МеЬ Тгр Уа1 Агд σΐη А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 61и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬГ А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 НО
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег 61у 61у 61у 10 Ьеи Уа1 61 п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1У РЬе ТЬг РЬе А1а РЬе А1а
20 25 30
Рго МеЬ МеЬ Тгр Уа1 Агд 61п А1 а Рго С1у Ьуз 61у Ьеи 61и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег С1у 5ег Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мек Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 НО
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег 61у 61у С1у Ьеи Уа1 61п Рго С1у 61у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61у РЬе ТЬг РЬе А1а Рго Туг
20 25 30
Рго МеЬ Мек Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз 61у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТЫ Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
- 146 013878
Ьуз 61у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 7 5 80
Ьеи С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а 61и Азр ТЬг А1а νβΐ Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п 61 у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег 61у 61у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61у РЬе ТЬг РЬе ТЬг Зег Ηί з
20 25 30
Рго МеС МеЬ Тгр Уа1 Агд 61п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег 61у Зег Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз 61у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а 61и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр 61у 61п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 61п РГО 61у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе ТЬг Зег Низ
20 25 30
Рго Мер МеЬ Тгр Уа1 Агд 61п А1а Рго С1у Ьуз 61у Ьеи 61и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТЬг Туг Туг А1а Авр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп А1а Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а 61и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Авр Туг Тгр С1у 61п 61 у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> <211> <212> <213> 165 116 ПРТ Ното зарЬепз
<400> 165
- 147 013878
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег 51у С1у С1у Ьеи νθΐ С1п Рго С1у СЬу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе Т'пг РЬе Н1 з А1а Туг
20 25 30
Рго МеЕ МеЕ Тгр Уа1 Агд Й1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТЕ Г Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Пе 5е г Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЕг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЕ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 166 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 166
61и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег- С1у РЬе ТЬг РЬе Агд А1а Туг
20 25 30
Рго МеЕ МеЕ Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и 11е Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п МеЕ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 но
ТЬг УаЬ Зег Зег
115
<210> 167 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 167
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Ьеи А1а Туг
20 25 30
Рго МеЕ МеЕ Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Бег С1и 11е Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ι/з Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Й1п МеЕ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
- 148 013878
<210> 168
<211> 116
<212> ПРТ
<213> Ното заргепэ
<400> 168
61и 1 νπΐ С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 61 п Рго 61 у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи. Зег Суз Ага А1а 5е г С1у РАе Тпг РАе Ьеи А1а Туг
20 25 30
Рго МеЕ МеЕ Тгр Уа1 Агд 61п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и 11е Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТАг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РАе ТАг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТАг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЕ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТАг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РАе Азр Туг Тгр С1у С1п 61у ТАг Ьеи Уа1
100 105 110
ТАг Уа1 5ег Зег
115
<210> 169 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 169
С1и Уа1 С1п 61п Ьеи 61и Зег 61у 61у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго 61у 61у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61у РАе ТАг РАе Тгр А1а Туг
20 25 30
Рго МеЕ МеЕ Тгр νβΐ Агд 61п А1а Рго <31 у Ьуз 61у Ьеи 61и Тгр Уа1
35 40 45
Зег 61и Не Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТАг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз <31у Агд РАе ТАг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТАг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЕ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТАг А1а Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РАе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТАг Ьеи Уа1
100 105 110
ТАг Уа1 Зег Зег
115
<210> 170 <211> 114 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 170
61и Уа 1 61п Ьеи Ьеи С1и Зе г 61у 61у 61у Ьеи Уа1 61п Рго С1у 61у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61у РАе ТАг РАе 61п А1а Туг
20 25 30
Рго МеЕ МеЕ Тгр Уа1 Агд 61п А1а Рго 61у Ьуз 61у Ьеи 61и Тгр Уа1
35 40 45
Зег 6111 11е Зег Рго Зег 61у Зег Туг ТАг Туг Туг А1 а Азр Зег Уа1
50 55 60
- 149 013878
Ьуз 01 у Агд РЬе ТПг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Ме5 Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТАг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у Т11Г Ьеи Уа1
100 105 но
ТЬг Уа1
<210> 171 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 171
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 СЬи Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи 7а1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61 у РНе ТНг РНе 61у Н15 Туг
20 25 30
Рго мер Мер Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр УаЬ
35 40 45
Зег Е1и Не Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТНг Туг Туг А1а Азр Зег Ца1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у 61п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 172 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното оаргепз <400> 172
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и 8ег 61у С1у С1у 10 Ьеи 7а1 61п Рго С1у 15 61у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РНе Ш РЬе С1у Ьеи Туг
20 25 30
Рго Мер Мер Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз 61у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег 61и 11е Зег Рго Зег 61у Зег Туг Ткг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мер Азп 5ег Ьеи Агд А1а 31и Азр ТЬг А1а 7а1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у Ткг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> <211> <212> <213> 173 116 ПРТ Ното заргепз
<400> 173
- 150 013878
Сби νβΐ Сбп Ьеи. Ьеи Сби Зег Сбу Сбу Сбу Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу Сбу
1 5 10 65
Зег Ьеи Агд Ьеи 5ег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Сбу Тгр Туг
20 25 30
Рго Меи МеЬ Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Сби 11е Зег Рго Зег Сбу Зе г Туг ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Авр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Неб. Азп. Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьеи Уаб
100 105 110
ТЬг Уаб Зег Зег
115
<210> <211> <212> <213> 174 1 б 6 ПРТ Ното зар1епз
<400> 174
Сби Уаб Сбп Ьеи Ьеи Сби Зег Сбу Сбу Сбу Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу Сбу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Сбу Аба РЬе
20 25 30
Рго Мек Мек Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Сби 11е Зег Рго Зег Сбу Зег Туг ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг 1бе Зег Агд Азр Азп. Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Мек Азп Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Авр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьеи Уаб
100 105 110
ТЬг Уаб Зег Зег
615
<210> 175 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зариепз <400> 175
Сби Уаб Сбп Ьеи Ьеи Сби Зег Сбу Сбу Сбу Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу Сбу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Ьуз Аба Туг
20 25 30
Рго Не Неб Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Сби 11е Зег Рго Зег Сбу Зег Туг ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Мек Азп Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Азр Рго Агд Аба РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьеи Уаб
100 105 110
ТЬг Уаб Зег 5ег
115
- 151 013878
<210> 176
<211> 116
<212> ПРТ
<213> Ното зарделз
<400> 176
С1и Уа1 Мп Ьеи Ьеи (Ми Зег 61у 61 у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61у Рке Ткг Рке Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго Не Мек Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго 61у Ьуз 61у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег Му Зег Туг Ткг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд Рке Ткг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп Ткг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Мп Мек АЗП Зег Ьеи Агд А1а 31и Азр Ткг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Зег Рго Агд Ьуз Рке Азр Туг Тгр 61у (Мп С1у Ткг Ьеи Уа1
100 105 110
Ткг Уа1 Зег Зег
115
<210> 177
<211> 116
<212> ПРТ
<213> Ното зар1епз
<400> 177
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи б1и Зег 61у С1у <31у Ьеи Уа1 С1п Рго (Му Му
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у Рке Ткг Рке Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго 11е Мек Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго СИу Ьуз Му Ьеи (Ии Тгр 7а1
35 40 45
Зег 61 и Не Зег Рго Зег С1у Зег Туг Ткг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд Рке Ткг Не 8ег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп Ткг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мек Азп Зег Ьеи Агд А1а (Ми Азр Ткг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Ткг Рго Агд Ьуз Рке Азр Туг Тгр 61у Агд (Му Ткг Ьеи Уа1
100 105 110
Ткг Уа1 Зег Бег
115
<210 178
<211> 116
<212> ПРТ
<213> Ното заргепз
<400> 178
Ми Уа1 С1п Ьеи Ьеи Ми Бег С1у 61У (Му Ьеи Уа1 Мп Рго Му (Му
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зе г С1у Рке Ткг Рке Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго Не Мек Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Ми Не Зег Рго Зег Му Зег Туг Ткг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
55 60
- 152 013878
Буз СБу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Буз Азп ТЬг Б.еи Туг
65 70 75 80
Беи СБп Меб Азп Зег Беи Агд АБа СБи Азр ТЬг АБа Ча1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Буз Азр Рго Агд СБи РЬе Азр Туг Тгр СБу С1п СБу ТЬг Беи Ча1
100 105 110
ТЬг Ча1 Зег Зег
115
<210> 179 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарБепз <400> 179
СБи УаБ СБп Беи Беи СБи Зег СБу СБу СБу Беи Ча1 СБп Рго СБу СБу
1 5 10 15
Зег Беи Агд Беи Зег Суз А1а АБа Зег СБу РЬе ТЬг РЬе Буз АБа Туг
20 25 30
Рго 11е Меб Тгр Ча1 Агд СБп А1а Рго СБу Буз СБу Беи СБи Тгр ЧаБ
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег СБу Зег Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег УаБ
50 55 60
Буз СБу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Буз Азп ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи С1п Меб Азп Зег Беи Агд АБа СБи Азр ТЬг АБа Ча1 Туг Туг Суз
85 90 95
АБа Буз Азр Рго Агд Агд РЬе Азр Туг Тгр СБу СБп СБу ТЬг Беи УаБ
100 105 1Б0
ТЬг ЧаБ Зег Зег
1Б5
<210> 180 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зархепз <400> 180
СБи ЧаБ СБп Беи Беи СБи Зег С1 у СБу СБу Беи ЧаБ СБп Рго СБу СБу
1 5 10 15
Зег Беи Агд Беи Зег Суз АБа АБа Зе г СБу РЬе ТЬг РЬе Буз АБа Туг
20 25 30
Рго Не Меб Тгр ЧаБ Агд СБп АБа Рго СБу Буз СБу Беи СБи Тгр ЧаБ
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег СБу Зег Туг ТЬг Туг Туг АБа Азр Зег ЧаБ
50 55 60
Буз СБу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Буз Азп ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи СБп Меб Азп Зег Беи Агд АБа СБи Азр ТЫ АБа ЧаБ Туг Туг Суз
85 90 95
АБа Буз Азр Рго Агд РЬе РЬе Азр Туг Тгр С1у СБп СБу ТЬг Беи ЧаБ
100 105 НО
ТЬг Ча Б Зег Зег
115
<210> <211> <212> <2БЗ> 18Б 116 ПРТ Ното зарБепз
<400> 181
- 15З 013878
С1и 1 Уа1 С1п Беи Беи 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Беи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Беи Агд Беи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Буз А1 а Туг
20 25 30
Рго 11е МеБ Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Буз С1у Беи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и 11е Зег Рго Зе г С1у Зег Туг ТЬг Туг Туг А1 а Азр Зег Уа1
50 55 60
Буз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Буз Азп ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи С1п МеБ Азп Зег Беи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а 7'а1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Буз ТЬг Рго Не Буз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1 у ТЬг Беи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 182
<21: № 116
<212> ПРТ
<213> Ношо зар1ёП5
<400> 182
С1и Уа1 С1п Беи Беи С1и Зег С1у 61. у С1у Беи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Беи Агд Беи Зег Суз А1а А1а Зег С1 у РЬе ТЬг РЬе Буз А1а Туг
20 25 30
Рго Т1е Мес Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго 51у Буз С1у Беи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег СБи 11е Зег Рго Зег С1у Зег ΗΪ3 ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Буз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Буз Азп ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи С1п МеБ Азп Зег Беи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Буз Азр РЬе Зег С1п РЬе Аэр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Беи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 1! 33
<21: 1> 1: 16
<212> ПРТ
<213> Ното заргепз
<400> 183
С1и Уа1 С1п Беи Беи С1и Зег С1у С1у С1у Беи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Беи Агд Беи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Буз А1а Туг
20 25 30
Рго 11е Беи Тгр Йа1 Агд С1п А1а Рго С1у Буз С1у Беи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Буз С1 у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег- Буз Азп ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи С1п МеБ Азп Зег Беи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Буз Азр Рго Агд Буз РЬе Азр Туг Тгр 61у 61п С1у ТЬг Беи Уа1
100 105 НО
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
- 154 013878 <210> 184 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 184
Сби 1 Уаб Сбп Ьеи Ьеи 5 Сби Зег Сбу Сбу Сбу 10 Ьеи Уаб Сбп Рго С1у 15 31 у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Ьуз Аба Туг
20 25 30
Рго 11е Мек Тгр Уаб Агд С1п Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Сби Пе Зег Рго Зег Сбу Ьуз Мек Ьуз Туг Туг А1 а Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Мек Азп Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз ТЬг Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр Сбу Агд Сбу ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уаб 8ег Зег
115
<210> 185 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 185
Сби 1 Уаб Сбп Ьеи Ьеи 5 Сби Зег С1у С1у Сбу 10 Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу 15 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Ьуз Аба Туг
20 25 30
Рго Ые Мек Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Сби 11е Зег Рго ТЬг Сбу Зег Туг ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Мек Азп Зег Ьеи Агд А1а Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Зег Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьеи Уаб
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 186 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 186
Сби Уаб Сбп Ьеи Ьеи Сби Зег Сбу С1у Сбу Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу Сбу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Ьуз Аба Туг
20 25 30
Рго ббе Мек Тгр Уаб Агд Сбп А1а Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Сби ббе Зег Рго Зег Сбу Зег Туг ТЬг Туг Туг Аба Азп Зег Уаб
50 55 60
- 155 013878
Ьуэ СЬу Агд РНе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Меб Азп Зег Ьеи Агд А1 а СЬи Азр ТНг А1а УаЬ Тух Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд А1а РНе Азр Туг Тгр СЬу С1п СЬу ТНг Ьеи У'а 1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 187 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 187
СЬи Уа1 С1п Ьеи Ьеи СЬи Зег СЬу СЬу СЬу Ьеи УаЬ С1п Рго СЬу СЬу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АЬа АЬа Зег С1у РНе ТНг РНе Ьуз АЬа Туг
20 25 30
Рго Не Меб Тгр Уа1 Агд 61п А1а Рго С1у Ьуз СЬу Ьеи СЬи Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и Не 8ег Рго Зег СЬу 5ег Туг ТНг Туг Туг АЬа Азр Зег УаЬ
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Меб Азп Зег Ьеи Агд АЬа СЬи Азр ТНг А1 а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
АЬа Ьуз ТЬг Рго Агд Ьуз РНе Азр Туг Тгр С1у С1п СЬу ТНг Ьеи Уа1
100 105 И0
ТНг Уа1 Зег Зег
115
<210> 188 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 188
СЬи УаЬ СЬп Ьеи Ьеи СЬи Зег СЬу СЬу СЬу Ьеи УаЬ СЬп Рго СЬу СЬу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АЬа А1а Зег СЬу РНе ТНг РНе Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго Ые Меб Тгр Уа1 Агд СЬп А1а Рго СЬу Ьуз С1у Ьеи СЬи Тгр УаЬ
35 40 45
Зег Й1и Не Зег Рго Зег 61у СЬп Неб Агд Туг Туг АЬа Азр Зег УаЬ
50 55 60
Ьуз СЬу Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТНг Ьеи Туг
65 70 75 ВО
Ьеи СЬп Меб Азп Зег Ьеи Агд АЬа СЬи Азр ТНг АЬа УаЬ Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд СЬи РНе Азр Туг Тгр С1у С1п СЬу ТНг Ьеи Уа1
100 105 110
ТНг УаЬ Зег Зег
115
<210> <211> <212> <213> 189 116 ПРТ Ното зарЬепз
<400> 189
- 156 013878
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго Не Меб Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр ν&ι
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег С Гу Агд Зег Агд Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Пе Зе г Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Меб Азп Зег Ьеи Агд А1а 61и Азр ТЬг А1а Уа1 Т γι- Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд С1и РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 190 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 190
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи Й1и Зег С1у С1у С1у Ьеи 17а 1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго Не Меб Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и 11е Зег Рго Зег С1у Агд Туг Зег Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Меб Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Агд РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег 5ег
115
<21О> 191 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 191
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго Не Меб Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр 7а1
35 40 45
Зег С1и Не Зег Рго Зег 61у С1и А1а Агд Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Меб Азп Зег Ьеи Агд А1а 51и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд А1а РЬе Азр Туг Тгр С1у 61п С.1 у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег 5ег
115
- 157 013878 <210> 192 <2Ы> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 192
СЬи УаЬ СЬп Ьеи Ьеи СЬи Зег СЬу С1у СЬу Ьеи 7а1 СЬп Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АЬа АЬа Зег СЬу РЬе ТЬг РЬе Агд АЬа Туг
20 25 30
Рго 11е Мек Тгр УаЬ Агд С1п АЬа Рго СЬу Ьуз СЬу Ьеи СЬи Тгр УаЬ
35 40 45
Зег СЬи 11е Зег Рго Зег СЬу СЬи Ьуз Агд Туг Туг АЬа Азр Зег Уа1
50 55 60
Ъуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п Мек Азп Зег Ьеи Агд АЬа С1и Азр ТЬг АЬа Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
АЬа Ьуз Азр Рго Агд АЬа РЬе Азр Туг Тгр СЬу СЬп 61 у ТЬг Ьеи УаЬ
100 105 110
ТЬг УаЬ Зег Зег
115
<210> 193 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зартепз <400> 193
СЬи УаЬ СЬп Ьеи Ьеи 6Ьи Зег 61у 61у СЬу Ьеи Уа1 СЬп Рго СЬу СЬу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АЬа АЬа Зег СЬу РЬе ТЬг РЬе Ьуз АЬа Туг
20 25 30
Рго 11е Иек Тгр УаЬ Агд СЬп АЬа Рго С1у Ьуз СЬу Ьеи СЬи Тгр Уа1
35 40 45
Зег СЬи Не Зег Рго Зег 61 у 61и СЬи С1и Туг Туг АЬа Азр Зег УаЬ
50 55 60
Ьуз СЬу Агд РЬе ТЬг Не Зет Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туи
55 70 75 80
Ьеи СЬп Мек Азп Зег Ьеи Агд АЬа С1и Азр ТЬг А1а УаЬ Туг Туг Суз
85 90 95
АЬа Ьуз Азр Рго Агд А1а РЬе Азр Туг Тгр СЬу С1п СЬу ТЬг Ьеи Уа1
ЬОО 105 110
ТЬг УаЬ Зег Зег
115
<210> 194 <2Ы> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 194
СЬи Уа1 С1п Ьеи Ьеи СЬи Зег СЬу СЬу СЬу Ьеи УаЬ СЬп Рго 61у СЬу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АЬа АЬа Зег СЬу РЬе ТЬг РЬе Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго Не Мек Тгр УаЬ Агд С1п АЬа Рго СЬу Ьуз СЬу Ьеи СЬи Тгр Уа1
35 40 45
Зег СЬи Не Зег Рго Зег СЬу Ьуз Ьуз ТЫ Туг Тут АЬа Азр Зег УаЬ
50 55 60
- 158 013878
С1п С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 8 0
Ьеи С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
35 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд А1а РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 195 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 195
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у (Му
1 5 10 15
5ег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 51у РЬе ТЬг РЬе Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго 11е МеЬ Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег СаЬи Т1е Зег Рго Зег Ст1у Ьуз Ьуз Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп. Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 ео
Ьеи. С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд А1а РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 196 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зардепз <400> 196
СМи Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 Мп Рго Му (Му
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго Не Мер Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1У Ьуз 61у Ьеи Ми Тгр Уа1
35 40 45
Бег С1и Не Бег Рго Зег С1у С1у Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз Е1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1 у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> <211> <212> <213> 197 116 ПРТ Ното зарпепз
<400> 197
- 159 013878
61и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 61и Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго 31 у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1 а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Ьуз А] а Туг
20 25 30
его Не МеС Тгр Уа1 Агд 61п А1а Рго 61у Ьуз 61у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и 11е Зег Рго Зег С1у 5ег Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр С1и Оа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<211 0> 1 98
<21: ι> ι: 16
<21: 2> п: РТ
<2ΐ: 3> Н< это зар!( епз
<400> 1' 98
61 и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег 61у 61у С1у Ьеи Уа1 61п Рго 61у 61у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго 11е Ме£ Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго 61у Ьуз С1у Ьеи 61и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и 11е Зег Рго Зег 61у Н13 Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз 61у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п МеС Азп 5е г Ьеи Агд А1а 61и Азр ТЬг А1а 7а1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Агд РЬе Азр Туг Тгр С1у 61п 61 у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210> 199 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 199 аасаСссада СдасссадСс СссаЬссЬсс сСдСсСдсаЬ сСдСаддада ссдбдбсасс60 аСсасСХдсс дддсаадСса дСаСаССддС дсддадЬЬаС. ссСддСасса дсадааасса120 дддааадссс сСаадсСссС даЬсСаССдд аЫбссдадб СдсааадСдд ддСсссаСса180 сдСЪСсадСд дсадбддаЬс СдддасадаЬ ОбсасЬсбса ссаСсадсад СсСдсаассС240 даадаССЛСд сЬасдЬасСа сСдСсаасад СсСадСааСа ЛсскШас дССсддссаа300 дддассаадд СддадаСсаа асдддс326 <210 200 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 200 дасаЬссада СдасссадСс ЬссаСссСсс сСдЬсСдсаС сСдСаддада ссдСдСсасс60 аСсасЬЬдсс дддсаадСса д-СаСаССддС аССааСССаа СС£дд1асса дсадааасса120 дддааадссс скаадсСссЬ даСсСаЬСдд дйбссдШ СдсааадСдд ддСсссаСса160
- 160 013878
сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб 240
даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад беддбдбабд абссбссбас дбасддссаа 300
дддассаадд бддааабсаа асдддс 326
<210> 201 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зархепа
<400> 201 дасабссада бдасссадбс бесабсобес ебдбебдеаб ебдбаддада ссдбдбсасс 60
абсасббдсс дддсаадбса ддабабб б ί л лддббдббаб сббддбасса 120
дддааадссс сбасдсбссб даОс!а Об с! асббссаббб бдсааадбдд ддбсссабса 180
сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад б сбдсаассб 240
даадаьшд сбасдбасба ебдесаасад баббабеббд абссбссбас дббсадссаа 300
дддассаадд бддааабсаа асдддс 326
<210> 202 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарг епз
<400> 202 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс ебдбебдеаб ебдбаддада ссдбдбсасс 60
а!сасббдсс дддсаадбса дбббаббддб дббаабббаа аббддбасса дсадааасса 120
дддааадссс об аддсбссб даб сбаббб д !сдбссаб!с бдсааадбдд ддбсссабса 180
сдШсад1д дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб 240
даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад аеббабдаба ббссбасбас дббсддссаа 300
дддассаадд бддааабсаа асдддс 326
<210> 203 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарлепз
<400> 203 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс ебдбебдеаб ебдбаддада ссдбдбсасс 60
абсасббдсс дддсаадбса даасаббддб аббаабббде адбддбабса дсадааасса 120
аддааадссс сбаадсбссб дабсбаббаб дсббссаббб бдсааадбдд ддбсссабса 180
сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб 240
даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад даббабдаба сбссббббас дббсддссаа 300
дддассаадд бддааабсаа асдддс 326
<210> 204 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз
<400> 204 дасабссада бдасссадбб беса!ссбсс ебдбебдеаб ебдбаддада ссдбдбсасс 60
абсасббдсс дддсдадбса дсабаббдад аддбддббаа аб!дд!а!са дсадааасса 120
дддааадссс сбаадсбссб дабсбабедб бедбесбабб бдсааадбдд ддбсссабса 180
сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб 240
даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад дабдебаббс ббссбсабас дббсддссаа 300
дддассаадд бддааабсаа асдддс 326
<210> 205 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зараепз
<400> 205 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс ебдбебдеаб ебдбаддада ссдбдбсасс 60
абсасббдсс дддсаадбса ддддаббддд дбдаабббас адбддбасса дсадааасса 120
- 161 013878 дддааадссс сСаадсрссО даШа1Ш адСрссдСд!: ОдсааэдОдд ддбсссабса180 сдПЬсадбд дсадбддаЬс ЬдддасадаО ЫсасЬсОса ссаРсадсад ОсбдсаассО240 даадаЬЬЬкд сСасдбасРа сбдЬсаасад даШЬдаЫ: ЬЬссЬсадас дЬЬсддссаа300 дддассаадд ОддаааОсаа асдддс326 <210> 206 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 206 дасабссада ОдасссадОс ОссаТссДсс сСдОсОдсаК сОдбаддада ссдОдОсасс60 аЪсасЬЬдсс дддсаадОса да а ОаО. Ьдд ΐ. аСРааОЬОдс адбддОабса дсадааасса120 аддааадссс сбаадсбссО даЬсЕабСаЕ дсООссаРОб ОдсааадЬдд ддСссоаОса180 сдбООсадбд дсадбддабс СдддасадаЬ ЬСсасбсОса ссабсадсад ОсЬдсаассО240 даадаОШд сбасдОасОа сбдОсаасад дадбаОдаЫ: абссОааОас дООсддссаа300 дддассаадд ЪддаааС.саа асдддс326 <210> 207 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 207 даса^ссада Одасссадбс СссабссЬсс сОдЬсРдса!: сОдбаддада ссдОдбсасс60 аЬсасЫдсс дддсаадбад ЪадЬаХйддд ЬсддддНад адгддрасса дсадааасса120 дддааадссс сЬаадсОссО даОсдЫзддд РддЕссдддЪ ОдсааадОдд ддЬсссаРса180 сдЬОьсадРд дсадбддаОс ОдддасадаО ООсасОсОса ссабсадсад ОсОдсаассО240 даадаНИд сОасдбасОа сбдСсддсад ОдбдОдддбО СдссООдСас дООсддссаа300 дддассаадд ЬддаааОсаа асдддс326 <210> 208 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 208 дасаЬссада ОдасссадОс КссаОссОсс сОдбсОдсаО сОдОаддада ссдОдСсасс60 аОсасССдсс дддсаадЬса дОддаЬсддд дОддадОЪаа дООддОаЬса дсадааасса120 дддааадссс сраадсбссС даЬсЪаРЪдд ддОРссдадС ЬдсааадЕдд ддъсссарса190 сдЬРРсадСд дсадбддаРс ОдддасадаЬ ОСсасрсрса ссаесадсад ОсЬдсаассб240 даадаРНЬд сОасдРасОа сСдЬсаасад ООддсдСбас срссЬОЬОас дрксддссаа300 дддассаадд Оддааабсаа асдддс326 <210> 209 <211> 326 <212> ДНК <213> Пото зарбепз <400> 209 дасаЬссада ЬдасссадЬс бссабссбсс сЬдЮОдсаЁ срдСаддада ссдЬдксасс60 абсасЬОдсс дддсаадСса ЬдаЬабСддд дЬдадЬРРад аСЬддЬасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсОссб: даЬсдбдСдд дсдРссд^д! бдсааадкдд ддСсссаСса180 сдбЬЬсадЬд дсадбддаРс Сдддасадаб НсасбсРса ссаРсадсад Осрдсаасс!:240 даада&ОНд срасдСасКа сСдбсСдсад дЬдддСдсбд ддссОабдас дОЬсддссаа300 дддассаадд РддаааСсаа асдддс326 <210> 210 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 210 дасабссада бдасссадбс СссаОссбсс сЬдбсбдсаО сРдбаддада сддрдбсасс 60
- 162 013878 абсасббдсс дддсаадбса дбабаббддб аббдабббад сдбддбасса дсддааасса120 дддааадссс сбаддсбссб дабсбабаад дсббссдсбб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад бабдсддабб абссбдсбас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдддс326 <210> 211 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зараепз <400> 211 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддзда ссдбдбсасс 60 абсасббдсс дддсаадбса ддадаббдад саббабббаб сббддбасса дсадааасса 120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбаббсдбсссдбб бдсааадбдд ддбсссабса 180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассс 240 даадаббЬбд сбасдбасба сбдбсаасад аабдбдсадс бдссбаббас дббсддссаа 300 дддассаадд бддааабсаа асдддс 326 <210> 212 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 212 дасабссада одасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса ддадаббддб д-Ысад-ЫНсаЙ сдбддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбаббдд ддббссдадб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад дабсабаабб ддссбабдас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдддс326 <210> 213 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зар1епа <400> 213 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбдс бсббаббабд 99993661:39 аббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсдсдддб дбдбссбббб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбдсбсад бсбаддбсдб ддссббабас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдддс326 <210> 214 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зараепз <400> 214 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбаа дабдаббдаб дадаабббад сббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабссббсдд адббссдддб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсабсад ддбсаббсбд сбссбддбас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдддс326
<210> <211> <212> <213> 215 326 ДНК Ното зар1епз
<4 00> 215
- 16З 013878 дасаЕссада аксасккдсс дддааадссс сдкЕЕ садЕд даадакЕккд дддассаадд
ЕдасссадЕс дддсаадксд скаадсксск дсадЕддаЕс сЕасдЕасЕа ЕддаааЕсаа кссакссксс дкакаЕЕддд даксакдкдд Едддасадак скдкккдсад асдддс сЕдЕ СЕ дсак дкдкеЕЕЕад ддЕЕссдсдк кксаскскса ЕсЕдсдасдс скдкаддада аккддкасса кдсааадкдд ссаксадсад сдсскдсда с ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса к скдсаасск дЕЕсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
216
326
ДНК
Ното зар!епз
216 <4 0 0> дасаЕссада аксасккдсс дддааадссс сдЕЕЕсадЕд даадаЕЕЕЕд дддассаадд
ЕдасссадЕс дддсаадкеа скаадсксск дсадЕддаЕс сЕасдЕасЕа ЕддаааЕсаа
Ессакссксс ддадаккддк дакскаккдд кдддасадак скдксаасад асдддс скдкскдсак дкдадЕЕкаа дедк ссдсдк кксаскскса ксккакккдс скдкаддада дЕЕддкасса кдсааадкдд ссаксадсад сЕсскдакас ссдЕдксасс дсадааасса ддЕ сссакса кскдсаасск дЕЕсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
217
326 ДНК Ното зарЬепз
217 <4 0 0> дасаЕссада аксасккдсс дддааадссс сдЕЕЕсадкд даадаЕЕЕЕд дддассаадд
Едасссадкс дддсаадЕса скаадскссЕ дсадЕддакс скасдкаска Еддаааксаа
Ессакссксс ддадаккдсЕ дакскакаак кдддасадак скдксаакдд асдддс сЕдксЕдсак адкдаЕЕкас дддкссксдк ЕЕсаскскса ЕЕдкддадЕд скдкаддада ЕЕЕддЕакса кдсааадкдд ссаксадсад адссЬЕЕдас ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса аскдсаасск дкксддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
218
326
ДНК
Ното заркепз
218 <4 0 0> дасаЕссада аксасЕЕдсс дддааадссс сдЕЕЕсадкд даадаЕЕЕЕд дддассаадд
ЕдасссадЕс дддсаадкеа сЕаадсЕссЕ дсадЕддакс сЕасдЕасЕа ЕдааааЕсаа
Ессакссксс дсакаЕЕддк дакскаЕкдд Едддасадак скдксаасад асдддс скдкскдсак дакдсдЕЕак асккссаакк кксаекскса аскаЕЕсдкс скдкаддада ддкддкакса кдсааадкдд ссаксадсад ддссккакас ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса кскдсаасск дЕЕсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
219
326
ДНК
Ното заргепз
219 <4 00> дасаЕссада аксасккдсс ддддаадссс сдЕЕЕсадкд даадаЕЕЕЕд дддассаадд кдасссадкс дддсаадЕса скаадсЕсск дсадЕддакс сЕасдЕасЕа ЕддаааЕсаа кссакссксс дкддаккддк дакскаккак Едддасада к скдксаасад асдддс скдкскдсак аккккдЕЕад дсккссЕЕЕЕ ЕЕсаскскса дскаакссдд скдкаддада аЕЕддкасса кдсааадкдд ссаксадсад сдсскскдас ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса к скдсаассЕ дЕЕсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
220
6
ДНК
Ното зар1епз
- 164 013878 <400> 220 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дааЕаЕЕддЕ аЕЕааЕЕЕдс адЕддЕаЕса дсадааасса120 аддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕЕаЕ дсЕЕссаЕЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса180 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240 даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад ЕсЕЕаЕдаЕЕ ЕдссЕаадас дЕЕсддссаа300 дддассаадд ЕддаааЕсаа асдддс326 <210> 221 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното аарЗепз <400> 221 дасаЕссада ЕдаЕссадСс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса ддадаЕЕддЕ дЕЕадЕЕЕаЕ сдЕддЕасса дсадааасса120 дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕЕдд ддЕЕссдадЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса180 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240 даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад ЕддЕаЕддЕЕ ддссЕдаЕас дЕЕсддссаа300 дддассаадд ЕаддааЕсаа асдддс326 <210> 222 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 222 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕсЕЕсс СЕдЕсЕдсаЕ СЕдЕаддада ссдЕдЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дсаЕаЕЕддд аЕЕдадЕЕаа аЕЕддЕаЕса дсадааасса120 дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕЕдд дсЕЕссдЕЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса180 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240 даадаЕЕЕсд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад адЕдЕЕЕаЕд ЕЕссЕасЕас дЕЕсддссаа300 дддассаадд ЕддаааЕсаа асдддс326 <210> 223 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 223 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дЕддаЕЕддЕ дсддадЕЕад ЕдЕддЕаЕса дсадааасса120 дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕЕдд адЕЕссдЕЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса180 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240 даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсадсад дсЕдсЕсаЕа дЕссЕссЕас дЕЕсддссаа300 дддассаадд ЕддаааЕсаа асдддс326 <210> 224 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарЬепз <400> 224 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс СЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса ддаЕаЕЕадЕ сдЕадЕЕЕад сЕЕддЕасса дсддааасса120 дддааадссс сЕаддсЕЕсЕ даЕсЕаЕаЕд ЕсЕЕссасЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса180 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240 даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад ЕаЕдаЕЕсЕЕ аЕссЕЕсдас дЕЕсддссаа300 дддассаадд ЕддаааЕсаа асдддс326 <210> 225 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зар1епз
- 165 013878 <400 225 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбад дабдаббддд ддбабдббас бббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсасдбаб дддбссдбдб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб (ДсасШса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбасбсад дадббббддб ддссбсабас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдддс326 <210> 226 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарБепз <400> 226 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбсд дссбаббддд дабаддббаа сдбддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбсдбдд дбббссдббб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсдбсад сббдддддбд ддссббббас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдддс326 <210> 227 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарБепз <400> 227 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дбабаббддд дбдбсдббаа дббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбабббб дсббссдсдб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад дабсдбдабб ддссбдсдас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдддс326 <210> 228 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното сарбепз <400> 228 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбдд бдсбаббддд дабсдбббаа адбддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбсббдд дсдбссдббб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбдбдсад дддссддддд бдссбсбдас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдддс326 <210> 229 <211> 326 <212> ДНК <213> Ноте зарбепз <400> 229 дасабссада бдасбсадбс бссабссбсс сбдбссдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дссдаббдсб едббддббад сббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбабддб бсббссдббб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад дабббдаддб бдссбссдас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдддс326 <210> 230 <211> 326 <212> ДНК
- 166 013878 <213> Ното зар1епз <400> 230 дасаРссада аРсасРРдсс дддааадссс сдРРРсадРд даадаРРРРд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадрса сРаддсРссР дсадрддаРс сРасдРасРа РддаааРсаа
РссаРссРсс дааРарРддр даРсРаРРаР РдддасадаР сРдРсаасад асдддс срдрсрдсар дрдРсдРРаР дддРссааРР РРсасРсРса дадРРРРсдР сРдРаддада сдЬддРасса РдсРаадРдд ссаРсадсад ддссрдрдас ссдрдрсасс дсадааасса ддрсссарса РсР дсаассР дРРсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
231
326 ДНК
Ното заргепз
231 <400>
дасаРссада абсасррдсс дддааадссс сдРРРсадРд даадаРРРРд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадрс! сРаадсРссР дсадрддаРс СРасдРасРа РддаааРсаа
РссаРссРсс ресдар Рда р даРеРдРддд РдддасадаР сРдРддРсад асдддс сРдРсРдсаР даРддРРЬад дРдРссддРР РРсасРсРса дддсаддЦРс сРдРаддада др ЬддЬасса РдсааадРдд ссаРсадсад адссРадРас ссдрдрсасс дсадааасса ддРсссаРРа РсРдсаассР дРРсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
232
326
ДНК
Ното эаргепз
232 <400> дасаРссада аРсасРРдсс аддааадссс сдРРРсадРд даадаРРРРд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадрса сРаадсРссР дсадрддаРс сРасдРасРа РддаааРсаа еРдРсРдсаР аРРааРРРдс дсРЬссаЬРР РРсасРсРса ОсдРаРдаРд сРдРаддада адРддРаРса РдсааадРдд ссаРсадсад сдссРасРас ссдрдрсасс дсадааасса ддрсссарса РсРдсаассР дРРсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
233
326 ДНК
Ното аар!ела
233 <400>
дасаРссада аРсасРРдсс дддааадссс сдРРРсадРд даадаеРРЬд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадрса сРаадсРссР дсадрддаРс сРасдРасРа РддаааРсаа
РссаРссРсс дРсРаРРддд даРсРаРРРР РдддасадаР сРдРсаасад асдддс сРдРсРдсаР дРРааРРРаа дсРЬссаРРР РРсасРсР са ааРРаРда Ра сРдРаддада РдРддЬасса РдсааааРдд ссаРсадсад РРссРаадас ссдрдрсасс дсадааасса ддРсссаРса РсРдсаассР дРРсддссаа
120
180
240
300
6 <210>
<211>
<212>
<213>
234
326
ДНК
Ното зархепз
234 <400> дасаРссада аРсасРРдсс дддааадссс сдРРРсадрд даадаРРРРд дддассаадд
РдасссадР с дддсаадр са сРаадсРссР дсадрддаРс сРасдРасРа РддаааРсаа
РссаРссРсс дРддаРРддР ааСсРаРРаР
РдддасадаР сРдРсаасад асдддс сРдРсРдсаР аРРРсРРРаР дддРссдРдР РРсасРсРса РсРсаРдаРс сРдРаддада еРРддРаРса РдсааадРдд ссаРсадсад РРссРдРдас ссдрдрсасс дсадааасса ддРсссаРсс РсРдсаассР дрррддссаа
120
180
240
300
326 <210> 235 <211> 326
- 167 013878 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 235 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк дккадкккас сккддкакса дсадааасса120 дддааадссс скаадсксск дакскаккак дсдкссаккк кдсааадкдд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск240 даадаккккд скасдкаска скдксаасад дадакдксдк акссксскас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдддс326 <210> 236 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 236 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадсса ддакаккддк дккадкккад адкддкакса дсадааасса120 дддааадссс скаадсксск дакскаккдд адккссдскк кдсааадкдд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаассс240 даадакккдд скасдкаска скдксаасад дддсакасдк аксскадкас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдддс326 <210> 237 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 237 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкакаккддк дкккакккаа дккддкакса дсадааасса120 дддааадссс скаадсксск дакскаккдд дсдксссккк кдсааадкдд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск240 даадаккккд скасдкаска скдксаасад аскдккаддд аксскаккас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдддс326 <210> 238 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 230 дасакссада кдасссадкс кссакссккс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкскакккак аскакдккаа аккддкакса дсадааасса120 дддааадссс скаадсксск дакскаксдк дскксскакк кдсааадкдд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдскасск240 даадаккскд скасдкаска скдксаасад даккккксдк аксскадкас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдддс326 <210 239 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 239 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкакаккддд дсдаакккаа дккддкакса дсадааасса120 дддааадссс скаадсксск дакскаккак акккссдккк кдсааадкдд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск240 даадаккккд скасдкаска скдксаасад дадскккака скссксакас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдддс326 <210> 240
