JP2007532130A5 - マイクロrna及びそれを阻害する医薬品 - Google Patents
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他の実施形態では、本発明は、修飾された一本鎖膵島マイクロRNA分子に関する。前記分子は、分子骨格上に最低10の部分及び最高50の部分を含み、前記分子骨格は骨格単位を含み、各々の部分は骨格単位に結合した塩基を含み、少なくとも10の隣接する塩基が配列番号:1から20に示される膵島マイクロRNA分子の塩基の隣接する配列と同じ配列を含む。但し、前記塩基対の最高30%がゆらぎ塩基対であり、また隣接する塩基の最高10%がそれについて付加、欠失、ミスマッチ又はその組合せであってもよい。また、隣接する部分の50%以上はデオキシリボ核酸の骨格単位を含まず、少なくとも一つの部分が、未修飾のデオキシリボヌクレオチド部分若しくは未修飾のリボヌクレオチド部分でない。
さらなる態様において、本発明は、単離された一本鎖アンチ−膵島マイクロRNA分子に関する。前記分子は、分子骨格上に最低10の部分及び最高50の部分を含み、分子骨格が骨格単位を含み、各々の部分が骨格単位に結合した塩基を含み、各々の塩基が相補的な塩基との間でワトソン−クリック塩基対を形成しており、少なくとも10の隣接する塩基が、配列番号:1から20に示される膵島マイクロRNA分子のいずれか一つの隣接する塩基配列と相補的な配列を含む。ただし、その塩基対の最高30%がゆらぎ塩基対であり、また隣接する塩基の最高10%がそれについて付加、欠失、ミスマッチ又はその組合せであってもよい。また、隣接する部分の50%以上はデオキシリボ核酸の骨格単位を含まず、少なくとも一つの部分が、未修飾のデオキシリボヌクレオチド部分若しくは未修飾のリボヌクレオチド部分でない。また、前記分子は、マイクロRNP活性を阻害することができる。
本願明細書において「非相補的である」とは、付加、欠失、ミスマッチ又はそれらの組合せを指す。付加とは、何らかの塩基が上記隣接する配列に挿入されることを指す。欠失とは、隣接する配列に存在する何らかの部分が除去されることを指す。ミスマッチとは、隣接する配列の塩基のうちの一つが異なる塩基に置換されることを指す。
付加、欠失又はミスマッチは、例えば隣接する配列のいずれの端部又は分子中の隣接する配列の部分で生じてもよい。典型的には、例えば、隣接する配列が約10から約15の塩基長さのまでの比較的短い場合、付加、欠失又はミスマッチは、隣接する配列の末端付近にて生じる。隣接する配列が比較的長い場合、例えば、最低16塩基の隣接する配列である場合は、付加、欠失又はミスマッチは、隣接する配列のどこでも生じ得る。
例えば、隣接する塩基数が10〜19であるときは、いずれも又は隣接する塩基のうちのゼロ又は一つにおいて付加、欠失又はミスマッチが生じ、また隣接する塩基数が20〜23であるときは、最高一つか二つの塩基の付加、欠失又はミスマッチが許容範囲である。
各々の修飾された部分は、骨格単位に結合する塩基を含む。前記骨格単位は、安定して塩基と結合して、オリゴマーの鎖を形成することが可能ないかなる分子単位でもあってもよい。本願明細書において、修飾された部分の骨格単位には、天然のDNA又はRNA分子に通常存在する骨格単位は含まれない。
修飾された膵島マイクロRNA分子の一つの実施例において、前記分子は、少なくとも一つの修飾されたデオキシリボヌクレオチド部分を含む。適切な修飾されたデオキシリボヌクレオチド部分は、従来技術において公知である。この種の修飾されたデオキシリボヌクレオチド部分は、例えば、骨格単位としてチオリン酸デオキシリボース基を含む(図1の構造式1を参照)。チオリン酸デオキシリボヌクレオチド部分を含む修飾された膵島マイクロRNA分子は、一般にホスホロチオネート(PS)DNAと呼ばれる(Eckstein,Antisense Nucleic Acids Drug Dev.10,117−121(2000)を参照)。
修飾されたデオキシリボヌクレオチド部分の他の適用可能な例としては、N’3−N’5ホスホロアミダートデオキシリボヌクレオチド部分が挙げられる。そこにおいて、N’3−N’5ホスホロアミダートデオキシリボース基が骨格単位に含まれる。図1中の構造式2を参照のこと。ホスホロアミダートデオキシリボヌクレオチド部分を含むオリゴヌクレオチド分子は、一般にホスホロアミダート(NP)DNAと呼ばれている。それに関しては、例えば、Gryaznovら、J.Am.Chem.Soc.116,3143−3144(1994)を参照のこと。
PNAは、公知の方法、例えば修飾Fmoc又はtBocペプチド合成プロトコルにより化学的に合成することができる。前記PNAは多くの望ましい特性、例えば高い溶融温度(Tm)、核酸及び非荷電の分子骨格との高い塩基対の特異性を有する。更に、前記PNAは前記標的RNAにRNAaseH感受性を与えず、また一般に良好な代謝安定性を有する。
