JP2021181445A - 多価ワクチン組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、(i)セービン株又はソーク株から選択された減用量不活性化ポリオウイルスワクチン; (ii) 注射用熱不活性化ロタウイルスCDC-9株; 及び(iii) D、T、wP、HBsAg、Hib PRP-キャリアタンパク質コンジュゲート、髄膜炎菌A抗原、髄膜炎菌C抗原、髄膜炎菌W-135抗原、髄膜炎菌Y抗原、髄膜炎菌X抗原、肺炎レンサ球菌(ストレプトコッカス・ニューモニエ)(Streptococcus Pneumoniae)抗原、髄膜炎菌Bブレブ又は精製抗原、黄色ブドウ球菌(スタフィロコッカス・アウレウス)(Staphylococcus aureus)抗原、炭疽菌、BCG、A型肝炎抗原、B型肝炎抗原、ヒトパピローマウイルス、チフス菌(サルモネラ・チフィ)(Salmonella Typhi)抗原、無細胞性百日咳、改変アデニル酸シクラーゼ、マラリア抗原 (RTS,S)、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、デング熱、ジカ、エボラ、チクングニア熱、日本脳炎、下痢の抗原等から任意で選択される1つ以上の抗原を含む多価混合ワクチンに関する。
・不活性化ポリオウイルス
ポリオ(急性灰白髄炎)は、非常に感染性の高いウイルスである。ポリオウイルスは、神経系に侵入し、数時間で不可逆的な麻痺を引き起こす。3つのタイプのポリオウイルス、すなわち、1型、2型、及び3型が世界的に存在する。
ロタウイルスは、世界中の幼児における重度の下痢性疾患の最も一般的な原因である。経口用、生存型、弱毒化ロタウイルスワクチンは、国際的に入手可能であり、胃腸疾患を予防することに安全且つ、効果的であると考えられる。
ヘモフィルスインフルエンザ菌b型は、グラム陰性菌であり、主に子供の髄膜炎及び急性呼吸器感染症を引き起こす。H. インフルエンザ菌b型の最も外側の構造は、病原性及び免疫性の原因となる多糖類であるポリリボシル-リビトール-ホスフェートから構成される。PRPは、本質的に免疫原性が低いと考慮されているハプテンであり、従ってPRPは、キャリアタンパク質と共有結合され免疫原性の高いHib抗原を作る。このプロセスは、特に幼児において、多糖をT非依存性抗原からT依存性抗原に変化させ、免疫原性を大きく改善する。
ジフテリアは、主に喉や上気道に感染し、他の器官に影響を与える毒素を産生する、細菌コリネバクテリウムジフテリアによって引き起こされる感染症である。ジフテリア毒素は、コリネバクテリウムジフテリアによって分泌される外毒素であり、抗原特性を有し、本質的に有毒である。毒性を減らすために、毒素を不活性化することによって、毒素は、不活性トキソイドに変換される。不活性化プロセスは、熱、UV、ホルマリン/ホルムアルデヒド、アセチルエチレンアミン等による処理の1つ以上から選択され得る。免疫原性を高めるために、トキソイドは、アジュバントに吸着される。このようにして形成されたトキソイドは、Cジフテリアに対する抗トキシン抗体を誘導することが出来る。二量体が存在すると有害な反応を引き起こす可能性がある。
破傷風は、グラム陰性、胞子形成性、偏性嫌気性菌である破傷風菌(クロストリジウム・テタニ)(Clostridium tetani)(C.テタニ)の毒素産生株によって引き起こされる急性感染症である。破傷風毒素は、破傷風菌によって分泌される外毒素であり、抗原性を有し、本質的に有毒である。毒性を低減させるために、毒素を不活性化することによって、毒素は、不活性化トキソイドに変換される。不活性化プロセスは、熱、UV、ホルマリン/ホルムアルデヒド、アセチルエチレンイミン等による処理の1つ以上から選択され得る。免疫原性を高めるために、トキソイドは、アジュバントに吸着される。このようにして形成されたトキソイドは、破傷風菌に対する抗毒素抗体を誘導することが出来る。二量体が存在すると有害反応を引き起こす可能性がある。
百日咳(Pertussis)(whooping cough)は、ヒトの気道の粘膜層に感染する小さいグラム陰性球桿菌である、ボルデテラ・パータシスによって引き起こされる。2種類のワクチン、全細胞性百日咳ワクチン(wP)、及び無細胞性百日咳ワクチン(aP)が使用されている。全細胞性百日咳ワクチンは、通常はホルマリンで不活性化されているB.パータシス全体の懸濁液である。wPワクチンによる予防接種は、比較的安価で非常に効果的である。また、混合ワクチン中のwPの存在は、他の多くの抗原成分に対するアジュバントとして作用する。
B型肝炎は、B型肝炎ウイルス(HBV)によって引き起こされる潜在的に命を脅かす肝臓感染症である。B型肝炎表面抗原(HBsAg)は、HBV感染の予防のための有効性の高いワクチンにおいて免疫原としても作用する表面タンパク質である。HBsAgタンパク質は、適切な宿主微生物中で組換え的に発現させることができ、又は慢性B型肝炎患者/保有者の血漿から分離され得る。
