WO2014046065A1

WO2014046065A1 - 心筋・血管再生デバイスとしての重症心不全治療材

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Publication number: WO2014046065A1
Application number: PCT/JP2013/074948
Authority: WO
Inventors: 芳樹澤; 繁宮川; 五月福嶌; 充弘齋藤; 芳紀酒井; 和久松田; 丸山　隆幸
Original assignee: 国立大学法人大阪大学; ニプロ株式会社; 小野薬品工業株式会社
Priority date: 2012-09-21
Filing date: 2013-09-13
Publication date: 2014-03-27
Also published as: EP2898902A1; JPWO2014046065A1; EP2898902B1; EP2898902A4; US20150231312A1; JP6314349B2; ES2730410T3; US9597436B2

Abstract

　救命のみならず患者ＱＯＬ（Quality of Life）の改善が緊急課題である難治性循環器系疾患、特に重症心不全の根本的治療に対し、治療効果が高く、幹細胞制御を行うことで細胞培養を不要（セルフリー）とする製品化により、普遍性の向上並びに緊急使用可能な自己組織化する、心筋・血管再生デバイスとしての重症心不全治療材が提供される。本発明の重症心不全治療材は、薬剤、薬剤保持剤、および心筋サポートデバイスを備える。

Description

心筋・血管再生デバイスとしての重症心不全治療材

　本発明は、心筋・血管再生デバイスとしての重症心不全治療材に関し、より詳細には重症心不全の治療において、人工心臓、心臓移植、および細胞移植療法に代わる、自己組織化による心筋・血管再生が可能な、心筋・血管再生デバイスとしての重症心不全治療材に関する。

　循環器領域において、重症心不全をはじめとする難治性循環器疾患は日本国の３大国民病のうちの１つである。世界に類を見ない高齢化社会を迎えた日本国においては、今後さらに重症心不全や重症動脈瘤の患者数の増大及び治療費の増加が予想される。

　このような難治性循環器疾患に対する根治的治療法は確立されておらず、この状況を打開しない限り、既に高額化した医療費の高騰にさらに拍車をかけるものと推測される。

　心臓病領域の最後の砦とされているのが、重症心不全である。現在、世界中で約２，２００万人が心不全に罹患しており、心臓病が国民死亡原因のトップである米国では、約５７０万人の患者が存在し、毎年６７万人の新規心不全患者が発症している。その治療に要するコストは、年間、３７２億ドルに達すると言われ、医療費の増大を招いている。また、そのうち薬剤による治療では改善が期待できない重症心不全患者は、約１０万人（全世界では約２０万人と推定）とされている。米国では、年間約２，２００件の心臓移植が行われている。

　一方、日本国においては、２００８年度の全国の心大血管手術のうち虚血性心疾患の手術数は１９，２３７例であった。虚血性心疾患手術の中で最も標準的な冠血行再建術（ＣＡＢＧ）の単独手術では初回・待機的ＣＡＢＧが１４，９４３例で初回・緊急ＣＡＢＧが２，５０８例であった（非特許文献１）。

　世界的に重症心不全をターゲットとした医療の開発実用化や産業化が展開されつつある。高度のドナー不足から移植医療に閉塞感の強い日本国では、年々増加する患者数に対応すべく、重症心不全に対する根本的治療法の確立は急務である。また心臓移植や人工心臓に代わる治療法、および人工心臓離脱を目的とした心血管・心筋再生療法は、その市場規模は莫大であると推測されている。

　このような現状の中、再生医療は、難治性循環器疾患の治療を進める上でポテンシャルの高い治療ツールであり、膨大な経済効果を生み出す産業であると考えられている。日本国をはじめ欧米諸国では細胞を組織化して移植する組織移植の研究が行われており、ひいては組織再生より臓器再生への挑戦が始まっている。世界的には骨・軟骨と同様に生体吸収性支持体に細胞を播種する組織工学的手法により心筋組織再生を試みる研究が主流となっているが、未だ、細胞密度の高い心筋組織の再生は実現していない。

　一方、我々は独自の自己筋芽細胞シートを用いた組織再生技術により細胞密度の高い心筋組織再生を実現し、その移植による前臨床試験において心機能改善効果も明らかとなり、治験への展開も進みつつある（非特許文献２）。

　しかしながら、このような現行の組織再生技術をもってしても、緊急性、汎用性に加えて、破綻した心機能を完全に回復させるような、心臓移植に代わりうるほどの心筋組織の再生には至っていない。

　また、難治性循環器疾患に対応してきた人工臓器／デバイスに関して、機能性の向上はみられるものの、生体適合性が未だ十分でないため、永久使用について技術的克服は達成されていない。今後さらなる普遍性の高い循環器治療デバイスを開発するためには、基盤技術として従来のマテリアル/デバイス技術にバイオ/再生医療技術を融合させた、医工連携ハイブリット型産業の基盤を確立することが、医療産業開発、および社会的重要性の面から必須の課題であると考えられる。

日本胸部外科学会（2008年心臓外科学術調査結果報告） Surg. Today、2012年、第42号、pp.181-184

　本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、救命のみならず患者ＱＯＬ（Quality of Life）の改善が緊急課題である難治性循環器系疾患、特に重症心不全の根本的治療に対し、従来の人工心臓、心臓移植医療や長期培養を有する自己細胞移植医療に代わるような、治療効果が高く、細胞培養を不要（セルフリー）とする製品化により、普遍性の向上並びに緊急使用可能な自己組織化する、心筋・血管再生デバイスとしての重症心不全治療材を提供することにある。

　本発明者らは、上記課題を解決するために、プロスタグランジン（ＰＧ）類の薬理作用を検討する中で、体内再生因子との作用類似性から、これらのＰＧ類が、各種体内再生因子を産生誘導する可能性に着目して検討を行った。検討した結果、ＰＧ類の中で、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を産生促進させるIP受容体、EP₂受容体、およびEP₄受容体の各作動薬が、正常ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）とヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の共培養下で、管腔形成促進作用を有することを見出した。さらに検討した結果、これらの作動薬は、線維芽細胞、平滑筋細胞、血管内皮細胞、およびマクロファージ等から各種体内再生因子を誘導することを見出した。検討した結果、例えば、体内再生因子産生誘導剤として、主に血管内皮細胞にて生合成されるＰＧＩ系を選択し、非ＰＧ骨格のオキシム（ＯＸ）誘導体でありトロンボキサン（ＴＸ）Ａ₂合成酵素阻害活性を併せ持つ選択的ＩＰ受容体作動薬である化合物（例えば、国際公開第２００４／０３２９６５号に記載）を選択し、そして当該化合物と所定の心筋サポートデバイスとを組み合わせることにより、重症心不全治療材を完成させた。

　すなわち、本発明は、薬剤、薬剤保持剤、および心筋サポートデバイスを備える、重症心不全治療材である。

　１つの実施態様では、上記薬剤は体内再生因子産生誘導剤である。

　１つの実施態様では、上記体内再生因子産生誘導剤は徐放性製剤である。

　１つの実施態様では、上記薬剤保持剤は徐放性製剤保持剤である。

　１つの実施態様では、本発明の重症心不全治療材は体内再生因子産生誘導剤の徐放性製剤、徐放性製剤保持剤および心筋サポートデバイスを備える。

　１つの実施態様では、上記体内再生因子産生誘導剤の徐放性製剤は、上記徐放性製剤保持剤とともにシート剤またはスプレー剤を構成する。

　１つの実施態様では、上記体内再生因子産生誘導剤の徐放性製剤は、上記徐放性製剤保持剤を介して前記心筋サポートデバイスにコーティングされている。

　１つの実施態様では、上記徐放性製剤保持剤は生体吸収性高分子である。

　１つの実施態様では、上記生体吸収性高分子は、フィブリン、ゼラチン、コラーゲン、およびヒアルロン酸からなる群より選択される少なくとも１種の高分子である。

　１つの実施態様では、上記生体吸収性高分子は、フィブリン、アテロコラーゲンおよびゼラチンからなる群より選択される少なくとも１種の天然高分子である。

　１つの実施態様では、上記生体再生因子産生誘導剤の徐放性製剤は生体分解性高分子を用いて作製される。

　１つの実施態様では、上記体内再生因子産生誘導剤は、プロスタグランジンＩ_２アゴニスト、ＥＰ_２アゴニスト、およびＥＰ_４アゴニストからなる群より選択される少なくとも１種である。

　１つの実施態様では、上記プロスタグランジンＩ_２アゴニストは、以下の一般式（Ｉ）：

（ここで、
　Ｒ^１は、水素原子またはＣ１～４アルキル基であり、
　Ｒ^２は、（ｉ）水素原子、（ii）分岐または環を形成していてもよいＣ１～８アルキル基、（iii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（iv）窒素原子１個を含む４～７員単環、（ｖ）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（vi）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基であり、
　Ｒ^３は、（ｉ）分岐または環を形成していてもよいＣ１～８アルキル基、（ii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（iii）窒素原子１個を含む４～７員単環、（iv）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（ｖ）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基であり、
　ｅは３～５の整数であり、ｆは１～３の整数であり、ｐは１～４の整数であり、ｑは１または２であり、そしてｒは１～３の整数であり、ただし、

が該（iii）または（iv）で示される基である場合には、－（ＣＨ_２）_ｐ－および＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ｒ－は、環上のａまたはｂの位置に結合するものとし、Ｒ^２およびＲ^３中の環は、１個から３個のＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよい）で示される化合物またはその塩である。

　１つの実施態様では、上記プロスタグランジンＩ_２アゴニストは、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸またはその塩である。

　１つの実施態様では、上記プロスタグランジンＩ_２アゴニストは、（±）－（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－２－ヒドロキシ－１－［（Ｅ）－（３Ｓ，４ＲＳ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－１－オクテン－６－イニル］－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－ブタン酸またはその塩である。

　１つの実施態様では、上記体内再生因子産生誘導剤は、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸の徐放性製剤である。

　１つの実施態様では、上記体内再生因子産生誘導剤は、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸のマイクロスフェア（ＭＳ）製剤である。

　１つの実施態様では、上記マイクロスフェア製剤は、生体分解性高分子であるポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸－グリコール酸共重合体またはそれらの混合物、またはハイドロゲルからなる。

　１つの実施態様では、上記生体分解性高分子は５，０００～５０，０００の重量平均分子量を有するポリ乳酸、ポリグリコール酸または乳酸－グリコール酸共重合体またはそれらの混合物、またはハイドロゲルからなる。

　１つの実施態様では、上記マイクロスフェア製剤における薬物含有率は１５～２０％であり、平均粒子径は２５～３６μｍである。

　１つの実施態様では、上記心筋サポートデバイスは、ポリエステル、芳香族ポリアミド繊維、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびポリジオキサノンからなる群から選択される少なくとも１種の高分子から構成される。

　１つの実施態様では、上記心筋サポートデバイスは、ポリエステルまたはポリグリコール酸からなる群から選択される少なくとも１種の高分子から構成される。

　１つの実施態様では、本発明の重症心不全治療材は、体内再生因子産生誘導剤が（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸のマイクロスフェア製剤であり、徐放性製剤保持剤がフィブリン、アテロコラーゲンまたはゼラチンであり、心筋サポートデバイスがポリエステル縫合糸またはポリグリコール酸縫合糸で構成されている。

