JP2007529503A - 低用量のHib結合体との組合せワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、組合せワクチンの分野、特に、ジフテリア、破傷風、百日咳、およびH.influenzae b型(「Hib」)に対する防御のための組合せワクチンの分野にある。
ジフテリア、破傷風、百日咳、およびHibに対する免疫のための抗原を含有する組合せワクチンは、公知である(「DTP−Hib」ワクチン)。3種のそのようなワクチンが、TETRAMUNETM、QUATTVAXEMTM(これは、菌体百日咳抗原「DTwP−Hib」を使用する)、およびINFANRIX−HibTM(これは、無菌体百日咳抗原「DTaP−Hib」を使用する)の名称で市販されている。
本発明は、少なくともジフテリア(「D」)、破傷風(「T」)、百日咳(「P」)、およびH.influenzae b型(「Hib」)から被験体を防御するための抗原を含有する組合せワクチンを提供し、ここで:(a)Hibから防御するための抗原は、Hib莢膜糖類の結合体であり;(b)このワクチン中のHib結合体の濃度は15μg/ml未満であり;そして(c)Hib結合体は一度も凍結乾燥されていない。本発明のワクチンは、参考文献6、参考文献8、および参考文献9において観察される免疫応答と比較した場合、安全であること、および免疫原性が高いことが見出された。
上記ジフテリア抗原は、好ましくは、ジフテリア類毒素である。ジフテリア類毒素の調製は、よく文書で裏付けられている(例えば、参考文献11の第13章)。任意の適切なジフテリア類毒素が使用され得る。ジフテリア類毒素の濃度は、一般的には5Lf/ml〜100Lf/mlの間である。好ましい濃度は、10Lf/ml〜50Lf/mlの間である。より好ましい濃度は、20Lf/ml〜40Lf/mlの間である。最も好ましい濃度は、約30Lf/mlである。代替的方法として、好ましい濃度は5Lf/ml〜25Lf/mlの間であり、より好ましい濃度は10Lf/ml〜20Lf/mlの間であり、最も好ましい濃度は約15Lf/mlである。しかし、無菌体百日咳抗原が使用される場合は、ジフテリア類毒素についての好ましい濃度は、約50Lf/mlである。
本発明のワクチン中で使用されるH.influenzae B型抗原は、Hib莢膜糖類抗原を含む。H.influenzae b由来の糖類抗原は、周知である(例えば、参考文献11の第14章)。Hib糖類は、特に小児において、その免疫原性を増強するために、キャリアタンパク質に結合される。Hib莢膜糖類の調製は、文書でよく裏付けされている(例えば、参考文献15〜24)。本発明は、任意の適切なHib結合体を使用し得る。適切なキャリアタンパク質は上に記載され、Hib糖類のための好ましいキャリアはCRM197(「HbOC」)、破傷風類毒素(「PRP−T」)およびN.meningitidisの外膜複合体(「PRP−OMP」)である。
水酸化アルミニウムは、Hib糖類結合体の分解に関与していると考えられ(参考文献62)、従って、上記のワクチンは、アジュバントとして、好ましくは、代わりにリン酸アルミニウムアジュバントを含有する。
(A.鉱物含有組成物)
本発明におけるアジュバントとしての使用に適した鉱物含有組成物として、鉱物塩(例えば、アルミニウム塩およびカルシウム塩)が挙げられる。本発明は、鉱物塩(例えば、水酸化物(例えば、オキシヒドロキシド)、リン酸塩(例えば、水酸化リン酸塩、オルトリン酸塩)、硫酸塩など(例えば、参考文献65の第8章および第9章を参照のこと)、または異なる鉱物化合物の混合物を含み、これらの化合物は、任意の適切な形態(例えば、ゲル、結晶、非晶質など)をとり、そして吸着されることが好ましい。この鉱物含有組成物はまた、金属塩の粒子として処方され得る(参考文献66)。
本発明においてアジュバントとしての使用に適した油のエマルジョン組成物は、スクアラン−水エマルジョン(例えば、微量流動装置(microfluidizer)を使用してミクロン未満の粒子に処方された、MF59(参考文献65の第10章を参照のこと;また、参考文献67も参照のこと)(5% スクアラン、0.5% Tween 80、および0.5% Span 85)を含む。完全フロイントアジュバント(CFA)および不完全フロイントアジュバント(IFA)もまた、使用され得る。
