JP7384667B2 - 多価ワクチン組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、ロタウイルス（Rotavirus）、ポリオウイルス（poliomyelitis virus）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、ジフテリア菌（コリネバクテリウム・ジフテリエ）（Corynebacterium diphtheriae）、破傷風菌（クロストリジウム・テタニ）（Clostridium tetani）、百日咳菌（全細胞）（Bordetella pertussis (whole cell)）及びB型肝炎ウイルス（Hepatitis B virus）によって引き起こされる感染症の防止（prevention）及び予防（prophylaxis）のための抗原の混合物を含む安定な混合ワクチンに関する。特に、本発明は、有意に減用量されたソークIPV（Salk IPV）抗原又はセービンIPV（Sabin IPV）抗原及びロタウイルス（CDC-9）株から得られた注射用の熱不活性化ロタウイルス抗原を含む安定な多価混合ワクチンに関する。
ポリオウイルスは、神経系に侵入し、数時間で不可逆的な麻痺を引き起こし得る。3つの型のポリオウイルス、すなわち、1型、2型、及び3型が、世界的に存在する。
ポリオウイルスの罹患率は、弱毒化生セービンポリオ株に基づく経口ポリオワクチン（OPV）の使用により大幅に減少した。しかしながら、OPVは、根絶後の時代には限界がある。OPVは、伝播性であり、神経毒性（野生型ポリオウイルスと同様）になり得、ワクチン関連麻痺性を引き起こすことがある、循環ワクチン由来ポリオウイルス（cVDPV）を含む。そのような株は、ポリオウイルスの種を世界に再び蒔き、根絶という成果を取消す可能性がある。循環ワクチン由来のポリオウイルス（cVDPV）の出現を防ぐために、WHOの戦略諮問専門家グループ（SAGE）は、現在OPVを使用している国々で、経口ポリオワクチン（OPV）と共に少なくとも1回量のIPVを推奨している。（参照: 世界保健機関、予防接種に関する戦略諮問専門家グループ会議、2012年11月-結論及び勧告。Wkly Epidemiol Rec 2013; 88:1-16; PMID:23311010）。
現在、IPVは、野生型ポリオ株、すなわち、ソーク株及び生弱毒化OPVに用いられるものと同じ弱毒化セービン株から製造される新しいセービン株を用いて製造される。筋肉内（1M）又は深部皮下（SC）注射によって送達されるポリオワクチンの承認された標準量は、40ユニットの不活性化1型ポリオウイルス（マホニー）、8ユニットの不活性化2型ポリオウイルス（MEF-1）及び32ユニットの不活性化3型ポリオウイルス（サウケット）（例えば、Infanrix-IPV（商標））としてのD抗原を含む。しかし、IPVは、OPVと比較して製造コストが高く、これは主に1用量あたりのウイルス量が増えるため; さらなる下流処理（すなわち、濃縮、精製及び不活性化）、及び関連するQC試験; 抗原の損失又は下流での回収不十分; 及び封じ込めによるものである。
現在のIPVの製造コストは、OPVよりも約20倍高いと推定される。ポリオウイルス撲滅後のIPVに対する将来の世界的な需要は、現在のレベルの年間8,000万用量から年間4億5,000万用量に増加する可能性がある。従って、IPVの最終コストを下げるために、抗原成分の量を減らす、すなわち用量を減らしたIPV製剤を製造する努力がなされている。
世界的に見て、ロタウイルスは、重症急性下痢の主な原因であり、ワクチンは、疾患の負担を軽減するための有望な解決策であることがわかっている。ロタウイルスワクチンが、60か国超で導入されて以来、2000年から2013年までの13年間で、世界のロタウイルス死亡数は、528,000人から215,000人に減少したと推定されている。そのうち、2013年にインドで推定47,100人（22%）が、ロタウイルスにより死亡した。インド、ナイジェリア、パキスタン、及びコンゴ民主共和国の4か国は、2013年の推定ロタウイルスによる死亡総数の約半分（49%）を占めた。
世界中で行われている最近の研究において、ロタウイルスの4つの血清型、すなわち、G1、G2、G3及びG4が、世界的に分析された株の88%超を占めることが認められる。ロタウイルスのG1血清型は、世界中で当該疾患を引き起こすウイルスの最も一般的な形態の1つであるが、関連する血清型のG9ウイルスは、1990年代後半から出現しており、そして今や全体の単離体の約4%を表す。ロタウイルス媒介疾患に対する予防接種は、重大な健康上の問題に対処するための1つの戦略である。現在認可されている2つの経口ロタウイルスワクチン、RotaTeq及びRotarixは、先進国と中所得国の子供たちの間で重度の下痢の症例を減らすのに非常に効果的であるが、アフリカとアジアの低所得国ではそれほど効果がない（～50%）（参照、Tate JE et al. 「Sustained decline in rotavirus detections in the United States following the introduction of rotavirus vaccine in 2006.」Pediatr Infect Dis J 2011; 30:S30-4; 及びYen C et al. 「Decline in rotavirus hospitalizations and health care visits for childhood diarrhea following rotavirus vaccination in El Salvador.」 Pediatr Infect Dis J 2011; 30:S6-10）。加えて、現在の2種類のロタウイルスワクチンは、予防接種を受けた乳児の腸重積症（intussusception）のリスクと関連する（参照Patel MM et al. "Intussusception risk and health benefits of rotavirus vaccination in Mexico and Brazil. N Engl J Med 2011; 364:2283-92及びButtery JP et al. "PAEDS/APSU Study Group. Intussusception following rotavirus vaccine administration: post-marketing surveillance in the National Immunization Program in Australia". Vaccine 2011; 29:3061-6）。
バーラトバイオテック・インターナショナル（Bharat Biotech International）のロタウイルスワクチンの候補の1つは、1つのウシロタウイルス遺伝子P［11］及び10個のヒトロタウイルス遺伝子を含む天然に存在する再集合体である116Eロタウイルス株、G9P［11］に基づく。生後2年間の間にこのワクチンによってもたらされる防御は、G1P[8]、G2P[4]、G12P[6]、G12P[8]及びG9P[4]を含む一連の循環遺伝子型に対するものである。従って、それは、G3、G4、G5、G6、G8、G10、G11、G13およびG14のような他の株に対する交差防御を与えることが出来ない。また、他の認可ワクチンの場合と同様に、誕生からの最初の2年間における116Eに基づくワクチンの有効性もあまり多くない（48～55%）（参照Nita Bhandari et al. 「Efficacy of a monovalent human-bovine (116E) rotavirus vaccine in Indian children in the second year of life」; Vaccine. 2014 Aug U;32 Suppl 1 :A110-6）。また、G1、G3又はG6に基づく他のいくつかの筋肉内投与されたIRV候補の前臨床試験は、部分的な防御しか示さなかった。
また、多くのウイルスの不活性化に一般的に用いられる薬剤であるβ-プロピオラクトン（BPL）の不活性化は、ロタウイルス粒子の完全性及び生化学的組成に深刻な損傷を引き起こすことが示されている。加えて、BPLで処理したロタウイルスは、ウイルス性血球凝集活性の低下を示し、マウスにおけるこの物質の筋肉内注射は、生ウイルスでの免疫付与よりも中和抗体の誘発が少なかった（参照Offit PA et al 「Noninfectious rotavirus (strain RRV) induces an immune response in mice which protects against rotavirus challenge.」 J Clin Microbiol 1989; 27:885-8）。
世界の多くの地域で、IPVによる予防接種は、既にOPVに取って代わっているため、数年後には、ロタウイルスワクチンが、経口投与される唯一のワクチンとなり、送達費用が増加する。従って、いくつかの運用上及び物流上の考慮事項は、開発途上国及び先進国の両方での使用のためのIRVを推奨する。
D/Tにおける二量体の出現は、ホルマリンによる解毒プロセスの結果であると思われる。二量体の存在は、活性の損失をもたらす、おそらくタンパク質の表面での立体障害を介してコンジュゲーションプロセスの効率に影響を及ぼし得、そして、単量体のレベルが、80%を下回るべきではないことが望ましいと考えられる。以前は、HICに続いてイオン交換を行うことによって少なくとも60%のモノマーを有するT; HICフェニルセファロースのみを用いることによって、73%のモノマー含有量のTが得られる; 硫酸アンモニウムのみを用いることによって、55%のモノマー含有量のTが得られる、と報告されている。従って、少なくとも80%モノマーを有するD/Tを得るために、代替の単一工程の方法が必要とされる。
混合ワクチンは、個別に投与され、それらを単一の組成物にすることが出来る2つ以上のワクチンを含む。ワクチン接種者は、より少ないショットであるが、別々に与えられた個々のワクチン接種と同じ保護を受ける。従って、混合ワクチンは、多数の疾患に対する免疫原性を提供し、個別のワクチン接種の回数を減らすことによって服薬順守が向上するために、通常、一価ワクチンよりも有利である。
D、T、無細胞性百日咳、セービンIPV（1型: 40DU、2型: 8DU、3型: 32DU）、単一株不活性化ロタウイルス（G9株、すなわち116E株）、TTに対するコンジュゲートヘモフィルスインフルエンザ菌b型PRPコンジュゲート及び組換えB型肝炎ワクチンを含む七価混合ワクチンが、バーラトバイオテック・インターナショナルによって開発されている。先に記載したように、116Eに基づくワクチンを含むそのような七価混合ワクチンは、G3、G4、G5、G6、G8、G10、G11、G13、及びG14等の他の株に対して交差防御を提供することが出来ないと予想される。さらに、誕生から最初の2年間における混合ワクチンの前記IRV成分の有効性は、他の認可されたワクチンに対するものと同様にあまり多くない（48～55%）と予想される。
サノフィパスツール由来のヘキシオン（Hexyon）（登録商標）（ヘキサシマ（Hexacima）（登録商標）及びヘキサシム（Hexaxim）（登録商標）とも称される）、他の混合ワクチンは、aPを含有する。このワクチンは、ヨーロッパ及び世界の個人取引（private market）を標的としている可能性がある。aP抗原を有する他の六価混合ワクチンは、メルク（Merck）及びサノフィパスツールによって共同開発され、現在フェーズIII臨床試験中である。
現在、GSKのインファンリックスヘキサ（Infanrix Hexa）（登録商標）は、IPVを含む唯一の世界的に販売されている六価小児混合ワクチンである。このワクチンは、無細胞性百日咳（aP）成分を含み、Hib成分の安定性のためにシリンジ-プラス-凍結乾燥バイアル形式で提供される。開発途上国の環境におけるインファンリックスヘキサ（登録商標）（GSK）の使用の主な障害は、ワクチン製品の価格、凍結乾燥剤形の再構成の必要性、及び開発途上世界におけるaPワクチンの有効性に関する懸念である。コストの観点から、aP抗原は、歴史的に製造上の差異及び使用料のためにwP抗原のコストを10倍から30倍超上回ってきた。このように、開発途上国向けの多価混合ワクチンにおける全細胞性百日咳（wP）の使用は、コスト及び特に開発途上国の環境におけるaPワクチンの長期的有効性に関する懸念の両方から重要となっている。
wP及びIPVを含むいくつかの多価混合ワクチンは、開発中である。しかしながら、IPV抗原は、ポリオキャプシドの抗原性を喪失させる、抗菌活性を有するメロウ含有化合物である、一般的なワクチン保存剤チメロサール（thimerosal）とは適合しない。チメロサールは、生B.百日咳の不活性化において多くのワクチン製造業者によってwPワクチンバルクを製造するために用いられ、これは、最終製品に持ち込まれるが、IPVの抗原性の喪失も引き起こすため、従って、IPVは、その効力を長い期間保持するためにチオサーマル含有wPとは別のバイアルに入れて存在させる必要性があり得る。