　１つの実施態様では、本発明の重症心不全治療材は、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸のマイクロスフェア製剤を浸含させたアテロコラーゲンシートまたは当該マイクロスフェア製剤を浸含させたゼラチンシート、およびポリエステル縫合糸またはポリグリコール酸縫合糸で構成された心筋サポートデバイスを備える。

　１つの実施態様では、本発明の重症心不全治療材は、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸のマイクロスフェア製剤を含有したアテロコラーゲン水溶液または当該マイクロスフェア製剤を含有したゼラチン水溶液またはフィブリン水溶液を、ポリエステル縫合糸またはポリグリコール酸縫合糸で構成された心筋サポートデバイスにスプレー塗布して構成される。

　１つの実施態様では、本発明の重症心不全治療材は、拡張型心筋症、重症虚血性心筋症、炎症性心筋炎、心臓移植に伴う慢性拒絶、うっ血性心不全、肺高血圧症等による右心不全、または拡張不全の治療のために使用される。

　１つの実施態様では、本発明の重症心不全治療材は、哺乳動物の心臓外部に装着するために使用される。

　本発明においては、ｃＡＭＰを増加させる化合物；例えば、プロスタグランジン（ＰＧ）Ｉ_２アゴニスト、ＥＰ_２アゴニスト、およびＥＰ_４アゴニスト、または各種PDE阻害剤等から選択される１種または２種以上を含有する体内再生因子産生促進剤として、例えば、TXA₂合成酵素阻害作用を併せ持つPGI₂アゴニストであるOX誘導体（例えば、後述の化合物１で示される化合物）のＭＳ徐放性製剤を含有するシート状、フィルム状、粉末状、軟膏状、糊状あるいはスポンジ状のハイドロゲルを作製し、さらに、それらのハイドロゲル材料を複合化させた一体型心筋再生デバイスを作製した。生体吸収性ハイドロゲルは臨床応用が可能なフィブリン、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸などの生体吸収性高分子を用いて作製する。これらの材料は成形加工性に優れ、化学修飾による架橋も容易な材料で、すでに止血剤等で臨床応用されている。また、これらのハイドロゲル材料の性質を変化させることで、体内吸収期間を変化させたり、薬剤の徐放性を図ることが可能となり、心臓貼付期間を調整することが可能となる。例えば、ゼラチンに対して、加熱（例えば、120～150℃）、紫外線照射、γ線照射、ホルムアルデヒド処理等により架橋することができ、また、塩基性基や酸性基を分子内に組み込むことにより、それ自体も蛋白質、ペプタイド、および低分子化合物等の徐放性製剤にもなりうる（国際公開第２００４／０８２６５７号公報、国際公開第２００６／０８５６５３号公報および特開２００８－１３７９７５号公報）。また、コラーゲンに対して抗原性を減少させたアテロコラーゲン等を用いることもできる。

　ハイドロゲル材料は生体適合性をもつため、デバイス基材の生体適合性を損なうことなく、ＯＸ誘導体ＭＳ徐放性製剤を組み込んだシート剤、フィルム剤、スポンジ剤、粉末剤、ゲル剤および各種心臓形態矯正ネット（心筋再生デバイス）へのコーティング保持剤として使用することができる。

　例えば、体内再生因子産生誘導剤の一例である後述の化合物１ＭＳを含有したゼラチンシートを作製する方法としては、化合物１ＭＳを含有したゼラチン水溶液からキャスト法により、フィルム状の化合物１ＭＳを含有したゼラチンシートを作製することが可能である。なお、シート材料としては、ゼラチンと同様に分解吸収性高分子材料であり、かつ、化合物１ＭＳと混合可能な材料であれば、特に限定されるものではない。

　化合物１ＭＳを含有したゼラチンシートと架橋ゼラチンシートから成る２層シートを作製する方法としては、例えば、少量の水を添加して化合物１ＭＳを含有したゼラチンシートのゼラチンを部分的に溶解させ、架橋ゼラチンシートと接着することで、２層シートを作製することが可能である。なお、接着する方法としては、縫合固定等、体内で容易に接着部分が分離することが無ければ、特に限定されるものではない。

　化合物１ＭＳを含有したゼラチンシートと架橋ゼラチンシートから成る２層シートを心筋ジャケットに固定する方法としては、例えば、縫合糸を用いることで縫合固定することが可能である。なお、使用する縫合糸は、心筋ジャケット作製時に使用した縫合糸と同様に、特に限定されるものではない。

　また、フィブリノーゲン水溶液に化合物１ＭＳを懸濁させ、Ｃａイオンとトロンビン液を混合し、疾患局所に噴霧(ベリプラストＰコンビセット；ＣＳＬベーリング、ボルフィール；アステラス等）投与しても良い。また、シート剤（スポンゼル；アステラス、ゼルフォーム、ゼルフィルム；ファイザー、サージセル；Ｊ＆Ｊ等）に化合物１ＭＳ懸濁水溶液を吸収させ、その上にフィブリン糊（ベリプラストＰコンビセット、ボルフィール等）またはアテロコラーゲンシール（インテグラン；高研、タコシール、タココンブ；ＣＳＬベーリング等）等でシートを封入してもよい。

　水に難溶性の架橋ゼラチンシートを作製する方法としては、例えば、ゼラチン水溶液からキャスト法によりフィルム状のゼラチンシートを作製し、得られたゼラチンシートを真空下約１１０℃～１５０℃で約６～２４時間、熱脱水架橋処理を施すことにより、水に難溶性の架橋ゼラチンシートを作製することが可能である。なお、熱脱水架橋処理条件については、対象となるゼラチンシートの厚みや形状によっても処理条件が変わる可能性があるため、所望の一定期間において、水に難溶となる性質が得られるのであれば、特に上記の処理条件に限定されるものではない。

　シート材料として、熱脱水架橋処理が可能な材料であれば何であれ使用可能であり、例えばゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸等の高分子材料などが特に好ましい。また、架橋方法については、熱脱水架橋に限定されるものではなく、架橋剤による化学的架橋や、放射線等による物理的架橋方法を用いてもよく、特に架橋方法について限定されるものではない。また、所定期間分解吸収されずに体内で有る程度の形状を維持できるのであれば、架橋されていない通常の分解吸収性高分子材料（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリεカプロラクトン等）であってもよく、特に限定されるものではない。

　我々は、化合物１の徐放性製剤化（ＭＳ）の検討により，１週間～４週間に１回程度の心臓貼付により心臓組織で高い局所濃度を維持（ＤＤＳ）することができるとともに，皮下あるいは筋肉内投与で長期間点滴静注様の血中動態を示す製剤として、体内再生因子産生誘導剤の一種である後述の一般式（Ｉ）で示される化合物に包含される、化合物１の乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）のマイクロスフェア製剤（化合物１ＭＳ）をすでに見出している（国際公開第２００８／０４７８６３号明細書）。例えば、PLGA5020、またはPLGA5050（または5-50）を用いて作製した化合物１のＭＳ製剤またはそのＭｉｘ製剤は、１～４週間程度の徐放性MS製剤が作製される。なお、PLGA5020とは、乳酸５０モル％、グリコール酸５０モル％の共重合体で、重量平均分子量２０，０００を表し、PLGA5050とは、乳酸５０モル％、グリコール酸５０モル％の共重合体で、重量平均分子量５０，０００を表す。

　さらに検討した結果、我々は、新たに各種乳酸重合体（PLA）、グリコール酸重合体（PGA）、および乳酸・グリコール酸共重合体（PLGA）を用いて、４週間～２４週間程度の徐放期間を有する化合物１の長期徐放性MS製剤を作製することに成功した。使用するPLGAとしては、例えば、PLA0005、同0010、同0020、同0050、PGA0005、同0010、同0020、同0050、PLGA7520、同7550（和光純薬工業株式会社／三井化学株式会社等）等がある。なお、PLA0005とは乳酸重合体の重量平均分子量５，０００を、PLA0010とは乳酸重合体の重量平均分子量１０，０００を、PLA0050とは乳酸重合体の重量平均分子量５０，０００を表す。同様に、PGA0005とはグリコール酸重合体の重量平均分子量５，０００を表し、PGA0050とは同重量平均分子量５０，０００を表す。また、PLGA7520とは、乳酸７５モル％、グリコール酸２５モル％の共重合体で、重量平均分子量２０，０００を表し、PLGA7550とは、乳酸７５モル％、グリコール酸２５モル％の共重合体で、重量平均分子量５０，０００を表す。これらにより作製した化合物１ＭＳを１～３種混合しても良い。例えば、PLA0020を用いて化合物１のＭＳ剤を作製した場合には、16週間程度の徐放性MS製剤が作製される。

　本発明によれば、心臓移植、人工心臓、および細胞移植療法に代わるセルフリーな心血管・心筋再生療法として、例えば、拡張型心筋症、または重症虚血心筋症等に伴う重症心不全に対する予防および／または治療を行うことができる。さらに、心臓移植に伴う慢性拒絶、うっ血性心不全、肺高血圧症等による右心不全、および拡張不全等に対する予防および／または治療にも有用である。さらに、本発明の重症心不全治療材によれば、同治療材を構成する心臓貼付製剤および心筋サポートデバイスの毒性は非常に低いものであり、医療用デバイスとして使用するために十分安全である。

本発明の重症心不全治療材を構成する心筋サポートデバイスの一例を示す当該デバイスの模式図であって、心臓に装着した状態を説明するための図である。本発明の重症心不全治療材をヒトの心臓に適用する場合の当該治療材の装着手順の一例を説明するための模式図であって、（ａ）は心臓に体内再生因子産生誘導剤を含有するシート剤を付与した状態を示す図であり、（ｂ）は、（ａ）に記載のシート剤を、保護シート剤で覆った状態を示す図であり、そして（ｃ）は（ｂ）に記載の保護シートをさらに覆うように、心臓の下部全体（心室部分）を心筋サポートデバイスで包囲した状態を示す図である。製剤例１、２および４で製造したマイクロスフェア製剤のリリース結果を示すグラフであって、経過日数に対する薬物の残存率を表すグラフである。製剤例３で製造したマイクロスフェア製剤のリリース結果を示すグラフであって、経過日数に対する薬物の残存率を表すグラフである。製剤例１、２および４で製造したマイクロスフェア製剤の皮下投与ラットにおける薬物の血中濃度の測定結果を示すグラフであって、投与後経過時間に対する薬物の血中濃度の変化を示すグラフである。製剤例３で製造したマイクロスフェア製剤の皮下投与ラットにおける薬物の血中濃度の測定結果を示すグラフであって、投与後経過時間に対する薬物の血中濃度の変化を示すグラフである。製剤例６におけるＰＧＡを用いた心筋サポートデバイスの一連の作製経過を説明するための図であって、（ａ）は光造形技術により作製したイヌおよびヒトの心臓固有の心臓模型の図であり、（ｂ）は当該心臓模型に対してフィットするように作製した薄層フィルムでなるフィルム模型の図であり、（ｃ）は当該フィルム模型から作製したイヌの心臓の固有形状にフィットする心筋ジャケットの例を表す図であり、そして（ｄ）は当該フィルム模型から作製したヒトの心臓の固有形状にフィットする心筋ジャケットの例を表す図である。製剤例６で得られたデバイスに対し、製剤例５で得られた製剤例１含有ゼラチン水溶液を噴霧状にスプレー塗布することにより、当該デバイスの表面に分散性良く、製剤例１の製剤を固定化させたことを示す、当該デバイス表面の状態を示す写真（ａ）であり、（ｂ）は当該（ａ）よりも低濃度でゼラチンをスプレーした場合の当該デバイスの表面状態を示す写真であり、そして（ｃ）は当該（ａ）よりも高濃度でゼラチンをスプレーした場合の当該デバイスの表面状態を示す写真である。

