JP2007533729A - タンパク質を使用する髄膜炎菌の血清群yに対する免疫 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、免疫学およびワクチン学の分野にある。特に、本発明は、Neisseria meningitidis(髄膜炎菌)由来の抗原およびこれらの免疫化における使用に関する。
N.meningitidisは、咽頭にコロニーを形成して髄膜炎(および時折、髄膜炎の不存在下で敗血症(septicaemia))を引き起こす、非運動性のグラム陰性ヒト病原体である。N.meningitidisは、風土病および伝染病の両方を引き起こす。Haemophilus influenzaeに対する結合体ワクチンの導入後、N.meningitidisは、米国における細菌性髄膜炎の主な原因である。
血清群Bの莢膜糖は、ヒトにおける自己抗原であるのでワクチン接種に使用され得ない。化学的に改変された血清群B糖が、提案された[特許文献3]が、臨床使用に適さなかった。外膜小胞に基づくワクチンがまた、試験された[例えば、非特許文献9]が、これらのワクチンによって提供される防御は、代表的に、ワクチンを作製するための使用される株に限定される。血清群Aのゲノム配列[非特許文献10]および血清群Bのゲノム配列[非特許文献11、特許文献4]が報告され、そして血清群Bの配列は、ワクチン抗原を同定するために研究された[例えば、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、非特許文献12]。候補抗原は、異種の発現を改良するために操作された[特許文献10、特許文献11、特許文献12]。
この考え方とは対照的に、本発明者らは、血清群A、血清群C、血清群W135および血清群Yに対する免疫(そして特に、血清群Yに対する免疫)がポリペプチド抗原を使用して達成され得ることを見出した。さらに、本発明者らは、血清群Bポリペプチドがこの防御を達成し、従って、血清群A、血清群B、血清群C、血清群W135および血清群Yの全てに対する防御のために使用される単一のポリペプチドベースのワクチンを可能にすることを見出した。
いくつかの実施形態において、本発明は、Neisseria meningitidisの感染に対する防御を提供するために少なくとも1種の免疫原性ポリペプチドを被験体に投与する工程を包含する。これらの免疫原性ポリペプチドは、一般的に、髄膜炎菌性のアミノ酸配列(例えば、血清群B株(例えば、配列決定されたMC58株[13])中に見出されるアミノ酸配列)を含む。
N.meningitidisの血清群B由来の「NadA」(ナイセリアアドヘジンA)は、参考文献17にタンパク質「961」(配列番号2943および配列番号2944)として、そして参考文献13に「NMB1994」として開示される(GenBank登録番号:11352904および7227256もまた参照のこと)。これらのタンパク質の詳細な説明は、参考文献25のなかに見出される。対応するタンパク質は、血清群Aゲノム中に見出されなかった[12、25]が、NadA+血清群A株は、[25]により報告された。
血清群B由来の「741」タンパク質は、参考文献17(配列番号2535および配列番号2536)において開示され、そして参考文献13において「NMB1870」として開示される(GenBank登録番号GI:7227128もまた参照のこと)。血清群Aにおける対応するタンパク質[12]は、GenBank登録番号7379322を有する。741は、天然には、リポタンパク質である。
血清群B由来の「936」タンパク質は、参考文献17(配列番号2883および配列番号2884)に開示され、「NMB2091」として参考文献13に開示される(GenBank登録番号GI:7227353もまた参照のこと)。血清群Aの対応する遺伝子[12]は、GenBank登録番号7379093である。
血清群B由来の「953」タンパク質は、参考文献17(配列番号2917および配列番号2918)に開示され、そして「NMB1030」として参考文献13に開示される(GenBank登録番号 GI:7226269もまた参照のこと)。血清群Aの対応するタンパク質[12]は、GenBank登録番号7380108を有する。
血清群B由来の「287」タンパク質は、参考文献17(配列番号3103および配列番号3104)に開示され、参考文献13において「NMB2132」として開示され、そして参考文献20において「GNA2132」として開示される(GenBank登録番号GI:7227388もまた参照のこと)。血清群Aにおける対応するタンパク質[12]は、GenBank登録番号7379057を有する。
5種の抗原は、5種の別個のポリペプチドとして組成物中に存在し得るが、これは、少なくとも2つの抗原が、単一のポリペプチド鎖(「ハイブリッド」タンパク質[参考文献21〜参考文献24])であることが好ましい。例えば、その結果、5種の抗原は、5種よりも少ない種類のポリペプチドを形成する。ハイブリッドタンパク質は、2つの主な利点を提供する:第1に、不安定であり得るかまたはそのままではほとんど発現されないかもしれないタンパク質が、この問題を克服する適切なハイブリッドパートナーを付加することによって補助され得る;第2に、2つの別々に有用なタンパク質を産生するためにたった1種の発現および精製を用いることが必要とされるので、商業的製造が単純化される。