GSKの全細胞混合ワクチン（DTwP-IPV-HBV//Hib）は、いくつかの初期の臨床治験中であると報告されている。しかしながら、この製品のポリオ免疫原性は比較ワクチンほど良好ではなく、IPV用量が、現在の標準的なIPV用量ワクチンと最低限同じである必要があるか、又は増やす必要がある可能性があることが見出された。
低用量のIPV抗原を用いて感染に対する防御を付与する減用量の有効なワクチン製剤は、従来のワクチンの供給が、世界的なニーズを満たすために不十分である場合、又は従来のワクチンの製造コストが、開発途上国にとって入手可能な価格であることを妨げる場合に望ましい。また、低用量のIPVへの曝露は、既存の市販製剤と比較してより安全である可能性がある。多価混合ワクチンは、複雑な小児の定期予防接種スケジュールを単純化し、服薬順守を向上させ、さらに、配送費用を減らすことが出来る。しかしながら、IPV含有多価ワクチンは、1990年代初頭に小児用ワクチンを混合する作業が始まって以来、ワクチン製造業者にとって技術的な課題となっている。
アルミニウムアジュバント、より具体的には水酸化アルミニウムの存在下でのHib抗原の不安定性は、主要な技術的な問題である。従って、混合に用いられるワクチンバルクが、既に異なるアルミニウム化学に基づいていた場合、製造業者が解決する必要があるとされる技術的課題は、異なるアルミニウムアジュバントの回避であると予想される。従って、不適合な抗原又はアジュバントを混合すると、最終製品に望ましくない外観（例えば、余分な沈殿物及び再懸濁困難性等）が生じる可能性があるため、抗原を加える順序が重要な要因となり、さらに最終的な混合ワクチン製品が受け入れられなくなる（参照Malecker et al 1996, 「Factors affecting the ability of experimental vaccines to protect guinea pigs against lethal challenge with Diphtheria Toxin」; presented at WHO/IABS/NIBSC International meeting on the control and standardization of Acellular pertussis Vaccines, UK, Sep 26-27 1996）。
現在知られており入手可能な混合ワクチンは、一度で多くの疾患に対して、感受性の高いヒト集団において所望のレベルの有効性及び免疫原性を達成するために適切な免疫原形態の適切な抗原を含み得ない。最も重要なことは、減用量IPV（IPV）、広い交差防御性のIRV及び全細胞性百日咳（wP）での多価の組合せは市販されていない。混合ワクチンに関して上述した概要を考慮すると、抗原干渉のない個々の抗原に対して同等の又は改善された抗原保有率を提供する、開発途上国に適した入手可能な全液体多価混合ワクチンが依然として明らかに必要とされている。
本発明は、ロタウイルス、ポリオウイルス、インフルエンザ菌、ジフテリア菌、破傷風菌、百日咳及びB型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染の防止及び予防のための抗原の混合物を含む安定な免疫原性混合ワクチンに関する。本発明は、i) D-抗原の最大の回収をもたらす、ホルムアルデヒド不活性化及び水酸化アルミニウム吸着の改良された方法を用いることによって調製された、有意に用量を減らされたソークIPV又はセービンIPV（IPV）、及びii) ヒトロタウイルス株の間で広い交差防御免疫を提供する、ロタウイルス（CDC-9）株から得られた注射用加熱不活性化ロタウイルス抗原、iii) 安定性及び免疫原性が改善されたHib-PRPキャリアタンパク質コンジュゲート、ここで、前記Hib PRP-キャリアタンパク質コンジュゲートは、最初に新規なコンジュゲーションプロセスを用いることによって調製され、続いて、遊離PRP放出を最小限に抑えるために安定剤の存在下で低温で混合され、iv) 混合における後期段階で全細胞性百日咳抗原を加え、それによって加水分解に基づく分解が最小限に抑えることによって得られた改善された免疫原性及び安定性を有する全細胞性百日咳抗原、v) ゲル浸透クロマトグラフィーを用いることによって望ましくない凝集物を除去することによって得られたジフテリアトキソイド及び破傷風トキソイドの均一画分、を含む多価混合ワクチンを提供する。i) 減用量IPV、IRV抗原を水酸化アルミニウムに個々に吸着させ、他の抗原をリン酸アルミニウム若しくは水酸化アルミニウムに非吸着若しくは吸着の何れかで保持させ、ii) 混合中に抗原の特定の追加順序を用いることも開示される。さらに、本発明は、開発途上世界に適した入手可能な混合ワクチンを提供し、抗原干渉のない個々の抗原に対して同等又は改善された抗体保有率を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、（i）セービン株又はソーク株から選択された減用量不活性化ポリオウイルスワクチン; （ii） 注射用熱不活性化ロタウイルスCDC-9株; 及び（iii） D、T、wP、HBsAg、Hib PRP-キャリアタンパク質コンジュゲート、髄膜炎菌A抗原、髄膜炎菌C抗原、髄膜炎菌W-135抗原、髄膜炎菌Y抗原、髄膜炎菌X抗原、肺炎レンサ球菌（ストレプトコッカス・ニューモニエ）（Streptococcus Pneumoniae）抗原、髄膜炎菌Bブレブ又は精製抗原、黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス・アウレウス）（Staphylococcus aureus）抗原、炭疽菌、BCG、A型肝炎抗原、B型肝炎抗原、ヒトパピローマウイルス、チフス菌（サルモネラ・チフィ）（Salmonella Typhi）抗原、無細胞性百日咳、改変アデニル酸シクラーゼ、マラリア抗原 (RTS,S)、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、デング熱、ジカ、エボラ、チクングニア熱、日本脳炎、下痢の抗原等から任意で選択される1つ以上の抗原を含む多価混合ワクチンに関する。
本発明は、（i）セービン株又はソーク株から選択された減用量不活性化ポリオウイルスワクチン; （ii） 注射用熱不活性化ロタウイルスCDC-9株; 及び（iii） D、T、wP、HBsAg、Hib PRP-キャリアタンパク質コンジュゲート、髄膜炎菌A抗原、髄膜炎菌C抗原、髄膜炎菌W-135抗原、髄膜炎菌Y抗原、髄膜炎菌X抗原、肺炎レンサ球菌（ストレプトコッカス・ニューモニエ）（Streptococcus Pneumoniae）抗原、髄膜炎菌Bブレブ又は精製抗原、黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス・アウレウス）（Staphylococcus aureus）抗原、炭疽菌、BCG、A型肝炎抗原、B型肝炎抗原、ヒトパピローマウイルス、チフス菌（サルモネラ・チフィ）（Salmonella Typhi）抗原、無細胞性百日咳、改変アデニル酸シクラーゼ、マラリア抗原 (RTS,S)、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、デング熱、ジカ、エボラ、チクングニア熱、日本脳炎、下痢の抗原等から任意で選択される1つ以上の抗原を含む多価混合ワクチンに関する。
混合ワクチン組成物の成分:
・不活性化ポリオウイルス
ポリオ（急性灰白髄炎）は、非常に感染性の高いウイルスである。ポリオウイルスは、神経系に侵入し、数時間で不可逆的な麻痺を引き起こす。3つのタイプのポリオウイルス、すなわち、1型、2型、及び3型が世界的に存在する。
・不活性化ポリオウイルス
ポリオ（急性灰白髄炎）は、非常に感染性の高いウイルスである。ポリオウイルスは、神経系に侵入し、数時間で不可逆的な麻痺を引き起こす。3つのタイプのポリオウイルス、すなわち、1型、2型、及び3型が世界的に存在する。
本発明の第1の実施形態は、トリス緩衝液の存在下で、ホルムアルデヒドによるポリオウイルス（ソーク又はセービン株）不活性化の改善された方法を含み、その結果、D-抗原の最大の回収がもたらされる。水酸化アルミニウム上への前記IPVの続いて起こる吸着は、有意に用量を減らされたIPV組成物を提供する。本発明は、ホルマリン不活性化及び水酸化アルミニウム吸着の改良されたプロセスを提供し、ここで、不活性化後のD-抗原の回収は、50～80%の範囲内であり、水酸化アルミニウムのパーセント吸着は、70～90%の範囲内である。
第1の実施形態の態様の1つにおいて、CCL81-ベロ（サル腎臓）細胞は、ポリオウイルス、すなわち、セービン及びソーク株の増殖のための宿主細胞として用いられた。ポリオウイルスの所望の株を有する宿主細胞の感染及び72時間のインキュベーションの後、ウイルス及び細胞片を含む培地は、貯められ、単一の容器に集められた。
第1の実施形態の第2の態様において、収穫物は、一連の濾過に供され（6μ及び0.45μの組合せ）、濾液はガラス容器に集められた。濾液は、100kDaカセットでタンジェント流濾過（tangential flow filtration）に供され、リン酸緩衝液を用いて浸透濾過され、及び陰イオン交換クロマトグラフィーを用いて精製された。
第1の実施形態の第3の態様において、精製されたウイルスプールは、TFFシステム（100kDa、0.1m2）を用いてリン酸緩衝液からトリス緩衝液（30～50mM、pH: 7～7.5）に緩衝液を交換し、続いてM199及び0.1～1.0%グリシンを加えることによって緩衝液交換に供された。
第1の実施形態の第4の態様において、トリス緩衝液中の精製されたウイルスプールは、ウイルスバルクを連続的に撹拌しながら、0.01～1.0%のホルマリンによって不活性化に供され、7日目に中間濾過ろ用い、周辺温度で13日間インキュベートされた。さらに、不活化されたバルクは、最終濾過に供され、その後2～8℃で保存された。
第1の実施形態の第5の態様において、最終精製バルクは、Al（OH）3上への吸着に供され、ここで、最終アルミニウム（Al3+）濃度は、0.1～1.5mg/用量の間であり、M-199+0.5%グリシンを用い容量を調整し、1N HCl/NaOHを用いpHを6～7に調整され、2～8℃で一晩撹拌にさらに供された。
本発明者達は、驚くべきことに、D-抗原の喪失、ホルムアルデヒド後の不活性化が、ポリオウイルスの望ましくない凝集を予想外に引き起こすリン酸緩衝液の存在によるものであることを観察した。本発明は、トリス緩衝液の存在下でホルムアルデヒド不活性化の改善された方法を提供し、それによって、最小限のエピトープの改変を確実にし、次いでD-抗原の喪失を最小限にする。
・不活性化ロタウイルス:
ロタウイルスは、世界中の幼児における重度の下痢性疾患の最も一般的な原因である。経口用、生存型、弱毒化ロタウイルスワクチンは、国際的に入手可能であり、胃腸疾患を予防することに安全且つ、効果的であると考えられる。
ロタウイルスは、世界中の幼児における重度の下痢性疾患の最も一般的な原因である。経口用、生存型、弱毒化ロタウイルスワクチンは、国際的に入手可能であり、胃腸疾患を予防することに安全且つ、効果的であると考えられる。
本発明の第2の実施形態は、ロタウイルスの調製、精製及び製剤化を含む。新規株、すなわち、CDC-9を有する注射用熱不活性化ロタウイルス抗原の前記調製プロセスは、熱不活性化及び水酸化アルミニウムアジュバントへの吸着を利用する。
第2の実施形態の第1の態様において、ロタウイルスは、宿主細胞としてベロ細胞（CCL-81）を用いて培養され、収穫物は、細胞片を除去するために30μ及び2μフィルターの組合せを用いて清澄化された。
第2の実施形態の第2の態様において、清澄化された収穫物は、37℃で4時間インキュベート及び連続的に撹拌しながらベンゾナーゼ（2000～10000ユニット/リットル）で処理された。より具体的には、使用されるベンゾナーゼの濃度は、5000ユニット/リットルであった。
第2の実施形態の第3の態様において、ベンゾナーゼ処理バルクは、100kDaカセットと共に「HBSS（ハンクス平衡塩類溶液）+ 10%ソルビトール」を用いてさらに10X濃縮され、4X透析濾過（diafilter）された。
第2の実施形態の第4の態様において、透析濾過されたバルクは、希釈緩衝液を用いてに二に透析され、アフィニティークロマトグラフィー、好ましくはカラムクロマトグラフィー樹脂としてのセルフィンサルフェート（cellufine sulfate）を用いてさらに精製され得る。