１．重症心不全治療材
　まず、本発明の重症心不全治療材について詳述する。

　本発明の重症心不全治療材は、薬剤、薬剤保持剤、および心筋サポートデバイスを備える。

　１つの実施態様では、本発明の重症心不全治療材は、徐放性製剤である体内再生因子産生誘導剤と、徐放性製剤保持剤である生体吸収性高分子と、心筋サポートデバイスとを備える。

　もう１つの実施態様では、本発明の重症心不全治療材は、各種体内再生因子産生誘導剤の徐放性製剤、徐放性製剤保持剤である生体吸収性高分子を用いたシート剤またはスプレー剤、および心筋サポートデバイスを併用させることにより構成される。

　さらにもう１つの実施態様では、本発明の重症心不全治療材は、各種体内再生因子産生誘導剤の徐放性製剤を心筋サポートデバイスに徐放性製剤保持剤である生体吸収性高分子を用いてコーティングさせた、一体型心筋サポートデバイスである。

　本発明において、用語「薬剤」とは、心不全治療に用いられるものであれば特に限定されないが、全身的または局所的に経口または非経口の形態で投与される薬学的材料を包含する。薬剤の具体的な例としては、体内再生因子蛋白、ポリペプチドなどのタンパク質；体内再生因子産生遺伝子、ポリヌクレオチド、アンチセンスなどの遺伝子；体内再生因子産生誘導剤、低分子化合物などの化合物類；組織から分離された幹細胞、iＰＳ細胞、体細胞などの細胞；デコイ；抗体；細胞外マトリックス；細胞接着因子；ワクチン等がある。低分子化合物としては、抗血栓剤、循環改善剤、平滑筋拡張剤、抗炎症剤、局麻剤、鎮痛剤、代謝改善剤、およびプロスタグランジン類等が挙げられる。本発明における「薬剤」は、これらの薬学的材料を１種類用いても良いし、複数種類を組み合わせて用いても良い。１つの実施態様においては、当該「薬剤」は体内再生因子産生誘導剤である。さらに当該体内再生因子産生誘導剤は徐放性製剤であることが好ましい。

１．１　体内再生因子産生誘導剤（徐放性製剤）
　本明細書中、体内再生因子としては、例えば、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、各種の線維芽細胞増殖因子（a／ｂ－ＦＧＦ）、形質転換増殖因子－β（ＴＧＦ－β）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、アンジオポエチン、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、骨形成蛋白質（ＢＭＰ）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ストローマ細胞由来因子（ＳＤＦ－１）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）、軟骨細胞成長因子（ＧＤＦ）、白血球増殖抑制因子（ＬＩＦ）、およびクルッペル様転写因子（ＫＬＦ）等、またはそのファミリーの増殖因子等が挙げられる。また、細胞外マトリックス（例えば、フィブロネクチン類、ラミニン類、プロテオグリカン類等）、および細胞接着因子（例えば、カドヘリン類、インテグリン類等）等も含まれる。

　体内再生因子産生誘導剤は、例えば、ＰＧＩ_２アゴニスト、ＥＰ_２アゴニスト、およびＥＰ_４アゴニストから選択される１種または２種以上を含有する薬剤である。その他、体内再生因子産生誘導剤としては、コレラ毒素（Ｃｈｏｌｅｒａ　ｔｏｘｉｎ）、８－ブロモ-ｃＡＭＰ、ジブチリル－ｃＡＭＰ、ホルスコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）等に加えて、ＡＴ１受容体拮抗剤（ＡＲＢ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ＩＮＦ等がある。

　例えば、体内再生因子産生誘導剤であるプロスタグランジン（ＰＧ）Ｉ_２アゴニストの例としては、一般式（Ｉ）：

（ここで、
　Ｒ^１は、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表わし、
　Ｒ^２は、（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ１～８アルキル基、（iii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（iv）窒素原子１個を含む４～７員単環、（ｖ）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（vi）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基を表わし、
　Ｒ^３は、（ｉ）Ｃ１～８アルキル基、（ii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（iii）窒素原子１個を含む４～７員単環、（iv）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（ｖ）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基を表わし、
　ｅは３～５の整数を表わし、ｆは１～３の整数を表わし、ｐは１～４の整数を表わし、ｑは１または２を表わし、ｒは１～３の整数を表わす、ただし、

が上記（iii）または（iv）で示される基である場合には、－（ＣＨ_２）_ｐ－および＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ｒ－は、環上のａまたはｂの位置に結合するものとし、Ｒ^２およびＲ^３中の環は、１個から３個のＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよい）で示される化合物またはその塩が挙げられる。

　一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩中、Ｒ^２として好ましいのは、（iii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（iv）窒素原子１個を含む４～７員単環、（ｖ）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（vi）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基であり、特に好ましいのは、（iii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、または（iv）窒素原子１個を含む４～７員単環である。

　一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩中、Ｒ^３として好ましいのは、（ii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（iii）窒素原子１個を含む４～７員単環、（iv）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（v）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基であり、特に好ましいのは、（ii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、または（iii）窒素原子１個を含む４～７員単環である。

　さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩のうち、より好ましくは、オキシム誘導体である、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸（化合物１）：

（Ｚ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸（化合物２）：

が挙げられる。

　また、他のＰＧＩ_２アゴニストとしては、例えば、ベラプロストナトリウム：（（±）－（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－２－ヒドロキシ－１－［（Ｅ）－（３Ｓ，４ＲＳ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－１－オクテン－６－イニル］－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－ブタン酸ナトリウム塩）（化合物３）；ＯＰ－２５０７：（５－｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－［（１Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（シス－４－プロピルシクロヘキシル）プロプ－１－エニル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル｝ペンタン酸メチルエステル（化合物４）；NS-304（日本新薬株式会社製ＰＧＩ_２アゴニスト）；MRE-269（日本新薬株式会社製ＰＧＩ_２アゴニスト）；および各種カルバサイクリン誘導体等が挙げられるが、化学的に安定な上記化合物１または化合物３が好ましい。

　ＰＧＩ_２アゴニストとして本発明で使用する前記一般式（Ｉ）で示されるオキシム（ＯＸ）誘導体である上記化合物１またはその非毒性塩は、血小板凝集抑制、血小板粘着抑制、血管拡張、胃酸分泌抑制作用を有していることから、血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の予防および／または治療に有用である旨、米国特許第５４８０９９８号明細書に開示されている。また、体内再生因子産生促進作用に基づいて血管新生作用、各種幹細胞の分化誘導作用、抗アポトーシス作用、抗線維化作用等による各種細胞・臓器障害に関する旨が国際公開第２００４／０３２９６５号および国際公開第２００８／０４７８６３号明細書に開示されている。

　プロスタグランジン（ＰＧ）はオータコイドに分類され、必要な部位で、必要な時に、必要な量が生合成され、作用発現後、速やかに局所にて代謝失活する。よって、ホルモン類とは異なり、全身循環することはない。ＰＧ類の臨床応用においては、科学的不安定性による短い血中半減期、全身投与においては注射剤では血管拡張作用に伴う降圧作用、頭痛、フラッシング等、経口剤においては、降圧作用に加えて、下痢誘発作用、腸重積発症等が問題となっていた。我々は、これらの問題点を回避する目的で、疾患局所への持続性製剤の直接投与の可能性を検討した。

　血管新生を必要とする虚血部位または組織修復を必要とする損傷部局所に例えば、上記一般式（Ｉ）で示されるような化合物や上記化合物１を持続的に放出することができれば、虚血部残存血管の血管拡張作用、および血小板凝集抑制作用における血流量増加作用に加えて、損傷局所近傍で各種体内再生因子を持続的に産生誘導させることが可能となり、全身投与に比較し、副作用の少ないDDS（Drug Delivery System）製剤が創製可能であると考えた。さらに、虚血部位または組織損傷近傍局所において、血管新生（再生）および組織修復が起こる期間の持続放出製剤化が可能であれば、全身投与における副作用が少なく、かつ投与回数の少ない投与コンプライアンスが改善された薬剤の創製が可能であると考えた。

　各種体内再生因子産生誘導剤の徐放性製剤およびその製造法は、よく知られており、例えば、国際公開第２００４／０３２９６５号および国際公開第２００８／０４７８６３号明細書に詳しく開示されている。

　すなわち、当該持続性製剤としては、疾患の部位で、有効成分を持続的に供給できればよく、その製剤に限定されない。例えば、徐放性注射剤（例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤等）、埋め込み製剤（例えば、フィルム製剤等）、軟膏剤、医療器具（ステント、固定ボルト、縫合糸等）に有効成分を含有またはコーティングしたコーティング剤等が挙げられる。

　本発明のマイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤とは、活性成分として有効成分を含有し、生体内分解性重合物との微粒子状の医薬組成物である。

　本発明の薬物徐放システムには、生体吸収性高分子があり、天然高分子、または合成高分子より達成される。これらからの徐放速度の制御機構には、分解制御型、拡散制御型、および膜透過制御型等がある。

　本発明の生体吸収性高分子である天然高分子では、植物産生多糖（例えば、セルロース、デンプン、アルギン酸等）、動物産生多糖およびタンパク質（例えば、キチン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン、グルコサミノグリカン等）、微生物産生ポリエステルおよび多糖（例えば、ポリー３－ヒドロキシアルカノエート、ヒアルロン酸等）がある。

　また、生体内分解性重合物とは、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリ－ε―カプロラクトン、ポリブチレンテレフタレート・アジペートまたは乳酸－グリコール酸共重合体が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα－シアノアクリル酸エステル、ポリβ－ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸、ポリビニルアルコール、ポリエステルカーボネート、ポリ酸無水物、ポリシアノアクリレート、ポリホスファゼンまたはポリＬ－アラニンの１種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸－グリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸－グリコール酸共重合体である。

　本発明に使用されるこれらの生体内分解性重合物の平均分子量は約2,000ないし約800,000のものが好ましく、より好ましくは約5,000ないし約200,000である。例えば、ポリ乳酸において、その重量平均分子量は約5,000から約100,000のものが好ましい。さらに好ましくは約6,000から約50,000である。ポリ乳酸は、自体公知の製造方法に従って合成できる。乳酸－グリコール酸共重合物においては、その乳酸とグリコール酸との組成比は約１００／０から約５０／５０（W/W）が好ましく、特に約９０／１０から５０／５０（W/W）が好ましい。乳酸－グリコール酸共重合物の重量平均分子量は約5,000から約100,000が好ましい。さらに好ましくは約10,000から80,000である。乳酸－グリコール酸共重合物は、自体公知の製造方法に従って合成できる。また初期バーストを抑制するために、塩基性アミノ酸類（例えばアルギン酸等）等を添加しても良い。

　本明細書中、重量平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。

　前記した生体内分解性重合物は、本発明の目的が達成される限り、有効成分の薬理活性の強さと、目的とする薬物放出によって変えることができ、例えば当該生理活性物質に対して約0.2ないし10,000倍（質量比）の量で用いられ、好ましくは約１ないし1,000倍（質量比）、さらに好ましくは約１ないし１００倍（質量比）の量で用いるのがよい。

