JP2012506421A - 新規な無細胞百日咳ワクチン組成物およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ジフテリア抗原および破傷風抗原
ジフテリアおよび破傷風は、それぞれジフテリア菌(Cornyebacterium diphtheriae)および破傷風菌(Clostridium tetani)に起因する急性感染症である。これら細菌の毒素は、各疾患の主要な原因である。これら細菌に対して防御できるワクチンは、無毒化されその感染力を消失したそれらの毒素を含有する。トキソイド[ジフテリアトキソイド(DT)および破傷風トキソイド(TT)]の作製のため、該毒素はホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドなどの化学薬品を用いて処理される。ジフテリア毒素変異体CRM197もまた、特定のワクチンに使用されている。
百日咳(whooping cough diseaseまたはpertussis)は、百日咳菌(Bordetella pertussis)によって起こる。これは死に至ることさえある衰弱性で重篤な疾患である。該疾患に対する初期のワクチンは、細胞を破壊して毒性物質を不活性化するためにホルムアルデヒドなどの化学薬品を用いて処理した全細胞型であった。「全細胞(wP)ワクチン」と呼ばれるそのようなワクチンは、非常に効果的であるが、発熱および局所反応などの副作用を伴う。より確定的なワクチンが必要であると認められており、研究者達は、その後、開発の焦点を「成分ワクチン」と呼ばれるより少数の高純度抗原を含有するワクチンに変更した。百日咳毒素(PT)、線維状赤血球凝集素(FHA)、パータクチン(PRNまたはP69)、線毛タンパク質(FIM1、2および3)、アデニルシクラーゼ、リポ多糖類および他の外膜タンパク質などの多くの病原性関連因子が、成分ワクチンに比べてあまり明確ではない「無細胞ワクチン」における封入体として示唆されてきた。その研究のほとんどは、部分的な防御でしかないPT型ワクチンに集中してきた。PT/FHAの組み合わせはより効果的であったが、依然としてwP型ワクチンより免疫原性が小さい。他の有力候補であるPRNまたはP69は、PTおよびFHAとの組み合わせでより効果的な百日咳ワクチンとなることが見出された。また、ある種の百日咳ワクチンは、百日咳に対する免疫原性を付与する第4のパートナーとしてFIMを有していた。
2種のワクチンが利用できる:
・1961年、アルバート・セービン(Albert Sabin)博士によって開発された弱毒(衰弱化)生経口ポリオワクチン(OPV)。セービン株を含むOPVは経口投与される。
・1955年、ジョナス・ソールク(Jonas Salk)博士によって開発された不活化(死滅化)ポリオワクチン(IPV)。ソールク株を含むIPVは注射として投与される。
インフルエンザ菌は、ごく普通の上気道細菌叢であるグラム陰性球桿菌である。インフルエンザ菌b型(Hibb)は、幼児における侵襲性血液感染症の主要な原因であり、生後2年間における髄膜炎の主要な原因である。インフルエンザ菌に対する予防接種は、1987年にカナダで多糖類ワクチン[ポリリボースリビトールホスファート(PRP)]を用いて始まった。Hibのポリリボシルリビトールホスファート(PRP)カプセルは、生物にとって深刻な病原性因子である。PRPに対する抗体は血清殺菌活性の第一の要因であり、抗体レベルが上昇すれば侵襲性疾患のリスクが減少する。PRPはT細胞非依存性抗原であり、したがって、a)18ヶ月未満の乳幼児における弱い抗体応答の誘導、b)T細胞依存性抗原で見られる抗体応答よりも変動的かつ定量的に小さい抗体応答、c)より高い割合の免疫グロブリンM(IgM)の産生、およびd)ブースター応答の誘導不能、によって特徴づけられる。
