JP2008104394A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害用の経口投与組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 食品原料など、連続摂取が可能な原料であって、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を有するものを提供する。
【解決手段】 トチュウ科トチュウ（Eucommia ulmoides）の植物体の抽出物を有効成分とする、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害の為の経口投与組成物を提供する。前記トチュウ科トチュウの植物体は、葉が好ましく、前記経口投与組成物は、食品であることが好ましく、前記経口投与組成物は、次に示す疾病の改善及び／又は予防を目的とするものであることが好ましい。（疾病）関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮性潰瘍、胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、動脈効果性閉塞処理後の血管再狭窄、虚血性心不全につながる新生内膜増殖
【選択図】 なし

Description

本発明は、食品などの経口投与組成物に関し、更に詳細には、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害に好適な経口投与組成物に関する。

マトリックスメタロプロテアーゼは、金属イオンの存在下蛋白分解作用を発現する酵素の一種であり、種々の疾病との因果関係が疑われている酵素である。即ち、特定の疾病に際して、その活性が亢進するプロテアーゼであり、中でも、マトリックスメタロプロテアーゼ１３（以下、単にＭＭＰ１３と称する場合も存する。）は疾病との因果関係が強く、前記疾患としては、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮性潰瘍、胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、動脈効果性閉塞処理後の血管再狭窄、虚血性心不全につながる新生内膜増殖等が例示できる。（例えば、特許文献１を参照）即ち、マトリックスメタロプロテアーゼ、取り分けＭＭＰ１３の亢進を抑制できれば、前記疾患の改善が為されるので、ＭＭＰ１３抑制作用を有する成分の開発が望まれていたと言える。特に、ＭＭＰ１３そのものが生体にとって必要なプロテアーゼであり、その亢進のみを抑制することが必要なことから、長期間の連用が可能で、且つ、効果も緩和なものが望まれていた。即ち、食品組成物であって、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性が存するものの開発が望まれていたと言える。

一方、トチュウの抽出物について、脂肪代謝改善作用を有する物質が含まれること（例えば、特許文献２を参照）、グリケーション阻害作用を有する物質が含まれること（例えば、特許文献３を参照）、グルタチオン増強作用を有する物質が含まれること（例えば、特許文献４を参照）、リパーゼ活性促進作用を有する物質が含まれること（例えば、特許文献５を参照）などが知られているが、プロテアーゼとの関連については全く知られていない。

特表２００６−５０２１１４号公報 特開２００６−３６７８８号公報 特開２００４−２５０４４５号公報 特開２００２−２７５０７９号公報 特開平０９−３０１８２１号公報

本発明は、この様な条件下為されたものであり、食品原料など、連続摂取が可能な原料であって、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を有するものを提供することを課題とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者らは、食品原料など、連続摂取が可能な原料であって、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を有するものを求めて、鋭意研究努力を重ねたところ、トチュウ科トチュウの抽出物がその様な作用を有していることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
（１）トチュウ科トチュウ（Eucommia ulmoides）の植物体の抽出物を有効成分とする、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害の為の経口投与組成物。
（２）前記トチュウ科トチュウの植物体は、葉であることを特徴とする、（１）に記載の経口投与組成物。
（３）前記経口投与組成物は、食品であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の経口投与組成物。
（４）前記経口投与組成物は、次に示す疾病の改善及び／又は予防を目的とするものであることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の経口投与組成物。
（疾病）関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮性潰瘍、胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、動脈効果性閉塞処理後の血管再狭窄、虚血性心不全につながる新生内膜増殖
（５）食品であることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の経口投与組成物。

本発明によれば、食品原料など、連続摂取が可能な原料であって、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を有するものを提供することができる。

本発明は、トチュウ科トチュウの抽出物を有効成分とする、経口投与組成物に関するものである。前記トチュウ科トチュウの抽出物は、トチュウ科トチュウの植物体に、１から２０倍量の溶媒を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、所望により、濾過などにより不溶分を取り除いた後、減圧濃縮或いは凍結乾燥などにより溶媒を除去することにより製造できる。前記トチュウの植物体は、葉、花、蕾、樹皮、木幹、根何れも使用可能であるが、葉を用いることが好ましい。これは、葉が充分な効果量の有効成分を含むことと、再生産性に優れるためである。又、抽出のための溶媒としては、通常この様な抽出に用いられるものであれば特段の限定はなく、特に極性溶媒が好ましく、例えば、水、１，３−ブタンジオールやエタノールなどのアルコール、酢酸エチルや蟻酸メチルなどのエステル類、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類が好ましく例示でき、水及び／又はアルコールが特に好ましい。以下に製造例を示す。

＜製造例１＞
トチュウ科トチュウの葉１Ｋｇに水５ｌを加え、加熱して２時間煮沸し、室温まで冷却した後、濾過して不溶物を取り除いた後、凍結乾燥し、トチュウ抽出物１を淡黄色のアモルファスとして３１４ｇ得た。

