JP4473257B2 - インスリン様成長因子i受容体に対する抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、IGF−IRに結合し、そしてIGF−IRへのIGF−I及びIGF−IIの結合を阻害する抗体を含んで成り、ここで前記抗体は、IgG1イソタイプのものであり、1:3〜3:1のIGF−IRへのIGF−Iの結合の阻害:IGF−IRへのIGF−IIの結合の阻害の比を示し、そして100nMの前記抗体の濃度での24時間後、IGF−IR発現細胞の調製物の20%又はそれ以上の細胞の細胞死を抗体−依存性細胞毒性(ADCC)により誘発することを特徴とする。
好ましくは、さらに、本発明の抗体は、100nMの前記抗体の抗体濃度での4時間後、IGF−IR発現細胞の調製物の20%又はそれ以上の細胞の死をCDCにより誘発する。
好ましくは、50nMの濃度で、本発明の抗体は、腫瘍細胞においてIGF−IRのIGF−I介在性シグナルトランスダクションを完全に阻害する。
−配列番号1のCDR1(aa31-35)、CDR2(aa50-66)及びCDR3(aa98-108)(ここで、アミノ酸31はアスパラギン又はセリンであり、アミノ酸66はグリシンであるか又は欠失され得、そしてアミノ酸104はグルタミン酸又はアスパラギン酸であり得る)を、CDRとして含んで成る抗体H鎖;
好ましいCDRは、次のものである:(a)配列番号1のCDR1(aa31-35)、CDR2(aa50-65)及びCDR3(aa98-108)(ここで、アミノ酸31はアスパラギン又はセリンであり、そしてアミノ酸104はグルタミン酸又はアスパラギン酸である)、及び(b)配列番号2のCDR1(aa24-34)、CDR2(aa50-56)及びCDR3(aa89-97)。
CDR番号付け及び定義は、Kabat, E. (例えば、 Johnson, G. , など. , Nucl. Acids Res. 28 (2000) 214-218)に従って提供される。
配列番号1の可変領域(VH)(ここで、アミノ酸(aa)30はセリン又はアルキニンを示し、aa31はアスパラギン又はセリンを示し、aa94はヒスチジン又はチロシンを示し、そしてaa104はアスパラギン酸又はグルタミン酸を示す)、及びヒトH鎖不変領域(CH)から成るH鎖;及び
配列番号2の可変領域(VL)(ここで、aa96はプロリン又はイソロイシンを示し、aa100はプロリン又はグルタミンを示し、aa103はアルギニン又はリシンを示し、aa104はバリン又はロイシンを示し、そしてaa105はアスパラギン酸又はグルタミン酸を示す)、及びヒトL鎖不変領域(CL)のいずれかであるポリペプチドをコードする。
抗体は、配列番号1−6の可変鎖により特徴づけられる抗体との競争において、ヒトIGF-IR(EC2.7.112, SwissProto PO8069)に結合する。
抗体はさらに、10-8M(KD)又はそれ以下、好ましくは約10-8〜10-11Mの親和性により特徴づけられる。
−配列番号1のCDR1(aa31-35)、CDR2(aa50-66)及びCDR3(aa98-108)(ここで、アミノ酸31はアスパラギン又はセリンであり、アミノ酸66はグリシンであるか又は欠失され得、そしてアミノ酸104はグルタミン酸又はアスパラギン酸であり得る)を、CDRとして含んで成る抗体H鎖;
−配列番号2のCDR1(aa18-34又はaa24-34)、CDR2(aa50-56)及びCDR3(aa89-98)(ここで、アミノ酸96はプロリン又はイソロイシンであり得、そしてアミノ酸98はフェニルアラニンであるか又は欠失され得る)を、CDRとして含んで成る抗体L鎖を有する相補性決定領域(CDR)を含んで成る抗体を提供する。
好ましくは、本発明は、
配列番号1の可変領域(VH)(ここで、アミノ酸(aa)30はセリン又はアルギニンを示し、aa31はアスパラギン又はセリンを示し、aa94はヒスチジン又はチロシンを示し、そしてaa104はアスパラギン酸又はグルタミン酸を示す)、及びヒトH鎖不変領域(CH)から成るH鎖;及び
配列番号2の可変領域(VL)(ここで、aa96はプロリン又はイソロイシンを示し、aa100はプロリン又はグルタミンを示し、aa103はアルギニン又はリシンを示し、aa104はバリン又はロイシンを示し、そしてaa105はアスパラギン酸又はグルタミン酸を示す)、及びヒトL鎖不変領域(CL)から成るL鎖により特徴づけられる抗体を含んで成る。
H鎖における
aa 30 Arg, aa 31 Asn, aa 94 Tyr 及び aa 104 Asp(抗体1A), 又は
