JP2008500881A - 心臓アポトーシスを防止するための薬剤溶出インプラント - Google Patents

Abstract

埋込み可能な装置が、心臓またはその近くに配置されるように、かつ抗アポトーシス剤を担持し、心臓またはその近くの治療部位に投与するように構成されている。埋込み可能な装置は、導線、ステント、心臓弁、心房中隔欠損装置、心臓パッチ、心室梗塞装置を含むが、それに限定されない。装置の構成に応じて、薬が、装置に付着された被覆を通じて装置によって担持されても、または装置製造プロセス中、装置内に含まれてもよい。薬はまた、マイクロスフェアなどの微粒子内に含まれ、カテーテルなどの導管を通って局所的に投与されてもよい。

Description

本発明は、一般に、心臓アポトーシスを防止するための装置および方法に関し、より具体的には、心臓組織内でアポトーシスを低減させるために抗アポトーシス剤または薬剤を局所的に投与するための装置および方法に関する。

アポトーシス、すなわち、プログラムされた細胞死は、多種多様な器官や組織にとって細胞の死と損失に至る標準的なメカニズムである。心臓では、アポトーシスは、心筋梗塞中または心筋梗塞後の心筋細胞の死に著しく貢献すると考えられている。心筋梗塞は、虚血、すなわち血管の狭窄または閉塞による器官への血液供給の減少によって心筋のある部分に起こる回復不能な損傷である。アポトーシスはまた、心筋梗塞後の心不全の進展または進行に寄与することもある。

虚血、手術、装置埋込みなどの外傷事象後、または慢性的な高ストレスの後、アポトーシスは、病的なメカニズムに変化することがある。結果として生じる心臓内の細胞損失が、心室のリモデリングおよび、不十分な予後を伴う心不全の進展または悪化に至ることがある。

アポトーシス阻害剤、たとえばカスパーゼ３阻害剤の全身注入は、細胞死や心室のリモデリングを減衰させることを保証する。外傷の間に心臓のアポトーシスを阻止することは有用であるかもしれないが、全身的にまたは他の身体器官内で、同時にまたは長期間アポトーシスを阻害することは、患者にとって有害である可能性がある。

それに反して、治療物質の局所的な投与は、より少ない全体１回投薬量が特定の治療部位に集中されることを可能にする。局所的な投与は、副作用がより少なく、より効果的な結果を達成する。したがって、心筋梗塞によって最も影響を受けている心臓の領域への抗アポトーシス剤の局所的な投与が望ましい。

したがって、抗アポトーシス剤を担持し、心臓の領域に局所的に投与することを可能にする埋込み可能な装置を提供することの必要性を当業者なら理解できるであろう。本発明はこれらおよびその他の必要性を達成する。

簡潔に、かつ概括的に言えば、本発明は、心臓またはその近くに配置されるように、かつ抗アポトーシス剤を担持し、心臓またはその近くの治療部位に投与するように構成された埋込み可能な装置を目的としている。埋込み可能な装置は、心内膜導線、ステント、心臓弁、心房中隔欠損装置、心臓パッチ、心室拘束装置を含むが、それに限定されない。装置の構成に応じて、薬が、装置に付着された被覆を通じて装置によって担持されてもよい、または装置製造プロセス中、装置内に備えられてもよい。薬はまた、マイクロスフェアなどの微粒子内に含まれ、カテーテルなどの導管を通って局所的に投与されてもよい。

本発明のこれらのおよび他の態様および利点は、以下の詳細な説明、および本発明の特徴を一例として図示している添付の図面から明らかになるであろう。

ここで図面を参照すると、抗アポトーシス剤を担持し、体内の局所的な領域に投与するように構成された様々な埋込み可能な装置が、図１〜１５に示されている。抗アポトーシス剤から恩恵を受ける体内の領域は、梗塞後にリモデリングを経験する領域、および装置の外科的埋込み中に外傷を経験する領域を含む。

埋込み可能な装置は、心臓律動管理（ＣＲＭ）装置導線、ステント、人工心臓弁、心房中隔欠損（ＡＳＤ）装置、心臓パッチ、心室拘束装置（ＶＲＤ）を含むが、それに限定されない。導線、パッチ、ＶＲＤなど、これらの装置のいくつかは、虚血事象から生じる梗塞部にまたは梗塞部の近くに埋め込まれる。ステント、弁、ＡＳＤなど、その他の装置は、虚血事象などの心臓事象または心臓の不調に反応して心臓または心臓の近くに埋め込まれてもよい。

埋込み可能な装置に薬剤供給する様々な方法が以下に述べられている。これらの方法のそれぞれが、本発明の特定の実施形態に関連して述べられているが、薬剤供給の様々な方法が、装置の構成に応じて、他の実施形態とともに使用されてもよいことを理解されたい。たとえば、シリコーン・ゴム製の構成要素を有する装置に薬剤供給する方法が、ＣＲＭ装置の導線に関連して述べられている。しかし、このような方法が、ＶＲＤや心臓パッチに等しく適用可能である可能性がある。また、金属製やポリマー製の構成要素に薬剤供給する方法もまた、ＣＲＭ装置の導線に関連して述べられている。これらの方法は、ステント、弁、ＡＳＤなどの他の装置への適用もありうる。

導線
図１を参照すると、本発明の一実施形態では、埋込み可能な装置は、心臓１２の心室内に配置された心内膜導線１０である。導線１０は、埋込み可能なＣＲＭ装置１４の部品であり、装置１４と結合された近端部１６と、心臓１２の１つまたは複数の部分の上または周囲に結合された遠端部１８とを有する。ＣＲＭ装置１４は、心筋梗塞に応答して埋め込まれ、導線１０は、梗塞部の中または近くに配置される。他の実施形態では、導線は、心外膜導線であってもよい。