- 168 013878
<211> 326 <212> ДНК <213> Ното гархепз
<400> 240
дасаЕссадЕ ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс 60
аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дЕаЕаЕЕддЕ дЕдасЕЕЕаа ЕдЕддЕаЕса дсадааасса 120
дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕЕаЕ дсЕЕсссадЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса 180
сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ 240
даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад даддЕЕадЕЕ аЕссЕЕаЕас дЕЕсддссаа 300
дддассаадд ЕддаааЕсаа асдддс 326
<210> 241
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното гараепэ
<400> 241
дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсЕ сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс 60
аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дсаЕаЕЕддЕ дЕдадЕЕЕаа сЕЕддЕасса дсадааасса 120
дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕЕЕЕ дсЕЕссаЕЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса 180
сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ 240
даадаЕЕаЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад даЕаЕдЕсЕЕ аЕссЕссЕас дЕЕсддссаа 300
дддассаадд ЕдддааЕсаа асдддс 326
<210 242 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарЗепз <400> 242 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса ддаЕаЕЕддЕ абсадЕЕЕад адЕддЕаЕса дсадааасса120 дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕЕЕЕ дсЕЕсссадЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса180 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240 даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад дЕдЕаЕдаЕЕ ЕЕссЕааЕас дЕЕсддссаа300 дддассаадд ЕддаааЕсаа асдддс326 <210> 243 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарЕепз <400> 243 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дсаЕаЕЕддЕ дЕдадЕЕЕаа аЕЕддЕаЕса дсадааасса120 дддааадЕсс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕЕдд дсЕЕссаЕЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса180 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240 даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад дадсаЕасЕа ЕЕссЕЕсЕас дЕЕсддссаа300 дддассаадд ЕддаааЕсаа асдддс326 <210> 244 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното аархепз <400> 244 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дсаЕаЕЕддд дЕЕЕсдЕЕад аЕЕддЕасса дсадааасса120 дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕЕаЕ ддЕЕссдадЕ ЕасааадЕда ддЕсссаЕса180 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240 даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад ЕаЕдЕЕасЕс аЕссЕасдас дЕЕсддссаа300 дддассаадд ЕддаааЕсаа асдддс326
- 169 013878
<210> 245
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 245
зар1епЕ даса бссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс даддаббддб дабсбабддд О дддасадаб сбдбсаасас асдддс сбдбсбдсаб абдабдббад ддббссаадб ббсасбсбса сддддббддб сбдбаддада аббддбзбса бдсааадбдд ссабсадсад абссбсбдас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
160
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
246
326
ДНК
Ното саргепз
246 <400> дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбо дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа б ссабссбсс дссбаббддб дабсбабббб бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдсаб дабсдбббаа РсббссдбРб ббсасбсбса сабддбббдс сбдбаддада дббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад ддссбдабас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213 >
247
326
ДНК
Ното зарЬепе
247 <4 00> дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассааад бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббдд бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдсаб адбадбббаа дсббссдадб ббсасбсбса дадбабадбб садбаддада бдбддбабса бдсааадбдд ссабсадсад абссбадбас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабсд бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
248
326
ДНК
Ното зарбепз
248 <400>
дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс ддабаббддб дабсбабббб бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдсаб дбббсдббад ддббссдбдб б бсасбсбса б сбсабсОбс сбдбаддада сббддбасса сдсбаадбдд ссабсадсад сбссбасбас ссдбдбсасс дсадааассд ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа <210> <211> <212> <213>
249
326
ДНК
Ното зархепз
249 < 4 0 0> дасабссада аб сасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсрссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддд дабсбаббдд бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдсаб дбддадб баа асдбссаббб ббсасбсбса дббаббааба сбдбаддада аб бддбабса бдсааадбдд ссабсадсад дбсссбабас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
326
- 170 013878
<2 10> 250
<2 11> 326
<2 12> ДНК
<2 13> Ното
<4 00> 250
зарюпз дасакссада аксасккдсс дддааадссс сдккксадкд даадаккккд дддассаадд кдасссадкс дддсаадкса скаадсксск дсадкддакс скасдкаска кддаааксаа кссакссксс ддакаккддк дак сддддсд кдддасадак скдкдкксад асдддс скдкскдсак аадкддккад асдксскддк кксаскскса саддддаддс скдкаддада адкддкасса кдсааадкдд ссаксадсад дксскддда с ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса кскдсаасск дкксддссаа <210> <2 11> <212>
<213>
251
326 ДНК
Ното зартепз
251 <400> дасакссада аксасккдсс ддддаадссс сдккксадкд даадаккккд дддассаадд кдасссадкс дддсаадкса скаадск сск дсадкддакс скасдкаска кддаааксаа кссакссксс дкддаккддк дакскаккак кдддасадак скдксаасдд асдддс скдкскдсак аккккдккад дскксскккк кксаскскса ксддакскдк скдкаддада аккддкасса кдсааадкдд ссаксадсад сксскскдас ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса к скдсаасск дкксддссаа <210 >
<211>
<212>
<213>
252
326
ДНК
Ното зароепз
252 <400>
дасакссада аксасккдсс дддааадссс сдккксадкд даадаккккд дддассаадд кдасссадкс дддсаадкса скаадсксск дсадкддакс скасдкаска кддаааксаа кссакссксс даакакккак даксдккккк кдддасадак скдксддсад асдддс скдкскдсак акдаакккад ддкксскддк кксаск скса аскдаддсдс скдкаддада адкддкасса кдсааадкдд ссаксадсад сдссккскас ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса к скдсаасск дкксддссаа <210>
<211>
<212>
<213>
253
326 ДНК
Ното зартепз
253 <400>
дасакссдда аксасккдсс дддааадссс сдккксадкд даадаккккд дддассаадд кдасссадкс дддсаадкса скаадсксск дсадкддакс скасдкаска кддаааксаа кссакссксс дсакаккддд дакскаккак кдддасадак скдксаасад асдддс скдкскдсак ксдксдккак дсскссдккк кксаскскса дадкаккскк скдкаддада сккддкасса кдсааадкдд ссаксадсад ддссксскас ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса кскдсаасск дсксддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<21 3>
254
326
ДНК
Ното зарЬепз
254 <400> дасакссада аксасккдсс дддааадссс сдккксадкд даадаккккд кдасссадкс дддсаадкса скаадсксск дсадкддакс скасдкаска кссакссксс ддакакксдд дакскаккдд кдддасадак скдксаасад скдкскдсак асдскдккас ксккссдадк кксаскскса асдк кксакд скдкаддада ддкддкасса кдсааадкдд ссаксадсад сдсскаакас ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса кскдсаасск дкксддссаа
120
180
240
300
- 171 013878
Ёддааабсаа асдддс
326 дддассаадд
<2 10> 255
<2 11> 326
<2 12> ДНК
<2 13> Ното
<4 00> 255
зарюпз дасаЁссдда аЬсасЁЁдсс дддааадссс сдЁЁЁсадЁд даадаСЁЁЁд дддассаадд
ЁдасссадЁс дддсаадЁса сСаадсЁссЁ дсадЁддаЁс сЁасдЁасЁа ЁддаааЁсаа ёссэёссёсс дЁаЁаЁЁддд даЁСЁаЁЁ Ёд ЁдддасадаЁ сЬдЁсаасад асдддс сЁдЁсСдсаС аадЁаЁЁЁаа ЁсдЁссасдС ЁЁсасЁсЁса ааЁдаЁсдЁЁ сЁдЁаддада дЁЁддЁасса ЁдсааадЁдд ссаЁсадсад ЁассЁсЁЁас ссдЁдЁсасс дсадааасса ддЁсссаЁса ЁсЁдсаассЁ дсЁсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
256
326
ДНК
Ното заргепз
256 <400>
дасаЁссада аЁсасЁЁдсс дддааадссс сдЁЁЁсадЁд даадаЁЁЁЁд дддассаадд
ЁдасссадЁс аддсаадЁса сЁасдсЁссЁ дсадЁддаЁс сЁасдЁасЁа ЁддаааЁсаа
ЁссаЁссЁсс дсЁдаЁЁддд даЬсЁаЁаЁЁ ЁдддасадаЁ сЁдЁсаасад асдддс сЁдЁсЁдсаЁ ааЁабдЁЁаЁ ддЁЁссЁсЁЁ ЁЁсасЁсЁса асдЁаЁЁЁЁд сЁдЁаддада сЁЁддЁасса Ёдсааадедд ссаЁсадсад аЁссЁссЁ ас ссдЁдЁсасс дсадааасса ддЁсссаЁса ЁсЁдсаассЁ дЁЁсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
257
326
ДНК
Ното заргепз
257 <4ОО>
дасаЁссада аЁсасЁЁдсс дддааадссс сдЁЁЁсадЁд даадаЁЁЁЁд дддассаадд
ЁдасссадЁс дддсаадЁса сЁаадсРссЁ дсадЁддаЁс сЬасдРасЁа
ЁддаааЁсаа ёссэёссёсс дЁаЁаЁЁддС даЁсЁаЁЁаЁ ЁдддасадаЁ сЁдЁсаасад асдддс
СЁдЁсЁдсаЁ аНааИЬаа адЁЁссасЁЁ ессасисьса
ЁсЁЁаЁдаЁЁ сЁдЁ аддада ддЁддЁасса ЁдсЁаадЁдд ссаЁсадсад сёссёдЁ Ёас ссдЁдЁсасс дсадааасса ддЁсссаЁса ЁсЁдсаассЁ дЁ6сддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211 >
<212>
<213>
258
326
ДНК
Ното заргепз
258 <4ОО>
дасаЁссада аЁсасЁЁдсс дддааадссс сдЁЁЬсадЁд даадаЁЁЁЁд дддассаадд
СдасссадЁс дддсаадЁЁд сЁаадсЁссЁ дсадСддаес сЁасдЁасЁа ЁддаааЁсаа
ЁссаЁссЁсс ддсЁаЁЁддЁ даЁсдсдЁдд ЁдддасадаЁ сЁдЁЁсЁсад асдддс сЁдЁсЁдсаЁ даЁсдЁЁЁад дддЁссдбдС ЁЁсасЁсЁса сЁдддЁЁсдс сЁдСаддада адЁддЁасса СдсааадЬдд ссаЁсадсад ддссЁсдЁас ссдЁдЁсасс дсадааасса ддЁсссаЁса ЁсЁдсаассЁ дЁЁсддссаа
120
180
240
300
326
<210> 259
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 259
зар1епз дасаЁссада аСсасЁЁдсс ддддаадссс сдЁЁЁсадЁд
СдасссадЁс дддсаадЁса сЁаадсЁсс! дсадЬддаЁс
ЁссаЁссЁсс дСсдаЁЁдаЁ даЁсЁаЁддЁ ЁдддасадаЁ
СЁдЁсЁдсаЁ ааЁЁддЁЁад асдЁсссдд! ЁЁЁасЁсЁса сЁдОаддада сдИддЬасса ЁдсааадЁдд ссаЁсадсад ссдЁдЁсасс дсадааасса ддЁсссаЁсд ЁсЁдсаассЁ
120
180
240
- 172 013878 даадаббббд дддассаадд сбдбсаасад асдддс бабааббббб ббссббсбас дббсддссаа
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
260
326
ДНК
Нолю зараепз
260 <4 00>
дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддасссадд бдасссадбс дддсаадбас сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс ббб баббддб дабсбсббаб бдддасадаб сбдббдбсад асдддс сбдбсбдсаб аабдбдбсаа дбдбссабдб ббсасбсбса бсдбабдабд сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад бдссббббас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
261
326
ДНК
Ното заргепз
261 <400> дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даддаббббд дддассаадд бдасссадб с дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддд дабсбаббдд бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдсаб дббадбббад дсббссдббб ббсасбсбса асдсабдсад сбдбаддада бббддбабса бдсааадбдд ссабсадсад ддссбсабас
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
262
326
ДНК
Ното заргепз
262 <400>
дасабссада абсасббдсс ддддаадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдсаб аббббдббад дсббссбббб ббсасбсбса бсббсбдбдд сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад абссбсббас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дб бсддссаа
120
130
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
263
326
ДНК
Ното зарбепз
263 <4 0 0> дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс ддабаббддб дабсбаббдд бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдсаб дбдбсдббаа дсббссдадб ббсасбсбса сбббабдабб сбдбаддада ддбддбабса бдсааадбдд ссабсадсад абссбссдас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
326
<210> 264
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното
<4 00> 264
зараепз дасабссада абсасббдсс дддааадссс бдасссадбс дддсаадбсд сбаадсбссб бссабссбсс ббббаббдсб дабсбсдсдд сбдбсбдсаб бсбддбббад Ыббссдддб сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса
- 173 013878 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ 240 даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕаадсад дддЕЕЕдддд сЕссЕдсдас дЕЕсддссаа 300 дддассаадд ЕддаааЕсаа асдддс 326 <210> 265 <211> 329 <212> ДНК <213> Ното зархепз <400> 265 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ СЕдЕаддада ссдЕдЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дЕаЕаЕЕЕсЕ асддадЕЕад адЕддЕаЕса дсадааасса120 дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаСЕсд адЕЕссаЕдЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса180 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240 даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад адЕдсЕЕсдд сдсЕЕссЕсЕ дасдЕЕсддс300 саадддасса аддЕддаааЕ сааасдддс329 <210> 266 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарЁепз <400> 266 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дЕддаЕЬддЕ дсдЕсЕЕЕас адЕддЕасса дсадааасса120 дддсаадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕЕаЕ аЕдЕссдЕдЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса180 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240 даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад асддсЕЕЕда сЕссЕдсЕас дЕЕсддссаа300 дддассаадд ЕддаааЕсаа асдддс326 <210> 267 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 267 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса ддЕЕаЕЕддд даЕЕаЕЕЕаЕ сЕЕддЕасса дсадааасса120 дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕЕЕЕ сдЕЕссдЕЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса180 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240 даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад ааЕЕддааЕЕ ЕдссЕдЕЕас дЕЕсддссаа300 дддассаадд ЕддаааЕсаа асдддс326 <210> 268 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарЗепз <400> 268 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дЕаЕаЕЕддЕ дЕдааЕЕЕаЕ сдЕддЕасса дсадааасса120 дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕЕаЕ дЕЕЕссдЕЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса180 сдЕЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240 даадаЕЕЕЕд сЕасдЕасЕа сЕдЕсаасад асЕЕаЕдаЕа ЕСссЕЕсЕас дЕЕсддссаа300 дддассаадд ЕддаааЕЕаа асдддс326 <210> 269 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зархепз <400> 269 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссасс СЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада ссдЕдЕсасс 60 аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дЕддаЕЕддЕ дЕдЕсЕЕЕаЕ сдЕддЕасса дсадааасса 120
- 174 013878 дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд сбаадсбссб дсадбддабс сбасабасба бддааабсаа дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад асдддс бдсааадбдд ссабсадсад ддссббабас ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
<210> 270
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 270
зарбепз дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбабаббддд дабсбаббдд бдддасадаб сбдбсаасад асдддс ббдбсбдсаб дсддадб баа асббссдбдб ббсасбсбса дсдаббсбдд сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад сдссбсббас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа <210> <211>
<212>
<213>
271
326
ДНК
Ното зарбепз
271 <400> дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбасббб бдддасадаб сбдбсаасад асдддс ебдбебдеаб дббадбббаа дедбеедбдб ббсасбсбса аабдедбббб сбдбаддада аббддбабса бдсададбдд ссабсадсад абссбдабас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
272
326
ДНК
Ното зархепз
272 бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббдд бдддасадаб сбдбсаасад асдддс ебдбебдеаб деддадббаа абдбеедбдб ббсасбсбса аеббеббббб сбдбаддада аббддбабса бдсааадбдд ссабсадсад ббссбаббас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<2 11>
<212>
<213>
273
326 ДНК Ното зарбепв
273 <4 0 0> дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбабдсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс ддабаббедд дабсбаббдд бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдссб асдсббббад дсб бссдадб ббсасбсбса бебебббебб сбдбаддада сббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад ддссббсдас ссдбдбсдсс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
326
<210> <211 > <212> <213> 274 325 ДНК Ното зарбепз
<400> 274 асабссадаб дасссадбсб ссабссбссс бдбсбдсабс бдбаддадас сдбдбсасса 60
- 175 013878
РсасРРдссд ддсаадРсад РаРаРРдддд 1:дадРРРада РРддРассад садааассад120 ддааадсссс РаадсРссРд аРсРаРРаРа дррссардрр дсааадРддд дРсссаРсас180 дрррсадрдд садРддаРсР дддасадаРР РсасРсРсас саРсадсадР сРдсаассРд240 аадаШОдс РасдРасРас РдРсаасадр аРРаРасРд! РссРдаРасд РРсддссаад300 ддассааддр ддаааРсааа сдддс325 <210> 275 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зар!епз <400> 275 дасаРссада Рдасссадрс РссаРссРсс срдрсрдсар срдраддада ссдрдРсасс60 аРсасРРдсс дддсаадРРд дссдаРРддР даРсдРРРаа аРРддРасса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсдсРРдд дрррссдррр РдсааадРдд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадРддаРс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240 даадаРРРРд сРасдРасРа срдрдддсад ррддддддрд ддссРсддас дРРсддссаа300 дддассаадд РддаааРсаа асдддс326 <210> 276 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното заргепз <4 00> 276 дасаРссада рдасссадрс РссаРссРсс срдрсрдсар срдраддада ссдРдРсРсс60 аРсасРРдсс дддсаадРса дРРРаРРддд РдддадРРад сРРддРасса дсадааасса120 дддааадссс сРаРдсРссР даРсРаРссд РаРРссасдР РдсааадРдд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадРддаРс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240 даадаРРРРд сРасдРасРа сРдРсаасад срддсрддрр РРссРРаРас дРРсддссаа300 дддассаадд РддаааРсаа асдддс326 <210> 277 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зараепз <400> 277 дасаРссада рдасссадрс РссаРссРсс срдрсрдсар сРдРаддада ссдрдРсасс60 аРсасРРдсс дддсаадРса дссРаРРддр даРсдРРРаР сРРддРасса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРРРР дрдрсссадр РдсааадРдд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадРддаРс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240 даадаРРРРд сРасдРасРа сРдРсаасад адРсаРссРа аРссРаадас дРРРддссаа300 дддассаадд РддаааРсаа асдддс326 <210> 278 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зар1епз <400> 278 дасаРссада Рдасссадрс РссаРссРсс срдрсрдсар срдраддада сддрдрсасс60 аРсасРРдсс дддсаадРса дРддаРРддд дРддадРРаа дРРддРаРса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРРдд ддРРссдадр РдсааадРдд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадРддаРс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240 даадаРРРРд сРасдРасРа сРдРсаасад РРддсдРРас сРссРРРРас дРРсддссаа300 дддассаадд РддаааРсаа асдддс326
<210> <211> <212> <213> 279 326 ДНК Ното зар1епз
<400> 279
- 176 013878
дасабссада Ёдасссадбс СссаСссСсс сбдбсбдсаС с£д£аддада ссд1:дОсасс 60
а£сас££дсс дддсаадбса ддадаСсддд дсбадЬЫад адбддЬасса дсадааасса 120
дддааадссс сЁаадсбссС даСсбаб Сдд дсб ОссдбдС. Ьдсааадбдд ддб сссаСса 18 0
сдСССсадСд дсадбддабс ОдддасадаЬ Исас£с1:са ссаСсадсад ОсЬдсаассО 240
даадаС :К. д сОасдСасОа сбдСсаасад абдсаОсаОа с1сс£1:00.ас дОбсддссаа 300
дддассаадд СддаааСсаа асдддс 326
<210> 280
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното заргепз
<400> 280
дасабссада СдасссааСс ОссаЬссЬсс сбдЪссдсаб сбдОаддада ссдОдбсасс 60
аСсасССдсс дддсаадбса дсаОаЫддд садШ Ы:аа д-Ьбдд-Ьасса дсадаадсса 120
дддааадссс сОаадсбссО даСсОаОСЪд дсЫссадд!: Одсааадбдд ддбсссаО са 180
сдСНсадбд дСадбддабс СдддасадаС ЫсасОсОса сса£ садсад бсСдсаасс·!: 240
даадаНСЛд сОасдЬасОа сОдбсаасад дЫдабадда ЦсйдИас дЬОсддссаа 300
дддассаадд ОддаааОсаа асдддс 326
<210> 281
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното эар1епз
<400> 281
дасабссада ОдасссадОс ОссаОссОсс сбдОсБдсаб сОдбаддада ссдОдбсасс 60
а£сасЬ£дсс дддсаадОса дддда-ЬСдаС саЬРЫЬ.'ЬаЬ сдбддбасса дсадааасса 120
дддааадссс сОаадсСссО даОсЬаЫЫ дсдОссасдб ОдсааадЬдд ддОсссаЬса 180
сдОЫсадСд дсадбддаНс ОдддасадаО ЙсасЬска ссабсадсад ЬсОдсаассЬ 240
саадаСЫСд сЬасдбасЬа сСдСсаасад ааНдсдадОа ИссЬШас дООсддссаа 300
дддассаадд СддаааСсаа асдддс 326
<210> 282
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното зар1епз
<400> 282
дасаРссада ЬдасссадНс Нссабссбсс сбдбсОдсаО сОдбаддада ссдЬдбсасс 60
аС.сасССдсс дддсаадиса дааСаЫддС асЬааОЫаа адСддОаЪса дсадааасса 120
дадааадссс сНаадсСссб дадсбаРОаб дддбсссШ Одсааадрдд ддЬсссаСса 180
сдЫСсадСд дсадбддабс ЬдддасадаО ЬКсасбсЬса ссаЬсадсад СсЬдсаассб 240
даадаЫЫгд сОасдКасКа сбд-Ьсаасад даССаСдаЫ ЬбссСЬаКас дысддссаа 300
дддассаадд СддаааСсаа асдддс 326
<210> 283
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното зараепз
<400> 283
дасаСссада СдасссадСс СссабсСОсс сЬдЬсЬдсаЬ сЬдКаддада ссдОдЬсбсс 60
а£сасС£дсс дддсаадСса дЬддаЫддд ддададЫаа аЬСддОасса дсадааасса 120
дддааадссс сбаадсЪссС даТсбаЫдд дСЮссасд-Ь ЬдсааадСдд ддбсссаСса 180
сдОСссадСд дсадрддабс бдддасадаб ί:ί сасбсПса ссаСсадсад Ьсбдсаасса 240
даадаС СХ^д сЬасд-Ьас'Ьа сбдбсаасад аСбдсдсддб абссбдсдас д£ Ьсддссаа 300
дддассаадд СддаааСсаа асдддс 326 <210> 284 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното заргепз
- 177 013878 <400> 284 дасаРссада аЁсасЁЁдсс дддааадссс сдЁЁЁсадЁд даадаЁЁЁЁд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадЁса сРаддсРссР дсадрддарс СЁасдРасРа РддаааРсаа
ЁссаЁссЁсс дааЁаЁЁддЁ даЁсЁаЁЁЁЁ ЁдддасадаЁ сЁдЁсаасад асдддс сРдРсРдсаР дрдааРРРаа Р Ср ЁСССЁЁР ЁЁсасбсЁ са даРРаРдаРд
СЁдЁаддада ЁЁЁддЁасса Рдсааадрдд ссаЁсадсад ЁЁссЁсадас ссдЁдЁсасс дсадааасса ддРсссаРса ЁсЁдсаассЁ дЁЁсддссаа <210> <211>
<212>
<213>
285
326
ДНК
Ното эарбепз
285 <400> дасаРссада аЁсасЁЁдсс дддааадссс сдЁЁЁсадЁд даадаЁЁЁЁд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадРса сРаадсРссР дсадРддаРс сЁасдРасЁа РддаааРсаа ёссэёссёсс дааЁаЁЁддд даЁсдЁЁЁсЁ ЁдддасадаЁ сРдРддРсад асдддс сЁдЁсЁдсаЁ адЁдддЁЁас ЁддЁссддЁЁ ЁРсасРсРса даЁдЁдЁЁдд сЁдЁаддада аРРддРасса рдсааадрдд ссаЁсадсад дрссрссрас ссдЁдЁсасс дсадааасса ддЁ сссаЁса ЁсЁдсаассЁ дЁЁсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
286
326
ДНК
Ното зарбепз
286 <400> дасаРссада аЁсасЁЁдсс дддааадссс сдЁЁЁЁадРд даадаЁЁЁЁд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадЁса сРаадсРссР дсадрддарс сЁасдРасРа РддаааРсаа
ЁссаЁссЁсс дЁддаЁЁддд даРсРаЁРРР ЁдддасадаЁ сРдЁсаасад асдддс сЁдРсЁдсаР дсдЁсдЁЁад аЁдРссдадР ЁЁсасРсЁса даРРаРддРЁ сЁдЁаддада сЁЁддЁасса ЁдсааадЁдд ссаЁсадсад аРссРасРас ссдрдрсасс дсадааасса ддРсссаРса ЁсЁдсаассЁ дРРсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
287
326
ДНК
Ното зарбепз
287 <4 00> дасаРссада аЁсасЁЁдсс дддааадссс сдРРРсадРд даадаЁЁЁЁд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадрса сРаадсРссР дсадрддарс сЁасдРасРа рддаааЁсаа рссар ссРсс дЁддаЁЁддЁ даРсРаРРаР ЁдддасадаЁ сЁдЁсаасад асдддс сЁдРсРдсаР дЁЁааЁЁЁаЁ ддРРссаР РР ЁРсасРсРса даРРаРсаРд сРдРаддада ЁдЁддЁасса рдсааадрдд ссаЁсадсад ддссРЁаРас ссдЁдЁсасс дсадааасса ддРсссаРса ЁсЁдсаассЁ дРРсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
288
326
ДНК
Ното зарбепз
288
РдасссадРс ддасаадРса сРаадсРссР дсадРддаРс сРасдРасРа ЁддаааРсаа
РссаРссРсс ддаЁаЁЁддд даЁсЁаЁаЁд ЁдддасадаЁ сРдРсаасаР асдддс сРдРсРдсаР РсРсРдЁРаР дЁРЁссаРдР ЁРсасРсРса ааРРсдРддР срдраддада сдрддрасса рдсааадрдд ссаЁсадсад аРссРаРРас ссдЁдЁсасс дсадааасса ддрсссарса ЁсЁдсаассЁ дЁЁсддссаа <210>
<211>
<212>
<213>
289
325
ДНК
Ното зарбепз
178 013878 дасссадбсб ддсаадбсад баадсбссбд садбддабсб басдбасбас ддааабсааа ссабссбссс бббабббаса абсбабадда дддасадабб бдбсаасадд сдддс бдбаддадас ббддбассад дсааадбддд сабсадсадб дссббббасд сдбдбсасса садааассад дбсссабсас сбдсаассбд ббсддссаад
120
180
240
300
325 <2 10 > <211> <212> <213>
290
326 ДНК Ното зарБ епз
290 <400> дасабссада абсасббдсс ддддаадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабб сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабссасбаб бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдсаб аббббдббад дсббссбббб ббсасбсбса дсбаабссдд сбдббддада аббддбасса бдсааадсдд ссабсадсад сдссбсбдас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
291
326 ДНК
Ното зарбепз
291 <400> дасабссада абсасббдсс ддддаадссс сдбббсадбд ι^ααζιαί ί С Ёу дддассаадд бдасссадб с дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс ОсаСуиаъиа бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб С<1у дСаЗСйу асдддс сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад С уС с С с д 6ΐ С
<210> 292
<211 > 326
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 292
эарБепз дасабссадб абсасббдсс ддддаадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб даб сбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдсаб аббббдббад дсббссбббб ббсасбсбса дсбаабссдд сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсаасад сдссбсбдас ссдадбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
293
326
ДНК
Ното зархепз
293 <400> дасабссада абсасббдсс ддддаадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадб с дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссббс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдсаб аббббдббад дсббссбббб ббсасбсбса дсбаабссдд сбдбаддада аббддб асса бдсааадбдд ссабсадсад сдссбсбдас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббаддссаа
120
180
240
300
326 <210> 294 <211> 326 <212> ДНК
- 179 013878 <213> Ното зарЬепз <400> 294 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккддкад аккддкасса дсадааасса120 ддддаадссс скаадсксск дакскаккас дскксскккк кдсааадкдд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск240 даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскаакссдд сдсскскдад дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдддс326 <210> 295 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 295 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккдккад аккддкасса дсадааасса120 ддддаадссс скаадсксск дакскаккак дскксскккк кдсаааакдд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск240 даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскаакссдд сдсскскдас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдддс326 <210> 296 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 296 дасакссада кдакссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккдккад аккддкасса дсадааасса120 ддддаадссс скаадсксск дакскаккак дскксскккк кдсааадкдд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадкаа кскдсаасск240 даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскаакссдд сдсскскдас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдддс326 <210> 297 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарЬепз <400> 297 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкдддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккддкад аккддкасса дсадааасса120 ддддаадссс скаадсксск дакскаккак дскксскккк кдсааадкдд ддксссакса180 сдккксадсд дсадкддакк кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаксск240 даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскаакссдд сдсскскдас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдддс326 <210> 298 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зараепз <400> 298 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккдккад аккддкасса дсадааасса120 ддддаадссс скаадсксск дакскаккак дскксскккк кдсааадкдд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсаа кскдсаасск240 даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскдакссдд сдсскскдас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдддс326 <210> 299 <211> 326
- 180 013878 <212>
<213>
ДНК
Ното заргепз
299 <400> дасаб ссада абсасббдсс ддддаадссс сдбббсадбд даадаббббд дддасааадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабсбб со дбддаббддб дабсба Обаб бдддасадаб сбдб саасад асдддс сбдбсбдсаб аббббдббад дсббссбббб ббсасбсбса дсбаабссдд сб дбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад сдссбсбдас садбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа <210>
<211>
<212>
<2 13>
300
326 ДНК
Ното зартепз
300 <400 дасабссада абсасббдсс ддддаадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадба дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс дбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдсаб аббббдббад дссбссбббб ббсасбсбса дсбаабссдд сбдбаддада аббддбасса бдсададбдд ссабсадсад сдссбсбдас ссдбдб сасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа <210>
<211>
<212>
<213>
301
326 ДНК
Ното зар1епз
301 <400> дасабссада абсасббдсс ддддаадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбабдсаб аббббдббад дсббссбббб ббсасбсбса дсбаабссдд сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад сдссбсбдас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
302
326 ДНК
Ното зар1епз
302 <4 0 0> дасабссада абсасббдсс ддддаадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддабрддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаассд асдддс сбдбсбдсаб аббббдббад дсббссбббб ббсасбсбса дсбаабссдд сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад сассбсбдас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа <210 <211>
<212>
<213>
303
326 днк Ното заргепз
303 <400 дасабссада абсасббдсс ддддаадссс сдбббсадбд даадабдббд дддассаадд бдасссадбс ддбсаадбсд сбаадсбссб дсадбдддбс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад асдддс сбдбсбдсаб аббббдббад дсббссбббб ббсасбсбса дсбаабссдд сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад сдссб сбдас ссдбдбсасс дсадааасса ддб ссссбса бсбдсаассб дббсддссаа <210> 304
- 181 013878
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 304
<210> 308
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното
<4 0 0> 30Θ
- 182 013878 <210> 309 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 309 дасакссада кдасссадкс кссаассксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасскдса дддсаадкса дкддаккддк аккккдккад абкддкасса дсадааасса120 ддддаадссс скаадсксск дакскаккак дскксскккк кдсааадкдд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск240 даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскаакссдд сдсскскдас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдддс326 <210> 310 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 310 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккддкад аккддкасса дсадааасса120 ддддаадссс скаадсксск дакскаккак ддкксскккк кдсааадкдд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск240 даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскаакссдд сдсскскдас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдддс326 <210> 311 <211> 326 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 311 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс 60
аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккдккад аккддкасса дсадааасса 120
ддддаадссс скаадсксск дакскаккак дскксскккк кдсааадкдд ддксссакса 180
сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск 240
даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскаакссдд сдсскскдас дкксддссаа 300
дддассаадд кддаааксад асдддс 326
<210> 312
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното зар1епз
<400> 312
дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс 60
аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккдккад аккддкасса дсадааасса 120
ддддаадссс скаадсксск дакскаккак дскксскккк кдсааадкдд ддксссакса 180
сдккксадкд дсадкддака кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кккдсаасск 240
даадаккккд скасдкаска скдссаасад дскаакссдд сдсскскдас дкксддссаа 300
дддассаадд кддаааксаа асдддс 326
<210 313
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното зарбепз
<400> 313
дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс 60
аксасккдсс дддсаадк са дкддаккддк аккккдккад аккддкакса дсадааасса 120
ддддаадссс скаадсксск дакскаккак дскксскккк кдсааадкдд ддксссакса 180
сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск 240
даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскаакссдд сдсскскдас дкксддссаа 300
дддассаадд кддааакдаа асдддс 326
- 183 013878
<210> 314
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 314
заргепз дасаРссада аРсасРРдсс ддддаадасс сдР РРсадРд даадаРРРРд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадрса сРаадсРссР дсадсддаРс сРасдРасРа РддаааРсаа
РссаРссРсс дрддаррддр даРсРаРРаР РдддасадаР сРдРсаасад асдддс сРдРсРдсаР аРР РРдРРад дсРРссРРРР РРсасРсРса дсРааРссдд сРдРаддада аРРддРасса РдсааадРдд ссаРсадсад сдссРсРдаР ссдрдрсасс дсадааасса ддРсссаРса РсРдсаассР дРРсддссаа <210>
<211>
<212>
<213>
315
326
ДНК
Ното зараепз
315 <400> дасаРссада аРсасРРдсс дддааадссс сдРРРсадРд даадаРРРРд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадрса сРаадсРссР дсадрддаРс сРасдРасРа РддаааРсаа
РссаРссРсс дРддаРРддР даРсРаРРаР РдддасадаР сРдРсаасад асдддс сРдРсРдсаР аРРРРдРРад дсРРссРРРР РРсасРсРса дсРааРссдд сРдРаддада аРРддРасса РдсааадРдд ссаРсадсад сдссРсРдас ссдрдрсасс дсадааасса ддРсссаРса РсРдсаассР дРРсддссаа <210>
<2 11>
<212>
<213>
316
6
ДНК
Ното зархепз
316 <400> дасаРссада аРсасРРдсс дддааадссс сдРРРсадРд даадаРРРРд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадрса сРаадсРссР дсадрддаРс сРасдРасРа РддаааРсаа
РссаРссРсс дРддаРРддР даРсРаРРаР РдддасадаР сРдРсаасад асдддс □РдРсРдсаР аРРРРддРад дсРРссРРРР РРсасРсРса дсРааРссдд сРдРаддада аРРддРасса РдсааадРдд ссаРсадсад сдссРсРдас ссдрдрсасс дсадааасса ддРсссаРса РсРдсаассР дРРсддссаа <210>
<211>
<212>
<213>
317
326
ДНК
Ното заргепз
317 <400>
дасаРссада аРсасРРдсс дддааадссс сдРРРсадРд даадаРРРРд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадрса сРаадсРссР дсадрддаРс сРасдРасРа РддаааРсаа сРдРсРдсаР аРРРРдРРад дсРРссРРРР РРсасРсРса дсРааРссдд сРдРаддада аРРддРасса рдсааадрдд ссаРсадсад сдссРсрдад ссдрдрсасс дсадааасса ддРсссаРса Р сРдсаассР дРРсддссаа
120
180
240
300
326
<210> 318
<211> 326
<212> ДНК
<213> Ното
<4 00> 318
зарюпз
РдасссадРс дддсаадрса сРаадсРссР дсадрддаРс сРасдРасРа
РссаРссРсс дРддаРРдд! даРсРаРРаС РдддасадаР сбдРсаасад сРдРсРдсаР аРРРРдаРад дсРРссРРРР РРсасРсРса дсРааРссдд сРдРаддада аРРддРасса рдсааадрдд ссаРсадсад сдссРсРдас ссдрдрсасс дсадааасса ддРсссаРса РсРдсаассР дРРсддссаа
120
100
240
300
- 184 013878 дддассаадд
Еддаааксаа асдддс
326 <210>
<211>
<212>
<213>
319
326
ДНК
Ното заркепз
319 <400> дасаЕссада аксасккдсс дддааадссс сдЕЕЕсадкд даадаЕЕЕЕд дддассаадд
ЕдасссадЕс дддсаадЕса скаадскссЕ дсадЕддаЕс сЕасдЕасЕа ЕддаааЕсаа
ЕссаЕссксс дкддаккддк дакскаккак кдддасадак скдксаасад асдддс сЕдкскдсак аакккддкад дсккссЕЕЕк Ексаскскса дскаакссдд скдкаддада аккддкасса кдсааадкдд ссаксадсад сдсскскдас ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса ЕсЕдсаасск дЕЕсддссаа <2 1 О>
<211>
<212>
<213>
320
326
ДНК
Ното заргепа
320 <4 00> дасаЕссада аксасккдсс дддааадссс сдЕЕЕсадкд даадаЕЕЕЕд дддассаадд
ЕдасссадЕс дддсаадЕса скаадскссЕ дсадЕддаЕс сЕасдЕасЕа ЕддаааЕсаа
ЕссаЕссксс дкддаккддк даксЕаккак ЕдддасадаЕ скдксаасад асдддс скдкскдсаЕ аакккддкад дсЕЕссЕЕЕЕ Ексаскскса дскаакссдд скдкаддада аЕЕддЕасса кдсааадкдд ссаксадсад сдсскссдас ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса Ескдсаасск дЕЕсддссаа <210>
<211>
<212>
<213>
321
326
ДНК
Ното заркепз
321 <400>
дасаЕссада аксасккдсс дддааадссс сдккксадкд даадаЕЕЕкд дддассаадд
Едасссадкс дддсаадЕса скаадскссЕ дсадЕддаЕс сЕасдЕасЕа ЕддаааЕсаа
ЕссаЕссксс дкддаккддк дакска Екак ЕдддасадаЕ скдксаасад асдддс сЕдкскдсак аксаасккад дсЕЕссЕЕЕк кксаскскса дскаакссдд скдкаддада аскддкасса кдсааадкдд ссаксадсад сдсскскдас ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса Ескдсаассд дЕЕсддссаа
120
180
240
300
326 <210>
<211>
<212>
<213>
322
326
ДНК
Ното зарЬепз
322 <400>
дасаЕссада аксасккдсс дддааадссс сдкЕЕсадкд даадаЕЕЕЕд дддассаадд
ЕдасссадЕс дддсаадЕса скаадскссЕ дсадЕддакк сЕасдЕасЕа ЕддаааЕсаа
ЕссаЕссксс даасаккддс даксЕаккаЕ ЕдддасадаЕ скдксаасад асдддс сЕдкскдсак аасЕЕдЕЕад дсЕгссЕЕЕЕ ЕЕсасЕскса дскаакссдд скдкаддада аЕЕддЕасса кдсааадкдд ссаксадсад сдсскскдас ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса ЕскдсаассЕ дЕЕсддссаа <210>
<211>
<212>
<213>
323
326
ДНК
Ното заргепз
323 <400> дасаЕссада аксасккдсс дддааадссс сдЕЕЕсадкд
ЕдасссадЕс дддсаадЕса скаддсЕсск дсадЕддаЕс кссакссксс дкддаккддк дакскаккаЕ Едддасадак сЕдкскдсак аксаасккад дсккссЕЕЕЕ ЕЕсаскскса скдкаддада аскддкасса кдсааадкдд ссаксадсад ссдкдксасс дсадааасса ддксссакса Ескдсаасск
120
180
240
- 185 013878 даадаЕЕЕЕд дддассаадд сЕасдЕасЕа
ЕддаааЕсаа сЕдЕсаасад асдддс дсЕааЕссдд сдссЕсЕдас дЕЕсддссаа
300
326 <210>
<211>
<212>
<2 1 3>
324
357 ДНК Ното зарЬепз
324 <400> даддЕдсадс ЕссЕдЕдсЕд ссадддаадд дсадасЕссд сЕдсаааЕда ЕаЕсддаЕЕа
ЕдЕЕддадЕс ссЕссддаЕЕ дЕсЕададЕд Едаадддссд асадссЕдсд дЕсддЕЕЕда
Едддддаддс сассЕЕЕдсЕ ддЕсЕсаадЕ дЕЕсассаЕс Едссдаддас сЕасЕддддЕ
ЕЕддЕасадс дадсадссда аЕЕЕсЕадЕЕ Есссдсдаса ассдсддЕаЕ садддаассс сЕддддддЕс ЕдасЕЕдддс ЕЕддЕдаЕсЕ аЕЕссаадаа аЕЕасЕдЕдс ЕддЕсассдЕ ссЕдсдЕсЕс ссдссаддсЕ ЕасаЕасЕас сасдсЕдЕаЕ даааддЕдЕд сЕсдадс
120
180
240
300
357 <210>
<211>
<212>
<213>
325
108
ПРТ
Нсяпо зарЬепз <400>
325
Азр 1 11е С1п МеЕ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Туг Не С1у А1а С1и
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п Й1п Ьуз Рго 21у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр Не Зег С1и Ьеи С1п Зег Й1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 21у
50 55 60
Зег С1у Зег 21у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Й1п С1п Зег Зег Азп ТЬг Рго Туг
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> <211>
<212>
<213>
326
108
ПРТ
Ното зарЬепз <400>
326
Азр 1 Не Й1п МеЕ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Туг Не 21 у 11е Азп
20 25 30
Ьеи Не Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр А1а Зег Уа1 Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Зег Уа1 Туг Азр Рго Рго
85 90 95
ТЬг Туг С1у С1п 31у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210>
<211>
<212>
<213>
327
108
ПРТ
Ното зараепз
- 186 013878 <400> 327
Азр 1 Не С1п МеЕ ТАг 5 61п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТАг Не ТАг Суз Агд А1а Зег С1п Азр 11е РАе Тгр Ьеи
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п 61п Ьуз Рго С1у Ьуе А1а Рго ТЬг Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Зег ТАг Зег Не Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РАе Зег С1у
50 55 60
Зег 61у Зег С1у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РАе А1а ТАг Туг Туг Суз 61п 61п Туг Туг Ьеи Азр Рго Рго
85 90 95
ТАг РАе Зег С1п С1у ТАг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<2П Э> 328
<2 Г 1> П 08
<21: 2> ПРТ
<21: 3> Ното 5ар£еп5
<40( 0> 328
Азр Не С1п МеЕ ТАг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТАг Не ТАг Суз Агд А1а Зег С1п РАе Не <31у Уа1 Азп
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг 61п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Агд Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Ьеи Зег Зег 11е Ьеи 61п Зег С1у Рго Зег Агд РАе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РАе А1а ТАг Туг Туг Суз С1п 61п ТАг Туг Азр Не Рго ТАг
85 90 95
ТАг РАе С1у С1п 61у ТАг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<21 о> з: 29
<21 1> к 08
<21 2> П1 РТ
<21 3> Ното зар1( епз
<40 0> 329
Азр Не С1п МеЕ ТАг 61п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зе г А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТАг 11е ТАг Суз Агд А1 а Зег 61п Азп 11е 61у Не Азп
20 25 30
Ьеи С1п Тгр Туг С1п 61п Ьуз Рго Агд Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг А1а Зег Не Ьеи 61п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РАе Зег 61у
50 55 60
Зег 61 у Зег 61у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РАе А1а ТАг Туг Туг Суз С1п 61п Азр Туг Азр ТАг Рго РАе
85 90 95
ТАг РАе 61у С1п С1у ТАг Ьуз Уа1 61и 11е Ьуз Агд
100 105 <210> 330 <211> 108
- 187 013878 <212? ПРТ <213? Ното заргепз <400? 330
Аэр 1 11е СЬп Мек ТЬг 5 СЬп РЬе Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег Уа1 15 СЬу
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд АЬа Зег СЬп Н15 Не СЬи Агд Тгр
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг СЬп С1п Ьуз Рго С1у Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Агд Зег Зег Туг Ьеи СЬп Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп СЬп Азр АЬа Не Ьеи Рго ΗΪΞ
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу СЬп СЬу ТЬг Ьуз Уа1 СЬи Не Ьуз Агд
100 105
<210? 331 <211? 108 <212? ПРТ <213? Ното зарЬепз <400? 331
Азр 1 Не С1п Мек ТЬг 5 СЬп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег ка! 15 СЬу
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд АЬа Зег СЬп СЬу 11е С1у 7а1 Азп
20 25 30
Ьеи СЬп Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг РЬе Зег Зег Уа1 Ьеи СЬп Зег С1 у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз СЬп СЬп Азр РЬе Азр РЬе Рго СЬп
85 90 95
ТЬг РЬе 61у СЬп СЬу ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210? 332 <211> 108 <212? ПРТ <213? Ното зарЬепз <400> 332
Азр Не С1п Мек ТЬг СЬп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ С1у
1 5 10 15
Азр Агд УаЬ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АЬа Зег С1п Азп Не С1у Не Азп
20 25 30
Ьеи СЬп Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго Агд Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег 11е Ьеи С1п Зег СЬу Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег С1у Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз С1п СЬп СЬи Туг Азр Туг Рго Азп
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу С1п СЬу ТЬг Ьуз Уа1 СЬи Не Ьуз Агд
100 105
- 188 013878 <210> 333 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарБепз <400> 333
Азр Не С1п Мес ТЬг С1П Зег Рю Зег Зег Беи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег Зег Зег Не С1у Зег С1у
20 25 30
Беи С1и Тгр Туг С1п С1п Буз Рго С1у Буз А1а Рго Буз Беи Беи 11е
35 40 45
Уа1 С1у Тгр Зег С1у Беи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг 11е Зег Зег Беи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг туг Суз Агд С1п Суз Уа1 С1у Беи Рго Суд
85 90 95
ТЬг РЬе 61у <31п С1у ТЬг Буз Уа1 <31и Т1е Буз Агд
100 105
<210> 334
<21: № К 18
<212> П! РТ
<213> Ното зархепз
<400> 334
Азр 11е С1п МеБ ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Беи Зег А1а Зе г Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр 11е С1у Уа1 С1и
20 25 30