a) IPV(セービン/ソーク株)バルク及びIRVバルクを、水酸化アルミニウムに個々に吸着させ、次いでpHを、6.2〜6.6に調整した
b) Dを、リン酸アルミニウムに吸着させ、次いでpHを、5.5〜6.5に調整し、Tを加え、室温で18〜24時間撹拌することにより混合する
c) 工程a及びbで得られた溶液を混合し、次いでpHを6.4〜6.6に調整し、室温で60分間撹拌した
d) wP抗原及びヒスチジンを上記混合物に加え、次いで60分間撹拌し、2〜8℃で一晩静置状態にした
e) Hib PRPコンジュゲート及び2-フェノキシエタノール(2-PE)を、工程dで得られた混合物に2〜8℃で加え、次いでpHを6.4〜6.6に調整した
f) NaCl及びWFT(q.s.)を工程eで得られた混合物に加え、次いで2時間撹拌した
a) IPV(セービン/ソーク株)バルク及びIRVバルクを、水酸化アルミニウムに個々に吸着させ、次いでpHを、6.2〜6.6に調整した
b) HBsAgを、リン酸アルミニウムに吸着させ、次いでpHを、6.0〜6.5に調整する
c) Dを、リン酸アルミニウムに吸着させ、次いでpHを、5.5〜6.5に調整し、Tを加え、室温で18〜24時間撹拌することにより混合した
d) 工程a及びbで得られた溶液を混合し、次いで、室温で18〜24時間、撹拌混合した
e) 上記混合物(工程a及びbにおいて得られた)を加え、次いでpHを6.4〜6.6に調整し、室温で60分撹拌した
f) wP抗原及びヒスチジンを上記混合物に加え、次いで60分間撹拌し、2〜8℃で一晩静置状態にした
g) Hib PRPコンジュゲート及び2-PEを、工程fで得られた混合物に2〜8℃で加え、次いでpHを6.4〜6.6に調整した
h) NaCl及びWFT(q.s.)を工程gで得られた混合物に加え、次いで2時間撹拌した。
・CCL81-ベロ(サル腎臓)細胞を、ポリオウイルス、すなわち、セービン株及びソーク株を増殖させるために宿主細胞として使用した。
・IPVの精製
・清澄化された収穫物プールは、100kDaカセット(0.5m2)を有する接線流濾過システムを用いて10倍に濃縮され、次いで収穫物容量の3倍をリン酸緩衝液(40mM、pH7.0)で透析濾過した。
・濃縮物を、イオン交換クロマトグラフィー(EEC)によって精製した。10×TFF濃縮物を、アクタエクスプローラー(Akta explorer)(GEヘルスケア)を用いてカラムxk-26に充填されたDEAEセファロースファストフロー(弱陰イオン交換体)に通した。負に帯電した不純物は、カラムに結合されたが、ポリオウイルスは、40mMのリン酸緩衝液を用いてフロースルーで回収された。
・非常に扱いにくい不活性化手順(13日)における抗原の損失を最小限にするために、精製ウイルスプールを、TFFシステム(100kDa、0.1 m2)を用いてリン酸緩衝液からトリス緩衝液(40mM、pH7)に緩衝液交換した。精製ウイルスプールを、3容量のトリス緩衝液と交換した。
・IPVの不活性化
・1×最終濃度を達成するために、0.5%グリシンを含む10×濃度のM-199を加えた。不活性化剤ホルマリン(0.025%)を、継続して混合しながら精製ウイルスバルクに加えた。不活性化は、7日目及び13日目に0.22uの濾過を含む13日間連続撹拌を継続し、37℃で行われた。
ホルムアルデヒド不活性化方法を、特にリン酸緩衝液の存在下で実施した場合、セービン株及びソーク株では有意なD抗原の喪失が観察されたが、トリス緩衝液の存在下でのホルムアルデヒド不活性化は、D抗原の損失を最小限にすることを見出した。
・ロタウイルス(CEC-9株)を宿主細胞としてベロ細胞(CCL-81)を用いて培養し、30+2μフィルターを用いて収穫物を除去し、細胞片を除去した。
・清澄化された収穫物を、37℃で4時間、継続して撹拌状態でインキュベートしながらベンゾナーゼ(1リットル当たり5000ユニット)で処理した。
・ベンゾナーゼ処理されたバルクを、さらに10X濃縮し、100kDaカセットと共に「HBSS(ハンクス平衡塩溶液)+10%ソルビトール」を用いて4X透析濾過した。
・透析濾過されたバルクを、希釈緩衝液を用いて透析し、アフィニティークロマトグラフィー(セルフィンサルフェート樹脂)を用いてされに精製した。
・精製CDC-9の不活性化は、2時間後に容器を1回交換し、60℃で5時間加熱することにより行われた。不活性化CDC-9バルクは、さらに使用するまで-80℃で保存された。
上記と同じパラメータを用いて複数回のランを実行した。CRM197バルク濃縮物を、%モノマー含有量を比較するためのマーカーとして用いた。単量体CRM197は、最も純粋なDTの形態としてみなされ得る。モノマー含有量パーセントは、80〜90%の範囲にあることが見出された。
上記と同じパラメータを用いて複数回のランを実行した。モノマー含有量パーセントは、80〜90%の範囲にあることが見出された。