図１では、導線１０の遠端部１８が、冠状静脈洞２２を通って左心室へ、さらに心臓大静脈２４へ経静脈的に案内される。導線１０のこの位置は、心臓の左側へ投与される治療を必要とする鬱血性心不全などの心臓疾患の治療のためなどに、ペーシングおよび／または除細動エネルギーを心臓１２の左側へ投与するために有用である。導線１０の遠端部１８の他の考えられる位置は、右心房２６および／または右心室２８内への挿入、または左心房２０および／または左心室３０内への経中隔挿入を含む。

図２、３、４を参照すると、導線１０の遠端部１８は、遠端部領域の周囲の領域への局所的な投与のために抗アポトーシス剤を担持するように構成されている。したがって、心臓に近接する埋め込まれた導線の部分しか、抗アポトーシス剤を担持しない。考えられる抗アポトーシス剤には、カスパーゼ阻害剤（たとえば、カスパーゼ３、８または９）、ＭＡＰキナーゼ阻害剤（たとえば、ｐ３８、ｐ４３、ｐ５３）、シトクロムＣ解放防止剤、アポトーシス誘導因子（ＡＩＦ）阻害剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α受容体遮断薬、さらに筋小胞体内へのＣａ取り込みを増加させるためのホスホジエステラーゼ阻害剤が含まれる。βアドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗炎症薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬などの他の薬が、抗アポトーシス剤の効果を強化するために平行して使用されてもよい。

図２を参照すると、一構成では、心内膜導線１０は、生体組織内への経管的（経静脈的または経動脈的）挿入とアクセスのための（たとえば、医療用シリコーン・ゴムなどのポリマーを含む）生体適合性の可撓性の絶縁細長体３２を備える。一実施形態では、細い細長体３２は、管状であり、冠状静脈洞２２、／または心臓大静脈２４内への経管的挿入のために十分小さい直径ｄの外周面を有する。細長い電気導体３４が、絶縁細長体３２内に担持されている。導体３４は、導線１０の遠端部１８と近端部１６の間の全長に沿ってほぼ延びており、この長さは、導線１０が、胸部、腹部、または他の場所に埋め込まれている装置１４を、本来の心臓活動信号を感知するため、またはペーシング／除細動タイプの治療を供給するために心臓１２内の所望の位置に結合するのに十分長い。

細長体３２は、導体３４の周囲を覆う絶縁シースを形成している。導体３４は、細長体３２の遠端部１８でまたはその近くで、リングまたはリング様の電極３６と結合されている。導体３４は、細長体３２の近端部１６でまたはその近くで、コネクタ３８と結合されている。装置１４は、コネクタ３８を受けるためのコンセントを備え、それによって、電極３６と装置１４の間の電気的連続性を得る。

電極３６、または少なくともその一部分は、細長体３２の絶縁シースによって覆われていない。電極３６は、導線１０の外周の全部または少なくとも一部に露出した導電面を提供する。一例では、電極３６は、導線１０の外周面の周囲に巻きつけられたコイル線電極である。導線１０はまた、他の構成、形状、構造の電極３６を備えてもよい。

導線１０は、遠端部１８にまたはその近くに、細長体３６の周縁表面の少なくとも１つの絶縁部分上に生体適合性の被覆４０を備える。被覆４０は、導線１０の管状の外周面の周囲に完全に（または少なくとも部分的に）円周上に延びて、抗アポトーシス剤を担持する。使用中、この導線１０が体内に挿入または埋込みされると、被覆４０が溶解し、薬が解放される。抗アポトーシス剤の解放の持続時間は、好ましくは数週間から数カ月の間である。被覆４０が完全に溶解するために時間がかかり、このため、薬が完全に解放されるのは、被覆材料の選択や薬の濃度を基にして制御される。

一構成では、被覆４０は、生体適合性のシリコーン・ゴム医療用接着剤、その他のポリマー、またはその他の適切な生体適合性の接着物質などの、実質上不溶性の媒体内に分散された実質上可溶性の粒子を備える。可溶性の粒子は、血液や体液などの水性物質に曝露されたとき、少なくとも部分的に溶解する。本発明によると、可溶性の粒子は、抗アポトーシス剤を含む。また、粒子は薬効増強剤を含む。被覆４０が、水性の環境に曝露されたとき、実質上可溶性の薬粒子が溶解し、周囲の組織への薬の持続的な解放をもたらす。導線の製造中、導線の１つまたは複数の部分が被覆で覆われる。被覆は、導線に接着するように硬化する。被覆の形成に関する詳細は、参照によってその開示を本明細書に組み込む、「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｌｅａｄ Ｗｉｔｈ Ｄｉｓｓｏｌｖａｂｌｅ Ｃｏａｔｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｆｉｘａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ」という題名の米国特許第６，５８４，３６３号に記載されている。

図３を参照すると、別の構成では、心内膜導線１０の先端４２は、薬を装填された基質４６を含む遠位のチャンバ４４を備える。基質は、好ましくは抗アポトーシス剤を含浸された生体適合性のシリコーン粘着剤である。使用中、心筋組織内に、１０導線が挿入され、コイル電極５４が埋め込まれる。埋込みの際、選択された心筋位置の近傍の体液が、スクリーン４８を通ってチャンバ４４内に入り、その結果、基質４６からの薬剤の溶出が生じる。