第2の実施形態の第5の態様において、ロタウイルスの熱不活性化の改良方法が用いられた。熱不活性化に用いられた温度は、60℃～70℃の範囲であり、インキュベーション時間は、約10分～24時間を含んだ範囲であった。好ましくは、インキュベーション時間は、約30分～10時間の範囲内であった。より好ましくは、精製CDC-9の不活性化は、2時間後に容器を1回交換しながら60℃で5時間加熱することにより行った。不活性化CDC-9バルクは、使用するまで-80℃で保存された。
第2の実施形態の第6の態様において、不活性化ロタウイルス抗原の吸着は、水酸化アルミニウム上で行われ、ここで、最終アルミニウム（Al+++）濃度は、0.2mg/容用量～0.8 mg/容用量であった。
・ヘモフィルスインフルエンザ菌b型PRPタンパク質コンジュゲート
ヘモフィルスインフルエンザ菌b型は、グラム陰性菌であり、主に子供の髄膜炎及び急性呼吸器感染症を引き起こす。H. インフルエンザ菌b型の最も外側の構造は、病原性及び免疫性の原因となる多糖類であるポリリボシル-リビトール-ホスフェートから構成される。PRPは、本質的に免疫原性が低いと考慮されているハプテンであり、従ってPRPは、キャリアタンパク質と共有結合され免疫原性の高いHib抗原を作る。このプロセスは、特に幼児において、多糖をT非依存性抗原からT依存性抗原に変化させ、免疫原性を大きく改善する。
ヘモフィルスインフルエンザ菌b型は、グラム陰性菌であり、主に子供の髄膜炎及び急性呼吸器感染症を引き起こす。H. インフルエンザ菌b型の最も外側の構造は、病原性及び免疫性の原因となる多糖類であるポリリボシル-リビトール-ホスフェートから構成される。PRPは、本質的に免疫原性が低いと考慮されているハプテンであり、従ってPRPは、キャリアタンパク質と共有結合され免疫原性の高いHib抗原を作る。このプロセスは、特に幼児において、多糖をT非依存性抗原からT依存性抗原に変化させ、免疫原性を大きく改善する。
本発明の第3の実施形態は、Hib PRP-タンパク質コンジュゲートの調製を含む。Hib抗原のコンジュゲーションに用いられるキャリアタンパク質は、CRM197（交差反応性物質197、ジフテリアトキソイドの遺伝的に解毒された形態）、ジフテリアトキソイド、髄膜炎菌外膜複合体、破傷風トキソイド、百日咳トキソイド、H.インフルエンザ菌のDタンパク質、大腸菌LT、大腸菌ST、及び緑膿菌からの外毒素AのCフラグメント、外膜複合体c（OMPC）、ポリン、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシン、肺炎球菌表面タンパク質A（PspA）、肺炎球菌表面アドヘシンA（PsaA）、肺炎球菌PhtD、BVH-3及びBVH-11の肺炎球菌表面タンパク質、炭疽菌の防御抗原（PA）並びに炭疽菌の解毒浮腫因子（EF）及び致死因子（LF）、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（keyhole limpet hemocyanin）(KLH)、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン（BSA）及びツベルクリン（PPD）、合成ペプチド、ヒートショックタンパク質、百日咳タンパク質、サイトカイン、リンホカイン、ホルモン、成長因子、例えばN19、鉄取込みタンパク質、C.ディフィシル由来のA及びB毒素及びS.アガラクチアタンパク質等の種々の病原体由来抗原からの複数のヒトCD4+T細胞エピトープを含む人工タンパク質又はそれら何れかの等価物を含む群から選択され得るということに留意されたい。好ましくは、コンジュゲート中のキャリアタンパク質は、TT又はCRM197から選択される。
第3の実施形態の第1の態様において、Hib抗原は、ヘモフィルスインフルエンザ菌b型株の莢膜多糖に由来する。PRP多糖を産生するために、H.インフルエンザb型細菌を、温度、撹拌（agitation）及び光学濃度の特定の条件下、半合成培地中で増殖させた。PRPは、外膜結合多糖であり、撹拌条件下で発酵中に培地中に放出される。発酵バイオマス分離ブロスは、粗PRPを含有し、これは、界面活性剤N,N,N-トリメチル-1-ヘキサデカナミニウムブロマイドを用いての沈殿、次いでエタノール勾配沈殿及び濾過によって再度精製される。最終精製PRP多糖類は、WHO、BP、EP、IP等に従い、エンドトキシン、核酸及びタンパク質のような使用を満たすために試験された。
第3の実施形態の第2の態様において、多糖-タンパク質コンジュゲートは、多糖（PRP）とキャリアタンパク質とのカップリングによって調製された。Hib PRPは、アルカリ緩衝液を用いてPRPを脱重合し、サイズが縮小されたPRPを達成すること; CDAP（1-シアノ-4-ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート）のようなシアニル化剤で処理し、シアネートエステルを形成すること; 活性化されたシアニル化多糖類をキャリアタンパク質のアミノ基にカップリングすること; 限外濾過を用いて最終コンジュゲートを精製することを含む工程を含むコンジュゲーションプロセスを用いてキャリアタンパク質にコンジュゲートされた。
より好ましくは、反応物質、すなわちPRP、CDAP及びCRM197の最適投入比率は、コンジュゲーション反応に対して1:1.5:1の比で選択された。コンジュゲーションの間、精製PRP多糖類は、アルカリ緩衝液（0.4M Carb-重炭酸塩緩衝液、pH10.5±0.1）を用いて脱重合し、サイズが減少されたPRPを達成した。サイズが減少されたPRPは、CDAP（1-シアノ-4-ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート）化学反応を用いてシアニル化のために処理され、シアネートエステルを形成した。活性化シアニル化多糖類は、キャリアタンパク質CRM197上のアミノ基と直接結合された。HPLCを用いたオフライン試験によりHibコンジュゲートの変換度が確認された。コンジュゲーション反応は、Hibコンジュゲートの65%以上の使用を有するコンジュゲートの所望の変換レベルを達成することによってクエンチされ、次いでコンジュゲート反応は、グリシン（2M）添加によって中和された。Hib PRP- CRM197コンジュゲートは、限外濾過フィルター（300kDa及び100kDa）でさらに精製され、非反応性試薬及び副産物を除去した。最終コンジュゲートバルクは、0.22μmで濾過され、2～8℃で保存された。
第3の実施形態の第3の態様において、Hib PRPは、糖:タンパク質比（w/w）が、0.4～1の間であり、そして最終Hib PRP-タンパク質コンジュゲートバルクにおける遊離PRP含有量が、5%以下、より好ましくは2%未満であるキャリアタンパク質にコンジュゲートされる。
・ジフテリアトキソイド（D）
ジフテリアは、主に喉や上気道に感染し、他の器官に影響を与える毒素を産生する、細菌コリネバクテリウムジフテリアによって引き起こされる感染症である。ジフテリア毒素は、コリネバクテリウムジフテリアによって分泌される外毒素であり、抗原特性を有し、本質的に有毒である。毒性を減らすために、毒素を不活性化することによって、毒素は、不活性トキソイドに変換される。不活性化プロセスは、熱、UV、ホルマリン/ホルムアルデヒド、アセチルエチレンアミン等による処理の1つ以上から選択され得る。免疫原性を高めるために、トキソイドは、アジュバントに吸着される。このようにして形成されたトキソイドは、Cジフテリアに対する抗トキシン抗体を誘導することが出来る。二量体が存在すると有害な反応を引き起こす可能性がある。
ジフテリアは、主に喉や上気道に感染し、他の器官に影響を与える毒素を産生する、細菌コリネバクテリウムジフテリアによって引き起こされる感染症である。ジフテリア毒素は、コリネバクテリウムジフテリアによって分泌される外毒素であり、抗原特性を有し、本質的に有毒である。毒性を減らすために、毒素を不活性化することによって、毒素は、不活性トキソイドに変換される。不活性化プロセスは、熱、UV、ホルマリン/ホルムアルデヒド、アセチルエチレンアミン等による処理の1つ以上から選択され得る。免疫原性を高めるために、トキソイドは、アジュバントに吸着される。このようにして形成されたトキソイドは、Cジフテリアに対する抗トキシン抗体を誘導することが出来る。二量体が存在すると有害な反応を引き起こす可能性がある。
本発明の第4の実施形態において、ジフテリアトキソイドが、調製された。
第4の実施形態の第1の態様において、ジフテリア毒素（外毒素）は、コリネバクテリウムジフテリアから得られ、適切な不活性化剤を用いて解毒された。適切な不活性化剤の例は、ホルムアルデヒドを含む。
第4の実施形態の第2の態様において、得られたジフテリアトキソイドは、樹脂としてセファクリルS-300HRを用い、2～5ml/分の直線流速でゲル濾過クロマトグラフィーを用いて精製された。このようにして得られた精製Dは、多価ワクチンの製剤化に用いられる、少なくとも80～90%の単量体ジフテリアトキソイドを有する望ましくない凝集物を含まない均質画分（図1参照）を含む。さらに、PLゲル、セファクリルS-200HR、セファデックス、バイオ-ゲル（架橋ポリアクリルアミド）、アガロースゲル及び/又はスチラゲルも、ゲル浸透クロマトグラフィーを用いた精製の目的のために用いられた。
第4の実施形態の第3の態様において、ジフテリアトキソイドは、水酸化アルミニウム及びリン酸アルミニウム、好ましくはリン酸アルミニウムを含む1つ以上のアルミニウム塩に吸着された。
・破傷風トキソイド（T）
破傷風は、グラム陰性、胞子形成性、偏性嫌気性菌である破傷風菌（クロストリジウム・テタニ）（Clostridium tetani）（C.テタニ）の毒素産生株によって引き起こされる急性感染症である。破傷風毒素は、破傷風菌によって分泌される外毒素であり、抗原性を有し、本質的に有毒である。毒性を低減させるために、毒素を不活性化することによって、毒素は、不活性化トキソイドに変換される。不活性化プロセスは、熱、UV、ホルマリン/ホルムアルデヒド、アセチルエチレンイミン等による処理の1つ以上から選択され得る。免疫原性を高めるために、トキソイドは、アジュバントに吸着される。このようにして形成されたトキソイドは、破傷風菌に対する抗毒素抗体を誘導することが出来る。二量体が存在すると有害反応を引き起こす可能性がある。
破傷風は、グラム陰性、胞子形成性、偏性嫌気性菌である破傷風菌（クロストリジウム・テタニ）（Clostridium tetani）（C.テタニ）の毒素産生株によって引き起こされる急性感染症である。破傷風毒素は、破傷風菌によって分泌される外毒素であり、抗原性を有し、本質的に有毒である。毒性を低減させるために、毒素を不活性化することによって、毒素は、不活性化トキソイドに変換される。不活性化プロセスは、熱、UV、ホルマリン/ホルムアルデヒド、アセチルエチレンイミン等による処理の1つ以上から選択され得る。免疫原性を高めるために、トキソイドは、アジュバントに吸着される。このようにして形成されたトキソイドは、破傷風菌に対する抗毒素抗体を誘導することが出来る。二量体が存在すると有害反応を引き起こす可能性がある。
本発明の第5の実施形態において、破傷風トキソイドが、調製された。
第5の実施形態の第1の態様において、破傷風毒素は、破傷風菌から得られ、適切な不活性化剤を用いて解毒された。適切な不活性化剤の例は、ホルムアルデヒドを含む。
第5の実施形態の第2の態様において、得られた破傷風トキソイドは、樹脂としてセファクリルS-300HRを用い、2～5ml/分の直線流速でゲル濾過クロマトグラフィーを用いて精製された。このようにして得られた精製Tは、多価ワクチンの製剤化に用いられる、少なくとも80～90%の単量体破傷風トキソイドを有する望ましくない凝集物を含まない均質画分であった。さらに、PLゲル、セファクリルS-200HR、セファデックス、バイオ-ゲル（架橋ポリアクリルアミド）、アガロースゲル及び/又はスチラゲルも、ゲル浸透クロマトグラフィーを用いた精製の目的のために用いられた。
第5の実施形態の第3の態様において、破傷風トキソイドは、水酸化アルミニウム及びリン酸アルミニウム、好ましくはリン酸アルミニウムを含む1つ以上のアルミニウム塩に吸着された。
・百日咳抗原
百日咳（Pertussis）（whooping cough）は、ヒトの気道の粘膜層に感染する小さいグラム陰性球桿菌である、ボルデテラ・パータシスによって引き起こされる。2種類のワクチン、全細胞性百日咳ワクチン（wP）、及び無細胞性百日咳ワクチン（aP）が使用されている。全細胞性百日咳ワクチンは、通常はホルマリンで不活性化されているB.パータシス全体の懸濁液である。wPワクチンによる予防接種は、比較的安価で非常に効果的である。また、混合ワクチン中のwPの存在は、他の多くの抗原成分に対するアジュバントとして作用する。