多糖コンジュゲートは、PRP多糖をCRM197キャリアタンパク質とカップリングさせることによって調製された。反応物、すなわちPRP多糖、CDAP及びCRM197の投入比率は、コンジュゲーション反応について1:1〜5:1の比率で選択された。コンジュゲーション中、精製PRP多糖は、アルカリ緩衝液(0.4M Carb-重炭酸塩緩衝液、pH10.5±0.1)を用いて脱重合され、サイズが減少されたPRPを達成した。サイズが減少されたPRPは、CDAP(1-シアノ-4-ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート)化学反応を用いてシアニル化のために処理され、シアネートエステルを形成した。活性化シアニル多糖は、故に、キャリアタンパク質CRM197上のアミノ基と直接カップリングされ得る。HPLCによりHibコンジュゲートの変換度が、確認された。Hibコンジュゲートの65%以上の変換率の特徴を有するコンジュゲートの所望の変換レベルを達成することによって、コンジュゲーション反応がクエンチされ、次いでコンジュゲーション反応は、グリシン(2M)添加によって中和された。Hib PRP- CRM197コンジュゲートは、限外濾過フィルター(300kDa及び100kDa)で精製され、非反応性試薬及び副生成物が除去された。最終コンジュゲートバルクは、022μmで濾過され、2〜8℃で貯蔵された。
PRP含量(mg/ml): 1.49
タンパク質含量(mg/ml): 2.98
比率(Ps: タンパク質): 0.52
遊離PRP(%): 1.77
PMW(kD): 983
平均MW(kD): 752
・IPVの吸着
・容器内に所望の量のAl(OH)3を入れる。
・所望の体積の一価のソーク/セービンIPVバルクを加え、希釈剤で最終容量にする。
・1N NaOH/1N HClで最終製剤のpHを6.5に調整する。
・一価製剤バルクを、2〜8℃で一晩マグネチックスターラー/ロッカー上に置く。
・IRVの吸着
・容器内に所望の量のAl(OH)3を入れる。
・所望の体積の一価のソーク/セービンIRVバルクを加え、希釈剤で最終容量にする。
・1N NaOH/1N HClで最終製剤のpHを6.5に調整する。
・一価製剤バルクを、2〜8℃で一晩マグネチックスターラー/ロッカー上に置く。
・二価二価(IPV-IRV)ワクチンの製剤化
・IPVとIRV製剤の一価バルクを混合する。
・2時間ロッカー上、2〜8℃に置く。
・さらに用いるまで最終製剤を2〜8℃で保存する。
1. 二価ワクチン(IPV+IRV)は、0日目と比較して42日目に有意に高いセロコンバージョン(serconversion)を付与する。
2. アルミニウムと5:16:10 DUを有するSIILで開発された単一用量の三価のセービンIPVは、市販のIPVと比較して良好なセロコンバージョンを付与する。
3. アルミニウムと2.5:8:5 DUを有するSIILで開発された二倍用量の三価のセービンIPVは、市販のIPVと比較して卓越したセロコンバージョンを付与する。
4. アルミニウムと8:2:5 DUを有するSIILで製剤化された単一用量の三価のソークIPVは、市販のIPVと比較して良好なセロコンバージョンを付与する。
5. アルミニウムと5:2:5 DUを有するSIILで製剤化された二倍用量の三価のセービンIPVは、市販のIPVと比較して卓越したセロコンバージョンを付与する。
a) IPV(セービン/ソーク株)バルク及びIRVバルクを、個々に水酸化ナトリウムに吸着させ、次いで、pHを6.2〜6.6に調整する。
b) Dを、リン酸アルミニウムに吸着させ、次いでpHを5.5〜6.5に調整し、Tを加え、室温で18〜24時間撹拌することにより混合する。
c) 工程a及びbで得られた溶液を混合し、次いでpHを6.4〜6.6に調整し、室温で60分間撹拌する。
d) wP抗原及びヒスチジンを、上記混合物に加え、次いで60分間撹拌し、次いで、60分間撹拌し、2〜8℃で一晩静置する。
e) Hib PRPコンジュゲート及び2-PEを工程dで得られた混合物に2〜8℃で加え、次いで、pHを6.4〜6.6に調整する。
f) NaCl及びWFI(q.s.)を工程eで得られた混合物に加え、次いで2時間撹拌する。
b) HBsAgを、リン酸アルミニウムに吸着させた後、次いで、pHを6.0〜6.5に調整する。
c) Dをリン酸アルミニウムに吸着に吸着させ、次いでpHを5.5〜6.5に調整し、Tを加える。
d) 工程b及びcで得られた溶液を混合し、次いで室温で18〜24時間混合撹拌する。
e) 上記混合物(工程a及びdで得られたもの)を加え、次いでpHを6.4〜6.6に調整し、室温で60分撹拌する。
f) wP抗原及びヒスチジンを上記混合物に加え、次いで60分撹拌し、2〜8℃で一晩静置する。
g) Hib PRPタンパク質コンジュゲート及び2-PEを、2〜8℃、工程fで得られた混合物に加え、次いでpHを6.4〜6.6に調整する。
h) NaCl及びWFI(q.s.)を工程gで得られた混合物に加え、次いで2時間撹拌する。
Claims (39)
- i) ソーク又はセービン株から選択される不活性化ポリオウイルス抗原;
ii) 不活性化ロタウイルス抗原;