図３ａを参照すると、別の構成では、導線１０の先端４２は、ＡＬＺＥＴ浸透圧ポンプ（ｗｗｗ．ａｌｚｅｔ．ｃｏｍ）などの浸透圧ポンプ４３を含む遠位のチャンバ４１を備える。ポンプ４３は、抗アポトーシス剤を充填されたリザーバ（図示せず）と、導線の先端４２の排出ポート４５を備える。導線１０が体内に配置されると、ポンプ４３を包囲しているチャンバ４１内の空間が流体で満たされ、それによってポンプの動作を活性化させる。活性化されたとき、リザーバ内の流体が、排出ポート４５を通って解放される。

図４を参照すると、別の構成では、心内膜導線１０の先端４２は、薬剤溶出カラー５０を備える。カラー５０は、導線本体の端部に固定された別個の要素であってもよいし、または導線本体５２の遠端部内に一体成形されてもよい。カラー５０は、導線本体の遠端部に取り付けられるまたは遠端部上に配置できるいかなる形状または構成をとってもよい。カラー５０は通常、導線本体５２の外部表面上に取り付けられるリング形状、または製造中遠端部導線本体の空洞内に嵌合されるドーナツ形のインサートである。カラー５０は、カラーから溶出した薬が、電極５４に近接する目標組織と接触することを可能にするように、導線本体５２上に一般に配置されている。このため、カラー５０は導線本体５２の遠端部に通常固定される。

薬の溶出を容易にするために、カラー５０は、キャリア材料と抗アポトーシス剤で製造されている。キャリア材料は通常、シリコーン・ゴム、またはポリウレタンなどのポリマー基質である。一般に、キャリア材料は、製造中に所望の薬を組み込み、埋込み後、患者体内で薬を解放することが可能であるように選択され、構築されている。カラー５０内に組み込まれる特定の薬の量は、望まれる効果、薬の効能、キャリア材料から薬の量が解放される速度、だけでなく当業者によって理解されるであろうその他の要素によって決定される。

本発明によるカラー５０は、混合（または溶解、または溶融）によって作製される。抗アポトーシス剤は通常、未硬化のシリコーン・ゴムと混合される。これには、二部式液状シリコーン・ゴム、ガム・ストック・シリコーン・ゴム、またはシリコーン・ゴム化合物を生成または結合するために使用される医療用接着剤が含まれるが、必ずしもそれに限定されない。薬が、様々な量で未硬化のシリコーン・ゴムに加えられ、混合の後、シリコーン・ゴムが硬化され、薬の投与のためにカラー構成要素内で成形される。選択された方法が、薬を含む混合物を薬を破壊する点以上に加熱しないように注意されるべきである。カラー５０は、成形、押出し成形またはその他の当業者によって理解されるであろう適切なプロセスを含む、いかなる適切なプロセスによって形成されるてもよい。

別の構成では、図４のカラー５０は、その開示が参照によって本明細書に組み込まれる、「Ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ」という題名の米国特許第６，３６１，７８０号に記載されているような多孔質のカラーであってもよい。

他の構成では、細長体３２（図２）、電極３６（図２）またはコイル電極５４（図３）などの導線１０の露出した金属製またはポリマー製の構成要素が、薬で被覆される。これらの構成要素を被覆するための典型的な方法は、従来の技術、たとえば浸漬被覆技術を使用して、ポリマー、溶媒、薬を含む化合物を構成要素に付着させることを含む。浸漬被覆は、構成要素または装置の全部または一部をポリマー溶液内へ浸すことを伴う。

別の方法では、「デポット」と呼ばれる複数の孔が、構成要素の外部表面内に形成される。デポットは、化合物の測定された１回投与量が、装置によって特定の治療部位へ投与されることを確実にするために化合物を包含するようなサイズと形状にされている。埋込み可能な装置の構成要素上に形成されたデポットは、埋込み可能な装置から目標とする治療部位へ投与される化合物の量を増加させるために化合物で充填されるように意図された特定の容積を有する。

構成要素は、ステンレス鋼、ニトリル、タンタル、ニッケル・チタニウム合金、プラチナ・イリジウム合金、金、マグネシウム、またはそれらの組み合わせなどの金属材料または合金製であってもよいが、それに限定されない。構成要素はまた、生体吸収性または生体安定性のポリマー製であってもよい。ポリマー製の構成要素は、構成要素に装着されるどんな物質にも化学的に対応しているべきである。

孔または空洞と呼ばれることがあるデポットが、事実上任意の構成要素の構造内に任意の事前選択された位置で形成されてもよい。構成要素内でのデポットの位置は、意図された使用と用途に応じて様々である。デポットは、エキシマ・レーザーなどであるがそれに限定されないレーザーからのエネルギー排出に外部表面を曝露させることによって構成要素上に構成される。このようなデポットを形成する代替となる方法は、物理的または化学的エッチング技術を含むが、それに限定されない。このような技術は、当業者に公知である。

埋込み可能な構成要素に付着される化合物は、すべての化合物構成要素が結合され、混合される従来の方法によって調製される。たとえば、所定の量のポリマーが、所定の量の溶媒に加えられる。ポリマーという用語は、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含む重合反応の生成物を含むように意図されている。これらは、天然または合成のいずれであってもよく、ランダム、交互、ブロック、グラフト、架橋、ヒドロゲル、混合物、混合物の合成物、それらのバリエーションを含む。溶媒は、ポリマーを溶解することが可能な単体の溶媒または溶媒の組み合わせであってよい。選択された特定の溶媒または溶媒の組み合わせは、埋込み可能な装置がそれから作製される材料などの要素と、選択される特定のポリマーに依存する。適切な溶媒の代表的な例は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルコール、ケトン、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン（ＤＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、アセテート、それらの組み合わせを含むが、それに限定されない。