百日咳（Pertussis）（whooping cough）は、ヒトの気道の粘膜層に感染する小さいグラム陰性球桿菌である、ボルデテラ・パータシスによって引き起こされる。2種類のワクチン、全細胞性百日咳ワクチン（wP）、及び無細胞性百日咳ワクチン（aP）が使用されている。全細胞性百日咳ワクチンは、通常はホルマリンで不活性化されているB.パータシス全体の懸濁液である。wPワクチンによる予防接種は、比較的安価で非常に効果的である。また、混合ワクチン中のwPの存在は、他の多くの抗原成分に対するアジュバントとして作用する。
無細胞性百日咳（aP）ワクチンは、不活性化百日咳毒素等のB.パータシスの精製された成分を単独で、又は糸状血球凝集素、線毛抗原、ペルタクチン、及び改変アデニル酸シクラーゼ等の他のB.パータシス成分と組み合わせてのどちらかで含む。無細胞性百日咳ワクチンは、wPワクチンと比較して副作用が少ない。
本発明の第6の実施形態において、百日咳ワクチンは、全細胞性百日咳又は無細胞性百日咳の1つ以上から選択される百日咳抗原である。
第6の実施形態の第1の態様において、百日咳ワクチンは、糸状血球凝集素、線毛抗原、ペルタクチン、及び改変アデニル酸シクラーゼの1つ以上から選択される無細胞性百日咳抗原である。無細胞性百日咳抗原を、組換えDNA技術を用いて適切な宿主中で発現させることが出来る。
第6の実施形態の第2の態様において、百日咳ワクチンは、ボルデテラ・パータシス株134、509、25525及び6229を特定の比率で含み、続いてチメロサールを含まない改良された不活性化方法（従って、反応原性の低下及び効力の増大につながる）を利用することによって不活性化された全細胞性百日咳である。好ましくは、wP抗原は、1:1:0.25:0.25の比率で混合されたボルデテラ・パータシス株134、509、25525及び6229から作製される。
第6の実施形態の第3の態様において、wP不活性化プロセスは、ホルムアルデヒドの存在下で56±2℃で10～15分間の熱不活性化を含み、ここで、wPバルクは、凝集性がなく、簡単に均質化されたままであり、それにより反応原性の低下をもたらし、そして長い期間に渡りより良好なwPの効力を付与する。
・B型肝炎表面抗原（HBsAg）
B型肝炎は、B型肝炎ウイルス（HBV）によって引き起こされる潜在的に命を脅かす肝臓感染症である。B型肝炎表面抗原（HBsAg）は、HBV感染の予防のための有効性の高いワクチンにおいて免疫原としても作用する表面タンパク質である。HBsAgタンパク質は、適切な宿主微生物中で組換え的に発現させることができ、又は慢性B型肝炎患者/保有者の血漿から分離され得る。
B型肝炎は、B型肝炎ウイルス（HBV）によって引き起こされる潜在的に命を脅かす肝臓感染症である。B型肝炎表面抗原（HBsAg）は、HBV感染の予防のための有効性の高いワクチンにおいて免疫原としても作用する表面タンパク質である。HBsAgタンパク質は、適切な宿主微生物中で組換え的に発現させることができ、又は慢性B型肝炎患者/保有者の血漿から分離され得る。
本発明の第7の実施形態において、B型肝炎表面抗原（HBsAg）が調整される。
第7の実施形態の第1の態様において、HBsAgは、ハンセヌラ・ポリモルファ（Hansenula polymorpha）酵母細胞において、組換えDNA技術を用いて発現された。サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）等の他の酵母もまた、HBsAgの組換え発現のための宿主細胞として使用され得る。
第7の実施形態の第2の態様において、B型肝炎抗原（HBsAg）は、水酸化アルミニウム及びリン酸アルミニウムを含む1つ以上のアルミニウム塩、好ましくはリン酸アルミニウムに吸着された。
二価混合ワクチン組成物及びその調製方法
本発明の第8の実施形態において、多価ワクチンは、全ての液体二価混合ワクチンである。二価混合ワクチンは、I型、II型及びIII型の不活性化ポリオウイルス、及び不活性化ロタウイルス（IRV）を含む。
第8の実施形態の第1の態様において、不活性化ポリオウイルスは、ソーク株及びセービン株の群の群から選択され、IPVに基づくソーク株又はセービン株の1型、2型、及び3型の個々の濃度は、20 D抗原ユニット以下である。
第8の実施形態の第2の態様において、不活性化ポリオウイルスは、ソーク株及びセービン株であり、IPVに基づくソーク株又はセービン株の1型、2型、及び3型の個々の濃度は、7.5-16-10、8-2-5、10-2-5、10-2-10、10-2-12、10-2-16、7.5-16-10、5-2-5 D抗原ユニットを含む用量の組成物の群から選択され、より具体的には、IPVに基づくソーク株の1型、2型、及び3型の個々の濃度は、8-2-5及び10-2-10 D抗原ユニットの群から選択される。
第8の実施形態の第3の態様において、不活性化ポリオウイルスは、セービン株であり、IPVに基づくセービン株の1型、2型、及び3型の個々の濃度は、5-16-10、2.5-8-5、5-8-10 D抗原ユニットを含む用量の組成物の群から選択され、より具体的には、IPVに基づくセービン株の1型、2型、及び3型の個々の濃度は、5-16-10 D抗原ユニットである。
第8の実施形態の第4の態様において、注射用熱不活性化ロタウイルス（IRV）は、ロタウイルスCDC-9又はCDC-66株であり、IRVの濃度は、5～50μg/用量の範囲内であり、より具体的には、IRVの濃度は、10μg/用量である。
第8の実施形態の第5の態様において、二価組成物は、IPV（ソーク/セービン株）バルク及びIRVバルクを水酸化アルミニウム及びリン酸アルミニウムを含む1つ以上のアルミニウム塩、好ましくは水酸化アルミニウムに個々に吸着させることによって調製された。IPV及びIRVの個々の一価吸着バルクは、一緒にさらに混合され、2～8℃で1～4時間ロッカー上に保持された。
六価混合ワクチン組成物及びその調製方法
本発明の第9の実施形態において、全ての液体六価（DTwP-IPV-IRV-Hib）ワクチン製剤は、以下のように調製される:
a) IPV（セービン/ソーク株）バルク及びIRVバルクを、水酸化アルミニウムに個々に吸着させ、次いでpHを、6.2～6.6に調整した
b) Dを、リン酸アルミニウムに吸着させ、次いでpHを、5.5～6.5に調整し、Tを加え、室温で18～24時間撹拌することにより混合する
c) 工程a及びbで得られた溶液を混合し、次いでpHを6.4～6.6に調整し、室温で60分間撹拌した
d) wP抗原及びヒスチジンを上記混合物に加え、次いで60分間撹拌し、2～8℃で一晩静置状態にした
e) Hib PRPコンジュゲート及び2-フェノキシエタノール（2-PE）を、工程dで得られた混合物に2～8℃で加え、次いでpHを6.4～6.6に調整した
f) NaCl及びWFT（q.s.）を工程eで得られた混合物に加え、次いで2時間撹拌した
a) IPV（セービン/ソーク株）バルク及びIRVバルクを、水酸化アルミニウムに個々に吸着させ、次いでpHを、6.2～6.6に調整した
b) Dを、リン酸アルミニウムに吸着させ、次いでpHを、5.5～6.5に調整し、Tを加え、室温で18～24時間撹拌することにより混合する
c) 工程a及びbで得られた溶液を混合し、次いでpHを6.4～6.6に調整し、室温で60分間撹拌した
d) wP抗原及びヒスチジンを上記混合物に加え、次いで60分間撹拌し、2～8℃で一晩静置状態にした
e) Hib PRPコンジュゲート及び2-フェノキシエタノール（2-PE）を、工程dで得られた混合物に2～8℃で加え、次いでpHを6.4～6.6に調整した
f) NaCl及びWFT（q.s.）を工程eで得られた混合物に加え、次いで2時間撹拌した
本発明の第10の実施形態において、多価ワクチン組成物は、全ての液体六価ワクチン製剤である。全ての液体六価ワクチン製剤は、ジフテリアトキソイド（D）; 破傷風トキソイド（T）; 不活性化全細胞性百日咳抗原（wP）; I型、II型及びIII型不活性化ポリオウイルスソーク株; 不活性化ロタウイルス（IRV）; 及びH.インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲート並びにアルミニウムに基づくアジュバント（リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム）のような他の賦形剤、2-フェノキシエタノール、L-ヒスチジン及びWFIを含む。
第10の実施形態の好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、1～50Lfの範囲の量で存在し; Tが、1～30Lfの範囲の量で存在し; wPが、10～50IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、2型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、3型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し; IRVが、1～30μgの範囲の量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲートが、2～20μgのPRP含量の範囲の量であり; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.4～1.5mgの範囲の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、2～6mgの範囲の量で存在し; L-ヒスチジンが、0.5～5mgの範囲で存在し及びWFIを含む、六価ワクチン組成物である。
第10の実施形態の最も好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、22.5Lfの範囲の量で存在し; Tが、7.5Lfの量で存在し; wPが、15IOUの量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、10 D抗原ユニットの量で存在し、2型が、2 D抗原ユニットの量で存在し、3型が、10又は16 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、10μgの量で存在し; インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲートが、5μgの量であり; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、3.25mgの量で存在し; L-ヒスチジンが、1.55mgの範囲で存在し及びWFIを含む、六価ワクチン組成物である。
本発明の第11の実施形態において、多価ワクチン組成物は、全ての液体六価ワクチン製剤である。全ての液体六価ワクチン製剤は、ジフテリアトキソイド（D）; 破傷風トキソイド（T）; 不活性化全細胞性百日咳抗原（wP）; I型、II型及びIII型不活性化ポリオウイルスソーク株; 不活性化ロタウイルス（IRV）; 及びH.インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲート並びにアルミニウムに基づくアジュバント（リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム）のような他の賦形剤、2-フェノキシエタノール、L-ヒスチジン及びWFIを含む。
第11の実施形態の好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、1～50Lfの範囲の量で存在し; Tが、1～30Lfの範囲の量で存在し; wPが、10～50IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、2型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、3型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し; IRVが、1～30μgの範囲の量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲートが、2～20μgのPRP含量の範囲の量であり; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.4～1.5mgの範囲の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、2～6mgの範囲の量で存在し; L-ヒスチジンが、0.5～5mgの範囲で存在し及びWFIを含む、六価ワクチン組成物である。