サポニン処方物もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。サポニンは、広い範囲の植物種の樹皮、葉、茎、根およびさらに花において見出される、ステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種(heterologous)グループである。Quillaia saponaria Molinaの樹の樹皮に由来するサポニンは、アジュバントとして広く研究されてきた。サポニンはまた、Smilax ornata(サルサパリラ)、Gypsophilla paniculata(ブライダルベール(brides veil))、およびSaponaria officianalis(サボンソウ)から、商業的に得ることができる。サポニンアジュバント処方物としては、精製処方物(例えば、QS21)、および脂質処方物(例えば、ISCOM)が挙げられる。QS21は、StimulonTMとして市販されている。
ビロゾームおよびウイルス様粒子(VLP)はまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。これらの構造は、一般的には、リン脂質と必要に応じて組み合わされるかまたは処方される、ウイルス由来の一種以上のタンパク質を含有する。これらの構造は、一般的には、非病原性で、複製せず、そして一般的に、いかなる天然のウイルスゲノムも含まない。このウイルスタンパク質は、組換え生成されてもよいし、完全ウイルスから単離されてもよい。ビロゾームまたはVLPにおける使用に適したこれらのウイルスタンパク質としては、インフルエンザウイルス由来のタンパク質(例えば、HAまたはNA)、B型肝炎ウイルス由来のタンパク質(例えば、コアタンパク質またはキャプシドタンパク質)、E型肝炎ウイルス由来のタンパク質、麻疹ウイルス由来のタンパク質、シンドビスウイルス由来のタンパク質、ロタウイルス由来のタンパク質、口蹄疫ウイルス由来のタンパク質、レトロウイルス由来のタンパク質、ノーウォークウイルス由来のタンパク質、ヒトパピローマウイルス由来のタンパク質、HIV由来のタンパク質、RNAファージ由来のタンパク質、Qβファージ由来のタンパク質(例えば、コートタンパク質)、GAファージ由来のタンパク質、frファージ由来のタンパク質、AP205ファージ由来のタンパク質、およびTy由来のタンパク質(例えば、レトロトランスポゾンTyタンパク質pl)が挙げられる。VLPは、さらに、参考文献75〜80において議論される。ビロソームは、例えば、参考文献81においてさらに議論される。
本発明における使用に適したアジュバントは、以下のような細菌性誘導体または微生物性誘導体を包含する:腸内細菌リポポリサッカリド(LPS)の非毒性誘導体、脂質A誘導体、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、およびADPリボシル化毒素およびその解毒化誘導体。
本発明においてアジュバントとして使用するために適したヒト免疫調節因子としては、インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12(参考文献114)など)のようなサイトカイン(参考文献115)、インターフェロン(例えば、インターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子が挙げられる。
生体接着剤および粘膜接着剤もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。適切な生体接着剤としては、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェア(参考文献116)、または粘膜接着剤(例えば、ポリ(アクリル酸)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカリド、およびカルボキシメチルセルロースの架橋誘導体)が挙げられる。キトサンおよびその誘導体もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る(参考文献117)。
マイクロパーティクルもまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。生分解性かつ非毒性である材料(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど)からポリ(ラクチド−co−グリコリド)とともに形成されるマイクロパーティクル(すなわち、直径約100nm〜約150μm、より好ましくは、直径約200nm〜約30μm、および最も好ましくは直径約500nm〜約10μmの粒子)が好ましく、必要に応じて、負に荷電した表面を有するように(例えば、SDSで)処理されるか、または正に荷電した表面を有するように(例えば、陽イオン性界面活性剤(例えば、CTAB)で)処理される。