iii) ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、全細胞性百日咳、HBsAg、Hib PRPキャリアタンパク質コンジュゲート、髄膜炎菌A抗原、髄膜炎菌C抗原、髄膜炎菌W-135抗原、髄膜炎菌Y抗原、髄膜炎菌X抗原、肺炎レンサ球菌抗原、髄膜炎菌Bブレブ又は精製された抗原、黄色ブドウ球菌抗原、炭疽、BCG、A型肝炎抗原、B型肝炎抗原、ヒトパピローマウイルス、腸チフス菌抗原、無細胞百日咳、改変アデニル酸シクラーゼ、マラリア抗原(RTS.S)、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、デング熱、ジカ、エボラ、チクングニア熱、日本脳炎、下痢の抗原を含む群から選択される任意の1つ以上の抗原; 及び
iv) 水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウム等のアルミニウム塩から選択される1つ以上のアジュバント、
を含む混合ワクチンであって、ここで、前記ポリオウイルス抗原が、セービンの1型、2型若しくは3型; 又はソークの1型マホニー、2型MEF、若しくは3型サウケットから選択される少なくとも1つの不活性化ポリオウイルス株を有する減用量組成物である、混合ワクチン。 - 前記減用量不活性化ポリオウイルス抗原が、0.1〜2.5mg/用量のAl3+濃度及び少なくとも70%の吸着率を有する水酸化アルミニウムアジュバントに吸着される、請求項1に記載のワクチン。
- 前記減用量不活性化ポリオウイルス抗原が、0.1〜0.7mg/用量のAl3+濃度及び少なくとも90%の吸着率を有する水酸化アルミニウムアジュバントに吸着される、請求項2に記載のワクチン。
- 前記減用量不活性化ポリオウイルス抗原が、
i) 5-16-10 D-抗原ユニットから選択される1型、2型、3型セービンの組合せを有する用量組成物、
ii) 2.5-8-5 D-抗原ユニットから選択される1型、2型、3型セービンの組合せを有する用量組成物、
iii) 5-8-10 D-抗原ユニットから選択される1型、2型、3型セービンの組合せを有する用量組成物、
iv) 7.5-16-10 D-抗原ユニットから選択される1型、2型、3型ソークの組合せを有する用量組成物、
v) 8-2-5 D-抗原ユニットから選択される1型、2型、3型ソークの組合せを有する用量組成物、
vi) 10-2-5 D-抗原ユニットから選択される1型、2型、3型ソークの組合せを有する用量組成物、
vii) 10-2-10 D-抗原ユニットから選択される1型、2型、3型ソークの組合せを有する用量組成物、
viii) 10-2-12 D-抗原ユニットから選択される1型、2型、3型ソークの組合せを有する用量組成物、
ix) 10-2-16 D-抗原ユニットから選択される1型、2型、3型ソークの組合せを有する用量組成物、
x) 7.5-16-10 D-抗原ユニットから選択される1型、2型、3型ソークの組合せを有する用量組成物、
xi) 5-2-5 D-抗原ユニットから選択される1型、2型、3型ソークの組合せを有する用量組成物、
を含む群から選択される、請求項1に記載のワクチン。 - 前記ロタウイルス抗原が、CDC-9、CDC-66又は他の何れかの不活性化ロタウイルス株から選択される注射用熱不活性化ロタウイルスであり、0.1〜2.5mg/用量のAl3+濃度及び少なくとも70%の吸着率を提供する水酸化アルミニウムアジュバントに吸着される、請求項1に記載のワクチン。
- 前記ロタウイルス抗原が、熱不活性化CDC-9ロタウイルス株であり、0.1〜0.5mg/用量のAl3+濃度を有し及び少なくとも90%の吸着率を提供する水酸化アルミニウムアジュバントに吸着される、請求項5に記載のワクチン。
- 前記D及びT抗原が、リン酸アルミニウムアジュバント上に吸着される、請求項1に記載のワクチン。
- 前記D及びTが、ゲル浸透クロマトグラフィーを用いて、セファクリルS-300 HR、PLゲル、セファクリルS-200 HR、セファデックス、バイオ-ゲル(架橋ポリアクリルアミドアガロースゲル)及びスチラゲルを含む群から選択される樹脂で精製される、請求項1に記載のワクチン。
- 前記百日咳抗原が、改変アデニル酸シクラーゼ、百日咳トキソイド(PT)、繊維状赤血球凝集素(FHA)、パータクチン(P69又はPRN)、線毛タンパク質(FIM1、2及び3)から選択される少なくとも1つの抗原を含む無細胞抗原である、請求項1に記載のワクチン。
- 前記百日咳抗原が、ボルデテラ百日咳株134、509、25525及び6229の1つ以上を含む不活性化全細胞性百日咳である、請求項1に記載のワクチン。
- Hib抗原が、シアニル化コンジュゲーション化学反応を用いてキャリアタンパク質にコンジュゲートされたHib PRP多糖であって、ここで、前記シアニル化剤が、l-シアノ-4-ジメチルアミノピリヂニウムテトラフルオロボレート(COAP)l-シアノ-4-ピロリジノピリジニウムテトラフルオロボレート(CPPT)、1-シアノイミダゾール、すなわち、(1-Cl)、l-シアノベンゾトリアゾール (1-CBT) 又は2-シアノピリダジン-3 (2H)オン (2-CPO)から選択され; 及び