aa 30 Arg, aa 31 Ser, aa 94 Tyr 及び aa 104 Asp(抗体8), 又は
aa 30 Ser, aa 31 Asn, aa 94 His 及び aa 104 Glu(抗体23)の組合せが好ましい。
aa 96 Pro, aa 100 Pro, aa 103 Lys, aa 104 Val 及び aa 105 Asp(抗体1A及び8), 又は
aa 96 Ile, aa 100Gln, aa 103 Arg, aa 104 Leu 及び aa 105 Glu(抗体23)の組合せが好ましい。
本発明の抗体は、ビークル処理された動物に比較して、適切な異種移植腫瘍モデルにおいて進行する時間を相当に延長し、そして腫瘍増殖を低める。抗体は、IGF−I及びIGF−IIについてのほぼ等しい態様で、インビトロ及びインビボにおいてIGF−IRへのIGF−I及びIGF−IIの結合を阻害する。
本発明はさらに、そのような本発明の拮抗性ポリクローナル抗体を生成するハイブリドーマ細胞系を提供する。
本発明の好ましいハイブリドーマ細胞系< IGF-1R > HuMab クローン la(抗体1A、Ab 1A又はAk 1A), < IGF-1R > HuMab クローン 23(抗体23) 又は < IGF-1R > HuMab クローン 8(抗体8)は、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ), Germanyに寄託されている:
本発明はさらに、そのような抗体をコードする核酸、前記核酸を含む発現ベクター、及びそのような抗体の組換え生成のための宿主細胞を提供する。
本発明はさらに、そのような抗体の組換え生成方法も提供する。
本発明はさらに、癌処理のためへの、及び本発明の医薬組成物の製造のためへの本発明の抗体の使用を包含する。さらに、本発明は、本発明の医薬組成物の製造方法を包含する。
本発明はさらに、医薬的に許容できるキャリヤーに、そのような抗体を含んで成る医薬組成物を提供する。1つの態様においては、医薬組成物は、製品又はキットに包含され得る。
本発明はさらに、原核又は真核宿主細胞において本発明の核酸を発現することができる、前記核酸を含むベクターを含んで成る。
本発明はさらに、原核又は真核宿主細胞において本発明の核酸を発現し、そして前記細胞から前記抗体を回収することを特徴とする、本発明の組み換えヒト抗体の生成方法を包含する。本発明はさらに、そのような組み換え方法により得られる抗体を包含する。
用語“抗体”とは、本発明の特徴的性質が維持される限り、種々の形の抗体、例えば完全な抗体、抗体フラグメント、ヒト抗体、ヒト型化抗体及び遺伝子的に構築された抗体を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
用語“核酸分子”とは、本明細において使用される場合、DNA分子及びRNA分子を包含する。核酸分子は、一本鎖又は二本鎖であり得るが、しかし好ましくは、二本鎖DNAである。
IGF−IRへの結合は、BIAcore アッセイ (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden)により調べられ得る。結合の親和性は、ka(抗体/抗原複合体からの抗体の会合についての速度定数)、kd(解離定数)、及びKD(kd/ka)により定義される。本発明の抗体は好ましくは、10-9M又はそれ以下のKDを示す。
用語“IGF−IR発現細胞”とは、IGF−I受容体を、少なくとも約20,000個の受容体/細胞、過剰発現するそのような細胞を言及する。そのような細胞は、腫瘍細胞系、例えばNCI H322M、又はIGF−IRについての発現ベクターによるトランスフェクションの後、IGF−IRを過剰発言する細胞系(例えば、3T3)である。
本発明の抗体は好ましくは、腫瘍細胞におけるIGF−IRタンパク質レベルをダウンレギュレーションする。
本発明の抗体は好ましくは、コロニー形成アッセイにおける腫瘍細胞の立体的増殖、及びIGF−IR発現細胞(例えば、NIH3T3細胞)の増殖を阻害する。
本発明の抗体は好ましくは、200nモル/l又はそれ以上の濃度での抗体を用いて、インスリン受容体過剰発現3T3細胞に対する結合競争アッセイにおいて、インスリン受容体へのインスリンの結合を阻害しない。