アジュバントとしての使用のために適したリポソーム処方物の例は、参考文献118〜120において記載される。
本発明における使用に適したアジュバントは、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルを含む(参考文献121)。このような処方物としては、さらに、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤(参考文献122)、ならびに少なくとも一種のさらなる非イオン性界面活性剤(例えば、オクトキシノール)と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤またはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤(参考文献123)が挙げられる。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群から選択される:ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(laureth 9)、ポリオキシエチレン−9−ステアリル(steoryl)エーテル、ポリオキシエチレン(polyoxytheylene)−8−ステアリル(steoryl)エーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテル。
PCPP処方物は、例えば、参考文献124および参考文献125において記載される。
本発明においてアジュバントとして使用するために適したムラミルペプチドの例としては、N−アセチル−ムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(ノル−MDP)、およびN−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン MTP−PE)が挙げられる。
本発明においてアジュバントとして使用するために適したイミダゾキノロン化合物の例としては、Imiquamodおよびそのホモログ(例えば、「Resiquimod 3M」)が挙げられる(参考文献126および参考文献127においてさらに記載される)。
本発明の組成物は、D抗原、T抗原、P抗原、およびHib抗原を含有する。本発明の組成物はまた、以下のようなさらなる抗原を含有し得る:
−N.meningitidisの血清群A、血清群C、血清群W135、および/または血清群Y由来の糖類抗原(例えば、参考文献132において開示される血清群C由来のオリゴ糖、または、参考文献133のオリゴ糖)。本ワクチンは、好ましくは、血清群A、血清群C、血清群W135、および血清群Yのうちの2種、3種、または4種からの結合体を含有する。
−Streptococcus pneumoniae由来の糖類抗原(例えば、参考文献134〜136)。
−A型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、不活性化されたウイルス)(例えば、参考文献137、参考文献138)。
−B型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、表面抗原および/またはコア抗原)(例えば、参考文献138、参考文献139)。
−N.meningitidis血清群B由来の外膜小胞(OMV)調製物またはブレブ調製物(例えば、参考文献140、参考文献141、参考文献142、参考文献143などにおいて開示されるもの)。
−N.meningitidis血清群B由来のタンパク質抗原(例えば、参考文献144〜150中のもの(タンパク質「287」(以下を参照のこと)および誘導体(例えば、「ΔG287」)が特に好ましい))。
−ポリオ抗原(例えば、参考文献151、参考文献152)(例えば、IPV)。
本発明のワクチンは、典型的には、上述の抗原成分およびアジュバント成分に加えて、一種以上の「薬学的に受容可能なキャリア」を含有する。この「薬学的に受容可能なキャリア」は、それ自体がその組成物を与えられている個体にとって有害な抗体の産生を誘導しない任意のキャリアを含む。適切なキャリアは、代表的には、分子量が大きくゆっくり代謝される高分子(例えば、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合体アミノ酸、アミノ酸共重合体、ショ糖(参考文献165)、トレハロース(参考文献166)、乳糖、および脂質集合体(例えば、油滴またはリポソーム)である。そのようなキャリアは、当業者に周知である。このワクチンはまた、希釈剤(例えば、水、食塩水、グリセロールなど)を含有し得る。さらに、補助的物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝化物質など)が存在し得る。滅菌かつ発熱物質を含まないリン酸緩衝化生理食塩水は、代表的なキャリアである。薬学的に受容可能な賦形剤の完全な考察は、参考文献167において入手可能である。