キャリアタンパク質が、CRM197、ジフテリアトキソイド、髄膜炎菌外膜複合体、破傷風トキソイドのフラグメントC、百日咳トキソイド、H.インフルエンザのDタンパク質、E. coli LT、E. coli ST、及び緑膿菌由来の外毒素A、外膜複合体c (OMPC)、ポリン、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシン、肺炎球菌表面タンパク質A (PspA)、肺炎球菌表面アドヘシンA (PsaA)、肺炎球菌PhtD、肺炎球菌表面タンパク質BVH-3及びBVH-11、炭疽菌の防御抗原(PA)及び炭疽菌の解毒浮腫因子(EF)及び致死因子(LF)、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン (KLH)、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン (BSA) 及びツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)、合成ペプチド、ヒートショックタンパク質、百日咳タンパク質、サイトカイン、リンホカイン、ホルモン、成長因子、N19等の種々の病原体由来抗原に由来する複数のヒトCD4+T細胞エピトープを含む人工タンパク質、鉄取込みタンパク質、C.ディフィシル由来のトキシンA又はB、及びS.アガラクチアタンパク質を含む群から選択される、請求項1に記載のワクチン。 - HBsAg抗原が、B型肝炎の表面抗原であり、個々にリン酸アルミニウム上に吸着される、請求項1に記載のワクチン。
- ワクチンが、2-フェノキシエタノール、フェノール、チオメルサール、ホルムアルデヒドからなる群から選択される少なくとも1つの保存料を含む、請求項1に記載のワクチン。
- 前記混合ワクチンが、減用量IPV及び不活性化IRVを含む二価ワクチン組成物である、請求項1〜6の何れか1項に記載のワクチン。
- 1型、2型、及び3型ソーク株に基づくIPVの個々の濃度が、20 D抗原ユニット以下である、請求項14に記載のワクチン。
- 1型、2型、及び3型ソーク株に基づくIPVの用量濃度が、i) 8 D抗原ユニット、2 D抗原ユニット、5 D抗原ユニット; ii) 10 D抗原ユニット、2 D抗原ユニット、10 D抗原ユニット; 及びiii) 10 D抗原ユニット、2 D抗原ユニット、16 D抗原ユニットから選択される、請求項15に記載のワクチン。
- 1型、2型、又は3型セービン株に基づくIPVの個々の濃度が、20 D抗原ユニット以下である、請求項14に記載のワクチン。
- 1型、2型、及び3型セービン株に基づくIPVの濃度が、5-16-10 D抗原ユニット以下である、請求項17に記載のワクチン。
- 1型、2型、及び3型ソーク又はセービン株に基づくIPVの濃度が、請求項4に記載された用量である、請求項14〜18の何れか1項に記載のワクチン。
- 不活性化ロタウイルスの濃度が、10μg/用量である、請求項14に記載のワクチン。
- アルミニウム(Al3+)が、1mg/用量以下の濃度でアジュバントとして用いられる、請求項14に記載のワクチン。
- D、T、wP、Hib B、IPV及びIRVを含むワクチンであって、ここで、Dが、1〜50Lfの範囲の量で存在し; Tが、1〜30Lfの範囲の量で存在し; wPが、10〜50IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、1〜20 D抗原ユニットの範囲、2型が、1〜20 D抗原ユニットの範囲、3型が、1〜20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し; IRVが、1〜30μgの範囲の量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRPタンパク質コンジュゲートが、2〜20μgのPRP含有量の範囲の量であり; 総アルミニウム(Al3+)含有量が、0.4〜1.5mgの範囲の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、2〜6mgの範囲の量で存在し; Lヒスチジンが、0.5〜5mgの範囲で存在する、請求項1に記載のワクチン。
- D、T、wP、Hib B、IPV及びIRVを含むワクチンであって、ここで、Dが、約22.5Lfの量で存在し; Tが、約7.5Lfの量で存在し; wPが、約15IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、約10 D抗原ユニット、2型が、約2 D抗原ユニット、3型が、約10又は16 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、約10μgの量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲートが、約5μgのPRP含有量の量で存在し; 総アルミニウム(Al3+)含有量が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、約3.25mgの量で存在し; Lヒスチジンが、約1.55mgの量で存在する、請求項22に記載のワクチン。