本発明の抗体は好ましくは、組み換え手段により生成される。そのような方法は、当業界において広く知られており、そして原核及び真核細胞におけるタンパク質発現、及び抗体ポリペプチドの続く単離、及び医薬的に許容できる純度への精製を包含する。タンパク質発現に関しては、L及びH鎖又はそのフラグメントをコードする核酸が、標準方法により発現ベクター中に挿入される。発現は、適切な原核又は真核宿主細胞、例えばCHO細胞、NS0細胞、SP2/0細胞、HEK293細胞、COS細胞、酵母、又はE. コリ細胞において行われ、そして抗体が前記細胞(溶解の後の上清液又は細胞)から回収される。
配列番号1の可変領域(VH)(ここで、アミノ酸(aa)30はセリン又はアルギニンを示し、aa31はアスパラギン又はセリンを示し、aa94はヒスチジン又はチロシンを示し、そしてaa104はアスパラギン酸又はグルタミン酸を示す)、及びヒトH鎖不変領域(CH)から成るH鎖又はそのフラグメント;及び
配列番号2の可変領域(VL)(ここで、aa96はプロリン又はイソロイシンを示し、aa100はプロリン又はグルタミンを示し、aa103はアルギニン又はリシンを示し、aa104はバリン又はロイシンを示し、そしてaa105はアスパラギン酸又はグルタミン酸を示す)、及びヒトL鎖不変領域(CL)から成るL鎖又はそのフラグメント。
配列番号1のCDR1(aa31-35)、CDR2(aa50-66)及びCDR3(aa98-108)(ここで、アミノ酸31はアスパラギン又はセリンであり、アミノ酸66はグリシンであるか又は欠失され得、そしてアミノ酸104はグルタミン酸又はアスパラギン酸であり得る)を、CDRとして含んで成る抗体H鎖;又は
配列番号2のCDR1(aa18-34又はaa24-34)、CDR2(aa50-56)及びCDR3(aa89-98)(ここで、アミノ酸96はプロリン又はイソロイシンであり得、そしてアミノ酸98はフェニルアラニンであるか又は欠失され得る)を、CDRとして含んで成る抗体L鎖。
配列番号1の可変領域(VH)(ここで、アミノ酸(aa)30はセリン又はアルギニンを示し、aa31はアスパラギン又はセリンを示し、aa94はヒスチジン又はチロシンを示し、そしてaa104はアスパラギン酸又はグルタミン酸を示す)、及びヒトH鎖不変領域(CH)から成るH鎖;及び
配列番号2の可変領域(VL)(ここで、aa96はプロリン又はイソロイシンを示し、aa100はプロリン又はグルタミンを示し、aa103はアルギニン又はリシンを示し、aa104はバリン又はロイシンを示し、そしてaa105はアスパラギン酸又はグルタミン酸を示す)、及びヒトL鎖不変領域(CL)から成るL鎖。
aa 30 Arg, aa 31 Asn, aa 94 Tyr 及び aa 104 Asp, 又は
aa 30 Arg, aa 31 Ser, aa 94 Tyr 及び aa 104 Asp, 又は
aa 30 Ser, aa 31 Asn, aa 94 His 及び aa 104 Glu。
好ましくは、L鎖可変領域は、下記のアミノ酸組合せを含む:
aa 96 Pro, aa 100 Pro, aa 103 Lys, aa 104 Val 及び aa 105 Asp(抗体1A及び8), 又は
aa 96 Ile, aa 100Gln, aa 103 Arg, aa 104 Leu 及び aa 105 Glu(抗体23)。
本発明はさらに、好ましくはサンプルのIGF−IRと本発明の抗体との間の結合を決定する免疫学的アッセイにより、インビトロでのIGF−IRの診断のためへの本発明の抗体の使用を包含する。
本発明の医薬組成物はまた、他の剤と共に組合せ療法において投与され得る。例えば、組合せ療法は、本発明の組成物、及び少なくとも1つの抗−腫瘍剤又は他の従来の療法を包含する。
本発明の組成物は、当業界において知られている種々の方法により投与され得る。当業者により理解されるように、投与の経路及び/又は形は、所望する結果に依存して変化するであろう。
医薬的に許容できるキャリヤーは、無菌の注射用溶液又は分散液の即座の調製のための無菌水溶液又は分散液及び無菌粉末を包含する。医薬的活性物質のためへのそのような媒体及び剤の使用は、当業界において知られている。
本発明の抗体は、腫瘍疾患を有する患者の処理、及び抗腫瘍治療の必要のために使用され得る。従って、本発明は、腫瘍患者、好ましくは癌、特に結腸癌、乳癌、前立腺癌、及び肺癌を有する患者の処理方法を包含する。
本発明はさらに、有効量の本発明の抗体、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物の製造方法、及びそのような方法への本発明の抗体の使用を提供する。
さらに、抗体は、細胞毒性放射療法と組合して使用され得る。