斯くして得られた抽出物は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性、特に、マトリックスメタロプロテアーゼ１３（ＭＭＰ１３）阻害作用に優れ、これにより、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮性潰瘍、胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、動脈効果性閉塞処理後の血管再狭窄或いは虚血性心不全につながる新生内膜増殖を緩和したり、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮性潰瘍、胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、動脈効果性閉塞処理後の血管再狭窄或いは虚血性心不全につながる新生内膜増殖が悪化するのを防ぐ作用を有する。本発明の経口投与組成物は、前記の疾病の治療薬とともに、該治療薬を補助する目的で摂取することも出来る。この様な作用を発揮するためには、これらの抽出物は、一日あたり１０〜１００００ｍｇを１回乃至は数回に分けて、経口経路で投与されることが好ましい。又、本発明の経口投与物におけるトチュウの抽出物の重要な薬効はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用であるため、この作用の程度を確かめた上で使用することも好ましい。阻害活性は既存のＭＭＰ１３阻害活性測定用のキット、例えば、フナコシ薬品株式会社から販売されている、「MMP−13 Colorimetric Assay Kit (AK-412)」等を用い、測定することが出来る。阻害活性は、（１−検体存在下のプロテアーゼの反応速度／検体非存在下でのプロテアーゼの反応速度）×１００の式で算出される。前記のＭＭＰ１３の阻害活性が、抽出物の０．１％溶液において、５０％を下回るときには、その抽出物は充分に有効成分の抽出されていない抽出物であると判断することが好ましい。即ち、本発明の経口投与組成物においては、予め、ＭＭＰ１３阻害活性が５０％以上であるものを確認した上で用いることが好ましい。

かかる成分は、製剤化のための任意成分とともに処理することにより、本発明の経口投与組成物に加工することが出来る。本発明の経口投与組成物としては、経口投与される特徴を備えていれば特段の限定無く、例えば、経口投与医薬組成物、食品、飲み物などが好適に例示できる。この中では、食品が特に好ましく、中でも特定の機能を期待される特定保健用食品などの食品が特に好ましい。前記製剤化のための任意成分としては、例えば、乳糖、デキストリン、シクロデキストリンなどの賦形剤、デンプン、セルロースなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアガムなどの結合剤、ペクチン、レシチンなどの乳化・分散剤、白糖、蜂蜜、麦芽糖などの矯味剤、シェラック、ゼラチンなどの被覆剤などが好適に例示できる。

以下に、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。

製造例１で作製した抽出物１について、そのＭＭＰ１３阻害活性を「MMP−13 Colorimetric Assay Kit (AK-412)」を用いて測定した。結果は、抽出物１の０．１％水溶液の阻害活性が８０％であり、０．０１％水溶液での阻害活性が２６％であった。何れの抽出物も０．１％で５０％以上の阻害率を示していることがわかる。更に、これよりも１０倍薄い濃度でも、これらの多くがＭＭＰ１３阻害活性を示していることもわかる。

下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である、食品（錠剤）を作製した。即ち、成分を「ニューマルメライザー」（不二パウダル株式会社製）に仕込み、送風攪拌下、水１００ｍｌを噴霧し、造粒し、４０℃の温風を３時間送風して、乾燥させ、これを打錠して、錠剤１（１００ｍｇ）を得た。抽出物１をデキストリンに置換したプラシーボ１も同様に作製した。

＜試験例１＞
関節炎・関節症に悩む人１０人を選抜して、５人ずつ２群に分け、１群には錠剤１を、残る１群にはプラシーボ１を渡し、６０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらい、その後に関節炎・関節症の改善度を、著しく改善した、明らかに改善した、わずかに改善した、殆ど改善しない、変わらない、悪化したのカテゴリーに分けてどれであったかをアンケートにて答えてもらった結果を表２に示す。これより、本発明の経口投与組成物は関節炎・関節症の改善効果に優れることがわかる。

＜試験例２＞
試験例１と同様に、歯肉炎に悩むパネラー６名を用い、３人ずつ２群に分け、１群には錠剤１を、残る１群にはプラシーボ１を渡し、６０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらい、その後に歯肉炎の改善度を、著しく改善した、明らかに改善した、わずかに改善した、殆ど改善しない、変わらない、悪化したのカテゴリーに分けてどれであったかをアンケートにて答えてもらった結果を表３に示す。これより、本発明の経口投与組成物は歯肉炎の改善効果に優れることがわかる。

本発明は、関節炎・関節症、歯肉炎などのＭＭＰ１３関連疾患の予防・改善に好適な食品に応用できる。

Claims (5)

1. トチュウ科トチュウ（Eucommia ulmoides）の植物体の抽出物を有効成分とする、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害の為の経口投与組成物。
2. 前記トチュウ科トチュウの植物体は、葉であることを特徴とする、請求項１に記載の経口投与組成物。
3. 前記経口投与組成物は、食品であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の経口投与組成物。
4. 前記経口投与組成物は、次に示す疾病の改善及び／又は予防を目的とするものであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の経口投与組成物。
   （疾病）関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮性潰瘍、胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、動脈効果性閉塞処理後の血管再狭窄、虚血性心不全につながる新生内膜増殖
5. 食品であることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の経口投与組成物。