　本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノカプセルは、例えば水中乾燥法（例えば、ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法、超臨界流体による造粒法あるいはこれらに準ずる方法などが挙げられる。

　具体的には、種々検討した結果、上記化合物１の構造的特徴から、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）とのマイクロスフェア（ＭＳ）製剤（化合物１ＭＳ）を作製することを新しく見出した。化合物１ＭＳは、投与部位において、乳酸とグリコール酸に加水分解され、含まれている化合物１がほぼ線形的に生体へ放出される様に製剤設計されている。現在、ＰＬＧＡの分子量、乳酸／グリコール酸比、および粒子径等を変化させることにより、１週間～４週間の徐放性製剤が見出されている（国際公開第２００８／０４７８６３号）。

　また、同様に化合物１ＭＳを皮下投与または筋注投与することにより、長期間の点滴静注様の製剤として使用が可能となる。

　最近の組織幹細胞研究の進歩により、心臓においても、細胞分裂し心筋細胞に分化しうる心筋幹細胞の存在が発見(Beltrami AP, et al. Cell 19:763-776, 2003, Oh H, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 100:12313-12318, 2003, Laugwitz KL, et al. Nature 433(7026):647-653, 2005、Smart N,et al.Nature 2011 Jun8;474(7353))されたが、心筋幹細胞を病巣に誘導し、かつ増殖、分化を制御して材料自身の機能によって心筋を再生するような治療材は現在のところ存在しない。

　化合物１は、非ＰＧ骨格を有する低分子ＯＸ誘導体で、選択的ＩＰアゴニスト作用に加えてＴＸＡ₂合成酵素阻害作用が分子内に組み込まれている。これらの特性を含めて化合物１の薬理作用について検討した結果、ＮＨＤＦとＨＵＶＥＣとの共培養下で、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子(ＩＧＦ－１)、ストローマ細胞由来因子（ＳＤＦ－１）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）等の各種体内再生因子を誘導する。

　これらの各種体内再生因子の産生誘導により、抗アポトーシス作用、血管新生促進作用、幹細胞分化誘導作用、抗線維化作用等が期待できる。

　また、化合物１は病態により進行していたERK１／２のリン酸化をｃＡＭＰ／ＰＫＡの活性化により抑制し、線維芽細胞の遊走・増殖・コラーゲン産生を抑制することを見出した（Am J Respir Crit Care Med　177,195-201(2008)）。

　一方、化合物１は四塩化炭素で誘発される急性肝障害に対して、血中ＡＬＴおよびＡＳＴの増加を抑制し、抗アポトーシス作用、および抗ネクローシス作用により肝細胞保護効果を示した。また、これらの保護効果は抗ＨＧＦ中和抗体の投与により減弱した（Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 302:G420-G429, 2012.）。化合物１の各種薬理作用等については文献（例えば、細胞43(10)；26-35(2011)、細胞44(2)34-40(2012)）に記載されている。

　我々は、化合物１の重症心不全に対する効果に関しては、マウス（Clin Sci 112、 607-616（2007））およびブタ（Life Science 85: 255-261(2009)）虚血性心不全モデルにおいて、化合物１MSを心筋内に投与して有効性を確認している。また、同様にイヌ高速ページング（拡張型心筋症）モデルを用いて、同様に化合物１ＭＳを心筋内に投与して有効性を確認（ATS2011;international conference／American Thoracic Society／Colorado Denver(2011)、AHA2011；American Heart Association Orlando Florida USA（２０１１））しているが、これらの心筋内への薬剤の直接投与は、広範囲での安定した薬理効果が発揮出来ず、不整脈等が高頻度に発症し、臨床使用は困難であると思われた。

　一方、発明者は、ラット虚血性心不全モデル（Biomedicine & Aging Pathology1;90-96(2011)、European Journal of Pharmacology 674 (2012) 352-358）、ハムスター拡張型心筋症モデル（Biomedicine & Pharmacotherapy 63: 781-786(2009)）、肺高血圧症モデル（Am J Respir Crit Care Med　177,195-201(2008)）およびマウス心移植慢性拒絶モデル（International Heart Journal５３:64-67(2012)）において、化合物１MSを間歇皮下投与することにより、有効性を確認しているが、全身投与であるため、全身性副作用（降圧作用、血小板凝集抑制作用等）と有効性との乖離度は少ない。一方、疾患局所への持続性を目的とした貼付剤も検討されている。例えば、発明者は、重症心不全に対して、自己筋芽細胞シートを用いた心臓貼付における有用性を検討している。これらの細胞シート療法（SMBCT）は、細胞から持続的に産生されるHGF等の体内再生因子により心機能を改善することが示唆されている（J Thoracic and Cardiovascular Surgery 2006; 132, 918-924 ）。

　また、発明者は、自然発症拡張型心筋症ハムスターモデルに、化合物１ＭＳをアテロコラーゲン膜に浸透させたシートを心臓に直接貼付投与を行い、有効性を確認している。

　さらに、同モデルにて、化合物１ＭＳを心臓に貼付することにより、心臓組織内の化合物１の濃度が血中濃度に比し１０～３００倍程度高く、長期間持続することを確認している（AHA2011；American Heart Association Orlando Florida USA（２０１１））。

　これらの結果から、化合物１ＭＳを含有するシート剤は、貼付臓器部における薬物の局所濃度を高濃度に持続的に維持（ＤＤＳ）し、副作用発現の少ない、安定した薬理作用を持続させることが出来ることを見出したが、尚、その効果は、人工心臓や心臓移植療法に代わりえるものではなかった。

　一方、本臓器・組織貼付療法は、心疾患のみならず、腎疾患、肺疾患、肝疾患、骨疾患、皮膚疾患等の他臓器へのＤＤＳ貼付剤として使用が可能となる。

　本発明の１つの実施態様では、上記体内再生因子産生誘導剤の徐放性製剤は、シート剤またはスプレー剤の形態で他の成分（例えば、ゼラチン、フィブリン、コラーゲン、ヒアルロン酸類）とともに含有されている。当該シート剤またはスプレー剤における当該体内再生因子産生誘導剤および他の成分の含有量は特に限定されず、当業者によって任意に設定され得る。

　なお、本発明で用いることのできる上記ＰＧＩ_２アゴニストのうち、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物（例えば、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸（化合物１）を含む）の製造方法は、例えば、米国特許第５４８０９９８号公報に開示されている。また、ベラプロストナトリウム：（（±）－（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－２－ヒドロキシ－１－［（Ｅ）－（３Ｓ，４ＲＳ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－１－オクテン－６－イニル］－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－ブタン酸ナトリウム塩）の製造方法は、例えば、国際公開第１９９６／０２６７２１号明細書に開示されている。また、これらの徐放性製剤の製造方法は、例えば、国際公開第２００４／０３２９６５号明細書および国際公開公報第２００８／０４７８６３号に開示されている。

１．２　薬剤保持剤（徐放性製剤保持剤）
　本発明の重症心不全治療材において、薬剤を心筋または心筋サポートデバイスに固定させ、持続的に薬効を発揮させるとともに、当該心筋サポートデバイスの効果と相まって、重症心不全に対し相乗的な効果を発揮するための重要な役割を担っているのが、薬剤保持剤である。

　本発明の薬剤保持剤は、生体吸収性高分子または生体分解性重合物からなる。

　薬剤保持剤として用いられる生体吸収性高分子である天然高分子としては、植物産生多糖（例えば、セルロース、デンプン、アルギン酸等）、動物産生多糖およびタンパク質（例えば、キチン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン、グルコサミノグリカン等）、微生物産生ポリエステルおよび多糖（例えば、ポリー３－ヒドロキシアルカノエート、ヒアルロン酸等）があるが、好ましくは、フィブリン、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸であり、より好ましくは、フィブリン、アテロコラーゲン、ゼラチンである。

　薬剤保持剤として用いられる生体分解性重合物としては、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリ－ε―カプロラクトン、ポリブチレンテレフタレート・アジペートまたは乳酸－グリコール酸共重合体が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα－シアノアクリル酸エステル、ポリβ－ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸、ポリビニルアルコール、ポリエステルカーボネート、ポリ酸無水物、ポリシアノアクリレート、ポリホスファゼンまたはポリＬ－アラニンの１種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸－グリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸－グリコール酸共重合体である。

　本発明の薬剤保持剤には、後述するような添加剤を添加することができる。

　本発明の薬剤保持剤は、薬剤を浸含したシート剤または薬剤を含有するスプレー剤の形態で用いられる。当該シート剤およびスプレー剤は、後述するような公知の方法により製造することができる。

１．３　心筋サポートデバイス
　本発明の重症心不全治療材において、心筋サポートデバイスそれ自体は従来より周知のデバイスであってもよい。心筋サポートデバイスの製造方法については、例えば、国際公開第２０００／００２５００号公報、国際公開第２００１／０９５８３２号公報および特許第４５８２５４９号に開示されている。

　従来より、心臓疾患治療用の医療器具の一つとして、心臓の外側に装着される心臓形態矯正ネット（ジャケット）が提案されている（例えば、国際公開第２００１／０８５０６１号公報、米国特許第５，７０２，３４３号）。上記医療器具は、メッシュ構造の布をカップ状に形成したもので、拡大した心不全患者の心臓の外側に装着することにより、さらなる心拡大の防止を図り、心不全の悪化を予防しようとするものである。

　このような従来のネットは、心臓の一部を内側に収容して、当該収容した部分を外側から包囲することにより、心臓形態矯正ネットとして心臓の過剰な拡張を規制する有用性が示唆されている（例えば、国際公開第２０００／００２５００号および特許第４５８２５４９号公報）。

　ここで、心室リモデリングが心不全を促進するのは、心拡大が心筋張力を増加させ酸素消費量を上昇させるのみならず、種々のストレス反応を誘導することによると考えられている。心臓形態矯正ネットは、心室リモデリングを抑制し、力学的（強制的）に心拡大を抑制する方法である。

　この様に、ラプラスの原理を応用したメッシュ状の心筋サポートデバイスは、心筋リモデリングおよび心肥大を抑制し、拡大した心臓の形状、機能を改善することにより、心不全の進展の抑制、または維持をする。しかし、この様な心筋デバイスは、すでに米国ACORN CARDIOVASCULAR社からCorCap^ＴＭとして開発されたが、臨床試験結果が不十分であったため、開発が中止されている。

　現在、より心臓に密着させた改良型心臓形態矯正ネットが開発されており、心臓の拡張防止だけでなく、合併する僧帽弁閉鎖不全への対処も行うことができる（特許第４５８２５４９号公報）。

　このような従来の心臓形態矯正ネットに対し、本発明の重症心不全治療材における心筋サポートデバイスは、例えば、以下のような材料および形態で構成されている。

　心筋サポートデバイスは、ネット、編み物、織物のような伸縮性に富む材料で構成されている。例えば、心筋サポートデバイスがネットである場合について説明すると、ネットに使用する編み糸は、生物学的適合性材料からなるものであり、従来の心臓形態矯正ネットとして使用するのに適合する性能を持つものであれば、その材質や太さは特に限定されないが、一例としては、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、発泡ポリテトラフルオロエチレン（発泡ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ）、ポリプロピレン、ポリ２フッ化エチレン（ヘキサフルオロプロピレン－フッ化ビニリデン）などの単繊維を撚り合わせたものなどを挙げることができる。