本発明のワクチンは、種々の型の容器中(例えば、バイアル中、注射器中など)に包装され得る。
本発明のワクチンは、少なくともDTP−Hib抗原を含有し、従ってこれらのワクチンの調製は、これらの四種の抗原を混合する工程を包含する。再構成される先行技術のDTP−Hibワクチンの調製と異なり、本発明は、Hib結合体の凍結乾燥の工程を包含しない調製プロセスを提供し得る。同様に、本発明は、混合されたDTP抗原をHib抗原と別個に包装する工程を包含しない調製プロセスを提供し得る。
本発明は、哺乳動物において抗体反応を引き起こすための方法を提供し、この方法は、この哺乳動物に本発明のワクチンを投与する工程を包含する。このワクチンは、予防的(すなわち、感染を予防するため)に、または治療的(すなわち、感染後の疾患を処置するため)に、投与され得る。
用語「〜を含む、〜を含有する、〜を包含する(comprising)」とは、「〜を含む、〜を包含する(including)」ならびに「(〜から)なる、(〜から)構成される(consisting)」を包含する。例えば、Xを「含有する」組成物は、Xのみからなり得るか、または付加的な他のものを含有し得る(例えば、X+Y)。
Hib−CRM197結合体の用量のみが異なる、4種のDTwP−Hibワクチン処方物を調製した。ワクチンを、以下の抗原性組成物を用いて、0.5ml用量として調製した。
2種の安定性の研究を行った:一つは、2℃〜8℃での通常の貯蔵条件下で2年間、もう一方は、37℃での促進(accelerated)条件下で14日間であった。ワクチンを、直立または上下逆の位置での貯蔵の後に試験した。安定性を、pHおよび遊離糖類の決定によって評価した。
合計261個体の小児を登録し、無作為化し、4種のワクチンのうちの1種を二重盲検試験において与え、安全性および免疫原性を評価した(部分的盲検または公開のいずれかであった参考文献6、参考文献8、および参考文献9の研究を比較参照のこと)。健康な3ヶ月齢の小児(37週間以上の妊娠期間で出生し、出生時体重が最低2500gであり、局所EPIに適格である)を登録し、66:65:65:65のA:B:C:D比で無作為化し、これらのワクチンのうちの1種の単一筋肉内用量を、3ヶ月齢、4ヶ月齢、および5ヶ月齢の三回で与えた。局所EPIに合わせて、被験体に、経口ポリオワクチン(OPV)を、平行して、2ヶ月齢、4ヶ月齢、および6ヶ月齢で与えた。
被験体を、各々のワクチン用量の後30分間、研究員がモニタリングした。親に、各々の注射の後7日間、毎日の直腸体温、ならびに局所性反応および全身性反応を日記に記録するように依頼した。加えて、研究人員は、全ての有害事象の詳細を得るために、各々の接種の後2日目および7日目に親/法定後見人に電話で能動的に接触した。有害事象の発生、または重篤な有害事象、ならびに医師の訪問および/もしくは任意の医薬を必要とする事象を、研究期間を通して批判的に調べ、記録した。少なくとも一回の接種を受けた被験体を、安全性の分析に含めた。
抗PRPセロコンバージョン率(セロコンバージョンされた患者の%)は、以下のようであった:
一用量あたり5μg、2.5μg、または1.25μgのHib結合体の分数的用量を用いたDTwPHibワクチン処方物は、セロコンバージョン率に関する限り、基準の10μg処方物と同じくらい免疫原性であった。高いレベルおよび同等のレベルの抗PRP GMTが、10μgまたは5μgの結合体を用いた処方物によって惹起された。一用量あたり2.5μgおよび1.25μgの結合体を用いた処方物は、より低い抗PRP GMTを惹起するが、これらは十分に免疫原性である。
(この参考文献の内容は、全てが本明細書によって参考として援用される)
Claims (16)
- 少なくともジフテリア(「D」)、破傷風(「T」)、百日咳(「P」)、およびHaemophilus influenzae b型(「Hib」)から被験体を防御するための抗原を含有する組合せワクチンであって、ここで;(a)該Hibから防御するための抗原は、Hib莢膜糖類の結合体であり;(b)該ワクチン中のHib結合体の濃度は、15μg/ml未満であり;そして(c)該Hib結合体は、一度も凍結乾燥されていない、組合せワクチン。