肝炎ウイルスには種々の株がある。B型肝炎は、B型肝炎ウイルス(HBV)に起因する疾患であり、ヒトを含むヒト上科の肝臓に感染し、肝炎と呼ばれる炎症を引き起こす。肝炎は、数週間にわたる(急性の)軽度の病気から、肝臓疾患または肝臓癌に至り得る重篤で長期的な(慢性の)病気まで、重症度に幅がある。その疾患に対するワクチンは、ウイルスのエンベロープタンパク質の一つである、B型肝炎表面抗原(HBsAg)を含有する。FDAに承認されたHep B含有ワクチンは、メルク(Merck)によるRecombivax HB(登録商標)およびComvax(登録商標)、グラクソ・スミスクライン・バイオロジカルズ(GlaxoSmithKline Biologicals)によるEngerix-B(登録商標)およびPediarix(登録商標)である。
人類に関係する他の抗原としては、インフルエンザ菌(a、c、d、e、f血清型および莢膜非保有株)、肝炎(A、C、D、E、FおよびG株)、髄膜炎A、BまたはC、インフルエンザ、肺炎連鎖球菌、連鎖球菌、炭疽菌、デング熱、マラリア、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、BCG、日本脳炎、ロタウイルス、天然痘、黄熱、腸チフス、シングルス(Singles)、水痘ウイルスなどが挙げられる。
ワクチンの分野における数十年にわたる研究にもかかわらず、感染症は人類にとっての脅威であり続けている。種々の疾患を防ぐ混合ワクチンは、注射の回数を減らし、投与および製造コストを低減し、その上患者コンプライアンスを向上させるので、非常に望ましい。そのような混合ワクチンは一般的に受け入れられやすい。
本明細書において、本発明のワクチンを記述するために使用される用語「完全に液状」とは、ワクチンの全ての成分が液体状態にあり、ワクチンのいかなる成分も、その成分が対象に投与される前にワクチンの他の成分と混合されることを必要とする凍結乾燥または任意の他の形態で提供されることがない、ワクチンの状態をいう。
本発明は、全てのワクチン成分が一緒に、液体形態で単一のバイアル中に液状で存在する、安定な混合ワクチン組成物を提供する。
ジフテリアは、グラム陽性で胞子形成しない好気性菌である、ジフテリア菌に起因する。この生物は、プロファージによってコード化されるADPリボシル化外毒素(「ジフテリア毒素」)を発現し、これは(たとえば、ホルムアルデヒド使用して)処置されてトキソイドを与え得る。このトキソイドは、もはや毒性はないが、依然として抗原性を保持し、注射後に特定の抗毒素抗体の産生を刺激することができる。本発明のワクチンにおいて使用されるジフテリア抗原調製物は、好ましくはジフテリアトキソイドを含む。
抗原性成分に加え、ワクチンは医薬的に許容可能な添加剤である数々の非抗原性成分を含み得る。これらとしては、pH調整剤、緩衝剤、アジュバント、保存剤、担体および浸透圧調整剤が挙げられるが、それらに制限されない。
最終製剤の抗原は、アジュバントに吸着されていても、吸着されていなくてもよい。アジュバントは、ワクチン成分に対する免疫の生産を刺激するよう機能し、ワクチンをより効果的にする。
・抗原を免疫系と接触させ、生産される免疫の種類および免疫応答の質(規模および持続時間)に影響を与える;
・一定の抗原の毒性を低減する;ならびに
・いくつかのワクチン成分に溶解性をもたらす
作用をし得る。
・水酸化アルミニウム
・リン酸アルミニウム
・硫酸アルミニウムカリウム(しばしば「ミョウバン」と呼ばれる)
ワクチンは、細菌による汚染を起こしやすい。したがって、偶然の汚染の場合にワクチンに組み込まれて導入され得る、有害な微生物での、潜在的に生命を脅かすような汚染を回避するために、ワクチンを調製する間に、保存剤がワクチンの組成物中に含まれ得る。使用されてきた保存剤としては、塩化ベンゼトニウム(フェメロール(Phemerol))、チオメルサール(thiomersal)、フェノールおよび2-フェノキシエタノール(2-POE)が挙げられる。