第11の実施形態の最も好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、22.5Lfの範囲の量で存在し; Tが、7.5Lfの量で存在し; wPが、15IOUの量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、10 D抗原ユニットの量で存在し、2型が、2 D抗原ユニットの量で存在し、3型が、10又は16 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、10μgの量で存在し; インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲートが、10μgの量であり; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、3.25mgの量で存在し; L-ヒスチジンが、1.55mgの範囲で存在し及びWFIを含む、六価ワクチン組成物である。
本発明の第12の実施形態において、多価ワクチン組成物は、全ての液体六価ワクチン製剤である。全ての液体六価ワクチン製剤は、ジフテリアトキソイド（D）; 破傷風トキソイド（T）; 不活性化全細胞性百日咳抗原（wP）; I型、II型及びIII型不活性化ポリオウイルスセービン株; 不活性化ロタウイルス（IRV）; 及びH.インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲート並びにアルミニウムに基づくアジュバント（リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム）のような他の賦形剤、2-フェノキシエタノール、L-ヒスチジン及びWFIを含む。
第12の実施形態の好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、1～50Lfの範囲の量で存在し; Tが、1～30Lfの範囲の量で存在し; wPが、10～50IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、2型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、3型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し; IRVが、1～30μgの範囲の量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲートが、2～20μgのPRP含量の範囲の量であり; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.4～1.5mgの範囲の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、2～6mgの範囲の量で存在し; L-ヒスチジンが、0.5～5mgの範囲で存在し及びWFIを含む、六価ワクチン組成物である。
第12の実施形態の最も好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、22.5Lfの範囲の量で存在し; Tが、7.5Lfの量で存在し; wPが、15IOUの量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、10 D抗原ユニットの量で存在し、2型が、16 D抗原ユニットの量で存在し、3型が、10 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、10μgの量で存在し; インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲートが、5μgの量であり; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、3.25mgの量で存在し; L-ヒスチジンが、1.55mgの範囲で存在し及びWFIを含む、六価ワクチン組成物である。
本発明の第13の実施形態において、多価ワクチン組成物は、全ての液体六価ワクチン製剤である。全ての液体六価ワクチン製剤は、ジフテリアトキソイド（D）; 破傷風トキソイド（T）; 不活性化全細胞性百日咳抗原（wP）; I型、II型及びIII型不活性化ポリオウイルスセービン株; 不活性化ロタウイルス（IRV）; 及びH.インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲート並びにアルミニウムに基づくアジュバント（リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム）のような他の賦形剤、2-フェノキシエタノール、L-ヒスチジン及びWFIを含む。
第13の実施形態の好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、1～50Lfの範囲の量で存在し; Tが、1～30Lfの範囲の量で存在し; wPが、10～50IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、2型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、3型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し; IRVが、1～30μgの範囲の量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲートが、2～20μgのPRP含量の範囲の量であり; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.4～1.5mgの範囲の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、2～6mgの範囲の量で存在し; L-ヒスチジンが、0.5～5mgの範囲で存在し及びWFIを含む、六価ワクチン組成物である。
第13の実施形態の最も好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、22.5Lfの範囲の量で存在し; Tが、7.5Lfの量で存在し; wPが、15IOUの量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、5 D抗原ユニットの量で存在し、2型が、16 D抗原ユニットの量で存在し、3型が、10 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、10μgの量で存在し; インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲートが、10μgの量であり; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、3.25mgの量で存在し; L-ヒスチジンが、1.55mgの範囲で存在し及びWFIを含む、六価ワクチン組成物である。
七価混合ワクチン組成物およびその調製方法
本発明の第14の実施形態において、七価（DTwP-HBsAg-IPV-IRV-Hib）ワクチン製剤は、以下のように調製される:
a) IPV（セービン/ソーク株）バルク及びIRVバルクを、水酸化アルミニウムに個々に吸着させ、次いでpHを、6.2～6.6に調整した
b) HBsAgを、リン酸アルミニウムに吸着させ、次いでpHを、6.0～6.5に調整する
c) Dを、リン酸アルミニウムに吸着させ、次いでpHを、5.5～6.5に調整し、Tを加え、室温で18～24時間撹拌することにより混合した
d) 工程a及びbで得られた溶液を混合し、次いで、室温で18～24時間、撹拌混合した
e) 上記混合物（工程a及びbにおいて得られた）を加え、次いでpHを6.4～6.6に調整し、室温で60分撹拌した
f) wP抗原及びヒスチジンを上記混合物に加え、次いで60分間撹拌し、2～8℃で一晩静置状態にした
g) Hib PRPコンジュゲート及び2-PEを、工程fで得られた混合物に2～8℃で加え、次いでpHを6.4～6.6に調整した
h) NaCl及びWFT（q.s.）を工程gで得られた混合物に加え、次いで2時間撹拌した。
a) IPV（セービン/ソーク株）バルク及びIRVバルクを、水酸化アルミニウムに個々に吸着させ、次いでpHを、6.2～6.6に調整した
b) HBsAgを、リン酸アルミニウムに吸着させ、次いでpHを、6.0～6.5に調整する
c) Dを、リン酸アルミニウムに吸着させ、次いでpHを、5.5～6.5に調整し、Tを加え、室温で18～24時間撹拌することにより混合した
d) 工程a及びbで得られた溶液を混合し、次いで、室温で18～24時間、撹拌混合した
e) 上記混合物（工程a及びbにおいて得られた）を加え、次いでpHを6.4～6.6に調整し、室温で60分撹拌した
f) wP抗原及びヒスチジンを上記混合物に加え、次いで60分間撹拌し、2～8℃で一晩静置状態にした
g) Hib PRPコンジュゲート及び2-PEを、工程fで得られた混合物に2～8℃で加え、次いでpHを6.4～6.6に調整した
h) NaCl及びWFT（q.s.）を工程gで得られた混合物に加え、次いで2時間撹拌した。
本発明の第15の実施形態において、多価ワクチン組成物は、全ての液体七価ワクチン製剤である。全ての液体七価ワクチン製剤は、ジフテリアトキソイド（D）; 破傷風トキソイド（T）; 不活性化全細胞性百日咳抗原（wP）; I型、II型及びIII型不活性化ポリオウイルスセービン株; 不活性化ロタウイルス（IRV）; 及びH.インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲート; B型肝炎表面抗原（HBsAg）並びにアルミニウムに基づくアジュバント（リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム）のような他の賦形剤、2-フェノキシエタノール、L-ヒスチジン及びWFIを含む。
第15の実施形態の好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、1～50Lfの範囲の量で存在し; Tが、1～30Lfの範囲の量で存在し; wPが、10～50IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、2型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、3型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し; IRVが、1～30μgの範囲の量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲートが、2～20μgのPRP含量の範囲の量であり; B型肝炎表面抗原（HBsAg）が、5～30μgの範囲の量で存在し; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.4～1.5mgの範囲の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、2～6mgの範囲の量で存在し; L-ヒスチジンが、0.5～5mgの範囲で存在し及びWFIを含む、七価ワクチン組成物である。
第15の実施形態の最も好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、22.5Lfの範囲の量で存在し; Tが、7.5Lfの量で存在し; wPが、15IOUの量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、10 D抗原ユニットの量で存在し、2型が、2 D抗原ユニットの量で存在し、3型が、10又は16 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、10μgの量で存在し; インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲートが、5μgの量であり; B型肝炎表面抗原（HBsAg）が、12.5μgの量で存在し; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、3.25mgの量で存在し; L-ヒスチジンが、1.55mgの範囲で存在し及びWFIを含む、七価ワクチン組成物である。
本発明の第16の実施形態において、多価ワクチン組成物は、全ての液体七価ワクチン製剤である。全ての液体七価ワクチン製剤は、ジフテリアトキソイド（D）; 破傷風トキソイド（T）; 不活性化全細胞性百日咳抗原（wP）; I型、II型及びIII型不活性化ポリオウイルスソーク株; 不活性化ロタウイルス（IRV）; 及びH.インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲート; B型肝炎表面抗原（HBsAg）並びにアルミニウムに基づくアジュバント（リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム）のような他の賦形剤、2-フェノキシエタノール、L-ヒスチジン及びWFIを含む。