Беи Зег Тгр Туг С1п С1п Буз Рго С1у Буз А1а Рго Буз Беи Беи 11е
35 40 45
Туг Тгр С1у Бег С1и Беи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1У
50 55 60
Бег С1у Зег Б1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг 11е Зег Зег Беи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Беи А1а Беи Рго Рго РЬе
85 90 95
ТЬг РЬе 61у С1п С1у ТЬг Буд Уа1 С1и 11е Буз Агд
100 105
<2ΐο> з: 35
<211> 1( 18
<212> ΠΙ ?Т
<213> Ното зар1еп5
<400? 335
Азр 11е С1п МеБ ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Беи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Бег Н1з Азр 11е С1у Уа1 Зег
20 25 30
Беи Азр Тгр ТуГ С1п С1п Буз Рго С1у Буз А1а Рго Буз Беи Беи 11е
35 40 45
Уа1 Тгр А1а Зег Уа1 Беи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг Не Зег Зег Беи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Беи С1п 7а1 С1у А1а С1у Рго Мер
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п Й1у ТЬг Буз Уа1 С1и 11е Буз Агд
100 105
- 189 013878
<210> <211> <212> <213> 336 108 ПРТ Ното зариепз
<400> 336
Азр Не С1п Меб ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр С1у ν^ι ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Туг Не С1у 11е Азр
20 25 30
Ьеи А1а Тгр Туг С1п Агд Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Агд Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Ьуз А1а Зег А1а Ьеи С1п Зег б1у ν<3 1 Рго Зег Агд РЬе Зег Е1у
50 55 60
Зег С1у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Туг А1а Азр Туг Рго А1а
85 90 95
ТЬг РЬе б1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 337 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зархепз <400> 337
Азр 1 11е Й1п Меб ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд 7а1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Й1и Не С1и Ηί 5 Туг
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг б1п С1п Ьуз Рго Й1у Ьуз А1а Рио Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Ьеи Зег Зег Агд Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег <31у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1П С1п Азп Уа1 С1п Ьеи Рго Не
85 90 95
ТЬг РЬе С1у Е1п 61у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 33В <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 338
Азр 1 11е 01п Не б ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п С1и Не С1у Уа1 Зег
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр 61у Зег С1и Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго 5ег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Азр Низ Азп Тгр Рго Меб
85 90 95
- 190 013878
ТНг РНе С1у СЬп С1у ТНг Ьуз УаЬ СЬи 11е Ьуз Агд
100 105 <2Ь0> 339 <2И> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 339
Азр 1 Не С1п Меб ТНг 5 СЬп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ 15 СЬу
Азр Агд УаЬ 'ГНг Не ТНг Суз Агд А1а Зег А1а Ьеи Не МеН СЬу Азр
20 25 30
Ьеи. Азр Тгр Туг С1п СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
А1а С1у Уа1 Зег РНе Ьеи С1п Зег СЬу Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег С1у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг Не Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
С1и Азр РНе А1а ТНг Туг Туг Суз А1а С1п Зег Агд Зег Тгр Рго Туг
85 90 95
ТНг РНе С1у СЬп СЬу ТНг Ьуз Уа1 СЬи Не Ьуз Агд
100 105 <210> 340 <211> 103 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 340
Азр 1 Не СЬп Меб ТНг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ 15 СЬу
Азр Агд УаЬ ТНг Не ТНг Суз Агд АЬа Зег Ьуз Мер 11е Азр СЬи Азп
20 25 30
Ьеи АЬа Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Ьеи Агд Зег Зег СЬу Ьеи СЬп Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РНе 5ег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег СЬу ТНг Азр РНо ТНг Ьеи ТНг 1Ье Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РНе А1а ТНг Туг Туг Суз НЬз СЬп СЬу Н13 Зег АЬа Рго СЬу
85 90 95
ТНг РНе СЬу СЬп СЬу ТНг Ьуз УаЬ СЬи Не Ьуз Агд
100 105
<210> 341 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зар1епз <400> 341
Азр 11е СЬп Меб ТНг СЬп Зег Рго
1 5
Азр Агд УаЬ ТНг 20 Не ТНг Суз Агд
Ьеи Азр Тгр 35 Туг СЬп СЬп Ьуз Рго 40
Меб Тгр 50 СЬу Зег АЬа Ьеи С1п 55 Зег
Зег 65 СЬу Зег СЬу ТНг Азр 70 РНе ТНг
Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ 15 СЬу
АЬа 25 Зег Агд Туг Не СЬу 30 УаЬ Зег
СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи Не
СЬу Уа 1 Рго Зег 60 Агд РНе Зег СЬу
Ьеи ТНг 11е 75 Зег Зег Ьеи СЬп Рго 80
- 191 013878
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи С1п Зег А1а А1а Рго Рго А1а
95 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<2П 0> 3· 42
<21: 1> П 08
<21. 2> п: РТ
<21: 3> Ното зар! епэ
< 4 0 ( 9> 3· 42
Азр Не С1п Меб ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег νπ С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п С1и Не С1у Уа1 Зег
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг 61п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр А1а Зег А1а Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег Е1у 5ег Е1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Зег Туг Ьеи Рго Рго Азр
85 90 95
ТЬг РЬе С1у (31п Й1у ТЬг Ьуз 7а1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<2И Э> 3· 43
<21: 1> П 98
<212> п: РТ
<21: 3> Ното зартепз
<400> 3- 43
Азр 11е С1п Меб ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Ии Не А1а Зег Азр
20 25 30
Ьеи Ьеи Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго Е1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Азп С1у Зег Зег Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 Й0
Зег Е1у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Агд Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п Тгр Ьеи Тгр Зег С1и Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 344
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното 5ар16П5
<400> 344
Аэр Не С.1п Меб ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег УН С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Н1з Не С1у Азр А1а
20 25 30
Ьеи Тгр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго 31у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр ТЬг Зег Азп Ьеи С1п Зег 31у νπ Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
55 ЙО
- 192 013878
Зег 65 Сбу Зег С1у ТЬс Азр 70 РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не 75 Зег Зег Ьеи Сбп Рго 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп ТЬг Не Агд Агд Рго Туг
95 90 95
Ш РЬе Сбу С1п Сбу ТЬг Ьуз Уаб Ьуз Не Ьуз Агд
100 105
<210> 345
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зарбепз
<400> 345
Азр 11е Сбп Мек ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уа1 Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг 1бе ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр 11е Сбу Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Сби Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг ббе Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп А1а Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб 61и 11е Ьуз Агд
100 105
<211 9> 3· 46
<21: б> 108
<21: 2> ПРТ
<21: 3> Ното .зарбепз
<400> 346
Азр 11е Сбп Мек ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Азп Не Сбу Не Азп
20 25 30
Ьеи Сбп Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Агд Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи ббе
35 40 45
Туг Туг Аба Зег Тбе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр Рке Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп С1п Зег Туг Азр Ьеи Рго Ьуз
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп 61у ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> 347
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зар+епз
<400 347
Азр Не Сбп Мек Не Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Сби Не Сбу Уа1 Зег
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п Сбп Ьуз Рго Сбу Ъ у з Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
40 45
- 193 013878
Туг Тгр 50 СБу Зег СБи Ней СБп 55 Зег СБу ЧаБ Рго Зег 60 Агд РЬе Зег СБу
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг ББе Зег Зег Беи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа Т’пг Туг Туг Суз СБп СБп Тгр Туг СБу Тгр Рго Азр
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Буз ЧаБ СБу ББе Буз Агд
100 105
<2Б0> 348 <211> 106 <2Б2> ПРТ <213> Ното зарБепд <400> 348
Азр 1 ББе СБп Меб ТЫ 5 СБп Зек- Рго Зег Зег Б0 Беи Зег АБа Зег ЧаБ 15 СБу
Азр Агд ЧаБ ТЬг ББе ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп НБ з ББе СБу ББе СБи
20 25 30
Беи Азп Тгр Туг СБп СБп Буз Рго СБу Буз АБа Рго Буз Беи Беи ББе
35 40 45
Туг Тгр АБа Зег ЧаБ Беи СБп Зег СБу ЧаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг ББе Зег Зег Беи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп Зег ЧаБ Туг ЧаБ Рго ТЬг
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Буз ЧаБ СБи Не Буз Агд
100 105
<2Б0> 349 <2Б1> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарБепз <400> 349
Азр ББе СБп Мер ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Беи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
Б 5 10 15
Азр Агд ЧаБ ТЬг ББе ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр ББе СБу АБа СБи
20 25 30
Беи ЧаБ Тгр Тух СБп СБп Буз Рго СБу Буз АБа Рго Буз Беи Беи ББе
35 40 45
Туг Тгр Зег Зег ЧаБ Беи СБп Зег СБу ЧаБ Рго Зех Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг ББе Зег Зег Беи С1 п Рго
65 70 75 80
С1 и Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп АБа АБа НБз Зег Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Буз ЧаБ СБи I Бе Буз Ахд
100 105
<210> 350 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарБепз <400> 350
Азр ББе СБп Мер ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Беи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
Б 5 10 Б5
Азр Агд ЧаБ ТЬг 1Бе ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Азр 1Бе Зех Агд Зег
20 25 30
- 194 013878
Ьеи А1а Тгр 35 Туг С1п Агд Ьуз Рго 40 С1у Ьуз А1а Рго Агд 45 Ьеи Ьеи 11е
Туг МеС Зег Зег ТЬг Ьеи С1п Зег (31 у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Туг Азр Зег Туг Рго Зег
35 90 95
ТЬг РЬе С1у 61п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
Азр 1 Не С1п МеЬ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег Агд МеС Не С1у С1у Мес
20 25 30
Ьеи Ьеи Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
ТЬг Туг С1у Зег Уа1 Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз А1а О1п С1и РЬе Тгр Тгр Рго ΗΪ5
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1П 31у ТЬг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
Айр 1 11е С1п МеС ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег Агд Рго Не С1у Азр Агд
20 25 30
Ьеи ТЬг Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго 31у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Зег Тгр Уа1 Зег Уа1 Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1 у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Агд С1п Ьеи С1у С1у С1у Рго РЬе
85 90 95
ТЬг РЬе С1у Й1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
- 195 013878
Азр Агд Уаб ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд Аба 25 Зег Сбп Туг Не Сбу 30 Уаб Зег
Ьеи Зег Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Гбе
35 40 45
Туг РЬе Аба Зег Аба Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Азр Агд Азр Тгр Рго Аба
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> 354 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 354
Азр 1 Не Сбп МеЬ ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 С1у
Азр Агд Уаб ТЬг 11е ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбу Аба Не Сбу Азр Агд
20 25 30
Ьеи Ьуз Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Зег Тгр Аба Зег Уаб Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Уаб Сбп Сбу Рго Сбу Уаб Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> 355 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 355
Азр 1 Не Сбп Неб ТЬг 5 Сбп Зег Рго
Азр Агд Уаб ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд
Ьеи Аба Тгр 35 Туг Сбп Сбп Ьуз Рго 40
Туг Сбу 50 Зег Зег Уаб Ьеи Сбп 55 Зег
Зег 65 С1У Зег Сбу ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
Сби Азр РЬе Аба ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе Сбу Сбп 100 Сбу ТЬг Ьуз Уаб
Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Аба Зег С1п Рго 1бе Аба Агд Тгр
25 30
Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи ббе
45
Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
60
Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
75 80
Сбп Сбп Азр Ьеи Агд Ьеи Рго Рго
90 95
Сби Не Ьуз Агд
105
<2б0> <211> <2б2> <2бЗ> 356 108 ПРТ Ното зарбепз
<4 00> 356
- 196 013878
Азр 1 Не 61п Меб ТЬг 5 61п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд νβΐ ТЬг Не ТЬг Суз .Агд А1а Зег Й1п Азп Не 61 у Уа1 Зег
20 2 5 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Агд Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг 61 у Зег Азп Ьеи Ьеи Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег Е1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз (Ип С1п (Ии РЬе Зег Тгр ?го Уа1
85 90 95
ТЬг РЬе С1у 51п 31у ТЬг Ьуз Уа1 61 и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 357 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 357
Азр 1 11е С1п Меб ТЬг 5 61п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 (Ну
Азр Агд Уа1 ТЬг Пе ТЬг Суз Агд А1а Зег Ьеи Рго Не Азр Азр С1у
20 25 30
Ьеи 61у Тгр Туг 61п (Ип Ьуз Рго 51 у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Суз 61у Уа1 Зег С1у Ьеи 61п Зег С1у Уа 1 Рго Ьеи Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег 61у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не 5ег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1у С1п (Пу Ип Уа1 С1п Рго Зег
85 90 95
ТЬг РЬе С1у 61п С1у ТЬг Ьуз Уа1 5.1 и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 358 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 358
Азр 1 Не 61п Меб ТЬг 5 εΐη Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 61у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Азп Не С1у Не Азп
20 25 30
Ьеи 61п Тгр Туг С1п 61п Ьуз Рго Агд Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег 11е Ьеи С1п Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61 у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не 5ег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Зег Туг Азр А1а Рго ТЬг
85 90 95
ТЬг РЬе 61у 61п 61у ТЬг Ьуз Уа1 (Ии 11 е Ьуз Агд
100 105
<210> 359 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зартепз
- 197 013878 <400> 359
Азр 1 Не С1п Мес ТЬг 5 С1п Зе г Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Зег 11е С1у Уа1 Азп
20 25 30
Ьеи МеР Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго 31 у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг РЬе А1а Зег Не Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Азп Туг Азр Не Рго Ьуз
85 90 95
ТЬг РЬе б1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 360 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 360
Азр 1 Не С1п Мер ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Не Зег
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п 31п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг С1у Зег Уа1 Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
С г-. V- ОН „ С , к- Л- <11 хт ТЬг л РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не 5@г 8вг Ьеи (31п Рго
65 70 75 80
б1и Азр РЬе А1а ТЬх Туг Туг Суз С1п С1п Зег ΗΪ3 Азр Ьеи Рго Уа1
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 361 <211> 103 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 361
Азр 1 Не С1п Мер ТЬг 5 С1п Зег Рго
Азр Агд Уа1 ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд
Ьеи Зег Тгр 35 Туг С1п С1п Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 А1а Зег Не Ьеи С1п 55 Зег
Зег 65 С1у Зег С1у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
С1и Азр РЬе А1а ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе 61у 01п 100 С1у ТЬг Ьуз Уа1
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 61у
А1а Зег С1п Тгр Не С1у Уа1 Зег
25 30
б1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
45
С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
60
Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
75 80
С1п С1п С1и МеС Зег Туг Рго Рго
90 95
31и Не Ьуз Агд
105
<210> 362 <211> 108
- 198 013878 <:212> ПРТ
<21 3> Ното зар!< епз
<401 У> 3ι 52
Азр Не С1п Меи ТНг 61п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг Не ТПг Суз Агд А 1а Зег 61п Азр 11е 01 у Уа1 Зег
20 25 30
Ьеи С1и Тгр Туг 61л 61п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр Зег Зег А1а Ьеи 61л Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег С1у
50 55 60
Зег 61у Зег С1у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТПг Не Зег Зег Ьеи 61л Рго
65 70 75 Й0
61 и Азр Ьеи А1а ТНг Туг Туг Суз 61л С1п С1у Н15 ТНг Туг Рго Зег
35 90 95
ТНг РНе 61у С1п С1у ТНг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
<2П 0> 3' 63
<21 1> К 38
<21; 2> ΠΙ ?Т
<2ΐ: 3> Ното зарг: “ПЗ
<40 с 3> 31 53
Азр 11е 61л Мек ТНг 61п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61 у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг Не ТНг Суз Агд А1а Зег 61л Туг Не С1у Уа1 Туг
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг 61п С1п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Тгр А1а Зег Ьеи Ьеи 61л Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег 01у
50 55 60
Зег С1у Зег 61у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг Не Зег Зег Ьеи 61л Рго
65 70 75 80
С1и Азр РНе А1а ТНг Туг Туг Суз 61п 61п ТНг Уа1 Агд Азр Рго Не
85 90 95
ТНг Рке 61у С1п 61у ТНг Ьуа Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<21 Э> 3 64
<21 1> 1 08
<212> П РТ
<21: 3> Н ото зар!' виз
<400> 3 64
Азр Не С1л Мек ТНг О1п Зег Рго Зег РНе Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг Не ТНг Суз Агд А1а Зег С1п Зег Не Туг ТНг Мек
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг 61л 61п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Агд А1а Зег Туг Ьеи С1п Зег 61 у Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег 61у
50 55 60
Зег С1у Зег 01 у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг Не Зег Зег Ьеи Ьеи Рго
65 70 75 80
61и Азр Зег А1а ТНг Туг Туг Суз С1п 61п Азр РНе Зег Туг Рго Зег
85 90 95
ТНг РНе С1у С1п С1у ТНг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
- 199 013878 <210> 365 <211> 100 <212> ПРТ
<21: 3> н. ото Бархепз
< 4 0 ( 3> 3 65
Азр Не СЬп Мек ТЬг СЬп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ СЬу
1 5 10 15
Азр Агд УаЬ ТЬг Ые ТЬг Суз Агд АЬа Зег СЬп Туг Не СЬу АЬа Азп
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг 1Ье 5ег УаЬ Ьеи СЬп Зег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зе с СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Ые Зег Зе г Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп СЬп СЬи Ьеи Туг ТЬг Рго НЬз
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу СЬп СЬу ТЬг Ьуз УаЬ СЬи Не Ьуз Агд
100 Ь 0 5
<21' 0> 3' 56
<21: 1> 108
<21: 2> П1 ?Т
<21: 3> Ното зартепй
<40! Э> 366
Азр 11е СЬп Ьеи ТЬг СЬп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ СЬу
1 5 10 15
Азр Агд УаЬ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АЬа Зег СЬп Туг ЬЬе СЬу УаЬ ТЬг
20 25 30
Ьеи Мек Тгр Туг СЬп С1п Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Ые
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег СЬп Ьеи СЬп Зег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
8ег СЬу Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Ые Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп СЬп СЬи Уа1 Зег Туг Рго Туг
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу СЬп С1у ТЬг Ьуз УаЬ СЬи 11е Ьуз Агд
100 105
<2Ь0> 367 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 367
Азр 1 Ые СЬп Мек ТЬг 5 СЬп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ 15 СЬу
Азр Агд УаЬ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АЬа Зег СЬп НЬз ЬЬе СЬу Уа1 Зег
20 25 30
Ьеи ТЬг Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго С1у Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи ЬЬе
35 40 45
Туг РЬе АЬа Зег ЬЬе Ьеи СЬп Зег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Ые Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр Туг АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп СЬп Азр Мек Зег Туг Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу СЬп СЬу ТЬг Ьуз УаЬ СЬу Ые Ьуз Агд
ьоо 105
- 200 013878
<2И 3> 3< 68
<21: 1> 11 98
<2ΐ; 2> П1 РТ
<21: з> н< это зархепз
<400> 3ι 68
Азр Не С1п МеЕ ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Азр Не Е1у Не Зег
20 25 30
Ьеи. СЬи Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг РЬе А1а Зег С1п Ьеи С1п Зег С1у Уа! Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Аер Р'пе ТЬг Ьеи ТЬг 11е 5ег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Тух Туг Суз С1п С1п Уа1 Туг Азр РЬе Рго Азп
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз УаЬ С1и Не Ьуз Агд
100 105
<21 0> 3< 59
<21 1> 11 08
<21 2> П! РТ
<21 3> Ното зархепз
<40 0> 3( 59
Азр Не С1п МеЕ ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег- Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1У
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 31п ΗΪ5 Не С1у Уа1 Зег
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз Уа1 Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр А1а Зег Не Ьеи С1п Зег Му Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг туг Туг Суз Мп С1п СЬи Ыз ТЬг Не Рго Зег
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз УаЬ СЬи Не Ьуз Агд
100 105
<211 3> 3’ 70
<21: !.> Н 38
<212> ГН ?Т
<21: 3> Ното зархепз
<400> 370
Азр Не С1п МеЕ ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зе г А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Ηί з Не С1у Уа1 Зег
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго 01 у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг С1у Зег СЬи Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
Ни Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Туг Уа1 ТЬг Нгз Рго ТЬг
90 95
- 201 013878
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105 <210> 371 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 371
Азр 1 Не Сбп Мек ТЬг 5 С1л Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Агд Не С1 у Мек Мек
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи 1бе
35 40 45
Туг Сбу Сбу Зег Ьуз Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 90
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Нбз Агд Сбу Тгр Туг Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105 <210> 372 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 372
Азр 1 11е Сбп Мек ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1 а Зег Сбп Рго Не Сбу Азр Агд
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг РЬе Зег Зег Уаб Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 30
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Нбз Сбу Ьеи Агд Рго Азр
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб 61и Не Ьуз Агд
600 105 <210> 373 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 373
Аер Не Сбп Мек ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уа1 Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Зег Зег
20 25 30
Ьеи Мек Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр Αι а Зег Сби Ьеи Сбп Зег Сбу Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
- 202 013878
СЬи Азр РНе А1 а ТНг 85 Туг тух Су ε СЬп СЬп 90 СЬи Туг Бег Туг Рго Бег 95
ТНг РНе СЬу С1п 100 СЬу ТНг Ьуз УаЬ СЬи 105 Не Ьуз Агд
<210> 374
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зартепз
<400> 374
Азр 11е СЬп Меб ТНг СЬп Бег Рго Зег Зег Ьеи Бег А1а Зег УаЬ СЬу
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг 11е ТНг Суз Агд АЬа Бег СЬп Азр Ые СЬу УаЬ Зег
20 25 30
Ьеи А1а Тгр Туг СЬп С1п Ьуз Рго СЬу Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг РНе СЬу Бег УаЬ Бег Ьеи Бег СЬу УаЬ Рго Бег Агд РНе Зег СЬу
50 55 60
Зег С1у Бег СЬу ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг 1Ье Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РНе АЬа ТНг Туг Туг Суз СЬп СЬп Зег НЬз Ьеи Рго Рго ТНг
85 90 95
ТНг РНе СЬу СЬп СЬу ТНг Ьуз УаЬ СЬи 11е Ьуз Агд
100 10 5
<2Ы 3> 3' 75
<21: Ь> Ы 33
<212> П1 РТ
<21: 3> Ното зархепз
<4 01 У> 3' 75
Азр Не СЬп Меб ТНг СЬп Зег Рго Зе и Зег Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ СЬу
1 5 ЬО 15
Азр Агд УаЬ ТНг 11е ТНг Суз Агд АЬа Бег СЬп Тгр 11е СЬу УаЬ СЬи
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр ТНг Зег 11е Ьеи СЬп Бег СЬу Уа1 Рго Бег Агд РНе Бег СЬу
50 55 60
Бег СЬу Зег СЬу ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг 11е Бег Бег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РНе А1а ТНг Туг Туг Суз СЬп СЬп УаЬ Не Азп Зег Рго Туг
85 90 95
ТНг РНе СЬу СЬп СЬу ТНг Ьуз Уа1 СЬи 11е Ьуз Агд
100 Ь 05
<210> 376
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зарЬепз
<400> 376
Азр 11е С1п Меб ТНг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Бег АЬа Зег Уа1 С1у
Ь 5 ЬО 15
Азр Агд УаЬ ТНг ЬЬе ТНг Суз Агд АЬа Зег СЬп Азр Не СЬу Ьуз Тгр
20 25 30
Ьеи СЬи Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
СЬу АЬа ТНг Бег Тгр Ьеи СЬп Зег С1у УаЬ Рго Бег Агд РНе Зег СЬу
55 60
- 203 013878
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг
65 70
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Уа1 Сбп
85 90
ТЬг РЬе Сбу С1п Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не
100 105
11е Зег Зе г Ьеи Сбп Рго
75 Θ0
Сбп Сбу Агд Агд Рго Сбу
95
Ьуз Агд
<210> 377 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 377
Азр 1 Не Сбп Неб ТЬг 5 Сбп Бег Рго Бег Бег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Бег Сбп Тгр Не Сбу Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу С1и Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи С1п Зег Сбу Уа1 Рго Бег Агд РЬе Бег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Бег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Сбп Агд Бег Азр Ьеи Зег Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уа1 Сби Не Ьуз Агд
100 105
<2б0> 378 <211> 103 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 378
Азр 1 Не Сбп Меб ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уаб ТЬг ббе ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Азп Не Туг Меб Азп
20 25 30
Ьеи Сби Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Уаб РЬе Сбу Зег Тгр Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Аер РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Агд Сбп ТЬг Сби Аба Рго Рго Зег
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб С1и ббе Ьуз Агд
100 105
<210> 379
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното 5ар1еп5
<4 00> 379
Азр Не Агд Меб ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи. Зег Аба Зег Уа1 Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг ббе ТЬг Суз Агд А1а Зег Сбп Нбз 11е Сбу Бег Зег
20 25 30
Ьеи Бег Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
- 204 013878
Туг Туг 50 АБа Зег ЧаБ Беи СБп 55 Зег СБу ЧаБ Рго Зег 60 Агд РЬе Зег СБу
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг ББе Зег Зег Беи С1п Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп СБи Туг Зег Тгр Рго Рго
35 90 95
ТЬг Беи СБу СБп СБу ТЬг Буз ЧаБ СБи ББе Буз Агд
100 105
<2И Э> 3! 30
<2б: Б> 1( 38
<21: 2> П1 ?Т
<21: 3> Ното зар1еп5
<4 0( Э> 380
Азр 11е СБп Меб ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Беи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд ЧаБ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Азр Не Агд ТЬг Беи
20 25 30
Беи Агд Тгр Туг СБп СБп Буз Рго СБу Буз АБа Рго Буз Беи Беи 11е
35 40 45
Туг Тгр Зег Зег СБи Беи СБп Зег СБу ЧаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг 11е Зег Зег Беи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп ТЬг РЬе НБз А1 а Рго Азп
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Буз ЧаБ СБи Не Буз Агд
100 105
<21( 0> 3! 31
<21: Б> 11 08
<21: ’> П! РТ
<21: 3> Ното гархепз
<400> 3! 31
Азр ББе Агд Меб ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Беи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд ЧаБ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Туг Не СБу Буз Туг
20 25 30
Беи Зег Тгр Туг СБп СБп Буз Рго СБу Буз АБа Рго Буз Беи Беи 11е
35 40 45
Туг Беи Зег Зег ТЬг Беи СБп Зег СБу ЧаБ Рго Зег Агд РЬе Зег С1У
50 55 60
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг ББе Зек Зег Беи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп Азп Авр Агд Беи Рго Беи
85 90 95
ТЬг Беи СБу СБп СБу ТЬг Буз ЧаБ СБи ББе Буз Агд
100 105
<210> 382
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното эарБепз
<400> 382
Азр Не СБп Меб ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд ЧаБ ТЬг Не ТЬг Суз СБп АБа Зег С1п Беи Не СБу Азп Меб
25 30
- 205 013878
Ьеи Зег Тгр 35 Туг С1п С1п Ьуз Рго 40 С1у Ьуз А1 а Рго ТАг 45 Ьеи Ьеи Не
Туг 11е С1у Зег Зег Ьеи С1п Зег С1у ν3ι Рго Зег Агд РАе Зег 61 у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 7 0 75 80
О1и Азр РАе А1а ТАг Туг Туг Суз οίη С1п ТАг Туг РАе Азр Рго Рго
85 90 95
ТАг РАе 61у С1п С1у ТАг Ьуз Та1 С1и Не !□ у 5 Агд
100 105
Азр 1 Не С1п МеЕ ТАг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТАг Не ТАг Суз Агд А1а Зег С1п Туг Не <31у 11е Азп
20 25 30
Ьеи Агд Тгр Туг С1п 61п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг Зег Зег ТАг Ьеи Ьеи Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РАе Зег 61у
50 55 60
Зег 61у Зег С1у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РАе А1а ТАг Туг Туг Суз С1п С1п Зег Туг Азр Зег Рго Уа1
85 90 95
ТАг РАе С1у С1п С1у ТАг Ьуз Уа1 Ии Не Ьуз Агд
100 105
Азр 1 Не С1п МеЕ ТАг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТАг Не ТАг Суз Агд А1а Зег Тгр А1а Не С1у Азр Агд
20 25 30
Ьеи 61и Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
А1а Тгр С1у Зег Уа1 Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РАе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг Не Зег Зег Ьеи 31п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РАе А1а ТАг Туг Туг Суз Зег 61п Ьеи С1у Зег Агд Рго Агд
35 90 95
ТАг РАе С1у С1п 61у ТАг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
- 206 013878
Азр Агд б'а1 ТЬг 20 Пе ТЬг Суз Агд А1а 25 Зег С1п Зег Не Азр 30 Азп Тгр
Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у С1и А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг С1у ТЬг Зег Агд Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег 31 у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Туг Азп РЬе РЬе Рго Зег
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1 у ТЬг Ьуз УаЬ С1и Т1е Ьуз Агд
100 105
<210> 386 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зартепз <400> 386
Азр 1 Не С1П Меб ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег ТЬг РЬе Не С1у Азп Уа1
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг С1п С1п Ьуз Его С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Зег Туг Уа1 Зег Меб Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 5 5 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
Й1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Суз 61п Зег Туг Азр ν&ι Рго РЬе
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг С1п Уа1 01и Г1е Ьуз Агд
100 105
<210> 387 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 387
Азр 1 Не С1п Мер ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Уа1 Зег
20 25 30
Ьеи Уа1 Тгр Туг С1п <31п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 4 5
Туг Тгр А1а Зег ν&ι Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег Й1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п ТЬг Н1з А1а С1у Рго Н15
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> <211 > <212> <213> 388 108 ПРТ Ното зарьепз
<4 00> 388
- 207 013878
Азр 1 Не С1п Мер ТЬг 5 61п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 61 у
Азр Агд ν31 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а 8ег С1П Тхр Не 61у Не Ьеи
20 25 30
Пей Азр Тгр Туг 61п 61п Ьуз Рго 61 у С1и А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег С1у Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег 61у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Зег Зег Уа1 Азр Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе 61у С1п С1у ТЬг Ьуз 7а1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 389 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зариепз <400> 389
Азр Не 61п Μεΐ. ТЬг 61п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег 7а1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Азр 11е С1у Уа1 Зег
20 25 30
Ьеи Агд Тгр Туг 61П 31П Ьуз Рго 61У Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр А1а Зег 61и Ьеи С1п Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег 61у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 ео
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз 61п 61п Ьеи Туг Азр Туг Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе 61у 61п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 390 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 390
Азр 1 Не С1п Мек ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 61у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег Агд РЬе 11е А1а Зег С1у
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п 61п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Зег Агд РЬе Зег 61у Ьеи 61п Зег 61у Да1 Рго Зег Агд РЬе 8ег С1у
50 55 60
Зег 61у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи 61η Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьуз С1п 61у РЬе б1у А1а Рго А1а
85 90 95
ТЬг РЬе 61у 61п С1у ТЬг Ьуз Уа1 61и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 391 <211> 109 <212> ПРТ <213> Ното зархепз
- 208 013878 <400> 391
Азр 11е С1п МеЬ ТЬг (Мп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Туг Не Зег ТЬг С1и
20 25 30
Ьеи С1и Тгр Туг С1п (Мп Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Зег Зег Зег МеЬ Ьеи. С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи (Мп Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п (Мп Зег А1а Зег А1а Ьеи Рго
85 90 95
Ьеи ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<211 9> 3 92
<21: 1> 11 08
<212> ПРТ
<213> Ното 5ар1епз
<400> 3! 92
Азр Не С1п Мес ТЬг 51п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 (Му
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег (Мп Тгр Не С1у А1а Зег
20 25 30
Ьеи С1п Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у С1п А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг МеС Зег Уа1 Ьеи (Мп Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п ТЬг А1а Ьеи ТЬг Рго А1а
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п (Му ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<21 ( Э> 3' 93
<21: 1> 11 38
<212> ΠΙ РТ
<21: з> н< ото зар1еп8
<400> 3! 93
Азр Не С1п МеС ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег- Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег 31п Уа1 Не Е1у Азр Туг
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п (Мп Ьуз Рго С1у Ьув А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг РЬе Агд Зег Уа1 Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Авр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
Е1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Ав η Тгр Ави Ьеи Рго Уа1
85 90 95
ТЬг РЬе Му С1п Шу ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105 <210> 394 <211> 108
- 209 013878 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 394
Азр 1 11е С1п Меб ТЬг 5 31 η Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд 7а1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Туг Не С1у 7а1 Азп
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг С1п 61п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Уа1 Зег Уа1 Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 30
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п ТЬг Туг Азр Не Рго Зег
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105 <210> 395 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 395
Азр Не С1п Меб ТЬг С1п Зег Рго Зег ТЬг Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Уа1 Зег
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг Й1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг ТЬг Зег Туг Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п Е1п С1и ТЬг ТЬг Тгр Рго Туг
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105 <210> 396 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 396
Азр 1 Не С1п Меб ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЫ Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Туг Не С1у А1а С1и
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр ТЬг Зег Уа1 Ьеи 61п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег 61у Зег Й1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
21и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Не Ьеи А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
- 210 013878 <210> 397 <2Η> 103 <212> ПРТ <213> Нолю заргепз <400? 397
Азр Не С1п Мер ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Беи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Тгр Не (Ну 7а1 Зег
20 25 30
Беи Азп Тгр Туг С1п С1п Буз Рго <31 у Буз А1а Рго Буз Беи Беи Не
35 40 45
Туг РЬе А1а Зег ν&1 Беи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зе г С1у Зег 01 у ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг Не Зег Зег Беи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п Й1п Азп А1а РЬе Туг Рго Азр
Э5 90 95
ТЬг РЬе С1у С1П <31у ТЬг Буз νβΐ С1и Не Буз Агд
100 105
<210> 398 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарйепз <400 398
Азр 1 Не С1п МеБ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Беи Бег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд ν31 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег Е1п Тгр Не С1у А1а С1и
20 25 30
Беи Азп Тгр Туг 61п С1п Буз Рго С1у Буз А1а Рго Буз Беи Беи Не
35 40 45
Туг Тгр МеБ Зег νβΐ Беи С1п Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг Не Зег Зег Беи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п ТЬг Зег РЬе РЬе Рго Не
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Буз Уа1 С1и Не Буз Агд
100 105
<210 399 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400 399
Азр Не С1п МеЬ ТЬг 31п Зег Рго
1 5
Азр Агд Уа1 А1а 20 Не ТЬг Суз Агд
Беи А1а Тгр 35 Туг С1п С1п Буз Рго 40
Туг Тгр 50 А1а Зег С1и Беи С1п 55 Зег
Зег 65 С1у Зег С1у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
С1и Азр РЬе А1а ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе С1у С1п 100 С1у ТЬг Буз ν3ι
Зег Зег 10 Беи 8ег А1а Зег ν31 15 С1у
А1а Зег С1п Азр Не Агд ТЬг Беи
25 30
С1у Буз А1а Рго МеБ Беи Беи Не
45
С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
60
Беи ТЬг 11е Зег Зег Беи С1п Рго
75 80
С1п С1п Зег Беи Зег Тгр Рго Зег
90 95
С1и Не Буз Агд
105
- 211 013878 <210> 400 <211> 108 <212> ПРТ <213? Ното зарьепз <400> 400
Азр 1 Не С1п Мек ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 СЬу
Азр Агд УаЬ ТЬг 11е ТЬг Суз Агд АЬа 5ег СЬп Туг 11е СЬу Уа1 Зег
20 25 3 0
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С 1п Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи ЬЬе
35 40 45
Туг Туг Зег Зег Мек Ьеи СЬп Зег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп 61п Туг Туг ТЬг У а 1 Рго Азр
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу С1п СЬу ТЬг Ьуз УаЬ С1и Пе Ьуз Агд
100 105
<210> 401
<211> 108
<212> ПРТ
<21 3> Ното зариепз
<400> 401
Азр 1 Не СЬп Мек ТЬг 5 С1п Зег РГО Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ 15 СЬу
Азр Агд УаЬ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АЬа Зег Тгр Рго Пе С1у Азр Агд
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг С1п СЬп Ьуз Рго С1У Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
А1а Тгр Уа1 Зег УаЬ Ьеи СЬп Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
СЬи АЗр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬу СЬп Ьеи СЬу СЬу СЬу Рго Агд
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу СЬп С1у ТЬг Ьуз Уа1 СЬи ЬЬе Ьуз Агд
100 105 <210> 402 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зариепз <400? 402
Азр 1 11е СЬп Мек ТЬг 5 СЬп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ 15 СЬу
Азр Агд УаЬ Зег Не ТЬг Суз Агд А1а Зег СЬп РЬе Не СЬу Тгр СЬи
20 25 30
Ьеи АЬа Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго СЬу Ьуз А1а Рго Мек Ьеи Ьеи ЬЬе
35 40 45
Туг Рго Туг Зег ТЬг Ьеи СЬп Зег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег С1у Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз СЬп С1п Ьеи АЬа СЬу РЬе Рго Туг
85 90 95
- 212 013878
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105 <210> 403 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 403
Азр 1 Не Сбп Мек ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уаб ТЬг ббе ТЬг Суз Агд Аба 5ег Сбп Рго Не Сбу Азр Агд
20 25 30
Ьеи. Зег Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг РЬе Уаб Зег Сбп Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
8е г Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не 5ег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Зег Н1 3 Рго Азп Рго Ьуз
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105 <210> 404 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зархепз <400 404
Азр 1 Не Сбп Мек ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Сбу Уаб ТЬг ббе ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Уа1 Сби
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр Сбу Зег Сби Ьеи Сбп Зег Сбу Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 7 0 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Ьеи Аба Ьеи Рго Рго РЬе
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби 11е Ьуз Агд
100 105 <210 405 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 405
Азр Не Сбп Мек ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг 11е ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Сби Не Сбу Аба Зег