- D、T、wP、Hib B、IPV及びIRVを含むワクチンであって、ここで、Dが、約22.5Lfの量で存在し; Tが、約7.5Lfの量で存在し; wPが、約15IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、約10 D抗原ユニット、2型が、約2 D抗原ユニット、3型が、約10又は16 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、約10μgの量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲートが、約10μgのPRP含有量の量で存在し; 総アルミニウム(Al3+)含有量が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、約3.25mgの量で存在し; Lヒスチジンが、約1.55mgの量で存在する、請求項22に記載のワクチン。
- D、T、wP、Hib B、IPV及びIRVを含むワクチンであって、ここで、Dが、1〜50Lfの範囲の量で存在し; Tが、1〜30Lfの範囲の量で存在し; wPが、10〜50IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、1〜20 D抗原ユニットの範囲、2型が、1〜20 D抗原ユニットの範囲、3型が、1〜20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し; IRVが、1〜30μgの範囲の量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRPタンパク質コンジュゲートが、2〜20μgのPRP含有量の範囲の量であり; 総アルミニウム(Al3+)含有量が、0.4〜1.5mgの範囲の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、2〜6mgの範囲の量で存在し; Lヒスチジンが、0.5〜5mgの範囲で存在する、請求項1に記載のワクチン。
- D、T、wP、Hib B、IPV及びIRVを含むワクチンであって、ここで、Dが、約22.5Lfの量で存在し; Tが、約7.5Lfの量で存在し; wPが、約15IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、約5 D抗原ユニット、2型が、約16 D抗原ユニット、3型が、約10 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、約10μgの量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲートが、約5μgのPRP含有量の量で存在し; 総アルミニウム(Al3+)含有量が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、約3.25mgの量で存在し; Lヒスチジンが、約1.55mgの量で存在する、請求項25に記載のワクチン。
- D、T、wP、Hib B、IPV及びIRVを含むワクチンであって、ここで、Dが、約22.5Lfの量で存在し; Tが、約7.5Lfの量で存在し; wPが、約15IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、約5 D抗原ユニット、2型が、約16 D抗原ユニット、3型が、約10 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、約10μgの量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲートが、約10μgのPRP含有量の量で存在し; 総アルミニウム(Al3+)含有量が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、約3.25mgの量で存在し; Lヒスチジンが、約1.55mgの量で存在する、請求項25に記載のワクチン。