第16の実施形態の好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、1～50Lfの範囲の量で存在し; Tが、1～30Lfの範囲の量で存在し; wPが、10～50IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、2型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、3型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し; IRVが、1～30μgの範囲の量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲートが、2～20μgのPRP含量の範囲の量であり; B型肝炎表面抗原（HBsAg）が、5～30μgの範囲の量で存在し; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.4～1.5mgの範囲の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、2～6mgの範囲の量で存在し; L-ヒスチジンが、0.5～5mgの範囲で存在し及びWFIを含む、七価ワクチン組成物である。
第16の実施形態の最も好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、22.5Lfの範囲の量で存在し; Tが、7.5Lfの量で存在し; wPが、15IOUの量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化ソーク株が、10 D抗原ユニットの量で存在し、2型が、2 D抗原ユニットの量で存在し、3型が、10又は16 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、10μgの量で存在し; インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲートが、10μgのPRP含量の量であり; B型肝炎表面抗原（HBsAg）が、12.5μgの量で存在し; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、3.25mgの量で存在し; L-ヒスチジンが、1.55mgの範囲で存在し及びWFIを含む、七価ワクチン組成物である。
本発明の第17の実施形態において、多価ワクチン組成物は、全ての液体七価ワクチン製剤である。全ての液体七価ワクチン製剤は、ジフテリアトキソイド（D）; 破傷風トキソイド（T）; 不活性化全細胞性百日咳抗原（wP）; I型、II型及びIII型不活性化ポリオウイルスセービン株; 不活性化ロタウイルス（IRV）; 及びH.インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲート; B型肝炎表面抗原（HBsAg）並びにアルミニウムに基づくアジュバント（リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム）のような他の賦形剤、2-フェノキシエタノール、L-ヒスチジン及びWFIを含む。
第17の実施形態の好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、1～50Lfの範囲の量で存在し; Tが、1～30Lfの範囲の量で存在し; wPが、10～50IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、2型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、3型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し; IRVが、1～30μgの範囲の量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲートが、2～20μgのPRP含量の範囲の量であり; B型肝炎表面抗原（HBsAg）が、5～30μgの範囲の量で存在し; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.4～1.5mgの範囲の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、2～6mgの範囲の量で存在し; L-ヒスチジンが、0.5～5mgの範囲で存在し及びWFIを含む、七価ワクチン組成物である。
第17の実施形態の最も好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、22.5Lfの範囲の量で存在し; Tが、7.5Lfの量で存在し; wPが、15IOUの量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、5 D抗原ユニットの量で存在し、2型が、16 D抗原ユニットの量で存在し、3型が、10 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、10μgの量で存在し; インフルエンザ菌b型PRP-TTコンジュゲートが、5μgのPRP含量の量であり; B型肝炎表面抗原（HBsAg）が、12.5μgの量で存在し; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、3.25mgの量で存在し; L-ヒスチジンが、1.55mgの範囲で存在し及びWFIを含む、七価ワクチン組成物である。
本発明の第18の実施形態において、多価ワクチン組成物は、全ての液体七価ワクチン製剤である。全ての液体七価ワクチン製剤は、ジフテリアトキソイド（D）; 破傷風トキソイド（T）; 不活性化全細胞性百日咳抗原（wP）; I型、II型及びIII型不活性化ポリオウイルスセービン株; 不活性化ロタウイルス（IRV）; 及びH.インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲート; B型肝炎表面抗原（HBsAg）並びにアルミニウムに基づくアジュバント（リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム）のような他の賦形剤、2-フェノキシエタノール、L-ヒスチジン及びWFIを含む。
第18の実施形態の好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、1～50Lfの範囲の量で存在し; Tが、1～30Lfの範囲の量で存在し; wPが、10～50IOUの範囲の量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、2型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し、3型が、1～20 D抗原ユニットの範囲の量で存在し; IRVが、1～30μgの範囲の量で存在し; H.インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲートが、2～20μgのPRP含量の範囲の量であり; B型肝炎表面抗原（HBsAg）が、5～30μgの範囲の量で存在し; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.4～1.5mgの範囲の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、2～6mgの範囲の量で存在し; L-ヒスチジンが、0.5～5mgの範囲で存在し及びWFIを含む、七価ワクチン組成物である。
第18の実施形態の最も好ましい態様の1つにおいて、多価ワクチン組成物は、Dが、22.5Lfの範囲の量で存在し; Tが、7.5Lfの量で存在し; wPが、15IOUの量で存在し; 1型ポリオウイルスの減用量不活性化セービン株が、5 D抗原ユニットの量で存在し、2型が、16 D抗原ユニットの量で存在し、3型が、10 D抗原ユニットの量で存在し; IRVが、10μgの量で存在し; インフルエンザ菌b型PRP-CRM197コンジュゲートが、10μgのPRP含量の量であり; B型肝炎表面抗原（HBsAg）が、12.5μgの量で存在し; アルミニウム含有量（Al3+）が、0.9mg以下の量で存在し; 2-フェノキシエタノールが、3.25mgの量で存在し; L-ヒスチジンが、1.55mgの範囲で存在し及びWFIを含む、七価ワクチン組成物である。
本発明の第19の実施形態において、混合ワクチン組成物/製剤は、塩化ベンゼトニウム（フェメロール）、チオメルサール、フェノール及び2-フェノキシエタノール（2-PE）からなる群から選択される1つ以上の保存料を含む。より好ましくは、混合ワクチン組成物/製剤は、保存料として、2-フェノキシエタノール（2-PE）を含む。
本発明の第20の実施形態において、混合ワクチン組成物/製剤は、糖及びポリオール、界面活性剤、ポリマー、塩、アミノ酸、pH調整剤等からなる群から選択される1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
第20の実施形態の第1の態様において、糖及びポリオールは、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、グリセロール等を含む。第20の実施形態の第2の態様において、界面活性剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート80等の非イオン性界面活性剤を含む。第20の実施形態の第3の態様において、ポリマーは、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、シクロデキストリン等を含む。塩の例は、NaCl、MgCl2、KCl、CaCl2等を含む。第20の実施形態の第4の態様において、アミノ酸は、アルギニン、グリシン、ヒスチジン等を含む。第20の実施形態の第5の態様において、pH調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸等を含む。
本発明の第21の実施形態において、最終的な混合ワクチン組成物/製剤のpHは、pH6.0～pH7.5の範囲であり; 好ましくは、pH6.2～pH7.5￥2の範囲であり; 最も好ましくは、pH6.4～pH6.6の範囲である。
実施例1: 減用量不活性化ポリオウイルス（ソーク/セービン）抗原の調製
インドの血清研究所は、以下のプロトコルに従って、不活性化ポリオウイルスの不活性及び吸着を開発した。
・CCL81-ベロ（サル腎臓）細胞を、ポリオウイルス、すなわち、セービン株及びソーク株を増殖させるために宿主細胞として使用した。
・IPVの精製
・清澄化された収穫物プールは、100kDaカセット（0.5m2）を有する接線流濾過システムを用いて10倍に濃縮され、次いで収穫物容量の3倍をリン酸緩衝液（40mM、pH7.0）で透析濾過した。
・濃縮物を、イオン交換クロマトグラフィー（EEC）によって精製した。10×TFF濃縮物を、アクタエクスプローラー（Akta explorer）（GEヘルスケア）を用いてカラムxk-26に充填されたDEAEセファロースファストフロー（弱陰イオン交換体）に通した。負に帯電した不純物は、カラムに結合されたが、ポリオウイルスは、40mMのリン酸緩衝液を用いてフロースルーで回収された。
・非常に扱いにくい不活性化手順（13日）における抗原の損失を最小限にするために、精製ウイルスプールを、TFFシステム（100kDa、0.1 m2）を用いてリン酸緩衝液からトリス緩衝液（40mM、pH7）に緩衝液交換した。精製ウイルスプールを、3容量のトリス緩衝液と交換した。
・IPVの不活性化
・1×最終濃度を達成するために、0.5%グリシンを含む10×濃度のM-199を加えた。不活性化剤ホルマリン（0.025%）を、継続して混合しながら精製ウイルスバルクに加えた。不活性化は、7日目及び13日目に0.22uの濾過を含む13日間連続撹拌を継続し、37℃で行われた。
・CCL81-ベロ（サル腎臓）細胞を、ポリオウイルス、すなわち、セービン株及びソーク株を増殖させるために宿主細胞として使用した。
・IPVの精製
・清澄化された収穫物プールは、100kDaカセット（0.5m2）を有する接線流濾過システムを用いて10倍に濃縮され、次いで収穫物容量の3倍をリン酸緩衝液（40mM、pH7.0）で透析濾過した。
・濃縮物を、イオン交換クロマトグラフィー（EEC）によって精製した。10×TFF濃縮物を、アクタエクスプローラー（Akta explorer）（GEヘルスケア）を用いてカラムxk-26に充填されたDEAEセファロースファストフロー（弱陰イオン交換体）に通した。負に帯電した不純物は、カラムに結合されたが、ポリオウイルスは、40mMのリン酸緩衝液を用いてフロースルーで回収された。