20 25 30
Ьеи Сби Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Тгр Аба Зег Уаб Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
- 213 013878
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Меб Нбз Нбз 'Гкг Рго РЬе
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 41 06
<211> 11 98
<212> П] РТ
<2бЗ> Ното зар1епз
<400> 406
Азр Не Сбп Меб ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Оаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег Сбп Нбз ббе Сбу Сбп РЬе
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Ьеи. Аба Зег Агд Ьеи Сбп Зег Сбу Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Уаб Азр Агд Не Рго Уа1
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> 407
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното 5а.р1епе
<400> 407
Азр Не Сбп МеЬ ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг ббе ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Сбу ббе Азр ΗΪ5 РЬе
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Ьбе
35 40 45
Туг РЬе Аба Зег ТЬг Ьеи Сбп Зег сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Азп Аба Зег ббе Рго ббе
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> 408
<211> 108
<2б2> ПРТ
<213> Ното зарбепз
<400> 408
Азр ббе Сбп МеЬ ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг ббе ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Азп Не Сбу ТЬг Азп
20 25 30
Ьеи Ьуз Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сби Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Сбу Зег Ьеи Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
55 60
- 214 013878
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг 11е Зег Зег Беи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп Азр Туг Азр РЬе Рго Туг
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Буз ЧаБ СБи Т1Θ Ьуз Агд
Б00 105
<21 ( 0> 4( 09
<21: Б> Б( 08
<212> ГН РТ
<21: 3> Ното зартепз
<400> 4( 09
Азр Б1е СБп Меб ТЬг СБп Зег Рго Зег Зек Беи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд ЧаБ Зег Б1е ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр Не СБу СБу СБи
20 25 30
Беи Азп Тгр Туг СБп СБп Ьуз Рго СБу Ьуз АБа Рго Буз Беи Беи 11е
35 40 45
Туг Тгр ЧаБ Зег ТЬг Беи СБп Зе г СБу ЧаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг Б1е Зег Зег Беи СБп РГО
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп 11е АБа Агд Туг Рго АБа
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Буз ЧаБ СБи Б1е Буз Агд
100 105
<21( 0> 4: 10
<21: 1> 1< 08
<212> П1 ру
<213> Ното
<400> 4: 10
Азр Т1е СБп Меб ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Беи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд ЧаБ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Азп 11е СБу ЧаБ Азп
20 25 30
Беи Б1е Тгр Туг СБп СБп Буз Рго СБу Ьуз АБа Рго Агд Беи Беи 11е
35 40 45
Туг РЬе Зег Зег Беи Беи СБп Зег СБу ЧаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг ББе Зег Зег Беи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп Азр Туг Азр ЧаБ Рго СБп
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Буз Ча1 СБи ББе Ьуз Агд
100 105
<210> 4Б1
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зарлёпз
<400> 411
Азр 11е СБп Меб ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Беи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Ахд ЧаБ ТБ1Г 11е ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Азп ББе СБу Зег СБу
20 25 30
Беи НБз Тгр Туг СБп СБп Буз Рго СБу Буз АБа Рго Ьуз Беи Беи Не
40 45
- 215 013878
Уа1 Зег 50 Тгр Зег С1у Ьеи С1 η 55 Зег С1у Уа1 Рго Зег 60 Агд РНе Зег С1у
Зег С1у Зег 31у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг Не Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 8 0
С1и Азр РНе А1а ТНг Туг Туг Суз СЬу СЬп Азр Уа1 Ьеи 61 у Рго Рго
85 90 95
ТНг РНе С1у СЬп С1у ТНг Ьуз УаЬ С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 4: 12
<211> П 18
<212> П! ?Т
<213> Ното зархепз
<400> 412
Азр 11е 61п Мер ТНг 61п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ СЬу
1 5 10 15
Азр Агд УаЬ ТНг Не ТНг Суз Агд АЬа Зег СЬп Тгр Не СЬу А1а Зег
20 25 30
Ьеи АЬа Тгр Туг СЬп С1п Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг РНе Мер Зег СЬи Ьеи СЬп Зег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РНе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег СЬу ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг Не Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РНе АЬа ТНг Туг Туг Суз СЬп СЬп Азр Туг СЬу Туг Рго ТНг
35 90 95
ТНг РНе СЬу С1п СЬу ТНг Ьуз УаЬ СЬи Не Ьуз Агд
100 105
<21( з> 4: 13
<21: 1> к 38
<21: 2> П1 =Т
<21: 3> Ното зар1еп5
<400> 4: 13
Азр Не СЬп Мер ТНг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а 5ег Уа1 СЬу
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг Не ТНг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр 11е С1у УаЬ Азп
20 25 30
Ьеи Ьеи Тгр Туг 61п 61п Ьуз Рго СЬу Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг С1у Зег 11е Ьеи СЬп Зег СЬу Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег СЬу
50 55 60
Зег 61у Зег СЬу ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг Не 5ег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РНе АЬа ТНг Туг Туг Суз 61п С1п Азр Туг Нгз С1у Рго Туг
85 90 95
ТНг РНе СЬу СЬп 61у ТНг Ьуз Уа1 СЬи 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 414
<211> 108
<212 > ПРТ
<213> Ното заргепз
< 4 0 0> 414
Азр 11е 61п Меб ТНг 61п Зег Рго 5ег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд УаЬ ТНг Не ТНг Суз Агд ТНг Зег С1п Азр 11е СЬу Зег Ьеи
25 30
- 216 013878
Ьеи Зег Тгр 35 Туг 61П С1п Ьуз Рго 40 С1у Ьуз А1а Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи Не
Туг Меб Уаб Зег Меб Ьеи Сбп Зег ббу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег ббу
50 55 60
Зег Обу Зег Обу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз ббп Ηι з Азп Зе г Тгр Туг Рго 11е
85 90 95
ТЬг РЬе ббу Сбп С1у ТЬг Ьуз Уаб Оби ббе Ьуз Агд
100 105
Азр 1 11е ббп Меб ТЬг 5 ббп Зег Рго Зег Бег 10 Ьеи Зег А1 а Бег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп РЬе 11е Туг ТЬг Меб
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг ббп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Агд ТЬг Зег Тгр Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Бег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Бег С1у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 1бе Бег Бег Ьеи ббп Рго
65 70 75 80
бби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Азр Туг Аба Зег Рго РЬе
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу 61п ббу ТЬг Ьуз Уаб С1и ббе Ьуз Агд
100 105
Азр 11е 31 п Меб ТЬг Сбп Зег Рго Зег Бег Ьеи Зег Аба Зег Уа1 Обу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Пе ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр ббе ббу 11е Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп ббп Ьуз Рго ббу Сби Аба Его Ъуз Ьеи Ьеи ббе
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи Сбп Зег ббу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег ббу
50 55 60
Зег 61у РЬе Сбу ТЬг Аэр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг ббе Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
бби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп ббп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу ббп 61 у ТЬг Ьуз Уаб бби Т1е Ьуз Агд
100 105
- 217 013878
Азр Агд Уа1 Ткг 20 11е ТНг Суз Агд А1а 25 Зег 61п Тгр 11е 61у 30 11е Ьеи
Не Азр Тгр Туг 61п 61 п Ьуз Рго 61 у 61и А1 а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РНе Ьеи Мп Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег 61у
50 55 60
Зег (Му Зег 61у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр Зег А1а ТГ1Г Туг Туг Суз Мп 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
Ткг РНе Му Мп Му ТНг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 418 <211> 103 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 418
Азр Не С1п Ьеи ТНг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд ν»ι ТНг 11е ТНг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не Му Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг 61п 61п Ьуз Его С1у 61и А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РНе Ьеи Мп Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег 61у
50 55 60
Зег Му Зег 61у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи Ткг 11е Азп Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
61и Азр РНе А1а Ткг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТНг РНе С1у Мп Шу ТНг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 419 <211> 108 <212> ПРТ <213> Кото зарЬепз <400> 419
Азр 1 11е С1п Мек ТНг 5 С1п Зег Рго Зег Рке 10 Ьеи Зег А1а Бег Уа1 15 С1у
Азр Агд νδΐ Ткг 11е Ткг Суз Агд А1а Зег 61 п Тгр 11е С1у 11е Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго Шу Ми А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег Рке Ьеи Мп Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд Рке Зег Шу
50 55 60
Зег С1у Зег С1у Ткг Азр Рке Ткг Ьеи ТНг 11е Зег Бег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
51и Азр РНе А1а Ткг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
Θ5 90 95
ТНг Ьеи С1у 61п Му ткг Ьуз Уа1 Й1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> <211> <212> <213> 420 108 ПРТ Ното зарлепз
<400> 420
- 218 013878
Азр 1 11е 61п МеС ТЬг 5 61п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Тгр 11е С1у Не Ьеи
20 25 30
Уа1 Азр Тгр Туг 61п 61п Ьуз Рго 61 у 61и А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег 61 у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61 у
50 55 60
Зег <31у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 ВО
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз 61п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
Агд РЬе 61у 61п С1у ТЬг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 421 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 421
Азр 1 11е С1п МеЬ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи 5ег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61Τ1 Тгр 11е 61у Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п 61п Ьуз Рго 61у 61и А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи 61п Азп 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе 61у 61п 61у ТЬг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 422 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 422
Азр 1 Не 61п МеЬ 11е 5 61п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 61у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не 61у Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг 61п 61п Ьуз Рго 61у С1и А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи 61п Зег 61у 7а1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61 у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Азп Ьеи 61п Рго
65 7θ 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз 61п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п 61у ТЬг Ьуз Уа1 61и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 423 <2Н> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз
- 219 013878
<400> 423
Авр Не 61п МеЕ ТАг С1П Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТАг Не ТАг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр 11е С1у 11е Ьеи
20 25 30
Уа1 Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго Е1у 61и А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РАе Ьеи 61п Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд РАе Зе г 61у
50 55 60
Зег 61у РАе Й1у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг Не Зег Зег Ьеи ΗΪ3 Рго
65 70 75 80
С1и Азр РАе А1а ТАг 'Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТАг РАе С1у С1п 61у ТАг Ьуз Уа1 Й1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 424 <211> 103 <212> ПРТ <213> Ното эарЬепз <400> 424
Азр 1 Не С1п МеЕ ТАг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег УН 15 61у
Азр Агд Уа1 ТАг Не ТАг Суз Агд А1а Зег 61п Тгр 11е С1у 11е Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг 61 п С1п Ьуз Рго 61у 61и А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РАе Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РАе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег 61 у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг 11е Зег Азп Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РАе А1а ТАг Туг Туг Суз 61п 61п А1а Азр Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТАг РАе С1у 61п С1у ТАг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 425 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 425
Азр 1 Не 61п МеЕ ТАг 5 61п Зег Рго
Азр Зег Уа1 ТАг 20 11е ТАг Суз Агд
Ьеи Азр Тгр 35 Туг С1п 61п Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 А1а Зег РАе Ьеи 61п 55 Зег
Зег 65 61у Зег 61у ТАг Азр 70 РАе ТАг
61и Азр РАе А1а ТАг 85 Туг Туг Суз
ТАг РАе 61у С1п 100 61у ТАг Ьуз Уа1
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 61у
А1а Зег С1п Тгр 11е С1у 11е Ьеи
25 30
61у 61и А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
45
С1у Уа1 Рго Зег Агд РАе Зег С1у
60
Ьеи ТАг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
75 80
С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
90 95
С1и Не Ьуз Агд
105
<210> 426 <211> 108
- 220 013878 <212> ПРТ <213> Ното зар1епэ
<4 0( 3> 426
Азр 11е С1п МеЕ ТЬг Й1л Туг Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 Й1у
1 5 10 15
Азр Агд 7а1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у 11е Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг 61л ЙЬп Ьуз Рго С1у С1и А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 4 5
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1л Зег Й1у Уа 1 Рго Зег Агд РЬе Зег Й1у
50 55 60
Зег 61у Зег Й1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Й1п Рго
65 70 75 80
Й1и Азр РЬе Й1у ТЬг Туг Туг Суз 61л С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе й1у Й1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 427 <211> 103 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 427
Азр 1 11е Й1Л МеЕ ТЬг 5 61Л Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Туг А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у С1и А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи Й1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег Й1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Й1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п Й1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Й1у С1л С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 428 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното эаръепз <400> 428
Азр 1 Не Й1п МеЕ ТЬг 5 С1л Зег Рго
Азр Агд Уа1 ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд
Ьеи Азр Тгр 35 Туг 61п 61п Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 А1а Зег РЬе Ьеи Й1п 55 Зег
Зег 65 Й1у Зег С1у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
61и Азр РЬе А1а ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе Й1у С1п 100 С1У ТЬг Ьуз Уа1
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
А1а 25 Зег ЙЬп Тгр Не Й1у 30 Ь1е Ьеи
Й1у С1и А1а Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи Не
61у УаЬ Рго Зег 60 Агд РЬе Зег 61у
Ьеи ТЬг Не 75 Зег Зег Ьеи С1п Рго 80
С1п Й1и 105 Рго 90 Не А1а Ьуз Азп Агд Рго А1а Рго 95 Ьеи
- 221 013878 <210> 429 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 429
Азр 1 ббе Сбп Мек. ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уа1 Тпг 11е ТЬг Суз Агд Зег Зег Агд Тгр ббе Сбу Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Сби Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Обу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр Уаб Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 605
<210> 430 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 430
Азр 1 Не Сбп Мек ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Не Ьеи
20 25 30
Уаб Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Сби Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи ббе
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 431 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 431
Азр 1 Не С1п Ьеи ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не сбу Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Сби Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 4 5
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи С1п Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
- 222 013878 <210> 432 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ногпо зарбепз <400> 432
Азр Не Сбп Мер ТЬг Сбп Зег Его ТЬг Зег Ьеи Зег А1а Зег νβΐ Сбу
1 5 10 65
Азр Агд Уаб ТЬг ббе ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр 11е С1у Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Сби Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Таб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Сбу Сбу РЬе Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
600 105
<210> 433 <211> ЮЗ <212> ПРТ <213> Ното 5арбепз
<400> 433
Азр ббе Сбп Меб ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг 11е ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Сби Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> 434 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 434
Азр ббе Сбп Мер ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу 11е Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Сби Азр Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
- 223 013878
ТЬг РЬе СЬу СЬп СЬу ТЬг Ьуз УаЬ СЬи ЬЬе Ьуз Агд
100 105 <2Ь0> 435 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 435
Азр 1 Ые СЬп Мек ТЬг 5 СЬп Зег Рго ТЬг Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ 15 СЬу
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд АЬа 5е с СЬп Тгр Не СЬу Ые Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу СЬи АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи ЬЬе
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РЬе Ьеи СЬп Зег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег СЬу Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Ые Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп СЬп АЬа Азп Рго АЬа Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу СЬп СЬу ТЬг Ьуз УаЬ С1и ЬЬе Ьуз Агд
100 105
<210> <211> <212> <213> 436 108 ПРТ Ното зарЬепз
<400? 436
Азр 1 Не СЬп Мек ТЬг 5 СЬп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд УаЬ ТЬг ЬЬе ТЬг Суз Агд АЬа Зег С1п Тгр ЬЬе СЬу ЬЬе Ьеи
20 25 30
УаЬ Азр Тгр Туг С1п СЬп Ьуз Рго СЬу СЬи АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Ые
35 40 45
Туг Туг СЬу Зег РЬе Ьеи СЬп Зег СЬу Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег СЬу Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Ые Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп СЬп АЬа Азп Рго АЬа Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу СЬп СЬу ТЬг Ьуз УаЬ СЬи Не Ьуз Агд
100 105
<210> 437 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 437
Азр 1 Не СЬп Мек ТЬг 5 СЬп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ 15 СЬу
Азр Агд УаЬ ТЬг ЬЬе ТЬг Суз Агд АЬа Зег С1п Тгр ЬЬе СЬу Ые Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго С1у СЬи АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи ЬЬе
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РЬе Ьеи СЬп Зег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Ые Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
- 224 013878
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг 85 Туг Суз СБп СБп 90 АБа Азп Рго АБа Рго Ьеи 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Ьуз ЧаБ СБи 11е Агд Агд
100 105
<21' 0> 4. 38
<21: 1> 11 98
<21: 2> П! РТ
<21: 3> Ното зарБ( 5115
<4 0 ( о> 4: 38
Азр ББе СБп Мес ТЬг СБп Зег Рго Бег Зег Ьеи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд ЧаБ ТЬг ББе ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр ББе СБу ББе Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СБп СБп Ьуз Рго СБу СБи АБа Рго Ьуз Ьеи Ьеи ББе
35 40 45
Туг Туг АБа Зег РЬе Ьеи СБп Зег СБу ЧаБ Рго Бег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Туг СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг ББе Зег Зег Ьеи С±п Рго
65 70 75 00
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп АБа Азп Рго АБа Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Ьуз ЧаБ СБи Не Ьуз Агд
100 105
<211 3> 4: 39
<21: Б> 11 08
<21: 2> П] РТ
<21: 3 > Ното зарБ> 5ПЗ
<400> 4: 39
Азр ББе СБп Меб ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд ЧаБ ТЬг ББе ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр ББе СБу ББе Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СБп СБп Ьуз Рго СБу СБи АБа Рго Ьуз Ьеи Ьеи ББе
35 40 45
Туг Туг АБа Зег РЬе Ьеи СБп Зег СБу ЧаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Б1е Зег Зег Ьеи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп АБа Азп Рго АБа Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Ьуз ЧаБ СБи Меб Ьуз Агд
100 Б05
<21 0> 440
<21 1> 108
<21 2> ПРТ
<21 3> Ното заръепз
<40 0> 440
Αερ 11е СБп Меб ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд ЧаБ ТЬг ББе ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр ББе СБу 1Бе Ьеи
20 25 30
Ьеи Ае ;р Тгр Туг СБп СБп Ьуз Рго СБу СБи Азр Рго Ьуз Б.еи Ьеи ББе
35 40 45
Туг Туг АБа Зег РЬе Ьеи СБп Зег СБу ЧаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
55 60
- 225 013878
Зег 61 у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 η л / и 75 во
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
95 90 95
МеС РЬе 61у С1п 61у ТЬг Ьуз Уа 1 61и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 4· 41
< 2 11 > Н 38
<212> л; РТ
<213 > Ното зар1< эпз
<400> 4< 11
Азр 11е С1п Ме£ ТЬг С1п Зег Рго 8ег 8ег Ьеи 8ег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Тгр Не 51у Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг 61п С1п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1 а Зег РЬе Ьеи С1п Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег 61у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не 8ег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у 61п 61у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<2П 0> 4· 42
<21: 1> 1' 08
<21: 2> п: РТ
<21: з> н< это зар! < 5ПЗ
<400> 4- 42
Азр Не 61п Ме£ ТЬг Й1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61 у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ткг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Тгр Не С1у Не Ьеи
20 25 30
Уа1 Азр Тгр Туг 61п 61п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьу5 Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи 61п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег С1у 8ег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз 61п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у 61п 61у ТЬг Ьуз 7а1 61и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 443
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното заргепз
<400> 443
Азр Н .е С1п Мек ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1П Тгр Не С1у 11е Ьеи
20 25 30
Ьеи Аз |р Тгр Туг 61п С1п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
40 45
- 226 013878
Туг Туг 50 А1а Зег РЬе Ьеи С1п 55 Зег С1у Уа1 РГО Зег 60 Агд РЬе Зег 61у
Зег С1у Зег С1у ТЬг Авр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
Агд РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 444 <211> 108 <212> ПРТ <21 3> Ното зархепз <400> 444
Азр 1 Не С1п Мер ТЬг 5 Й1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег νθι 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Не Ьеи
20 25 30
Не Азр Тгр Туг 51п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег 61у Зег СИу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1 а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 445 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зариепз <400> 445
Азр Не С1п Меб ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не (Ну Азп Ьеи
20 25 30
Уа1 Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Тус Тус А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Авр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1П Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а АЗП Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105 <210> 446 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зар1еп5 <400> 446
Азр 1 Не С1п Меб ТЬг 5 С1п Зег Рго
Азр Агд Уа1 ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
А1а Зег С1п Тгр Не (Пу Азп Ьеи
25 30
- 227 013878
Уа1 Азр Тгр 35 Туг С1п С1п Ьуз Рго 40 С1у Ьуз А1а Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи Не
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег 61у Уа1 Рго Зе г Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Рго
8 5 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<2П Э> 4· 47
<21: 1> П 98
<21: 2> П] РТ
<21: 3> Ното заргепз
<400> 447
Азр Не С1п Мер ТЬг 61п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Тгр Не 61у Не Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг 61 η 61п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи 61п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз 61п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<2П Э> 4· 48
<21. 1> 108
<21: 2> П! РТ
<21: ϊ> Ното зар1! эпз
<400> 448
Азр Не 61П Меб ТЬг С1П Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Азп Не С1у Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п 61п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег 61 у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег <31У
50 55 60
Зег С1у РЬе С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз 61л С1П А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе 61у 61п 61у ТЬг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 449
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зар1епз
<4 0 0> 449
Азр Не С1п Меб ТЬг 61л Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
- 228 013878
Азр Агд Уаб ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд Аба 25 Зег Сбп Тгр Не Сбу 30 11е Азп
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Агд Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> 450 <211> 119 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз
<400> 4! 50
01 и Уаб Сбп Ьеи Ьеи Сби Зег Сбу Сбу Сбу Ьеи Уаб С1п Рго Сбу Сбу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Аба Сби Сбп
20 25 30
Рго Меб ТЬг Тгр Аба Агд С1п Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Зег Не Зег Зег РЬе Сбу Азр Ьеи ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг ббе Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Меб Азп Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Сбу Уаб Туг Агд Не Зег Агд РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу
100 105 110
ТЬг Ьеи Уаб ТЬг Уаб Зег Зег
115
<210> 451 <211> 127 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> Сатеббс!
<400> 451
Сби Уаб Сбп 1 Ьеи Уаб 5 Сби Зег Сбу С1у '31 у Ъёп 10 Уаб Сбп Аба Сбу 15 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу Агд ТЬг РЬе Зег Азп Туг
20 25 30
Уаб Мер Сбу Тгр РЬе Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сби Агд Азр РЬе Уаб
35 40 45
Уаб Сбу Не Сбу Агд Зег Сбу Сбу Азр Азп ТЬг Туг Туг Аба Азр 5ег
50 55 60
Уаб Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг 1бе Зег Тгр Азр Азп Аба Ьуз Азп ТЬг Мер
65 70 75 80
Туг Ьеи Сбп Мер Азп Зег Ьеи Ьуз Рго Оби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг
65 90 95
Суз Аба Аба Зег ТЬг Туг Зег Агд Азр ТЬг Не РЬе ТЬг Ьуз Тгр Аба
100 105 610
Азп Туг Азп Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг Сбп Уаб ТЬг Уаб Зег Зег
115 120 125
- 229 013878 <210> 452 <211> 127 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СагпеНс!
<400> 452
С1п 1 Уа1 С1п Ьеи С1п 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 Ьуз А1а С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у Агд ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Уа1 МеС. С1у Тгр РЬе Агд С1П А1а Рго 01 у Ьуз С1и Агд С1и РЬе Уа1
35 40 45
С1у А1а 11е Ηΐ 3 Тгр Зег С1у С1у Агд ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Зег Азр Азп А1а Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи. б1п Мер Азп Зег- Ьеи Ьуз Рго С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а А1а Зег Агд Не Не Туг Зег Туг Уа1 Азп Туг Уа1 Азп Рго С1у
100 105 110
С1и Туг Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг С1п Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 125
<210> 453 <211> 122 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> Сате НИ <400> 453
С1и Уа1 С1п Ьеи Уа! С1и Зег С1у С1 у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Н1з
20 25 30
Туг МеЁ Зег Тгр РЬе Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1и Агд С1и РЬе Уа1
35 40 45
А1а А1а Не ТЬг Зег Зег Зег Агд ТЬг Туг Туг ТЬг (Ии Зег Уа1 Ьуз
50 55 60
С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп ТЬг Уа1 Туг Ьеи
65 70 75 80
С1п МеС Азп Зег Ьеи Ьуз Зег 61и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз А1а
85 90 95
А1а Азр Агд ТЬг РЬе Туг С1у Зег ТЬг Тгр Зег Ьуз Туг Авр Туг Агд
100 105 110
С1у С1п С1у ТЬг С1п Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<21 0> <211 > <212> <213> 454 129 ПРТ Неизвестное
<220> <223> СашеНй
<400> 454
- 230 013878
С1п УаЬ (31п Ьеи С1п. СЬи Зе г С1у СЬу СЬу Ьеи Уа1 СЬп АЬа С1у СЬу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АЬа А1а Зег СЬу Агд ТНг РНе Зег Ьуз Туг
20 25 30
А1а Мер СЬу Тгр РНе Агд СЬп АЬа Рго 61 у Ьуз СЬи Агд СЬи РНе УаЬ
35 40 45
Зег АЬа Не Зег Тгр Зег Азр СЬу Зег ТНг Туг Туг АЬа Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп АЬа Ьуз Азп ТНг УаЬ Туг
65 70 75 80
Ьеи СЬп УаЬ Азп Зег Ьеи Ьуз Рго С1и Азр ТНг АЬа УаЬ Туг Туг Суз
85 90* 95
Αίο АЬа ТНг Туг Ьеи УаЬ Азр Уа1 Тгр АЬа Уа1 НЬз УаЬ Рго Не Агд
100 105 110
Рго Туг СЬи Туг Азр Туг Тгр С1у СЬп 61у ТНг СЬп Уа1 ТНг УаЬ Зег
115 120 125
Зег
<210 455 <211> 125 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220 <223> СатеНР <400 455
С1п 1 Уа1 С1п Ьеи Й1п 5 Азр Зег С1у СЬу СЬу 10 Ьеи УаЬ СЬп А1а СЬу 15 Азр
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АЬа АЬа Зег СЬу Агд Зег РНе СЬу С1у Туг
20 25 30
А1а Мер СЬу Тгр РНе Агд СЬп АЬа Рго СЬу Ьуз СЬи Агд С1и РНе Уа1
35 40 45
АЬа АЬа 11е Зег Тгр Зег СЬу С1у Зег ТНг Туг Туг А1а Азр Зег Ьеи
50 55 60
Ьуз СЬу Агд РНе ТНг Пе Зег Агд Азр Азп АЬа Ьуз Азп ТНг Уа1 Туг
65 70 75 80
Ьеи СЬп Мер Азп 8ег Ьеи Ьуз Рго СЬи Азр ТНг АЬа Ьеи Туг Туг Суз
85 90 95
АЬа АЬа СЬу Ьеи Агд Рго Зег Рго Азп Туг Азп Н13 СЬи Агд Зег Туг
100 105 110
Азр Туг Тгр СЬу СЬп С1у ТНг СЬп Уа1 ТНг УаЬ Зег Зег
115 120 125
<210> 456 <211> 129 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СашеНР <400> 456
СЬп 1 Уа1 СЬп Ьеи С1п 5 СЬи Зег 61 у С1у СЬу 10 Ьеи УаЬ С1п А1а С1у 15 С1у
Зег Ьеи Ьеи Ьеи Зег Суз АЬа А1а Зег СЬу Агд ТНг РНе Зег Зег Туг
20 25 30
АЬа Мер СЬу Тгр РНе Агд СЬп АЬа Рго С1у Ьуз СЬи Агд С1и РНе Уа1
35 40 45
АЬа АЬа 11е Азп Тгр Зег СЬу СЬу Зег ТНг Зег туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
- 231 013878
Буз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп ТЬг Буз Азп ТЬг Уа1 Туг
65 70 75 80
Беи С1п Мес Азп 5ег Беи Буз Рго С1и Азр ТЬг А1а А1а РЬе Туг Суз
85 90 95
А1а А1а ТЬг Туг Азп Рго Туг Зег Агд Азр Н1 з Туг РЬе Рго Агд МеЬ
100 105 110
ТЬг ТЬг С1и Туг Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг С1п Уа1 ТЬг Уа1 Зег
115 120 125
Зег
<210> 457 <211> 122 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СашеНб <400> 457
С1п Уа1 С1п Беи С1п С1и Зег С1у С1у Агд Беи. Уа1 С1п ТЬг С1у С1у
1 5 10 15
Зег Беи Агд Беи Зег Суз А1а А1а Зег 61у С1у ТЬг РЬе С1у ТЬг Туг
20 25 30
А1а Беи С1у Тгр РЬе Агд С1п А1а Рго С1у Буз С1и Агд С1и РЬе Уа1
35 40 45
А1а А1а Не £ег Агд РЬе С1у Зег ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 Буз
50 55 60
С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп А1а Азп Азп ТЬг Уа1 Туг Беи
65 70 75 80
С1и МеС Азп Зег Беи Буз Рго С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз А1а
85 90 95
А1а Агд С1и С1у Уа1 А1а Беи С1у Беи Агд Азп Азр А1а Азп Туг Тгр
100 105 110
С1у С1п С1у ТЬг 61п Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 458 <211> 121 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220?
<223> СатеИб <400> 458
С1п 1 Уа1 С1п Беи С1п 5 Азр Зег С1у С1у С1у 10 Беи Уа1 С1п А1а С1у 15 С1у
5ег Беи Агд Беи Зег Суе А1а А1а Зег С1у С1у ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
А1а МеС С1у Тгр РЬе Агд С1п А1а Рго С1у Буз С1и Агд С1и РЬе Уа1
35 40 45
А1а А1а Не Е1у Беи Азп ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 Буз <31у Агд
50 55 60
РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп А1а Буз Азп ТЬг νπ Туг Беи С1п МеБ
65 70 75 80
Азп Зег Беи Буз Рго С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз А1а А1а Агд
85 90 95
ТЬг Зег С1у 7а1 Уа1 С1у С1у ТЬг Рго Буз Агд Туг Азр Туг Тгр С1у
100 105 110
С1п С1у ТЬг С1п Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
- 232 013878
С1п 1 Уа1 61п Ьеи С1п 5 С1и Зег С1у С1у 61у 10 Зег Уа1 61п А1 а Му 15 Му
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег Му Агд Щу Рпе 5ег Агд Туг
20 25 30
А1а Мек С1у Тгр Рке Агд Мп А1а Рго 61у С1п Азр Агд Ши Рке Уа1
35 40 45
А1а Ткг Не Зег Тгр Ткг Азп Зег Ткг Азр Туг А1а Азр Зег Уа1 Ьуз
50 55 60
С1у Агд Рке А1а 11е Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп Ткг А1а Туг Ьеи
65 70 75 80
С1п Мек Аеп Зег Ьеи Ьуз Рго С1и Азр Ткг А1а Уа1 Туг Туг Суз А1а
85 90 95
А1а Азр Ьуз Тгр А1а Зег Зег Ткг Агд Зег Не Азр Туг Азр Туг Тгр
100 105 110
Му С1п Му 11е С1п 7а1 Ткг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 460 <211> 123 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СатеНб <400> 460
С1п Уа1 С1п Ьеи <31п Ши Зег Шу (Му 61у Ьеи Уа1 С1п А1а Шу Шу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег Шу Агд Ткг РНе Зег Азп Туг
20 25 30
А1а Мек С1у Тгр Рке Агд <Ип А1а Рго Шу Ьуз С1и Агд Ши Рке 7а1
35 40 45
А1а А1а Не Азп Тгр 61у 31у Шу Азп Ткг Туг Туг А1а Азр Зег ν3ι
50 5 5 60
Ьуз 61у Агд Рке Ткг Не Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп Ткг Уа1 Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мек Азп Зег Ьеи Ьуз Рго С1и Азр Ткг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
АЬа А1а Зег Ши Тгр 61у Шу Зег Азр Туг Азр Н1з Азр Туг Азр Туг
100 105 110
Тгр 31у 61п Шу Ткг С1п Уа1 Ткг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 461
<211> 123
<212> ПРТ
<213> Неизвестное
<220>
<223> Сате116
- 233 013878 <400> 461
Сби 1 Уаб Сбп Ьеи Уаб 5 Сби Зе ΐ Сбу Сбу Сбу 10 Ьеи Уаб Сбп Аба Сбу 15 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба А1а Зег Сбу Агд Зег РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Аба Мек Аба Тгр РЬе Агд 31 п Аба Рго Сбу Ьуз Сби Агд Сби РЬе Уаб
3 5 40 45
Аба Аба 1бе Зег Тгр Сбу Сбу Сбу Зег ТЬг Туг Туг Аба Уа1 Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬГ Не Зег Агд Азр Азп Аба Ьуз Азп ТЬг Уаб Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Мек Азп Зег Ьеи Ьуз Рго Сби Азр ТЬг Аба Агд Туг Туг Суз
35 90 95
Аба Аба Азр Сби ТЬг РЬе Нбз Зег Зег Аба Туг Сбу Сби Туг Сби Туг
100 105 160
Тгр Сбу С1п Сбу ТЬг Сбп Уаб ТЬг Уаб Зег Зег
115 120 <210> 462 <211> 133 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> Сатеббй <400> 462
Сби 1 Уаб С1п Ьеи Уаб 5 Сби Зег Сбу Сбу С1у 10 Ьеи Уа1 Сбп Аба 31у 15 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз ТЫ Аба Зег Сбу Агд ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Аба Мек Сбу Тгр РЬе Агд С1п ТЬг Рго Сбу Ьуз Сби Агд Сби РЬе Уаб
35 40 45
Аба Аба Не ТЬг Зег Зег Сбу Сбу Зег ТЫ Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Аба Ьуз Зег ТЬг Мек Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Мек Азр Зег Ьеи Мек Ьеи Азр Азр ТЬг Зег Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Аба Азр Зег Зег Агд Рго Сбп Туг Зег Азр Зег Аба Ьеи Агд Агд
100 105 110
Не Ьеи Зег Ьеи Зег Азп Зег Туг Рго Туг Тгр Сбу Сбп С1у ТЬг Сбп
115 120 125
Уаб ТЬг Уаб Зег Зег
130 <210> 463 <211> 120 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> Сатеббй <221> ВАРИАНТ <222> Зг 13 <223> Хаа=Огп <400> 463
Сби б Уаб Ха а Ьеи Уаб 5 Сби Зег Сбу Сбу С1у 10 Ьеи Уа1 Хаа Рго Сбу 15 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Уа1 Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Аба Азр Туг
- 234 013878
25 30
Аба Мер Зег 35 Тгр Уаб Агд Сбп А1 а 40 Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи 45 Сбп Тгр Уаб
Зег Бег Не Зег Туг Азп Сбу Азр ТЬг ТЬг Туг Туг Аба Сби Зег Неб
50 55 60
Ьуз Азр Агд РЬе ТЬг Не Бег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп МеЬ Азп Зег Ьеи Ьуз Зег Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Зег Зег Сбу Зег Туг Туг Рго Сбу ΗΪ5 РЬе Сби Зег Тгр Сбу Сбп
100 105 110
Сбу ТЬг Сбп Уаб ТЬг Уаб Бег Бег
165 120
<21 0> 4 64
<21. 1> 1. 21
<21; 2> П РТ
<21: 3> Н< эизвестн' ое
<221 Э>
<22: 3> С; атеб: 1с1
<40( Э> 4ι 64
Сбп Уаб Сбп Ьеи Сбп Сби Бег Сбу Сбу Сбу Ьеи Уаб Сбп Аба Сбу Сбу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу Агд ТЬг РЬе Зег Сбу Туг
20 25 30
Аба Мек Сбу Тгр РЬе Агд Сбп Аба Рго Сбу Сби Сби Агд Сби РЬе Уаб
35 40 45
Аба Аба Не Зег Тгр Агд Сбу ТЬг Зег ТЬг Туг Туг Сбу Азр Зег Аба
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Бег Агд Азр Азп Аба Ьуз Азп ТЬг Уаб Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп МеЬ Азп Бег Ъеи Ьуз Рго Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Аба Сбу Зег Ηί з Бег Азр Туг Аба Рго Азр Туг Азр Туг Тгр Сбу
100 105 610
Сбп Сбу ТЬг Сбп Уаб ТЬг Уа1 Зег Зег
115 620
<21 0> 4 65
<21 1> 1. 23
<21: 2> П РТ
<21: 3> Н' ЭИЗВ( астн< ое
<221 э>
<22: з> с. атеб: ίά
<400> 4' 65
С1п Уаб Сбп Ьеи Сбп Сби Зег Сбу Сбу Сбу Ьеи Уаб Сбп Аба Сбу Сбу
1 5 60 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Бег Сбу Агд ТЬг РЬе Зег Бег Туг
20 25 30
Аба ббе Сбу Тгр РЬе Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сби Агд Сби РЬе Уаб
35 40 45
Аба Аба Не Зег Тгр Сбу Сбу Зег Азп ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Бег Агд Азр Азп Аба Ьуз Азп ТЬг Уа1 Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Мер Азп Зег Ьеи Ьуз Рго Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Аба Сбу Сби Уаб Зег Азп Бег Азр Туг Аба Туг Сби Туг Азр Туг
- 235 013878
100
Тгр 61у СЬп СЬу ТЬг СЬп УаЬ
115
105
ТЬг УаЬ Зег Зег
120
110 <210> 466 <211> 122 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> Сат.е11<Ь <400> 466
СЬп УаЬ СЬп Ьеи С1п С1и Зег СЬу СЬу СЬу Ьеи УаЬ СЬп ТЬг СЬу СЬу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1 а АЬа Зег СЬу Агд Туг Ые Мек. С1у Тгр
20 25 30
РЬе Агд СЬп АЬа Рго СЬу Ьуз С1и Агд СЬи РЬе Уа1 АЬа С1у Ые Зег
35 40 45
Агд Зег СЬу АЬа Зег ТЬг АЬа Туг АЬа Азр Зег УаЬ Ьуз Азр Агд РЬе
50 55 60
ТЬг Ые Зег Агд Азр Зег АЬа Ьеи Азп ТЬг УаЬ Туг Ьеи СЬп Мек Азп
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз АЬа СЬи Азр ТЬг АЬа УаЬ Туг РЬе Суз АЬа АЬа АЬа Ьеи
85 90 95
АЬа ЬЬе Агд Ьеи СЬу Ые Рго Агд СЬу СЬи ТЬг СЬи Туг СЬи Туг Тгр
100 105 110
СЬу СЬп СЬу ТЬг СЬп УаЬ ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 467 <211> 121 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СатеЫс!
<400? 467
СЬп Уа1 Ьуз Ьеи СЬи СЬи Зег СЬу СЬу СЬу Ьеи Уа1 СЬп АЬа СЬу СЬу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Зег АЬа Зег СЬу Ьеи ТЬг РЬе Зег Азп Туг
20 25 30
АЬа Мек АЬа Тгр РЬе Агд С1п АЬа Рго СЬу Ьуз СЬи Агд СЬи РЬе Уа1
35 40 45
АЬа ТЬг Ые Зег СЬп Агд СЬу □ 1у Мек Агд Н1з Туг Ьеи Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз Азр Агд РЬе ТЬг Ые Зег Агд Азр Азп АЬа Ьуз Азп ТЬг УаЬ Туг
65 70 75 80
Ьеи СЬп Мек Азп Зег Ьеи Ьуз Рго Азр Азр ТЬг АЬа УаЬ Туг Туг Суз
85 90 95
АЬа АЬа Азр Ьеи Мек Туг СЬу УаЬ Азр Агд Агд Туг Азр Туг Тгр С1у
100 105 110
Агд СЬу ТЬг СЬп УаЬ ТЬг УаЬ Зег Зег
115 120
<210> <211> <212> <213> 4 68 127 ПРТ Неизвестное
- 236 013878 <220>
<223> СатеББс!
<400> 463
СБп 1 ЧаБ Ьуз Ьеи СБи 5 СБи Зег СБу СБу СБу 10 Ьеи ЧаБ СБп АБа СБу 15 Авр
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АБа АБа Зег СБу Агд 8ег РЬе Зег Зег Не
20 25 30
ТЬг Меб СБу Тгр РЬе Агд СБп АБа Рго СБу Ьув СБи Агд СБп РЬе ЧаБ
35 40 45
Зег АБа ББе Азп Зег Азп СБу Азп Агд Туг Туг АБа Азр Зег ЧаБ Ьуз
50 55 60
СБу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп АБа Ьу в Азп ТЬг ЧаБ Туг Ьеи
65 70 75 80
СБп Меб Азп Зег Пей Ьуз Рго СБи Азр ТЬг АБа ЧаБ Туг Туг Суз АБа
85 90 95
АБа ЧаБ СБп АБа Туг Зег Зег Зег Зег Азр Туг Туг Зег СБп СБи СБу
100 Б05 110
АБа Туг Авр Туг Тгр СБу СБп СБу ТЬг СБп ЧаБ ТЫ ЧаБ Зег Зег
115 120 125
<210> 469 <211> 126 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СатеББс!
<400> 469
СБи ЧаБ СБп Ьеи ЧаБ СБи Зег СБу СБу СБу Ьеи ЧаБ СБп АБа С1У СБу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АБа ЧаБ Зег СБу Агд ТЬг РЬе Зег Зег Меб
20 25 30
СБу Тгр РЬе Агд СБп АБа Рго СБу Ьуз СБи Агд СБи РЬе ЧаБ А1а ТЬг
35 40 45
ББе Авп Ьеи Зег С1У Азр Агд ТЬг Азр Туг АБа Азр Зег ЧаБ Ьуз СБу
50 55 60
Агд РЬе ТЬг ББе Зег Агд Авр Азп Рго Ьуз Азп ТЬг ЧаБ Туг Ьеи СБп
65 70 75 30
Меб Азр Зег Ьеи СБи Рго СБи Азр Зег АБа ЧаБ Туг Туг Суз АБа СБу
85 90 95
ТЬг Зег Ьеи Туг Рго Зег Азп Ьеи Агд Туг Туг ТЬг Ьеи Рго СБу ТЬг
100 105 110
Туг АБа Азр Тгр СБу СБп СБу ТЬг СБп ЧаБ ТЬг ЧаБ Зег Зег
115 120 125
<210> 470 <211> 126 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СатеББд <400> 470
СБп ЧаБ Ьуз Ьеи СБи СБи Зег СБу СБу СБу Ьеи ЧаБ СБп АБа СБу СБу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Сув АБа АБа Зег СБу Зег Не РЬе Зег Б1е Азп
20 25 30
АБа Меб СБу Тгр Туг Агд СБп АБа Рго СБу Ьуз СБп Агд СБи Ьеи ЧаБ
35 40 45
- 237 013878
А1а Агд 50 Не ТАг С1у ТАг 61у 55 ТАг 61у Не ТАг С1у 60 А1а Уа1 Зег ТАг
Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 Ьуз С1у Агд РАе ТАг 11е Зег Агд Азр Азп
65 70 75 80
А1а Агд Азп ТАг Уа1 Туг Ьеи С1п МеЕ Азп Зег Ьеи Ьуз Рго С1и Азр
85 90 95
ТАг А1а Уа1 Туг Туг Суз А1а А1а Азр Агд Зег Агд ТАг Не Уа1 Уа1
100 105 110
Рго Азр Туг Тгр С1у 61п 61 у ТАг С1п Уа1 ТАг Уа1 Зег Зег
115 120 125 <210> 471 <211> 126 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СатеНё.