たとえば抗アポトーシス剤物質などの治療物質、または治療物質の組み合わせの十分な量が、次に、ポリマーと溶媒の混合された化合物内に分散される。抗アポトーシス剤物質は、実際は溶媒内にあってもよい、または化合物内に飽和状態にされてもよい。抗アポトーシス剤物質が、化合物内で完全に可溶性でない場合、緩やかな加熱、混合、軽い攪拌および／また攪拌などの操作が、残留物を均一にするために採用されてもよい。しかし、溶解を達成するための熱の使用が、熱感受性の強い抗アポトーシス剤物質の変性を生じさせないことを確実にするように注意すべきである。

別法として、抗アポトーシス剤物質は、リポソームや吸収性ポリマー粒子などであるが、それに限定されない持続性投与媒体内にカプセル化されてもよい。このような持続性投与媒体の調製や使用は、当業者に公知である。抗アポトーシス剤物質を含んだ持続性投与媒体が次に化合物内で懸濁される。

化合物内に抗アポトーシス剤物質を含むことは、抗アポトーシス剤物質の組成または特性を悪化させるべきではない。したがって、化合物の他の構成要素に相互に適合するように、特定の抗アポトーシス剤物質が選択される。

金属製および／またはポリマー製の構成要素に薬を被覆するまたは含浸させる方法の詳細は、参照によって本明細書に組み込まれる、以下の特許：「Ｐｏｒｏｕｓ Ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｎｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ Ｐｏｒｅｓ」という題名の米国特許第６，２８７，６２８号、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｃｏａｔｉｎｇ ａｎ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｄｅｖｉｃｅ Ｈａｖｉｎｇ Ｄｅｐｏｔｓ Ｆｏｒｍｅｄ ｉｎ ａ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という題名の第６，５０６，４３７号、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｃｏａｔｉｎｇ ａｎ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｄｅｖｉｃｅ」という題名の第６，５４４，５８２号、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃｏａｔｉｎｇ ａｎ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｐｅｒｆｏｒｍｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｅｔｈｏｄ」という題名の第６，５５５，１５７号、「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｄｅｖｉｃｅ Ｈａｖｉｎｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ Ｔｈｅｒｅｉｎ ａｎｄ ａ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｍｅ」という題名の第６，５８５，７６５号、および「Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｎｇ ａ Ｃｏａｔｉｎｇ ｏｎｔｏ ａ Ｓｕｒｆａｃｅ ｏｆ ａ Ｐｏｒｏｓｈｅｓｉｓ」という題名の第６，６１６，７６５号に記載されている。

これまでに述べた本発明の導線の構成の様々な実施形態は、受動型投与装置であったが、能動型投与の実施形態が企図されている。たとえば、図４ａを参照すると、ある能動型投与の実施形態では、導線の先端４２が、ポンプ・リザーバ５６と投与チューブ５８を備える。リザーバ５６は、抗アポトーシス剤を充填され、チューブ５８を通る薬の投与が、ＣＲＭハウジング内のポンプ・コントローラ５９によって制御されている。この実施形態の代替となる構成では、リザーバ５６が、ＣＲＭハウジング内に構成されてもよく、投与チューブ５８が、先端からＣＲＭハウジングへ導線の長さに延びている。

別の能動型投与の実施形態では、電気泳動が、抗アポトーシス剤の投与を制御するために使用されている。図４ｂを参照すると、この実施形態では、電場を受けたときにその薬を解放するように構成された薬基質５１が、導線の先端４２内のチャンバ５３内に担持されている。基質５１は、非ペーシング電流を搬送するように構成されたコイル先端電極４９によって包囲されている。この電流は、チャンバ５３内に入っている薬基質５１に電場を受けさせ、基質からの薬の解放を生じさせる。

ステント
図５、６、７を参照すると、本発明の別の実施形態では、埋込み可能な装置は、脈管系内に配置されたステント６０である。図５に示すように、ステント６０が、ステントを移送し、ステントを冠状動脈、末梢動脈、またはその他の身体内の血管または内腔などの体腔内に埋め込むために使用される従来型のカテーテル・アセンブリ６２上に装着されている。カテーテル・アセンブリは、近端部６６と遠端部６８を有するカテーテル・シャフト６４を備える。カテーテル・アセンブリ６２は、オーバー・ワイヤ・システム（図示せず）の公知の方法または公知のラピッド・エクスチェンジ・カテーテル・システムのいずれかによって、ガイド・ワイヤ７２上を進行させることによって、患者の脈管系を通って進行するように構成されている。

図５に示すようなカテーテル・アセンブリ６２は、ガイド・ワイヤ７２がカテーテルを出るＲＸポート７０を備える公知のラピッド・エクスチェンジ・タイプのものである。ガイド・ワイヤ７２の遠端部は、カテーテルが、ＲＸポート７０とカテーテル遠端部６８の間のカテーテルの部分上をガイド・ワイヤに沿って進行するように、カテーテルの遠端部６８から出ている。当技術分野で公知のように、ガイド・ワイヤを受けるガイド・ワイヤ腔は、特定の用途に適合するように様々な直径のガイド・ワイヤを受けるようなサイズにされている。ステント６０が、膨張可能部材７４上に装着され、ステントおよび膨張可能部材が、動脈を通る移送のために小さい直径を呈するように、その上できつく捲縮される。