ワクチン組成物の浸透圧を調節するために、ワクチン製剤中に浸透圧調整剤を含めることが好ましい。これらの剤としては、塩(例−NaCl、MgCl2、KCl、CaCl2)、糖(例−ブドウ糖、マンニトール、乳糖)、アミノ酸(例−アルギニン、グリシン、ヒスチジン)およびポリオール(例−ショ糖、グリセロール、ソルビトール)などが挙げられるが、それらに限定されない。より好ましい実施態様において、ナトリウム塩などの生理的食塩が、ワクチン製剤において使用される。最も好ましくは、塩化ナトリウム(NaCl)が、本発明のワクチン組成物中に含まれる。
水酸化ナトリウムまたは塩酸などの、当業者に公知の種々のpH調整剤が、ワクチン組成物のpHを望まれるように調節するために使用され得る。リン酸ナトリウム、リン酸カリウムおよびクエン酸緩衝剤などの種々の緩衝剤が、本発明の製剤において使用され得る。
本発明に係るワクチン組成物は、本発明のワクチンが、ワクチン中に含有される各抗原の量によって免疫原性とされるものである。本発明のワクチン中の各抗原は好ましくは、混合ワクチンが対象に投与された場合に、対象において組成物の該抗原に対する免疫応答を誘発するような量で存在する。
本発明の態様の一つは、本発明のワクチンの製造方法に関する。免疫原性組成物における抗原の免疫原性、安定性および正しい形態の保持は、組成物の調製方法に依存し得る。これは、抗原の添加の順序、一定の抗原のための特定のアジュバントの使用、ならびに撹拌、温度およびpHを含む種々のパラメータの使用を含み得る。
a)i)ジフテリア(D)抗原、ii)破傷風(T)抗原およびiii)無細胞百日咳(aP)抗原を含む成分Iを調製する工程、
b)上記成分Iを、インフルエンザ菌(Hib)抗原調製物に加え、混合物を得る工程、
c)上記混合物をポリオウイルス(IPV)抗原に加える工程。
ただし、上記Hibは、実質的にどのアジュバントにも吸着されていない。
a)ジフテリア抗原および破傷風抗原を、リン酸アルミニウムゲル、食塩水および2-フェノキシエタノールとともに容器内に装入する工程、
b)PT、FHAおよびPRN抗原調製物を、撹拌下、上記容器内に装入し、混合物を得る工程、
c)食塩水および2-POEを上記容器内に装入し、上記混合物のpHを測定し、pHを6.0−7.0の範囲内に調整する工程。
a)i)ジフテリア(D)抗原、ii)破傷風(T)抗原およびiii)無細胞百日咳(aP)抗原を含む成分Iを調製する工程、
b)肝炎(Hep)抗原を含む成分IIを調製する工程、
c)成分IおよびIIを併合して混合物を得る工程、
d)上記混合物を、HibおよびIPV抗原に加える工程。
ただし、上記D、TおよびaP抗原は、リン酸アルミニウムに吸着され、Hep 抗原は水酸化アルミニウムに吸着されている。
a)ジフテリア抗原および破傷風抗原を、リン酸アルミニウムゲル、食塩水および2-フェノキシエタノールとともに容器内に装入する工程、
b)PT、FHAおよびPRN抗原調製物を、撹拌下、上記容器内に装入する工程、
c)食塩水および2-POEを上記容器内に装入し、pHを測定し、pHを6.0−7.0の範囲内に調整する工程。
a)水酸化アルミニウムゲルを容器内に装入する工程、
b)上記容器内にHep抗原調製物を装入する工程、
c)食塩水および2-POE調製物を、撹拌下に装入し、pHを測定し、pHを6.0−7.0の範囲内に調整する工程。
1.成分Iの処方手順
ジフテリアおよび破傷風抗原の調製物を、リン酸アルミニウムゲル、食塩水 および2-POEとともに容器内に装入した後、PT、FHAおよびPRN抗原調製物を装入した。次いで、食塩水および2-フェノキシエタノール(2-POE)を上記容器内で混合して混合液を得た;pHを測定し、pH6.0−7.0の範囲におさまるように調整した。
成分Iの内容物を、撹拌下、Hib b抗原調製物と混合して他の混合物とし、次いでIPV抗原調製物と混合して5価ワクチンを得た。pHを測定し、6.0−7.0の範囲におさまるように調整した。
1.成分Iの処方手順
ジフテリアおよび破傷風抗原の調製物を、リン酸アルミニウムゲル、食塩水および2- フェノキシエタノール(2-POE)とともに容器内に装入した後、PT、FHAおよびPRN抗原調製物を装入した。次いで、食塩水および2-POEを上記容器内で混合して混合液を得た;pHを測定し、pH6.0−7.0の範囲におさまるように調整した。