精製したポリペプチド抗原を使用に代わる手段として、本発明は、N.meningitidisの微小小胞[30]、「ネイティブなOMV」[31]、ブレブまたは外膜小胞[例えば、参考文献32〜37など]の調製物を利用し得る。これらの種々の調製物の全ては、本明細書中で、一般的な用語「OMV」といわれる。
免疫化の結果は、被験体中の抗体の産生であり、この抗体は、(a)この免疫原性ポリペプチドを認識し、そして(b)複数の髄膜炎菌の血清型による感染に対する防御を行う。免疫化の代表的な結果は、少なくとも血清群Yの髄膜炎菌に対して殺菌性であり、そしてより代表的には血清群A、血清群B、血清群C、血清群W135および血清群Yの各々に対して殺菌性である抗体応答の形成である。
本発明の方法および使用は、血清群Yによる感染に対して被験体を免疫するためであり、そしてまた少なくとも血清群A、血清群B、血清群Cおよび血清群W135のうちの1つに対して被験体を免疫するためである。
一般的に、本発明の組成物は、被験体に投与された後、血清殺菌性抗体応答を誘導し得る。これらの応答は、これらの抗体応答は、マウスにおいて簡便に測定され、そしてワクチン効力の標準的な指標である[例えば、参考文献20の巻末の注14を参照のこと]。血清殺菌活性(SBA)は、補体によって媒介される細菌殺傷を測定し、そしてヒトまたはウサギ乳仔の補体を用いてアッセイされ得る。WHO基準は、ワクチンが、レシピエントの90%より多くにおいて、少なくとも4倍のSBA上昇を誘導することを要求している。
本発明の組成物は、免疫原性であり、そしてより好ましくはワクチン組成物である。本発明のワクチンは、予防的(すなわち、感染を防ぐため)または治療的(すなわち、感染を処置するため)のいずれかであり得るが、代表的には予防的である。
本発明の組成物は、上述の成分に加えて、代表的に、1以上の「薬学的に受容可能なキャリア」を含有し、このようなキャリアとしては、それ自体ではその組成物を受容する個体に有害な抗体の産生を誘導しない、任意のキャリアが挙げられる。適切なキャリアは、代表的に、大きく、ゆっくりと代謝される高分子(例えば、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、スクロース[74]、トレハロース[75]、ラクトース、および脂質凝集物(例えば、油小滴またはリポソーム)である。このようなキャリアは、当業者に周知である。上記ワクチンはまた、希釈剤(例えば、水、生理食塩水、グリセロールなど)を含有し得る。さらに、補助物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝物質など)が存在し得る。無菌で発熱物質を含まず、リン酸緩衝化された生理食塩水は、代表的なキャリアである。薬学的に受容可能な賦形剤の徹底的な考察は、参考文献76において入手可能である。
(A.無機質含有組成物)
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切な無機質含有組成物としては、無機塩(例えば、アルミニウム塩およびカルシウム塩)が挙げられる。本発明は、無機塩(例えば、水酸化物(例えば、オキシヒドロキシド)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩)、硫酸塩など)[例えば、参考文献77の第8章および第9章を参照のこと]、または異なる無機化合物の混合物を含み、この化合物は、任意の適切な形態(例えば、ゲル、結晶、非晶質など)をとり、そして、吸着が好ましい。この無機質含有組成物はまた、無機塩の粒子として処方され得る[78]。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切な油エマルジョン組成物としては、スクアレン−水エマルジョン(例えば、MF59)が挙げられる[参考文献77の第10章;参考文献79もまた参照のこと。](5%スクアレン、0.5% Tween 80および0.5% Span 85、マイクロフルイダイザー(microfluidizer)を用いて、サブミクロン粒子に処方される)。完全フロイントアジュバント(CFA)および不完全フロイントアジュバント(IFA)もまた、使用され得る。