　これらの材料からなる編み糸は、上記のような生物学的適合性材料のいずれか１種だけを使用してもよいし、２種以上を使用してもよい。あるいは、耐疲労性、耐断線性を高めるためにより強度の優れた繊維（例えば、芳香族ポリアミド繊維）を心材に用いた複合繊維材料であってもよい。

　あるいは、これらの材料からなる編み糸は、生体分解性材料（ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、カプロラクトン、絹フィブロイン、セルロース、キチン、キトサン、ケラチン、およびポリビニルアルコール等）を用いた繊維でネットを作製してもよい。糸の材料は、７０デシテックス以上のものが好ましい。

　当該心筋サポートデバイスにおける編み形態は特に限定されず、例えば、天竺編み、メッシュ編みなどが採用され得る。

　本発明において、例えば、図１に示されるように、心筋サポートデバイス１００は、心臓１０の特に下部、すなわち心室部分を包囲し得る袋状の形態を有する。あるいは上下が開放された筒状の形態を有していてもよい。心筋サポートデバイスの大きさは特に限定されず、例えば、肥大したヒトの心臓（例えば、成人、男性、女性、子ども等の個体差も勘案して）を包囲し、かつ当該心臓の拍動に合わせて伸縮可能な程度の大きさにて設計される。

　本発明において、ラプラスの原理を応用したメッシュ状の心筋サポートデバイスは、心筋リモデリングおよび心肥大を抑制し、拡大した心臓の形状、機能を改善することにより、心不全の進展の抑制、または維持をすることに関する記載は、国際公開第２０００／００２５００号公報、および特許第４５８２５４９号公報に開示されている。

　複雑三次元形状を持つイヌまたはヒトの心臓の固有形状にフィットする心筋サポートデバイス（心筋ジャケット）を作製するためには、イヌまたはヒトの心臓の固有形状の型紙を作製する必要がある。イヌまたはヒトの心臓の固有形状の型紙を作製する方法としては、例えば、イヌまたはヒトの心臓の画像診断技術（ＭＲＩまたはＣＴスキャン等）により得られた三次元データを用いて、光造形技術により固有形状の心臓模型を作製し、この心臓模型に丁度フィットする形状の薄いフィルム層を作製する。続いて、得られたフィルムを切開・展開する事により、イヌまたはヒトの固有の心臓にフィットする型紙を得ることができる。

　あるいは、画像診断技術により得られた三次元データを元に、例えば、ＤｒｅｓｓｉｎｇＳｉｍＥＸやＬｏｏｋＳｔａｉｌｏｒ等の市販ソフトを用いて、三次元データを直接二次元データに分割・展開する事が可能である。また、これらの二次元展開データを元に、型紙データを作成する事が可能である。すなわち、実際に模型や構造物を作製せずに、デジタルデータから直接的に、イヌまたはヒトの心臓の固有形状の型紙データを得ることが可能である。なお、データ処理に使用するソフトについては、三次元データを二次元展開する機能を有する物であれば何であれ良く、特に限定されるものでは無い。

　イヌまたはヒトの心臓の固有形状の型紙データから心筋ジャケットを作製する方法としては、例えば、縫合糸を用いて、島精機製ホールガーメント無縫製三次元編機（ＳＷＧ０４１型）により、イヌまたはヒトの心臓の固有形状にフィットする心筋ジャケットを作製することができる。なお、使用する縫合糸の材質（ポリエステル、絹糸、ポリプロピレン製糸等）、性状（モノフィラメント、マルチフィラメント、ブレイド等）、および分解性等については、心筋ジャケットの形状が構築でき得るものであれば、特に限定されるものではない。

　心筋ジャケットから、例えば、上記化合物１のような体内再生因子誘導体を長期的に徐放する方法としては、例えば、上記化合物１ＭＳを含有したゼラチンシート、および水に難溶性の架橋ゼラチンシートから成る２層シートを心筋ジャケット内面に架橋ゼラチンシートが心筋ジャケットに接する様に固定することで、架橋ゼラチンシートのバリアにより、心筋側の化合物１ＭＳを含有したゼラチンシートが体内で即座に分解吸収させることなく、長期的に化合物１を心筋へ徐放することが可能である。

　そこで、本発明者らは、鋭意研究を行なった結果、後述するように、ラプラスの原理を応用した心筋サポートデバイスと各種体内再生因子を誘導するＯＸ誘導体化合物１等のMS剤の心臓へのシート剤またはスプレー剤の併用により、各々の作用の相乗効果から、各々単剤に比し、重症心不全に対して飛躍的に著しく高い有用性が得られることを新しく見出した。

　また、同心筋サポートデバイスにOX誘導体（化合物１）の徐放性ＭＳ製剤を生体吸収性高分子を用いてコーティングすることにより、汎用的に臨床使用可能な一体型心血管・心筋再生デバイスの作製に成功した。

　さらに我々は、鋭意検討した結果、例えば、新しくラプラスの原理を応用したメッシュ状の心筋サポートデバイスとＯＸ誘導体である化合物１に例示されるような体内再生因子産生誘導剤を用い、例えば、当該誘導剤である化合物１の徐放性ＭＳ製剤のシート剤を用いた再生療法を併用することにより、拡大した心臓の形状、機能を改善し、心筋リモデリングおよび心肥大を抑制し、心不全の進展が抑制されることに加えて、ＯＸ誘導体により、心血管および心筋の再生が促進され、心不全が治癒し、再発が抑制されることを新しく見出した。

　なお、例えば、国際公開第２００１／０９５８３２号公報には、心臓形態矯正ネット（ジャケット）に、心臓および／または周囲組織の標的領域への治療薬の局在化し、標的化された送達のための装置および方法が記載されている。

　しかし、当該治療薬として、一般式（Ｉ）で示される化合物や化合物１ＭＳが具体的に開示されていない。一方、前記したように、化合物１ＭＳを含有するシート剤を直接心臓に貼付することにより、副作用発現の少ない、安定した薬理作用を持続させることができることも知られている。しかし、そのいずれの方法もその効果は十分とはいえず、人工心臓や心臓移療法方に代わりえるものではなかった。

　すなわち、本発明の重心不全治療材においては、使用する心筋サポートデバイスを上記国際公開第２００１／０９５８３２号公報に記載するような単なる心臓形成矯正ネットとしての機能のみを発揮させるために使用するのではなく、当該デバイスが有する適切な伸縮性および可撓性を利用して、薬剤および薬剤保持剤を心臓の所望の位置への配置を達成する。この配置にあたっては、生体に許容し得る接着剤や付着成分の貼付を特に必要とせず、心臓手術における危険かつ限られた時間の中で迅速な装着が可能である点で特に有用であるといえる。

　本発明は、全く抗心不全作用メカニズムが異なる２つの療法、即ち、ラプラスの原理を応用した心筋サポートデバイスと各種体内再生因子を誘導するＯＸ誘導体化合物１ＭＳシート剤等の併用により、各々の作用の相乗効果から、各々単剤に比し、飛躍的に著しく高い有用性が得られ、従来の人工心臓、心臓移植医療に代わり得る療法であることを新しく見出した。

　また、同心筋サポートデバイスに、ＯＸ誘導体（例えば、化合物１）の徐放性ＭＳ製剤のような体内再生因子誘導体を生体吸収性高分子材料（ゼラチン、フィブリン、コラーゲン、ヒアルロン酸等）を用いてコーティングすることにより、汎用的に臨床使用可能な一体型心血管・心筋再生デバイスの重症心不全治療材の作製に成功した。

２．医療用デバイスとしての適用
　本発明における心筋サポートデバイスと徐放性製剤の併用または一体型心筋サポートデバイスの適応は、心疾患（例えば、心筋梗塞、狭心症、上室性頻脈性不整脈、うっ血性心不全、拡張不全、特発性心筋症、拡張型心筋症、心房細動、心筋炎、心臓移植慢性拒絶等）である重症心不全に関する。

　一方、ｃＡＭＰ産生促進作用を有する体内再生因子産生促進剤を用いた徐放性製剤を生体吸収性高分子を用いたシート剤、スプレー剤または軟膏剤等は、各種疾患臓器（部位）に直接貼付することにより、長期間安定的に有用性を発揮する。ＰＧＩ_２アゴニストは体内再生因子産生促進作用を有しているため、血管新生促進作用、および各種幹細胞から組織修復のための分化誘導作用により、各種臓器障害、例えば、肝疾患（例えば、劇症肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、脂肪肝、肝移植等）、腎疾患（例えば、急性腎障害（ＡＫＩ）、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、糸球体腎炎、腎硬化症、透析患者腎障害、虚血性腎障害、尿細管輸送異常症、クッシング症候群、尿細管間質性疾患等）、肺疾患（例えば、急性肺炎、肺線維症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、難治性喘息、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、サルコイドーシス、間質性肺炎、過敏性肺炎等）、膵疾患（例えば、糖尿病、慢性膵炎等）、骨疾患（例えば、変形性関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、骨折、骨壊死、骨膜損傷等）、糖尿病性合併症（例えば、神経障害、皮膚潰瘍、腎症等）、歯科疾患（例えば、歯周病、抜歯創、口腔創傷、歯周組織障害等）、神経疾患（例えば、糖尿病性神経障害、脊柱管狭窄症、脊髄損傷、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等）、皮膚潰瘍、褥瘡、脱毛等、および臓器・組織移植（例えば、肝臓移植、腎臓移植、肺臓移植、膵島移植、膵臓移植等）の予防および／または治療剤として有用である。

　本発明の体内再生因子産生誘導剤の有効成分としては、ＰＧＩ_２アゴニストの同種群から任意に選択される１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。

　例えば、本発明の体内再生因子産生誘導剤として使用され得るＰＧＩ_２アゴニスト、ＥＰ_２アゴニスト、およびＥＰ_４アゴニストには、例えばＰＧＥ_１、ＰＧＥ_２、およびＰＧＩ_２、それらの誘導体（例えば、６－オキシ－ＰＧＦ_１α、オルノプロスチル、リマプロスチル、エンプロスチル、ミソプロストール等）、そのプロドラッグ、それらの持続性製剤（徐放性製剤）（例えば、リポＰＧＥ_１等）、またはその他（例えば、ＰＤＥ阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、ＡＲＢ等）の体内再生因子産生誘導剤等も含まれ、それらを１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。

　本発明における上記心筋サポートデバイスと体内再生因子産生誘導剤との併用は、（１）その本発明の薬剤の予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）その本発明の薬剤の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）その本発明の薬剤の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

　本発明の心筋サポートデバイスと体内再生因子産生誘導剤との併用、または一体型心筋サポートデバイスにおける他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分、または各々の徐放性製剤を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明のデバイスを先に適用し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明のデバイスを後に適用してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

　その他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体、細胞外マトリックス、細胞接着因子であるか、またはワクチン、組織から分離された幹細胞、iＰＳ細胞や体細胞等であってもよい。また、他の薬剤として、化合物１または化合物３の反復経口剤、または、これらの化合物の徐放性製剤（ＭＳ）の間歇皮下投与または筋肉内投与でも良い。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明のデバイスと他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明のデバイスに併用される薬剤１質量部に対し、他の薬剤を０．０１～１００質量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意に選択される１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。