更に、隣接する部分の中で、デオキシリボヌクレオチドの骨格単位を含むものが50%、好ましくは30%を超えないのが望ましい。表4及び5は、各々の数の隣接する塩基におけるデオキシリボヌクレオチド骨格単位の最大数を示す。
もう一つの実施例では、上記のゆらぎ塩基対及び非相補的な塩基に加えて、天然の膵島マイクロRNA配列の位置11に対応する部分も付加、欠失又はミスマッチであってよい。
アンチ−膵島マイクロRNA分子は、修飾された膵島マイクロRNA分子への使用のために、上記のように修飾されてもよい。一つの例において、アンチ−膵島マイクロRNA分子の隣接する部分は、それに対応する膵島マイクロRNA分子と相補的である。前記アンチ−膵島マイクロRNAの相補性の程度は、付加、欠失及びミスマッチに関する規定と同様に、ゆらぎ塩基対に関する規定を含め、上記の修飾した膵島マイクロRNA分子に対する規定と同じ規定に従う。
更に別の実施態様では、天然の膵島マイクロRNAの位置11に対応する位置の、アンチ−膵島マイクロRNA分子における部分は、非相補的である。天然の膵島マイクロRNAの位置11に対応するアンチ−膵島マイクロRNA分子の部分は、上記の通り付加、欠失又はミスマッチの導入によって非相補的にすることができる。
修飾された膵島マイクロRNA分子の他の実施態様において、前記分子は、アミノ酸残基に骨格単位として結合する塩基を含む一つ以上の修飾された部分を含む。アミノ酸残基に結合する一つ以上の塩基を有する修飾された部分は、本発明において以下ペプチド核酸(PNA)部分と記す。そのような部分はヌクレアーゼ耐性であり、当業者に公知である。PNA部分を有する分子は一般にペプチド核酸と呼ばれる。図1中の構造式6、またNielson、Methods Enzymol.313,156−164(1999);Elayadiら、id.;Braaschら、Biochemistry 41,4503−4509(2002);Nielsenら、Science 254,1497−1500(1991)を参照のこと。
Claims (63)
- 配列番号:1に示されるマイクロRNA中の配列(ただし、塩基の30%までがウラシルによるシトシンの置換、又はグアニンによるアデニンの置換を有し、隣接する塩基の10%までが付加、欠失、ミスマッチ又はそれらの組合せを有する場合を除く)を有する、少なくとも10の隣接する塩基を含む、単離されたDNA又はRNA分子。
- 更に5’末端に及び/又は3’末端に、配列番号:21に示されるヘアピン前駆体配列又はそのフラグメントに存在する塩基配列を含む、請求項1に記載の単離された分子。
- ヘアピン前駆体の配列が、マイクロRNAが存在する配列である、請求項2に記載の単離された分子。
- マイクロRNAがベクターに組み込まれている、請求項3に記載の単離された分子。
- 単離された分子がDNA分子である、請求項1に記載の単離された分子。
- 単離された分子がRNA分子である、請求項1に記載の単離された分子。
- 単離された分子が更にキャップを含む、請求項1に記載の単離された分子。
- キャップが5’及び/又は3’末端に付着する、3’→5’の核酸配列である請求項7に記載の単離された分子。
- キャップが化学キャップである請求項7に記載の単離された分子。
- 単離された分子が実質的に、配列番号:1に示されるマイクロRNAの配列からなる、請求項1に記載の単離された分子。
- 単離された分子が実質的に、配列番号:21に示されるマイクロRNAの配列からなる、請求項1に記載の単離された分子。
- 修飾された一本鎖膵島核酸分子であり、分子骨格上に最低10の部分、最高50の部分が含まれ、前記分子骨格が骨格単位を含み、各々の部分が骨格単位に結合した塩基を含み、そこにおいて:
少なくとも10の隣接する塩基は、配列番号:1に示される核酸分子の塩基の隣接する配列と同じ配列(ただし塩基対の最高30%がウラシルによるシトシンの置換、又はグアニンによるアデニンの置換を有し、隣接する塩基の最高10%は付加、欠失、ミスマッチ又はその組合せであってもよい)を有し、
隣接する部分の50%以下がデオキシリボヌクレオチド骨格単位を含み、
少なくとも一つの部分が修飾されていないデオキシリボヌクレオチド部分又は修飾されていないリボヌクレオチド部分でなく、
前記部分は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド又はペプチド核酸のいずれか一つである修飾された一本鎖膵島核酸分子。 - 更に、配列番号:21に示されるヘアピン前駆体配列又はそのフラグメントに存在する塩基配列を、その5’末端及び/又は3’末端に含む、請求項12に記載の分子。
