JP2008500025A - 腫瘍抗原の生物活性を特異的に阻止するモノクローナル抗体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図4
Description
本出願は、2004年2月12日に出願された米国仮出願第60/544,364号に対して優先権を主張しており、その全体の開示は、この参照により本明細書に組み込まれるものである。
本発明の抗体は、葉酸レセプター−アルファ(FR−α)と特異的に結合する。一部の実施形態において、本発明の抗体は、FR−αの単量体型と特異的に結合する。一部の実施形態において、本発明の抗体は、FR−αの多量体型(例えば、四量体型)と特異的に結合し、FR−αの単量体型と結合しない。本発明の好ましい抗体は、FR−αの生物活性を阻止する。好ましい実施形態において、前記抗体は、FR−αを持った細胞上のFR−αの生物活性を阻止する。本発明の抗体は、好ましくはFR−αを持った細胞の抗体依存性細胞毒性(antibody−dependent cellular cytotoxicity:ADCC)を誘導する。FR−αを持った細胞の例は、これに限られるものではないが、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、腎臓癌、大腸癌、子宮体癌細胞を含むものである。
本発明はまた、本発明の抗FR−α抗体の重鎖及び/若しくは軽鎖をコードする核酸を含む。本明細書において使用される"核酸"若しくは"核酸分子"は、1本鎖若しくは2本鎖のどちらかの任意のDNA若しくはRNA分子を指し、さらに1本鎖の場合、直線状若しくは環状のどちらかの形態のその相補配列の分子を指す。核酸分子を議論する場合、特定の核酸分子の配列若しくは構造は、5’から3’方向において配列が提供されるという通常の約束事に従って本明細書において記載される可能性がある。本発明の一部の実施形態において、核酸は"単離"されている。この用語はDNAに適用される場合、その由来生物の自然発生的なゲノムの中で直接的に接触している配列から分離したDNA分子を指す。例えば、"単離された核酸"は、プラスミド若しくはウイルスベクターのようなベクターに挿入された、又は原核の若しくは真核の細胞或いは宿主生物のゲノムDNAの中に組み込まれたDNA分子を含んでも良い。RNAに適用する場合、"単離された核酸"という用語は、上記に定義されるように単離されたDNA分子によってコードされたRNA分子を主に指す。また、前記用語は、その自然状態(即ち細胞若しくは組織中)においては関連する他の核酸から十分に分離されているRNA分子を指す。単離された核酸(DNA若しくはRNAのどちらか)はさらに、生物学的若しくは人工的手法によって直接産生された分子、及びその産生物の間に存在する他の成分から分離した分子を意味するものであっても良い。
本発明はまた、FR−αと特異的に結合するモノクローナル抗体の産生方法も提供する。本発明の抗体は、in vivo若しくはin vitroで産生される。FR−αに対する抗体を作り出す1つの計画は、FR−αの免疫動物を含む。一部の実施形態において、動物はFR−αの単量体型若しくは多量体型の免疫を持つ。そのような免疫を持つ動物はタンパク質に対する抗体を産生するものである。標準的な方法は、これに限られるものではないが、ハイブリドーマ技術(Kohier & Milstein,(1975)Nature 256:495〜497参照);トリオーマ(trioma)技術;ヒトB細胞ハイブリドーマ技術(Kozbor et al.(1983)Immunol. Today 4:72)、及びヒトモノクローナル抗体を産生するためのEBVハイブリドーマ技術(Cole,et al. in MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY ,Alan R. Liss, Inc.,1985,pp.77−96参照)を含むモノクローナル抗体の開発で知られている。
FR−αに特異的に結合する抗体のスクリーニングは、マイクロタイタープレートがFR−αでコーティングされた酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して達成され得る。一部の実施形態において、陽性反応を示すクローン由来のFR−αに結合する抗体はさらに、例えば、他の葉酸レセプターアイソフォームでコーティングされたマイクロタイタープレートを使用して、FR−β及び/若しくはFR−γなどの他の葉酸レセプターアイソフォームに対するELISA法を基にした分析の反応性についてスクリーニングされる。葉酸レセプターの他のアイソフォームと反応する抗体を産生するクローンは除外され、FR−αのみと反応する抗体を産生するクローンは、さらに増大及び発達するために選択され得る。FR−αに対する抗体の反応性の確認は、例えば、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、子宮体癌、若しくは脳腫瘍細胞由来のタンパク質、及び精製されたFR−αと他の葉酸レセプターアイソフォームとをSDS−PAGEゲル上で流し、続いてメンブレンにブロットするウェスタンブロットアッセイを使用して達成され得る。その後前記メンブレンは抗FR−α抗体を用いてプローブされ得る。FR−αにはあり他の葉酸レセプターアイソフォームにはない反応性は、FR−αに対する反応性の特異性を裏付けるものである。