　上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明の心筋サポートデバイスと体内再生因子産生誘導剤との併用、または一体型心筋サポートデバイスの予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。

　他の薬剤としては、例えば、抗血栓剤、循環改善剤、平滑筋拡張剤、抗炎症剤、局麻剤、鎮痛剤、代謝改善剤、プロスタグランジン類、体内再生因子蛋白、体内再生因子産生遺伝子、各種臓器幹細胞、ｉＰＳ細胞、および体細胞等が挙げられる。

　例えば、細胞類としては、筋芽細胞、脂肪細胞、骨髄細胞、心筋細胞、血液細胞、間葉系幹細胞、神経幹細胞、造血幹細胞、各種ｉＰＳ細胞等があり、これらの細胞は筋肉内投与、および静脈内投与等の注射、または細胞シートの貼付等により投与される。

　抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン製剤（ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパンナトリウム等）、経口抗凝固薬（ワーファリンカリウム等）、抗トロンビン薬（メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタット、アルガトロバン等）、抗血小板凝集抑制薬（アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピジン、ベラプロストナトリウム、シロスタゾール、オザグレルナトリウム、塩酸サルポグレラート、イコサペント酸エチル等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ等）、ファクターＸａ阻害薬、ファクターVIIａ阻害薬等が挙げられる。

　循環改善剤としては、例えば酒石酸イフェンプロジル、アニラセタム、塩酸ドネペジル、塩酸アマンタジン、ニセルゴジン、イブジラスト、パパベリン系、ニコチン系、カルシューム拮抗剤（ニフェジピン、アムロジピン、ジルチアゼパム、アゼルニジピン等）、β受容体作動薬（エフェドリン、サルブタモール、プロカテロール、サルメテロール、マブテロール等）、α受容体抑制薬（ウラジピル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン、プラゾシン等）、ＡＲＢ（ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン等）、ＰＤＥ阻害剤（テオフィリン、ミルリノン、タダラフィル、ジピリダモール、シルデナフィル等）等が挙げられる。

　局麻剤としては、例えばステロイド剤、プロカイン、塩酸コカイン、塩酸リドカイン、塩酸ロピバカイン等が挙げられる。

　代謝改善剤としては、高脂血症剤として、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン等）等、また糖尿病薬としては、ＰＰＡＲγ作動薬（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等のチアゾリジン誘導体、アディポネクチン、レプチン等）、ＤＰＰ－IV阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン等）、ＧＬＰ－１作動薬等が挙げられる。

　鎮痛剤としては、例えばアスピリン、インドメタシン、ジクロフェナク、メロキシカム、セレコキシブ等の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、コデイン、モルヒネ等のオピオイド鎮痛薬、ペンタゾシン、塩酸ブプレノルフィン、臭化水素酸エプタゾシン等が挙げられる。

　プロスタグランジン類としては、例えば、ＰＧＥ_１、ＰＧＥ_２、ＰＧＩ_２またはそれらのプロドラッグ、リポＰＧＥ_１、６－オキシ－ＰＧＦ_１α、６－オキシ－ＰＧＦ_１α誘導体、オルノプロスチル、リマプロスチル、エンプロスチル、ミソプロストール等が挙げられる。

　また、本発明の心筋サポートデバイスと体内再生因子産生誘導剤との併用、または一体型心筋サポートデバイスの予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の併用剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれ、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

　本発明の心筋サポートデバイスと体内再生因子産生誘導剤との併用、または一体型心筋サポートデバイスで投与される体内再生因子産生誘導剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、活性体として、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で、２週に一回、４週に一回、３ヶ月に一回、または６カ月に一回から数回程度持続性製剤を心臓に貼付投与される。

　もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

　本発明の心筋サポートデバイスと体内再生因子産生誘導剤との併用、または本発明の一体型心筋サポートデバイスと他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、皮下・筋注剤、外用剤、坐剤、吸入剤、医療用具含有剤等として用いられる。

　例えば、心筋サポートデバイスと化合物１ＭＳシート剤の併用、または一体型心筋サポートデバイスを心臓装着後、化合物１ＭＳの徐放性が消失した後、化合物１の反復経口投与、または化合物１ＭＳ剤の皮下・筋注投与における全身投与でフォローしても良い。

　徐放性薬剤の心臓貼付シート剤または心臓スプレー剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含む徐放性薬剤を生体吸収性基剤に懸和させて調製される。シートまたはスプレー剤の生体吸収性基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、徐放性薬剤をゼラチン水溶液に懸濁させ、シート剤を作製し乾燥させてシート製剤としても良く、フィブリノーゲン水溶液に徐放性製剤を懸濁させ、Ｃａイオンとトロンビン液を混合し疾患局所に噴霧(ベリプラストＰコンビセット；ＣＳＬベーリング、ボルフィール；アステラス等）投与しても良い。また、シート製剤（スポンゼル；アステラス、ゼルフォーム、ゼルフィルム；ファイザー、サージセル；Ｊ＆Ｊ等）に徐放性製剤の懸濁溶液を吸収させ、その上にフィブリン糊（ベリプラストＰコンビセット、ボルフィール等）またはアテロコラーゲンシール（インテグラン；高研、タコシール、タココンブ；ＣＳＬベーリング等）等で封入しても良い。

　その他、生体吸収性基材として、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、吸収促進剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、懸濁剤（マンニトール等）、安定化剤、抗酸化剤（BHT、トコフェノール等）等を含んでいてもよい。

　また心臓貼付剤として、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含む徐放性製剤を基剤に懸濁させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤等から選ばれるものから単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、粘着剤、両新媒性溶解助剤、透過促進剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤等を含んでいてもよい。

３．局所への適用
　本発明における持続性製剤の臓器貼付投与としては、疾患の部位へ本発明の薬剤の持続性製剤、または本発明の薬剤の持続性製剤と他の薬剤の併用剤を局所的に供給できればよく、その投与方法は特に限定されない。例えば、貼付剤、スプレー剤、フィルム剤、軟膏剤、シート剤、医療用具（ネット、ステント、糸、布等）に本発明の薬剤の持続性製剤、または本発明の薬剤の持続性製剤と他の薬剤の併用剤を含有させた医療用具含有剤、またはコーティングしたコーティング剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、貼付剤、ゲル剤、軟膏剤、フィルム剤、生体内分解重合体に封入された製剤、または封入された医療用具等が挙げられる。

　本発明における持続性製剤としては、疾患の部位で、有効成分を持続的に供給できればよく、その製剤に限定されない。例えば、徐放性注射剤（例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤等）、埋め込み製剤（例えば、フィルム製剤、シート剤等）、軟膏剤、医療器具（ネット、ステント、固定ボルト、縫合糸、布等）に有効成分を含有またはコーティングしたコーティング材等が挙げられる。

　本発明におけるマイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤とは、生体内分解重合物に活性成分を含有する微粒子状の製剤であり、生体内で徐々に重合物が加水分解することにより活性成分が徐々に放出される。

　本発明の重症心不全治療材は、例えば、心筋梗塞、狭心症、拡張型心筋症等の重症心不全に対しては、例えば本発明の薬剤の徐放性製剤を生体吸収性高分子を用いたシート剤またはスプレー剤を心筋虚血部またはその近傍に直接貼付またはスプレー投与を行なう。投与は、単回または複数回の心臓スプレーまたは貼付を行い、２週間～６ヶ月徐放性製剤を貼付する。さらに好ましくは、２週間～３ヶ月徐放性製剤を用いるのが良い。

　本発明の重症心不全治療材の心臓への適用方法の一例について、図面を用いて説明する。

　図２は、本発明の重症心不全治療材をヒトの心臓に適用する場合の当該治療材の装着手順の一例を説明するための模式図である。図２の（ａ）に示されるように、心臓１０の適用範囲に合わせて予め所定の形状にカットされ、かつ予め所定の体内再生因子産生誘導剤を含有させたシート剤（例えば、ゼラチンシート）１０２が、例えば、心臓１０の下部部分（場所は必ずしも限定されない）に貼着される。その後、必要に応じて、当該シート剤１０２を保護する目的で、保護シート剤１０４が貼着されてもよい。保護シート剤１０４は、シート剤１０２の外表面全体を覆うことができるように当該シート剤１０２よりも幾分大きく設計されていることが望ましい。保護シート剤１０４もまた、例えば、ゼラチンシートのような材料で構成されている。その後、図２の（ｃ）に示されるように、保護シート剤１０４をさらに覆うように、心筋サポートデバイス１０６が心臓１０の下部全体（心室部分）を包囲するように到着される。

　なお、上記において、本発明の重症心不全治療材は、体内再生因子産生誘導剤の徐放性製剤、徐放性製剤保持剤である生体吸収性高分子を用いたシート剤またはスプレー剤、および心筋サポートデバイスを併用させることにより構成される場合を中心に説明したが、本発明は必ずしもこの態様に限定されない。すなわち、上記のような、プロスタグランジン（ＰＧ）Ｉ_２アゴニスト等の体内再生因子産生誘導剤の徐放性製剤を生体吸収性高分子を用いたシート剤またはスプレー剤の心臓貼付と心筋サポートデバイスの併用に加えて、ＰＧＩ_２アゴニストの持続性製剤の徐放性製剤を生体吸収高分子を用いて心筋サポートデバイスにコーティングした一体型心筋サポートデバイスを心臓に装着することによる重症心不全の予防および／または治療材としても使用することができる。

　以下に、本発明の実施例として製剤作製法、薬理試験を示すが、これは本発明をよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。なお、本発明化合物を評価するための測定法は以下の如く測定精度の向上および測定感度の改良を加えたものである。

（実施例１：持続性製剤の製造）
（製剤例１；４週間徐放性製剤）
　ポリ乳酸－グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと略記する）（ポリ乳酸：グリコール酸＝１：１（モル％）、重量平均分子量50,000、PLGA5-50、三井化学株式会社製）１００ｍｇと米国特許第５４８０９９８号公報に記載の方法を用いて得た化合物１（２５ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（１ｍＬ）溶液を調製した。ＴＫロボミックス（特殊機化、MARK II 2.5型）を用いて、5,000rpmで撹拌した0.1％ポリビニルアルコール（ナカライテスク株式会社）水溶液（ｐＨ3.0、１Ｎ塩酸により調整）３００ｍＬ中に、上記で調製した溶液を加え、室温で３分間撹拌し、O／Wエマルジョンとした。このO／Wエマルジョンを室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンを揮発させ、油相を固化させた後、遠心分離器（日立、05PR-22）を用いて、3,000rpmで１０分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水（３５ｍＬ）で分散後、遠心分離器を用いて、3,000rpmで１０分間遠心分離した。上清を除き、0.2％Tween80液（３５ｍＬ）で分散後、遠心分離器を用いて、3,000rpmで１０分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水（３５ｍＬ）で分散後、再び遠心分離器を用いて、3,000rpmで１０分間遠心分離した。最終的に上清を除き、沈殿物をドライアイス－メタノールに浸し、凍結後、減圧下で乾燥させることによって、化合物１のマイクロスフェア（ＭＳ）製剤を製造した。

　製剤例１として、化合物１の含有率；17.1％、平均粒子径；35.4μｍのＭＳ製剤を得た。なお、化合物１の含有率および平均粒子径は、後述の方法により測定した。以下も同様である。