次の例及び配列の列挙は、本発明の理解を助けるために提供され、それらの真の範囲は請求項に示される。修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは理解されている。
ハイブリドーマの培養物:
生成されたHuMabハイブリドーマを、37℃及び5%CO2下で、2 mM L-グルタミン (BioWhittaker) 及び4% Origen Cloning Factor (Igen, France)により補充されたHybridoma Express Medium (PAA Laboratories GmbH, Austria)において、又は37℃及び5%CO2下で、胎児クローン血清(50 ml: Hyclone, Utah), 及び Origen Hybridoma Cloning Factor (30 ml: Igen, Gaithersburg MD)により補充されたIscoves 変性ダルベッコ 培地(500 ml: BioWhittaker Europe, Belgium)において培養した。
10匹のHCo7トランスジェニックマウス(4匹の雄及び6匹の雌)(GG2201株;Medarex, San Jose, CA, USA)を、IGF−IRのための発現ベクター及び20μgのIGF−IRの可溶性細胞外ドメインによりトランスフェクトされた、1×106個のNIH3T3細胞により免疫化した。合計6回の免疫化、すなわちIGF−IR発現細胞による3回の腹膜内(IP)免疫化及び組換えタンパク質による尾基部での3回の皮下(SC)免疫化を行った。最初の免疫化に関しては、100μlの1×106個のNIH3T3 IGF−IR細胞を、100μlの完全フロイントアジュバント(CFA ; Difco Laboratories, Detroit, USA)と共に混合した。他のすべての免疫化に関しては、PBS中、100μlの細胞を使用し、又は組換えタンパク質を、100μlの不完全フロイントアジュバント(ICFA;Difco)と共に混合した。
免疫化されたマウスの血清における抗−IGF−IR力価を、抗原特異的ELISAにより決定した。PBS中、1μg/mlの濃度でのIGF−IR可溶性細胞ドメインを、96ウェルプレートに、4℃で一晩、又は37℃で2時間、被覆した。その後、ウェルを、PBSTC(0.05% Tween(商標)-20及び20%鶏血清により補充されたPBS(Gibco BRL))により、室温で1時間、ブロックした。第1の流れの血清を、PBSTCにより1/50に希釈し、すべての他の流れからの血清をPBSTCにより1/100に予備希釈し、そして連続的に、1/6400まで希釈した。希釈された血清を、ウェルに添加し、そして37℃で1時間インキュベートした。予備の流れの血清を負の対照として使用した。
抗原特異的ESISAによる決定の他に、免疫化されたマウスの血清における抗−IGF−IR力価を、FACS分析により決定した。NIH3T3 TGF−IR細胞及び親NIH3T3細胞を、希釈された血清と共に4℃で30分間インキュベートした。交互のIP及びSC免疫化を、IP免疫化から出発して、2週の間隔で行った。予備の流れの血清(親NIH3T2細胞)を、負の対照として使用した。最初に、200ng/mlのヤギ抗−ヒトIGF−IRを、正の対照として使用した。細胞を、1%ウシ血清アルブミン及び0.01%アジドにより補充されたPBSにより3度、洗浄した。従って、細胞を、FACS緩衝液により1/100に希釈されたラット抗−ヒトIgGのフルオレセインイソチオシアネート(FITC)−接合された抗原結合フラグメント(F(ab’)2フラグメント)と共に4℃で30分間インキュベートした。細胞をFACS緩衝液により2度、洗浄し、そしてサンプルをACSCalibur (BectonI) icliinson, Erembodegem-Aalst, Belgium)上で分析した。
抗−IGF−IRの血清力価が十分であることが見出された場合、マウスをさらに、200μlのPBS中、15μgのIGF−IR細胞外ドメインにより、注入の4及び3日前、2度、静脈内(i.v.)追加免疫化した。
マウスを殺害し、そして腹部大動脈及び大静脈を有する脾臓及びリンパ節を集めた。融合パートナーSP2.0細胞との脾臓細胞及びリンパ節の融合を、標準の操作方法に従って行った。
融合体に起因するハイブリドーマがヒト抗体を生成するかどうかを決定するために、κ−ELISAを行った。ELISAプレートを、PBSにより1/10000希釈されたラット抗−ヒトIgGκ−L鎖抗体(DAKO)により、4℃での一晩のインキュベーションにより被覆した。ウェルを捨てた後、プレートを、PBSTC共に室温で1時間インキュベートすることによりブロックした。その後、ウェルを、PBSTCにより1/2に希釈されたハイブリドーマ培養物上清液と共にインキュベートした。