本発明の抗体産生細胞は、例えば、Spodoptera frugiperda細胞など既知の任意の昆虫発現細胞株を含む。前記発現細胞株はまた、例えばSaccharomyces cerevisiae及びSchizosaccharomyces pombe細胞などの酵母細胞株であっても良い。前記発現細胞株はまた、例えば、ハイブリドーマ細胞(例えば、NS0細胞)、チャイニーズハムスター卵巣細胞、ベイビーハムスター腎細胞、ヒト胚腎臓株293、正常イヌ腎細胞株、正常ネコ腎細胞株、サル腎細胞、アフリカミドリザル腎細胞、COS細胞、非発癌性マウス筋芽G8細胞、線維芽細胞株、ミエローマ細胞株、マウスNIH/3T3細胞、LMTK31細胞、マウスセルトリ細胞、ヒト子宮頸癌細胞、バッファローラット肝細胞、ヒト肺細胞、ヒト肝細胞、マウス乳癌細胞、TRI細胞、MRC5細胞、及びFS4細胞などの哺乳類細胞であっても良い。
抗体精製の方法は当業者に周知である。本発明の一部の実施形態において、抗体精製方法は、ろ過、アフィニティーカラムクロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、及び濃縮を含む。前記ろ過の工程は、好ましくは限外ろ過、及びより好ましくは限外ろ過とダイアフィルトレーション(diafiltration)を含む。ろ過は、好ましくは少なくとも約5〜50倍、より好ましくは10〜30倍、及び最も好ましくは14〜27倍で行われる。アフィニティーカラムクロマトグラフィーは、例えば、PROSEPアフィニティークロマトグラフィー(Millipore,Billerica,Massachusetts)を使用して行われても良い。好ましい実施形態において、前記アフィニティークロマトグラフィーの工程は、PROSEP−VAカラムクロマトグラフィーを含む。溶出液は、溶媒洗剤で洗浄されるものであっても良い。陽イオン交換クロマトグラフィーは、例えば、SP−セファロース陽イオン交換クロマトグラフィーを含むものであっても良い。陰イオン交換クロマトグラフィーは、例えば、これに限られるものではないが、Qセファロース高速流陰イオン交換を含むものであっても良い。前記陰イオン交換の工程は好ましくは非結合であり、それによってDNA及びBSAを含む混入物質の除去が可能である。前記抗体産物は、好ましくは例えばPall DV20 Nanofilterを使用してナノサイズでろ過される。前記抗体産物は例えば限外ろ過及びダイアフィルトレーションを用いて濃縮されても良い。前記方法はさらに、凝集体を除去するためにサイズ排除クロマトグラフィーの工程を含むものであっても良い。
本発明の他の観点は、本発明の抗FR−α抗体の薬剤組成物を特徴付ける。前記薬剤組成物は、患者の腫瘍細胞の成長を阻害若しくは軽減するために使用され得る。抗体の前記組成物は、好ましくはFR−α結合競合物が実質的に存在しないものである。特定の実施形態において、前記薬剤組成物は、注射若しくは注入による投与用に処方されている。
本発明のさらに別の観点によると、キットは、患者における腫瘍細胞の成長を阻害若しくは軽減するために提供される。in vitro若しくはin vivoにおいて異型細胞の存在を確認するためのキットもまた提供される。
本発明の方法は、これらに限られるものではないが、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、子宮体癌、若しくは脳腫瘍細胞を含む表面上にFR−αが存在している異型若しくは癌細胞を検出する方法を含む。前記方法は、in vitroの生体試料、若しくはin vivoにおいて行われ得る。本発明による異型細胞を検出する方法は、本発明の抗FR−α抗体を生体サンプルと接触させること、若しくは本発明の抗FR−α抗体を患者へ投与することを含むものであり、前記抗体は、例えばこれらに限られるものではないが、放射性、蛍光、若しくは色素体の物質(例えば111In−DOTA)などの検出可能な標識で標識化され、細胞への前記抗体の結合を確認する。前記検出可能な標識は酵素であっても良い。
本発明の方法は、FR−αの増加した発現と関連した腫瘍性状態を有すると認定されたヒト及び非ヒト動物における使用に適している。本発明の恩恵を受ける非ヒト動物は、ペット、外来種(例えば動物園の動物)、及び家畜を含む。好ましくは、非ヒト動物は哺乳類である。
実施例1 抗FR−α抗体産生細胞の生成