（製剤例２；２週間徐放性製剤）
　ポリ乳酸－グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと略記する）（ポリ乳酸：グリコール酸＝１：１（モル％）、重量平均分子量20,000、PLGA5020、和光純薬工業株式会社）１００ｍｇと、米国特許第５４８０９９８号公報に記載の方法を用いて得た化合物１（２５ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（１ｍＬ）溶液を調製した。それ以降の操作は製剤例１と同様に行なうことにより、化合物１のマイクロスフェア（ＭＳ）製剤を製造した。

　製剤例２として、化合物１の含有率；18.1％、平均粒子径；32.6μｍのＭＳ製剤を得た。

（製剤例３；１６週間徐放性製剤）
　PLA0020（和光純薬工業株式会社製）；１ｇ、米国特許第５４８０９９８号公報に記載の方法を用いて得た化合物１；250 mgをCH₂Cl₂ 10mLに懸濁させ、メタノール２ｍＬを加えて溶解させた。この溶液をヒスコトロン（株式会社日音医科理科機器製作所、ホモジナイザーNS-60型、ジェネレーターシャフトNS-20型）を用いて、5,000rpmで撹拌させた0.1%（w/v）PVA溶液（リン酸でpH7に調整）1.5L中に、ピペットを用いてシャフト羽横付近に加え乳化させ、o/wエマルションとした。このo/wエマルションを室温で約4 時間撹拌しCH₂Cl₂およびメタノールを揮発させ、油相を固化させた。遠心分離機（日立、himac CR5B2）を用いて遠心分離（3,000rpm、10分）し、上清を除去した後、精製水（50mL）で分散させ、遠心分離（3,000rpm，10分）した。その上清を除去し、0.2%（w/v）Tween80溶液（30mL）で分散させ、遠心分離（3,000rpm、10分）した。さらに上清を除去し、再度精製水（30mL）で分散させ、遠心分離（3,000rpm、10分）し、上清を除去後、ドライアイス-メタノールで凍結させ、減圧乾燥（約12時間）した。

　製剤例３として化合物１の含有率；17.9%、平均粒子径；25.8μｍのＭＳ製剤を得た。

（製剤例４；４週間徐放性製剤）
　上記製剤例１で製造したＭＳ製剤と、製剤例２で製造したＭＳ剤を１：１（Ｗ／Ｗ）で混合し、化合物１のＭＳ製剤を製造した。

　製剤例４として、化合物１の含有率；17.8％、平均粒子径；31.4μｍのＭＳ製剤を得た。

（製剤試験例１；封入効率測定）
　製剤例１、２、３および４で製造したマイクロスフェア（それぞれ約１０ｍｇ）に適当な内部標準含有のアセトニトリル溶液を加えて、超音波処理し、溶解した。この各溶液中の化合物１の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し、マイクロスフェア中の化合物１の封入効率を次式により算出した。
　　　　封入効率（％）＝（測定含有量／理論上の含有量）×１００

　その結果、製剤例１、２、３、４のマイクロスフェア製剤共に、70％以上の封入効率であり、含有率；15%～20%で、平均粒子径は、25～36μｍのマイクロスフェア製剤であった。

（製剤試験例２；in vitroリリース試験、および粒子径測定）
　製剤例１、２、３および４で製造したマイクロスフェア（MS）製剤を、サンプリングポイント毎に3mgを秤量し（n=3）、0.2（w/v）%Tween80含有 1/15M pH7リン酸緩衝液10mLを加え、ボルテックス（10秒）及び超音波（20秒）により、均一に分散させた後、37℃恒温層で静置させた。経時的に容器ごとサンプリングし、遠心分離（2,000rpm、5分）して上清4mLと、残りの上清を除いて得られたペレットを冷凍保存した。

　このペレットにDMSO10mLを加えて、ボルテックス（10秒）を用いて、MSを十分に溶解させた。この溶液 300μLに、IS液Bを200μL及び移動相（pH3）500μLを加えて十分に混和した。また、上清も同様、300μLに、IS液Bを200μL及び移動相（pH3）500μLを加えて十分に混和した。遠心分離（12,000rpm、3分）の後、上清を10μL、HPLCにインジェクションした。

　なお、粒子径を、コールターカウンター（MultisizerIII,Beckman Coulter、Inc.,USA）にて測定した。

　製剤例１、２および４で製造したマイクロスフェア製剤のリリース結果を図３に、製剤例３で製造したマイクロスフェア製剤の結果を図４に示す。

　図４に示すように、製剤例３のマイクロスフェア製剤は約４ヶ月で９０％以上の化合物１をリリースした。さらに図３に示すように、製剤例１および４のマイクロスフェア製剤は約４週間で９０％以上の化合物１をリリースした。

（製剤試験例３；in vivoリリース試験）
　SD系雄性ラット（SPF、日本エスエルシー株式会社（浜松））を用いて血中動態を測定した。上記化合物１量として10mg（製剤例１、２、４；２週間および４週間リリース製剤）相当量／ｋｇ、および50mg（製剤例３；４ヶ月リリース製剤）相当量／ｋｇを23Gディスポーザル注射針（テルモ）およびディスポーザル注射筒2.5mL用（テルモ）を用いて懸濁液を背部皮下に単回投与を行った。投与量は5mL／kgで投与した。各群の例数は、5匹で行った。

　各採血ポイントにて、ヘパリンを通した23G注射針付ディスポシリンジを用いて0.5mLの血液を頚静脈より採取し、遠心分離（12,000rpm、10分、4℃）後、血漿を凍結保存（-30℃）した。試験終了後、LC／MS／MSにて化合物１の血中濃度を測定した。

　結果；製剤例１，２、４の血中動態を図５に示す。また、製剤例３の血中動態を図６に示す。

　製剤例２は２週間程度、製剤例１および４は４週間程度の血中動態を示した（図５）。また、製剤例３は４ヶ月程度の血中動態を示した（図６）。

（製剤例５；製剤例１のゼラチンシート製剤の作製例）
　新田ゼラチン社製ゼラチンＬＳ-Ｗに蒸留水を添加後、マグネチックスターラーで適宜攪拌し、ゼラチン２ｗｔ％水溶液を調製した。得られたゼラチン２ｗｔ％水溶液をシャーレに流延後、クリーンベンチ内に静置し、室温下で約４８時間送風乾燥（以下、風乾と略す）し、フィルム状のゼラチンシートを得た。得られたゼラチンシートを真空下で、１１０～１５０℃、６～２４時間の熱脱水架橋処理を施すことにより、６ｃｍ角の水に難溶性の架橋ゼラチンシートを得た。

　上記で得られたゼラチン２ｗｔ％水溶液に、製剤例１の２８６ｍｇを投入後、マグネチックスターラーで適宜攪拌し、均一分散した製剤例１含有ゼラチン水溶液を得た。この製剤例１含有ゼラチン含有水溶液の全量をシャーレに流延後、クリーンベンチ内に静置し、室温下で約４８時間風乾し、５ｃｍ角の薄膜状の製剤例１含有ゼラチンシート製剤を得た。

　架橋ゼラチンシートと製剤例１含有ゼラチンシート製剤を少量の水を用いて接着後、一定時間風乾し、２層シートを得た。

（製剤例６；心筋サポートデバイス（ＰＧＡ）の作製例）
　イヌおよびヒトの心臓の三次元データをＣＴスキャンにより取得した。次に、この得られた三次元データを元に、三次元立体構造を持つイヌおよびヒトの心臓固有の心臓模型を光造形技術により作製した（図７の（ａ））。続いて、イヌおよびヒトの心臓固有の光造形製心臓模型に丁度フィットする形状の薄いフィルム層を作製した（図７の（ｂ））。最後に、得られたフィルムを切開・展開し、複雑三次元形状を持つイヌおよびヒトの固有の心臓にフィットする型紙を得た。

　また、ＣＴスキャンにより取得した三次元データを、直接二次元データに分割・展開し、心臓模型を作製せずに、イヌおよびヒトの固有の心臓にフィットする型紙データを得た。

　図７の（ｂ）に示す、上記にて得られた型紙データを用いて、グンゼ社製ポリグリコール酸縫合糸３－０タイプ（以下、３－０ＰＧＡ糸と略す）を用いて、島精機製ホールガーメント無縫製三次元編機（ＳＷＧ０４１型）により、イヌおよびヒトの心臓の固有形状にフィットする心筋ジャケット（ジャケットＡ）を得た（図７の（ｃ）（イヌ用）、図７の（ｄ）（ヒト用））。

（製剤例７；心筋サポートデバイス（ポリエステル）の作製）　上記製剤例６に従い、グンゼ社製ポリグリコール酸縫合糸３－０タイプ（以下、３－０ＰＧＡ糸と略す）の代りに、特開２００８－１６１３４６号公報に記載の方法に準じ、ポリエステル（テフロン（登録商標）コーティングポリエステル糸の医療用縫合糸６－０（編み糸）／（株）しらかわ）を用い、無縫製型コンピューター横編機（ＭＡＣＨ２－１５３Ｘ１５Ｌ，株式会社島精機製作所製）によるメッシュ編みで心基部部分を袋とじとして、心筋ジャケットを得た。

（製剤例８；一体型心筋サポートデバイスの作製）
　方法；　製剤例６で得られたデバイスの表面に、直接的に製剤例１を固定化する方法を鋭意検討した結果、製剤例６のデバイスに対して、製剤例５で得られた製剤例１含有ゼラチン水溶液を噴霧状に複数回スプレー塗布する事で、製剤例６の表面に分散性良く、製剤例１を固定化させることが出来た（図８の（ａ））。続いて、製剤例５と同様に熱脱水架橋処理を施すことにより、水に難溶性のゼラチン層で被膜された、製剤例１固定化心筋ジャケットを作製することが出来た。

　さらに、噴霧液中の製剤例１の濃度をコントロールする事により、製剤例６表面の製剤例１の固定化量をコントロールすることが出来た（図８の（ｂ）（低濃度）、図８の（ｃ）（高濃度））。

（薬理効果１；イヌ冠動脈心筋虚血モデルを用いた有効性薬理試験）
　実験動物：TOYOビーグル犬、雌性、体重約10kg、月齢約6ヶ月（オリエンタル酵母）を用いた。

　群構成；
　１群：未治療群；再開胸し、心臓観察時間約20分を設定した。
　２群：心筋サポートデバイス（製剤例６）単独群；心筋サポートデバイスのみ　を心臓に装着させた。
　３群：化合物１徐放性製剤（製剤例１）単独群；アテロコラーゲンシートに化合物１ＭＳを浸したもの（化合物１として１０ｍｇ／ｋｇ相当量）を心室全面に付着させ、5-0プロリンで固定した。
　４群：心筋サポートデバイス（製剤例６）群と化合物１徐放性製剤（製剤例１）群の併用群；化合物１徐放性製剤（製剤例１）を生理食塩水に懸濁し（化合物１として１０ｍｇ/ｋｇ相当量）、アテロコラーゲンシート（インテグラン；高研、50mm×50mmの2枚）に浸したものを心筋サポートデバイス（製剤例６）の内側の心臓に付着させた。
　５群：心筋サポートデバイス（製剤例６）群と化合物１ＭＳ製剤例５（ゼラチンシート）の併用群；製剤例５のシート剤（化合物１として１０ｍｇ／ｋｇ相当量）を心臓に貼付後、その上から心筋サポートデバイスを装着した。
　６群：心筋サポートデバイス（製剤例６）群と化合物１ＭＳ製剤例３（１６週間徐放性製剤）の併用群；化合物１徐放性製剤（製剤例３）を生理食塩水に懸濁し（化合物１として３０ｍｇ/ｋｇ相当量）、アテロコラーゲンシート（インテグラン；高研、50mm×50mmの2枚）に浸したものを心筋サポートデバイス（ＰＧＡ；製剤例６）の内側の心臓に付着させた。