抗体1A:配列番号1及び2
抗体8:配列番号3及び4
抗体23:配列番号5及び6
装置:BLACORE(商標)3000
チップ:CM5
カップリング:アミンカップリング
緩衝液:HBS (HEPES,NaCl), pH 7.4,25℃。
親和性測定のために、抗ヒトFcγ抗体(ウサギからの)を、IGF−IRに対する抗体の保存のためにチップ表面にカップリングした。IGF−IR細胞外ドメインを、溶液中、種々の濃度で添加した。会合を、3分のIGF−IR−注入により測定し;解離を、チップ表面を緩衝液により5分間、洗浄することにより測定した。抗体1A、8及び23についての親和性データが表2に示される。
IGF−IR発現細胞系のIGF−I−誘発された増殖を阻害するHuMab抗体の能力を評価するために、WST−1増殖アッセイを行った。IGF−IR発現細胞系NIH3T3を、飢餓培地(すなわち、10%FCSの代わりに0.5%FCSを含む通常の培養培地)において2日間、培養し、96ウェル組織培養プレートにおいてウェル当たり9×103個の細胞を得、代謝システムを基礎レベルに戻した。その後、培地を除き、そしてウェルを、次の成分を含む100μlの飢餓培地により再充填した:1)10-9MのIGF−I:2)10-9MのIGF-I+10μg/mlのプロテインA精製されたHuMab抗体;3)10-9MのIGF−I+10μg/mlのαIR3。
増殖の阻害率:(1−ODサンプル/OD100%増殖)×100%
材料及び方法:
NCI H322M細胞を、低密度又は超集密性のいずれかで、光学品種のカバーガラス上でのRPMI培地において培養し、IGF−IR表面発現に対する結果を研究した。同時に、対照グループ(処理されていないマウス)から単離されたH322M異種移植組織をイソペンタンにおいてショック凍結し、そして低温断片を5μmの厚さで切断した。免疫蛍光ラベリングを、マウス−抗IGF−IRモノクローナル抗体(αIR3、5μg/ml)又は本発明の抗体を用いて行い、続いて、ヤギ抗マウス−抗体又はCy3によりラベルされたヤギ抗マウス抗体を用いて行った。検体を、Leica SP2共焦顕微鏡上で映像化し、又はFACSにより分析した。
高密度で培養されたH322M細胞が共焦顕微鏡により映像化される場合、IGF−IRが細胞−細胞接触の側で特異的にクラスター化したことが明らかになった。インビボで増殖するH322M細胞、すなわち異種移植組織に比較される場合、表面IGF−I受容体の機構が関与する限り、密にパックされたインビトロ培養物に著しい類似性が存在した。
H322M細胞の超集密的培養物における表面IGF−I受容体のアップレギュレーションをまた、FACSにより定量化した。IGF−I受容体表面発現は、細胞が、有意な細胞−細胞接触を伴わない低密度に比較して、高密度条件下で増殖される場合、10倍以上、上昇した。
材料及び方法:
H322M細胞を、プラスチック表面への付着を妨げるために、ポリ−HEMA(ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)被覆された皿上のRPMI1640/10%NCS培地において培養した。それらの条件下で、H322M細胞は、立体的に増殖する密集した長球を形成する(足場独立性と呼ばれる性質)。それらの長球は、固形腫瘍の立体組織構造及び構成を表す。長球培養物を、0〜10μg/mlの上昇する量の抗体の存在下で9日間インキュベートした。2種の非特異的抗体(HBV及びE25に対する抗体)を、負の対照として使用した。WST転換アッセイを用いて、増殖阻害を測定した。
H322M長球培養物が異なった濃度の抗体1A(0.32〜10μg/ml)により処理される場合、増殖における用量依存性阻害が観察されたが、ところがHBV及びE25に対する対照抗体(抗−IgE)はほとんどか又はまったく効果を有さなかった。従って、抗体1AについてのWSTにおける低下は主に、細胞の低められた増殖のためである(図2)。
抗体1Aを、2種の異なった薬物動力学的研究において投与した。第1の研究に関しては、抗体を、リン酸カリウム緩衝溶液として配合し、投与した。第2の研究に関しては、抗体を、塩化ナトリウム/ヒスチジン溶液として配合して、投与した。
雌のNMRIマウスを使用した(18〜23gの体重)。抗体1Aを、i.v. 及びi.p.投与路のために溶媒(KPO4)として与えた。
用量:
10mg/kg i.v. 薬剤濃度:1mg/ml.投与される体積:10ml/kg。