サポニン処方物はまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。サポニンは、広範な植物種の樹皮、葉、茎、根および花においてさえ見られる、不均一な群のステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドである。Quillaia saponaria(モリナの木(Molina tree))の樹皮由来のサポニンは、アジュバントとして広範に研究されている。サポニンはまた、Smilax ornata(サルサパリラ(sarsaprilla))、Gypsophilla paniculata(ブライドベール(brides veil))およびSaponaria officianalis(サボンソウ(soap root))から市販され得る。サポニンアジュバント処方物としては、精製された処方物(例えば、QS21)および液体処方物(例えば、ISCOM)が挙げられる。QS21は、StimulonTMとして市販される。
ビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。これらの構造体は、一般的に、必要に応じてリン脂質と組み合わされるかまたはリン脂質とともに処方されたウイルス由来の1つ以上のタンパク質を含む。それらは、一般的に、非病原性で非複製性であり、そして一般的に、あらゆる天然ウイルスゲノムを含まない。このウイルスタンパク質は、組換え的に生成されてもよく、またはウイルス全体から単離されてもよい。ビロソームまたはVLPにおける使用のために適切なこれらのウイルスタンパク質としては、インフルエンザウイルス由来のタンパク質(例えば、HAまたはNA)、B型肝炎ウイルス由来のタンパク質(例えば、コアタンパク質またはキャプシドタンパク質)、E型肝炎ウイルス由来のタンパク質、麻疹ウイルス由来のタンパク質、シンドビスウイルス由来のタンパク質、ロタウイルス由来のタンパク質、口蹄疫ウイルス由来のタンパク質、レトロウイルス由来のタンパク質、ノーウォークウイルス由来のタンパク質、ヒトパピローマウイルス由来のタンパク質、HIV由来のタンパク質、RNAファージ由来のタンパク質、Qβファージ由来のタンパク質(例えば、コートタンパク質)、GAファージ由来のタンパク質、frファージ由来のタンパク質、AP205ファージ由来のタンパク質およびTy由来のタンパク質(例えば、レトロトランスポゾンTyタンパク質p1)が挙げられる。VLPは、参考文献87〜92においてさらに考察されている。ビロソームは、例えば、参考文献93においてさらに考察されている。
本発明における使用のために適切なアジュバントとしては、細菌誘導体または微生物誘導体(例えば、腸内細菌リポポリサッカリド(LPS)の無毒性誘導体、リピドA誘導体、免疫刺激オリゴヌクレオチドならびにADPリボシル化トキシンおよびそれらの無毒性誘導体)が挙げられる。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切なヒト免疫刺激因子としては、サイトカイン(例えば、インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12[126]など)[127]、インターフェロン(例えば、インターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子および腫瘍壊死因子)が挙げられる。
生体接着因子および粘膜接着因子もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。適切な生体接着因子としては、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェア[128]または粘膜接着因子(例えば、ポリ(アクリル酸)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカリドおよびカルボキシメチルセルロースの架橋誘導体)が挙げられる。キトサンおよびその誘導体もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る[129]。
微粒子もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。生分解性かつ無毒性の材料(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど)と、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)とから形成される微粒子(すなわち、直径約100nm〜約150μm、より好ましくは、直径約200nm〜約30μm、そして、最も好ましくは、直径約500nm〜約10μmの粒子)が好ましく、必要に応じて処理されて、(例えば、SDSによって)負に荷電した表面または(例えば、カチオン性洗剤(例えば、CTAB)によって)正に荷電した表面を有する。
アジュバントとしての使用のために適切なリポソーム処方物の例は、参考文献130〜132に記載されている。