水酸化アルミニウムゲルを容器に装入した。Hep B抗原調製物を混合して混合物を得た。次に、Hep B抗原を含有する該混合物を、食塩水および2-POE調製物と混合し、pHを測定し、pH6.0−7.0の範囲におさまるように調整した。
この工程は、混合物を得るために、成分IIの内容物を成分Iに装入することによって行われた。
上記成分Iおよび成分IIを含有する混合物を、撹拌下、Hib b抗原調製物と混合して他の混合物とした後、IPV抗原調製物と混合し、6価ワクチンを得た。pHを測定し、6.0−7.0の範囲におさまるように調整した。
この実施例は、ジフテリア抗原、破傷風抗原、全細胞百日咳抗原、インフルエンザ菌(Hib)b型抗原、B型肝炎抗原および不活化ポリオ抗原について実施されたin-vivo力価試験ならびにそれらの安定性データまたは力価についての概要を示す。
試験動物種:モルモット
1バッチあたりの所要動物数:116匹(試験用48匹、参照用48匹およびLD50用20匹)
ワクチンの投与経路:皮下
注射量:1.0ml
動物の飼育日数:28
−推定力価の信頼限界は、50〜200%間にあることが望ましい。
−推定力価は、30I.U./ヒト単回用量未満ではないことが望ましい。
−力価推定値の95%信頼区間限界は、推定力価の95%信頼区間の下限が30I.U./用量よりも大きい場合を除き、50〜200%の範囲内にあることが望ましい。
試験動物種:スイスアルビノマウス
1バッチあたりの所要動物数:116匹(試験用48匹、参照用48匹およびLD50用50匹)
ワクチンの投与経路:皮下
注射量:0.5ml
動物の飼育日数:28
−推定力価の信頼限界は、50〜200%間にあることが望ましい。
−推定力価は、60I.U./ヒト単回用量未満ではないことが望ましい。
力価の推定値の95%信頼区間限界は、推定力価の95%信頼区間の下限が60I.U./用量よりも大きい場合を除き、50〜200%の範囲内にあることが望ましい。
試験動物種:スイスマウス
1バッチあたりの所要動物数:24匹
ワクチンの投与経路:皮下
注射量:0.5ml
動物の飼育日数:35
試験動物種:スイスマウス
1バッチあたりの所要動物数:16匹(免疫用8匹、対照用として8匹)
ワクチンの投与経路:皮下
注射量:0.5ml
動物の飼育日数:35
試験動物種:Balb Cマウス
1バッチあたりの所要動物数:110匹(試料用50匹、参照用50匹、プラセボ用10匹)
ワクチンの投与経路:腹腔内
注射量:1.0ml
動物の飼育日数:28
試験動物種:ウィスターラット
1バッチあたりの所要動物数:100匹(ワクチン用50匹、参照ワクチン用50匹)
ワクチンの投与経路:筋肉内
注射量:0.5ml
動物の飼育日数:21
−試験ワクチンおよび参照ワクチン両方の50%有効量(ED50)が、動物に与えられた最少量と最大量との間にあり;
−統計解析が、直線性または平行性からの有意な逸脱を示さず;
−推定相対力価の信頼限界が、推定力価の25%と400%との間にある。
Claims (29)
- ジフテリア(D)抗原、破傷風(T)抗原、無細胞百日咳(aP)抗原、インフルエンザ菌(Hib)抗原を含み、Hibは実質的にアジュバントに吸着されていない、完全に液状の安定な混合ワクチン。
- Hibが、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197および髄膜炎菌の外膜タンパク質もしくはそれらの任意の同等物を含む群から選択される担体タンパク質、または他の公知の担体にコンジュゲートされている、請求項1に記載のワクチン。
- 前記Hib抗原が、Hib b株の莢膜多糖体に由来する、請求項1に記載のワクチン。
- 前記IPV抗原が、1型マホニー、2型MEFおよび3型ソーケットの群から選択されるソールク株、またはセービン1もしくは2の群から選択されるセービン株である、請求項1に記載のワクチン。