図５に示すように、動脈７６の部分断面が、血管形成術などの修復手法によって以前処理された少量のプラークとともに示されている。ステント６０が、冠状動脈、末梢動脈およびその他の血管内で見出されることがある、図５に示すようなプラーク７８、または切開部、またはフラップを備えることのある病気のまたは損傷した動脈壁を修復するために使用されている。

ステント６０を埋め込むための典型的な処置では、ガイド・ワイヤ７２が、ガイド・ワイヤの遠端部がプラークまたは病変領域７８を過ぎて進行するように、公知の方法によって患者の脈管系を通って進められる。ステントを埋め込む前に、心臓専門医が、血管を開いて病変領域をリモデリングするために、血管形成術などの手法、すなわち、アテローム切除術を行うことを望むことがある。その後、ステント６０が目標領域内に配置されるように、ステント移送カテーテル・アセンブリ６２がガイド・ワイヤ７２上を進められる。膨張可能部材またはバルーン７４が、半径方向外側に膨張し、次にステントが血管壁と並ぶまでステントを半径方向外側に膨張させるように、公知の手段によって膨張させられる。次に、膨張可能部材が収縮され、カテーテルが患者の脈管系から引き出される。ガイド・ワイヤは通常、もしある場合は、膨張後の処置のために内腔内に残され、その後患者の脈管系から引き出される。図６に示すように、バルーン７４が、伸長したステント６０とともに完全に膨張して、血管壁を押圧し、図７で、バルーンが収縮した後、埋込み可能なステント６０が血管内に残り、カテーテル・アセンブリ６２（図６）とガイド・ワイヤ７２が患者から引き出される。

ステント６０は、図７に示すように、カテーテルが引き出された後動脈を開いたままに保持する役割をする。細長い管状の部材からステントが形成されているため、ステントの波状の構成要素は、横方向断面が比較的平らである。ステントが膨張されたとき、ステントは動脈の壁内に押し込まれ、したがって、動脈を通る血流に影響を与えない。ステントは、動脈の壁内に押し込まれ、内皮細胞の成長で最終的にカバーされる。このことがさらに血流への影響を最小にする。

一構成では、ステント６０の全表面が、抗アポトーシス剤を担持し、投与するように構成されている。別の構成では、選択された面、たとえば組織と接触する面のみが、抗アポトーシス剤を担持する。ステント６０は、金属製またはポリマー製材料のいずれで形成されてもよく、したがって、ステントに薬剤供給することが可能である方法は、導線構成の金属製とポリマー製の構成要素に関して上記で述べたものと同じである。

心臓弁
先天的に異常のある、損傷した、病気またはその他の機能不良の、三尖弁、僧帽弁、大動脈弁、肺動脈弁を含む心臓弁などの身体内通路の弁を代替するために人工心臓弁が使用される。このような人工心臓弁は典型的には、胸骨切開術を必要とする開胸手術、または隣接する肋骨間の胸壁切開術を必要とする低侵襲性手術のいずれかによって心臓に埋め込まれる。

図８、９、１０を参照すると、本発明の別の実施形態では、埋込み可能な装置は、心臓に配置された人工心臓弁８０である。図９に示すように、心臓弁８０は、それを通って延びるほぼ円形のオリフィスまたは開口８４を有する、ほぼ円形のオリフィス本体またはハウジング８２を備える。円形のハウジング８２、円形の開口８４として示されているが、埋込み部位の解剖学的形状に応じて、多くの適切な形状が採用されてもよいことを、当業者なら理解されよう。

人工心臓弁８０は、開口８４内に配置された１対のオクルダーまたはリーフレット８６をさらに備える。リーフレット８６は、弁ハウジング８２に回転可能に装着され、開放位置と閉鎖位置の間で可動である。リーフレット８６がその閉鎖位置にあるとき、開口８４はほぼ閉鎖されている。逆に、リーフレット８６がその開放位置にあるとき、開口８４はほぼ開放され、このためそれを通る血液の通過を可能にする。２つのリーフレット８６が図９に示されているが、いかなる適切な数のリーフレットが使用されてもよいことを、当業者なら理解されよう。

人工心臓弁８０は、ハウジング８２の内腔面９０から延びる突出止め具８８をさらに備える。止め具８８は、好ましくは、ハウジング８２下流側縁部上、または平坦部分９２上の適切な位置にある。突出止め具８４は、リーフレット８６がその開放位置へ動くとき、リーフレットの運動を制限する役割をする。心臓弁８０はまた、弁が心臓の環状部に固定される縫合カフス９４を備える。

図１０を参照すると、ハウジング８２は、縫合カフス９４を通って組織環状部９６と結合されている。縫合カフス９４は通常シリコーンで形成されている。縫合カフス９４はハウジング８２を組織環状部９６に取り付けるための取付け機構の一例として提供されている。コイルばねなど、当技術分野で公知であるまたは企図されている他のいかなるタイプの取付け機構が使用されてもよい。

弁交換手術などの外傷事象が、病的アポトーシスに至ることがある。病的アポトーシスの可能性を低減させるために、心臓弁８０の取付け機構９４が、抗アポトーシス剤を担持するように構成されている。好ましい実施形態では、組織と直接接触している弁の部分のみが、抗アポトーシス剤を担持し、投与するように構成されている。血液のみと接触している実際の弁面は、被覆されない。他の実施形態では、弁のすべての構成要素が、抗アポトーシス剤を担持し、投与するように構成されている。