マウス抗体LK26は、絨毛癌細胞株Lu−75(c)に対してもたらされた。LK26は、米国特許第6,124,106号公報の方法に従ってCDR移植によってヒト化し、NS0細胞株で発現するIgG1(IgG1/κサブタイプ)を産出した。前記NS0細胞株にhPMS2−134発現プラスミドを導入した。MMR遺伝子は、哺乳類のポリアデニル化信号が後を続くクローニング部位の上流に伸長因子プロモーターを含む、pEF発現ベクター内にクローニングした。このベクターはまた、このプラスミドを保持する細胞の選択を可能にするNEOr遺伝子を含む。簡単に言えば、細胞に、製造者プロトコール(Life Technologies)に従い、ポリリポソームを使用して、細胞にそれぞれ1μgのベクターを導入した。その後細胞を10日間0.5mg/mlのG418中で選択し、G418耐性細胞を遺伝子発現の分析のために全体的に集めた。pEFコンストラクトは、ポリリンカークローニング部位の5’末端と並列されているエキソン2からEF遺伝子のエキソン1を分割するイントロンを含む。これは、高速な逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)が、スプライシング産物を発現する細胞をスクリーニングすることを可能にしている。細胞を単離し、それらのRNAを以前に報告された(Nicolaides N.C., Kinzler, K.W., and Vogelstein,8.(1995)PMS2の5’領域の分析が、異種転写産物、及び新規オーバーラップ遺伝子を明らかにする(Analysis of the 5’ region of PMS2 reveals heterogeneous transcripts and a novel overlapping gene)Genomics29:329−334)トリゾール方法を使用して抽出した。
この文書の範囲内にある方法の適用は、例えば、これらに限られるものではないが、配列ID番号2、若しくは3のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列ID番号5、若しくは6のアミノ酸配列を含む重鎖とを有する抗体を含む本発明のFR−α抗体など、FR−α結合競合物が実質的に存在しない細胞、若しくは実質的に標的免疫グロブリンのみを産生する細胞を作り出すためのMMR不全免疫グロブリン産生細胞の使用である。図4は、高親和性MAbsを産生するクローンを同定するためのスクリーニング手順の要点を述べている。分析はプレート酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)の使用することによって、高親和性MAbsを産生するクローンをスクリーニングする。1つの免疫グロブリン産生細胞を含む96ウェルプレートは0.5mg/mlのG418を加えた成長培地中で培養し、クローンが発現ベクターを保持することを確保した。プレートをhIgGプレートELISAを使用してスクリーニングし、これによって96ウェルプレートはFR−αでコーティングした。また、前記プレートは、抗FR−α抗体に対する特定の抗体でコーティングした。免疫グロブリン産生細胞がヒトではない場合の別の方法として、前記プレートを抗ヒトIgG1抗体でコーティングした。プレートをカルシウム及びマグネシウムを含まないリン酸緩衝生理食塩溶液(PBS−/−)で3回洗浄し、5%ドライミルクを含む100μlsのPBS−/−中で室温で1時間ブロッキングした。ウェルをすすぎ、それぞれの細胞クローンからの条件培地の1:5の希釈液を含む100μlsのPBS溶液で2時間インキュベートした。プレートをPBS−/−で3回洗浄し、抗ヒトIgG抗体などの二次抗体と結合したヒツジ抗マウスホースラディッシュペルオキシダーゼ(horse radish peroxidase:HRP)の1:3000希釈液を含む50μlsのPBS溶液において1時間室温でインキュベートした。その後プレートをPBS−/−で3回洗浄し、50μlsのTMB−HRP基質(BioRad)において15分間室温でインキュベートし、各クローンによって産生された抗体の量を検出した。50μlsの500mM重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止させ、BioRadプレートリーダーを用いてOD415nmで分析した。その後バックグランド細胞(ベクターのみを持つコントロール細胞;ドミナントネガティブなミスマッチ修復対立遺伝子を含まないコントロール細胞)より増した信号を提示するクローンを単離し、3回の実験のELISAデータのさらなる特徴付け及び確認のために、10mlの培地に展開した。ELISAはまた、同じクローンからの条件培地(CM)上で行い、各ウェルの条件培地内の全Ig産物を測定した。増加したELISAの信号を産生し、増加した抗体価を有するクローンは、さらにその後FR−α結合競合物が実質的に存在しない変異体に対して分析した。ELISAによって測定されるより高いOD値を産生するクローンは、さらに、FR−α結合競合物の欠如を確認するためにに遺伝子レベルで分析し、従って強いELISA信号が得られた。簡単に言えば、100,000細胞を集菌し、上述したようにトリアゾールの方法を使用してRNAを抽出した。RNAは、製造者(Life Technology)による提案のようにSuperscript IIを使用して逆転写し、可変軽鎖及び重鎖内に含まれる抗原結合部位をPCR増幅した。