- 前記D、TおよびaP抗原がリン酸アルミニウムに吸着されている、請求項1に記載のワクチン。
- 前記aPが、百日咳トキソイド(PT)、線維状赤血球凝集素(FHA)、パータクチン(PRNまたはP69)、線毛タンパク質(FIM1、2および3)、からなる群より選ばれる少なくとも1つの抗原を含む、請求項1に記載のワクチン。
- D、T、aP(PT、FHA、PRN)、Hib bならびにIPV(1型マホニー、2型MEFおよび3型ソーケット)を含み、0.5mlあたり、Dは約1〜40Lfの量で存在し、Tは約1〜25Lfの量で存在し、PTは約1〜40μgの量で存在し、FHAは約1〜40μgの量で存在し、およびPRNは約1〜15μgの量で存在し、Hib bは0.5mlあたり約1〜20μgの量で存在し、かつ1型マホニー、2型MEFおよび3型ソーケット株は、0.5mlあたり、それぞれ約1〜50DU、1〜15DUおよび1〜50DUの量で存在する、請求項1に記載のワクチン。
- D、T、aP(PT、FHA、PRN)、Hib bおよびIPVを含み、ここで、0.5mlあたり、Dは約25Lfの量で存在し、Tは約10Lfの量で存在し、PTは約25μgの量で存在し、FHAは約25μgの量で存在し、およびPRNは約8μgの量で存在し、かつHib bは0.5mlあたり約10μgの量で存在し、かつ1型マホニー、2型MEFおよび3型ソーケット株は、0.5mlあたり、それぞれ約40DU、8DUおよび32DUの量で存在する、請求項7に記載のワクチン。
- ジフテリア(D)抗原、破傷風(T)抗原、無細胞百日咳(aP)抗原、インフルエンザ菌(Hib)抗原、肝炎(Hep)およびポリオウイルス(IPV)抗原を含み、上記D抗原、T抗原およびaP抗原がリン酸アルミニウムに吸着され、Hep抗原が水酸化アルミニウムに吸着されている、完全に液状の安定な混合ワクチン。
- Hibが、破傷風トキソイド(TT)、ジフテリアトキソイド(DT)、CRM197および髄膜炎菌の外膜タンパク質もしくはそれらの任意の同等物を含む群から選択される担体タンパク質、または他の公知の担体にコンジュゲートされている、請求項9に記載のワクチン。
- 前記Hibが、実質的にアジュバントに吸着されていない、請求項9に記載のワクチン。
- 前記Hib抗原が、Hib b株の莢膜多糖体に由来する、請求項9に記載のワクチン。
- 前記Hep抗原が、Hep B株の表面抗原に由来する、請求項9に記載のワクチン。
- 前記IPV抗原が、1型マホニー、2型MEFおよび3型ソーケットの群から選択されるソールク株、またはセービン1もしくは2の群から選択されるセービン株である、請求項9に記載のワクチン。
- 前記aPが、百日咳トキソイド(PT)、線維状赤血球凝集素(FHA)、パータクチン(PRNまたはP69)、線毛タンパク質(FIM1、2および3)、からなる群より選ばれる少なくとも1つの抗原を含む、請求項9に記載のワクチン。
- D、T、aP(PT、FHA、PRN)、Hib b、Hep BおよびIPV(1型マホニー、2型MEFおよび3型ソーケット)を含み、0.5mlあたり、Dは約1〜40Lfの量で存在し、Tは約1〜25Lfの量で存在し、PTは約1〜40μgの量で存在し、FHAは約1〜40μgの量で存在し、およびPRNは約1〜15μgの量で存在し、0.5mlあたりHib bは約1〜20μgの量で存在し、Hep Bは約1〜25μgの量で存在し、かつ1型マホニー、2型MEFおよび3型ソーケット株は、0.5mlあたり、それぞれ約1〜50DU、1〜15DUおよび1〜50DUの量で存在する、請求項9に記載のワクチン。
- D、T、aP(PT、FHA、PRN)、Hib bおよびIPVを含み、ここで、0.5mlあたり、Dは約25Lfの量で存在し、Tは約10Lfの量で存在し、PTは約25μgの量で存在し、FHAは約25μgの量で存在し、およびPRNは約8μgの量で存在し、Hib bは0.5mlあたり約10μgの量で存在し、Hep Bは約10μgの量で存在し、かつ1型マホニー、2型MEFおよび3型ソーケット株は、0.5mlあたり、それぞれ約40DU、8DUおよび32DUの量で存在する、請求項16に記載のワクチン。