図９を参照すると、一構成では、縫合カフス９４の全面が、導線被覆構成に関連して前に述べたのと類似の方式で、抗アポトーシス剤で被覆されている。別法として、縫合カフスが、導線被覆構成に関して前に述べたのと類似の方式で、薬を含むように形成されてもよい。代替となる構成では、組織９６と直接接触しているカフス９４の部分のみが、抗アポトーシス剤を担持するように構成されている。カフスを有さず、他の手段によって取り付けられている弁構成では、薬は、このような手段および／またはハウジング８２によって担持される。

心房中隔欠損／卵円口開存装置
図１１、１２、１３を参照すると、本発明の別の実施形態では、埋込み可能な装置が、心房中隔欠損（ＡＳＤ）を修正するための装置である。ＡＳＤは、心房中隔の構造的な欠損によって特徴付けられる心房中隔の先天性異常である。シャントが、心房中隔内に存在してもよく、右心房と左心房の間の流れを可能にする。欠陥部を通る左右シャントでの大きな欠損では、右心房と右心室が、容積過負荷になり、増大した容積が抵抗の低い肺脈管床へ拍出される。図１２に示すように、その解放された延びていない状態にある装置１００が、短い中部円筒形部分１０６によって互いに連結された２つの並んだディスク１０２、１０４を有する。この装置１００はまた、卵円口開存（ＰＦＯ：patent foramen ovale）として当技術分野で公知の欠陥を塞ぐのに十分適している。

装置１００の構造上の特徴を考えると、ＡＳＤオクルダーは、塞がれるシャントに比例したサイズにされている。解放された方向では、金属繊維で形成されているオクルダーは、２つのディスク部材１０２、１０４が軸方向に並べられ、短い円筒形部分１０６によって互いに結合されるような形状にされている。円筒形部分１０６の長さは、好ましくは心房中隔の厚さを近似しており、２から２０ｍｍの間の範囲である。近位１０２と遠位１０４のディスクは、好ましくは、装置の外れを防止するためにシャントよりも十分大きい外直径を有する。

管状の網目状金属繊維装置１００の端部が、摩損を回避するために、上記に述べたものと同様に、クランプ１０８によって互いに溶接または締結されている。ワイヤ糸を互いに結ぶクランプ１０８が、一方の端部では、装置を投与システムと接続する役割もする。図示した実施形態では、クランプ１０８は、ほぼ円形の形状であり、織物を含むワイヤが互いに対して移動することを実質上防止するために、金属繊維の端部を受けるためのくぼみを有する。クランプ１０８はまた、投与装置のねじ山付きの遠端部を受けて、係合するように構成されたくぼみ内にねじ山付面を有する。

ＡＳＤ閉塞装置１００は、好ましくは、０．００５インチ・ニチノール・ワイヤ・メッシュ製である。ワイヤ・メッシュの編みは、７２のワイヤ・キャリアを有するメイポール・ブレイダーで約６４度の遮蔽角で１インチ当たり２８ピックで行われている。ＡＳＤ装置１００の剛性は、ワイヤ・サイズ、遮蔽角、ピック・サイズ、ワイヤ・キャリアの数または熱処理プロセスを変更することによって増加または減少してもよい。ＡＳＤ装置１００は、装置の内部空間に含まれる公知の適切な構造の閉塞ファブリック１１０を備える。

ＡＳＤ装置１００は、抗アポトーシス剤を担持するように構成されている。好ましい実施形態では、恒久的に体内に埋め込まれるＡＳＤ装置１００のすべての部分が、抗アポトーシス剤で被覆されている。ＡＳＤ装置１００は、通常、金属で形成され、したがって、ＡＳＤ装置に薬剤供給することが可能な方法は、導線構成の金属製構成要素に関して上記に記載したものと同一である。別法として、ＡＳＤ装置がポリマーで形成されている場合、金属製の形態と同じ方式で薬剤供給できる。さらに、金属製またはポリマー製形態のいずれも、導線被覆構成に関して上記に記載したのと同様の薬剤供給されたシリコーン・ゴム被覆で被覆されてもよい。

図１４を参照すると、本発明の別の実施形態では、埋込み可能な装置が、心臓パッチ１２０である。パッチ１２０は、心臓動脈瘤や、心筋梗塞によって損傷された心筋の領域などの局所化された領域で心臓壁に補強を行う。パッチ１２０は、パッチの心臓の心外膜面への取付けのために、パッチの周縁部１２６を補強する厚みのある周縁リング１２４を有する、メッシュ状の生体用材料１２２を備える。

パッチ１２０は、心膜壁側の上または下で心臓の心外膜面に付着されてもよい。パッチ１２０は通常、パッチの周縁１２６の周囲を縫合することによって心外膜面に付着させられる。一般に、パッチは、開胸術またはその他の心臓の十分な露出を提供する手術を通じて心外膜に付着される。

パッチ１２０は、心臓の心外膜面に付着されることができる生体用、好ましくは生物分解性の材料製である。適切な生体用材料の例は、穴開きの、または穴開きでない材料を含む。穴開きの材料は、たとえば、ポリプロピレンまたはポリエステル・メッシュなどのメッシュを含む。穴開きでない材料は、たとえばシリコーン・ゴムである。好ましい実施形態では、パッチはオープン・メッシュ材料である。