- ヘアピン前駆体配列が、マイクロRNAが存在する配列である、請求項13に記載の分子。
- 核酸分子が哺乳類の膵島核酸分子である、請求項12に記載の分子。
- 哺乳類がヒトである、請求項15に記載の分子。
- ヌクレアーゼ耐性を増加させるために分子が修飾された、請求項12に記載の分子。
- 単離された一本鎖核酸分子であり、その分子骨格上に最低10の部分、最高50の部分が含まれ、前記分子骨格が骨格単位を含み、各々の部分が骨格単位に結合した塩基を含み、各塩基が相補的な塩基とワトソン−クリック塩基対を形成し、そこにおいて:
少なくとも10の隣接する塩基は、配列番号:1に示されるマイクロRNA分子の塩基の隣接する配列と相補的な配列(ただし塩基対の最高30%がウラシルによるシトシンの置換、又はグアニンによるアデニンの置換を有し、隣接する塩基の最高10%は付加、欠失、ミスマッチ又はその組合せであってもよい)を有し、
隣接する部分の50%以下がデオキシリボヌクレオチド骨格単位を含み、
前記分子はマイクロRNP活性を阻害することができ、
前記部分は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド又はペプチド核酸のいずれか一つである単離された一本鎖核酸分子。 - 隣接する部分の最高5%が付加、欠失、ミスマッチ又はそれらの組合せである、請求項18に記載の分子。
- 配列番号:41に示されるアンチ−マイクロRNA配列を有する、請求項18に記載の分子。
- 部分のうちの少なくとも一つが、修飾されたデオキシリボヌクレオチド部分である、請求項18に記載の分子。
- 修飾されたデオキシリボヌクレオチドが、ホスホロチオエートデオキシリボヌクレオチド部分である、請求項21に記載の分子。
- 修飾されたデオキシリボヌクレオチドが、N’3−N’5ホスホロアミダートデオキシリボヌクレオチド部分である、請求項21に記載の分子。
- 部分のうちの少なくとも一つが、修飾されたリボヌクレオチド部分である、請求項18に記載の分子。
- 前記修飾されたリボヌクレオチドが2’の位置で置換されている、請求項24に記載の分子。
- 2’の位置の置換基が、炭素数1から4のアルキル基である、請求項25に記載の分子。
- アルキル基がメチル基である、請求項26に記載の分子。
- アルキル基がアリル基である、請求項26に記載の分子。
- 2’の位置の置換基が、(炭素数1から4のアルコキシ基)−(炭素数1から4のアルキル)基である、請求項25に記載の分子。
- 前記(炭素数1から4のアルコキシ基)−(炭素数1から4のアルキル)基が、メトキシエチル基である、請求項29に記載の分子。
- 修飾されたリボヌクレオチドが、2’−酸素原子及び4’−炭素原子の間のメチレン架橋を有する、請求項24に記載の分子。
- 部分のうちの少なくとも一つが、ペプチド核酸部分である、請求項18に記載の分子。
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- ヌクレアーゼがエキソヌクレアーゼである、請求項38に記載の分子。
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- 細胞内でマイクロRNPの活性を阻害するための医薬品であり、前記マイクロRNPはマイクロRNA分子を含み、前記医薬品は請求項18の一本鎖のアンチ−マイクロRNA分子を含み、前記アンチ−マイクロRNAが前記マイクロRNA分子と相補的である、医薬品。
- マイクロRNAが哺乳類の膵島マイクロRNAである、請求項53に記載の医薬品。
- 配列番号:41に示される配列を有する、少なくとも10の隣接する塩基を有するアンチ−マイクロRNA分子の有効量を含む、哺乳類の糖尿病を治療するための医薬品。
- 請求項1に記載の単離されたDNA又はRNA分子を含む、単離されたマイクロRNP。
- 請求項12に記載の単離された一本鎖膵島核酸分子を含む、単離されたマイクロRNP。
- 前記マイクロRNAが哺乳類の膵島マイクロRNAである、請求項1に記載の単離された分子。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項58に記載の単離された分子。
- 前記核酸分子が哺乳類の膵島核酸分子である、請求項18に記載の分子。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項60に記載の分子。
- 前記マイクロRNAが哺乳類の膵島マイクロRNAである、請求項55に記載の医薬品。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項62に記載の分子。
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