・非常に扱いにくい不活性化手順（13日）における抗原の損失を最小限にするために、精製ウイルスプールを、TFFシステム（100kDa、0.1 m2）を用いてリン酸緩衝液からトリス緩衝液（40mM、pH7）に緩衝液交換した。精製ウイルスプールを、3容量のトリス緩衝液と交換した。
・IPVの不活性化
・1×最終濃度を達成するために、0.5%グリシンを含む10×濃度のM-199を加えた。不活性化剤ホルマリン（0.025%）を、継続して混合しながら精製ウイルスバルクに加えた。不活性化は、7日目及び13日目に0.22uの濾過を含む13日間連続撹拌を継続し、37℃で行われた。
結果及び結論
ホルムアルデヒド不活性化方法を、特にリン酸緩衝液の存在下で実施した場合、セービン株及びソーク株では有意なD抗原の喪失が観察されたが、トリス緩衝液の存在下でのホルムアルデヒド不活性化は、D抗原の損失を最小限にすることを見出した。
ホルムアルデヒド不活性化方法を、特にリン酸緩衝液の存在下で実施した場合、セービン株及びソーク株では有意なD抗原の喪失が観察されたが、トリス緩衝液の存在下でのホルムアルデヒド不活性化は、D抗原の損失を最小限にすることを見出した。
実施例2: 注射用不活性化ロタウイルス（IRV）抗原の調製
2010年5月12日に出願されたPCT特許出願PCT/US2010/034537号、「新規ヒトロタウイルス株及びワクチン（New Human Rotavirus Strains and Vaccines）」; 2008年9月4日に出願されたPCT特許出願PCT/US2008/075239号、「ロタウイルスの熱不活性化（Thermal Inactivation of Rotavirus）」に開示されているロタウイルス株（CDC-9）が、用いられた。
疾病管理予防センター（CDC）は、ロタウイルスの不活性化方法を開発した。CDCは、ロタウイルス特異的IgG及び中和抗体を試験するためのアッセイも開発した。
・ロタウイルス（CEC-9株）を宿主細胞としてベロ細胞（CCL-81）を用いて培養し、30+2μフィルターを用いて収穫物を除去し、細胞片を除去した。
・清澄化された収穫物を、37℃で4時間、継続して撹拌状態でインキュベートしながらベンゾナーゼ（1リットル当たり5000ユニット）で処理した。
・ベンゾナーゼ処理されたバルクを、さらに10X濃縮し、100kDaカセットと共に「HBSS（ハンクス平衡塩溶液）+10%ソルビトール」を用いて4X透析濾過した。
・透析濾過されたバルクを、希釈緩衝液を用いて透析し、アフィニティークロマトグラフィー（セルフィンサルフェート樹脂）を用いてされに精製した。
・精製CDC-9の不活性化は、2時間後に容器を1回交換し、60℃で5時間加熱することにより行われた。不活性化CDC-9バルクは、さらに使用するまで-80℃で保存された。
・ロタウイルス（CEC-9株）を宿主細胞としてベロ細胞（CCL-81）を用いて培養し、30+2μフィルターを用いて収穫物を除去し、細胞片を除去した。
・清澄化された収穫物を、37℃で4時間、継続して撹拌状態でインキュベートしながらベンゾナーゼ（1リットル当たり5000ユニット）で処理した。
・ベンゾナーゼ処理されたバルクを、さらに10X濃縮し、100kDaカセットと共に「HBSS（ハンクス平衡塩溶液）+10%ソルビトール」を用いて4X透析濾過した。
・透析濾過されたバルクを、希釈緩衝液を用いて透析し、アフィニティークロマトグラフィー（セルフィンサルフェート樹脂）を用いてされに精製した。
・精製CDC-9の不活性化は、2時間後に容器を1回交換し、60℃で5時間加熱することにより行われた。不活性化CDC-9バルクは、さらに使用するまで-80℃で保存された。
実施例3: ジフテリアトキソイドの精製
ジフテリアトキソイドは、ゲル濾過クロマトグラフィーを用いてプロセスパラメータを以下のように設定して精製された。
画分番号6～11をプールし、モノマー含有量について分析した（図1参照）。
結果と解釈
上記と同じパラメータを用いて複数回のランを実行した。CRM197バルク濃縮物を、%モノマー含有量を比較するためのマーカーとして用いた。単量体CRM197は、最も純粋なDTの形態としてみなされ得る。モノマー含有量パーセントは、80～90%の範囲にあることが見出された。
上記と同じパラメータを用いて複数回のランを実行した。CRM197バルク濃縮物を、%モノマー含有量を比較するためのマーカーとして用いた。単量体CRM197は、最も純粋なDTの形態としてみなされ得る。モノマー含有量パーセントは、80～90%の範囲にあることが見出された。
実施例4: 破傷風トキソイドの精製
破傷風トキソイドは、ゲル濾過クロマトグラフィー/HIC（フェニルセファロース）を用いてプロセスパラメータ以下のように設定して精製された。
結果:
上記と同じパラメータを用いて複数回のランを実行した。モノマー含有量パーセントは、80～90%の範囲にあることが見出された。
上記と同じパラメータを用いて複数回のランを実行した。モノマー含有量パーセントは、80～90%の範囲にあることが見出された。
実施例5: Hib PRP-タンパク質コンジュゲートの精製
PRP多糖は、以下のように製造された。H.インフルエンザb型細菌を、温度、撹拌及び光学濃度等の特定の条件下で、半合成培地で増殖させた。PRPは、外膜結合多糖であり、撹拌条件下で発酵中に培地中に放出される。発酵バイオマス分離ブロスは、粗PRPを含有し、これは、界面活性剤N,N,N-トリメチル-1-ヘキサデカナミニウムブロマイドを用いる沈殿、次いでエタノール勾配沈殿及び濾過によって精製される。最終精製PRP多糖は、WHO、BP、EP、IP等により、エンドトキシン、核酸及びタンパク質のような特徴を満たすかを試験された。
Hib PRP-タンパク質コンジュゲートは、以下のように調製された。
多糖コンジュゲートは、PRP多糖をCRM197キャリアタンパク質とカップリングさせることによって調製された。反応物、すなわちPRP多糖、CDAP及びCRM197の投入比率は、コンジュゲーション反応について1:1～5:1の比率で選択された。コンジュゲーション中、精製PRP多糖は、アルカリ緩衝液（0.4M Carb-重炭酸塩緩衝液、pH10.5±0.1）を用いて脱重合され、サイズが減少されたPRPを達成した。サイズが減少されたPRPは、CDAP（1-シアノ-4-ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート）化学反応を用いてシアニル化のために処理され、シアネートエステルを形成した。活性化シアニル多糖は、故に、キャリアタンパク質CRM197上のアミノ基と直接カップリングされ得る。HPLCによりHibコンジュゲートの変換度が、確認された。Hibコンジュゲートの65%以上の変換率の特徴を有するコンジュゲートの所望の変換レベルを達成することによって、コンジュゲーション反応がクエンチされ、次いでコンジュゲーション反応は、グリシン（2M）添加によって中和された。Hib PRP- CRM197コンジュゲートは、限外濾過フィルター（300kDa及び100kDa）で精製され、非反応性試薬及び副生成物が除去された。最終コンジュゲートバルクは、022μmで濾過され、2～8℃で貯蔵された。
多糖コンジュゲートは、PRP多糖をCRM197キャリアタンパク質とカップリングさせることによって調製された。反応物、すなわちPRP多糖、CDAP及びCRM197の投入比率は、コンジュゲーション反応について1:1～5:1の比率で選択された。コンジュゲーション中、精製PRP多糖は、アルカリ緩衝液（0.4M Carb-重炭酸塩緩衝液、pH10.5±0.1）を用いて脱重合され、サイズが減少されたPRPを達成した。サイズが減少されたPRPは、CDAP（1-シアノ-4-ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート）化学反応を用いてシアニル化のために処理され、シアネートエステルを形成した。活性化シアニル多糖は、故に、キャリアタンパク質CRM197上のアミノ基と直接カップリングされ得る。HPLCによりHibコンジュゲートの変換度が、確認された。Hibコンジュゲートの65%以上の変換率の特徴を有するコンジュゲートの所望の変換レベルを達成することによって、コンジュゲーション反応がクエンチされ、次いでコンジュゲーション反応は、グリシン（2M）添加によって中和された。Hib PRP- CRM197コンジュゲートは、限外濾過フィルター（300kDa及び100kDa）で精製され、非反応性試薬及び副生成物が除去された。最終コンジュゲートバルクは、022μmで濾過され、2～8℃で貯蔵された。
得られたHib PRP- CRM197コンジュゲート抗原の品質特性は、以下の通りであった。
PRP含量（mg/ml）: 1.49
タンパク質含量（mg/ml）: 2.98
比率（Ps: タンパク質）: 0.52
遊離PRP（%）: 1.77
PMW（kD）: 983
平均MW（kD）: 752
PRP含量（mg/ml）: 1.49
タンパク質含量（mg/ml）: 2.98
比率（Ps: タンパク質）: 0.52
遊離PRP（%）: 1.77
PMW（kD）: 983
平均MW（kD）: 752
実施例6: 二価（IPV-IRVワクチン）の組成
以下のプロトコルに従って、Serum Institute of Indiaは、減用量不活性化ポリオウイルス及び不活性化ロタウイルスを含む二価組成物を開発した。二価ワクチンの組成は以下の通りである。
実施例7: 二価（IPV-IRV）ワクチンの調製
二価（IPV-IRV）ワクチンは、以下の手順に従い、調製された。
・IPVの吸着
・容器内に所望の量のAl（OH）3を入れる。
・所望の体積の一価のソーク/セービンIPVバルクを加え、希釈剤で最終容量にする。
・1N NaOH/1N HClで最終製剤のpHを6.5に調整する。
・一価製剤バルクを、2～8℃で一晩マグネチックスターラー/ロッカー上に置く。
・IRVの吸着
・容器内に所望の量のAl（OH）3を入れる。
・所望の体積の一価のソーク/セービンIRVバルクを加え、希釈剤で最終容量にする。
・1N NaOH/1N HClで最終製剤のpHを6.5に調整する。
・一価製剤バルクを、2～8℃で一晩マグネチックスターラー/ロッカー上に置く。
・二価二価（IPV-IRV）ワクチンの製剤化
・IPVとIRV製剤の一価バルクを混合する。
・2時間ロッカー上、2～8℃に置く。
・さらに用いるまで最終製剤を2～8℃で保存する。
・IPVの吸着
・容器内に所望の量のAl（OH）3を入れる。
・所望の体積の一価のソーク/セービンIPVバルクを加え、希釈剤で最終容量にする。
・1N NaOH/1N HClで最終製剤のpHを6.5に調整する。
・一価製剤バルクを、2～8℃で一晩マグネチックスターラー/ロッカー上に置く。
・IRVの吸着
・容器内に所望の量のAl（OH）3を入れる。
・所望の体積の一価のソーク/セービンIRVバルクを加え、希釈剤で最終容量にする。
・1N NaOH/1N HClで最終製剤のpHを6.5に調整する。
・一価製剤バルクを、2～8℃で一晩マグネチックスターラー/ロッカー上に置く。
・二価二価（IPV-IRV）ワクチンの製剤化
・IPVとIRV製剤の一価バルクを混合する。
・2時間ロッカー上、2～8℃に置く。
・さらに用いるまで最終製剤を2～8℃で保存する。
実施例8: 二価ワクチンの有効性試験
マイクロ中和試験を用いて、ポリオウイルスセービン1、2、及び3型、並びにロタウイルスWa株に対する中和抗体について血清試料を試験することによって、二価ワクチンの効力が調べられた。ポリオウイルスに対する中和力価は、log2形式で報告される。2.5の中和力価は、陰性と考えられる。ロタウイルスに関して、20未満の中和力価は、陰性とみなされる。
結果及び解釈:
1. 二価ワクチン（IPV+IRV）は、0日目と比較して42日目に有意に高いセロコンバージョン（serconversion）を付与する。
2. アルミニウムと5:16:10 DUを有するSIILで開発された単一用量の三価のセービンIPVは、市販のIPVと比較して良好なセロコンバージョンを付与する。
3. アルミニウムと2.5:8:5 DUを有するSIILで開発された二倍用量の三価のセービンIPVは、市販のIPVと比較して卓越したセロコンバージョンを付与する。
4. アルミニウムと8:2:5 DUを有するSIILで製剤化された単一用量の三価のソークIPVは、市販のIPVと比較して良好なセロコンバージョンを付与する。
5. アルミニウムと5:2:5 DUを有するSIILで製剤化された二倍用量の三価のセービンIPVは、市販のIPVと比較して卓越したセロコンバージョンを付与する。
1. 二価ワクチン（IPV+IRV）は、0日目と比較して42日目に有意に高いセロコンバージョン（serconversion）を付与する。
2. アルミニウムと5:16:10 DUを有するSIILで開発された単一用量の三価のセービンIPVは、市販のIPVと比較して良好なセロコンバージョンを付与する。