モノクローナル抗体のFR−αの四量体型への結合をウェスタンブロットによって示した。簡単に言えば、SK−Ov−3及びIGROV腫瘍細胞をヌードマウスにおいて増殖して摘出した。腫瘍組織は、Dounce組織ホモジナイザーで2ml15〜20のストロークでRIPAバッファーに溶解した。不溶性物質を遠心分離によって取り除き、上澄みの総タンパク質をBioRadタンパク質アッセイを使用して測定した。異なる実験では、5μg若しくは20μgのタンパク質のいずれかを非還元状況下で4〜12%のBis−Trisゲル(MES)に流した。電気泳動したタンパク質をPVDF膜に移した。前記膜をBlotto(5%milk、0.05%TBS−T)でブロッキングした。LK26ハイブリドーマ細胞からの培地の上澄みの1:100希釈物、及び0.1%NaN3の全濃度は、一次抗体としてBlotto阻止溶液に直接加え、前記膜を一晩中インキュベートした。前記膜を0.05%TBS−Tで洗浄し、Blotto阻止溶液中の二次抗体(ホースラディッシュペルオキシダーゼで標識化されたヒツジα−マウスIgG(重鎖及び軽鎖))を加えた。前記膜は、Super Signal West Pico ECL試薬を使用して現像した。結果は図1に示した(レーン1、SK−Ov−3;レーン2、IGROV)。この結果は、FR−αを過剰発現する特定の腫瘍が単量体FR−α以上の多量体FR−αの産生を助けることを示唆する。この発見は、腫瘍組織を破壊するためのFR−αの四量体型を特異的に認識するモノクローナル抗体によって有効利用され、一方で正常細胞(一般的にFR−αの単量体型を発現する)は無傷に残される。
FR−αの発現はまた大腸菌において評価した。簡単に言えば、ヒスチジンタグ(pBAD−His−hFR−α)を持つFR−αのコード配列を含むプラスミドを大腸菌細胞に導入した。プラスミドpBAD−His−hFR−αを含む大腸菌の培養液をOD600=1.0まで培養した。その後、アラビノースを終濃度0.2%まで添加し、図2で示される時点において検体を採取した。25mlの4×LDS検体バッファーを65ml培養液に加えることによって大腸菌溶解物を調整した。JAR細胞は、10%FBS、L−グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、及びペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI1640培地中で増殖した。前記培地を前記細胞から除去し、RIPAバッファーを培養プレートに直接加え、JAR細胞抽出対照に対して前記細胞を溶解するために播種した。検体を4〜12%NuPAGEゲル(MES)上で分離し、PVDF膜に移した。TBST+5%milk中で一晩ブロッキングした後、前記膜をmAb LK26の1:1000希釈物を1時間、その後二次抗体(ホースラディッシュペルオキシダーゼと結合したヒツジα−マウスIg)の1:10000希釈物を1時間プローブした。5分の暴露の後、Pierce Super Signalフェムトを用いて抗体の検出を行った。結果を図2に示す(レーン1、大腸菌+pBAD−His−hFRa、180分誘導;レーン2、大腸菌+pBAD−His−hFRa、90分誘導;レーン3、大腸菌+pBAD−His−hFRa、60分誘導;レーン4、大腸菌+pBAD−His−hFRa、30分誘導;レーン5、大腸菌+pBAD−His−hFRa、15分誘導;レーン6、大腸菌+pBAD−His−hFRa、未誘導;レーン7、JAR細胞抽出)。
Holm et al.(1997)Biosci.Reports17(4):415−427に記述されるように、FR−αの多量体がTriton X−100ミセル中の人工的な集合体ではないことを証明するため、腫瘍の抽出物を1×RIPA(1%Triton X−100、0.1%SDS、180mM NaCl、20mMリン酸カリウム、pH=7.2)、若しくは1×PBS(150mM NaCl、20mMリン酸化リム、pH=7.2)のいずれかを用いて希釈した。すべての検体に対して、1ug/ulのストックIGROV抽出物を使用した。希釈後、4×LDS検体バッファーを各検体に加えて1×の終濃度にした。前記検体をMESランニングバッファーで4〜12%Bis−Trisゲル上に添加した。電気泳動の後、前記タンパク質をPVDF膜に移した。移したタンパク質を含む膜をBlotto(5%脱脂乳、1×TBS、0.05%Tween−20)で室温で48時間ブロッキングした。前記膜を一次抗体(1ug/ml LK26抗体)と共にインキュベートした後洗浄することよって現像し、そして二次抗体(Blotto中のHRP結合ヒツジα−マウスIgG)と共にインキュベートした。さらなる洗浄工程の後、前記膜をSignal West Pico ECL試薬を用いて現像し、1分間暴露した。結果を図3に示した(lane1、PBSの1:100希釈;lane2、PBSの1:50希釈;lane3、PBSの1:25希釈;lane4、PBSの1:10希釈;lane5、RIPAの1:100希釈;lane6、RIPAの1:25希釈;lane7、RIPAの1:10希釈;M、分子量マーカー、lane8、RIPAの1:1希釈)。矢印は単量体(1×)及び四量体(4×)を指し示す。未処理物はFR−αの四量体を崩壊させた。この結果は、FR−αを過剰発現する特定の腫瘍が従来は人工のゲルろ過サンプル調合としてのみ示されたFR−αの多量体型を発現することを指し示す。
hPMS−134を発現するmAb産生細胞は、ライミング希釈によってサブクローン化し、平底96ウェルプレートに播種した。播種密度は、単一クローン性に近づけるために、プレートにつき40個のシングル細胞コロニーとなるように実験的に決定した。