- D、T、wP、Hib B、HBsAg、IPV及びIRVを含むワクチンであって、ここで、Dが、1〜50Lfの範囲の量で存在し; Tが、1〜30Lfの範囲の量で存在し; wPが、10〜50IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、1〜20 D抗原ユニットの範囲、2型が、1〜20 D抗原ユニットの範囲、3型が、1〜20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し; IRVが、1〜30μgの範囲の量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRPタンパク質コンジュゲートが、2〜20μgのPRP含有量の範囲の量であり; B型肝炎表面抗原(HBsAg)が、5〜30μgの範囲の量で存在し; 総アルミニウム(Al3+)含有量が、0.4〜1.5mgの範囲の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、2〜6mgの範囲の量で存在し; Lヒスチジンが、0.5〜5mgの範囲で存在する、請求項1に記載のワクチン。
- D、T、wP、Hib B、HBsAg、IPV及びIRVを含むワクチンであって、ここで、Dが、約22.5Lfの量で存在し; Tが、約7.5Lfの量で存在し; wPが、約15IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、約10 D抗原ユニット、2型が、約2 D抗原ユニット、3型が、約10又は16 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、約10μgの量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲートが、約5μgのPRP含有量の量で存在し; B型肝炎表面抗原(HBsAg)が、約12.5μgの量で存在し; 総アルミニウム(Al3+)含有量が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、約3.25mgの量で存在し; Lヒスチジンが、約1.55mgの量で存在する、請求項28に記載のワクチン。
- D、T、wP、Hib B、HBsAg、IPV及びIRVを含むワクチンであって、ここで、Dが、約22.5Lfの量で存在し; Tが、約7.5Lfの量で存在し; wPが、約15IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、約10 D抗原ユニット、2型が、約2 D抗原ユニット、3型が、約10又は16 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、約10μgの量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲートが、約10μgのPRP含有量の量で存在し; B型肝炎表面抗原(HBsAg)が、約12.5μgの量で存在し; 総アルミニウム(Al3+)含有量が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、約3.25mgの量で存在し; Lヒスチジンが、約1.55mgの量で存在する、請求項28に記載のワクチン。
- D、T、wP、Hib B、HBsAg、IPV及びIRVを含むワクチンであって、ここで、Dが、1〜50Lfの範囲の量で存在し; Tが、1〜30Lfの範囲の量で存在し; wPが、10〜50IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、1〜20 D抗原ユニットの範囲、2型が、1〜20 D抗原ユニットの範囲、3型が、1〜20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し; IRVが、1〜30μgの範囲の量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRPタンパク質コンジュゲートが、2〜20μgのPRP含有量の範囲の量であり; B型肝炎表面抗原(HBsAg)が、5〜30μgの範囲の量で存在し; 総アルミニウム(Al3+)含有量が、0.4〜1.5mgの範囲の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、2〜6mgの範囲の量で存在し; Lヒスチジンが、0.5〜5mgの範囲で存在する、請求項1に記載のワクチン。
- D、T、wP、Hib B、HBsAg、IPV及びIRVを含むワクチンであって、ここで、Dが、約22.5Lfの量で存在し; Tが、約7.5Lfの量で存在し; wPが、約15IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、約5 D抗原ユニット、2型が、約16 D抗原ユニット、3型が、約10 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、約10μgの量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲートが、約5μgのPRP含有量の量で存在し; B型肝炎表面抗原(HBsAg)が、約12.5μgの量で存在し; 総アルミニウム(Al3+)含有量が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、約3.25mgの量で存在し; Lヒスチジンが、約1.55mgの量で存在する、請求項31に記載のワクチン。