本発明における使用のために適切なアジュバントとしては、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルが挙げられる[133]。このような処方物は、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤[134]、ならびに少なくとも1つのさらなる非イオン性界面活性剤(例えば、オクトキシノール)と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤またはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤[135]をさらに含む。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群より選択される:ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(laureth 9)、ポリオキシエチレン−9−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−8−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテル。
PCPP処方物は、例えば、参考文献136および137において記載されている。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切なムラミルペプチドの例としては、N−アセチル−ムラミル−L−トレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)およびN−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’,2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン(MTP−PE)が挙げられる。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切なイミダゾキノロン化合物の例としては、参考文献138および139にさらに記載される、Imiquamodおよびそのホモログ(例えば、「Resiquimod 3M」)が挙げられる。
本発明の組成物は、5つの基本髄膜炎菌性タンパク質抗原を含有する。これらの組成物はまた、5つの基本抗原以外の髄膜炎菌性タンパク質抗原は含有し得ないにもかかわらず、さらなる抗原を含有し得る。封入用のさらなる抗原は、例えば、以下のものであり得る:
−Haemophilus influenzae B由来の糖抗原;
−N.meningitidis血清群A、N.meningitidis血清群C、N.meningitidis血清群W135ならびに/またはN.meningitidis血清群Y由来の糖抗原(参考文献5に開示される血清群C由来のオリゴ糖または参考文献8のオリゴ糖)(以下を参照のこと);
−Streptococcus pneumoniae由来の糖抗原[例えば、180、181 182];
−A型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、不活性化ウイルス)[例えば、145、146];
−B型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、表面抗原および/またはコア抗原)[例えば、146、147];
−ジフテリア抗原(例えば、ジフテリアトキソイド)[例えば、参考文献148の第3章](例えば、CRM197変異体[例えば、149]);
−破傷風抗原(例えば、破傷風トキソイド[例えば、参考文献148の第4章]);
−必要に応じて、またパータクチン(pertactin)および/または凝集原2および凝集原3との組合わせで、Bordetella pertussis由来の抗原(例えば、B.pertussis由来の百日咳ハロ毒素(PT)および線維状赤血球凝集素(FHA))[例えば、参考文献150および151]。細胞性百日咳抗原が使用され得る;
−N.meningitidis血清群B由来の外膜小胞(OMV)調製物(例えば、参考文献34、参考文献35、参考文献37、参考文献152などに開示される調製物);
−ポリオ抗原[例えば、153、154」(例えば、OPVまたは、好ましくはIPV)。
この組成物が、H.influenzae B型抗原を含有する場合、それは、代表的に、Hib莢膜糖抗原である。H.influenzae b由来の糖抗原は周知である。
この組成物が、S.pneumoniae抗原を含有する場合、これは、代表的に、好ましくは、キャリアタンパク質に結合体化される莢膜糖抗原である[例えば、参考文献180〜182]。一より多くのS.pneumoniaeの血清型由来の糖を含有することが好ましい。例えば、23の異なる血清型由来の多糖の混合物が、5と11との間の異なる血清型由来の多糖との結合体化ワクチンとして広く使用される[183]。例えば、PrevNarTM[184]は、各糖が還元的アミノ化によりCRM197に個々に結合される状態で、各糖が0.5mlの用量当たり2μg(4μgの血清型6B)で、かつ、結合体がリン酸アルミニウムアジュバントに吸着される状態で、7つの血清型(4、6B、9V、14、18C、19Fおよび23F)由来の抗原を含む。本発明の組成物は、好ましくは、少なくとも血清型6B、14、19Fおよび23Fを含有する。結合体は、リン酸アルミニウム上に吸着され得る。