組織準備。ヒト組織検体は検視解剖若しくは生体検査で得た。試験に用いた組織は、副腎、血液細胞(顆粒球、リンパ球、単球、血小板)、血管(内皮)、骨髄、脳(大脳(皮質)、小脳)、胸(乳腺)、目、胃腸管(結腸(大腸)、食道、小腸、胃)、心臓、腎臓(糸球体、細管)、肝臓、肺、リンパ節、卵巣及び卵管(輸卵管)、膵臓、副甲状腺、末梢神経、下垂体、胎盤、前立腺、唾液腺、皮膚、脊髄、脾臓、横紋(骨格)筋、睾丸、胸腺、甲状腺、扁桃腺、尿管、膀胱、子宮(体(子宮内膜)、頸部)、卵巣癌(癌細胞)、卵巣癌(間質線維芽細胞)を含むものであった。新鮮な未固定の組織検体を鋳型の中に設置し、TISSUE−TEK O.C.T.包埋剤の中のドライアイス上で冷凍した。組織検体を断片化し、アセトンを用いて室温で10分間固定した。組織は、染色まで−70℃以下に保存した。染色の直前に、スライドを10%中性緩衝ホルマリンで固定した。
腫瘍抗原に対する非結合治療用モノクローナル抗体の作用の主要な様式の1つは、免疫エフェクター集団の腫瘍細胞への補充を通ずるものである(Clynes R,Takechi Y,Moroi Y,Houghton A,Ravetch JV.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1998 Jan 20;95(2):652−6;Clynes RA,Towers TL,Presta LG,Ravetch JV.Nat.Med.2000 Apr;6(4):443−6)。高親和性抗体は同じ抗原を認識する低親和性対応物と比べて、腫瘍細胞に対してより効果的な免疫エフェクターの補充を示すように、任意の抗体が免疫エフェクター細胞を腫瘍細胞へ補充することができるという能力は、腫瘍細胞表面の同族抗原に対する抗体の親和性によって影響を受けるということが推測される。限られた報告であるが、in vitroにおいて(Alsmadi,0.and Tilley,SA.J.Virol.1998 Jan;72(1):286−293;McCall,AM.,Shahied,L.,Amoroso,AR.,Horak,EM.,Simmons,RH.,Nielson,U.,Adams,GP.,Schier,R.,Marks,JD.,Weiner,LM.J.Immunol.2001 May 15;166(10):6112−7)、及びin vivoにおいて(Velders,MP,van Rhijn,CM.,Oskam,GJ.,Warnaar,SO.and Litvinov,SV.J.Cancer 1998;78(4):476〜483)このような関係の実証が、限られた中で報告されている。そのような相互関係が存在の有無を決定するために、表面プラスモン共鳴分光計によって抗−FR−α抗体のin vitro ADCC活性及びこれらの抗体の親和性を関連抗体に対して比較した。
SKOV−3腫瘍細胞株は、培養及び腫瘍異種移植片の両細胞においてFR−αを発現することが示されていた。抗体は、マウスのSKOV−3細胞の腫瘍異種移植モデルを用いてin vivoにおいて評価した。パクリタキセルをポジティブコントロールとして使用した。ネガティブコントロールは、非特異的マウスIgGに適合したアイソタイプ、及び溶媒コントロールであった。ネガティブコントロールに対する抗体による腫瘍増殖の阻害は、前記抗体が卵巣癌の治療に有益であることの指標である。前記抗体は、好ましくは少なくとも約58%の腫瘍増殖阻害を示すものである。
スルホローダミンB(SRB)テスト(Keepersら((1991) Eur. J. Cancer 27:897−900によって修飾されたように、Shekan et al.(1990)J.Nat.Cancer Inst.82:107−112)は、抗葉酸化合物を用いた治療に対する癌細胞の感受性における抗体治療の効果をテストするために使用した。簡潔には(Backus et al.(2000)Int.J.Cancer 87:771〜778に記載されたように)、細胞を96ウェルフラット−ボトムプレート(三つ組)における100μl培養液(テストするために選択されたそれぞれの特定細胞株に対する使用が適しているもの)中で播種した。播種密度は、使用した細胞種に従って変わるが、例えば大腸癌細胞では8,000細胞/ウェル、頭頚部の扁平上皮癌細胞では15,000細胞/ウェルとする。前記細胞は、1〜100μg/mlの抗葉酸受容体抗体の存在下で培養した。24時間後、培養液を含む薬剤100μlを添加し、細胞をさらに72時間培養した。5−フルオロ−2’−デオキシ−ウリジン−5’−1リン酸(FdUMP)、ロイコボリン、ZD1649、MTA、GW1843U89、ZD9331、AG337、及びPT523などの薬剤濃度の範囲は、1×10−5〜1×10−11Mであった。5−FUは、10μMロイコボリンの存在下或いは非存在下で1×10−4〜1×10−10Mの範囲でテストした。薬剤への暴露の72時間後、前記細胞はトリクロロ酢酸(TCA)で固定し、SRBタンパク質色素で染色した。結果は、Petersら((1993)Int.J.Cancer 54:450〜455)によって報告された以下の公式に従って、薬剤暴露期間の最初と最後での光学密度(OD540)における違いに基づいた対照増殖%として示した。