10mg/kg i.p. 薬剤濃度:1mg/ml.投与される体積:10ml/kg。
単一用量での投与。
続いて、血漿サンプルを、ヒトIgG−ELISA方法を用いて、化合物の血症レベルについて分析した。
抗体:捕獲抗体:ヒトκ−L鎖IgGに対するポリクローナルウサギ抗体(Dako, コード番号A0191)。
検出抗体:ホースラディシュペルオキシダーゼにより接合される、ヒトIgGに対するポリクローナルウサギ抗体(DAKO、コード番号P0214)。
アッセイ方法:
マイクロタイタープレートの被覆:
−100mMの炭酸ナトリウム(pH9.6)により捕獲抗体を1:10000に希釈する、
−個々のウェルに、この溶液(段階1)100μlを添加する、
−プレートを4℃で一晩(12時間)インキュベートする、
−個々のウェルの溶媒を除去する、
−ウェル当たり300μlのPBSTにより3度、洗浄する。
−個々のウェルに100μlの動物/検量サンプルを添加し、
−室温(22℃)で1時間インキュベートし、
−ウェル当たり300μlのPBSTにより3度、洗浄する。
−検出抗体を3%BSA/PBSTにより1:2000に希釈し、
−個々のウェルにその100μlを添加し、
−室温(22℃)で1時間インキュベートし、
−ウェル当たり300μlのPBSTにより3度、洗浄し、
−個々のウェルに、100μlのABTS(商標)−溶液を添加し、
−約10分後、ウェル当たり50μlの0.5Mシュウ酸により色彩応答を停止、
−405nmで吸光度を測定する。
動物:
雌のNMRIマウスを使用した(21〜28gの体重)。抗体1Aを、i.v. 及びi.p.投与路のために溶媒(ヒスチジン/塩化ナトリウム)として与えた。
用量:
10mg/kg i.v. 薬剤濃度:1mg/ml.投与される体積:10ml/kg。
2mg/kg i.p. 薬剤濃度:0.2mg/ml.投与される体積:10ml/kg。
20mg/kg i.p. 薬剤濃度:2mg/ml.投与される体積:10ml/kg。
単一用量での投与。
試薬及びアッセイ方法:例5aを参照のこと。
抗体の効果を、インビボで調べた。腫瘍を、確立された方法に従って、無胸腺ヌードマウスにおいて誘発した。ヒトH322M細胞を、生後6〜7週の無胸腺ヌードマウス(nu/nu)中に、Matrigelと共に皮下注射した。このためには、5×106個のH322M細胞を、100μlの培養培地において濃縮し、そして100μlのMatrigel(商標)と共に混合した。200μlのこの混合物を、マウスの右側腹部に注射した。処理を、誘発された腫瘍が125mgの平均体積に達した場合に開始した。腫瘍体積を、下記式に従って、Vernierカリパスにより腫瘍直径を週2度、測定することにより計算した:
腫瘍体積[mg]=長さ×(幅)2
(Gallicchio, M. A. , など., Int. J. Cancer 94 (2001) 645-651)。
腫瘍が100mgの平均体積に増殖した後、抗体を、処理の最初の日、2倍の用量による1度の処理から出発して、12回、20mg/kg、7mg/kg及び2mg/kgで週2度、i.p.投与した。すべての3回の用量の抗体が、一次腫瘍体積に対して効果を有した。図3は、時間に対する種々の処理に関しての腫瘍サイズを示す。この実験は、抗体1AによるIGF−IR軸のブロックが良好な抗腫瘍効果をもたらすことを示す。
IGF−I受容体(IGF−IR)へのリガンドIGF−I及びIGF−IIの結合を阻止する本発明の抗体の能力を決定するために、放射性ラベルされたリガンドペプチドとの競争実験を行った。
ヒト腫瘍細胞(HT29 NCI H322M, 0.1〜1×105/ml)を、2mMのL−グルタミン、1×非必須アミノ酸(Gibco、カタログ番号11140−035)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco、カタログ番号11360−039)及び10%の熱不活性化されたFCS(PAA、カタログ番号A15−771)により補充されたRPMI1640培地(PAA、カタログ番号E15−039)にプレートした。T175形での6本のボトルを、個々の実験についてのそれぞれの培地中、20mlの細胞により接種し、そして37℃及び5%CO2下で2日間、培養し、そして集密的細胞単層を得た。
抗体−EGF−IRモノクローナル抗体のエピトープマッピングのために、親和性測定(例2)に関する類似する形式を選択した。抗体1aを、チップ表面にアミン−カップリングされた抗−ヒトFcr抗体(ウサギからの)に接合した。もう1つの抗体が抗体1aにより認識されるエピトープとオーバーラップするIGF−IRエピトープに対して方向づけられるかどうか決定するために、IGF−IRを、溶液において飽和条件下でのこの抗体と共にプレインキュベートした。