- 免疫学的に活性な量の請求項1または9に記載の混合ワクチンを対象に投与することを含む、D、T、P、Hib、HepまたはIPVの群から選択されるいずれかの抗原への免疫応答を誘導する方法。
- 以下の工程を含む、完全に液状の安定な混合ワクチンの製造方法:
a)i)ジフテリア(D)抗原、ii)破傷風(T)抗原およびiii)無細胞百日咳(aP)抗原を含む成分Iを調製する工程、
b)上記成分Iを、インフルエンザ菌(Hib)抗原調製物に加え、混合物を得る工程、
c)上記混合物をポリオウイルス(IPV)抗原に加える工程。
ただし、上記Hibは、実質的にどのアジュバントにも吸着されていない。 - 前記D抗原、T抗原およびaP抗原がリン酸アルミニウムに吸着されている、請求項19に記載の方法。
- 前記方法が、製剤に防腐剤として、2- フェノキシエタノール (2-POE)を添加する工程をさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 前記成分Iの調製が以下の工程を含む、請求項19に記載の方法:
a)ジフテリア抗原および破傷風抗原を、リン酸アルミニウムゲル、食塩水および2-POEとともに容器内に装入する工程、
b)PT、FHAおよびPRN抗原調製物を、上記容器内に装入する工程、
c)食塩水および2-POEを上記容器内に装入して混合物を得、pHを測定し、pHを6.0−7.0の範囲内に調整する工程。 - さらに、以下の工程を含む、請求項22に記載の方法:
a)前記混合物をHib抗原調製物中に装入して別の混合物を得る工程、
b)工程a)で得られた混合物をIPV抗原調製物混合し、pHを測定し、pHを6.0−7.0の範囲内に調整する工程。 - 以下の工程を含む、完全な液状の混合ワクチンの製造方法:
a)i)ジフテリア(D)抗原、ii)破傷風(T)抗原およびiii)無細胞百日咳(aP)抗原を含む成分Iを調製する工程、
b)肝炎(Hep)抗原を含む成分IIを調製する工程、
c)成分IおよびIIを併合して混合物を得る工程、
d)上記混合物を、HibおよびIPV抗原に加える工程。
ただし、上記D、TおよびaP抗原は、リン酸アルミニウムに吸着され、Hep 抗原は水酸化アルミニウムに吸着されている。 - 前記方法が、製剤に防腐剤として、2- フェノキシエタノール(2-POE)を添加する工程をさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 前記成分Iの調製が以下の工程を含む、請求項24に記載の方法:
a)ジフテリア抗原および破傷風抗原を、リン酸アルミニウムゲル、食塩水および2-POEとともに容器内に装入する工程、
b)PT、FHAおよびPRN抗原調製物を、上記容器内に装入する工程、
c)食塩水および2-POEを上記容器内に装入して混合物を得、pHを測定し、pHを6.0−7.0の範囲内に調整する工程。 - 前記成分IIの調製が以下の工程を含む、請求項24に記載の方法:
a)水酸化アルミニウムゲルを容器内に装入する工程、
b)該容器内にHep抗原調製物を装入する工程、
c)食塩水および2-POE調製物を、撹拌下に装入し、pHを測定し、pHを6.0−7.0の範囲内に調整する工程。 - 前記ワクチンの成分IおよびIIの併合が、成分IIの内容物を、成分Iに装入して混合物を得る工程を含む、請求項24に記載の方法。
- さらに以下の工程を含む、請求項28に記載の方法:
a)成分IおよびII を含む混合物をHib 抗原調製物と混合して他の混合物とし、pHを測定し、6.0−7.0の範囲に調整する工程、
b)工程a)で得られた混合物をIPV抗原調製物に装入し、pHを測定し、6.0−7.0の範囲に調整する工程。
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