<400> 471
61п Уа1 С1п Ьеи 61п Азр Зег 61у 61у 61у Ьеи Уа1 61п А1а 61у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег Агд РАе Зег Зег А1а С1п Туг
20 25 30
А1а Не С1у Тгр РАе Агд 61п А1а Рго 61у Ьуз 61и Агд 61и 61у Уа1
35 40 45
Зег Туг 11е ТАг РАе Зег С1у С1у Рго ТАг С1у Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз 61у Агд РАе ТАг Уа1 Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп ТАг Уа1 Туг
65 70 75 80
Ьеи 61П МеЕ Азп Зег Ьеи Ьуз Рго 61и Азр ТАг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а А1а Агд Рго Туг ТАг Агд Рго 61у Зег МеЕ Тгр Уа1 Зег Зег Ьеи
100 105 110
Туг Азр Аэп Тгр 61у С1п 61у ТАг 61п Уа1 ТАг Уа1 5ег Зег
115 120 125
<21 0> 4 72
<21 1> 1 23
<21 2> П ₽Т
<21 3> Н' еизв! эстн< эе
<22< 0>
<22. 3> С, ате1: ίά
<401 3> 4' 72
С1п Уа1 61П Ьеи 61п 61и Зег 61у С1у Агд Ьеи Уа1 61П А1а С1у 61у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61 и ΗΪ3 ТАг РАе Агд 61у Туг
20 25 30
А1а Пе 61у Тгр РАе Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз 61и Агд 61и РАе Уа1
35 40 4 5
Зег Зег Не ТАг Туг Азр 61у ТАг Ьеи ТАг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
ТАг С1у Агд РАе ТАг Не Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп ТАг Уа1 Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п МеЕ Азп. Зег Ьеи Ьуз Рго 61и Азр ТАг А1а Уа1 Туг Уа1 Суз
85 90 95
А1а А1а 61у Туг Зег Туг Агд Туг ТАг ТАг Ьеи Азп 61п Туг Азр Зег
100 105 110
Тгр С1у 61п С1у ТАг 61п Уа1 ТАг ν&1 Зег Зег
115 120
- 238 013878 <210> 473 <2Η> 103 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 473
Азр 1 Не 61 п МеЬ ТЬг 5 61п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Зег Не Не Ьуз Н1з
20 25 30
Ьеи Ьуз Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг С1у А1а Зег Агд Ьеи С1п Зег 61у Уа1 РГО Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег С1у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п 61у А1а Агд Тгр Рго 61п
85 90 95
ТЬг РЬе 61у С1п 61у ТЬг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105 <210> 474 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 474
Азр 1 Не С1п Мер ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 61у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Зег Не РЬе Агд Н1 з
20 25 30
Ьеи Ьуз Тгр Туг 61п 61п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Агд Ьеи 61п Зег 61у νβΐ Рго 5ег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег 61 у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п 61п Уа1 А1а Ьеи Туг Рго Ьуз
85 90 95
ТЬг РЬе 61у 61п 61у ТЬг Ьуз Уа1 61и 11е Ьуз Агд
100 105 <210> 475 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 475
Азр 1 11е 61п Мер ТЬг 5 61п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег 7а1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Зег Не Туг Туг Низ
20 25 30
Ьеи Ьуз Тгр Туг 61п 61п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Ьуз А1а Зег ТЬг Ьеи 61п Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег С1у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1П С1п Уа1 Агд Ьуз Уа1 Рго Агд
85 90 95
- 239 013878
ТЬг РЬе С1у Нп С1у ТЬг Ьуз Уа1 Ии Не Ьуз Агд
100 105 <210> 476 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зароена <400> 476
Азр 1 Не С1п ТЬг ТЬг 5 С1п Зег Рго Бег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд νβΐ ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Туг Не Ну Агд Туг
20 25 30
Ьеи Агд Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи. Ьеи 11е
35 40 45
Туг Азр Зег Зег Уа1 Ьеи С1п Бег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Бег С1у
50 55 60
Зег Ну Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Бег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п Е1п Агд Туг Агд Мес Рго Туг
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Агд Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105 <210> 477 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зароепз <400> 477
Азр 1 Не С1п МеЕ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Бег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд АЬа Зег С1п Туг Не Ну Агд Туг
20 25 30
Ьеи Агд Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Азр Зег Зег Уа1 Ьеи С1п Бег 61у Уа1 Рго Бег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Агд Туг МеЕ С1п Рго РЬе
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п Ну ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 478 <211> 10Θ <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 478
Азр Не С1п МеЕ ТЬг С1п Зег Рго
1 5
Азр Агд Уа1 ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд
Ьеи Агд Тгр 35 Туг С1п С1п Ьуз Рго 40
Туг Азп 50 С1у Бег С1п Ьеи С1п 55 Зег
Зег 65 О1у Зег С1у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
Бег Бег 10 Ьеи Зег А1а Бег Уа1 15 С1у
А1а 25 Зег С1п Тгр Не СЬу 30 Агд Туг
61у Ьуз А1а Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи Не
Ну Уа1 Рго Зег 60 Агд РЬе Бег С1у
Ьеи ТЬг Не 75 Зег Зег Ьеи С1п Рго 80
- 240 013878
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Агд Туг Ьеи Сбп Рго Туг
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг: Ьуз Уаб Сби ббе Ьуз Агд
100 105
<210> 4 79
<211> И 08
<212> П1 РТ
<213> Ното зарб! апз
<400> 479
Азр Не Сбп Меб ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Туг ббе Зег Агд Сбп
20 25 30
Ьеи Агд Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Агд Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Сбу Аба Зег Уаб Ьеи Сбп Зег Сбу ббе Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг I бе Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 7 0 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Агд Туг Не ТЬг Рго Туг
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Уаб Ьуз Агд
100 605
<2И 0> 41 80
<21: 1> И 08
<212> П1 РТ
<21: 3> Ното
<400> 4! 80
Азр 11е Сбп Мер ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг 11е ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Туг ббе Сбу Агд Туг
20 25 30
Ьеи Агд Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Азр Зег Зег Уаб Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЫ Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Агд Туг Зег Зег Рго Туг
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<211 3> 4: 31
<21: 1> И 98
<212> ГТ РТ
<21: 3 > Ното заргепз
<400> 4ί 31
Азр Не Сбп МеЬ ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр ббе Нбз Агд Сбп
20 25 30
Ьеи Ьуз Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг Аба Зег Не Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
55 60
- 241 013878
Зег С1у Зег 31у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РНе А1а ТНг Туг Туг Суз С1П С1п ТНг РНе Зег Ьуз Рго Зег
85 90 95
ТНг РНе С1у С1п СЬу ТНг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<2И 3> 41 32
<21: 1> 11 08
<212> П] ?Т
<213> Ното зар1епз
<400> 482
Азр 11е СЬп Мер ТНг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ С1у
1 5 10 15
Азр Агд УаЬ ТНг Не ТНг Суз Агд А1а Зег 61п Ьуз Не АЬа ТНг Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Агд Зег Зег Зег Ьеи С1п Зег А1а Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу 5ег СЬу ТНг УаЬ РНе ТНг Ьеи ТНг 1Ье Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РНе АЬа ТНг Туг Туг Суз СЬп С1п ТНг Туг А1а УаЬ Рго Рго
85 90 95
ТНг РНе СЬу СЬп СЬу ТНг Ьуз Уа1 СЬи Не Ьуз Агд
100 105
<211 Э> 4! 33
<21: 1> П 38
<21: 2> П1 ?т
<21: 3> Ното зарцепз
<400 4ί 33
Азр 11е СЬп Меб ТНг СЬп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг Не ТНг Суз Агд АЬа Зег СЬп Тгр Не Азр ТНг С1у
20 25 30
Ьеи АЬа Тгр Туг С1п СЬп Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Агд Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Азп УаЬ Зег Агд Ьеи СЬп Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег С1у
50 55 60
Зег СЬу Зег С1у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг Не Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
С1и Азр РНе А1 а ТНг туг Туг Суз СЬп С1п Туг Тгр СЬу Зег РГО ТНг
85 90 95
ТНг РНе СЬу С1п С1у ТНг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 484
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното
<4 00> 484
Азр Не СЬп Меб ТНг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег УаЬ СЬу
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг Не ТНг Суз Агд АЬа Зег С1п СЬи Не Туг Зег Тгр
20 25 30
Ьеи А1 .а Тгр Туг 61п СЬп Агд Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи 1Ье
40 45
- 242 013878
Туг Азп 50 АЬа Зег НЬз Ьеи СЬп 55 Бег СЬу УаЬ Рго Зег 60 Агд РЬе Зег СЬу
Зег СЬу Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг РЬе Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
С1и Азр Рпе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп С1п Уа1 Не С1у Азр Рго УаЬ
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу С1п СЬу ТЬг Ьуз УаЬ 61и Не Ьуз Агд
100 105
<210? 485 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 485
Азр 1 1Ье СЬп Мек ТЬг 5 СЬп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ 15 СЬу
Азр Агд УаЬ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АЬа Зег С1п Зег Ые 5ег Зег Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго ТЬг Ьеи Ьеи ЬЬе
35 40 45
Туг Агд Ьеи Зег УаЬ Ьеи СЬп Зег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Ые Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз СЬп СЬп ТЬг Туг Азп УаЬ Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе С1у СЬп СЬу ТЬг Ьуз Уа1 СЬи ЬЬе Ьуз Агд
ЬОО 105
<210> 486 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зар!епз <400> 486
Азр Ые СЬп Мек ТЬг СЬп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег Уа1 СЬу
1 5 10 15
Азр Агд УаЬ ТЬг ЬЬе ТЬг Суз Агд АЬа Зег СЬп Зег Ые Зег Зег Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Ые
35 40 45
Туг Агд Азп Зег РЬе Ьеи СЬп Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг ЬЬе Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе АЬа ТЬг Ту г Туг Суз СЬп СЬп ТЬг Туг ТЬг Уа1 Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу СЬп СЬу ТЬг Ьуз УаЬ СЬи ЬЬе Ьуз СЬп
100 105
<210> 487 <2Ы> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 487
Азр Ые СЬп Мек ТЬг СЬп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ СЬу
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг ЬЬе ТЬг Суз Агд АЬа Зег СЬп Зег ые Зег Зег Туг
20 25 30
- 243 013878
Ьеи Азп Тгр 35 Туг Сбп Сбп Ьуз Рго 40 Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи Ьбе
Туг Агд Азп Зег Сбп Ьеи Сбп Зег Сбу Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр Р’пе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп ТЬг РЬе Аба Уаб Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби 11е Ьуз Агд
100 105
<210>
<211>
<212>
<213>
488
ПРТ
Ното зарбепз <220>
<223>
Консенсусная последовательность <221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ
30, 31 Хаа
Любая аминокислота
488
Азп
Уаб Сбп Ьеи Ьеи 5 Сби Зег Сбу Сбу 61у 10 Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу 15 Сбу
Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе Тпг РЬе Хаа Хаа Туг
20 25 30
Мек Зег
35
<210>
<211>
<212>
<213>
489
123
ПРТ
Ното зарбепз <400>
489
Сби 1 Уа1 Сбп Ьеи Ьеи Сби 5 Зег Сбу Сбу Сбу 10 Ьеи Уа1 С1п Рго Сбу 15 61у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Зег Ьуз Туг
20 25 30
Тгр Мек Зег Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Зег 1бе Азр РЬе Мек С1у Рго Нбз ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег- Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Мек Азп Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Сбу Агд ТЬг Зег Мек Ьеи Рго Мек Ьуз Сбу Ьуз РЬе Азр Туг
100 10 5 110
Тгр Сбу С1п Сбу ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уаб Зег Зег
115 120
<210>
<211>
<212>
<213>
490
118
ПРТ
Ното зарбепз
490 <4 00>
Сби Уаб Сбп Ьеи Ьеи
С1и
Зег
С1у
Сбу
Сбу
Ьеи
Уаб
Сбп
Рго
Сбу
Сбу
- 244 013878
10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 61у РЬе ТЬг РЬе Туг 30 Азр Туг
Азп МеС Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго Й1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег ТЬг 11е ТЬг ΗΪ3 ТЬг С1у С1у Уа1 ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мек Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз С1п Азп Рго Зег Туг С1п РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 491 <211> 118 <212> ПРТ <213> Ното зархепз <400> 491
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у Й1у С1у Ьеи Уа1 61П Рго С1у 61у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе ΗΪ5 Агд Туг
20 25 30
Зег Ме£ Зег Тгр Уа1 Агд 21п А1а Рго С1у Ьуз 61у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег ТЬг Не Ьеи Рго С1у С1у Азр Уа1 ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а 61и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
35 90 95
А1а Ьуз С1п ТЬг Рго Азр Туг МеС РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 492 <211> 117 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400 492
61и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег 61у С1у С1у Ьеи 7а1 61п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61у РЬе ТЬг РЬе Тгр Ьуз Туг
20 25 30
Азп МеС А1а Тгр Уа1 Агд 61п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 61и Тгр Уа1
35 40 45
Зег ТЬг Не Ьеи С1у С1и 61 у Азп Азп ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег 7а1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1 а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз ТЬг МеС Азр Туг Ьуз РЬе Азр Туг Тгр 61у 61п 61у ТЬг Ьеи
100 105 НО
Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
- 245 013878 <210> 493 <211> 118 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 493
Сби 1 Уаб Сбп Ьеи Ьеи 5 Сби Зег Сбу Сбу Сбу 10 Ьеи Уаб С1п Рго Сбу 15 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз ТЬг Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Азр Сби Туг
20 25 30
Азп Меб Зег Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег ТЬг 11е Ьеи Рго Нбз Сбу Азр Агд ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Меб Азп Зег Ьеи Агд Аба С1и Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Сбп Азр Рго Ьеи Туг Агд РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг
100 105 110
Ьеи Уаб ТЬг Уаб Зег Зег
115 <210> 494 <211> 120 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 494
Сби 7 Уаб Сбп Ьеи Ьеи с. Сби Зег Сбу Сбу Сбу 10 Ьеи Уаб Сбп Рго С1у 1 с, X Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Азр Ьеи Туг
20 25 30
Азр МеЬ Зег Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи С1и Тгр Уаб
35 40 45
Зег Зег Не Уаб Азп Зег Сбу Уаб Агд ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг ббе Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Μθΐ Азп Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Ьеи Азп Сбп Зег Туг Нбз Тгр Азр РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп
100 105 110
Сбу ТЬг Ьеи Уаб ТЬг Уаб Зег Зег
115 120 <210> 495 <211> 118 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 495
Сби 1 Уаб Сбп Ьеи Ьеи 5 Сби Зег Сбу Сбу Сбу 10 Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу 65 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Зег Азр Туг
20 25 30
Агд МеЬ Зег Тгр Уаб Агд С1п Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уа1
35 40 45
Зег ТЬг Не Не Зег Азп Сбу Ьуз РЬе ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг ббе Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
- 246 013878
65 70 75 80
Ьеи <Ξ1η Неб Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а 7а1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз С1п Азр Тгр Меб Туг Меб РЬе Азр Туг Тгр 61у С1п 31у ТЬг
100 105 110
Ьеи 7а1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210> 496 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното ззрбепз <400> 496
Азр Не С1п Меб ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а 8ег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Зег Не Зег Зег Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Агд Азп Зег Рго Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег б1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Е1п С1п ТЬг Туг Агд Уа1 Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п 61у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 497 <211> 100 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 497
Азр 1 Не Й1п Меб ТЬг 5 С1п Зег Рго
Азр Агд Уа1 ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд
Ьеи Агд Тгр 35 Туг 61п С1п Ьуз Рго 40
Туг С1п 50 А1а Зег Агд Ьеи С1п 55 Зег
Зег 65 С1у Зег <31у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
31и Азр РЬе А1а ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе С1у С1п 100 С1у ТЬг Ьуз Уа1
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
А1а Зег С1п Н13 Не НЬз Агд С1и
25 30
С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
45
С1у νβΐ Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
60
Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
75 80
С1п 61П Ьуз Туг Ьеи Рго Рго Туг
90 95
61и Не Ьуз Агд
105
<210> 498 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 493
Азр Не 61п Меб ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг суз Агд А1а Зег 61п Н15 Не Н1з Агд С1и
20 25 30
Ьеи Агд Тгр Туг С1п 61п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
- 247 013878
40 45
Туг С1п 50 А1а Зег Агд Ьеи 61п 55 Зег СИу Уа1 Рго Зег 60 Агд РЬе Зег 61у
Зег 61у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
Й1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Агд Туг Агд Уа1 Рго Туг
85 90 95
ТЬг РЬе С1у 61п 61у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 499 <211> 103 <212> ПРТ <213> Ното заргепз
<400> 4! Э9
Азр Т1е С1п Меб ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Зег 11е 61у Агд Агд
20 25 30
Ьеи Ьуз Тгр Туг 61 п С1п Ьуз Рго С1у А1а А1а Рго Агд Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Агд ТЬг Зег Тгр Ьеи 61 п 5ег 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег 61у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз 61п 61п ТЬг Зег 61п Тгр Рго Ηίε
85 90 95
ТЬг РЬе 61у Е1п 61у ТЬг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 500 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 500
Азр 1 Не 61п Меб ТЬг 5 Й1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег 7а1 15 61у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Ьуз Не Туг Ьуз Азп
20 25 30
Ьеи Агд Тгр Туг 61п 61п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Азп Зег Зег 11е Ьеи 61п Зег 61у 7а1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег 61у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз 61п С1п Агд Туг Ьеи Зег Рго Туг
85 90 95
ТЬг РЬе 61у 61п 61у ТЬг Ьуз Уа1 61и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 501 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 501
Азр Не 61п Меб ТЬг 61п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Ьуз 11е Туг Азп Азп
- 248 013878
20 25 30
Ьеи Агд Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Азп ТЬг Зег 11е Ьеи 61п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 60
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1л Агд Тгр Агд А1а Рго Туг
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
Азр 1 11е С1п МеЬ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Тгр Не Туг Ьуз Зег
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг С1п Зег Зег Ьеи Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе 5ег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Туг Н1з Е1п Мер Рго Агд
Θ5 90 95
ТЬг РЬе 61у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
Азр 1 11е С1п МеЪ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег- 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 Е1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Тгр Не Туг Агд ΗΪ5
20 25 30
Ьеи Агд Тгр Туг С1п Й1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Азр А1а Зег Агд Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго ТЬг Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр Рпе Т'пг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п ТЬг Н1з Азп Рго Рго Ьуз
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
юо 105
- 249 013878
5 10 15
Зег Ьеи Агд Теи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 61у Рке Ткг Рке Тгр 30 Рго Туг
Ткг Мек Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго 61у Туз 61 у Ьеи С1и Тгр ν3 1
35 40 45
Зег Ткг Не Зег Рго Рке С1у Зег Ткг ТЬ.г Туг Туг А1а Аер Зег Уа1
50 55 60
Туз С1у Агд Рке Ткг 11е Зег Агд .Азр Азп Зег Туз Азп Ткг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п Мек Азп Зег Ьеи Агд А1а 31и Азр Ткг А1а ναΐ Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз С1у С1у Ьуз Азр Рке Азр Туг Тгр С1у С1п С1у Ткг Теи Уа1
100 105 110
Тпг Уа1 Зег Зег
115
<210> 505 <211> 117 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 505
61и УаЬ С1п Ьеи Теи С1и Зег С1у 61у 61 у Ьеи Уа1 61п Рго 61у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у Рке Ткг Рке Тгр Рго Туг
20 25 30
Ткг Мек Зег Тгр Уа1 Агд 61п А1а Рго С1у Ьуз 61у Ьеи С1и Тгр 7а1
35 40 45
Зег Ткг 11е Зег Рго Рке С1у Зег Ткг Ткг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Туз С1у Агд Рке Т’пг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп Ткг Теи Туг
65 70 75 80
Теи С1п Мек Азп Зег Ьеи Агд А1а 61и Азр Ткг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз С1у Азп Ьеи 61и Рго Рке Азр Туг Тгр 61у С1п С1у Ткг Теи
100 105 110
Уа1 Ткг Уа1 Зег Зег
115
<210> 506 <211> 117 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 506
С1и 1 Уа1 С1п Теи Ьеи 5 С1и Зег 61у 61у С1у 10 Ьеи Уа1 61п Рго 61у 15 <31у
Зег Теи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61у Р1пе Ткг Рке Тгр Рго Туг
20 25 30
Ткг Мек Зег Тгр Уа1 Агд 31п А1а Рго 61у Ьуз С1у Ьеи 61и Тгр Уа1
35 40 45
Зег ткг 11е Зег Рго Рке 61у Зег ткг Ткг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Туз С1у Агд Рке Ткг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп Ткг Ьеи Туг
65 70 75 80
Теи 61п Мек Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр Ткг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Туз Ьуз Теи Зег Азп С1у Рке Азр Туг Тгр С1у С1п С1у Ткг Ьеи
100 105 110
Уа1 Ткг νβΐ Зег Зег
115
- 250 013878 <Ξ10> 507 <211> 118 <212> ΠΡΤ
<213> Ното зар1ёп2
<400> 507
СБи ЧаБ СБп Ьеи Ьеи СБи Зег СБу СБу СБу Ьеи ЧаБ СБп Рго СБу СБу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АБа АБа Зег СБу РЬе ТЬг РЬе Тгр Рго Туг
20 25 30
ТЬг Меб Зег Тгр ЧаБ Агд СБп АБа Рго СБу Ьуз СБу Ьеи СБи Тгр ЧаБ
35 40 45
Зег ТЬг ББе Зег Рго РЬе СБу Зег ТЬг ТЬг Туг Туг АБа Азр Зег ЧаБ
50 55 60
Ьуз СБу Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи СБп Меб Авп Зег Ьеи Агд АБа СБи Азр ТЬг АБа ЧаБ Туг Туг Суз
85 90 95
АБа Ьуз ЧаБ ЧаБ Ьуз Азр Азп ТЫ РЬе Азр Туг Тгр СБу СБп СБу ТЬг
100 105 110
Ьеи ЧаБ ТЬг ЧаБ Зег Зег
115
<210> 508
<211> 118
<212> ПРТ
<213> Ното зартепз
<400> 508
СБи ЧаБ СБп Ьеи Ьеи СБи Зег СБу СБу СБу Ьеи ЧаБ СБп Рго СБу СБу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АБа АБа Зег СБу РЬе ТЬг РЬе Тгр Рго Туг
20 25 30
ТЬг Меб Зег Тгр ЧаБ Агд СБп АБа Рго СБу Ьуз СБу Ьеи СБи Тгр ЧаБ
35 40 45
Зег ТЬг ББе Зег Рго РЬе СБу Зег ТЬг ТЫ Туг Туг АБа Азр Зег ЧаБ
50 55 60
Ьуз СБу Агд РЬе ТЬг ББе Зег Агд Авр Авп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи СБп Меб Азп Зег Ьеи Агд АБа СБи Азр ТЬг АБа ЧаБ Туг Туг Суз
85 90 95
АБа Ьуз Азп ТЬг СБу СБу Ьуз СБп РЬе Азр Туг Тгр СБу СБп СБу ТЬг
100 105 110
Ьеи ЧаБ ТЬг ЧаБ Зег Зег
115
<210> 509
<211> 118
<212> ПРТ
<213> Ното
<400> 509
СБи ЧаБ СБп Ьеи Ьеи СБи Зег СБу СБу СБу Ьеи ЧаБ СБп Рго СБу СБу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АБа АБа Зег СБу РЬе ТЬг РЬе Тгр Рго Туг
20 25 30
ТЬг Меб Зег Тгр ЧаБ Агд СБп АБа Рго СБу Ьуз СБу Ьеи СБи Тгр ЧаБ
35 40 45
Зег ТЬг 11е Зег Рго РЬе С1У Зег ТЬг ТЬг Туг Туг АБа Азр Зег ЧаБ
50 55 60
Ьуз СБу Агд РЬе ТЬг ББе Зег Агд Азр Азп Зег ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
- 251 013878
65 70 75 80
Беи С1п МеС Азп Зег Беи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Буз Буз ТЬг Е1у Рго Зег Зег РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Беи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210> 510 <211> 120 <212> ПРТ <213> Ното зарБепз <400> 510
С1и 1 Уа1 С1п Беи Беи 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Беи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Беи Агд Беи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Тгр Рго Туг
20 25 30
ТЬг МеБ Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Буз С1у Беи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег ТЬг Не Зег Рго РЬе С1у Зег ТЬг ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Буз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Буз Азп ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи С1п Меб Азп Зег Беи Агд А1а <31и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Буз Агд ТЬг 61и Азп Агд С1 у Уа1 Зег РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п
100 105 110
С1у ТЬг Беи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 511 <211> 122 <212> ПРТ
<213> Ното зартепг
<400> 511 С1и Уа1 С1п Беи Беи 51и Зег С1у С1у 61у Беи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
5ег Беи Агд Беи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Тгр Рго Туг
20 25 30
ТЬг МеБ Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Буз С1у Беи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег ТЬг 11е Зег Рго РЬе С1у Зег ТЬг ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег 7а1
50 55 60
Буз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Буз Азп ТЬг Беи Туг
65 70 75 80
Беи С1п Мер Азп Зег Беи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Буз Зег Азр Уа1 Беи Буз ТЬг С1у Беи Азр С1у РЬе Азр Туг Тгр
100 105 110
С1у 61п С1у ТЬг Беи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 512 <211> 120 <212> ПРТ
<213> Ното заргепз
<400> 512 С1и Уа1 С1п Беи Беи С1и Зег С1у С1у С1у Беи Уа1 Й1п Рго 61у С1у
- 252 013878
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи 5ег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Мек Аба Туг
20 25 30
Сбп Мек Аба Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег ТЬг 11е Нбз Сбп ТЬг Сбу РЬе Зег ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Мек Азп £ег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Уаб Агд Зег Мек Агд Рго Туг Ьуз РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп
100 105 но
Сбу ТЬг Ьеи Уаб ТЬг Уаб Зег Зег
115 120
<210> 513 <211> 120 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 513
Сби Уаб 1 Сбп Ьеи Ьеи 5 Сби Зег Сбу Сбу Сбу Ьеи 10 Уаб Сбп Рго Сбу 15 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Ьуз Азр Туг
20 25 30
Азр Мек ТЬг Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Мек Не Зег Зег Зег Сбу Ьеи Тгр ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 до
Ьеи Сбп Мек Азп Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Сбу РЬе Агд Ьеи РЬе Рго Агд ТЬг РЬе Азр Туг Тгр Сбу С1п
100 105 110
Сбу ТЬг Ьеи Уаб ТЬг Уаб 5ег Зег
115 120
<210> 514 <211> 121 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 514
Сби Уаб 1 Сбп Ьеи Ьеи 5 Сби Зег Сбу Сбу Сбу 10 Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу 15 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи 5ег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Нба Азр Туг
20 25 30
Уаб Мек Сбу Тгр Аба Агд С1п Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Ьеи 11е Ьуз Рго Азп Сбу Зег Рго ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Мек Азп Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Сбу Агд Сбу Агд РЬе Азп Уа1 Ьеи 61п РЬе Азр Туг Тгр Сбу
100 105 110
Сбп Сбу ТЬг Ьеи Уаб ТЬг Уаб Зег Зег
115 120
- 253 013878 <210> 515 <211> 118 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 515
Сби 1 Уаб Сбп Ьеи Ьеи 5 Сби Зег С1у Сбу Сбу 10 Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу 15 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз ТЬг Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Агд Нбз Туг
20 25 30
Агд Меб Сбу Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уа1
35 40 45
Зег Тгр Не Агд Рго Азр Сбу ТЬг РЬе ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Тбе Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Меб Азп Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
8 5 90 95
Аба Ьуз Зег Туг Меб Сбу Азр Агд РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг
100 105 110
Ьеи Уаб ТЫ Уаб Зег Зег
115
<210> 516 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 516
Сби 1 Уаб Сбп Ьеи Ьеи 5 Сби Зег Сбу Сбу Сбу 10 Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу 15 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Меб. Тгр Азр
20 25 30
Ьуз Меб Сбу Тгр Уаб Агд С1п Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег РЬе ббе Сбу Агд Сби Сбу Туг Сбу ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Меб Азп Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Зег Уаб Аба Зег РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьеи Уаб
100 605 110
ТЬг Уаб Зег Зег
115
<210> 517 <211> 117 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 517
Сби Уаб Сбп Ьеи Ьеи Сби Зег Сбу Сбу Сбу Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу Сбу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Тгр Аба Туг
20 25 30
Рго Меб Зег Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Зег Не Зег Зег Тгр Сбу ТЬг Сбу ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
- 254 013878
65 70 75 80
Ьеи Сбп Мер Азп. Зег Ьеи Агд Аба С1и Азр Т11Г А1а Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Сбу Сбу Сбп Сбу Зег РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьеи
100 105 110
Уаб ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210> 518 <211> 115 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СатеНс!
<400> 518
Сбп 1 Уа1 С1п Ьеи Сбп 5 С1и Зег С1у Сбу Сбу 10 Ьеи Уа1 Сбп Рго Сбу 15 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Сби Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Зег Агд РЬе
20 25 30
Сбу МеГ ТЬг Тгр Уаб Агд Сбп Аба Его 01 у Ьуз Сбу Уаб Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Сбу 11е Зег Зег Ьеи Сбу Азр Зег ТЬг Ьеи Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Аба Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Меб Азп Зег Ьеи Ьуз Рго Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
ТЬг ббе Сбу Сбу Зег Ьеи Азп Рго 61у Сбу Сбп Сбу ТЬг Сбп Уа1 ТЬг
100 105 160
Уаб Зег Зег
115
<210> 519 <211> 115 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220 <223> Сагпеббй <40 0 519
Сбп 1 Уаб С1п Ьеи Сбп 5 Сби Зег С1у Сбу Сбу 60 Ьеи Уа1 Сбп Рго Сбу 15 Азп
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Агд Азп РЬе
20 25 30
Сбу Меб Зег Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго С1у Ьув Сби Рго Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Зег Не Зег Сбу Зег Сбу Зег Азп ТЬг 11е Туг Аба Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз Азр Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Аба Ьуз Зег ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 ео
Ьеи Сбп Меб Азп 5ег Ьеи Ьуз Рго Сби Азр ТЬг А1а Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
ТЬг Тбе Сбу Сбу Зег Ьеи Зег Агд Зег Зег Сбп Сбу ТЬг Сбп Уаб ТЬг
100 105 110
Уа1 Зег Бег
115 <210 520
- 255 013878 <211> 114 <212> ПРТ <213? Неизвестное <220>
<223? Саше11с1 <400> 520
СЬп УаЬ СЬп Ьеи СЬп СЬи Зег СЬу СЬу СЬу Ьеи УаЬ СЬп Рго СЬу СЬу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи ТЬг Суз ТЬг АЬа Зег СЬу РЬе ТЬг РЬе Зег Зег РЬе
20 25 30
СЬу Мек Зег Тгр УаЬ Агд СЬп АЬа Рго СЬу Ьуз С1у Ьеи СЬи Тгр УаЬ
35 40 45
Зег АЬа ЬЬе Зег Зег Азр Зег СЬу ТЬг Ьуз Азп Туг АЬа Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз СЬу Агд РЬе ТЬг Ые Зег Агд Азр Азп АЬа Ьуз Ьуз Мек Ьеи РЬе
65 70 75 80
Ьеи СЬп Мек Азп Зег Ьеи Агд Рго СЬи Азр ТЬг АЬа УаЬ Туг Туг Суз
85 90 95
УаЬ ЬЬе СЬу Агд СЬу Зег Рго Зег Зег СЬп СЬу ТЬг СЬп УаЬ ТЬг Уа1
100 105 110
Зег Зег
<21 0> 5: 21
<21 1> 1: 14
<21 2> п: РТ
<21 3> Н< =ИЗВ( встное
<22' 0>
<22 3> СашеЬ: 1 с1
<40 0> 521
СЬп УаЬ СЬп Ьеи СЬп СЬи Зег СЬу СЬу СЬу Ьеи УаЬ СЬп Рго СЬу СЬу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи ТЬг Суз ТЬг АЬа Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Агд Зег РЬе
20 25 30
СЬу Мек Зег Тгр УаЬ Агд СЬп АЬа Рго СЬу Ьуз СЬу Ьеи СЬи Тгр УаЬ
35 40 45
Зег АЬа Ые Зег АЬа Азр СЬу Зе с Азр Ьуз Агд Туг АЬа Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз СЬу Агд РЬе ТЬг Ые Зег Агд Азр Азп СЬу Ьуз Ьуэ Мек Ьеи ТЬг
65 70 75 80
Ьеи Азр Мек Азп Зег Ьеи Ьуз Рго СЬи Азр ТЬг АЬа Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
УаЬ Ые СЬу Агд СЬу Зег Рго АЬа Зег СЬп С1у ТЬг СЬп УаЬ ТЬг УаЬ
100 105 110
Зег Зег
<210? 522
<211> 12 8
<212> ПРТ
<2ЬЗ> Неизвестное
<220>
<223> Сате!ίό
<400> 522
АЬа УаЬ СЬп Ьеи УаЬ СЬи Зег СЬу СЬу СЬу Ьеи УаЬ СЬп АЬа СЬу Азр
1 5 10 Ь5
- 256 013878
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз Уа1 Уа1 Зег 25 С1у ТЬг ТЬг РЬе Зег 30 Зег А1а
А1а МеЬ 61у Тгр РЬе Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз 61и Агд С1и РЬе Уа1
35 40 45
С1у А1а Пе Ьуз Тгр Зег С1у ТЬг Зег ТЬг Туг Туг ТЬг Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз 01у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Уа1 Ьуз Азп ТЬг Уа1 Тус
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Азп Ьеи Ьуз Рго С1и Азр ТЬг С1у Уа1 Туг ТЬг Суз
85 90 95
А1а А1а Азр Агд Азр Агд Туг Агд Азр Агд МеЬ С1у Рго МеО ТЬг ТЬе
100 105 110
ТЬг Азр РЬе Агд РЬе Тгр 61 у 61п С1у ТЬг 61п Уа1 ТЬе Уа1 Зег: Зег
115 120 125
<210> 523 <211> 124 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> Сате11<3 <400> 523
61п Уа1 Ьуз Ьеи С1и С1и Зег С1у С1у 61у Ьеи Уа1 61п ТЬг 61у 61у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61у Агд ТЬг РЬе Зег Зег РЬе
20 25 30
А1а МеС С1у Тгр РЬе Агд 61п А1а Рго 61у Агд 61и Агд С1и РЬе Уа1
35 40 45
А1а Зег 11е 61у Зег Зег 61у 11е ТЬг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз 61у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп ТЬг Уа1 Туг
65 70 75 80
Ьеи 61п Мер Азп Зег Ьеи Ьуз Рго 61и Азр ТЬг 61у Ьеи Суз Туг Суз
85 90 95
А1а Уа1 Азп Агд Туг С1у Не Рго Туг Агд Зег 61у ТЬг С1п Туг 61п
100 105 110
Азп Тгр С1у 61 п С1у ТЬг С1п Уа1 ТЬг Уа1 Зе е Зе г
115 120
<210> 524 <211> 120 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> Сате11б <400> 524
61и Уа1 61п Ьеи 61и 61и Зег С1у 61у С1у Ьеи Уа1 61п Рго 61у 61у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 61у Ьеи ТЬг РЬе Азп Азр Туг
20 25 30
А1а Мер С1у Тгр Туг Агд 61п А1а Рго 61у Ьуз 61и Агд Азр МеЬ Уа1
35 40 45
А1а ТЬг Пе Зег Не С1у 61 у Агд ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 Ьуз
50 55 60
61у Агд РЬе ТЫ Пе Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп ТЬг Уа1 Туг Ьеи
65 70 75 80
С1п Мес Азп Зег Ьеи Ьуз Рго 61и Азр ТЬг А1а 11е Туг Туг Суз Уа1
85 90 95
- 257 013878
А1а Ηίδ Агд СЬп ТНг Уа1 УаЬ Агд С1у Рго Туг Ьеи Ьеи Тгр С1у С1п
100 105 110
С1у ТНг СЬп УаЬ ТНг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 525 <211> 123 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СашеНй <400> 525
С1п Уа1 СЬп Ьеи УаЬ С1и Зег С1у СЬу Ьуз Ьеи Уа1 СЬп А1а 61у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АЬа А1а Зег С1у Агд ТНг РНе Зег Азп Туг
20 25 30
А1а Мер 61 у Тгр РНе Агд СЬп А1а Рго СЬу Ьуз СЬи Агд С1и РНе Уа1
35 40 45
А1а С1у Зег СЬу Агд Зег Азп Зег Туг Азп Туг Туг Зег Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз СЬу Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Азп АЬа Ьуз Азп ТНг УаЬ Туг
65 70 7 5 80
Ьеи СЬп Мер Азп Зег Ьеи Ьуз Рго СЬи Азр ТНг А1а УаЬ Туг Туг Суз
85 90 95
АЬа А1а Зег ТНг Азп Ьеи Тгр Рго Агд Азр Агд Азп Ьеи Туг АЬа Туг
100 105 но
Тгр СЬу С1п б1у ТНг С1п УаЬ ТНг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 526 <211> 125 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СатеНй <400> 526
61и 1 Уа1 СЬп Ьеи Уа1 5 С1и Зег СЬу С1у С1у 10 Ьеи УаЬ 61п АЬа СЬу 15 Азр
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а АЬа Зег СЬу Агд Зег Ьеи СЬу Не Туг
20 25 30
Агд Мер СЬу Тгр РНе Агд СЬп УаЬ Рго С1у Ьуз С1и Агд СЬи РНе Уа1
35 40 45
АЬа АЬа 11е Зег Тгр Зег СЬу СЬу ТНг ТНг Агд Туг Ьеи Азр Зег УаЬ
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг Не Зег Агд Азр Зег ТНг Ьуз Азп А1а Уа1 Туг
65 70 75 80
Ьеи СЬп Мер Азп Зег Ьеи Ьуз Рго СЬи Азр ТНг А1 а УаЬ Туг Туг Суз
85 90 95
АЬа Уа1 Азр Зег Зег С1у Агд Ьеи Туг Тгр ТНг Ьеи Зег ТНг Зег Туг
100 105 НО
Азр Туг Тгр С1у С1п СЬу ТНг С1п УаЬ ТНг Уа1 Зег Зег
115 120 125
<210> 527 <211> 125 <212> ПРТ <213> Неизвестное
- 258 013878 <220>
<223> СатеНй <400> 527
С1п Уа1 С1п Ьеи Уа1 С1и РАе С1у С1у 61у Ьеи Уа 1 (31п А1а С1у Азр
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи 8ег Суз А1а А1а Зег С1у Агд Зег Ьеи (31 у Не Туг
20 25 30
Ьуз МеЕ А1а Тгр РАе Агд С1п Уа1 Рго С1у Ьуз С1и Агд С1и РАе Уа1
35 40 45
А1а А1а Не Зег Тгр Зег С1у С1у ТАг ТАг Агд Туг 11е Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РАе ТАг Ьеи Зег Агд Азр Азп ТАг Ьуз Азп МеЕ Уа1 Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЕ Азп Зег Ьеи Ьуз Рго Азр Азр ТАг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Уа1 Азр Зег Зег 51у Агд Ьеи Туг Тгр ТАг Ьеи Зег ТАг Зег Туг
100 105 но
Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТАг С1п Уа1 ТАг Уа1 Зег Зег
115 120 125
<210> 528 <211> 124 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СатеНй <400> 528
51 и 1 Уа1 С1п Г ли Уа1 5 С1и Зег ΟΙ ν ; О Т УГ — - -Г С 1 у, - 10 Ьеи Ул 1 С1п А1 а т τζ 15 С1 У/ У
Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у Агд ТАг РАе Зег Рго Туг
20 25 30
ТАг МеЕ С1у Тгр РАе Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1и Агд С1и РАе Ьеи
35 40 45
А1а С1у Уа1 ТАг Тгр Зег С1у Зег Зег ТАг РАе Туг б1у Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуэ С1у Агд РАе ТАг А1 а Зег Агд Азр Зег А1а Ьуз АЗП ТАг Уа1 ТАг
65 70 75 80
Ьеи С1и МеЕ Азп Зег Ьеи Азп Рго С1и Азр ТАг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а А1а А1а Туг С1у С1у С1у Ьеи Туг Агд Азр Рго Агд Зег Туг Азр
100 105 110
Туг Тгр <31у Агд Й1у ТАг С1п Уа1 ТАг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 529 <211> 131 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СатеНд <400> 529
А1а Уа1 С1п Ьеи Уа1 С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п А1а С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег 01 у РАе ТАг Ьеи Азр А1а Тгр
20 25 30
Рго Не А1а Тгр РАе Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз СЬи Агд 61и С1у Уа1
- 259 013878
40 45
Зег Суз Не Агд Азр С1у ТЬг 55 ТЬг Туг Туг А1а Азр 60 Зег Уа1 Ьуз С1у
50
Агд РЬе ТЬг 11е Зег 8ег Азр Азп А1а Азп Азп ТЬг Уа1 Туг Ьеи С1п
65 70 75 80
ТЬг Азп Зег Ьеи Ьуз Рго С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз А1а А1а
85 90 95
Рго Зег 31у Рго А1а ТЬг С1у Зег Зег Н1з ТЬг РЬе С1у 11е Туг Тгр
100 105 110
Азп Ьеи Агд Азр Азр Туг Азр Азп Тгр С1у 61п С1у ТЬг С1п Уа1 ТЬг
115 120 125
Уа1 Зег Зег
130
<21 0> 5. 30
<21 1> 1: 26
<21 2> п: РТ
<21 з> н< ЭИЗВ! эстное
<22 э>
<22: 3> Сагпе1: ίά
<401 0> 5: 30
С1и Уа1 С1п Ьеи Уа1 С 1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа 1 С1п А1а С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Азр Нгз Туг
20 25 30
ТЬг Не С1у Тгр РЬе Агд С1п Уа1 Рго С1у Ьуз С1и Агд С1и С1у Уа1
35 40 45
Зег Суз 11е Зег Зег Зег Азр С1у Зег ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Зег Азр Азп А1а Ьуз Азп ТЬг Уа1 Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЕ Азп ТЬг Ьеи С1и Рго Азр Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а А1а С1у С1у Ьеи Ьеи Ьеи Агд Уа1 С1и С1и Ьеи С1п А1а Зег Азр
100 105 110
Туг Азр Туг Тгр С1у С1п С1у Не 61п Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 125
<210> 531 <211> 128 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СатеНс!