- D、T、wP、Hib B、HBsAg、IPV及びIRVを含むワクチンであって、ここで、Dが、約22.5Lfの量で存在し; Tが、約7.5Lfの量で存在し; wPが、約15IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、約5 D抗原ユニット、2型が、約16 D抗原ユニット、3型が、約10 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、約10μgの量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP- CRM197コンジュゲートが、約10μgのPRP含有量の量で存在し; B型肝炎表面抗原(HBsAg)が、約12.5μgの量で存在し; 総アルミニウム(Al3+)含有量が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、約3.25mgの量で存在し; Lヒスチジンが、約1.55mgの量で存在する、請求項31に記載のワクチン。
- 前記IPV及びIRV抗原が、水酸化アルミニウムに個々に吸着され、他の抗原が、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、及びそれらの組み合わせの1つ以上から選択されるアルミニウム塩に吸着されていないか、又は吸着されているかのどちらかである、請求項1〜33の何れか1項に記載のワクチン。
- 前記ワクチンが、ヒスチジン、スクロース、グリシン、及び塩化ナトリウムからなる群から選択される賦形剤; より好ましくは、5〜40mMの濃度範囲のヒスチジン、最も好ましくは、20mMの濃度のヒスチジンを任意で含む、請求項1〜33の何れか1項に記載のワクチン。
- a) 水酸化アルミニウム上にIPV(セービン/ソーク株)バルク及びIRVバルクを個別に吸着させる工程、
b) 一価のIPV及びIRVのバルクを混合する工程及びその混合物をロッカー上、2〜8℃で2時間保つ工程
を含む、請求項1及び14に記載の混合ワクチンの製造方法。 - a) 水酸化アルミニウム上にIPV(セービン/ソーク株)バルク及びIRVバルクを個別に吸着させ、続いてpHを6.2〜6.6、より好ましくは、6.5に調整する工程、
b) リン酸アルミニウム上にDを吸着させ、続いてpHを5.5〜6.5に調整し、Tを加え、室温で18〜24時間撹拌することによって混合する工程、
c) 上記混合物(工程a及び工程bで得られたもの)を加え、続いてpHを6.4〜6.6に調整し、室温で60分間撹拌する工程、
d) wP抗原及び安定剤を上記混合物に加え、続いて60分間撹拌し、2〜8℃で一晩静止状態に置く工程、
e) 工程dで得られた混合物にHib PRPコンジュゲート及び2-PEを2〜8℃で加え、続いてpHを6.4〜6.6に調整する工程、
f) 工程eで得られた混合物にNaCl及びWFI(q.s.)を加え、続いて2時間撹拌する工程
を含む、請求項1及び請求項22〜27の何れか1項に記載の(六価)混合ワクチンの製造方法。 - a) 水酸化アルミニウム上にIPV(セービン/ソーク株)バルク及びIRVバルクを個別に吸着させ、続いてpHを6.2〜6.6に調整する工程、
b) リン酸アルミニウム上にHBsAgを吸着させ、続いてpHを6.0〜6.5に調整する工程、
c) リン酸アルミニウム上にDを吸着させ、続いてpHを5.5〜6.5に調整し、Tを加える工程、
d) 工程b及びcで得られた混合物を、室温で18〜24時間撹拌することによって混合する工程、
e) 上記混合物(工程a及びbで得られたもの)を加え、続いてpHを6.4〜6.6に調整し、室温で60分間撹拌する工程、
f) wP抗原及び安定化剤を上記混合物に加え、続いて60分間撹拌し、2〜8℃で一晩静止状態に置く工程、
g) 工程dで得られた混合物にHib PRPコンジュゲート及び2-PEを2〜8℃で加え、続いてpHを6.4〜6.6に調整する工程
h) 工程eで得られた混合物にNaCl及びWFI(q.s.)を加え、続いて2時間撹拌する工程、
を含む、請求項1及び請求項28〜33の何れか1項に記載の(七価)混合ワクチンの製造方法。 - i) ゲル浸透クロマトグラフィーを用いることによって得られる前記精製ジフテリアトキソイド及び破傷風トキソイドが、少なくとも80%の単量体含有量を有し、
ii) シアニル化コンジュゲーションプロセスを用いて調製され、次いで賦形剤の存在下で低温混合することによって調製された前記Hib PRP-キャリアタンパク質は、より高い最小の遊離PRP放出及び改善された免疫原性を示し、
iii) 混合における後期段階で加えられる前記全細胞性百日咳抗原が、加水分解に基づく分解を最小限に抑え、安定且つ、免疫原性のwP抗原を提供する、
請求項1〜38の何れか1項に記載のワクチン。
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