　実験方法：初日に採血し、心臓CT、心エコー施行した。その後、左第4～6肋間開胸にて心臓を露出し、心臓表面を走っている冠動脈前下行枝を分枝を含めて、5-0プロリンで結紮し、心筋梗塞作成。その後ただちに1号バイクリルで肋間閉鎖し、2-0ナイロンで皮下および皮膚を閉創した。尚、心臓ＣＴは、Siemens社CT Somatom Emotion 16 sliceを使用し、心機能を測定した。

　１週間後に、採血、心臓CT施行後、初日に開胸した創で再開胸し、各被験物質投与の処置を行った。さらに、３週間後および5週間後に採血し、心臓CT施行した。８週間後にも採血、心臓CT施行後、左右第4～6肋間を開けて、左室、右室カテーテル検査を行った。終了後、KCｌを注射針で右室内腔に直接投与し、心停止後、心臓を摘出した。

　結果：測定値の代表例として、表４に、血中脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の経時変化を示し、表５に、心機能；左室駆出率（LVEF%）の変化を示した。その他の測定項目においても同様の傾向を示した。

　これらの結果から、虚血性心筋症モデルにおいては、未治療群（１群）に比し、心筋サポートデバイス（製剤例６）単独群（２群）、および化合物１徐放性製剤（製剤例１）単独群（３群）、は有意な効果を示したが、化合物１徐放性製剤（製剤例１および３）群と心筋サポートデバイス（製剤例６）群の併用群（４群、５群および６群）は、各々の作用の相乗効果から、各々単剤（２，３群）に比し、飛躍的に著しい有効性の増加が示された。

　なお、血中ＢＮＰ濃度は心不全状態が重症度を増すと増加する。本モデルでは未治療群（１群）において、８週間で約１０．７倍に増加したが、単独群（２群、３群）では、約4.5倍の増加であった。一方、併用群（４群、５群、６群）では、２．８倍と増加が抑制され、画期的に少なかった。また、ＬＶＥＦ％は左室から１回の拍出によって何％の血液が出せるかという値で、重症度が増すと値が少なくなる。８週後において、未治療群（１群）では正常（Ｐｒｅ）値；６２％の正常値から４３％と低下し、重症心不全状態を示していたが、単独群（２群、３群）では５０％程度と改善していた。一方、併用群（４群、５群、６群）ではさらに５４％と改善しており、その効果は画期的であった。

（薬理効果２；イヌ高速ペーシング（拡張型心筋症）モデルを用いた有効性薬理）
　実験動物：TOYOビーグル犬；雌性、体重約10kg、月齢約6ヶ月（オリエンタル酵母）を用いた。

　群構成；
　第１群；未治療群、
　第２群；製剤例３で得られた化合物１のアテロコラーゲンシート単独群、
　第３群；製剤例７の心筋サポートデバイス（ポリエステル）単独群、
　第４群；これら（２、３群）の併用投与群

　試験方法と評価：　初日に、心臓ＣＴおよび心エコーを施行した。その後、左第４～６肋間開胸にて心臓を露出し、右室自由壁にペースメーカーリードを留置し、皮切付近の皮下に留置したペースメーカー（大正医科器械実験用植込み型ペースメーカーＴＮＴ型）と接続した後、これと同時に、上記第１群、第２群、第３群および第４群のいずれかによる治療を施した。その後直ちに約２００／分でペーシング開始し、１号バイクリルで肋間閉鎖し、2-0ナイロンで皮下および皮膚を閉創した。

　４週間後に、心臓ＣＴと心カテーテルを施行し、心機能を測定した。心臓ＣＴの測定には、Siemens社CT Somatom Emotion 16 sliceを使用した。

　結果；表６および表７に示すように、拡張型心筋症モデルにおいても、心機能；ＬＶＥＦ（左室駆出率；％）およびＥｅｓ（心収縮力）の両方において、未治療群（第１群）に比し、製剤例３（第２群）および製剤例７（第３群）の各々単独群は効果を示すが、これらの併用群（第４群）は、各々の作用の相乗効果から、各々単剤に比し、著しい有用性の増加が示された。

　本発明によれば、心臓移植、人工心臓、および細胞移植療法に代わるセルフリーな心血管・心筋再生療法として、例えば、拡張型心筋症、または重症虚血心筋症等に伴う重症心不全に対する予防および／または治療に有用である。また、心臓移植に伴う慢性拒絶、うっ血性心不全、肺高血圧症等による右心不全、および拡張不全等に対する予防および／または治療にも有用である。

　心臓　　　　　　　　　１０
　心筋サポートデバイス　１００，１０６
　シート剤　　　　　　　１０２
　保護シート剤　　　　　１０４

Claims

　薬剤、薬剤保持剤、および心筋サポートデバイスを備える、重症心不全治療材。
　前記薬剤が体内再生因子産生誘導剤である、請求項１に記載の重症心不全治療材。
　前記体内再生因子産生誘導剤が徐放性製剤である、請求項２に記載の重症心不全治療材。
　前記薬剤保持剤が徐放性製剤保持剤である、請求項１に記載の重症心不全治療材。
　体内再生因子産生誘導剤の徐放性製剤、徐放性製剤保持剤および心筋サポートデバイスを備える、請求項１から４のいずれかに記載の重症心不全治療材。
　前記体内再生因子産生誘導剤の徐放性製剤が、前記徐放性製剤保持剤とともにシート剤またはスプレー剤を構成する、請求項５に記載の重症心不全治療材。
　前記体内再生因子産生誘導剤の徐放性製剤が、前記徐放性製剤保持剤を介して前記心筋サポートデバイスにコーティングされている、請求項５または６に記載の重症心不全治療材。
　前記徐放性製剤保持剤が生体吸収性高分子である、請求項５から７のいずれかに記載の重心不全治療材。
　前記生体吸収性高分子が、フィブリン、ゼラチン、コラーゲン、およびヒアルロン酸からなる群より選択される少なくとも１種の高分子である、請求項８に記載の重症心不全治療材。
　前記生体吸収性高分子が、フィブリン、アテロコラーゲンおよびゼラチンからなる群より選択される少なくとも１種の天然高分子である、請求項９に記載の重症心不全治療材。
　前記生体再生因子産生誘導剤の徐放性製剤が生体分解性高分子を用いて作製される請求項５から７のいずれかに記載の重症心不全治療材。
　前記体内再生因子産生誘導剤が、プロスタグランジンＩ_２アゴニスト、ＥＰ_２アゴニスト、およびＥＰ_４アゴニストからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項５から１１のいずれかに記載の重症心不全治療材。
　前記プロスタグランジンＩ_２アゴニストが、以下の一般式（Ｉ）：

（ここで、
　Ｒ^１は、水素原子またはＣ１～４アルキル基であり、
　Ｒ^２は、（ｉ）水素原子、（ii）分岐または環を形成していてもよいＣ１～８アルキル基、（iii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（iv）窒素原子１個を含む４～７員単環、（ｖ）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（vi）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基であり、
　Ｒ^３は、（ｉ）分岐または環を形成していてもよいＣ１～８アルキル基、（ii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（iii）窒素原子１個を含む４～７員単環、（iv）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（ｖ）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基であり、
　ｅは３～５の整数であり、ｆは１～３の整数であり、ｐは１～４の整数であり、ｑは１または２であり、そしてｒは１～３の整数であり、ただし、

が該（iii）または（iv）で示される基である場合には、－（ＣＨ_２）_ｐ－および＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ｒ－は、環上のａまたはｂの位置に結合するものとし、Ｒ^２およびＲ^３中の環は、１個から３個のＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよい）で示される化合物またはその塩である、請求項８に記載の重症心不全治療材。
　前記プロスタグランジンＩ_２アゴニストが、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸またはその塩である、請求項１２に記載の重症心不全治療材。
　前記プロスタグランジンＩ_２アゴニストが、（±）－（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－２－ヒドロキシ－１－［（Ｅ）－（３Ｓ，４ＲＳ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－１－オクテン－６－イニル］－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－ブタン酸またはその塩である、請求項１２に記載の重症心不全治療材。
　前記体内再生因子産生誘導剤が、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸の徐放性製剤である、請求項５から１１のいずれかに記載の重症心不全治療材。
　前記体内再生因子産生誘導剤が、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸のマイクロスフェア（ＭＳ）製剤である、請求項１６に記載の重症心不全治療材。
　前記マイクロスフェア製剤が、生体分解性高分子であるポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸－グリコール酸共重合体またはそれらの混合物、またはハイドロゲルからなる、請求項１７に記載の重症心不全治療材。
　前記生体分解性高分子が、５，０００～５０，０００の重量平均分子量を有するポリ乳酸、ポリグリコール酸または乳酸－グリコール酸共重合体またはそれらの混合物、またはハイドロゲルからなる、請求項１８に記載の重症心不全治療材。
　前記マイクロスフェア製剤における薬物含有率が１５～２０％であり、平均粒子径が２５～３６μｍである、請求項１７から１９のいずれかに記載の重症心不全治療材。
　前記心筋サポートデバイスが、ポリエステル、芳香族ポリアミド繊維、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびポリジオキサノンからなる群から選択される少なくとも１種の高分子から構成される、請求項１から２０のいずれかに記載の重症心不全治療材。
　前記心筋サポートデバイスが、ポリエステルまたはポリグリコール酸からなる群から選択される少なくとも１種の高分子から構成される、請求項２１に記載の重症心不全治療材。
　体内再生因子産生誘導剤が（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸のマイクロスフェア製剤であり、徐放性製剤保持剤がフィブリン、アテロコラーゲンまたはゼラチンであり、心筋サポートデバイスがポリエステル縫合糸またはポリグリコール酸縫合糸で構成されている、請求項５に記載の重症心不全治療材。
　（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸のマイクロスフェア製剤を浸含させたアテロコラーゲンシートまたは当該マイクロスフェア製剤を浸含させたゼラチンシート、およびポリエステル縫合糸またはポリグリコール酸縫合糸で構成された心筋サポートデバイスを備える、請求項２３に記載の重症心不全治療材。
　（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸のマイクロスフェア製剤を含有したアテロコラーゲン水溶液または当該マイクロスフェア製剤を含有したゼラチン水溶液またはフィブリン水溶液を、ポリエステル縫合糸またはポリグリコール酸縫合糸で構成された心筋サポートデバイスにスプレー塗布して構成される、請求項２３に記載の重症心不全治療材。
　拡張型心筋症、重症虚血性心筋症、炎症性心筋炎、心臓移植に伴う慢性拒絶、うっ血性心不全、肺高血圧症等による右心不全、または拡張不全の治療のために使用される、請求項１から２５のいずれかに記載の重症心不全治療材。
　哺乳動物の心臓外部に装着するために使用される、請求項１から２６のいずれかに記載の重症心不全治療材。