<400> 531
А1а 1 Уа1 61п Ьеи Уа1 5 Азр Зег 61у 31у С1у Ьеи 10 Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз ТЬг А1а Зег С1у РЬе ТЬг Ьеи Азр Туг Туг
20 25 30
А1а 11е С1у Тгр РЬе Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1и Агд С1и С1у Уа1
35 40 45
А1а Суз Не Зег Азп Зег Азр С1у Зег ТЬг Туг Туг С1у Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз Й1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз ТЬг ТЬг Уа1 Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЕ Азп Зег Ьеи Ьуз Рго С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а ТЬг А1а Азр Агд нН Туг Зег А1а Зег Н1з Низ Рго РЬе А1а Азр
- 260 013878
100 105 НО
РЬе А1а РЬе Азп Зег Тгр Е1у С1п С1у ТЬг С1п Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 125 <210> 532 <211> 120 <212> ПРТ <213> Неизвестное <220>
<223> СатеНД <400> 532
С1и Уа1 С1п Ьеи Уа1 С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п А1а С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи. Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Туг С1у Ьеи ТЬг РЬе Тгр Агд А1а
20 25 30
Й1а Меб А1а Тгр РЬе Агд Агд А1а Рго С1у Ьуз С1и Агд С1и Ьеи Уа1
35 40 45
Уа1 А1а Агд Азп Тгр С1у Азр С1у Зег ТЬг Агд Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп ТЬг Уа1 Туг
65 70 75 ВО
Ьеи С1п Меб Азп Зег Ьеи Ьуз Рго С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а А1а Уа1 Агд ТЬг Туг С1у Зег А1а ТЬг Туг Азр Не Тгр С1у С1п
100 105 110
С1у ТЬг 61п Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<21 0> 5. 33
<21 1> 1. 23
<21: 2> п: РТ
<21 з> н· еизв< УСТНОЙ
<221 0>
<22: 3> Сате1: 1ά
<4 0( о> 5: 33
С1и Уа1 С1п Ьеи Уа1 С1и Зег С1у СМу С1у Ьеи Уа1 С1п Азр С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Не РЬе Зег С1у Агд ТЬг РЬе А1а Азп Туг
20 25 30
А1а Меб С1у Тгр РЬе Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1и Агд С1и РЬе Уа1
35 40 45
А1а А1а Не Азп Агд Азп (Му С1у ТЬг ТЬг Азп Туг А1а Азр А1а Ьеи
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп ТЬг Ьуз Азп ТЬг А1а РЬе
65 70 75 80
Ьеи С1п Меб Азп Зег Ьеи Ьуз Рго Азр Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а А1а Агд С1и Тгр Рго РЬе Зег ТЬг Не Рго Зег С1у Тгр Агд Туг
100 105 НО
Тгр С1у 61п С1у ТЬг С1п Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 534
<211> 125
<212> ПРТ
<213> Неизвестное
- 261 013878 <220>
<223> СатеББй <400> 534
Аэр ЧаБ СБп Ьеи ЧаБ СБи Зег СБу СБу СБу Тгр ЧаБ СБп Рго СБу СБу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз АБа АБа Зег С1у Рго ТЬг АБа Зег Зег Н1з
20 25 30
АБа Б1е СБу Тгр РЬе Агд СБп АБа Рго СБу Ьуз СБи Агд СБи РЬе ЧаБ
35 40 45
Ча1 СБу 11е Азп Агд СБу СБу ЧаБ ТЬг Агд Азр Туг АБа Азр Зег ЧаБ
50 55 60
Ьуа СБу Агд РЬе АБа ЧаБ Зег Агд Азр Азп ЧаБ Ьуз Азп ТЬг ЧаБ Туг
65 70 75 80
Ьеи СБп Меб Азп Агд Ьеи Ьуз Рго СБи Азр Зег АБа ББе Туг ББе Суз
85 90 95
АБа АБа Агд Рго СБи Туг Зег РЬе ТЬг АБа Меб Зег Ьуз СБу Азр Меб
100 105 110
Азр Туг Тгр СБу Ьуз СБу ТЬг Ьеи Ча 1 ТЬг ЧаБ Зег Зег
115 120 125
<210> 535 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарБепз <400> 535 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дбддаббддб ссбдадббаа дббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбабсаб ддббссаббб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад бабабдасдб абссбссдас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдд324 <210> 536 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарБепз <400> 536 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб ссдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дбббаббддд ааддадббас дббддбабса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбабсаб садбссббдб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсаббсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад сабабдбаба ддссббббас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асда324 <210> 537 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зарБепз <400> 537 даддбдсадс бдббддадбс бдддддаддс ббддбасадс сбддддддбс ссбдсдбсбс60 бссбдбдсад ссбссддабб сассбббаад дсббабссда баабдбдддб ссдссаддсб120 ссадддаадд дбсбададбд ддбсбсадад абббсдссбб сдддббсбда дасабасбас180 дсадасбссд бдаадддссд дббсассабс бсссдсдаса аббссаадаа сасдсбдбаб240 сбдсааабда асадссбдсд бдссдаддас ассдсддбаб аббасбдбдс дааадабссб300 сддаадбббд асбасбдддд бсадддаасс сбддбсассд бсбсдадс348 <210> 538 <211> 348 <212> ДНК
- 262 013878 <213> Ното зарДепз <400> 538 даддЬдсадс ЬдЬСддадЬс Сдддддаддс ДЬддЬасадс сЬддддддСс ссСдсдЬсСс60
СссСдсдсад ссСссддаМ: сассЬЬЬаад дсЬСаСссда ЬааЬдЬдддЬ ссдссаддсЬ120 ссадддаадд дСсЬададЬд ддЬсЬсадад аНЛсдссСС. сдддСЬсЬсд дасаЬасСас180 дсадасЬсСд Сдаадддссд дССсассаСс Ьсссдсдаса аСЬссаадаа сасдсЬдСаЬ240 сСдсаааСда асадссЬдсд Ьдссдаддас ассдсддЬаЬ аЬЬасСдЬдс дааадаЬссЬ300 сддаадСЕСд асЬасЬдддд Ьсадддаасс сЬддЬсассд СсЬсдадс348 <210> 539 <211> 116 <212> ПРТ <213> Ното зариепз <400> 539
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Ьеи 5 Е1и Зег С1у 31у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 С1у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго 11е МеС Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и 11е Зег Рго Зег С1у Зег С1и ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Дуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 90
Деи С1п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр <31у <31п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 110
ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 540 <211> 116 <212> ПРТ <21 3> Ното зарДепз
<400> 540
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зех Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Ьуз А1а Туг
20 25 30
Рго 11е Мес Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1и Пе Зег Рго Зег С1у Зег Агд ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п ИеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1
100 105 но
Ткг Уа1 Зег Зег
115
<210> <211> <212> <213> 541 108 ПРТ Ното зархепз
<400> 541
- 263 013878
Азр 1 11е Сбп Мек ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 65 С1у
Азр Агд Уаб ТЬг 11е ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр 11е Сбу Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1 п С1п Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Агд Ьеи Ьеи ббе
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Агд Сби Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Пе Зег Зег Ьеи αΐη Рго
65 70 75 Θ0
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 542
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното
<400> 542
Азр Не Сбп Мек ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Аба Сби Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<21( 0> 543
<21: ί> 108
<212> ПРТ
<21: 3> Ното зархепз
<4 0 ( 0> 543
Азр 11е Сбп Мек ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр 11е Сбу ббе Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи 1бе
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Азп Ьуз Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби 11е Ьуз Агд
100 105 <210> 544 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз
- 264 013878 <400> 544
Азр ЬЬе С1п Мек ТЬг 61 1 т* X П Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег УаЬ С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд АЬа Зег СЬп Тгр Ые СЬу Ые Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РЬе Ьеи Агд Рго СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п СЬп А1а Азп Рго АЬа Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу СЬп СЬу ТЬг Ьуз УаЬ С1и Не Ьуз Агд
100 105
<211 3> 5‘ 45
<21: 1> К 38
<212> Ш ?Т
<213> Ното зар^епз
<400> 5' 15
Азр Не СЬп Меь ТЬг СЬп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ СЬу
1 5 ьо 15
Азр Агд УаЬ ТЬг Ые ТЬг Суз Агд АЬа Зег С1п Тгр Не С1у 11е Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи ЬЬе
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РЬе Ьеи Рго СЬи СЬу Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг ЬЬе Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп СЬп АЬа Азп Рго АЬа Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу СЬп СЬу ТЬг Ьуз УаЬ СЬи Ые Ьуз Агд
100 105
<21' 0> 5' 46
<21 1> 108
<21: 2> л: РТ
<21: 3> Ното заргепз
<401 0> 546
Азр Ые СЬп Мек ТЬг СЬп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ СЬу
1 5 ЬО 15
Азр Агд УаЬ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АЬа Зег СЬп Тгр Не СЬу Ые Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи ЬЬе
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РЬе Ьеи СЬп 5ег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 Θ0
СЬи Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп СЬп А1а Азп Рго Уа1 РГО ТЬг
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу СЬп С1у ТЬг Ьуз Уа1 СЬи Не Ьуз Агд
100 105 <210> 547 <211> 108
- 265 013878 <212> ПРТ <213> Ното зартепз <400> 547
Азр 1 11е С1п МеС ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 61у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 4 5
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суа С1п С1п А1а Азп Рго Ηί3 Рго ТЬг
85 90 95
ТЬг РЬе 61у С1п 61у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 548 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <4 00> 548
Азр 1 Не С1п МеС ТЬг 5 61п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Тгр 11е С1у Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35' 40 4 5
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег С1у 7а1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго Уа1 Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 549 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 549
Азр 1 Не С1п МеС ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег 7а 1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр 11е С1у Пе Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг 61п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуа Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз 61п С1п А1а Азп Рго Низ Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуа Уа1 61и Не Ьуа Агд
100 105
- 266 013878 <210> 550 <211> 103 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 550
Азр Не Сбп МеЬ ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр 11е Сбу Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго ТЬг Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<211 Э> 5' 51
<21: 1> 11 98
<21; 2> ПРТ
<21: 3> Ното зарб: зпз
<400> 551
Азр Не Сбп МеЬ ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе А1 а ТЬг Туг Туг Суз Сбп С1п Аба Азп Рго Ьеи Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби 11е Ьуз Агд
100 105
<2П 0> 5! 52
<21: 1> б( 98
<21; 2> П1 ?Т
<21: 3> Ното зартепз
<40( 1» 5: 52
Азр 11е Сбп МеЬ ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр 11е Сбу Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 4 0 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Ахд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго 11е Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
- 267 013878
<210> <211> <212> <213> 553 109 ПРТ Ното заргепз
<4 О0> 553
Азр 1 11е С1п Меб ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег ¥а1 15 Сбу
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд Аба Зег С1п Тгр Не Сбу Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Авр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго С1у Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег 31у Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз С1п Рго А1а Азп Рго ТЬг Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1П С1у ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> 554 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 554
Азр 1 Не <31 п Меб ТЬг 5 Сбп Зег Рго
Азр Агд Уа1 ТЬг 20 11е ТЬг Суз Агд
Ьеи Авр Тгр 35 Туг Сбп Сбп Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 Аба Зег РЬе Ьеи С1п 55 Зег
Зег 65 Сбу Зег 61у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
С1и Авр РЬе Аба ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе Сбу С1П 100 Сбу ТЬг Ьуз Уа1
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 Сбу
А1а Зег Сбп Тгр Не С1у Не Ьеи
25 30
Сбу Сби Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
45
С1у Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег сбу
60
Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
75 80
Сбп Сбп Аба Авп Рго Уаб Рго Уаб
90 95
Сби Не Ьуз Агд
105
<210> 555 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 555
Азр 1 Не С1п Меб ТЬг 5 Сбп Зег Рго
Азр Агд Уаб ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд
Ьеи Авр Тгр 35 Туг Сбп Сбп Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 Аба Зег РЬе Ьеи Αεη 55 Азп
Зег 65 Сбу Зег Сбу ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
Сби Азр РЬе Аба ТЬг 85 Туг Туг Суз
Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег 7аб 15 Сбу
А1а 25 Зег Сбп Тгр 11е Сбу 30 Не Ьеи
Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи Не
Сбу Уа1 Рго Зег 60 Агд РЬе 5ег С1у
Ьеи ТЬг Не 75 Зег Азп Ьеи Сбп Рго 80
Сбп Сбп 90 Аба Азп Рго Аба Рго 95 Ьеи
- 268 013878
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби 11е Ьуз Агд
100 105 <210> 556 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното .зарбепз <400> 556
Азр 1 11е Сбп Меб ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 65 Сбу
Азр Агд Уаб ТЬг ббе ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр 1бе Сбу 1бе Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Аба Рго Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
5ег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<21· 0> 5: 57
<21: 1> 11 38
<21: 2> ΠΪ РТ
<21: 3> Ното $ар1епз
<40! 557
Азр Не Сбп Мер ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр 11е Сбу Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи Азп Зег 61 у Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби I бе Ьуз Агд
600 105
<211 11 > 5ί 58
<21. 1> 11 38
<21: 2> ПРТ
<21: 3> Ното зархепз
<4 0( б> 5: 58
Азр Не Сбп Мер ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг 11е ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу ббе Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Сби Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Ьуз Сбп Сбу Уаб Рго Зег- Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 30
- 269 013878
С1и Азр Рке А1а Ткг 85 Туг Туг Суз С1п С1п 90 А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи 95
Ткг Рке 61у С1п 100 С1у Ткг Ьуз Уа1 С1и 105 11е Ьуз Агд
<21ι 3> 5( 59
<21: 1> П 98
<21. 2> ГН РТ
<21: 3> Н< это зарЬ* гпз
<40 ( 1> 5! 59
Азр 11е С1п Мек Ткг С1п Зег Рго Зег 5ег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 Ткг 11е Ткг Суз Агд А1а Зег 61п Тгр Не С1у 11е Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг А1а Зег Рке Ьеи Азп Азп С1у Уа1 Рго Зег Агд Рке Зег С1у
50 55 60
8ег С1у Зег С1у Ткг Азр Рке Ткг Ьеи Ткг 11е Зег 8ег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр Рке А1а Ткг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
Ткг Рке С1у С1п С1у Ткг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<2Ъ 0> 5 60
<21 1> П 08
<212> ГН РТ
<21: 3> Ното 5ар1епз
<400> 560
АЗр Не С1П Мек Ткг 61П Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 Ткг Не Ткг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1П Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг А1а Зег Рке Ьеи Зег Рго 61у Уа1 Рго Зег Агд Рке Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у Ткг Азр Рке Ткг Ьеи Ткг 11е Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр Рке А1а Ткг Туг Туг Суд С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
35 90 95
Ткг Рке 61у С1п С1у Ткг Ьуз νβΐ С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 561
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зар1еп5
<400> 561
Азр Не 61п Мек Ткг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 Ткг 11е Ткг Суэ Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Не Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у С1и А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг А1а Зег Рке Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго 8ег Агд Рке Зег С1у
55 60
- 270 013878
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг ББе Зег Зег Беи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп А1 н Азп Рго ТЬг Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Буз УаБ СБи Не Ьуз Агд
100 105 <210 562 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарБепз <400> 562
Азр 1 ББе СБп МеБ ТЬг 5 СБп Зег Рго Зег Зег 10 Беи Зег АБа Зег УаБ 15 СБу
Азр Агд УаБ ТЬг ББе ТЬг Суз Агд А1а Зег СБп Тгр Не СБу Не Беи
20 25 30
Беи Азр Тгр Туг СБп СБп Буз Рго СБу СБи А1а Рго Буз Беи Беи 11е
35 40 45
Туг Туг АБа Зег РЬе Беи СБп Зег СБу УаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг Не Зег Зег Беи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп Рго А1а Азп Рго ТЬг Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе С1у СБп СБу ТЬг Буз Уа1 СБи Не Буз Агд
100 105
<210> 563 <211> 108 <2Б2> ПРТ <213> Ното варБелз <400> 563
Азр 1 Не СБп МеБ ТЬг 5 СБп Зег Рго Зег Зег 10 Беи Зег АБа Зег УаБ Б5 СБу
Азр Агд УаБ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр ББе СБу Не Беи
20 25 30
Беи Азр Тгр Туг СБп С1п Буз Рго СБу С1и АБа Рго Буз Беи Беи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Беи СБп Зег СБу УаБ Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег СБу Зег СБу ТЬг Авр РЬе ТЬг Беи ТЬг Не Зег СБу Беи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз 61л С1п АБа Азп Рго Туг Рго ТЬг
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Буз Уа1 СБи Не Буз Агд
100 105
<210> 564
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното
<400> 564
Авр Не СБп МеБ ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Беи Зег АБа Зег УаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр Не СБу Не Беи
20 25 30
Беи Азр Тгр Туг СБп СБп Був Рго 61у СБи АБа Рго Буз Беи Беи Не
40 45
- 271 013878
Туг Туг 50 АБа Зег РЬе Ьеи СБп 55 Зег СБу ЧаБ Рго Зег 60 Агд РЬе Зег СБу
Зег СБу Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Б1е Зег Зег Ьеи СБп Рго
65 70 75 30
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп εΐη АБа Азп Рго Туг Рго ТЬг
35 90 95
ТЬг РЬе С1у СБп СБу ТЬг Ьуз Ча1 СБи 11е Ьуз Агд
ТОО 105
<210> 565
<211> 108
<2Б2> ПРТ
<213> Ното зархепз
<400> 565
Азр 11е СБп Меб ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд ЧаБ ТЬг 11е ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр ББе СБу ББе Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СБп СБп Ьуз Рго СБу Ьуз АБа Рго Ьуз Ьеи Ьеи ББе
35 40 45
Туг Туг АБа Зег РЬе Ьеи АБа Рго СБу ЧаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг ББе Зег Зег Ьеи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг туг Суз СБп СБп АБа Азп Рго АБа Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Ьуз ЧаБ СБи ББе Ьуз Агд
100 105
<210> 566
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зар1еп5
<400 566
Азр 11е СБп Меб ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АБа Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд ЧаБ ТЬг ББе ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр ББе СБу ББе Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СБп СБп Ьуз Рго СБу Ьуз АБа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг АБа Зег РЬе Ьеи СБп Зег СБу ЧаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Б1е Зег Зег Ьеи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп Рго АБа Азп Рго НБз Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Ьуз ЧаБ СБи Не Ьуз Агд
100 105
<2Б0> 567
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зартепз
<400> 567
Азр ББе СБп Меб ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд ЧаБ ТЬг Т1е ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр 11е СБу 11е Ьеи
25 30
- 272 013878
Уа1 Азр Тгр 35 Туг С1п С1п Ьуз Рго 40 СЬу Ьуз А1а Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи 11е
Туг Туг А1а Зег РНе Ьеи Рго СЬи СЬу УаЬ Рго Зег Агд РНе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег СЬу ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг Не Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи АЗр РНе А1а ТНг Туг Туг Суз СЬп С1п АЬа Азп Рго АЬа Рго Ьеи
85 90 95
ТНг РНе С1у СЬп С1у ТНг Ьуз УаЬ СЬи Не Ьуз Агд
100 105
<210> 568 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 568
Азр 11е С1п Мер ТНг СЬп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг Не ТНг Суз Агд АЬа Зег СЬп Тгр 11е СЬу 11е Ьеи
20 25 30
Уа1 Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго 61у Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РНе Ьеи СЬп Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег СЬу
50 55 60
Зег 61у Зег СЬу ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг Не Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РНе А1а ТНг Туг Туг Суз СЬп СЬп АЬа Азп Рго Уа1 Рго Рго
85 90 95
ТНг РНе С1у СЬп СЬу ТНг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд
100 105
<210> 569 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 569
Азр 1 Не СЬп Мер ТНг 5 СЬп Зег Рго
Азр Агд УаЬ ТНг 20 Не ТНг Суз Агд
11е Азр Тгр 35 Туг СЬп СЬп Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 АЬа Зег РНе Ьеи Рго 55 СЬи
Зег 65 С1у Зег СЬу ТНг Азр 70 РНе ТНг
СЬи Азр РНе АЬа ТНг 85 Туг Туг Суз
ТНг РНе СЬу СЬп 100 СЬу ТНг Ьуз УаЬ
Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ 15 СЬу
АЬа Зег СЬп Тгр Не С1у Не Ьеи
25 30
С1у Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
45
СЬу УаЬ Рго Зег Агд РНе Зег СЬу
60
Ьеи ТНг 1Ье Зег Зег Ьеи СЬп Рго
75 80
СЬп С1п А1а Азп Рго АЬа Рго Ьеи
90 95
СЬи 1Ье Ьуз Агд
105
<210> 570 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 570
Азр Не С1п Мер ТНг СЬп 8ег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
10 15
- 273 013878
Азр Агд Уаб ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд Аба 25 Зег Сбп Тгр ббе Сбу 30 Гбе Ьеи
Не Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго С1у Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Уа1 Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби ббе Ьуз Агд
100 105
<210> 571 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 571
Азр 1 Не Сбп Мек ТЬг 5 Сбп Зег Рго
Азр Агд Уа1 ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд
Ьеи Азр Тгр 35 Туг сбп Сбп Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 Аба Зег РЬе Ьеи Рго 55 Сби
Зег 65 Сбу Зег Сбу ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
Сби Азр РЬе Аба ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе Сбу Сбп 100 Сбу ТЬг Ьуз Уаб
Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уа1 65 Сбу
А1а 25 Зег Сбп Тгр Гбе Сбу 30 Не Ьеи
Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи Не
Сбу Уа1 Рго Зег 60 Агд РЬе Зег Сбу
Ьеи ТЬг 11е 75 Зег Зег Ьеи Сбп Рго 80
Сбп Сби 105 Сбп 90 Не Аба Ьуз Азп Агд Рго Уаб Рго 95 Рго
<210 572 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 572
Азр 1 11е Сбп Мек ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 С1у
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу 11е Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп С1п Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Рго Сби Сбу Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> <211> <212> <213> 573 108 ПРТ Ното зарбепз
<400> 573
- 274 013878
Азр 1 11е Сбп Мер ТЬг 5 Сбп 5ег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Йаб ТЬг ббе ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу I бе Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЫ Ьеи ТЬг ббе Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Уаб Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> 574 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 574
Азр б 11е Сбп МеЁ ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
АЗр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Не Ьеи
20 25 30
Уаб Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Рго Сби Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Уаб Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> 575 <211> 103 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 575
Азр 1 Не Сбп МеЬ ТЬг 5 Сбп Зег Рго
Азр Агд Уаб ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд
Не Азр Тгр 35 Туг Сбп Сбп Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 Аба Зег РЬе Ьеи Рго 55 Сби
Зег 65 Сбу Зег Сбу ГЬг Азр 70 РЬе ТЬг
Сби Азр РЬе Аба ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе Сбу Сбп 600 Сбу ТЬг Ьуз Уаб
Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 сбу
Аба 25 Зег Сбп Тгр Не Сбу 30 ббе Ьеи
Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи ббе
Сбу Уа1 Рго Зег 60 Агд РЬе Зег Сбу
Ьеи ТЬг Гбе Зег Зег Ьеи Сбп Рго
75 80
Сбп Сбп Аба Азп Рго Уаб Рго Рго
90 95
Сби 105 Не Ьуз Агд
<210> 576 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз
- 275 013878 <400> 576
Азр 1 Не С1п Мек ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег Уа1 15 СЬу
Азр Агд УаЬ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АЬа Зег СЬп Тгр 11е С1у Ые Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РЬе Ьеи Рго СЬи СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег- С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп С1п АЬа Азп Рго УаЬ Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу С1п СЬу ТЬг Ьуз УаЬ СЬи Ые Ьуз Агд
100 105
<2П 0> 5' 77
<21: 1> П 08
<212> П! РТ
<21: 3> Ηι это зар1бП5
<400> 5' 77
Азр Не СЬп Мек ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ СЬу
1 5 10 Ь5
Азр Агд Уа1 ТЬг Ые ТЬг Суз Агд АЬа Зек СЬп Тгр Не СЬу Ые АЗП
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РЬе Ьеи СЬп Зег СЬу Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Зег СЬу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 1Ье Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп С1п АЬа Азп Рго Уа1 Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу С1п СЬу ТЬг Ьуз УаЬ СЬи 11е Ьуз Агд
100 105
<2П Э> 5' 78
<21: 1> П 38
<21: г> п: РТ
<21: 3> Ното
<40( Э> 578
Азр Не СЬп Мек ТЬг СЬп Зег Рго Зег 5ег Ьеи 8ег АЬа Зег УаЬ СЬу
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег СЬп Тгр Ые С1у Ые Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго С1у Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Ые
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РЬе Ьеи СЬп Зег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 30
СЬи Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи СЬп А1а Азп Рго Уа1 Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе <31у СЬп СЬу ТЬг- Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105 <210> 579 <211> ЮЗ
- 276 013878 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 579
Азр 1 11е Сбп меб ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уаб ТЬг 11е ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Не Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбу Сбп Аба Азп Рго Уаб Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> 580 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 580
Азр Не Сбп Меб ТЬг Сбп Зег Рго
1 5
Азр Агд Уаб ТЬг 20 Не ТЫ Суз Агд
Ьеи Азр Тгр 35 Туг Сбп Сбп Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 Аба Зег РЬе Ьеи Сбп 55 Зег
Зег 65 Сбу 5ег Сбу ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
Сби Азр РЬе Аба ТЬг 85 Туг Туг Суз
Сбу РЬе Сбу Сбп 600 Сбу ТЬг Ьуз Уаб
Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу 11е Азп
25 30
Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
45
Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
60
Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
75 80
Сбп Сбп Аба Азп Рго Уаб Рго Рго
90 95
Сби Не Ьуз Агд
105
<210> 581 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 581
Азр Не Сбп МеЬ ТЬг Сбп Зег Рго
1 5
Азр Агд Уаб ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд
Ьеи Азр Тгр 35 Туг Сбп Сбп Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 Аба Зег РЬе Ьеи Сбп 55 Зег
Зег 65 Сбу Зег Сбу ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
Сби Азр РЬе Аба ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе Сбу Сбп 100 Сбу ТЬг Ьуз Уаб
Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Не Азп
25 30
Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
45
Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
60
Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
75 80
Сбп Сбп Аба Азп Рго Уаб Рго Уаб
90 95
Сби Не Ьуз Агд
105
- 277 013878 <210> 582 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <4О0> 582
Азр Не εΐη Мес ТЬг 61п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не 61у Не Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи Е1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
5ег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго Уа1 Рго ТЬг
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п Й1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210 583 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зар1еп5 <400> 583
Азр 1 Не С1п МеС ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суя Агд А1а Зег С1п Тгр Не 61у 11е Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Е1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1 а Зег РЬе Ьеи 61П Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег <31у
50 55 60
Зег С1у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
б1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго Туг Рго ТЬг
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 584 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зархепз <400> 584
Азр 1 Не С1п Мес ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Аяр Агд Уа1 ТЬг Пе ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не Му Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Бег Агд РЬе Бег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
- 278 013878
Азр 1 Не С1п МеЬ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не 61у Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег 61у Уа1 РГО Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у РЬе С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у 51п С1у ТЬг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
Азр 1 Не С1п Мес ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п Б1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег <31у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Туг С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а РГО Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у 61п 61у ТЬг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
Аэр 1 11е 61п Мер ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а 5ег Уа1 15 61у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не 61у Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег Й1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Тгр С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг туг Суз 61Ω 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
- 279 013878
Азр Не Сбп Меб ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд \М1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Агд Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз νΗ Сби Не Ьуз Агд
100 105
Азр 1 Не Сбп Меб ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Сув Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба РГО Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи С1п Зег С1у Уаб Рго зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Сби Сбу ТЬг Авр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уа1 Сби Не Ьуз Агд
100 105
Азр Не Сбп МеЬ ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу 1бе Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуэ Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
- 280 013878
С1и Азр РЬе А1а ТЬг 85 Туг Туг Суз С1п С1п 90 А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи 95
ТЬг РЬе С1у С1п 100 С1у ТЬг Ьуз Уа1 Й1и 105 Не Ьуз Агд
<210> 591 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 591
Азр Не С1п МеЬ ТЬг С1п Зег Рго
1 5
Азр Агд Уа1 ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд
Ьеи Азр Тгр 35 Туг 61п С1п Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 А1а Зег РЬе Ьеи С1п 55 Зег
Зег 65 С1у РЬе С1у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
61и Азр РЬе А1а ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе С1у αΐη 100 С1у ТЬг Ьуз Уа1
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 <31у
А1а Зег С1п Тгр Не С1у Не Азп
25 30
(31 у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
45
<31у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
60
Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
75 80
(31п Е1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
90 95
Ии Не Ьуз Агд
105
<210> 592 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 592
Азр 1 Не С1п МеЬ ТЬг 5 61п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1 а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Не Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго Й1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи ΰΐη Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Туг С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
(Ии Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз ν31 (Ии Не Ьуз Агд
100 105 <210> 593 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 593
Азр Не 61п МеС ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр 11е С1у 11е Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Й1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а 5ег РЬе Ьеи С1п Зег (Иу Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
- 281 013878
Зег 61у Тгр С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1л С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<21' 0> 5: 94
<21: 1> н 18
<21: 2> Πι РТ
<21: 3> Ηι это зархепз
<400> 5* 94
Азр Не С1п Мес ТЬг С1л Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не С1у Не Азп
20 25 30
Ьеи Авр Тгр Туг 61л С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи 61л Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Агд С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Ые Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С 1л А1 а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 595
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зархепз
<400> 595
Азр Не С1п МеЕ ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1П Тгр Не С1у Не Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьу® А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1П Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 5 5 60
Зег <31у С1и С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Ь1е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у Ткг Ьуз Уа1 31и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 596
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зарЬепз
<400> 596
Азр Не С1п МеС ТЬг 61п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Туг Не С1у Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи А= >р Тгр Туг С1л С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
40 45
- 282 013878
Туг Туг 50 А1а Зег РЬе Ьеи 61п 55 Зег
Зег 65 С1у Туг 61у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
61и Азр РЬе А1а ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе С1у 61 η 100 61у ТЬг Ьуз 7а1
С1у Уа1 Рго Зег 60 Агд РЬе Зег С1у
Ьеи ТЬг 11е 8ег Зег Ьеи С1п Рго
75 80
С1п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
90 95
61и Не Ьуз Агд
105
<210> <2Н> <212> <213> 597 108 ПРТ Ното заргепз
<400> 597
Азр 11е С1п Мер ТЬг ΰΐη Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа! 61у
1 5 10 15
Азр Аид Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Н1з 11е С1у Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьу й Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи 61п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег <31у Туг С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и На Ьуз Агд
100 105
<210 598 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепг <400> 598
Азр 1 11е 61п МеС ТЬг 5 61п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Т1е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п С1п Не 61у Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг 61п 61п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег С1у Туг 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе 61у 61п 61у ТЬг Ьуз Уа1 61и 11е Ьуз Агд
100 105
<210 599 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зар!епз <400> 599
Азр 11е С1п МеС ТЬг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Азп 11е 61у Азп Ьеи
20 25 30
- 283 013878
Ьеи Азр Тгр 35 Туг 61п С1п Ьуз Рго 40 С1у Ьуз А1а Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи 11е
Тус Туг А1а Зег Рке Ьеи 61п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд Рке Зег 61 у
50 55 60
Зег 61у Туг 61у Ткг Азр Рке Ткг Ьеи Ткг 11е Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр Рке А1а Ткг Туг Туг Суз 61п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
Ткг Рке С1у 61п 61у Ткг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 600 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 600
Азр 1 Не С1п Мек Ткг 5 61п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 61у
Азр Агд Уа1 Ткг Не Ткг Суз Агд А1а Зег б1п Туг 11е С1у Не Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег Рке Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд Рке Зег 61у
50 55 60
Зег 61у Туг б1у Ткг Азр Рке Ткг Ьеи Ткг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр Рке А1а Ткг Туг Туг Суз 61п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
Ткг Рке 61у С1п С1у Ткг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 601 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното заргепз <400> 601
Азр 1 Не С1п Мек Ткг 5 61п 5ег Рго
Азр Агд Уа1 Ткг 20 Г1е Ткг Суз Агд
Ьеи Азр Тгр 35 Туг С1п С1п Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 А1а Зег Рке Ьеи С1п 55 Зег
Зег 65 С1у Туг С1у Ткг Азр 70 РНе ТНг
61и Азр Рке А1а Ткг 85 Туг Туг Суз
Ткг Рке 61у С1п 100 61у Ткг Ьуз Уа1
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 61у
А1а Зег С1п ΗΪΞ Не С1у 11е Азп
25 30
С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
45
61у Уа1 Рго Зег Агд Рке Зег 61у
60
Ьеи Ткг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
75 80
С1п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
90 95
61и 11е Ьуз Агд
105
<210> 602 <211> 103 <212> ПРТ
<213> Ното зарЬепз
<400> 602 Азр 11е С1п Мек Ткг 61п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
- 284 013878
Азр Агд Уа1 ТАг 20 11е ТАг Суз Агд А1а 25 Зег С1п С1п 11е 6.1у 30 Не Азп
Ьеи Азр Тгр Туг С1п 61п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РАе Ьеи С1п Зег 61 у Уа1 Рго Зег Агд РАе Зег 61у
50 55 60
Зег 61у Туг 61 у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
61и Азр РАе А1а ТАг Туг Туг Суз 61П 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТАг РАе С1у С1п 61у ТАг Ьуз Уа1 61и 11е Ьуз Агд
100 105
<210 603
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зар1ёпз
<400> 603
Азр Не 61п МеЕ ТАг 61п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТАг 11е ТАг Суз Агд А1а Зег С1п Азп Не 61у Не Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг 61п 61П ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РАе Ьеи. С1п Зе г 61у Уа1 РГО Зег Агд РАе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Туг С1у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РАе А1а ТАг Туг Туг Суз С1п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
Θ5 90 95
ТАг РАе С1у 61п 61 у ТАг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 604
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното цархепз
<400> 604
Азр Не 61п МеЕ ТАг 61п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 61у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТАг Не ТАг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не 61у Азп Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг 61п С1п Ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РАе Ьеи С1п Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд РАе Зег 61у
50 55 60
Зег С1у Туг 61у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РАе А1а ТАг Туг Туг Суз 61п 61п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТАг РАе 61у 61П 61у ТАг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд
100 105
<210> 605
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зариепз
<400> 605
- 285 013878
Азр 1 Не Сбп Мек ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уаб ТЫ Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу ТЬг Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи I бе
35 40 45
Туг туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Туг Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<210> 6( 16
<21: б> 1ί 18
<212> П1 =Т
<213> Ното зар!епз
<400> 606
Азр ббе Сбп Мек ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр 11е С1у Не Сбп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Туг Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби АЗр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп 61п Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби 11е Ьуз Агд
100 105
<2И 0> б! 17
<21 1> К 18
<212> П1 РТ
<21: 3> Ното зарбепз
<400> 607
Азр Не Сбп Мек ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Аэр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Не ТЬг
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 50
Зег Сбу Туг Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Аеп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105 <210> 608 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз
- 286 013878 <400> 608
Авр 1 ББе СБп Мер ТЬг 5 СБп Зег Рго Зег Зег 10 Беи Зег АБа Зег УаБ Б5 СБу
Азр Агд УаБ ТЬг ББе ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр ББе СБу Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СБп СБп Буз Рго СБу Буз АБа Рго Буз Беи Беи Не
35 40 45
Туг Туг АБа Зег РЬе Беи СБп Зег СБу УаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Туг СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг Не Зег Зег Беи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп АБа Азп Рго УаБ Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Буз УаБ СБи Не Буз Агд
100 105
<211 0> 61 Э9
<21: 1> 108
<212> ПРТ
<21: 3> Ното зар1впз
<400> 609
Азр Не СБп МеБ ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Беи Зег АБа Зег УаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Туг ББе 61у Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СБп СБп Буз Рго СБу Буз АБа Рго Буз Ьеи Беи Не