併用治療のために、卵巣癌細胞に対する上述したアッセイ及び本発明のモノクローナル抗体を用いて、有効性をin vitroで決定した。当業者であればin vitro有効性アッセイから用量を想定し、患者における有効な範囲を決定することが可能である。さらに、投与として当技術分野で許容されている抗体の用量は様々な葉酸阻害剤として許容され、最少量で最大限の利益を達成するように調節されている用量と適合可能である。当業者であればこれらの用量を調節し、ルーチン実験、特に上で提供された抗体に対する用量のガイダンスによって、及びin vitroにおける効果を決定するために記載されたアッセイによって望ましい効果を達成することができる。
Claims (91)
- 葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する精製された抗体。
- 請求項1の抗体において、前記抗体は、FR−αの生物活性を阻止するものである。
- 請求項1の抗体において、前記抗体は、FR−α産生細胞の抗体依存性細胞傷害を誘導するものである。
- 請求項1の抗体において、前記抗体の親和力は、少なくとも約1×10−7Mである。
- 請求項1の抗体であって、この抗体は、配列ID番号5のアミノ酸配列を含む重鎖を有するものである。
- 請求項1の抗体であって、この抗体は、配列ID番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖を有するものである。
- 請求項5の抗体であって、この抗体は、配列ID番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖を有するものである。
- 請求項1の抗体において、前記抗体は、細胞毒性物質と結合されるものである。
- 請求項1の抗体を発現する細胞。
- 葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する抗体を発現する細胞において、前記細胞は、FR−α結合競合物が実質的に存在しないものである細胞。
- 葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドであって、前記重鎖は、配列ID番号5のアミノ酸配列を有するものであるポリヌクレオチド。
- 請求項11のポリヌクレオチドにおいて、このポリヌクレオチドは、配列ID番号7の核酸配列を有するものである。
- 葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドにおいて、前記軽鎖は、配列ID番号2のアミノ酸配列を有するものであるポリヌクレオチド。
- 請求項13のポリヌクレオチドであって、このポリヌクレオチドは、配列ID番号8の核酸配列を有するものである。
- FR−αと特異的に結合する抗体の軽鎖をさらにコードする請求項11のポリヌクレオチドにおいて、前記軽鎖は、配列ID番号2のアミノ酸配列を有するものである。
- 請求項15のポリヌクレオチドであって、このポリヌクレオチドは、配列ID番号8の核酸配列を有するものである。
- 葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドを有するベクターにおいて、前記重鎖は、配列ID番号5のアミノ酸配列を有するものであるベクター。
- 葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを有するベクターにおいて、前記軽鎖は、配列ID番号2のアミノ酸配列を有するものであるベクター。
- 葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドにおいて、前記重鎖は配列ID番号5のアミノ酸配列を有するものであるポリヌクレオチドと、葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドにおいて、前記軽鎖は配列ID番号2のアミノ酸配列を有するものであるポリヌクレオチドとを有するベクター。
- 請求項15のポリヌクレオチドを有するベクター。
- 葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドにおいて、前記重鎖は配列ID番号5のアミノ酸配列を有するものであるポリヌクレオチドと、葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを有する発現細胞において、前記軽鎖は配列ID番号2のアミノ酸配列を有するものであるポリヌクレオチドとを有する発現細胞。
- 葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する抗体の重鎖と、葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドとを有する発現細胞において、前記重鎖は配列ID番号5のアミノ酸配列を有するものであり、前記軽鎖は配列ID番号2のアミノ酸配列を有するものである発現細胞。
- 請求項17のベクターを有する発現細胞。
- 請求項18のベクターを有する発現細胞。
- 請求項19のベクターを有する発現細胞。
- 請求項20のベクターを有する発現細胞。
- 葉酸レセプター−α(FR−α)と特異的に結合する抗体を有する薬剤組成物において、前記組成物は、FR−α結合競合物が実質的に存在しないものである薬剤組成物。