パッチ１２０は、抗アポトーシス剤を担持し、搬送するように構成されている。組成に応じて、パッチは、導線被覆形態に関して上記で述べたようなシリコーン・ゴム被覆などの抗アポトーシス剤で被覆されても、または薬が、導線被覆形態に関して上記に述べたのと同様の方式でパッチ製造プロセス中に含まれてもよい。

心室拘束装置
図１５を参照すると、本発明の別の実施形態では、埋込み可能な装置は、心室拘束装置（ＶＲＤ）１３０である。このような装置１３０は、損傷した心筋を支持し、心臓壁の外側への膨張を制限するために、心臓の周囲に配置されて、心臓に取り付けられる。心臓に取り付けられるとき、ＶＲＤ１３０は、壁側心膜の上または下に配置されてもよい。ＶＲＤ１３０は、ジャケットの底部に装着された固定装置によって心外膜に固定されてもよい。適切な構成装置は、たとえば、ＶＲＤ１３０の底部の円周を通過する、コード、縫合糸、接着剤また形状記憶素子などの円周取付け装置１３２を含む。取付け装置１３２の端部は、ＶＲＤ１３０を定位置に固定するために、互いに締結されてもよい。別法として、ＶＲＤ１３０の底部が、ジャケットの底部を心外膜に縫合するために補強されてもよい。

ＶＲＤ１３０は、心臓の心外膜面に付着されることができる生体用材料製である。ＶＲＤ１３０は、弾性のまたはほぼ非弾性の生体用材料から調製されてもよい。生体用材料は、可撓性でなくてよいが、好ましくは、収縮機能を損なうことなく、心臓の拡張と収縮とともに運動するように十分可撓性である。しかし、生体用材料は、心臓の拡張充填の間、心臓の拡張を所定のサイズに拘束すべきである。適切な生体用材料の例は、穴開きおよび穴開きでない材料を含む。穴開きの材料は、たとえば、ポリプロピレンまたはポリエステル・メッシュなどのメッシュを含む。穴開きでない材料は、たとえばシリコーン・ゴム、またはシリコーン・フォームなどの通気フォームである。

ＶＲＤ１３０は、抗アポトーシス剤を担持し、搬送するように構成されている。心臓パッチと同様に、化合物に応じて、ＶＲＤ１３０は、導線被覆形態に関して前に記載したようなシリコーン・ゴム被覆などの抗アポトーシス剤で被覆されても、または薬が、導線カラー形態に関して上記に記載したのと同様の方式でＶＲＤ製造プロセス中に含まれてもよい。ＶＲＤのすべての恒久的に埋め込まれる構成要素が、抗アポトーシス剤で被覆されてもよい。このことは、装置／組織相互作用による急激な組織死を防止し、心不全による慢性的な細胞死を阻止する。好ましい実施形態では、取付け装置１３２全体と心臓組織に面したメッシュの面が被覆されている。

微粒子
本発明の別の実施形態では、抗アポトーシス剤の局所的な投与が、微粒子、薬を周囲の組織内へ解放するポリマー基質投与システムを使用して達成される。生体分解性と非生体分解性の両方の基質が、薬の投与のために使用されてもよいが、生体分解性の基質が好ましい。これらは、天然または合成のポリマーであってよいが、分解と解放のプロファイルのより良好な特徴のため、合成ポリマーが好ましい。ポリマーは、薬の解放が望まれる時間を基にして選択される。微粒子は、薬が中実のポリマー基質内に分散されるマイクロスフィアであっても、芯部がポリマーの殻とは異なる材料製であるマイクロカプセルであってもよく、薬は芯部内に分散または懸濁される。これは、実際に液体でも固体でもよい。

生体腐食性のマイクロスフィアが、たとえば、その教示が参照によって本明細書に組み込まれる、ＭａｔｈｉｏｗｉｔｚおよびＬａｎｇｅｒ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ５，１３−２２（１９８７）、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ他、Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ６，２７５−２８３（１９８７）、およびＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ他、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．３５，７５５−７７４（１９８８）に記載されているような、薬投与用のマイクロスフィアを作製するために開発された方法のいずれかを使用して準備されてもよい。方法の選択は、たとえば、その教示が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ他、Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ ４，３２９−３４０（１９９０）、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ他、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．４５，１２５−１３４（１９９２）、およびＢｅｎｉｔａ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ ７３，１７２１−１７２４（１９８４）に記載されているように、ポリマーの選択、サイズ、外部形態、望まれる結晶化度に依存する。

マイクロスフィアの投与は、治療部位内またはその近傍に配置されたカテーテルによって容易にされる。カテーテルの先端が、マイクロスフィアがカテーテル先端を通って解放されたとき、治療領域、たとえば静脈または動脈の壁内でそれ自体を分散および装填するように、目標とする治療部位から上流に配置される。

本発明の特定の形態が図示され、記載されたが、様々な修正を、本発明の精神と範囲を逸脱することなく行うことができることが、前記のことから明らかであろう。したがって、頭記の特許請求の範囲以外によって、本発明が限定されることは意図されていない。