IGF−I受容体(IGF−IR)の活性化及びリン酸化を阻害する本発明の抗体の能力を決定するために、競争実験を、IGF−Iペプチドにより行い、そしてリン酸化されたチロシンに対して特異的な抗体を用いての続くウェスターンブロット分析を行った。
IGF−IR及びAkt/PKBの両者のIGF−I誘発されたリン酸化の観察される妨害が図8に示されている。
腫瘍細胞におけるIGF−I受容体(IGF−IR)の量に対する本発明の抗体の効果を検出するために、時間−経過実験及びIGF−IR特異的抗体による続くウェルターンブロット分析を行った。
抗体の添加の24時間以下の後、本発明の抗体により誘発されたIGF−IRのダウンレギュレーションが観察された。その結果は図9に示される。
本発明の抗体がまた、インスリン受容体(IR)へのインスリンの結合を阻止するかどうかを決定するために、競争実験を、放射性ラベルされたリガンドペプチドにより行った。
高い数(105以上)のヒトIRを組換え的に発現するNIH−3T3細胞(1×105/ml)を、2mMのL−グルタミン(Gibco、カタログ番号25030−024)及び10%熱不活性化されたFCS(PAA、カタログ番号A15−771)ににより補充された、高いグルコース(PAA、カタログ番号E15-009)を含むMEMダルベッコ培地(DMEM)にプレートした。T175形での6本のボトルを、個々の実験についてのそれぞれの培地中、20mlの細胞により接種し、そして37℃及び5%CO2下で2日間、培養し、そして集密的細胞単層を得た。
結果は、本発明の抗体が、インスリン受容体へのインスリンリガンドの結合を妨げないことを示す(図10)。
ヒト腫瘍(NCI H322M又はNCI H460)を、ヌードマウスにおいて誘発し、そして例6に記載のようにして、本発明の抗体により処理した。実験の終結後、腫瘍を抽出し、そして液体窒素下で均質化した。冷溶解緩衝液(50mM のHepes pH 7.2, 150 mMの NaCl,1mM のEGTA, 10% グリセロール, 1%Triton-X100,100mM のNaF, 1 mMのNa3V04, 10 mMのNa4P207, Complete(商標)プロテアーゼインヒビター,1mMの PMSF)を、3:1の緩衝液−体積:腫瘍重量比で添加し、そして融解腫瘍均質物と共に十分に混合した。氷上で15分間、組織を溶解した後、不溶性フラグメントを、13000rpm及び4℃での10分間の遠心分離により除去した。
インビトロダウンレギュレーションの実験の結果に対応する、本発明の抗体により処理されたすべての腫瘍におけるIGF−IRレベルの劇的な低下(図11)が観察された。
本発明の抗体を、他の種のIGF−I受容体に結合するその能力について試験した。免疫沈澱実験を、本発明の抗体、及び異なった動物からの組織又は細胞溶解物により行った。
カニクイザル及びキヌザルからのIGF−IRとの交差反応性(図12)が観察されたが、しかしラット又はマウスIGF−I受容体への交差反応性は観察されなかった。
概論:
Clqを固定する本発明の抗体の能力を決定するために、ELISAアプローチを使用した。Clqは、適応免疫システムの一部であり、そして免疫複合体への結合に基づいて、いくつかのチモーゲンの連続的活性化を誘発する。前記酵素は、C3分子の切断を引起こし、炎症反応ン開始、外来性又は異常粒子のオプソニン作用、及び細胞膜の溶解をもたらす。
原則として、ELISAプレートを、濃度範囲の抗体により被覆し、これに、ヒトClqを添加する。Clq結合を、ヒトClqに対して向けられた抗体、続いてペルオキシダーゼラベルされた接合体により検出する。
抗体1A、8及び23、及び対照抗体を、10, 5, 1及び0.5μg/mlの濃度で試験した。表1は、試験されるサンプルの特異性を示す。負の対照として、Clqを非常に弱く結合するヒトIgG4(CLB, 0.5μg/ml)を使用した。ヒトIgG1を、負の対照として導入する。2μ/mlの濃度のヒトClq原液を使用した。Clqの検出のために、Clqに対して向けられたウサギ抗体(Dako)、及びホースラディシュペルオキシダーゼにより接合される抗−ウサギIgG抗体(Sigma)を使用した。
試験されるHuMabの最大結合(Bmax)に関する計算を、Graphpad Prismソフトウェアを用いて、非直線回帰曲線適合(1つの部位結合)により決定した。