- 請求項27の薬剤組成物において、前記抗体は、配列ID番号5のアミノ酸配列を含む重鎖を有するものである。
- 請求項27の薬剤組成物において、前記抗体は、配列ID番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖を有するものである。
- 請求項27の薬剤組成物において、前記抗体は、配列ID番号5のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列ID番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有するものである。
- 請求項27の薬剤組成物において、前記抗体は、FR−αの生物活性を阻止するものである。
- 請求項27の薬剤組成物において、前記抗体のFR−αに対する結合親和力は、少なくとも約1×10−7Mである。
- 請求項27の薬剤組成物において、この薬剤組成物はさらに、細胞毒性物質を有するものである。
- 請求項33の薬剤組成物において、前記抗体は、前記細胞毒性物質と結合されるものである。
- 請求項27の薬剤組成物において、この薬剤組成物はさらに、抗葉酸複合体を有するものである。
- 葉酸レセプター−αと特異的に結合する抗体を産生する方法であって、この方法は、請求項23の細胞を培養する工程を有するものである。
- 葉酸レセプター−αと特異的に結合する抗体を産生する方法であって、この方法は、請求項24の細胞を培養する工程を有するものである。
- 葉酸レセプター−αと特異的に結合する抗体を産生する方法であって、この方法は、請求項25の細胞を培養する工程を有するものである。
- 葉酸レセプター−αと特異的に結合する抗体を産生する方法であって、この方法は、請求項26の細胞を培養する工程を有するものである。
- 葉酸レセプター−αと特異的に結合する抗体を産生する方法であって、この方法は、請求項9の細胞を培養する工程を有するものである。
- 葉酸レセプター−αと特異的に結合する抗体を産生する方法であって、この方法は、請求項10の細胞を培養する工程を有するものである。
- 抗体産生細胞を作り出す方法であって、前記方法は、配列ID番号5のアミノ酸配列をコードする核酸配列と、配列ID番号2のアミノ酸配列をコードする核酸配列とを有する細胞のミスマッチ修復を阻害する工程と、葉酸レセプター−アルファ(FR−α)と特異的に結合する抗体を産生する細胞を選択する工程とを有するものであり、前記細胞によって産生された実質的に全ての抗体は、配列ID番号5のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列ID番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖を有するものである方法。
- 請求項42の方法において、前記ミスマッチ修復を阻害する工程は、ミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブな阻害物質を前記細胞に導入する工程を有するものである。
- 請求項42の方法において、前記細胞は、配列ID番号5のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列ID番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖を有する前記抗体を少なくとも約90重量%有する抗体を産生するものである。
- 請求項42の方法において、この方法はさらに、前記細胞の遺伝的安定性を回復する工程を有するものである。
- 請求項42の方法に従って産生した細胞。
- 葉酸レセプター−αと特異的に結合する抗体を産生する方法であって、この方法は、請求項46の細胞を培養する工程を有するものである。
- 葉酸レセプター−アルファ(FR−α)と特異的に結合する抗体を発現し、更にFR−α結合競合物が実質的に存在しない細胞を作り出す方法であって、配列ID番号5のアミノ酸配列をコードする核酸配列、及び配列ID番号2のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む細胞のミスマッチ修復を阻害する工程と、少なくとも約1×10−7Mの結合親和力を有する葉酸レセプターアルファ(FR−α)と特異的に結合する抗体を発現する細胞を選択する工程とを有する方法。
- 請求項48の方法において、前記ミスマッチ修復を阻害する工程は、ミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブな阻害物質を前記細胞に導入する工程有するものである。
- 請求項48の方法において、この方法はさらに、前記細胞の遺伝的安定性を回復する工程を有するものである。
- 請求項48の方法に従って産生した細胞。
- 葉酸レセプター−αと特異的に結合する抗体を産生する方法であって、請求項51の細胞を培養する工程を有する方法。
- FR−αの増加した発現と関連する異型細胞の成長を阻害する方法であって、この方法は、請求項27の薬剤組成物をそのような異型細胞を保持する患者に投与する工程を有するものである。