3. アルミニウムと2.5:8:5 DUを有するSIILで開発された二倍用量の三価のセービンIPVは、市販のIPVと比較して卓越したセロコンバージョンを付与する。
4. アルミニウムと8:2:5 DUを有するSIILで製剤化された単一用量の三価のソークIPVは、市販のIPVと比較して良好なセロコンバージョンを付与する。
5. アルミニウムと5:2:5 DUを有するSIILで製剤化された二倍用量の三価のセービンIPVは、市販のIPVと比較して卓越したセロコンバージョンを付与する。
実施例9: 減用量IPV、不活性化ロタウイルス、D、T、wP、及びHib PRP-タンパク質コンジュゲートを有する六価混合ワクチン組成物が、以下に示される。
実施例10: 減用量IPV、不活性化ロタウイルス、D、T、wP及びHib PRP-タンパク質コンジュゲートを含む六価混合ワクチン組成物の調製方法が、以下に記載される。
a) IPV（セービン/ソーク株）バルク及びIRVバルクを、個々に水酸化ナトリウムに吸着させ、次いで、pHを6.2～6.6に調整する。
b) Dを、リン酸アルミニウムに吸着させ、次いでpHを5.5～6.5に調整し、Tを加え、室温で18～24時間撹拌することにより混合する。
c) 工程a及びbで得られた溶液を混合し、次いでpHを6.4～6.6に調整し、室温で60分間撹拌する。
d) wP抗原及びヒスチジンを、上記混合物に加え、次いで60分間撹拌し、次いで、60分間撹拌し、2～8℃で一晩静置する。
e) Hib PRPコンジュゲート及び2-PEを工程dで得られた混合物に2～8℃で加え、次いで、pHを6.4～6.6に調整する。
f) NaCl及びWFI（q.s.）を工程eで得られた混合物に加え、次いで2時間撹拌する。
a) IPV（セービン/ソーク株）バルク及びIRVバルクを、個々に水酸化ナトリウムに吸着させ、次いで、pHを6.2～6.6に調整する。
b) Dを、リン酸アルミニウムに吸着させ、次いでpHを5.5～6.5に調整し、Tを加え、室温で18～24時間撹拌することにより混合する。
c) 工程a及びbで得られた溶液を混合し、次いでpHを6.4～6.6に調整し、室温で60分間撹拌する。
d) wP抗原及びヒスチジンを、上記混合物に加え、次いで60分間撹拌し、次いで、60分間撹拌し、2～8℃で一晩静置する。
e) Hib PRPコンジュゲート及び2-PEを工程dで得られた混合物に2～8℃で加え、次いで、pHを6.4～6.6に調整する。
f) NaCl及びWFI（q.s.）を工程eで得られた混合物に加え、次いで2時間撹拌する。
新規コンジュゲーションプロセスを用いて調製され、次いで安定剤の存在下、低温で混合されたHib PRP-キャリアタンパク質コンジュゲートは、最小の遊離PRP放出及び改善された免疫原性でより高い安定性を示す。また、混合物中に後期段階での全細胞性百日咳抗原の添加は、加水分解に基づく分解を最小にし、安定且つ、免疫原性のwPを提供する。
実施例11: 減用量IPV、不活性化ロタウイルス、D、T、wP、HBsAg、及びHib PRP-タンパク質コンジュゲートを含む七価混合ワクチン組成物
実施例12: 減用量IPV、不活性化ロタウイルス、D、T、wP、HBsAg、及びHib PRP-タンパク質コンジュゲートを含む七価混合ワクチン組成物の調製方法
a) IPV（セービン/ソーク株）バルク及びIRVバルクを、個々に水酸化アルミニウムに吸着させ、次いで、pHを6.2～6.6に調整する。
b) HBsAgを、リン酸アルミニウムに吸着させた後、次いで、pHを6.0～6.5に調整する。
c) Dをリン酸アルミニウムに吸着に吸着させ、次いでpHを5.5～6.5に調整し、Tを加える。
d) 工程b及びcで得られた溶液を混合し、次いで室温で18～24時間混合撹拌する。
e) 上記混合物（工程a及びdで得られたもの）を加え、次いでpHを6.4～6.6に調整し、室温で60分撹拌する。
f) wP抗原及びヒスチジンを上記混合物に加え、次いで60分撹拌し、2～8℃で一晩静置する。
g) Hib PRPタンパク質コンジュゲート及び2-PEを、2～8℃、工程fで得られた混合物に加え、次いでpHを6.4～6.6に調整する。
h) NaCl及びWFI（q.s.）を工程gで得られた混合物に加え、次いで2時間撹拌する。
b) HBsAgを、リン酸アルミニウムに吸着させた後、次いで、pHを6.0～6.5に調整する。
c) Dをリン酸アルミニウムに吸着に吸着させ、次いでpHを5.5～6.5に調整し、Tを加える。
d) 工程b及びcで得られた溶液を混合し、次いで室温で18～24時間混合撹拌する。
e) 上記混合物（工程a及びdで得られたもの）を加え、次いでpHを6.4～6.6に調整し、室温で60分撹拌する。
f) wP抗原及びヒスチジンを上記混合物に加え、次いで60分撹拌し、2～8℃で一晩静置する。
g) Hib PRPタンパク質コンジュゲート及び2-PEを、2～8℃、工程fで得られた混合物に加え、次いでpHを6.4～6.6に調整する。
h) NaCl及びWFI（q.s.）を工程gで得られた混合物に加え、次いで2時間撹拌する。
新規コンジュゲーションプロセスを用いて調製され、次いで安定剤の存在下、低温で混合されたHib PRP-キャリアタンパク質コンジュゲートは、最小の遊離PRP放出及び改善された免疫原性でより高い安定性を示す。また、混合物中に後期段階での全細胞性百日咳抗原の添加は、加水分解に基づく分解を最小にし、安定且つ、免疫原性のwPを提供する。
Claims (12)
- i) ソーク又はセービン株から選択される不活性化ポリオウイルス(IPV)抗原;
ii) CDC-9由来の不活性化ロタウイルス(IRV)抗原; 及び
iii) 水酸化アルミニウム及びリン酸アルミニウムから選択される1つ以上のアルミニウム塩アジュバント、ここで、IPV抗原とIRV抗原が、個々にアジュバントに吸着されている;
を含む混合ワクチンであって、
ここで前記不活性化ポリオウイルス抗原が、
i) 1型、2型、3型セービンの組合せからなる5-16-10 D-抗原ユニット、
ii) 1型、2型、3型セービンの組合せからなる2.5-8-5 D-抗原ユニット、
iii) 1型、2型、3型セービンの組合せからなる5-8-10 D-抗原ユニット、
iv) 1型、2型、3型ソークの組合せからなる7.5-16-10 D-抗原ユニット、
v) 1型、2型、3型ソークの組合せからなる8-2-5 D-抗原ユニット、
vi) 1型、2型、3型ソークの組合せからなる10-2-5 D-抗原ユニット、
vii) 1型、2型、3型ソークの組合せからなる10-2-10 D-抗原ユニット、
viii) 1型、2型、3型ソークの組合せからなる10-2-12 D-抗原ユニット、
ix) 1型、2型、3型ソークの組合せからなる10-2-16 D-抗原ユニット、
x) 1型、2型、3型ソークの組合せからなる7.5-16-10 D-抗原ユニット、及び
xi) 1型、2型、3型ソークの組合せからなる5-2-5 D-抗原ユニット、
を含む群から選択され、
ここで前記不活性化ポリオウイルス抗原が、0.1～2.5mg/用量の総Al3+濃度及び少なくとも70%の吸着率を有する水酸化アルミニウムアジュバントに吸着されており、
ここで前記IRV抗原が、熱不活性化CDC-9ロタウイルス株であり、0.1～0.1mg/用量のAl3+濃度を有し及び少なくとも90%の吸着率を提供する水酸化アルミニウムアジュバントに吸着されており、かつ当該不活性化ロタウィルス抗原の濃度は10μg／用量である、混合ワクチン。 - ワクチンが、ジフテリアトキソイド(D)、破傷風トキソイド(T)、全細胞性百日咳(wP)、HBsAg、Hib PRPキャリアタンパク質コンジュゲート(Hib B)、髄膜炎菌A抗原、髄膜炎菌C抗原、髄膜炎菌W-135抗原、髄膜炎菌Y抗原、髄膜炎菌X抗原、肺炎レンサ球菌抗原、髄膜炎菌Bブレブ又は精製された抗原、黄色ブドウ球菌抗原、炭疽、BCG、A型肝炎抗原、B型肝炎抗原、ヒトパピローマウイルス、腸チフス菌抗原、無細胞百日咳(aP)、マラリア抗原(RTS,S)、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、デング熱、ジカ、エボラ、チクングニア熱及び日本脳炎の抗原を含む群から選択された1つ以上の抗原をさらに含む、請求項1に記載のワクチン。
- 不活性化ポリオウイルス抗原が、0.1～0.7mg/用量のAl3+濃度及び少なくとも90%の吸着率を有する水酸化アルミニウムアジュバントに吸着されている、請求項1又は2に記載のワクチン。
- 前記ジフテリアトキソイド(D)及び破傷風トキソイド(T)抗原が、リン酸アルミニウムアジュバント上に吸着されている、請求項2に記載のワクチン。
- 前記全細胞性百日咳抗原(wP)が、1:1:0.25:0.25の比率で混合されたボルデテラ百日咳株134、509、25525及び6229を含む不活性化全細胞性百日咳である、請求項2に記載のワクチン。
- HBsAg抗原が、B型肝炎の表面抗原であり、個々にリン酸アルミニウム上に吸着されている、請求項2に記載のワクチン。
- 前記混合ワクチンが、IPV及び不活性化IRVを含む二価ワクチン組成物である、請求項1に記載のワクチン。
- 1型、2型、及び3型ソーク株に基づくIPVの用量濃度が、i) 1型、2型、3型ソークの組合せからなる8-2-5 D-抗原ユニット; ii) 1型、2型、3型ソークの組合せからなる10-2-10 D-抗原ユニット; 及びiii) 1型、2型、3型ソークの組合せからなる10-2-16 D-抗原ユニットから選択される、請求項1に記載のワクチン。
- 1型、2型、及び3型セービン株に基づくIPVの前記用量濃度が、5-16-10 D抗原ユニット以下である、請求項1に記載のワクチン。
- i. 水酸化アルミニウム上にセービン/ソーク株のIPVバルク及びIRVバルクを個別に吸着させる工程;及び
ii. 一価のIPV及びIRVのバルクを混合する工程及びその混合物をロッカー上、2～8℃で2時間保つ工程
を含む、請求項1に記載の混合ワクチンの製造方法。 - ソーク又はセービン株から選択される不活性化ポリオウイルス(IPV)抗原; CDC-9由来の不活性化ロタウイルス(IRV)抗原; ジフテリアトキソイド(D)、破傷風トキソイド(T)、全細胞性百日咳(wP)及びHib PRPキャリアタンパク質コンジュゲート(Hib B)を含む六価混合ワクチンの製造方法であって、
a) 水酸化アルミニウム上にセービン/ソーク株のIPVバルク及びIRVバルクを個別に吸着させ、続いてpHを6.2～6.6に調整する工程;
b) リン酸アルミニウム上にジフテリアトキソイドを吸着させ、続いてpHを5.5～6.5に調整し、破傷風トキソイドを加え、室温で18～24時間撹拌することによって混合する工程;
c) 上記工程a及び工程bで得られたものを混合し、続いてpHを6.4～6.6に調整し、室温で60分間撹拌する工程;
d) wP抗原及び安定剤を上記混合物に加え、続いて60分間撹拌し、2～8℃で一晩静止状態に置く工程;
e) 工程dで得られた混合物にHib PRPコンジュゲート及び2-フェノキシエタノールを2～8℃で加え、続いてpHを6.4～6.6に調整する工程;及び
f) 工程eで得られた混合物にNaCl及び注射用水を十分な量を加え、続いて2時間撹拌する工程
を含む、前記六価混合ワクチンの製造方法。 - ソーク又はセービン株から選択される不活性化ポリオウイルス(IPV)抗原; CDC-9由来の不活性化ロタウイルス(IRV)抗原; ジフテリアトキソイド(D)、破傷風トキソイド(T)、全細胞性百日咳(wP) 、HBsAg、及びHib PRPキャリアタンパク質コンジュゲート(Hib B)を含む七価混合ワクチンの製造方法であって、
a) 水酸化アルミニウム上にセービン/ソーク株のIPVバルク及びIRVバルクを個別に吸着させ、続いてpHを6.2～6.6に調整する工程;
b) リン酸アルミニウム上にHBsAgを吸着させ、続いてpHを6.0～6.5に調整する工程;
c) リン酸アルミニウム上にジフテリアトキソイドを吸着させ、続いてpHを5.5～6.5に調整し、破傷風トキソイドを加える工程;
d) 工程b及びcで得られた混合物を、室温で18～24時間撹拌することによって混合する工程;
e) 上記工程a及び工程ｄで得られたものを混合し、続いてpHを6.4～6.6に調整し、室温で60分間撹拌する工程;
f) wP抗原及び安定化剤を工程eで得られた混合物に加え、続いて60分間撹拌し、2～8℃で一晩静止状態に置く工程;
g) 工程fで得られた混合物にHib PRPコンジュゲート及び2-フェノキシエタノールを2～8℃で加え、続いてpHを6.4～6.6に調整する工程;及び
h) 工程gで得られた混合物にNaCl及び注射用水を十分な量を加え、続いて2時間撹拌する工程、
を含む、前記七価混合ワクチンの製造方法。
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