本発明の抗体は、ヒトClqタンパク質の用量依存性結合を示す。405nmでの光学密度(OD405nm)を、HuMab濃度に対してプロットし、そしてその曲線を非直線回帰を用いて適合した。最大結合(Bmax)のための最良の適合値が、曲線(R2)の相関係数及び個々の標準偏差と共に、表6に列挙される。最小の相関係数は、0.950の値を有した(IgG4)。0.279の最大結合に関して、ヒトIgG4(負の対照)は、Clqの最小結合を示す。正の対照IgG1及びIgG3の両者は、それぞれ1.729及び2.223の最大結合により示されるように、Clqを結合する。
ヒトIgG4(負の対照、0.279のO.D.を有する)のClq結合に比較して、試験されるすべての抗体はClqを平等に固定することができる。
免疫エフェクター機構を誘発する、生成されるHuMab抗体の能力を決定するために、補体依存性細胞毒性(CDC)及び抗体依存性細胞毒性(ADCC)研究を行った。
CDC(National Cancer Institute, 肺腺癌細胞系)を研究するために、H322M、H460及びNIH 3T3細胞(2〜6×106)を、100μCiの51Crにより45〜120分間ラベリングした(Amersham Pharmacia Biotech, UK, Cat CJS11)。ラベリングの後、細胞を40mlのPBSにより2度、洗浄し、そして1500rpmで3分間、回転した。
CDC又はADCCによる細胞溶解の大きさを、それぞれの標的細胞からの放射能の自発的放出のために補正された、界面活性剤により溶解される標的細胞からの放射能の最大放出の%として表す。
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WO 93/1227号
WO94/11026号;
WO 94/25585号;
WO98/24884号。
Claims (9)
- インスリン様成長因子I受容体(IGF−IR)に結合し、そしてIGF−IRへのIGF−I及びIGF−IIの結合を阻害する抗体であって、前記抗体が、
a)IgG1イソタイプのものであり、
b)1:3〜3:1のIGF−IRへのIGF−Iの結合の阻害:IGF−IRへのIGF−IIの結合の阻害の比を示し、
c)10nM以下のIC50値を伴いIGF−IRへのIGF−I及びIGF−IIの結合を阻害し、
d)100nMの前記抗体の濃度での24時間後、IGF−IR発現細胞の20%又はそれ以上の細胞の細胞死を抗体−依存性細胞毒性(ADCC)により誘発し、
e)配列番号1のH鎖可変領域(VH)であって、
ここで、
アミノ酸位置30はアルギニンを示し、アミノ酸位置31はアスパラギンを示し、アミノ酸位置94はチロシンを示し、そしてアミノ酸位置104はアスパラギン酸を示す、
H鎖可変領域(VH)を含んで成り、
f)配列番号2のL鎖可変領域(VL)であって、ここで
アミノ酸位置96はプロリンを示し、アミノ酸位置100はプロリンを示し、アミノ酸位置103はリシンを示し、アミノ酸位置104はバリンを示し、そしてアミノ酸位置105はアスパラギン酸を示す、
L鎖可変領域(VL)を含んで成り、そして
g)ヒトH鎖定常領域(CH)及びヒトL鎖定常領域(CL)を含んで成ることを特徴とする抗体。 - 前記抗体が、100nMの前記抗体の抗体濃度での4時間後、IGF−IR発現細胞の20%又はそれ以上の細胞の死を補体−依存性細胞毒性(CDC)により誘発することを特徴とする請求項1記載の抗体。
- ヒト又はヒト化抗体であることにより特徴づけられる請求項1又は2記載の抗体。
- 10-11〜10-8M(KD)の親和性により特徴づけられる請求項1〜3のいずれか1項記載の抗体。
- ハイブリドーマ細胞系< IGF-1R > HuMab クローン la (寄託番号DSM ACC 2586)から得ることができる請求項1記載の抗体。
- 医薬組成物の製造のための請求項1〜5のいずれか1項記載の抗体の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載の抗体を、医薬的に有効な量で含む医薬組成物。
- ハイブリドーマ細胞系< IGF-1R > HuMab クローン la (寄託番号DSM ACC 2586), < IGF-1R > HuMab クローン 23 (寄託番号DSM ACC 2588) 又は < IGF-1R > HuMab クローン 8 (寄託番号DSM ACC 2589)。
- 医薬的に有効量の請求項1〜5のいずれか1項記載の抗体を含んで成る医薬組成物の製造方法。
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