- 請求項53の方法において、前記異型細胞は、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、子宮体癌、若しくは脳腫瘍細胞である。
- 請求項53の方法において、前記異型細胞は、卵巣癌細胞である。
- 請求項53の方法において、前記患者は、ヒトの患者である。
- 請求項53の方法において、前記薬剤組成物は、少なくとも1つの細胞毒性物質を含むものである。
- 請求項57の方法において、前記細胞毒性物質は、前記薬剤組成物の抗体と結合されるものである。
- 請求項53の方法において、この方法はさらに、前記患者に抗葉酸化合物を投与する工程を有するものである。
- その表面に葉酸レセプター−アルファ(FR−α)が存在する異型細胞を検出する方法であって、前記細胞をFR−αと特異的に結合する抗体と接触させる工程と、前記抗体の前記細胞への結合を確定する工程とを有する方法。
- 請求項60の方法において、前記抗体は、前記FR−αの生物活性を阻止するものである。
- 請求項60の方法において、前記抗体は、配列ID番号5のアミノ酸配列を有する重鎖を有するものである。
- 請求項60の方法において、前記抗体は、配列ID番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖を有するものである。
- 請求項60の方法において、前記抗体は、配列ID番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と配列ID番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖とを有するものである。
- 請求項60の方法において、前記細胞に前記抗体を接触させる前記工程は、FR−α結合競合物がない時に生じるものである。
- 請求項60の方法において、前記癌細胞は、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、子宮体癌、若しくは脳腫瘍細胞である。
- 請求項60の方法において、前記癌細胞は、卵巣癌細胞である。
- 請求項60の方法において、前記抗体は、検出可能な標識で標識化されたものである。
- 請求項60の方法であって、この方法は、in vitroで前記癌細胞を検出する工程を有するものである。
- 請求項60の方法であって、この方法は、in vivoで前記癌細胞を検出する工程を有するものである。
- 葉酸レセプター−α(FR−α)の増強された発現と関連する異型細胞の成長を阻害する方法であって、FR−αと特異的に結合する抗体を含む組成物を前記異型細胞を保持した患者に投与する工程を有する方法。
- 請求項71の方法において、前記抗体は、FR−α産生細胞上のFR−αの生物活性を阻止するものである。
- 請求項71の方法において、前記組成物は、FR−α結合競合物が実質的に存在しないものである。
- 請求項71の方法において、前記抗体は、配列ID番号5のアミノ酸配列を含む重鎖を有するものである。
- 請求項71の方法において、前記抗体は、配列ID番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖を有するものである。
- 請求項71の方法において、前記抗体は、配列ID番号5のアミノ酸配列含む重鎖と、配列ID番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖を有するものである。
- 請求項71の方法において、前記異型細胞は、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、子宮体癌、若しくは脳腫瘍細胞である。
- 請求項71の方法において、前記異型細胞は、卵巣癌細胞である。
- 請求項71の方法において、前記患者は、ヒトの患者である。
- 請求項71の方法において、前記抗体は、細胞毒性物質と結合するものである。
- 請求項71の方法において、前記患者はさらに、少なくとも1つの抗葉酸化合物を投与されるものである。
- 癌を有する患者を治療する方法であって、この方法は、前記患者に請求項27の薬剤組成物を投与する工程を有するものである。
- 請求項81の方法において、前記癌は、上皮性癌である。
- 請求項81の方法において、前記癌は、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、子宮体癌、若しくは脳腫瘍細胞である。
- 請求項81の方法において、前記癌は、卵巣癌である。
- 請求項81の方法において、前記患者は、ヒトの患者である。
- 請求項81の方法において、前記薬剤組成物は、少なくとも1つの細胞毒性物質を含むものである。
- 請求項87の方法において、前記細胞毒性物質は、前記薬剤組成物の抗体と結合するものである。
- 請求項81の方法であって、この方法はさらに、前記患者に抗葉酸複合体を投与する工程を有するものである。
- 請求項81の方法において、前記薬剤組成物は、前記抗葉酸複合体を有するものである。
- キットであって、葉酸レセプター−アルファ(FR−α)と特異的に結合し、さらにFR−αの生物活性を阻止する抗体を含むキット。
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