- 貫通可能な封を有し組合せワクチンを含有するバイアルであって、該組合せワクチンは、少なくともジフテリア、破傷風、百日咳、およびH.influenzae b型(「Hib」)から被験体を防御するための抗原を含有し、ここで、該Hibから防御するための抗原は、Hib莢膜糖類の結合体であり、そして、ここで:(a)該ワクチン中のHib結合体の濃度は、15μg/ml未満であり、そして(b)該バイアルの貫通可能な封は、まだ貫通されていない、バイアル。
- 少なくともジフテリア、破傷風、百日咳、およびH.influenzae b型(「Hib」)から被験体を防御するための抗原を含有する組合せワクチンを含有する、気密密封容器であって、ここで、該Hibに対して防御するための抗原は、Hib莢膜糖類の結合体であり、そして、ここで、該ワクチン中のHib結合体の濃度は、15μg/ml未満である、気密密封容器。
- 少なくともジフテリア、破傷風、百日咳、およびH.influenzae b型(「Hib」)から被験体を防御するための抗原を含有する組合せワクチンを調製するためのプロセスであって、ここで、該Hibから防御するための抗原は、Hib莢膜糖類の結合体であり、該ワクチン中のHib結合体の濃度は、15μg/ml未満であり、該プロセスは、以下の工程:(a)該Hib結合抗原の凍結乾燥の工程;(b)ジフテリア抗原、破傷風抗原、および百日咳抗原を、混合された形態で、該Hib結合体抗原とは別個に包装する工程
のうち一方または両方を包含しないことで特徴付けられる、プロセス。 - 組合せワクチンを容器に挿入するためのプロセスであって、ここで、(a)該ワクチンは、少なくともジフテリア、破傷風、百日咳、およびH.influenzae b型(「Hib」)から被験体を防御するための抗原を含有し;(b)該Hibから防御するための抗原は、Hib莢膜糖類の結合体であり、そして(c)該ワクチン中のHib結合体の濃度は、15μg/ml未満である、プロセス。
- 容器にラベルを取り付けるためのプロセスであって、ここで:(a)該容器は、少なくともジフテリア、破傷風、百日咳、およびH.influenzae b型(「Hib」)から被験体を防御するための抗原を含有する組合せワクチンを含有し;(b)該Hibから防御するための抗原は、Hib莢膜糖類の結合体であり、そして(c)該ワクチン中のHib結合体の濃度は、15μg/ml未満である、プロセス。
- 組合せワクチンを容器に挿入して次いで該容器から該ワクチンを取り出すためのプロセスであって、ここで:(a)該ワクチンは、少なくともジフテリア、破傷風、百日咳、およびH.influenzae b型(「Hib」)から被験体を防御するための抗原を含有し;(b)該Hibから防御するための抗原は、Hib莢膜糖類の結合体であり、そして(c)該ワクチン中のHib結合体の濃度は、15μg/ml未満である、プロセス。
- 少なくともジフテリア(「D」)、破傷風(「T」)、百日咳(「P」)、およびH.influenzae b型(「Hib」)から被験体を防御するための抗原を含有する組合せワクチンであって、ここで;(a)該Hibから防御するための抗原は、Hib莢膜糖類の結合体であり;(b)該ワクチン中のHib結合体の濃度は、15μg/ml未満であり;そして(c)該ワクチンは、(i)水酸化アルミニウムアジュバントを含有せず、そして/または(ii)硫酸カリウムアルミニウムアジュバントを含有しない、組合せワクチン。
- リン酸アルミニウムアジュバントを含有する、請求項8に記載のワクチン。
- 前記Hib結合体が前記リン酸アルミニウムアジュバントに吸着しない、請求項9に記載のワクチン。
- 前記ジフテリア抗原は、ジフテリア類毒素を含み、前記破傷風抗原は、破傷風類毒素を含み、そして、前記百日咳抗原は、菌体性百日咳成分を含む、請求項1〜10に記載のワクチン、バイアル、容器、またはプロセス。
- 前記結合体は、CRM197キャリア、破傷風類毒素キャリア、またはN.meningitidisの外膜複合体キャリアを含む、請求項1〜請求項11のいずれか一項に記載のワクチン、バイアル、容器、またはプロセス。
- 前記結合体は、Hibのリン酸ポリリボシルリビトールのオリゴ糖フラグメントを含む、請求項1〜請求項12のいずれか一項に記載のワクチン、バイアル、容器、またはプロセス。
- 前記組合せワクチンは、B型肝炎ウイルス由来の表面抗原をさらに含有する、請求項1〜請求項13のいずれか一項に記載のワクチン、バイアル、容器、またはプロセス。
- 前記組合せワクチンは、ポリオ抗原をさらに含有する、請求項1〜請求項14のいずれか一項に記載のワクチン、バイアル、容器、またはプロセス。
- 哺乳動物において抗体反応を引き起こすための方法であって、該哺乳動物に請求項1〜請求項15のいずれか一項に記載のワクチンを投与する工程を包含する、方法。
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