冠状静脈洞および／または心臓大静脈内に配置された心内膜導線を示す図である。 抗アポトーシス剤を担持する被覆を備える図１の導線の遠位部分の一構成を示す図である。 抗アポトーシス剤を担持する基質を備える図１の導線の遠位部分の別の構成を示す図である。 抗アポトーシス剤を担持する浸透圧ポンプを備える図１の導線の遠位部分の別の構成を示す図である。 抗アポトーシス剤を担持するカラーを備える図１の導線の遠位部分の別の構成を示す図である。 抗アポトーシス剤を担持するリザーバを有する制御ポンプを備える図１の導線の遠位部分の別の構成を示す図である。 その薬投与が、電気泳動によって制御されている薬基質を備える図１の導線の遠位部分の別の構成を示す図である。 従来型のカテーテル・アセンブリの膨張可能な部材に装着された抗アポトーシス剤を投与するステントを示す図である。 図５のステントおよび膨張可能な部材が膨張状態にある図である。 膨張可能な部材が除去された図６のステントを示す図である。 心臓の冠状部内に配置された抗アポトーシス剤を担持する心臓弁を示す図である。 弁を冠状部に固定するための縫合カフスを有する、図８に示したものと類似の、心臓弁を示す図である。 縫合カフスと冠状部の間の接合部を示す図９の弁の略断面図である。 心臓の左心房と右心房の間のシャント内に配置された抗アポトーシス剤を担持する心臓中隔欠損（ＡＳＤ）装置を示す図である。 図１１のＡＳＤの側面図である。 図１２のＡＳＤの上面図である。 抗アポトーシス剤を担持する心臓パッチを示す図である。 心臓の外部に配置された抗アポトーシス剤を担持する心室拘束装置（ＶＲＤ）を示す図である。

Claims (24)

1. 心臓または心臓の近くに配置されるように、かつ抗アポトーシス剤を担持し、治療部位に投与するように構成された埋込み可能な装置。
2. 前記抗アポトーシス剤が、カスパーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼ阻害剤、ＡＩＦ阻害剤、ＴＮＦ−α受容体遮断薬、ホスホジエステーゼ阻害剤の少なくとも１つを備える請求項１に記載の装置。
3. 前記抗アポトーシス剤が、シトクロムＣの解放を防止するように構成されている請求項１に記載の装置。
4. 前記抗アポトーシス剤が、βアドレナリン受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、抗炎症薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬の少なくとも１つをさらに備える請求項１に記載の装置。
5. 前記埋込み可能な装置が導線を備え、前記抗アポトーシス剤が、導線に付着された被覆内に含まれる請求項１に記載の装置。
6. 前記埋込み可能な装置が導線を備え、前記薬が、前記導線によって担持された薬剤溶出基質内に含まれる請求項１に記載の装置。
7. 前記薬剤溶出基質が、流体との接触の際に薬を溶出するように構成されている請求項１に記載の装置。
8. 前記薬剤溶出基質が、電場を受けるように少なくとも部分的に配置され、前記電場を受けたときに薬を溶出するように構成されている請求項６に記載の装置。
9. 前記埋込み可能な装置が導線を備え、前記抗アポトーシス剤が、前記導線に固定されたシリコーン・ベースの構成要素内に含まれる請求項１に記載の装置。
10. 前記埋込み可能な装置が導線を備え、前記抗アポトーシス剤が、前記導線によって担持された浸透圧ポンプ内に含まれる請求項１に記載の装置。
11. 前記埋込み可能な装置が導線を備え、前記抗アポトーシス剤が、前記導線によって担持された制御可能なポンプ内に含まれる請求項１に記載の装置。
12. 前記埋込み可能な装置がステントを備え、前記抗アポトーシス剤が、前記ステントに付着された被覆内に含まれる請求項１に記載の装置。
13. 前記埋込み可能な装置が心臓弁を備え、前記抗アポトーシス剤が、前記弁の構成要素に付着された被覆内に含まれる請求項１に記載の装置。
14. 前記埋込み可能な装置が心臓弁を備え、前記抗アポトーシス剤が、前記弁の構成要素内に含まれる請求項１に記載の装置。
15. 前記埋込み可能な装置が心房中隔欠損装置または卵円口開存装置を備え、前記抗アポトーシス剤が、前記装置の構成要素に付着された被覆内に含まれる請求項１に記載の装置。
16. 前記埋込み可能な装置が心臓パッチを備え、前記抗アポトーシス剤が、前記パッチの構成要素に付着された被覆に含まれる請求項１に記載の装置。
17. 前記埋込み可能な装置が心臓パッチを備え、前記抗アポトーシス剤が、前記パッチの構成要素内に含まれる請求項１に記載の装置。
18. 前記埋込み可能な装置が心室拘束装置を備え、前記抗アポトーシス剤が、前記装置の構成要素に付着された被覆に含まれる請求項１に記載の装置。
19. 前記埋込み可能な装置が心室拘束装置を備え、前記抗アポトーシス剤が、前記装置の構成要素内に含まれる請求項１に記載の装置。
20. 局所的な投与領域にまたはその近くに配置されるように構成された埋込み可能な薬剤供給導管と、
    前記薬剤供給導管と流体連通している、抗アポトーシス剤を担持する微粒子のリザーバと、
    局所的な投与領域での投与のために前記リザーバから前記導管内へ微粒子を投与するためのポンプとを備える、
    抗アポトーシス剤の局所的な投与領域への局所的に投与するためのシステム。
21. 前記微粒子が、マイクロスフィアを備える請求項２０に記載のシステム。
22. 埋込み可能な装置に抗アポトーシス剤を薬剤供給するステップと、
    梗塞領域にまたはその近くに前記埋込み可能な装置を配置するステップとを含む、
    心臓の虚血または梗塞領域を治療する方法。
23. 薬剤供給するステップが、前記埋込み可能な装置の構成要素に前記薬を担持する被覆を付着させるステップを含む請求項２２に記載の方法。
24. 薬剤供給するステップが、前記埋込み可能な装置の構成要素を前記薬を含むように製造するステップを含む請求項２２に記載の方法。

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