上記のように、血清群A、血清群C、血清群W135および血清群Yに対する多糖ワクチンが、長年知られてきた。これらのワクチン(MENCEVAX ACWYTMおよびMENOMUNETM)は、生物の莢膜多糖ベースであり、青年および成人において有効であるにもかかわらず、それらは、乏しい免疫応答および防御の短い継続時間を生じ、そして乳児において使用され得ない。
本発明の組成物における莢膜糖は、通常、キャリアタンパク質に結合される。結合は、糖をT非依存性抗原からT依存性抗原へ転換し、よって、免疫記憶のための初回抗原刺激を可能とすることから、一般に、結合は、糖の免疫原性を増強する。結合は、小児ワクチンにとって特に有用であり、周知の技術である[例えば、参考文献196および167〜175で概説される]。
本発明は、被験体に投与後、その被験体内において抗体反応を誘導し得る組成物を使用し、ここでその抗体反応は、少なくとも髄膜炎菌の血清群Yに対して防御的である。NadA、741、936、953、および287は、この防御を成し遂げるための好ましい抗原であるが、本発明の組成物(必要に応じて5つの基本抗原のうちの一以上との組合わせた組成物)内に含有され得る他のMenBポリペプチド抗原は、以下のアミノ酸配列のうちの一つを含むものを含む:参考文献15由来の配列番号650;参考文献15由来の配列番号878;参考文献15由来の配列番号884;参考文献16由来の配列番号4;参考文献17由来の配列番号598;参考文献17由来の配列番号818;参考文献17由来の配列番号864;参考文献17由来の配列番号866;参考文献17由来の配列番号1196;参考文献17由来の配列番号1272;参考文献17由来の配列番号1274;参考文献17由来の配列番号1640;参考文献17由来の配列番号1788;参考文献17由来の配列番号2288;参考文献17由来の配列番号2466;参考文献17由来の配列番号2554;参考文献17由来の配列番号2576;参考文献17由来の配列番号2606;参考文献17由来の配列番号2608;参考文献17由来の配列番号2616;参考文献17由来の配列番号2668;参考文献17由来の配列番号2780;参考文献17由来の配列番号2932;参考文献17由来の配列番号2958;参考文献17由来の配列番号2970;参考文献17由来の配列番号2988、または(a)上記の配列に対して50%以上の同一性(例えば、60%、70%、80%、90%、95%、99%以上)を有し;そして/または(b)上記配列由来の少なくともnの連続的アミノ酸のフラグメントを含むものであって、ここでnは7以上(例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250以上)のアミノ酸配列を含むポリペプチド。(b)のための好ましいフラグメントは、関連する配列由来のエピトープを含む。これらのポリペプチドのうちの一より多く(例えば、2、3、4、5、6)が含まれ得る。
用語「含む(comprising)」は、「含有する、含む(including)」および「構成する(consisting)」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、もっぱらXから構成されるか、またはさらなる何か(例えば、X+Y)を含有し得る。
(ポリペプチド)
ΔG287−953ハイブリッドポリペプチド、936−ΔG741ハイブリッドポリペプチド、およびNadA(NL)(C)ポリペプチドを、参考文献24に開示されるように調製した。これらのポリペプチドは、髄膜炎菌の血清型B株の遺伝子から取られた配列によってコードされる。
Claims (5)
- Neisseria meningitidisの血清群Yによる感染に対して被験体を免疫する方法であって、該方法が、1種以上の免疫原性ポリペプチドを含有する組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- Neisseria meningitidisの血清群Yによる感染に対して被験体を免疫する方法であって、該方法が、髄膜炎菌性OMVを含有する組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- Neisseria meningitidisの血清群Yによる感染に対して被験体を免疫するための医薬の製造における1種以上の免疫原性ポリペプチドの使用。
- Neisseria meningitidisの血清群Yによる感染に対して被験体を免疫するための医薬の製造における髄膜炎菌性OMVの使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法または使用であって、被験体をまた、N.meningitidisの血清群A、血清群B、血清群Cおよび/または血清群W135による感染に対して免疫するための、方法または使用。
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