35 40 45
Туг Туг АБа Зег РЬе Беи СБп Зег СБу УаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Туг СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Беи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп АБа Азп Рго УаБ Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Буз УаБ СБи Не Буз Агд
100 105
<210> 6. 10
<211> к 38
<212> п: РТ
<213> Ното
<400> 6: 10
Азр Не СБп Мер ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Беи Зег АБа Зег УаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд УаБ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп НБз Не СБу Азп Ьеи
20 25 30
Беи Азр Тгр Туг СБп СБп Буз Рго СБу Буз АБа Рго Буз Ьеи Ьеи ББе
35 40 45
Туг Туг АБа Зег РЬе Ьеи СБп Зег СБу УаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Туг СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг Не Зег Зег Беи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп АБа Азп Рго УаБ Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Буз УаБ СБи Не Буз Агд
100 105
<210> 61 .1
<211> 108
- 287 013878 <212> ПРТ <213> Ното зарБепз <400> 611
Азр 1 11е СБп Меб ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АБа Зег ЧаБ 15 СБу
Азр Агд ЧаБ ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег СБп Тгр Не СБу 11е Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго СБу Ьуз АБа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг АБа Зег РЬе Ьеи С1п Зег С1у Ча1 Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег С1у Туг СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п АБа Азп Рго ЧаБ Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СБу С1п СБу ТЬг Ьуз Ча1 СБи Не Ьуз Агд
100 105
<210> 612 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарБепз <400> 612
Азр 1 Не СБп Меб ТЬг 5 СБп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АБа Зег ЧаБ 15 СБу
Азр Агд ЧаБ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Туг Не СБу 11е Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СБп СБп Ьуз Рго СБу Ьуз АБа Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг АБа Зег РЬе Ьеи СБп Зег СБу ЧаБ Рго Зег Агд РЬе Зег СБу
50 55 60
Зег СБу Туг СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Б1е Зег Зег Ьеи СБп Рго
65 70 75 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп АБа Азп Рго ЧаБ Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Ьуз ЧаБ СБи ББе Ьуз Агд
100 105
<210> 613 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарБепз <400> 613
Азр 1 Не СБп Меб ТЬг 5 СБп Зег Рго
Азр Агд ЧаБ ТЬг 20 Не Тпг Суз Агд
Ьеи Азр Тгр 35 Туг СБп СБп Ьуз Рго 40
Туг Туг 50 АБа Зег РЬе Ьеи СБп 55 Зег
Зег 65 СБу Туг СБу ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
СБи Азр РЬе АБа ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе СБу СБп 100 СБу ТЬг Ьуз ЧаБ
Зег Зег 10 Ьеи Зег АБа 5ег ЧаБ 15 СБу
АБа 25 Зег СБп Тгр ББе СБу 30 Азп Азп
СБу Ьуз АБа Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи Не
СБу ЧаБ Рго Зег 60 Агд РЬе Зег СБу
Ьеи ТЬг Не 75 8ег 8ег Ьеи СБп Рго 80
СБп СБи Б05 СБп 90 Не АБа Ьуз Азп Агд Рго ЧаБ Рго 95 Рго
- 288 013878 <210> 614 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 614
Азр 1 1бе Сбп Меб ТЬх 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег Сбу Туг Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго ТЬг Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уа 1 Сби Не Ьуз Агд
100 105
<21' з> 6: 15
<21 1> 11 68
<21: 2> п: РТ
<21: 3> Ното вархепз
<400> б: 15
Азр ббе Сбп Мер ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Туг Не Сбу Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Туг Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЫ Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго ТЬг Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
<211 э> б: 16
<21: 1> 11 98
<212> П] РТ
<21: 3> Ηί это зарбепз
<4оо> б: 16
Азр Не Сбп Мер ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу
1 5 60 15
Азр Агд Уаб ТЬг 11е ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Нбз Не Сбу Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу 7аб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Туг Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Сбп. Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго ТЬг Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп С1у ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105
- 289 013878 <210> 617 <21Ь> 103 <212> ПРТ
<2ΐ: з> н< □то зари гпз
<4оо> б: 17
Азр Не 61л Мер ТНг СЬп Зег Рго Зег Зе г Ьеи Зег А1а Зег УаЬ СЬу
1 5 10 15
Азр Агд УаЬ ТНг 11е ТНг Суз Агд АЬа Зег СЬп Тгр Не СЬу Не Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РНе Ьеи СЬп Зег СЬу Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег СЬу
50 55 60
Зег 61у Туг С1у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг Не Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РНе АЬа ТНг Туг Туг Суз СЬп СЬп АЬа Азп Рго ТНг Рго Рго
85 90 95
ТНг РНе С1у СЬп СЬу ТНг Ьуз УаЬ СЬи Не Ьуз Агд
100 105
<21 о> б: 18
<21 1> Ы 08
<21: 2> П1 РТ
<21: 3> Ното зархепз
<401 Э> 618
Азр Не СЬп Мер ТНг СЬп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ СЬу
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг Не ТНг Суз Агд А1а Зег СЬп Туг 1Ье С1у 11е Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СЬп 61п Ьуз Рго 61у Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РНе Ьеи СЬп Зег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РНе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Тут 61у ТНг Азр РНе ТНг Ьеи ТНг 11е Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
С1и Азр РНе АЬа ТНг Туг Туг Суз 61п СЬп АЬа Азп Рго ТНг Рго Рго
85 90 95
ТНг РНе СЬу СЬп СЬу ТНг Ьуз УаЬ СЬи Не Ьуз Агд
100 105
<210> 619
<211> 108
<212> ПРТ
<213> Ното зартепз
<400> 619
Азр 11е С1п Мер ТНг СЬп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ СЬу
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТНг 11е ТНг Суз Агд АЬа Зег С1п Н1з Не С1у Не Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РНе Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег СЬу
50 55 60
Зег С1у Туг СЬу ТНг Азр РНе ТЬГ Ьеи ТНг 11е Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РНе А1а ТНг Туг Туг Суз СЬп СЬп АЬа Азп Рго ТНг Рго Рго
90 95
- 290 013878
ТЬг РЬе 61у С1п СЬу ТЬг Ьуз УаЬ СЬи Ые Ьуз Агд
100 105 <210> 620 <211> 103 <212> ПРТ <213> Ното зараепз <400> 620
Азр 1 Не С1п Мек ТЬг 5 СЬп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ 15 С1у
Азр Агд УаЬ ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр 11е СЬу Азп Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РЬе Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег СЬу Туг С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
СЬи Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз СЬп СЬп АЬа Азп Рго ТЬг Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу 61п СЬу ТЬг Ьуз УаЬ СЬи Ые Ьуз Агд
100 105 <210> 621 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарЬепз <400> 621
Азр 1 11е С1п Мек ТЬг 5 СЬп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег УаЬ 15 СЬу
Азр Агд УаЬ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АЬа Зег С1п Тгр ЬЬе СЬу Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 1Ье
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РЬе Ьеи СЬп Зег С1у УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег СЬу РЬе С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг ЬЬе Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе АЬа ТЬг Туг Туг Суз С1п СЬп АЬа Азп Рго Уа1 Рго Рго
85 90 95
ТЬг РЬе СЬу С1П СЬу ТЬг Ьуз УаЬ СЬи Не Ьуз Агд
100 105 <210> 622 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зархепз <400> 622
Азр Ь Не СЬп Мек ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 СЬу
Азр Агд УаЬ ТЙГ Не ТЬг Суз Агд АЬа Зег С1п Тгр Не СЬу Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг СЬп 61п Ьуз Рго СЬу Ьуз А1а РГО Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг АЬа Зег РЬе Ьеи Рго СЬи СЬу Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег СЬу
50 55 60
Зег С1у Рке С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Ые Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
- 291 013878
Е1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п
ТЬг РЬе С1у С1п й1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и
100 105
Й1п А1а
11е Ьуз
Азп Рго Уа1 Рго Рго
Агд
<21 0> 623
<21 1> 324
<21 2> ДНК
<21 3> Ното
<40 0> 623
зарбепз дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсбадбса сбаддсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссаб ссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад аедд ебдбебдеаб аббббдббад дсббссббсб ббсасбсбса дсбаабссдд сбдбаддада аббддбасса бдадддаддд ссабсадсад сдссбсбдас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа <210>
<211>
<212>
<213>
624
324
ДНК
Ното зарбепз
624 бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа б ссабссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад аедд ебдбебдеаб аббббдббад дсббссббсб ббсасбсбса дсбаабссдд сбдбаддада аббддбасса бддеддаддд ссабсадсад сдссбсбдас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссаб са бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
324 <210>
<211>
<212>
<213>
625
324
ДНК
Ното зарбепз
625 <400> дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад аедд ебдбебдеаб аббббдббад дсббссбббб ббсасбсбса дсбаабсссс сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад асссбсссас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
324 <210>
<211>
<212>
<213>
626
324
ДНК
Ното зарбепз <400> дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд
626 бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад аедд ебдбебдеаб аббббдббад дсббссбббб ббсасбсбса дсбаабссса сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад ссссбсссас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
<210> 627
<211> 324
<212> ДНК
<213> Ното
<4 00> 627
заргепз
- 292 013878 дасабссада аб сасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд ддаассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад асдд сбдбсбдсаб аббббдббад дсббссббсб ббсасбсбса дсбаабссдд сбдбаддада аббддбабса бдаасааддд ссабсадсад сдссбсбдас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
324 <210>
<211>
<212>
<213>
628
324 ДНК
Ното зарбепз
628 <400> дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа б ссаб ссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад асдд сбдбсбдсаб аббббдббад дсббссббсб ббсасбсбса дсбаабссдд сбдбаддада аббддбасса бдаддсссдд ссабсадсад сдссбсбдас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
324 <210>
<211>
<212>
<213>
629
324 ДНК
Ното зарбепз
629 <400> дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад асдд сбдбсбдсаб аббббдббад дсббссббсб ббсасбсбса дсбаабссдд сбдбаддада аббддбабса бдссддаддд ссабсадсад сдссбсбдас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
324 <210>
<211>
<212>
<213>
630
324
ДНК
Ното зарбепз
630 <400> дасабссада абсасббдсс дддааадссс сдбббсадбд даадаббббд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад асдд сбдбсбдсаб аббббдббад дсббссбббб ббсасбсбса дсбаабссдс сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад асссбассас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
<210> 631
о211> 324
<212> ДНК
ί213> Ното
<400> 631
зарбепз дасабссада абсасббдсс дддааадссс ;дбббсадбд даадабббсд дддассаадд бдасссадбс дддсаадбса сбаадсбссб дсадбддабс сбасдбасба бддааабсаа бссабссбсс дбддаббддб дабсбаббаб бдддасадаб сбдбсаасад асдд сбдбсбдсаб аббббдббад дсббссбббб ббсасбсбса дсбаабсссд сбдбаддада аббддбасса бдсааадбдд ссабсадсад бсссбассас ссдбдбсасс дсадааасса ддбсссабса бсбдсаассб дббсддссаа
120
180
240
300
324 :210>
;211>
;212>
;213>
632
324 ДНК Ното зарбепз
- 293 013878
сРдРаддада ссдрдрсасс 60
аРРддРасса дсадааасса 120
рдсааадрдд ддРсссаРса 18 0
ссаРсадсад РсРдсаассР 240
РсссРдРсас дРРсддссаа 300
324
- 294 013878 <400> 637 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дбддаббддб аббббдббад аббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбаббаб дсббссббсб бдаасаасдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсаа бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад дсбаабссдд сдссбсбдас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдд324 <210> 638 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепя <400> 638 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дбддаббддб аббббдббад аббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбаббаб дсббссббсб бддсдсссдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад дсбаабссдд сдссбсбдас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдд324 <210> 639 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 639 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дбддаббддб аббббдббад аббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбаббаб дсббссббсб бдаасбссдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад дсбаабссдд сдссбсбдас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдд324 <210> 640 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 640 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дбддаббддб аббббдббад аббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбдадсбссб дабсбаббаб дсббссббсб бдаадсаддд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад дсбаабссдд сдссбсбдас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдд324 <210> 641 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 641 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дбддаббддб аббббдббад аббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбаббаб дсббссббсб бдаасаасдд ддбсссабса180 сдбббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад дсбаабссдд сдссбсбдас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа асдд324 <210> 642 <211> 324 <212> ДНК
- 295 013878 <213> Ното зарбепз <400> 642 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккдккад аккддкасса дсадааасса12( дддааадссс скаадсксск дакскаккак дсккссккск кдксдсссдд ддксссакса18С сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск24С даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскаакссдд сдсскскдас дкксддссааЗОС дддассаадд кддаааксаа асдд32^ <210> 643 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 643 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккдккад аккддкасса дсадааасса12С ддддаадссс скаадсксск дакскаккак дскксскккк кдсааадкдд ддксссакса19С сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск24С даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскаакссса ссссксссас дкксддссааЗОС дддассаадд кддаааксаа асдд32<
<210> 644 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 644 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккдккад аккддкакса дса-дааасса12С ддддаадссс скаадсксск дакскаккак дскксскккк кдсааадкдд ддксссакса18С сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск240 даадаккккд скасдкаска скдксаассд дскаакссса ссссксссас дкксддссааЗОС дддассаадд кддаааксаа асдд324 <210> 645 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 645 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккддкад аккддкасса дсадааасса120 дддааадссс скаадсксск дакскаккак дсккссккск кдссддаддд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск240 даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскаакссдд сдсскскдас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдд324 <210> 646 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 646 дасакссада кдасссадкс кссакссксс скдкскдсак скдкаддада ссдкдксасс60 аксасккдсс дддсаадкса дкддаккддк аккккдакад аккддкасса дсадааасса120 дддааадссс скаадсксск дакскаккак дсккссккск кдссддаддд ддксссакса180 сдккксадкд дсадкддакс кдддасадак кксаскскса ссаксадсад кскдсаасск240 даадаккккд скасдкаска скдксаасад дскаакссдд сдсскскдас дкксддссаа300 дддассаадд кддаааксаа асдд324 <210> 647 <211> 324
- 296 013878 <212> ДНК <213> Ното зардепз <400> 647 дасаЁссада СдасссадСс ёссэёссёсс сЁдЁсЁдсаЁ сСдСаддада ссдЁдЁсасс60 аЁсасЁЁдсс дддсаадЁса дсддаЁЁддЁ аРЁЁЁдЁЁад аЁЁддЁасса дсадааасса120 ддддаадссс сЁаадсЁссЁ даЁСЁЭЁЁаЁ дсЁЁСсЁЁЁЁ ЁдсааадЁдд ддЁсссаЁса180 сдЁЁЁсадЁд дсадЁддаЁс ЁдддасадаЁ ЁЁсасЁсЁса ссабсадсдд ЁсЁдсаассЁ240 даадаЁЁЁЁд СЁасдЁасЁа сЁдЁсаасад дсЁааЁсссЁ асссЁассас дЁЁсддссаа300 дддассаадд ЁддаааЁсаа асдд324 <210> 648 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зараепз <400> 648 дасаЁссада ЁдасссадЁс ЁссаЁссЁсс сЬдЁсЁдсаЁ сЁдЁаддада ссдЁдЁсасс60 аЁсасЁЁдсс дддсаадЁса дЁддаЁЁддЁ аЁСЁЁдЁЁад аЁЁддЁасса дсадааасса120 ддддаадссс сЬаадсЁссЁ даЁсЁаЁЁаЁ дсЁЁссЁЁЁЁ ЁдсааадЁдд ддЁсссаЁса180 сдЁЁЁсадЁд дсадЁддаЁс ЁдддасадаЁ ЁЁсасЁсЁса ссаЁсадсад ЁсЁдсаассЁ240 даадаЁЁЁЁд СЁасдЁасЁа СЁдЁсаасад дсЁааЁсссЁ асссЁассас дЁЁсддссаа300 дддассаадд ЁддаааЁсаа асдд324 <210> 649 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зар1епз <400> 649 дасаЁссада ЁдасЁсадЁс ЁссаЁссЁсс сЁдЁсЁдсаЁ сЁдЁаддада ссдЁдЁсасс60 аЁсасЁЁдсс дддсаадЁса дЁддаЁЁддЁ аЁЁЫдЁЁад аЁЁддЁаЁса дсадааасса120 дддааадссс сЁаадсЁссЁ даЁсЁаЁЁаЁ дсЬЁссЁЁсЁ Ёддсдсссдд ддЁсссаЁса180 сдЁЁЁсадЁд дсадЁддаЁс ЁдддасадаЁ ЁЁсасЁсЁса ссаЁсадсад ЁсЁдсаассЁ240 даадаЁЁЁЁд СЁасдЁасЁа сЁдЁсаасад дсЁааЁссдд сдссЬсЬдас дЁЁсддссаа300 дддассаадд ЁддаааЁсаа асдд324 <210> 650 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зар!епз <400> 650 дасаЁссада ЁдасссадЁс ёссэёссёсс СЁдЁсЁдсаЁ сЁдЁаддада ссдЁдЁсасс60 аЁсасЁЁдсс дддсаадЁса дЁддаЁЁддЁ аЁЁЁЁдЁЁад аЁЁддЁасса дсадааасса120 дддааадссс сЁаадсЁссЁ даЁсЁаЁЁаЁ дсЁЁссЁЁЁ! ЁдсааадЁдд ддЁсссаЁса180 сдЁЁЁсадЁд дсадЁддаЁс ЁдддасадаЁ ЁЁсасЁсЁса ссаЁсадсад ЁсЁдсаассЁ240 даадаЁЁЁЁд СЁасдЁасЁа сЁдСсаассд дсЁааЁсссс асссЁсссас дЁЁсддссаа300 дддассаадд ЁддаааЁсаа асдд324 <210> 651 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарДепз <400> 651 дасаЁссада ЁдасссадЁс ёссэёссёсс сЁдЁсЁдсаЁ сЁдЁаддада ссдЁдЁсасс60 аЬсасЁЁдсс дддсаадЁса дЁддаЁЁддЁ аЁЁЁЁдабад аЁЁддЁасса дсадааасса120 дддааадссс сЁаадсЁссЁ даЁсЁаЁЁаЁ дсЁЁссЁЁЁЁ ЁдсааадЁдд ддссссаСса180 сдЁЁЁсадЁд дсадЁддаЁс ЁдддасадаЁ ЁЁсасЁсЁса ссаЁсадсад ЁсЁдсаассЁ240 даадаЁЁЁЁд СЁасдЁасЁа сЁдЁсаасад дсЁааЁссдд ЁсссЁсссас дЁЁсддссаа300 дддассаадд ЁддаааЁсаа асдд324 <210> 652
- 297 013878
<211> <2 12> <213> 324 ДНК Ното заррепз
<4С0> 652
дасаРссада РдасссадРс РссаРссРсс сРдРсРдсаР сРдРаддада ссдрдрсасс60 аРсасРРдсс дддсаадрса дрддаррддр аРРРРдрбад аРрддраРса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРРаР дсРРссРРсР Рдссддаддд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадрддаРс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240 даадаРРРРд сРасдРасРа сРдРсаасад дсРааРссдд РсссРсссас дРРсддссаа300 дддассаадд РддаааРсаа аедд324 <210> 653 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зархепз <400> 653 дасаРссада РдасссадРс РссаРссРсс сРдРсРдсаР СРдРаддада ссдрдрсасс60 аРсасРРдсс дддсаадрса дРддаРРддР аРсаасРРад асРддРасса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРарраб дсррссррср Рдееддаддд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадрддаРс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240 даадаРРРРд сРасдРасРа сРдРсаасад дсРааРссдд сдссбсрдас дРРсддссаа300 дддассаадд РддаааРсаа аедд324 <210> 654 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното заррепз <400> 654 ласарссагтя рлясссалрс РссаРссРсс сРдРсРдсаР срдрадсада сссРдРсасс60 арсасррдсс дддсаадрса дРддаРРддР аРсаасРРад асРддРасса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРРаР дсРРссРРРР РдсааадРдд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадрддаРс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240 даадаРРРРд сРасдРасРа срдрсаасад дсРааРссдд РсссРсссас дРРсддссаа300 дддассаадд РддаааРсаа аедд324 <210> 655 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зар1еп5 <400> 655 дасаРссада РдасссадРс РссаРссРсс сРдРсРдсаР сРдРаддада ссдрдрсасс60 аРсасРРдсс дддсаадрса дРддаРРддР аРСРРддРад аРРддРасса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРРаР дсррссррср рдееддаддд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадрддаРс РдддасадаР РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР240 даадаРРРРд сРасдРасРа срдРсаасад дсРааРссдд РсссРсссас дРРсддссаа300 дддассаадд РддаааРсаа аедд324 <210> 656 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зар^епз <400> 656 дасаРссада аРсасРРдсс дддааадссс сдРРРсадРд даадаррррд дддассаадд
РдасссадРс дддсаадрса сРаадсРссР дсадрддаРс сРасдРасРа РддаааРсаа
РссаРссРсс дрддаррддр даРсРаРРаР РдддасадаР еРдР саасад аедд сРдРсРдсаР сРдРаддада ссдрдрсасс 60 аРРРРдаРад аРРддРасса дсадааасса 120 дсРРссРРсР Рдееддаддд ддРсссаРса 180
РРсасРсРса ссаРсадсад РсРдсаассР 240 дсРааРссдд РсссРсссас дРРсддссаа 300
324
- 298 013878 <210> 657 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 657 дасаРссада РдасссадРс РссаРссРсс сРдРсРдсаР сРдРаддада ссдРдРсасс60 аРсасРРдсс дддсаадЁса дрддаррддр аРсаасРРад асрддрасса дсадааасса120 дддааадссс сРаадсРссР даРсРаРРаР дсРРссРРсР Рдссддаддд ддРсссаРса180 сдРРРсадРд дсадРддаРс ЁдддасадаЁ РРсасРсРса ссаЁсадсад ЁсЁдсаассЁ240 даадаРРРРд сРасдРасРа сРдРсаасад дсРааЁссдд ЁсссЁсссас дррсддссаа300 дддассаадд РддаааРсаа асдд324 <210> 658 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 658 даРаРссада рдасссадад сссРРсаадс РРдадсдсса дсдрдддсда сададрдасс60 аРсассРдсс дддссадсса дРддаРсддс аРРаассРдд асРддРаРса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсРдсР даРсРасРас дссадсррсс Рдсададсдд сдрдсссадс180 сддРРРадсд дсадсддсРс сддсассдас РРсасссРда ссаРсадсад ссРдсадссс240 даддасРРсд ссассРасРа сРдссадсад дссаасссРд РдсссссРас сррсддссад300 ддрассаадд РддадаРсаа дсдр324 <210> 659 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 659 даРаРссада Рдасссадад сссРРсаадс РРдадсдсса дсдрдддсда сададрдасс60 аРсассРдсс дддссадсса дРддаРсддс аРРаассРдд асрддРаРса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсРдсР даРсРасРас дссадсррсс Рдсададсдд сдрдсссадс180 сддРРРадсд дсадсддсРс сддсассдас РРсасссРда ссаРсадсад ссРдсадссс240 даддасРРсд ссассРасРа сРдссРдсад дссаасссРд Рдсссссдас сррсддссад300 ддрассаадд РддадаРсаа дсдр324 <210> 660 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 660 даРаРссада Рдасссадад сссРРсаадс РРдадсдсса дсдрдддсда сададрдасс60 аРсассРдсс дддссадсса дРддаРсддс аРРаассРдд асРддРаРса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсРдсР даРсбасРас дссадсррсс Рдсададсдд сдрдсссадс180 сддРРРадсд дсадсддсРс сддсассдас РРсасссРда ссаРсадсад ссРдсадссс240 даддасРРсд ссассРасРа сРдсдддсад дссаасссРд Рдсссссдас сррсддссад300 ддрассаадд РддадаРсаа дсдр324 <210> 661 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 661 даРаРссада Рдасссадад сссРРсаадс РРдадсдсса дсдрдддсда сададрдасс60 аРсассРдсс дддссадсса дрддарсддс аРРаассРдд асРддРаРса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсРдсР даРсРасРас дссадсррсс Рдсададсдд сдрдсссадс180 сддРРРадсд дсадсддсРс сддсассдас РРсасссРда ссаЁсадсад ссРдсадссс240 даддасРРсд ссассРасРа сРдссадсад дссаасссРд РдсссссРдд сРРсддссад300 ддрассаадд РддадаРсаа дсдр324
- 299 013878
<210> 662
<211> 324
<212> ДНК
<213> Ното
<4О0> 662
заркепз дак акссада аксасскдсс ддсааддссс сддкккадсд даддаскксд ддкассаадд кдасссадад дддссадсса ссаадскдск дсадсддск с ссасскаска кддадаксаа ссскксаадс дкддаксддс дакскаскас сддсассдас скдссадсад дсдк
ЕЕдадсдсса аккаасскдд дссадсЕЕсс Ексассскда дссаассскд дсдкдддсда аскддкакса кдсададсдд ссаксадсад Едсссассас сададкдасс дсадаадссс сдкдсссадс сскдсадссс скксддссад
120
180
240
300
324 <210>
<211>
<212>
<213>
663
324
ДНК
Ното заркепз
663 <400> дакакссада аксасскдсс ддсааддссс сддкккадсд даддасЕЕсд ддкассаадд кдасссадад дддссадсса ссаадскдск дсадсддскс ссасскаска кддадаксаа ссскк саадс дкддаксддс дакскаскас сддсассдас скдссадсад дсдЕ
ЕЕдадсдсса аккаасскдд дссадсЕЕсс Ексассскда дссаассскк дсдкдддсда аскддкакса кдсададсдд ссаксадсад ассссассас сададкдасс дсадаадссс сдкдсссадс сскдсадссс скксддссад
120
180
240
300
324 <210>
<211>
<212>
<213>
664
324
ДНК
Ното заркепз
664 <400>
дакакссада аксасскдсс ддсааддссс сддкккадсд даддаскксд ддкассаадд кдасссадад дддссадсса ссаадскдск дсадсддскс ссасскаска Еддадаксаа ссскксаадс дкддаксддс дакскаскас сддсассдас скдссадсад дсдЕ
ЕЕдадсдсса аккаасскдд дссадскксс Ексассскда дссаассскд дсдкдддсда аскддкакса кдсададсдд ссаксадсад Едсссдкдас сададкдасс дсадаадссс сдкдсссадс сскдсадссс скксддссад <210>
<211>
<212>
<213>
665
324
ДНК
Ното заргепз
665 <400> дакакссада аксасскдсс ддсааддссс сддкккадсд даддаскксд ддкассаадд кдасссадад дддссадсса ссаадскдск дсадсддскс ссасскаска кддадаксаа ссскксаадс дкддаксддс дакскаскас сддсассдас скдссадсад дсдк
ЕЕдадсдсса аасскдскдд дссадсЕЕсс Ексассскда дссаассскд дсдкдддсда аскддкакса кдсададсдд ссаксадсад сссссскдас сададкдасс дсадаадссс сдкдсссадс сскдсадссс скксддссад
120
180
240
300
324 <210>
<211>
<212>
<213>
666
324
ДНК
Ното зараепз
666 <400> дакакссада аксасскдсс ддсааддссс сддкккадсд даддаскксд кдасссадад дддссадсса ссаадскдск дсадсддскк ссасскаска ссскксаадс дкддаксддс дакскаскас сддсассдас скдссадсад
ЕЕдадсдсса аасскдскдд дссадскксс Ексассскда дссаассскд дсдкдддсда аскддкакса кдсададсдд ссаксадсад сссссскдас сададкдасс дсадаадссс сдкдсссадс сскдсадссс скксддссад
120
180
240
300
- 300 013878
<210> 671
<211> 324
<212> ДНК
<213> Ното
<4 00> 671
- 301 013878 даддасккед ссасскаска скдссадсад дссаассскд сссссскдас скксддссад 300 ддкассаадд кддадаксаа дедк 324 <210> 672 <211> 324 <212? ДНК <213> Ното зараепз <400> 672 дакакссада кдасссадад ссскксаадс ккдадсдсса дсдкдддсда сададкдасс60 аксасскдсс дддссадсса дкддаксддс аккаасскдд аскддкакса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадскдск дакскаскас дссадскксс кдеададедд сдкдсссадс180 еддкккадед деадеддекк сддсассдас кксассскда ссаксадсад сскдсадссс240 даддаеккед ссасскаска скдссадсад дссаассскд сссссскдас скксддссад300 ддкассаадд кддаааксаа дедк324 <210> 673 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното ааркепз <400> 673 дакакссада кдасссадад ссскксаадс ккдадсдсса дсдкдддсда сададкдасс60 аксасскдсс дддссадсса дкддаксддс аккаасскдд аскддкакса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадскдск дакскаскас дссадскксс кдеададедд сдкдсссадс1ΘΟ еддкккадед дсадеддска сддсассдас кксассскда ссаксадсад сскдсадссс240 даддаеккед ссасскаска скдссадсад дссаассскд сссссскдас скксддссад300 ддкассаадд кддадаксаа дедк324 <210> 674 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зараепз <400> 674 дакакссада кдасссадад ссскксаадс ккдадсдсса дсдкдддсда сададкдасс60 аксасскдсс дддссадсса дкддаксддс аккаасскдд аскддкакса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадскдск дакскаскас дссадскксс кдеададедд сдкдсссадс180 еддкккадед дсадсддскд дддсассдас кксассскда ссаксадсад сскдсадссс240 даддаеккед ссасскаска скдссадсад дссаассскд сссссскдас скксддссад300 ддкассаадд кддадаксаа дедк324 <210> 675 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 675 дакакссада кдасссадад ссскксаадс ккдадсдсса дсдкдддсда сададкдасс60 аксасскдсс дддссадсса дкддаксддс аккаасскдд аскддкакса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадскдск дакскаскас дссадскксс кдеададедд сдкдсссадс180 еддкккадед дсадсддссд дддсассдас кксассскда ссаксадсад сскдсадссс240 даддаеккед ссасскаска скдссадсад дссаассскд сссссскдас скксддссад300 ддкассаадд кддадаксаа дедк324 <210> 676 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарЬепз <400> 676 дакакссада кдасссадад ссскксаадс ккдадсдсса дсдкдддсда сададкдасс60 аксасскдсс дддссадсса дкддаксддс аккаасскдд аскддкакса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадскдск дакскаскас дссадскксс кдеададедд сдкдсссадс180
- 302 013878 сддбббадсд дсадсддсда дддсассдас ббсасссбда ссабсадсад ссбдсадссс 240 даддасббсд ссассбасба сбдссадсад дссаасссбд ссссссбдас сббсддссад 300 ддбассаадд бддадабсаа дсдб 324 <210> 677 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 677 дабабссада бдасссадад сссббсаадс ббдадсдсса дсдбдддсда сададбдасс60 абсассбдсс дддссадсса дбасабсддс аассбдсбдд асбддбабса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсбдсб дабсбасбас дссадсббсс бдсададсдд сдбдсссадс180 сддбббадсд дсадсддсба сддсассдас ббсасссбда ссабсадсад ссбдсадссс240 даддасббсд ссассбасба сбдссадсад дссаасссбд ссссссбдас сббсддссад300 ддбассаадд бддадабсаа дсдб324 <210> 678 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 678 дабабссада бдасссадад сссббсаадс ббдадсдсса дсдбдддсда сададбдасс60 абсассбдсс дддссадсса дсасабсддс аассбдсбдд асбддбабса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсбдсб дабсбасбас дссадсббсс бдсададсдд сдбдсссадс180 сддбббадсд дсадсддсба сддсассдас ббсасссбда ссабсадсад ссбдсадссс240 даддасббсд ссассбасба сбдссадсад дссаасссбд ссссссбдас сббсддссад300 ддбассаадд бддадабсаа дсдб324 <210> 679 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 679 дабабссада бдасссадад сссббсаадс ббдадсдсса дсдбдддсда сададбдасс60 абсассбдсс дддссадсса дсадабсддс аассбдсбдд асбддбабса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсбдсб дабсбасбас дссадсббсс бдсададсдд сдбдсссадс180 сддбббадсд дсадсддсба сддсассдас ббсасссбда ссабсадсад ссбдсадссс240 даддасббсд ссассбасба сбдссадсад дссаасссбд ссссссбдас сббсддссад300 ддбассаадд бддадабсаа дсдб324 <210> 680 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 680 дабабссада бдасссадад сссббсаадс ббдадсдсса дсдбдддсда сададбдасс60 абсассбдсс дддссадсса даасабсддс аассбдсбдд асбддбабса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсбдсб дабсбасбас дссадсббсс бдсададсдд сдбдсссадс180 сддбббадсд дсадсддсба сддсассдас ббсасссбда ссабсадсад ссбдсадссс240 даддасббсд ссассбасба сбдссадсад дссаасссбд ссссссбдас сббсддссад300 ддбассаадд бддадабсаа дсдб324
<210> <211> <212> <213> 681 324 ДНК Ното варбепз
<400> 681 дабабссада бдасссадад сссббсаадс ббдадсдсса дсдбдддсда сададбдасс 60 абсассбдсс дддссадсса дбасабсддс аббаассбдд асбддбабса дсадаадссс 120
- 303 013878
<210> 68 2
<211> 324
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 682
<210> 686
<211> 324
<212> ДНК
<213> Ното
<400> 686
- 304 013878 аРсассЪдсс дддссадсса дГддаБсддс асссРдсРдд асРддРаРса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсРдс! даРсРасбас дссадсРРсс Ьдсададсдд сдрдсссадс180 сддЫРадсд дсадсддсРа сддсассдас ИсасссРда ссаРсадсад ссбдсадссс240 даддасРРсд ссассбасРа сбдссадсад дссаасссРд ссссссрдас сЫгсддссад300 ддЪассаадд РддадаРсаа дсдЬ324 <210> 687 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зархепа <400> 687 даРаРссада Рдасссадад сссРЛсаадс ЪРдадсдсса дсдрдддсда сададрдасс60 абсассбдсс дддссадсса дРддаДсддс аСРсадсСдд асСдд&аРса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсРдсР. даРсРасбас дссадсРРсс рдсададсдд сдрдсссадс180 сддРРРадсд дсадсддсРа сддсассдас РРсасссбда ссаРсадсад ссРдсадссс240 даддасРРсд ссассРасРа сРдссадсад дссаасссРд ссссссбдас сРРсддссад300 дддассаадд РддадаРсаа дсдр324 <210> 688 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарБепз <400> 68Θ даРаРссада Рдасссадад сссйсаадс РРдадсдсса дсдрдддсда сададрдасс60 аРсассРдсс дддссадсса дРддаРсддс аРРасссРдд асРддРаРса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсРдсС даРсРасРас дссадсРРсс рдсададсдд сдрдсссадс180 сддРРРадсд дсадсддсРа сддсассдас РРсасссРда ссаРсадсад ссрдсадссс240 даддасЫсд ссассРасРа сРдссадсад дссаасссРд ссссссРдас сРРсддссад300 дддассаадд РддадаРсаа дсдр324
<210> <211> <212> <213> 689 324 ДНК Ното ааргепБ
<400> 689
даРаРссада аРсассРдсс ддсааддссс сддРРРадсд даддасРРсд ддбассаадд
Рдасссадад дддссадсса ссаадсРдсР дсадсддсРа ссассРасРа РддадаРсаа сссРРсаадс дрддарсддс даРсРасРас сддсассдас сРдссадсад дсдр
РРдадсдсса аассРдсРдд дссадсРРсс 61сасссрда дссаасссРд дсдрдддсда асРддРаРса Рдсададсдд ссаРсадсад РдсссссРас сададрдасс дсадаадссс сдрдсссадс ссрдсадссс сРРсддссад
120
180
240
300
324 <210> 690 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зар!епз <400> 690 даРаРссада аРсассРдсс ддсааддссс сддШадсд даддасРРсд ддрассаадд
Рдасссадад дддссадсса ссаадсРдсР дсадсддсРа ссассРасРа РддадаРсаа сссРРсаадс дРасаРсддс даРсбасРас сддсассдас сРдссадсад дсдб
РРдадсдсса аассРдсРдд дссадсРРсс РРсасссРда дссаасссРд дсдрдддсда асРддРаРса Рдсададсдд ссаРсадсад РдсссссРас сададрдасс 60 дсадаадссс 120 сдрдсссадс 180 ссрдсадссс 240 сРРсддссад 300 324
<210> <211> <212> <213> 691 324 днк Ното зараепз
< 4 00> 691
- 305 013878 дабарссада Одасссадад сссССсаадс ССдадсдсса дсдЬдддсда сададбдасс60 абсассСдсс дддссадсса дсасабсддс аассЬдсСдд асСддСаЬса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсСдсС дабсОасОас дссадсООсс Едсададсдд сдбдсссадс180 сддСССадсд дсадсддсЬа сддсассдас ЕСсасссОда ссарсадсад ссрдсадссс240 даддасысд ссассбасба сЕдссадсад дссаасссбд бдсссссбас сЫсддссад300 дддассаадд СддадаСсаа дсдС324 <210> 692 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зар1епз <400> 692 даСаСссада Сдасссадад сссысаадс Ыдадсдсса дсдСдддсда сададСдасс60 аСсассбдсс дддссадсса дСддаСсддс аССаассСдд асСддСаСса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсСдсС дабсСасСас дссадсССсс Сдсададсдд сдСдсссадс180 сддСССадсд дсадсддсСа сддсассдас Сбсасссбда ссабсадсад ссбдсадссс240 даддасССсд ссассбасСа сбдссадсад дссаасссСд СдсссссСас сЕСсддссад300 дд-рассаадд ЕддадаЕсаа дсд£324 <210> 693 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 693 дабаНссада Кдасссадад сссЕЕсаадс ССдадсдсса дсдрдддсда сададрдасс60 аРсассбдсс дддссадсса дЕасаРсддс аССаассЬдд асНддНаРса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсРдсР даРсЕасРас дссадсбРсс Едсададсдд сдрдсссадс180 сддРССадсд дсадсддсОа сддсассдас ЫсасссОда ссарсадсад ссРдсадссс240 даддасРРсд ссассбасРа сбдссадсад дссаасссбд РдсссссРас сРРсддссад300 дддассаадд РддадаСсаа дсдр324 <210> 694 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400> 694 даРабссада Рдасссадад сссРРсаадс Ыдадсдсса дсдрдддсда сададЪдасс60 абсассНдсс дддссадсса дРддаЬсддс аасаассбдд асбддНарса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсРдсО даОсНасНас дссадсРНсс Едсададсдд сдбдсссадс180 сддЕЬРадсд дсадсддсба сддсассдас ЫсасссРда ссаЕсадсад ссбдсадссс240 даддасЬЬсд ссассЪасЪа сЕдссадсад дссаасссРд Рдсссссбас сРСсддссад300 ддбассаадд РддадаРсаа дсдб324 <210> 695 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зар1епз <400> 695 даЕаРссада Рдасссадад сссРРсаадс РРдадсдсса дсдрдддсда сададрдасс60 аРсассРдсс дддссадсса дрддабсддс аассРдсРдд асГддЕаРса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсрдср даЕсрасрас дссадсррсс Рдсададсдд сдрдсссадс180 сддРОЕадсд дсадсддсЕа сддсассдас ООсасссрда ссаОсадсад ссЕдсадссс240 даддасЕРсд ссассРасРа сЕдссадсад дссаасссЕа сссссссЕас ссрсддссад300 дддассаадд рддадарсаа дсдр324 <210> 696 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарсепз
- 306 013878 <400> 696 дабабссэда бдасссадад сссббсаадс ббдадсдсса дсдбдддсда сададбдасс60 абсассбдсс дддссадсса дбасабсддс аассбдсбдд асбддбабса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсбдсб дабсбасбас дссадсббсс бдсададсдд сдбдсссадс180 сддбббадсд дсадсддсба сддсассдас ббсасссбда ссабсадсад ссбдсадссс240 даддасббсд ссассбасба сбдссадсад дссаасссба сссссссбас сббсддссад300 ддбассаадд бддадабсаа дсдб324 <210> 697 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400 697 дабабссада бдасссадад сссббсаадс ббдадсдсса дсдбдддсда сададбдасс60 абсассбдсс дддссадсса дсасабсддс аассбдсбдд асбддбабса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсбдсб дабсбасбас дссадсббсс бдсададсдд сдбдсссадс180 сддбббадсд дсадсддсба сддсассдас ббсасссбда ссабсадсад ссбдсадссс240 даддасббсд ссассбасба сбдссадсад дссаасссба сссссссбас сббсддссад300 ддбассаадд бддадабсаа дсдб324 <210> 698 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 69Θ дабабссада бдасссадад сссббсаадс Обдадсдсса дсдбдддсда сададбдасс60 абсассбдсс дддссадсса дбддабсддс аббаассбдд асбддбабса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсбдсб дабсбасбас дссадсббсс бдсададсдд сдбдсссадс180 сддбббадсд дсадсддсба сддсассдас ббсасссбда ссабсадсад ссбдсадссс240 даддасббсд ссассбасба сбдссадсад дссаасссба сссссссбас сббсддссад300 ддбассаадд бддадабсаа дсдб324 <210> 699 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното заргепз <400 699 дабабссада бдасссадад сссббсаадс ббдадсдсса дсдбдддсда сададбдасс60 абсассбдсс дддссадсса дбасабсддс аббаассбдд асбддбабса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсбдсб дабсбасбас дссадсббсс бдсададсдд сдбдсссадс180 сддбббадсд дсадсддсба сддсассдас ббсасссбда ссабсадсад ссбдсадссс240 даддасббсд ссассбасба сбдссадсад дссаасссба сссссссбас сббсддссад300 ддбассаадд бддадабсаа дсдб324 <210> 700 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 700 дабабссада бдасссадад сссббсаадс ббдадсдсса дсдбдддсда сададбдасс60 абсассбдсс дддссадсса дсасабсддс аббаассбдд асбддбабса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадсбдсб дабсбасбас дссадсббсс бдсададсдд сдбдсссадс180 сддбббадсд дсадсддсба сддсассдас ббсасссбда ссабсадсад ссбдсадссс240 даддасббсд ссассбасба сбдссадсад дссаасссба сссссссбас сббсддссад300 ддбассаадд бддадабсаа дсдб324 <210> 701 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз
- 307 013878 <400> 701 дасакссада Сдасссадад ссскксаадс ккдадсдсса дсдкдддсда сададкдасс60 аксасскдсс дддссадсса дкддаксддс аасаасскдд аскддкакса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадскдск дакскаскас дссадскксс кдсададсдд сдкдсссадс180 сддкккадсд дсадсддска сддсассдас кксассскда ссаксадсад сскдсадссс240 даддаскксд ссасскаска скдссадсад дссаассска ссссссскас скксддссад300 ддкассаадд кддадаксаа дсдк324 <210> 702 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 702 дакакксааа кдасссадад ссскксаадс ккдадсдсса дсдкдддсда сададкдасс60 аксасскдсс дддссадсса дкддак-кддс аасскдскдд аскддкакса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадскдск дак-скаскас дссадскксс кдсададсдд сдкдсссадс180 сддкккадсд дсадсддскк сддсассдас кксассскда ссаксадсад сскдсадссс240 даддаскксд ссасскаска скдссадсад дссаассскд кдссссскас скксддссад300 дддассаадд кддаааксаа асдд324 <210> 703 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 703 дасакссада кдасссадкс ксскксаадс ккдадсдсса дсдкдддсда сададкдасс60 аксасскдсс дддссадсса дкддаккддс аасскдскдд аскддкакса дсадаадссс120 ддсааддссс ссаадскдск дакскаскас дссадскксс кдссддаддд сдкдсссадс180 сддкккадсд дсадсддскк сддсассдас кксассскда ссаксадсад сскдсадссс240 даддаскксд ссасскаска скдссадсад дссаассскд кдссссскас скссддссад300 дддассаадд кддаааксаа асдд324
<210> 704
<211> 116
<212> ПРТ
<213> Ното зарбепз
<400> 704
61и Уа1 Сбп Ьеи Ьеи С1и Зег Сбу Сбу 61у Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу Сбу
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Ьуз Аба Туг
20 25 30
Рго Мек Мек Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уа1
35 40 45
Зег Сби 11е Зег Рго Зег Сбу Зег Туг ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мек А5П Зег Ьеи Агд Аба Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у Сбп Сбу ТЬг Ьеи Уаб
100 105 но
ТЬг Уаб Зег Зег
115
<210> 705 <211> 348 <212> ДНК <213> Ното зарбепз
- 308 013878 <400> 705 даддбдсадс Рссбдбдсад ссадддаадд дсадасбссд сбдсааабда сддаадбббд
Рдббддадбс ссбссддабб дбсбададбд бдаадддссд асадссбдсд асбасбдддд бдддддаддс сассбббаад ддб сбсадад дббсассабс бдссдаддас бсадддаасс ббддбасадс дсббабссда абббсдссбб бсссдсдаса ассдсддбаб сбддбсассд сбддддддбс бдабдбдддб сдддббсбба аббссаадаа аРРасРдбдс бсбсдадс ссбдсдбсбс ссдссаддсб басабасбас сасдсбдбаб дааадабссб <210>
<2И>
<212>
<213>
706
ПРТ
Ното зарЬепз
706 <400>
Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
5
Агд ТНг УаЬ А1а АЬа
Рго
Зег <210>
<21Ь>
<2Ь2>
<213>
<220>
<223>
707
ПРТ
Искусственная последовательность
Линкер
707 <400>
Ьеи УаЬ ТЬг УаЬ Зег
5
Зег АЬа Зег ТНг <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
708
ПРТ
Искусственная последовательность
Линкер
708 <400>
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег
5
Зег
СЬу
СЬу
СЬу
СЬу
Зег
СЬу
СЬу
СЬу
Зег
Ь5 <2Ь0>
<211>
<212>
<213>
709
ПРТ
Ното зарЬепз
709 <4 0 0>
С1у СЬп СЬу ТЬг Ьуз
5
УаЬ
СЬи
1Ье
Ьуз
Агд
ТНг
УаЬ
АЬа
АЬа
Рго
Зег <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
710
ПРТ
Искусственная последовательность
Линкер
710 <400>
СЬу СЬп СЬу ТРг Азп
5
УаЬ СЬи Не Азп Агд
ТНг
УаЬ
АЬа
АЬа
Рго
Зег
- 309 013878 <210> 711 <211> 16 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Линкер <400 711
Й1у С1п С1у ТЬг Азп Уа1 С1и 11е Азп С1п ТЬг Уа1 А1а А1а Рго Зег
10 15 <210> 712 <211> 16 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Линкер <400> 712
С1у С1п С1у ТЬг Азп Уа1 С1и Не С1п Агд ТЬг Т2а1 А1а А1а Рго Зег
1 5 10 15
<210> 713
<211> 16
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Линкер <400> 713
С1у Й1п С1у ТЬг Ьеи Уа! ТЬг 7а1 Зег Зег ТЬг Уа1 10 А1а А1а Рго Зег 15
1 5
<210> 714
<211> 6
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Линкер <400> 714
ТЬг Уа1 А1а А1а Рго Зег
5 <210> 715 <211> 454 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Биспецифичный слитый белок <400> 715
Азр 1 Не С1п МеЕ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Рго А1а Зег ν3ι 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Пе С1у Рго С1и
20 25 30
Ьеи Зес Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг ΗΪ3 ТЬг Зег Не Ьеи Й1п Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
- 310 013878
Зег 65 СБу Зег СБу ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не 75 Зег Зег Ьеи СБп Рго 80
СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп Туг Меб РЬе СБп Рго Агд
85 90 95
ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Ьуз ЧаБ СБи 11е Ьуз Агд ТЬг ЧаБ АБа АБа
Б00 105 НО
Рго Зег Азр Не СБп Меб ТЬг СБп 5ег Рго Зег Зег Ьеи Зег АБа Зег
1Б5 120 125
ЧаБ СБу Азр Агд ЧаБ ТЬг ББе ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр ББе СБу
130 135 140
11е Азп Ьеи Азр Тгр Туг СБп СБп Ьуз Рго СБу Ьуз АБа Рго Ьуз Ьеи
145 150 155 160
Ьеи ББе Туг Туг АБа Зег РЬе Ьеи СБп Зег СБу ЧаБ Рго Зег Агд РЬе
165 170 175
Зег СБу Зег СБу Зег СБу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг ББе Зег Зег Ьеи
180 185 190
СБп Рго СБи Азр РЬе АБа ТЬг Туг Туг Суз СБп СБп АБа Азп Рго АБа
195 200 205
Рго Ьеи ТЬг РЬе СБу СБп СБу ТЬг Ьуз ЧаБ СБи Не Ьуз Агд ТЬг ЧаБ
210 215 220
АБа АБа Рго Зег СБу ТЬг НБз ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго АБа Рго СБи
225 230 235 240
Ьеи Ьеи СБу СБу Рго Зег ЧаБ РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр
245 250 255
ТЬг Ьеи Меб ББе Зег Агд ТЬг Рго СБи ЧаБ ТЬг Суз ЧаБ ЧаБ ЧаБ Азр
260 265 270
ЧаБ Зег НБз СБи Азр Рго СБи ЧаБ Ьуз РЬе Азп Тгр Туг ЧаБ Азр СБу
275 280 285
ЧаБ СБи ЧаБ НБз Азп АБа Ьуз ТЬг Ьуз Рго Агд СБи СБи СБп Туг Азп
290 295 300
Зег ТЬг Туг Агд ЧаБ ЧаБ Зег ЧаБ Ьеи ТЬг ЧаБ Ьеи НБз СБп Азр Тгр
305 310 315 320
Ьеи Азп СБу Ьуз СБи Туг Ьуз Суз Ьуз ЧаБ Зег Азп Ьуз АБа Ьеи Рго
325 330 335
АБа Рго ББе СБи Ьуз ТЬг Не Зег Ьуз АБа Ьуз СБу СБп Рго Агд СБи
340 345 350
Рго СБп ЧаБ Туг ТЬг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр СБи Ьеи ТЬг Ьуз А5П
355 360 365
СБп ЧаБ Зег Ьеи ТЬг Суз Ьеи ЧаБ Ьуз СБу РЬе Туг Рго Зег Азр 11е
370 375 380
АБа ЧаБ СБи Тгр СБи Зег Азп СБу СБп Рго СБи Азп Азп Туг Ьуз ТЬг
385 390 395 400
ТЬг Рго Рго ЧаБ Ьеи Азр Зег Азр СБу Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз
405 410 415
Ьеи ТЬг ЧаБ Азр Ьуз Зег Агд Тгр СБп СБп СБу Азп ЧаБ РЬе Зег Суз
420 425 430
Зег ЧаБ Меб Ηΐ з СБи АБа Ьеи Н15 Азп НБд Туг ТЬг СБп Ьуз Зег Ьеи
435 440 445
Зег Ьеи Зег Рго СБу Ьуз
450 <210> 716 <211> 454 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Биспецифичный слитый белок <400> 716
Азр ББе СБп Меб ТЬг СБп Зег Рго Зег Зег Ьеи Рго АБа Зег ЧаБ СБу
1 5 10 15
Азр Агд ЧаБ ТЬг ББе ТЬг Суз Агд АБа Зег СБп Тгр Не СБу Не Азп
20 25 30
- 311 013878
Ьеи Азр Тгр 35 Туг С1п αΐη Ьуз Рго 40 С1у Ьуз А1 а Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи Не
Туг Туг А1а Зег РАе Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РАе Зег 61у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РАе А1а ТАг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТАг РАе С1у С1п С1у ТАг Ьуз ЕА! С1и 11е Ьуз Агд ТАг Уа1 А1а А1а
100 105 110
Рго Зег Азр Т1е 61п МеЕ ТАг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег
115 120 125
Уа1 С1у Азр Агд Уа1 ТАг Не ТАг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр 11е С1у
130 135 140
Рго С1и Ьеи Зег Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи
145 150 155 160
Ьеи Не Туг ΗΪ3 ТАг Зег 11е Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РАе
165 170 175
Зег 61у Зег С1у Зег С1у ТАг Азр РАе ТАг Ьеи ТАг 11е Зег Зег Ьеи
18 0 185 190
С1п Рго 61и Азр РАе А1а ТАг Туг Туг Суз С1п С1п Туг МеЕ РАе С1п
195 200 205
Рго Агд ТАг РАе С1у С1п С1у ТАг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз Агд ТАг Уа1
210 215 220
А1а А1а Рго Зег С1у ТАг Н13 ТАг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго 61и
225 230 235 240
Ьеи Ьеи С1у С1у Рго Зег Уа1 РАе Ьеи РАе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр
245 250 255
ТАг Ьеи МеЕ Не Зег Агд ТАг Рго С1и Уа1 ТАг Суз Уа1 Уа1 Уа1 Азр
260 265 270
Уа1 Зег Ηί з С1и Азр Рго С1и νΗ1 Ьуз РАе Азп Тгр Туг Уа1 Азр С1у
275 280 285
Уа1 <31и Уа1 ΗΪ5 Азп А1а Ьуз ТАг Ьуз Рго Агд С1и С1и С1п Туг Азп
290 295 300
Зег ТАг Туг Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи ТАг Уа1 Ьеи ΗΪ3 С1п Азр тгр
305 310 315 320
Ьеи Азп С1у Ьуз 61и Туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго
325 330 335
А1а Рго Не С1и Ьуз ТАг Не Зег Ьуз А1а Ьуз 61у <31п Рго Агд С1и
340 345 350
Рго 61п Уа1 Туг ТАг Ьеи Рго Рго Зег Агд Азр С1и Ьеи ТАг Ьуз Азп
355 360 365
С1п Уа1 Зег Ьеи ТАг Суз Ьеи Уа1 Ьуз С1у РАе Туг Рго Зег Азр 11е
ЗЮ 375 380
А1а Уа1 С1и Тгр С1и Зег Азп С1у С1п Рго С1и Азп Азп Туг Ьуз ТАг
385 390 395 400
ТАг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр Зег Азр 61у Зег РАе РАе Ьеи Туг Зег Ьуз
405 410 415
Ьеи ТА г Уа1 Азр Ьуз Зег Агд Тгр С1п С1п С1у Азп Уа1 РАе Зег Суз
420 425 430
Зег Уа1 МеЕ ΗΪ5 С1и А1а Ьеи Н15 Азп ΗΪ3 Туг ТАг С1п Ьуз Зег Ьеи
435 440 445
Зег Ьеи Зег Рго С1у Ьуз
450
<210> 717
<211> 463
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Биспецифичный слитый белок
<400> 717
- 312 013878
Азр Не С1п МеЬ ТЬг С1 п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Тгр Не 61у Не Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг б1п 61п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи Й1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз Агд ТЬг Уа1 А1а А1а
100 105 110
Рго Зег С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго
115 120 125
С1у С1у Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Ьуз
130 135 140
А1а Туг Рго 11е МеЬ Тгр Уа1 Агд 61п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и
145 150 155 160
Тгр Уа1 Зег С1и Не Зег Рго Зег С1у Зег Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр
165 170 175
Зег Уа1 Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг
180 185 190
Ьеи Туг Ьеи С1п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Уа 1 Туг
195 200 205
Туг Суз А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
210 215 220
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз С1у Рго Зег С1у ТЬг Н15
225 230 235 240
ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго А1а Рго С1и Ьеи Ьеи С1у С1у Рго Зег Уа1
245 250 255
РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеЬ 11е Зег Агд ТЬг
260 265 270
Рго С1и Уа1 ТЬг Суз Уа1 Та1 Уа1 Азр Уа1 Зег Н1з Е1и Азр Рго С1и
275 280 285
Уа1 Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр С1у Уа1 С1и Уа1 ΗΪ5 Азп А1а Ьуз
290 295 300
ТЬг Ьуз Рго Агд С1и С1и 61п Туг Азп Зег ТЬг Туг Агд Уа1 Уа1 Зег
305 310 315 320
Уа1 Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Н1з 61п Азр Тгр Ьеи Азп С1у Ьуз С1и Туг Ьуз
325 330 335
Суз Ьуз Уа1 Зег Азп Ьуз А1а Ьеи Рго А1а Рго 11е С1и Ьуз ТЬг Не
340 345 350
Зег Ьуз А1а Ьуз С1у С1п Рго Агд С1и Рго С1п νβΐ Туг ТЬг Ьеи Рго
355 360 365
Рго Зег Агд Азр С1и Ьеи ТЬг Ьуз Азп С1п Уа1 Зег Ьеи ТЬг Суз Ьеи
370 375 380
Уа1 Ьуз С1у РЬе Туг Рго Зег Азр Не А1а Уа1 С1и Тгр С1и Зег Азп
385 390 395 400
С1у С1п Рго С1и Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр Зег
405 410 415
Азр С1у Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег Агд
420 425 430
Тгр С1п С1п С1у Азп Уа1 РЬе Зег Суз Зег Уа1 МеЬ Ηί з С1и А1а Ьеи
435 440 445
ΗΪ3 Азп ΗΪ5 Туг ТЬг С1п Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго С1у Ьуз
450 455 460
<210> 718 <211> 463 <212> ПРТ <21 3> Искусственная последовательность
- 313 013878 <220>
<223> Биспецифичный слитый белок <400> 718
Сби 1 Уаб Сбп Ьеи Ьеи 5 Сби Зег Сбу Сбу Сбу 10 Ьеи Уаб Сбп Рго Сбу 15 Сбу
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз Аба Аба Зег Сбу РЬе ТЬг РЬе Ьуз Аба Туг
20 25 30
Рго Не Меб Тгр Уаб Агд Сбп Аба Рго Сбу Ьуз Сбу Ьеи Сби Тгр Уаб
35 40 45
Зег Сби Не Зег его Зег Сбу Зег Туг ТЬг Туг Туг Аба Азр Зег Уаб
50 55 60
Ьуз Сбу Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег- Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Сбп Меб АЗП Зег Ьеи Агд А1 а Сби Азр ТЬг Аба Уаб Туг Туг Суз
85 90 95
Аба Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьеи Уаб
100 105 110
ТЬг Уаб Зег Зег Аба Зег ТЬг Ьуз Сбу Рго Зег Азр Не Сбп МеС ТЬг
115 120 125
Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег Уаб Сбу Азр Агд Уаб ТЬг 11е
130 135 140
ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу 11е Азп Ьеи Азр Тгр Туг Сбп
145 150 155 160
Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не Туг Туг Аба 5ег РЬе
165 170 175
Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу Зег Сбу Зег Сбу ТЬг
680 185 190
Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег 5ег Ьеи Сбп Рго Сби Азр РЬе Аба ТЬг
195 200 205
Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу
260 215 220
ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд ТЬг Уаб Аба Аба Рго Зег Сбу ТЬг Нбз
225 230 235 240
ТЬг Суз Рго Рго Суз Рго Аба Рго 61и Ьеи Ьеи Сбу Сбу Рго Зег Уаб
245 250 255
РЬе Ьеи РЬе Рго Рго Ьуз Рго Ьуз Азр ТЬг Ьеи МеС 11е 5ег Агд ТЬг
260 265 270
Рго Сби Уаб ТЬг Суз Уаб Уаб Уаб Азр Уаб Зег Нбз Сби Азр Рго Сби
275 280 285
Уаб Ьуз РЬе Азп Тгр Туг Уа1 Азр Сбу Уаб Сби Уаб Нбз Азп Аба Ьуз
290 295 300
ТЬг Ьуз Рго Агд Сби Сби Сбп Туг Азп Зег ТЬг Туг Агд Уаб Уаб Зег
305 310 315 320
Уаб Ьеи ТЬг Уаб Ьеи Нбз Сбп Азр Тгр Ьеи Азп Сбу Ьуз Сби Туг Ьуз
325 330 335
Суз Ьуз Уаб Зег Азп Ьуз Аба Ьеи Рго Аба Рго Не Сби Ьуз ТЬг Не
340 345 350
Зег Ьуз Аба Ьуз Сбу Сбп Рго Агд Сби Рго Сбп Уаб Туг ТЬг Ьеи Рго
355 360 365
Рго Зег Агд Азр Сби Ьеи ТЬг Ьуз Азп Сбп Уаб Зег Ьеи ТЬг Суз Ьеи
370 375 380
Уаб Ьуз Сбу РЬе Туг Рго Зег Азр Не Аба Уаб Сби Тгр Сби Зег Азп
335 390 395 400
Сбу Сбп Рго Сби Азп Азп Туг Ьуз ТЬг ТЬг Рго Рго Уаб Ьеи Азр Зег
405 410 415
Азр Сбу Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уаб Азр Ьуз Зег Агд
420 425 430
Тгр Сбп Сбп Сбу Азп Уаб РЬе Зег Суз Зег Уаб Мес Нбз Сби Аба Ьеи
435 440 445
Нбз Азп Нбз Туг ТЬг Сбп Ьуз Зег Ьеи Зег Ьеи Зег Рго Сбу Ьуз
450 455 460
- 314 013878 <210> 719 <211> 222 <212> ПРТ
<21 Э> И скус< стве: иная последе вательно' оть
<22 0>
<22 Э> Б: нспе: ЦИфИ' чный ели· тый бело: к
<40 0> 7 19
Азр Не Сбп Мер ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Рго Аба Зег Уаб Сбу
1 5 10 15
АЗр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр 11е Сбу Рго Сби
20 25 30
Ьеи Зег Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Нбз ТЬг Зег Не Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Бег С1у Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Туг Меб РЬе Сбп Рго Агд
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд ТЬг Уаб Аба Аба
100 105 110
Рго Зег Азр Не Сбп Меб ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег
115 120 125
Уаб Сбу Азр Агд Уаб ТЬг 11е ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу
130 135 140
Не Азп Ьеи Азр Тгр Туг Сбп С1п Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи
145 150 655 160
Ьеи Не Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе
165 670 175
Зег Сбу Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи
180 185 190
Сбп Рго Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба
195 200 205
Рго Ьеи ТЬг РЬе Сбу С1п Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
210 215 220
<210> 720
<211> 222
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Биспецифичный слитый белок
<400> 720
Азр 1 Не Сбп Меб ТЬг 5 Сбп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Рго Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд Аба Зег Сбп Тгр Не Сбу 11<э Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Зег Сбу Зег Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд ТЬг Уаб Аба Аба
100 105 НО
Рго Зег Азр Не Сбп Меб ТЬг Сбп Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег Аба Зег
115 120 125
Уаб Сбу Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1 а Зег Сбп Тгр Не Сбу
130 135 140
- 315 013878
Рго С1и Ьеи Зег Тгр Туг С1п (31п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи
145 150 155 160
Ьеи 11е Туг Ηί3 ТЬг Зег 11е Ьеи 61п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе
165 170 175
Зег С1у Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи
180 185 190
С1п Рго С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Туг Мер РЬе 61п
195 200 205
Рго Агд ТЬг РЬе С1у С1п 61у ТЬг Ьуз Уа1 61и Пе Ьуз Агд
210 215 220
<210> 721
<211> 230
<2 12> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Бмспецифичный слитый белок
<400> 721
Азр 1 11е С1п Мер ТЬг 5 61П Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Тгр 11е С1у 11е Азп
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг 61п 61п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Туг А1а Зег РЬе Ьеи 61п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи СЬп Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п 51п А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе 61у С1П 61у ТЬг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз Агд ТЬг Уа1 А1а А1а
100 105 НО
Рго Зег 61и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у 61у С1у Ьеи 7а1 С1п Рго
115 120 125
С1у С1у 5ег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Ьуз
130 135 140
А1а Туг Рго 11е Мер Тгр Уа1 Агд 61п А1а Рго С1у Ьуз 61у Ьеи С1и
145 150 155 160
Тгр Уа1 Зег С1и Не Зег Рго Зег 61у Зег Туг ТЬг Туг Туг А1а Азр
165 170 175
Зег Уа1 Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг
180 185 190
Ьеи Туг Ьеи С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а 61и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг
195 200 205
Туг Суз А1а Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр 61у 61п С1у ТЬг
210 215 220
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
225 230
<210> 722
<211> 231
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вмспецифичный слитый белок
<4 00> 722
С1и Уа1 С1п Ьеи Ьеи С1и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у С1у
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суэ А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Ьуз А1а Туг
25 30
- 316 013878
Рго Ые Мек 35 Тгр УаЬ Агд СЬп А1а 40 Рго СЬу Ьуз г—Ί игу Ьеи 45 С1и Тгр Уа1
Зег СЬи Ые Зег Рго Зег СЬу Зег Туг ТЬг Туг Туг АЬа Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз СЬу Агд РЬе ТЬг Ые Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи СЬп Мек Азп Зег Ьеи Агд АЬа С1и Азр ТЬг АЬа УаЬ Туг Туг Суз
85 90 95
АЬа Ьуз Азр Рго Агд Ьуз РЬе Азр Туг Тгр СЬу СЬп СЬу ТЬг Ьеи Уа1
100 105 но
ТЬг УаЬ Зег Зег А1а Зег ТЬг Ьуз СЬу Рго Зег Азр Не СЬп Мек ТЬг
115 120 125
С1п 5ег Рго Зег Зег Ьеи Зег АЬа Зег Уа1 С1у Азр Агд Уа1 ТЬг 11е
130 135 140
ТЬг Суз Агд АЬа Зег СЬп Тгр Ые СЬу Не Азп Ьеи Азр Тгр Туг С1п
145 150 155 160
СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не Туг Туг АЬа Зег РЬе
165 170 175
Ьеи СЬп Зег СЬу УаЬ Рго Зег Агд РЬе Зег 61у Зег СЬу Зег С1у ТЬг
180 185 190
Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Ые Зег Зег Ьеи СЬп Рго СЬи Азр РЬе А1а ТЬг
195 200 205
Туг Туг Суз СЬп СЬп А1а Азп Рго А1а Рго Ьеи ТЬг РЬе СЬу СЬп СЬу
210 215 220
ТЬг Ьуз УаЬ СЬи ЬЬе Ьуз Агд
225 230
<210> 723 <211> 7 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Линкер <400> 723
АЬа Зег ТЬг Ьуз СЬу Рго Зег
5 <210> 724 <211> 13 <212> ПРТ <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Линкер <400> 724
Ьеи УаЬ ТЬг УаЬ Зег Зег АЬа Зег ТЬг Ьуз СЬу Рго Зег
10 <210? 725 <211> 10© <212> ПРТ <213> Нотс зарЬепз <400> 725
Азр 1 Не СЬп Мек ТЬг 5 СЬп Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег АЬа Зег Уа1 15 СЬу
Азр Агд УаЬ ТЬг Не ТЬг Суз Агд АЬа Зег СЬп Тгр 1Ье С1у Ые Ьеи
20 25 30
УаЬ Азр Тгр Туг СЬп СЬп Ьуз Рго СЬу Ьуз АЬа Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
- 317 013878
Туг Туг 50 Аба Зег РЬе Ьеи Сбп 55 Зег Сбу Уаб Рго Зег 60 Агд РЬе Зег Сбу
Зег Сбу РЬе Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Нбз Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе Аба ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу С1п Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби Не Ьуз Агд
100 105 <210> 726 <211> 108 <212> ПРТ <213> Ното зарбепз <400> 726
Азр 1 11е Сбп Меб ТЬг 5 Сбп Зег Рго ТЬг Зег 10 Ьеи Зег Аба Зег Уаб 15 Сбу
Азр Агд Уаб ТЬг Не ТЬг Суз Ахд Аба Зег Сбп Тгр 11е Сбу Азп Ьеи
20 25 30
Ьеи Азр Тгр Туг Сбп Сбп Ьуз Рго Сбу Ьуз Аба Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг Туг Аба Зег РЬе Ьеи Сбп Зег Сбу Уаб Рго Зег Агд РЬе Зег Сбу
50 55 60
Сбу Сбу РЬе Сбу ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи Сбп Рго
65 70 75 80
Сби Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Сбп Сбп Аба Азп Рго Аба Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Сбу Сбп Сбу ТЬг Ьуз Уаб Сби 11е Ьуз Агд
100 105 <210> 727 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното зарбепз <400> 727 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс ебдбебдеаб ебдбдддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дбддаббддб аббббддбад аббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбаббаб дсббссбббб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадсд дсадбддабб бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсабссб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад дсбаабссдд сдссбсбдас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа аедб324 <210> 723 <211> 324 <212> ДНК <213> Нойю зарбепз <400> 728 дасабссада бдасссадбс бссаассбсс ббдбебдеаб сбдбаддада ссдбдбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дбддаббддб аабббдббад аббддбасса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсбссб дабсбаббаб дсббссбббб бдсааадбдд ддбсссабса180 сдбббсадбд деддбддабб бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад ссбдсаассб240 даадаббббд сбасдбасба сбдбсаасад дсбаабссдд сдссбсбдас дббсддссаа300 дддассаадд бддааабсаа аедб324

Claims (35)

1. Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОЕ) и рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕК), содержащий по меньшей мере одну белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕОЕ, и по меньшей мере одну белковую группировку, имеющую сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК.
2. Лиганд по п.1, где каждая указанная белковая группировка, имеющая сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, конкурирует за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (бАЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из ϋΟΜ16-39 (ЗЕО ГО N0:345), ООМ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ϋΟΜ16-39-100 (ЗЕО Ю N0:423), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО ГО
N0:430), ООМ16-39-Ю9 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438) и ООМ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441), ООМ16-39-521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), ООМ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ООМ16-39-619 (ЗЕО ГО N0:622).
3. Лиганд по п.1, где каждая указанная белковая группировка, имеющая сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, конкурирует за связывание с УЕСЕ с доменным антителом (бАЬ) против УЕСЕ, выбранным из группы, состоящей из ТАК15-6 (ЗЕО Ю N0:117), ТАР15-8 (ЗЕО Ю N0:119) и ТАЕМ 5-26 (ЗЕО Ю N0:123); и где каждая указанная белковая группировка, имеющая сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, конкурирует за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (бАЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из
ООМ16-39 (ЗЕО ГО
N0:345), ООМ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423),
ООМ16-39-107 (ЗЕО ГО N0:430), ϋΟΜ 16-39-109 (ЗЕО Ю N0:432), ϋΟΜ 16-39115 (ЗЕО ГО N0:438) и ООМ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441).
4. Лиганд по п.1, где каждая указанная белковая группировка, имеющая сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, конкурирует за связывание с УЕСЕ с доменным антителом (бАЬ) против УЕСЕ, выбранным из группы, состоящей из ТАР 15-6 (ЗЕО Ю N0:117), ТАР15-8 (ЗЕО Ю N0:119) и ТАР 15-26 (ЗЕО ГО N0:123); и где каждая указанная белковая группировка, имеющая сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, конкурирует за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (бАЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из
ЭОМ16-39-521 (ЗЕО
ГО N0:577), ООМ16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), ϋΟΜ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ООМ16-39-619 (ЗЕО ГО N0.622).
5. Лиганд по п.1, где (а) каждая указанная белковая группировка, имеющая сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, конкурирует за связывание с УЕСЕ с бевацизумабом и/или (б) каждая указанная белковая группировка, имеющая сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, конкурирует за связывание с ЕСЕК с цетуксимабом.
6. Лиганд по любому из пп.1-5, где каждая белковая группировка, имеющая сайт связывания со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, и каждая белковая группировка, имеющая сайт связывания со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, обеспечена фрагментом антитела, например единичным вариабельным доменом иммуноглобулина.
7. Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕ) и рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕК), содержащий по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК конкурирует за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (бАЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из
ООМ16-39 (ЗЕО ГО N0:345), 00М16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО ГО
N0:430), ООМ16-39-109 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438) и ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441), ООМ16-39-521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39- 319 013878
541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), ООМ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ϋΟΜ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ООМ16-39-619 (ЗЕО ГО N0.622).
8. Лиганд по п.7, где (а) каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК слит с Ес-областью антитела или (б) каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ слит с Ес-областью антитела.
9. Лиганд по п.7, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85%-ную идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бАЬ. выбранного из группы, состоящей из ϋΟΜ 16-39 (ЗЕО Ю N0:345), ООМ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО ГО N0:430), 00М16-39-Ю9 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438) и ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441), ООМ16-39-521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-
542 (ЗЕО ГО N0:586), ϋΟΜ 16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39-604 (ЗЕО Ю N0:611), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ΩΟΜ16-39-619 (ЗЕО ГО N0:622).
10. Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕ) и рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕК), содержащий по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ конкурирует за связывание с УЕСЕ с доменным антителом (бАЬ) против УЕСЕ, выбранным из группы, состоящей из ТАР 15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАК15-8 (ЗЕО ГО N0:119) и ТАР15-26 (ЗЕО ГО N0:123); и каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК конкурирует за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (бАЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из
ООМ16-39 (ЗЕО ГО N0:345), ООМ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423), ООМ16-39-107 (ЗЕО ГО N0:430), ООМ16-39109 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438) и ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441).
11. Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕ) и рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕК), содержащий по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ конкурирует за связывание с УЕСЕ с доменным антителом (бАЬ) против УЕСЕ, выбранным из группы, состоящей из ТАЕ15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАК15-8 (ЗЕО ГО N0:119) и ТАК15-26 (ЗЕО ГО N0:123); и каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК конкурирует за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (бАЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из
ООМ16-39-521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), Э0М16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), 00М16-39-551 (ЗЕО Ю N0:591), ООМ16-39601 (ЗЕО ГО N0:608), 0ОМ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ООМ16-39-619 (ЗЕО ГО N0:622).
12. Лиганд по п.10, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85%-ную идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бАЬ, выбранного из группы, состоящей из ТАЕ 15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАК15-8 (ЗЕО ГО N0:119) и ТАВ15-26 (ЗЕО ГО N0:123); и каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК конкурирует за связывание с ЕСЕК с доменным антителом (бАЬ) против ЕСЕК, выбранным из группы, состоящей из
- 320 013878
БОМ16-39 (ЗЕО Ю N0:345), БОМ16-39-87 (ЗЕО Ю N0:420),
ООМ16-39-ЮО (ЗЕО ГО N0:423), ϋΟΜ16-39-107 (ЗЕО ГО N0:430), ООМ16-39109 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438) и ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО
N0:441), ООМ16-39-521 (ЗЕО Ю N0:577), ООМ16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), ООМ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), 00М16-39601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ООМ16-39-619 (ЗЕО Ю N0:622).
13. Лиганд по п.1, где указанный лиганд ингибирует связывание эпидермального фактора роста (ЕСЕ) и/или трансформирующего фактора роста альфа (ТСЕ альфа) с ЕСЕК.
14. Лиганд по п.1, где указанный лиганд ингибирует активность ЕСЕК возможно без существенного ингибирования связывания эпидермального фактора роста (ЕСЕ) и/или трансформирующего фактора роста альфа (ТСЕ альфа) с ЕСЕК.
15. Лиганд по п.1, где указанный лиганд ингибирует связывание УЕСЕ с рецептором 1 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕК1) и/или рецептором 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕК2).
16. Лиганд по п.1, где указанный лиганд ингибирует активность УЕСЕ возможно без существенного ингибирования связывания УЕСЕ с рецептором 1 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕК1) и/или рецептором 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕК2).
17. Лиганд по п.9, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ связывает УЕСЕ с аффинностью (КБ), составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
18. Лиганд по п.9, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК связывает ЕСЕК с аффинностью (КБ), составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 пМ или составляющей от приблизительно 10 нМ до приблизительно 100 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
19. Лиганд по п.9, где указанный лиганд содержит единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ, представляющий собой Унн, и/или единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, представляющий собой Унн.
20. Лиганд по п.9, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ и каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК независимо выбраны из группы, состоящей из человеческого Ун и человеческого Уь.
21. Лиганд по п.1, где указанный лиганд представляет собой 1дС-подобный формат, содержащий два единичных вариабельных домена иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ и два единичных вариабельных домена иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК.
22. Лиганд по п.1, где указанный лиганд содержит Ес-область антитела.
23. Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕ) и рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕК), содержащий по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ конкурирует за связывание с УЕСЕ с доменным антителом (бАЬ) против УЕСЕ, выбранным из группы, состоящей из ТАК 15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАК15-8 (ЗЕО ГО N0:119) и ТАК15-26(8ЕО Ю N0:123); и каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК конкурирует за связывание с ЕСЕК с цетуксимабом.
24. Лиганд по п.23, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85%-ную идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бАЬ, выбранного из группы, состоящей из ТАК15-6 (ЗЕО ГО N0:117), ТАК15-8 (ЗЕО ГО N0:119) и ТАК15-26 (ЗЕО ГО N0:123).
25. Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕ) и рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕК), содержащий по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ и по меньшей мере один единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСЕК, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСЕ конкурирует за связывание с УЕСЕ с бевацизумабом и каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью
- 321 013878 связывания в отношении ЕСРК конкурирует за связывание с ЕСРК с доменным антителом (бЛЬ) против ЕСРК, выбранным из группы, состоящей из ϋΟΜ16-39 (ЗЕО ГО N0:345), ϋΟΜ16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420),
ООМ16-39-ЮО (ЗЕО Ю N0:423), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО ГО N0:430), 00М16-39109 (ЗЕО ГО N0:432), ООМ16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438) и ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО
N0:441), ϋΟΜ 16-39-521 (ЗЕО ГО N0:577), ООМ16-39-541 (ЗЕО ГО N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО ГО N0:586), ООМ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ООМ16-39601 (ЗЕО ГО N0:608), ϋΟΜ16-39-604 (ЗЕО ГО N0:611), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и ϋΟΜ16-39-619 (ЗЕО ГО N0:622), или, альтернативно, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 85%-ную идентичность аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью бЛЬ, выбранного из группы, состоящей из
00М16-39 (ЗЕО ГО N0:345), 00М16-39-87 (ЗЕО ГО N0:420), ЭОМ16-39-100 (ЗЕО ГО
N0:423), ООМ16-39-Ю7 (ЗЕО ГО N0:430), ООМ16-39-Ю9 (ЗЕО ГО N0:432), ϋΟΜ 16-39-115 (ЗЕО ГО N0:438) и ϋΟΜ16-39-200 (ЗЕО ГО N0:441), ООМ16-39521 (ЗЕО ГО N0:577), ЭОМ16-39-541 (ЗЕО Ю N0:585), ООМ16-39-542 (ЗЕО Ю
N0:586), ООМ16-39-551 (ЗЕО ГО N0:591), ЭОМ16-39-601 (ЗЕО ГО N0:608), ООМ16-39-604 (ЗЕО Ю N0:611), ООМ16-39-618 (ЗЕО ГО N0:621) и 00М16-39619 (ЗЕО ГО N0:622).
26. Лиганд, имеющий специфичность связывания в отношении сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСР) и рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРК), содержащий первый единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР и второй единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, где указанный первый единичный вариабельный домен иммуноглобулина конкурирует за связывание с УЕСР с бевацизумабом и указанный второй единичный вариабельный домен иммуноглобулина конкурирует за связывание с ЕСРК с цетуксимабом.
27. Лиганд по п.23, где указанный лиганд ингибирует связывание эпидермального фактора роста (ЕСР) и/или трансформирующего фактора роста альфа (ТСР альфа) с ЕСРК.
28. Лиганд по п.23, где указанный лиганд ингибирует активность ЕСРК, возможно, без существенного ингибирования связывания эпидермального фактора роста (ЕСР) и/или трансформирующего фактора роста альфа (ТСР альфа) с ЕСРК.
29. Лиганд по п.23, где указанный лиганд ингибирует связывание УЕСР с рецептором 1 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСРК1) и/или рецептором 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСРК2).
30. Лиганд по п.23, где указанный лиганд ингибирует активность УЕСР, возможно, без существенного ингибирования связывания УЕСР с рецептором 1 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСРК1) и/или рецептором 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСРК2).
31. Лиганд по п.23, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР связывает УЕСР с аффинностью (ΚΌ), составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
32. Лиганд по п.23, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК связывает ЕСРК с аффинностью (ΚΌ), составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 1 пМ или от приблизительно 10 нМ до приблизительно 100 пМ, как определено поверхностным плазмонным резонансом.
33. Лиганд по п.23, где указанный лиганд содержит единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР, представляющий собой Унн, и/или единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК, представляющий собой Унн.
34. Лиганд по п.23, где каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР и каждый указанный единичный вариабельный домен иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК выбраны из группы, состоящей из человеческого Ун и человеческого Уь.
35. Лиганд по п.23, где указанный лиганд представляет собой 1дС-подобный формат, содержащий два единичных вариабельных домена иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении УЕСР и два единичных вариабельных домена иммуноглобулина со специфичностью связывания в отношении ЕСРК.
EA200801172A 2005-12-06 2006-12-05 Лиганды, имеющие специфичность связывания в отношении рецептора эпидермального фактора роста (egfr) и/или сосудистого эндотелиального фактора роста (vegf), и способы их применения EA013878B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74299205P 2005-12-06 2005-12-06
US75835506P 2006-01-11 2006-01-11
PCT/GB2006/004559 WO2007066106A1 (en) 2005-12-06 2006-12-05 Ligands that have binding specificity for egfr and/or vegf and methods of use therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801172A1 EA200801172A1 (ru) 2008-12-30
EA013878B1 true EA013878B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=37820653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801172A EA013878B1 (ru) 2005-12-06 2006-12-05 Лиганды, имеющие специфичность связывания в отношении рецептора эпидермального фактора роста (egfr) и/или сосудистого эндотелиального фактора роста (vegf), и способы их применения

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20100056439A1 (ru)
EP (1) EP1966242A1 (ru)
JP (1) JP2009518024A (ru)
KR (1) KR20080077261A (ru)
AU (1) AU2006323412A1 (ru)
BR (1) BRPI0619463A2 (ru)
CA (1) CA2632417A1 (ru)
CR (1) CR10024A (ru)
EA (1) EA013878B1 (ru)
MA (1) MA30021B1 (ru)
NO (1) NO20082386L (ru)
TW (1) TW200804425A (ru)
WO (1) WO2007066106A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7696320B2 (en) * 2004-08-24 2010-04-13 Domantis Limited Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor
US9321832B2 (en) 2002-06-28 2016-04-26 Domantis Limited Ligand
GB0621513D0 (en) 2006-10-30 2006-12-06 Domantis Ltd Novel polypeptides and uses thereof
GB0724331D0 (en) * 2007-12-13 2008-01-23 Domantis Ltd Compositions for pulmonary delivery
CA2697032C (en) 2007-08-22 2021-09-14 The Regents Of The University Of California Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
GB2468232B (en) * 2007-11-30 2012-10-24 Glaxo Group Ltd Antigen-bindng constructs
KR20100098697A (ko) * 2007-12-13 2010-09-08 글락소 그룹 리미티드 폐 전달을 위한 조성물
EA021967B1 (ru) 2008-01-03 2015-10-30 Дзе Скриппс Рисерч Инститьют Доставка антител посредством модульного домена распознавания
US8454960B2 (en) * 2008-01-03 2013-06-04 The Scripps Research Institute Multispecific antibody targeting and multivalency through modular recognition domains
CN102046207B (zh) 2008-03-31 2013-08-28 葛兰素集团有限公司 药物融合物和缀合物
WO2009127691A1 (en) 2008-04-17 2009-10-22 Ablynx N.V. Peptides capable of binding to serum proteins and compounds, constructs and polypeptides comprising the same
WO2010033249A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Massachusetts Institute Of Technology Compositions of and methods using ligand dimers
WO2010046337A2 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Domantis Limited Ligands that have binding specificity for dc-sign
EP2356147A1 (en) * 2008-11-26 2011-08-17 Glaxo Group Limited Polypeptides, antibody variable domains&antagonists
CA2749339A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Cytomx Therapeutics, Llc Modified antibody compositions, methods of making and using thereof
WO2010094720A2 (en) * 2009-02-19 2010-08-26 Glaxo Group Limited Improved anti-tnfr1 polypeptides, antibody variable domains & antagonists
RU2011138951A (ru) 2009-02-23 2013-03-27 Сайтомкс Терапьютикс, Инк. Пропротеины и способы их применения
CA2763491A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Paul Andrew Hamblin Antigen-binding proteins
BR112012001681A2 (pt) * 2009-07-16 2019-09-24 Graxo Group Ltd domínios variáveis de ligação de anti-albumina sérica aperfeiçoados
CA2788993A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Ablynx N.V. Peptides capable of binding to serum albumin and compounds, constructs and polypeptides comprising the same
US9029328B2 (en) 2010-03-24 2015-05-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for cardioprotection and cardioregeneration with dimers of EGF family ligands
US20120100166A1 (en) 2010-07-15 2012-04-26 Zyngenia, Inc. Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof
BR112013003899A2 (pt) * 2010-08-20 2016-06-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd domínio variável único da imunoglobina anti-albumina sérica (sa), ligando multiespecífico, proteína de fusão, composição, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira isolada, e, método de tratar ou previnir uma doença ou distúrbio em um paciente
US20130236467A1 (en) * 2010-11-24 2013-09-12 Jeremy Griggs Multispecific antigen binding proteins targeting hgf
CA2837169C (en) 2011-05-24 2021-11-09 Zyngenia, Inc. Multispecific complexes comprising angiopoietin-2-binding peptide and their uses
EP2777707A1 (en) 2013-03-11 2014-09-17 Wake Forest University Health Sciences Method of Treating Brain Tumors
BR112015023752B1 (pt) 2013-03-15 2023-11-14 Zyngenia, Inc. Domínio de reconhecimento modular (mrd), complexo compreendendo mrd e cetuximabe, usos do complexo para inibir a angiogênese e tratar câncer e composição farmacêutica compreendendo o dito complexo
PL3049439T3 (pl) * 2013-09-26 2020-07-13 Ablynx N.V. Bispecyficzne nanociała
CA2974192C (en) 2015-01-21 2024-02-20 Inhibrx Biopharma LLC Non-immunogenic single domain antibodies
JP6640232B2 (ja) * 2015-02-06 2020-02-05 ユニバーシティ オブ メリーランド，ボルチモア クロストリジウム・ディフィシル感染症の治療のための、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンａ及びトキシンｂに対する四重特異性の八量体型結合剤及び抗体
HUE051896T2 (hu) 2015-07-16 2021-03-29 Inhibrx Inc Multivalens és multispecifikus DR5-kötõ fúziós fehérjék
KR101685532B1 (ko) * 2016-04-26 2016-12-13 한국프라임제약주식회사 혈관내피성장인자 수용체 융합단백질
US11773172B2 (en) 2018-03-19 2023-10-03 WuXi Biologics Ireland Limited Anti-EGFR antibody polypeptide
EA202192654A1 (ru) * 2019-03-29 2021-12-30 Грин Кросс Корпорейшн Слитый белок, содержащий анти-мезотелин антитело, анти-cd3 антитело или анти-egfr антитело, биспецифическое или триспецифическое антитело, содержащие его, и их применения
US12043652B2 (en) 2020-08-28 2024-07-23 Trustees Of Boston University Engineered extracellular receptor constructs and uses thereof
CN115724968B (zh) * 2021-08-27 2023-08-08 三优生物医药(上海)有限公司 Vegf结合分子及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2177950C2 (ru) * 1996-10-25 2002-01-10 Нексстар Фармасьютикалз, Инк. Комплексы нуклеиновых кислот - лигандов сосудистого эндотелиального фактора роста (vegf)
RU2003114746A (ru) * 2000-10-20 2004-12-20 Тугаи Сейяку Кабусики Кайся Модифицированное агонистическое антитело

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0699237B1 (en) * 1994-03-17 2003-02-19 MERCK PATENT GmbH Anti-egfr single-chain fvs and anti-egfr antibodies
DE122007000021I1 (de) * 1997-04-07 2007-05-24 Genentech Inc Anti-vefg Antibodies
JP2004529610A (ja) * 2000-10-13 2004-09-30 ユーエイビー リサーチ ファンデーション ヒト抗上皮増殖因子受容体一本鎖抗体
RU2295537C2 (ru) * 2000-10-20 2007-03-20 Тугаи Сейяку Кабусики Кайся Модифицированное агонистическое антитело
US7667004B2 (en) * 2001-04-17 2010-02-23 Abmaxis, Inc. Humanized antibodies against vascular endothelial growth factor
US20060073141A1 (en) * 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
US20050271663A1 (en) * 2001-06-28 2005-12-08 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
CN1678634A (zh) * 2002-06-28 2005-10-05 多曼蒂斯有限公司 免疫球蛋白单个变体抗原结合区及其特异性构建体
EP1558645B1 (en) * 2002-11-08 2011-07-27 Ablynx N.V. Stabilized single domain antibodies in pharmaceutical composition adapted for inhalation
EP1578801A2 (en) * 2002-12-27 2005-09-28 Domantis Limited Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand
ES2315664T3 (es) * 2003-06-30 2009-04-01 Domantis Limited Anticuerpos de dominio unico (dab) pegilados.
US20050106667A1 (en) * 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
ATE485307T1 (de) * 2003-11-07 2010-11-15 Ablynx Nv Camelidae schwere ketten antikörper vhhs gegen epidermalen wachstumfaktor rezeptor (egfr) und ihre verwendung
US20090252681A1 (en) * 2005-10-11 2009-10-08 Ablynx N.V. Nanobodies and Polypeptides Against EGFR and IGF-IR

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2177950C2 (ru) * 1996-10-25 2002-01-10 Нексстар Фармасьютикалз, Инк. Комплексы нуклеиновых кислот - лигандов сосудистого эндотелиального фактора роста (vegf)
RU2003114746A (ru) * 2000-10-20 2004-12-20 Тугаи Сейяку Кабусики Кайся Модифицированное агонистическое антитело

Also Published As

Publication number Publication date
US20100056439A1 (en) 2010-03-04
US20130041136A1 (en) 2013-02-14
BRPI0619463A2 (pt) 2013-01-08
AU2006323412A1 (en) 2007-06-14
CA2632417A1 (en) 2007-06-14
WO2007066106A1 (en) 2007-06-14
NO20082386L (no) 2008-08-27
CR10024A (es) 2008-09-22
MA30021B1 (fr) 2008-12-01
EA200801172A1 (ru) 2008-12-30
EP1966242A1 (en) 2008-09-10
TW200804425A (en) 2008-01-16
JP2009518024A (ja) 2009-05-07
KR20080077261A (ko) 2008-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013878B1 (ru) Лиганды, имеющие специфичность связывания в отношении рецептора эпидермального фактора роста (egfr) и/или сосудистого эндотелиального фактора роста (vegf), и способы их применения
JP7337864B2 (ja) マトリプターゼ及びｕ‐プラスミノーゲン活性化因子の基質及び他の切断可能部分、並びにその使用方法
CN106459205B (zh) 包含半胱氨酸工程化抗体的轭合化合物
CN109310756B (zh) 新型血管生成素2，vegf双特异性拮抗剂
AU2014324884B2 (en) Matrix metalloproteinase substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof
JP2021516960A (ja) Ｃｄ７３を標的とする抗体および抗体−薬物複合体、その製造方法と使用
CN113271956A (zh) 基质金属蛋白酶可裂解的和丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶可裂解的底物及其使用方法
JP2019503709A (ja) ヒト化抗ｃｄ７３抗体
JP7448299B2 (ja) Ｂａｆｆ－ｒ抗体及びその使用
KR20180069931A (ko) 항 pd-l1 나노 항체 및 이의 응용
CA2960466C (en) Cancer cell-specific antibody, anticancer drug and cancer testing method
KR20080090414A (ko) 세포 표면 표적에 대한 결합 특이성이 있는 이중 특이성리간드 및 이의 사용방법
UA120247C2 (uk) Антитіло до ceacam5 і його застосування
EA012622B1 (ru) Биспецифичные гибридные антитела с увеличенным периодом полувыведения из сыворотки
WO2021213478A1 (zh) 抗人b7-h3的单克隆抗体及其应用
JP7020656B2 (ja) 組織因子を標的とする抗体、その調製方法及びその使用
WO2014193191A1 (ko) 항-vegf 항체 및 이를 포함하는 암 또는 신생혈관형성관련 질환의 예방, 진단 또는 치료용 약학 조성물
JP6345690B2 (ja) 改変ａｘｌペプチド及び抗転移療法のａｘｌシグナル伝達阻害におけるその使用
EP2149582A1 (en) Osteopontin functional epitopes, monoclonal antibodies against the epitopes and uses thereof
KR20240125026A (ko) Gprc5d를 표적으로 하는 완전 인간 항체와 키메라 항원 수용체(car) 및 이의 용도
US20240174763A1 (en) Anti-human cd73 antibody and use thereof
CN113754766A (zh) 抗b7-h3抗体及其制备和应用
US10676537B2 (en) Antibody targeted to tissue factor, preparation method therefor, and use thereof
JP2018529716A (ja) 癌幹細胞を阻害する組成物及び方法
CN115558029B (zh) 靶向pd-1的双特异性抗体、及其制备和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU