KR20190142311A - 다가 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 로타바이러스, 회색질척수염 바이러스, 헤모필루스 인플루엔자에, 코리네박테리움 디프테리아에, 클로스트리디움 테타니, 보르데텔라 페르투시스 및 B형 간염 바이러스에 의해 유발되는 감염의 방지 및 예방을 위한 항원의 혼합물을 포함하는 안정한 면역원성 조합 백신(들)에 관한 것이다. 본 발명은 특히 i) D-항원의 최대 회수를 초래하는 포름알데히드 불활성화 및 알룸 히드록시드 흡착의 개선된 방법을 이용함으로써 제조된 유의하게 용량 감소된 소크 IPV 또는 세이빈 IPV (IPV) 항원 및 ii) 인간 로타바이러스 균주 중에서 넓은 교차-보호성 면역을 제공하는 로타바이러스 (CDC-9) 균주로부터 얻어진 주사가능한 열 불활성화된 로타바이러스 항원(들), iii) 개선된 안정성 및 면역원성을 갖는 Hib PRP-담체 단백질 접합체로서, 여기서 상기 Hib PRP-담체 단백질 접합체는 초기에 신규한 접합 공정을 사용함으로써 제조되고, 후속적으로 유리 PRP 방출을 최소화시키기 위해 저온에서 안정화제의 존재 하에서 블렌딩된 것인 접합체, iv) 블렌드 중 후기 스테이지에서 전세포 백일해 항원의 첨가에 의해 가수분해 기재 분해를 최소화시킴으로써 얻어진 개선된 면역원성 및 안정성을 갖는 전세포 백일해 항원, v) 겔 투과 크로마토그래피를 사용함으로써 바람직하지 않은 응집체의 제거에 의해 얻어진 디프테리아 변성독소 및 파상풍 변성독소의 균질한 분획을 포함하는 다가 조합 백신을 제공한다. i) 용량 감소된 IPV, IRV 항원을 알룸 히드록시드 상에 개별적으로 흡착시키고, 다른 항원(들)을 비흡착되거나 또는 알룸 포스페이트, 알룸 히드록시드 상에, 알룸 히드록시드 및 알룸 포스페이트의 조합 상에 흡착되도록 유지하고, ii) 블렌딩 동안 항원의 첨가의 특정 순서를 사용함으로써 이러한 안정한 면역원성 백신 조성물을 제조하는 방법이 또한 개시된다.
Description
본 발명은 로타바이러스, 회색질척수염 바이러스, 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) (전세포) 및 B형 간염 바이러스에 의해 유발되는 감염의 방지 및 예방을 위한 항원의 혼합물을 포함하는 안정한 조합 백신(들)에 관한 것이다. 본 발명은 특히 유의하게 용량 감소된 소크(Salk) IPV 또는 세이빈(Sabin) IPV (IPV) 항원 및 로타바이러스 (CDC-9) 균주로부터 얻어진 주사가능한 열 불활성화된 로타바이러스 항원(들)을 포함하는 안정한 다가 조합 백신에 관한 것이다.
폴리오바이러스는 신경계를 침입하며, 비가역적 마비를 시간의 문제로 유발할 수 있다. 3가지 유형의 폴리오바이러스, 즉, 유형 1, 유형 2, 및 유형 3이 전세계적으로 존재한다.
폴리오 바이러스의 유행은 살아있는 약독화된 세이빈 폴리오 균주에 기재한 경구용 폴리오 백신 (Oral Polio Vaccine: OPV)의 사용에 의해 크게 감소되었다. 그러나, OPV는 퇴치후 시기 동안 한계를 갖는다. OPV는 전염성인 순환하는 백신-유래된 폴리오바이러스 (cVDPV)를 함유하며, 백신 연관된 마비성 회색질척수염을 초래하는 신경병독성 (야생 폴리오바이러스와 유사함)이 될 수 있다. 이러한 균주는 잠재적으로 폴리오바이러스로 세계를 재파하고, 퇴치 달성을 무효화할 수 있다. 순환하는 백신-유래된 폴리오바이러스 (cVDPV)의 발생을 방지하기 위해, WHO의 전문가 전략 자문단 (SAGE)은 현재 OPV를 사용하는 국가에서 경구용 폴리오 백신 (OPV)과 함께 IPV의 적어도 1회의 용량을 권고하였다. (참조: World Health Organization. Meeting of the Strategic Advisory Group of Experts on Immunization, November 2012 - conclusions and recommendations. Wkly Epidemiol Rec 2013; 88:1-16; PMID:23311010).
현재, IPV는 야생 폴리오 균주, 즉, 소크 균주 및 살아있는 약독화된 OPV에 사용되는 것들과 동일한 약독화된 세이빈 균주로부터 제조된 보다 새로운 세이빈 균주를 사용하여 제조된다. 근육내 (IM) 또는 심부 피하 (SC) 주사에 의해 전달되는 폴리오 백신의 승인된 표준 용량은 불활성화된 폴리오바이러스 유형 1 (마호니(Mahoney))의 40 단위, 불활성화된 폴리오바이러스 유형 2 (MEF-I)의 8 단위 및 불활성화된 폴리오바이러스 유형 3 (사우케트(Saukett))의 32 단위로서 D 항원을 함유한다 (예를 들어 인판릭스-IPV(Infanrix-IPV)™). 그러나, IPV는 주로 용량당 보다 많은 바이러스의 요구; 추가의 하류 프로세싱 (즉, 농축, 정제 및 불활성화), 및 관련된 QC-시험; 항원의 소실 또는 하류에서의 빈약한 회수; 및 견제로 인해 OPV에 비해 높은 생산 비용을 갖는다.
IPV의 생산 비용은 현재 OPV보다 약 20배 더 비싼 것으로 추정된다. 폴리오바이러스의 퇴치 후 IPV에 대한 미래의 전세계적 수요는 80백만 용량의 현재 수준으로부터 450백만 용량으로 매년 증가할 수 있다. 따라서, IPV의 최종 비용을 감소시키기 위해, 항원 성분의 양을 감소시키기 위한, 즉, 용량 감소된 IPV 제형을 생산하기 위한 노력이 계속되고 있다.
전세계적으로, 로타바이러스는 중증 급성 설사의 주요한 원인이며, 백신은 질환 부담을 감소시키기 위한 유망한 해결책인 것으로 밝혀져 있다. 세계에서 로타바이러스 사망의 수는 2000년 내지 2013년의 13년 동안 528000건에서 215000건으로 감소한 것으로 추정되었는데, 이는 로타바이러스 백신이 60개 초과의 국가에 도입되었기 때문이다. 그 중에서, 추정된 47100건 (22%)의 로타바이러스 사망은 2013년에 인도에서 발생하였다. 인도, 나이지리아, 파키스탄, 및 콩고 민주 공화국, 이들 4개의 국가는 2013년에 모든 추정된 로타바이러스 사망의 대략 절반 (49%)을 차지하였다.
전세계적으로 수행된 최근의 연구에서, 로타바이러스의 4가지 혈청형, 즉, G1, G2, G3 및 G4는 전세계적으로 분석된 균주의 88% 초과를 나타내는 것으로 관찰된다. 로타바이러스 A의 G1 혈청형은 전세계적으로 질환을 유발하는 바이러스의 가장 통상적인 형태 중 하나인 반면, 연관된 혈청형 G9 바이러스는 1990년대 후반 이래로 출현하고 있으며, 현재 전세계적인 단리체의 대략 4%를 나타낸다. 로타바이러스-매개된 질환에 대한 백신접종은 이 중요한 건강 문제를 다루기 위한 한 가지 전략이다. 선진국 및 중 소득 국가에서의 아동 중에서 중증 설사의 사례를 감소시키는데 매우 효과적인 2가지 현재 허가된 경구용 로타바이러스 백신인 로타텍(RotaTeq) 및 로타릭스(Rotarix)는 아프리카 및 아시아의 저 소득 국가에서 훨씬 덜 효과적이다 (~50%). [문헌 (Tate JE et al. "Sustained decline in rotavirus detections in the United States following the introduction of rotavirus vaccine in 2006. Pediatr Infect Dis J 2011; 30:S30-4; 및 Yen C et al. "Decline in rotavirus hospitalizations and health care visits for childhood diarrhea following rotavirus vaccination in El Salvador". Pediatr Infect Dis J 2011; 30:S6-10) 참조]. 또한, 2가지 현재 로타바이러스 백신은 백신접종된 유아 중에서 장중첩증의 위험과 연관되었다. [문헌 (Patel MM et al. "Intussusception risk and health benefits of rotavirus vaccination in Mexico and Brazil. N Engl J Med 2011; 364:2283-92; 및 Buttery JP et al. "PAEDS/APSU Study Group. Intussusception following rotavirus vaccine administration: post-marketing surveillance in the National Immunization Program in Australia". Vaccine 2011; 29:3061-6) 참조].
바라트 바이오테크 인터내셔날(Bharat Biotech International)의 후보 로타바이러스 백신 중 하나는 116E 로타바이러스 균주, G9P[11]에 기재하며, 이는 1개의 소 로타바이러스 유전자 P[11] 및 10개의 인간 로타바이러스 유전자를 함유하는 천연 발생 재조합체이다. 생애의 최초 2년 동안 이 백신에 의해 제공되는 보호는 G1P[8], G2P[4], G12P[6], G12P[8] 및 G9P[4]를 비롯한 순환하는 유전자형의 어레이에 대한 것이다. 따라서, 이는 G3, G4, G5, G6, G8, G10, G11, G13 및 G14와 같은 다른 균주에 대한 교차 보호를 제공하는데 실패한다. 또한, 생애의 최초 2년에서 116E 기재 백신의 효능은 다른 허가된 백신에 대해서와 같이 보통이었다 (48 내지 55%). [문헌 (Nita Bhandari et al. "Efficacy of a monovalent human-bovine (116E) rotavirus vaccine in Indian children in the second year of life"; Vaccine. 2014 Aug 11;32 Suppl 1:A110-6) 참조]. 또한, G1, G3 또는 G6에 기재한 몇몇 다른 근육내로 투여된 IRV 후보의 전임상 시험은 단지 부분적 보호를 나타내었다.
또한, 많은 바이러스의 불활성화에 통상적으로 사용되는 작용제인 β-프로피오락톤 (BPL)으로의 로타바이러스의 불활성화는 로타바이러스 입자의 통합 및 생화학적 조성에 심각한 손상을 유발하는 것으로 나타났다. 또한, BPL-처리된 로타바이러스는 감소된 바이러스 적혈구응집 활성을 나타내었으며, 마우스에서 이 물질로의 근육내 주사는 살아있는 바이러스로의 면역화보다 더 적은 중화 항체를 발생시켰다. [문헌 (Offit PA et al. "Noninfectious rotavirus (strain RRV) induces an immune response in mice which protects against rotavirus challenge". J Clin Microbiol 1989; 27:885-8) 참조].
세계의 많은 지역에서, IPV로의 면역화는 이미 OPV를 대체하였으므로, 수 년 내에, 로타바이러스 백신은 전달 비용에 추가하는 유일한 경구로 투여되는 백신일 것이다. 따라서, 몇몇 작동적 및 논리적 고려사항은 개발도상국 및 산업화된 국가 둘 다에서 사용하기에 IRV를 선호한다.
D/T에서 이량체의 출현은 포르말린에 의한 해독 공정의 결과인 것으로 보인다. 이량체의 존재는 접합 공정의 효율에 영향을 미쳐 - 아마도 단백질 표면에서의 입체 장해를 통해 - 활성의 소실을 초래할 수 있으며, 단량체의 수준이 80% 미만으로 떨어져야 하는 것이 바람직한 것으로 간주된다. 이전에, 적어도 60% 단량체를 갖는 T는 HIC, 이어서 이온 교환을 사용함으로써 얻어질 수 있고; 73% 단량체 함량을 갖는 T는 단지 HIC 페닐 세파로스를 사용함으로써 얻어질 수 있고, 55% 단량체 함량을 갖는 T는 단지 암모늄 술페이트를 사용함으로써 얻어질 수 있음이 보고되었다. 따라서, 적어도 80% 단량체를 갖는 D/T를 얻기 위한 대안적인 단일 단계 방법이 필요하다.
조합 백신은 개별적으로 주어지고, 그들을 단일 조성물 내로 놓을 수 있는 2종 이상의 백신을 포함한다. 백신은 이들이 별개로, 그러나 보다 적은 샷으로 주어지는 개별 백신으로부터 그렇게 하기 때문에 동일한 보호를 얻는다. 따라서, 조합 백신은 다수의 질환에 대한 면역원성을 제공하며, 순응도가 별개의 백신접종의 수를 감소시킴으로써 증가되기 때문에, 항상 1가 백신에 비해 유리하다.
D, T, 무세포성 백일해, 세이빈 IPV (유형 1: 40 DU, 유형 2: 8 DU, 유형 3: 32 DU), 단일 균주 불활성화된 로타바이러스 (G9 균주, 즉, 116E 균주), TT에 대한 접합체 헤모필루스 인플루엔자 유형 b PRP 접합체 및 재조합 B형 간염 백신으로 이루어진 7가 조합 백신은 바라트 바이오테크 인터내셔날에 의해 개발되고 있다. 이전에 논의된 바와 같이, 116E 기재 백신을 포함하는 이러한 7가 조합 백신은 G3, G4, G5, G6, G8, G10, G11, G13 및 G14와 같은 다른 균주에 대한 교차 보호를 제공하는데 실패할 것이다. 또한, 생애의 최초 2년에서 조합 백신의 상기 IRV 성분의 효능은 다른 허가된 백신에 대해서와 같이 보통일 것이다 (48 내지 55%).
또 다른 조합 백신인 사노피 파스퇴르(Sanofi Pasteur)로부터의 헥시온(Hexyon) (헥사시마(Hexacima) 및 헥사심(Hexaxim) 瑛막琯 지칭됨)은 aP를 함유한다. 이 백신은 아마도 유럽 및 전세계에서 사적 시장에 대해 표적화되어 있다. aP 항원을 갖는 또 다른 6가 조합 백신은 현재 III상 임상 연구 중이며, 머크(Merck) 및 사노피 파스퇴르에 의해 공동으로 개발되고 있다.
현재, GSK의 인판릭스 헥사(Infanrix Hexa) 榮 IPV를 함유하는 유일한 전세계적으로 시장화된 6가 소아과 조합 백신이다. 이 백신은 무세포성 백일해 (aP) 성분을 함유하며, Hib 성분의 불안정성 때문에 시린지-플러스-동결건조된 바이알 형식으로 제시된다. 개발도상국 환경에서 인판릭스 헥사 (GSK)의 사용에 대한 주요한 장벽은 백신 제품의 가격, 동결건조된 형태의 재구성을 위한 요구, 및 개발도상국 세계에서 aP 백신의 유효성에 관한 문제이다. 비용 관점에서, aP 항원은 역사적으로 제조 차이 및 로열티 비용으로 인해 wP 항원의 비용을 10배 내지 30배 넘게 초과하였다. 따라서, 개발도상국에 대해 의도되는 다가 조합 백신에서의 전세포 백일해 (wP)의 사용은 특히 개발도상국 환경에서 비용 및 aP 백신의 장기 유효성에 관한 부상하고 있는 문제 둘 다 때문에 중요하게 되었다.
wP 및 IPV를 갖는 몇몇 다가 조합 백신은 개발 하에 있다. 그러나, IPV 항원은 폴리오 캡시드가 그의 항원성을 소실하는 것을 유발하는, 항박테리아 활성을 갖는 수은-함유 화합물인 통상적인 백신 보존제 티메로살과 혼화성이 아니다. 티메로살은 많은 백신 제조자에 의해, wP 백신 벌크를 제조하기 위한 살아있는 비. 페르투시스(B. pertussis) 유기체의 불활성화에서 사용되며, 이는 최종 생성물 내를 통해 운반되지만, 또한 IPV의 항원성의 소실을 유발하고, 따라서, IPV는 시간 경과에 따른 그의 효능을 보유하기 위해 티오메르살-함유 wP와는 별개의 바이알에 제시될 필요가 있을 수 있다.
GSK의 전세포 조합 백신 (DTwP-IPV-HBV//Hib)은 몇몇 초기 임상 시험 중인 것으로 보고되어 있다. 그러나, 이 제품의 폴리오 면역원성은 경쟁자 백신만큼 양호하지 않으며, IPV 용량은 최소한 현재 표준 IPV 용량 백신과 동일할 필요가 있을 것이거나, 증가될 필요가 있을 수 있는 것으로 밝혀졌다.
보다 낮은 용량의 IPV 항원을 사용하여 감염에 대한 보호를 제공하는 감소된-용량의 효과적인 백신 제형은 통상적인 백신의 공급이 세계적인 필요를 충족시키기에 불충분하거나, 통상적인 백신의 제조의 비용이 백신이 개발도상국에 대해 감당가능한 가격에서 판매되는 것을 방지하는 상황에서 바람직하다. 또한, 기존의 시장화된 제형에 비해 보다 낮은 용량의 IPV에의 노출은 보다 안전할 수 있다. 다가 조합 백신은 복잡한 소아과 통상적인 면역화 일정을 단순화시키고, 순응도를 개선시키고, 전달 비용을 감소시킬 수 있다. 그러나, IPV-함유 다가 백신은 소아과 백신을 배합하기 위한 작업이 1990년대 초기에 시작하였기 때문에 백신 제조자에게 기술적 도전이었다.
알루미늄 아주반트, 보다 구체적으로 알루미늄 히드록시드의 존재 하에서의 Hib 항원의 불안정성은 주요한 기술적 쟁점이다. 따라서, 제조자가 해결할 필요가 있을 기술적 도전은, 조합되고 있는 백신 벌크가 이미 상이한 알루미늄 화학에 기재하였을 경우, 상이한 알루미늄 아주반트의 회피일 것이다. 따라서, 항원의 첨가의 순서는 중요한 인자가 되는데, 이는 비혼화성 항원 또는 아주반트의 혼합이 최종 제품에 대한 바람직하지 않은 물리적 외관 (예컨대 초과 침전물 및 재-현탁의 곤란성)을 초래하고, 추가로 최종 조합 백신 제품의 비승인성을 초래할 수 있기 때문이다. [문헌 (Malecker et al. 1996, "Factors affecting the ability of experimental vaccines to protect guinea pigs against lethal challenge with Diphtheria Toxin"; presented at WHO/IABS/NIBSC International meeting on the control and standardization of Acellular pertussis Vaccines, UK, Sep 26-27 1996) 참조].
현재 공지되어 있고 이용가능한 조합 백신은 한 번의 샷에 다수의 질환에 대한, 감수성 인간 집단에서의 효능 및 면역원성의 바람직한 수준을 달성하기 위한 적절한 면역원성 형태의 적절한 항원의 적절한 제형을 함유하지 않을 수 있다. 가장 중요하게는, 용량 감소된 IPV (IPV), 폭넓게 교차-보호성 IRV 및 전세포 백일해 (wP)를 갖는 다가 조합은 시판되고 있지 않다. 조합 백신에 관하여 상기 논의된 시나리오를 고려하여, 항원 간섭이 없는 개별 항원에 대한 등가의 또는 개선된 혈청보호를 제공하는 개발도상국 세계에 적합한 감당가능한 모두 액체 다가 조합 백신(들)에 대한 분명한 필요가 남아 있다.
본 발명은 로타바이러스, 회색질척수염 바이러스, 헤모필루스 인플루엔자에, 코리네박테리움 디프테리아에, 클로스트리디움 테타니, 보르데텔라 페르투시스 및 B형 간염 바이러스에 의해 유발되는 감염의 방지 및 예방을 위한 항원의 혼합물을 포함하는 안정한 면역원성 조합 백신(들)에 관한 것이다. 본 발명은 특히 i) D-항원의 최대 회수를 초래하는 포름알데히드 불활성화 및 알룸 히드록시드 흡착의 개선된 방법을 이용함으로써 제조된 유의하게 용량 감소된 소크 IPV 또는 세이빈 IPV (IPV) 항원 및 ii) 인간 로타바이러스 균주 중에서 넓은 교차-보호성 면역을 제공하는 로타바이러스 (CDC-9) 균주로부터 얻어진 주사가능한 열 불활성화된 로타바이러스 항원(들), iii) 개선된 안정성 및 면역원성을 갖는 Hib PRP-담체 단백질 접합체로서, 상기 Hib PRP-담체 단백질 접합체는 초기에 신규한 접합 공정을 사용함으로써 제조되고, 후속적으로 유리 PRP 방출을 최소화시키기 위해 저온에서 안정화제의 존재 하에서 블렌딩된 것인 접합체, iv) 블렌드 중 후기 스테이지에서의 전세포 백일해 항원의 첨가에 의해 가수분해 기재 분해를 최소화시킴으로써 얻어진 개선된 면역원성 및 안정성을 갖는 전세포 백일해 항원, v) 겔 투과 크로마토그래피를 사용함으로써 바람직하지 않은 응집체의 제거에 의해 얻어진 디프테리아 변성독소 및 파상풍 변성독소의 균질한 분획을 포함하는 다가 조합 백신을 제공한다. i) 용량 감소된 IPV, IRV 항원을 알룸 히드록시드 상에 개별적으로 흡착시키고, 다른 항원(들)을 비흡착되거나 또는 알룸 포스페이트, 알룸 히드록시드, 또는 둘 다의 조합 상에 흡착되도록 유지하고, ii) 블렌딩 동안 항원의 첨가의 특정 순서를 사용함으로써 이러한 안정한 면역원성 백신 조성물을 제조하는 방법이 또한 개시된다. 또한, 본 발명은 항원 간섭이 없는 개별 항원에 대한 등가의 또는 개선된 혈청보호를 제공하는 개발도상국 세계에 적합한 감당가능한 조합 백신(들)을 제공한다.
도 1: 디프테리아 변성독소 정제 - 겔 여과 크로마토그래피 세파크릴 S-300 HR, 칼럼 XK 26/70의 크로마토그램.
본 발명은 (i) 세이빈 또는 소크 균주로부터 선택되는 용량 감소된 불활성화된 폴리오 바이러스 백신; (ii) 주사가능한 열 불활성화된 로타바이러스 CDC-9 균주; 및 (iii) 임의로 D, T, wP, HBsAg, Hib PRP-담체 단백질 접합체, 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis) A 항원(들), 네이세리아 메닝기티디스 C 항원(들), 네이세리아 메닝기티디스 W-135 항원(들), 네이세리아 메닝기티디스 Y 항원(들), 네이세리아 메닝기티디스 X 항원(들), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus Pneumoniae) 항원(들), 네이세리아 메닝기티디스 B 블렙 또는 정제된 항원(들), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 항원(들), 탄저병, BCG, A형 간염 항원(들), B형 간염 항원, 인간 유두종 바이러스, 살모넬라 티피(Salmonella typhi) 항원(들), 무세포성 백일해, 변형된 아데닐레이트 시클라제, 말라리아 항원 (RTS,S), 홍역, 볼거리, 풍진, 뎅기, 지카, 에볼라, 치쿤군야, 일본 뇌염, 설사 항원 등으로부터 선택되는 1종 이상의 항원을 포함하는 다가 조합 백신(들)에 관한 것이다.
조합 백신 조성물의 성분:
● 불활성화된 폴리오 바이러스
폴리오 (회색질척수염)는 고도로 감염성 바이러스이다. 폴리오바이러스는 신경계를 침입하며, 비가역적 마비를 시간의 문제로 유발할 수 있다. 3가지 유형의 폴리오바이러스, 즉, 유형 1, 유형 2, 및 유형 3이 전세계적으로 존재한다.
본 발명의 제1 실시양태는 D-항원의 최대 회수를 초래하는 트리스 완충제의 존재 하에서 포름알데히드에 의한 폴리오 바이러스 (소크 또는 세이빈 균주) 불활성화의 개선된 방법을 포함한다. 알루미늄 히드록시드 상의 상기 IPV의 후속 흡착은 유의하게 용량 감소된 IPV 조성물을 제공한다. 본 발명은 포르말린 불활성화 및 알루미늄 히드록시드 흡착의 개선된 공정을 제공하며, 여기서 불활성화후 D-항원 회수는 50-80%의 범위 내이고, 알루미늄 히드록시드의 퍼센트 흡착은 70-99%의 범위 내이다.
제1 실시양태의 한 측면에서, CCL81-VERO (원숭이 신장) 세포를 폴리오 바이러스, 즉, 세이빈 및 소크 균주의 성장을 위한 숙주 세포로서 사용하였다. 폴리오 바이러스의 바람직한 균주로의 숙주 세포의 감염 및 72시간의 인큐베이션 후, 바이러스 및 세포 데브리스를 함유하는 배지를 풀링하고, 단일 용기에서 수집하였다.
제1 실시양태의 제2 측면에서, 수확물을 일련의 여과 (6 μ 및 0.45 μ 어셈블리)로 처리하고; 여액을 유리 용기에서 수집하였다. 여액을 100 kDa 카세트로 접선 유동 여과하고; 포스페이트 완충제를 사용하여 투석여과하고, 음이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
제1 실시양태의 제3 측면에서, 정제된 바이러스 풀을 추가로 포스페이트 완충제로부터 트리스 완충제 (30 내지 50mM, pH: 7 - 7.5)로 TFF 시스템 (100 kDa, 0.1 m2)으로 완충제 교환하고, 이어서 M-199 및 0.1 - 1.0% 글리신을 첨가하였다.
제1 실시양태의 제4 측면에서, 트리스 완충제 중 정제된 바이러스 풀을 바이러스 벌크의 연속 교반과 함께 0.01 - 1.0% 포르말린에 의해 불활성화시키고, 주위 온도에서 13일 동안, 제7일에 중간 여과하여 인큐베이션하였다. 또한, 불활성화된 벌크를 최종 여과하고, 나중에 2 - 8℃에서 저장하였다.
제1 실시양태의 제5 측면에서, 최종 정제된 벌크를 Al(OH)3 상에 흡착시키며, 여기서 최종 알룸 (Al3+) 농도는 0.1 - 1.5 mg/용량이며, M-199+0.5% 글리신을 사용하여 부피를 맞추고, pH를 1N HCl/NaOH를 사용하여 6 - 7로 조정하고, 추가로 밤새 2 - 8℃에서 교반하였다.
본 발명자들은 놀랍게도 포름알데히드 불활성화후 D-항원 소실이 예상외로 폴리오 바이러스의 바람직하지 않은 응집을 유발하는 포스페이트 완충제의 존재에 기인하였음을 관찰하였다. 본 발명은 트리스 완충제의 존재 하에서 포름알데히드 불활성화의 개선된 공정을 제공하며, 그에 의해 최소 에피토프 변형을 보장하고 후속적으로 D-항원 소실을 최소화한다.
● 불활성화된 로타바이러스:
로타바이러스는 세계 도처에서 어린 아동에서 중증 설사성 질환의 가장 통상적인 원인이다. 경구용, 살아있는, 약독화된 로타바이러스 백신은 국제적으로 이용가능하며; 위장 질환을 예방하는데 있어서 안전하고 유효한 것으로 간주된다.
본 발명의 제2 실시양태는 로타바이러스의 제조, 정제 및 제형을 포함한다. 신규한 균주, 즉, CDC-9를 갖는 주사가능한 열 불활성화된 로타바이러스 항원을 제조하는 상기 공정은 열 불활성화 및 알루미늄 히드록시드 아주반트 상의 흡착을 이용한다.
제2 실시양태의 제1 측면에서, 로타 바이러스를 숙주 세포로서 베로(Vero) 세포 (CCL-81)를 사용하여 배앙하고, 수확물을 30 μ 및 2 μ 필터 어셈블리를 사용하여 정화시켜 세포 데브리스를 제거하였다.
제2 실시양태의 제2 측면에서, 정화된 수확물을 벤조나제 (리터당 2000-10000 단위)로 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션 및 연속적 교반과 함께 처리하였다. 보다 특히, 사용된 벤조나제의 농도는 리터당 5000 단위였다.
제2 실시양태의 제3 측면에서, 벤조나제 처리된 벌크를 추가로 10X 농축시키고, 'HBSS (행크 평형 염 용액) + 10% 소르비톨'을 100 kDa 카세트와 함께 사용하여 4X 투석여과하였다.
제2 실시양태의 제4 측면에서, 투석여과된 벌크를 임의로 희석 완충제를 사용하여 투석하고, 추가로 친화성 크로마토그래피, 바람직하게는 셀루핀 술페이트를 칼럼 크로마토그래피 수지로서 사용하여 정제하였다.
제2 실시양태의 제5 측면에서, 로타바이러스의 열 불활성화의 개선된 방법을 사용하였다. 방법은 빠르고, 간단하며, 로타바이러스 입자의 통합을 유지하고, 그에 의해 그의 항원성을 보존할 수 있다. 열 불활성화에 사용된 온도는 60℃ 내지 70℃의 범위 내이고; 인큐베이션 시간은 약 10분-24시간 (경계값 포함)의 범위 내였다. 바람직하게는, 인큐베이션 시간은 약 30분-10시간의 범위 내였다. 보다 바람직하게는, 정제된 CDC-9의 불활성화는 60℃에서 5시간 동안의 가열을 사용하여 2시간 후 용기의 1회 교환으로 수행되었다. 불활성화된 CDC-9 벌크를 추후 사용까지 -80℃에서 저장하였다.
제2 실시양태의 제6 측면에서, 불활성화된 로타바이러스 항원의 흡착을 알루미늄 히드록시드 상에서 수행하였으며, 여기서 최종 알루미늄 (Al+++) 농도는 0.2 mg/용량 내지 0.8 mg/용량이었다.
● 헤모필루스 인플루엔자에 b PRP - 단백질 접합체:
헤모필루스 인플루엔자에 유형 b는 주로 아동에서 수막염 및 급성 호흡기 감염을 유발하는 그람-음성 박테리아이다. 에이치. 인플루엔자에 유형 b의 최외각 구조는 병독성 및 면역을 담당하는 폴리사카라이드인 폴리리보실-리비톨-포스페이트 (PRP)로 구성된다. PRP는 자연에서 빈약한 면역원성인 것으로 간주되는 합텐이며, 따라서, PRP는 담체 단백질과 공유적으로 연결되어 고도로 면역원성 Hib 항원을 제조한다. 이 공정은 폴리사카라이드를 T-비의존성으로부터 T-의존성 항원으로 변화시키고, 특히 어린 아동에서 면역원성을 크게 개선시킨다.
본 발명의 제3 실시양태는 Hib PRP-단백질 접합체의 제조를 포함한다. Hib 항원의 접합에 사용되는 담체 단백질은 CRM197 (교차 반응성 물질 (Cross Reactive Material) 197, 디프테리아 변성독소의 유전학적으로 해독된 형태), 디프테리아 변성독소, 네이세리아 메닝기티디스 외막 복합체, 파상풍 변성독소의 단편 C, 백일해 변성독소, 에이치. 인플루엔자에의 단백질 D, 이. 콜라이(E. coli) LT, 이. 콜라이 ST, 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)로부터의 외독소 A, 외막 복합체 c (OMPC), 포린, 트랜스페린 결합 단백질, 뉴모리신, 폐렴구균 표면 단백질 A (PspA), 폐렴구균 표면 어드헤신 A (PsaA), 폐렴구균 PhtD, 폐렴구균 표면 단백질 BVH-3 및 BVH-11, 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis)의 보호성 항원 (PA) 및 바실루스 안트라시스의 해독된 부종 인자 (EF) 및 치사 인자 (LF), 오브알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH), 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민 (BSA) 및 투베르쿨린의 정제된 단백질 유도체 (PPD), 합성 펩티드, 열 충격 단백질, 백일해 단백질, 시토카인, 림포카인, 호르몬, 성장 인자, 다양한 병원체-유래된 항원으로부터의 다중 인간 CD4+ T 세포 에피토프를 포함하는 인공 단백질 예컨대 N 19, 철-흡수 단백질, 씨. 디피실레(C. difficile)로부터의 독소 A 또는 B 및 에스. 아갈락티아에(S. agalactiae) 단백질 또는 이들의 임의의 등가물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있음이 주목될 수 있다. 바람직하게는, 접합체에서 담체 단백질은 TT 또는 CRM197로부터 선택된다.
제3 실시양태의 제1 측면에서, Hib 항원은 헤모필루스 인플루엔자에 유형 b 균주의 피막 폴리사카라이드로부터 유래된다. PRP 폴리사카라이드를 생산하기 위해, 에이치. 인플루엔자에 유형-b 박테리아를 반 합성 배지에서 온도, 교반 및 광학 밀도 등의 특정 조건 하에서 성장시켰다. PRP는 외막 결합된 폴리사카라이드가며, 교반 조건 하에서 발효 동안 배지 내로 방출된다. 발효된 바이오매스 분리된 브로쓰는 조성 PRP를 함유하며, 이를 다시 세정제 N, N, N-트리메틸-1-헥사데칸아미늄 브로마이드를 사용한 침전, 이어서 에탄올 구배 침전 및 여과에 의해 정제하였다. 최종 정제된 PRP 폴리사카라이드를 WHO, BP, EP, IP 등에 따라 내독소, 핵산 및 단백질과 같은 사양을 충족시키기 위해 시험하였다.
제3 실시양태의 제2 측면에서, 폴리사카라이드 - 단백질 접합체를 폴리사카라이드 (PRP)의 담체 단백질과의 커플링에 의해 제조하였다. Hib PRP를 알칼리성 완충제를 사용한 PRP의 탈중합으로 크기 감소된 PRP를 달성하고; CDAP (1-시아노-4-디메틸아미노 피리디늄 테트라플루오로보레이트)와 같은 시아닐화제로 처리하여 시아네이트 에스테르를 형성하고; 활성화된 시아닐화된 폴리사카라이드를 담체 단백질의 아미노 기에 커플링시키고; 한외여과를 사용하여 최종 접합체를 정제하는 것을 포함하는 단계를 포함하는 접합 공정을 사용하여 담체 단백질에 접합시켰다.
보다 바람직하게는, 반응물, 즉, PRP, CDAP 및 CRM197의 최적 투입 비는 접합 반응에 대해 1:1.5:1 비에서 선택되었다. 접합 동안, 정제된 PRP 폴리사카라이드를 알칼리성 완충제 (0.4M 카르브-비카르보네이트 완충제, pH 10.5 ±0.1)를 사용하여 탈중합시켜 크기 감소된 PRP를 달성하였다. 크기 감소된 PRP를 시아닐화를 위해 CDAP (1-시아노-4-디메틸아미노 피리디늄 테트라플루오로보레이트) 화학을 사용하여 처리하여 시아네이트 에스테르를 형성하였다. 활성화된 시아닐화된 폴리사카라이드를 담체 단백질 CRM197 상의 아미노 기와 직접적으로 커플링시켰다. Hib 접합체의 전환의 정도를 HPLC를 사용한 오프라인 시험에 의해 확증하였다. Hib 접합체의 65% 이상의 전환의 사양으로 접합체의 전환의 바람직한 수준을 달성함으로써 접합 반응물을 켄칭한 후, 접합체 반응물을 글리신 (2M) 첨가에 의해 중화시켰다. Hib PRP-CRM197 접합체를 한외여과 막 필터 (300 kDa 및 100 kDa) 상에서 추가로 정제하여 비반응성 시약 및 부산물을 제거하였다. 최종 접합체 벌크를 0.22 μm 여과하고, 2 - 8℃에서 저장하였다.
제3 실시양태의 제3 측면에서, Hib PRP를 담체 단백질에 접합시켰으며, 여기서 사카라이드:단백질 비 (w/w)는 0.4 내지 1이고; 최종 Hib PRP - 단백질 접합체 벌크에서 유리 PRP 함량은 5% 이하, 보다 바람직하게는 2% 미만이다.
● 디프테리아 변성독소 (D)
디프테리아는 주로 인후 및 상기도를 감염시키고, 다른 기관에 영향을 미치는 독소를 생산하는 박테리아 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheria)에 의해 유발되는 감염성 질환이다. 디프테리아 독소는 코리네박테리움 디프테리아에 의해 분비되는 외독소이고, 항원적 특성을 소유하며, 자연에서 독성이다. 독성을 감소시키기 위해, 독소를 그것을 불활성화 처리함으로써 불활성 변성독소로 전환시킨다. 불활성화 공정은 열, UV, 포르말린/포름알데히드, 아세틸에틸린이민 등으로의 처리 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다. 면역원성을 증가시키기 위해, 변성독소를 아주반트에 흡착시킨다. 이렇게 형성된 변성독소는 씨. 디프테리아에 대한 항 독소 항체를 유도할 수 있다. 이량체의 존재는 역반응을 초래할 수 있다.
본 발명의 제4 실시양태에서, 디프테리아 변성독소를 제조하였다.
제4 실시양태의 제1 측면에서, 디프테리아 독소 (외독소)를 코리네박테리움 디프테리아로부터 얻고, 적합한 불활성화제를 사용하여 해독시켰다. 적합한 불활성화제의 예로는 포름알데히드를 들 수 있다.
제4 실시양태의 제2 측면에서, 얻어진 디프테리아 변성독소를 수지로서 세파크릴 S-300 HR을 이용하는 겔 여과 크로마토그래피를 사용하여 2 - 5 ml/분의 선형 유속으로 정제하였다. 이렇게 얻어진 정제된 D는 다가 백신(들)의 제형에 추가로 사용되는 적어도 80 - 90% 단량체성 디프테리아 변성독소를 갖는 바람직하지 않은 응집체가 없는 균질한 분획 (도 1 참조)을 포함한다. 또한, PL겔, 세파크릴 S-200HR, 세파덱스, 바이오-겔 (가교된 폴리아크릴아미드), 아가로스 겔 및/또는 스티라겔은 또한 겔 투과 크로마토그래피를 사용한 정제의 목적으로 사용될 수 있다.
제4 실시양태의 제3 측면에서, 디프테리아 변성독소를 알루미늄 히드록시드 및 알루미늄 포스페이트를 비롯한 알루미늄 염 중 1종 이상 상에, 바람직하게는 알룸 포스페이트 상에 흡착시켰다.
● 파상풍 변성독소 (T)
파상풍은 그람-양성, 포자-형성, 엄격하게 혐기성 박테리아인 박테리아 클로스트리디움 테타니 (씨. 테타니)의 독소발생 균주에 의해 유발되는 급성 감염성 질환이다. 파상풍 독소는 클로스트리디움 테타니에 의해 분비되는 외독소이고, 항원적 특성을 소유하며, 자연에서 독성이다. 독성을 감소시키기 위해, 독소를 그것을 불활성화 처리함으로써 불활성 변성독소로 전환시킨다. 불활성화 공정은 열, UV, 포르말린/포름알데히드, 아세틸에틸린이민 등으로의 처리 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다. 면역원성을 증가시키기 위해, 변성독소를 아주반트에 흡착시킨다. 이렇게 형성된 변성독소는 클로스트리디움 테타니에 대한 항 독소 항체를 유도할 수 있다. 이량체의 존재는 역반응을 초래할 수 있다.
본 발명의 제5 실시양태에서, 파상풍 변성독소를 제조하였다.
제5 실시양태의 제1 측면에서, 파상풍 독소를 클로스트리디움 테타니로부터 얻고, 적합한 불활성화제를 사용하여 해독시켰다. 적합한 불활성화제의 예로는 포름알데히드를 들 수 있다.
제5 실시양태의 제2 측면에서, 얻어진 파상풍 변성독소를 수지로서 세파크릴 S-300 HR을 이용하는 겔 여과 크로마토그래피를 사용하여 2 - 5 ml/분의 선형 유속으로 정제하였다. 이렇게 얻어진 정제된 T는 다가 백신(들)의 제형에 추가로 사용되는 적어도 80 - 90% 단량체성 파상풍 변성독소를 갖는 바람직하지 않은 응집체가 없는 균질한 분획이었다. 또한, PL겔, 세파크릴 S-200HR, 세파덱스, 바이오-겔 (가교된 폴리아크릴아미드), 아가로스 겔 및 스티라겔은 또한 겔 투과 크로마토그래피를 사용한 정제의 목적으로 사용될 수 있다.
제4 실시양태의 제3 측면에서, 파상풍 변성독소를 알루미늄 히드록시드 및 알루미늄 포스페이트를 비롯한 알루미늄 염 중 1종 이상 상에, 바람직하게는 알룸 포스페이트 상에 흡착시켰다.
● 백일해 항원
백일해 (백일 기침)는 인간 호흡관의 점막층을 감염시키는 작은 그람-음성 코코바실루스인 보르데텔라 페르투시스에 의해 유발된다. 2가지 형태의 백신, 즉, 전세포 백일해 백신 (wP), 및 무세포성 백일해 백신 (aP)이 사용 중이다. 전세포 백일해 백신은 통상적으로 포르말린으로 불활성화된 전체 비. 페르투시스 유기체의 현탁액이다. wP 백신으로의 면역화는 상대적으로 저렴하며, 매우 효과적이다. 또한, 조합 백신에서의 wP의 존재는 많은 다른 항원성 성분에 대한 아주반트로서 작용한다.
무세포성 백일해 (aP) 백신은 단독으로, 또는 다른 비. 페르투시스 성분 예컨대 필라멘트형 헤마글루티닌, 섬모 항원, 페르탁틴, 및 변형된 아데닐레이트 시클라제와 조합으로 비. 페르투시스의 정제된 성분 예컨대 불활성화된 백일해 독소를 함유한다. 무세포성 백일해 백신은 wP 백신에 비해 더 적은 역반응을 제공한다.
본 발명의 제6 실시양태에서, 백일해 백신은 전세포 백일해 또는 무세포성 백일해 중 1종 이상으로부터 선택되는 백일해 항원이다.
제6 실시양태의 제1 측면에서, 백일해 백신은 필라멘트형 헤마글루티닌, 섬모 항원, 페르탁틴, 및 변형된 아데닐레이트 시클라제 중 1종 이상으로부터 선택되는 무세포성 백일해 항원이다. 무세포성 백일해 항원은 재조합 DNA 기술을 사용하여 적합한 숙주에서 발현될 수 있다.
제6 실시양태의 제2 측면에서, 백일해 백신은 보르데텔라 페르투시스 균주 134, 509, 25525 및 6229를 특정 비로 포함하는 전세포 백일해이고, 후속적으로 티메로살이 없는 불활성화의 개선된 방법을 이용함으로써 불활성화되며; 따라서, 감소된 반응발생성 및 증가된 효능을 초래한다. 바람직하게는, wP 항원은 1:1:0.25:0.25의 비로 혼합된 보르데텔라 페르투시스 균주 134, 509, 25525 및 6229로부터 제조된다.
제6 실시양태의 제3 측면에서, wP 불활성화 공정은 56±2℃에서 10 내지 15분 동안 포름알데히드의 존재 하에서의 열 불활성화를 포함하며; 여기서 wP 벌크는 비-덩어리성으로 잔류하고, 용이하게 균질화되며, 그에 의해 감소된 반응발생성을 초래하고, 보다 오랜 지속기간 동안 보다 양호한 wP 효능을 제공한다.
● B형 간염 표면 항원 (HBsAg)
B형 간염은 B형 간염 바이러스 (HBV)에 의해 유발되는 잠재적으로 삶을 위협하는 간 감염이다. B형 간염 표면 항원 (HBsAg)은 또한 HBV 감염의 예방을 위한 매우 효과적인 백신에서 면역원으로서 작용하는 표면 단백질이다. HBsAg 단백질은 적합한 숙주 미생물에서 재조합적으로 발현될 수 있거나; 만성 B형 간염 환자/보균자의 혈액 혈청으로부터 단리될 수 있다.
본 발명의 제7 실시양태에서, B형 간염 표면 항원 (HBsAg)을 제조하였다.
제7 실시양태의 측면 중 하나에서, HBsAg를 재조합 DNA 기술을 사용하여 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha) 효모 세포에서 발현시켰다. 다른 효모 예컨대 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)는 또한 HBsAg의 재조합 발현을 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다.
제7 실시양태의 한 측면에서, B형 간염 항원 (HBsAg)을 알루미늄 히드록시드 및 알루미늄 포스페이트를 비롯한 알루미늄 염 중 1종 이상 상에, 바람직하게는 알룸 포스페이트 상에 흡착시켰다.
2가 조합 백신 조성물 및 그의 제조 방법
본 발명의 제8 실시양태에서, 다가 백신은 모두 액체 2가 조합 백신이다. 2가 조합 백신은 유형 I, II 및 III의 불활성화된 폴리오 바이러스; 및 불활성화된 로타 바이러스 (IRV)를 포함한다.
제8 실시양태의 제1 측면에서, 불활성화된 폴리오 바이러스는 소크 및 세이빈 균주의 군으로부터 선택되고; 소크 또는 세이빈 균주 기재 IPV의 개별 유형 1, 유형 2, 및 유형 3의 농도는 20 D 항원 단위 이하이다.
제8 실시양태의 제2 측면에서, 불활성화된 폴리오 바이러스는 소크 균주이고, 소크 균주 기재 IPV의 개별 유형 1, 유형 2, 또는 유형 3의 농도는 7.5-16-10, 8-2-5, 10-2-5, 10-2-10, 10-2-12, 10-2-16, 7.5-16-10, 5-2-5 D 항원 단위를 포함하는 용량 조성물의 군으로부터 선택되고; 보다 특히 소크 균주 기재 IPV의 개별 유형 1, 유형 2, 또는 유형 3의 농도는 8-2-5 및 10-2-10 D 항원 단위의 군으로부터 선택된다.
제8 실시양태의 제3 측면에서, 불활성화된 폴리오 바이러스는 세이빈 균주이고, 세이빈 균주 기재 IPV의 개별 유형 1, 유형 2, 및 유형 3의 농도는 5-16-10, 2.5-8-5, 5-8-10 D 항원 단위를 포함하는 용량 조성물의 군으로부터 선택되고; 보다 특히 세이빈 균주 기재 IPV의 개별 유형 1, 유형 2, 및 유형 3의 농도는 5-16-10 D 항원 단위이다.
제8 실시양태의 제4 측면에서, 주사가능한 열 불활성화된 로타바이러스 (IRV)는 로타바이러스 CDC-9 또는 CDC-66 균주이고, IRV의 농도는 5 - 50 μg/용량의 범위 내이고, 보다 특히 IRV의 농도는 10 μg/용량이다.
제8 실시양태의 제5 측면에서, 2가 조성물을 IPV (세이빈/소크 균주) 벌크 및 IRV 벌크를 알루미늄 히드록시드 및 알루미늄 포스페이트를 비롯한 알루미늄 염 중 1종 이상 상에, 바람직하게는 알룸 히드록시드 상에 개별적으로 흡착시킴으로써 제조하였다. IPV 및 IRV의 개별 1가 흡착된 벌크를 추가로 함께 혼합하고, 로커 상에서 2 - 8℃에서 1 - 4시간 동안 유지하였다.
6가 조합 백신 조성물 및 그의 제조 방법
본 발명의 제9 실시양태에서, 모두 액체 6가 (DTwP-IPV-IRV-Hib) 백신 제형을 하기와 같이 제조하였다:
a) IPV (세이빈/소크 균주) 벌크 및 IRV 벌크를 알루미늄 히드록시드 상에 개별적으로 흡착시키고, 이어서 6.2 - 6.6으로 pH 조정하였다.
b) D를 알루미늄 포스페이트 상에 흡착시키고, 이어서 5.5 - 6.5로 pH 조정하고, T를 첨가하고, 실온에서 18 - 24시간 동안 교반에 의해 블렌딩하였다.
c) 단계 a 및 b에서 얻어진 용액을 혼합하고, 이어서 6.4 - 6.6으로 pH 조정하고, 실온에서 60분 동안 교반하였다.
d) wP 항원 및 히스티딘을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 60분 동안 교반하고, 정적 조건에서 밤새 2 - 8℃에서 정치시켰다.
e) Hib PRP 접합체 및 2-페녹시에탄올 (2-PE)을 단계 d에서 얻어진 혼합물에 2 - 8℃에서 첨가하고, 이어서 6.4 - 6.6으로 pH 조정하였다.
f) NaCl 및 WFI (q.s.)를 단계 e에서 얻어진 혼합물에 첨가하고, 이어서 2시간 동안 교반하였다.
본 발명의 제10 실시양태에서, 다가 백신 조성물은 모두 액체 6가 백신 제형이다. 모두 액체 6가 백신 제형은 디프테리아 변성독소 (D); 파상풍 변성독소 (T); 불활성화된 전세포 비. 페르투시스 항원 (wP); 유형 I, II 및 III의 불활성화된 폴리오 바이러스 소크 균주; 불활성화된 로타 바이러스 (IRV); 및 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체 및 알루미늄 기재 아주반트 (알루미늄 포스페이트, 알루미늄 히드록시드), 2-페녹시에탄올, L-히스티딘 및 WFI와 같은 다른 부형제를 포함한다.
제10 실시양태의 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 1 - 50 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; T가 1 - 30 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; wP가 10 - 50 IOU의 범위 내의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 2가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 3이 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고; IRV가 1 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체가 2 - 20 μg의 PRP 함량의 범위 내의 양으로 존재하고; 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.4 - 1.5 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 2 - 6 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 0.5 - 5 mg의 범위 내의 양으로 존재하며, WFI를 포함하는 6가 백신 조성물이다.
제10 실시양태의 가장 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 22.5 Lf의 양으로 존재하고; TT가 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 10 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 2 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 10 또는 16 D 단위의 양으로 존재하고; IRV가 10 μg의 양으로 존재하고; 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체가 5 μg의 양이고; 알루미늄 함량이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 1.55 mg의 양으로 존재하며, WFI를 포함하는 6가 백신 조성물이다.
본 발명의 제11 실시양태에서, 다가 백신 조성물은 모두 액체 6가 백신 제형이다. 모두 액체 6가 백신 제형은 디프테리아 변성독소 (D); 파상풍 변성독소 (T); 불활성화된 전세포 비. 페르투시스 항원 (wP); 유형 I, II 및 III의 불활성화된 폴리오 바이러스 소크 균주; 불활성화된 로타 바이러스 (IRV); 및 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체 및 알루미늄 기재 아주반트 (알루미늄 포스페이트, 알루미늄 히드록시드), 2-페녹시에탄올, L-히스티딘 및 WFI와 같은 다른 부형제를 포함한다.
제11 실시양태의 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 1 - 50 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; T가 1 - 30 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; wP가 10 - 50 IOU의 범위 내의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 1 - 20 D 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 2가 1 - 20 D 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 3이 1 - 20 D 단위의 범위 내의 양으로 존재하고; IRV가 1 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체가 2 - 20 μg의 PRP 함량의 범위 내의 양으로 존재하고; 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.4 - 1.5 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 2 - 6 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 0.5 - 5 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 6가 백신 조성물이다.
제11 실시양태의 가장 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 10 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 2 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 10 또는 16 D 단위의 양으로 존재하고; IRV가 10 μg의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체가 10 μg의 양이고; 알루미늄 함량이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 1.55 mg의 범위 내의 양으로 존재하며, WFI를 포함하는 6가 백신 조성물이다.
본 발명의 제12 측면에서, 다가 백신 조성물은 모두 액체 6가 백신 제형이다. 모두 액체 6가 백신 제형은 디프테리아 변성독소 (D); 파상풍 변성독소 (T); 불활성화된 전세포 비. 페르투시스 항원 (wP); 유형 I, II 및 III의 불활성화된 폴리오 바이러스 세이빈 균주; 불활성화된 로타 바이러스 (IRV); 및 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체 및 알루미늄 기재 아주반트 (알루미늄 포스페이트, 알루미늄 히드록시드), 2-페녹시에탄올, L-히스티딘 및 WFI와 같은 다른 부형제를 포함한다.
제12 실시양태의 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 1 - 50 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; T가 1 - 30 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; wP가 10 - 50 IOU의 범위 내의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 2가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 3이 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고; IRV가 1 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체가 2 - 20 μg의 PRP 함량의 범위 내의 양으로 존재하고; 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.4 - 1.5 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 2 - 6 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 0.5 - 5 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 6가 백신 조성물이다.
제12 실시양태의 가장 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 5 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 16 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 10 D 단위의 양으로 존재하고; IRV가 10 μg의 양으로 존재하고; 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체가 5 μg의 양이고; 알루미늄 함량이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 1.55 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 6가 백신 조성물이다.
본 발명의 제13 실시양태에서, 다가 백신 조성물은 모두 액체 6가 백신 제형이다. 모두 액체 6가 백신 제형은 디프테리아 변성독소 (D); 파상풍 변성독소 (T); 불활성화된 전세포 비. 페르투시스 항원 (wP); 유형 I, II 및 III의 불활성화된 폴리오 바이러스 세이빈 균주; 불활성화된 로타 바이러스 (IRV); 및 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체 및 알루미늄 기재 아주반트 (알루미늄 포스페이트, 알루미늄 히드록시드), 2-페녹시에탄올, L-히스티딘 및 WFI와 같은 다른 부형제를 포함한다.
제13 실시양태의 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 1 - 50 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; T가 1 - 30 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; wP가 10 - 50 IOU의 범위 내의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 2가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 3이 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고; IRV가 1 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체가 2 - 20 μg의 PRP 함량의 범위 내의 양으로 존재하고; 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.4 - 1.5 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 2 - 6 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 0.5 - 5 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 6가 백신 조성물이다.
제13 실시양태의 가장 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 5 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 16 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 10 D 단위의 양으로 존재하고; IRV가 10 μg의 양으로 존재하고; 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체가 10 μg의 양이고; 알루미늄 함량이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 1.55 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 6가 백신 조성물이다.
7가 조합 백신 조성물 및 그의 제조 방법
본 발명의 제14 실시양태에서, 7가 (DTwP-HBsAg-IPV-IRV-Hib) 백신 제형을 하기와 같이 제조하였다:
a) IPV (세이빈/소크 균주) 벌크 및 IRV 벌크를 알루미늄 히드록시드 상에 개별적으로 흡착시키고, 이어서 6.2 - 6.6으로 pH 조정하였다.
b) HBsAg를 알루미늄 포스페이트 상에 흡착시키고, 이어서 6.0 - 6.5로 pH 조정하였다.
c) D를 알루미늄 포스페이트 상에 흡착시키고, 이어서 5.5 - 6.5로 pH 조정하고, T를 첨가하였다.
d) 단계 b 및 c에서 얻어진 용액, 이어서 실온에서 18 - 24시간 동안 블렌딩 교반하였다.
e) 상기 혼합물 [단계 a 및 d에서 얻어진 바와 같음]을 첨가하고, 이어서 6.4 - 6.6으로 pH 조정하고, 실온에서 60분 동안 교반하였다.
f) wP 항원 및 히스티딘을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 60분 동안 교반하고, 정적 조건에서 밤새 2 - 8℃에서 정치시켰다.
g) Hib PRP 단백질 접합체 및 2-PE를 단계 f에서 얻어진 혼합물에 2 - 8℃에서 첨가하고, 이어서 6.4 - 6.6으로 pH 조정하였다.
h) NaCl 및 WFI (q.s.)를 단계 g에서 얻어진 혼합물에 첨가하고, 이어서 2시간 동안 교반하였다.
본 발명의 제15 실시양태에서, 다가 백신 조성물은 모두 액체 7가 백신 제형이다. 모두 액체 7가 백신 제형은 디프테리아 변성독소 (D); 파상풍 변성독소 (T); 불활성화된 전세포 비. 페르투시스 항원 (wP); 유형 I, II 및 III의 불활성화된 폴리오 바이러스 소크 균주; 불활성화된 로타 바이러스 (IRV); 및 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체; B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 및 알루미늄 기재 아주반트 (알루미늄 포스페이트, 알루미늄 히드록시드), 2-페녹시에탄올, L-히스티딘 및 WFI와 같은 다른 부형제를 포함한다.
제15 실시양태의 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 1 - 50 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; T가 1 - 30 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; wP가 10 - 50 IOU의 범위 내의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 2가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 3이 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고; IRV가 1 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체가 2 - 20 μg의 PRP 함량의 범위 내의 양으로 존재하고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 5 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.4 - 1.5 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 2 - 6 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 0.5 - 5 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 7가 백신 조성물이다.
제15 실시양태의 가장 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 10 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 2 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 10 또는 16 D 단위의 양으로 존재하고; IRV가 10 μg의 양으로 존재하고; 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체가 5 μg의 양이고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 12.5 μg의 양으로 존재하고; 알루미늄 함량이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 1.55 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 7가 백신 조성물이다.
본 발명의 제16 실시양태에서, 다가 백신 조성물은 모두 액체 7가 백신 제형이다. 모두 액체 7가 백신 제형은 디프테리아 변성독소 (D); 파상풍 변성독소 (T); 불활성화된 전세포 비. 페르투시스 항원 (wP); 유형 I, II 및 III의 불활성화된 폴리오 바이러스 소크 균주; 불활성화된 로타 바이러스 (IRV); 및 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체; B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 및 알루미늄 기재 아주반트 (알루미늄 포스페이트, 알루미늄 히드록시드), 2-페녹시에탄올, L-히스티딘 및 WFI와 같은 다른 부형제를 포함한다.
제16 실시양태의 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 1 - 50 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; T가 1 - 30 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; wP가 10 - 50 IOU의 범위 내의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 2가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 3이 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고; IRV가 1 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체가 2 - 20 μg의 PRP 함량의 범위 내의 양으로 존재하고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 5 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.4 - 1.5 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 2 - 6 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 0.5 - 5 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 7가 백신 조성물이다.
제16 실시양태의 가장 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 10 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 2 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 10 또는 16 D 단위의 양으로 존재하고; IRV가 10 μg의 양으로 존재하고; 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체가 10 μg의 PRP 함량의 양이고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 12.5 μg의 양으로 존재하고; 알루미늄 함량이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 1.55 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 7가 백신 조성물이다.
본 발명의 제17 실시양태에서, 다가 백신 조성물은 모두 액체 7가 백신 제형이다. 모두 액체 7가 백신 제형은 디프테리아 변성독소 (D); 파상풍 변성독소 (T); 불활성화된 전세포 비. 페르투시스 항원 (wP); 유형 I, II 및 III의 불활성화된 폴리오 바이러스 세이빈 균주; 불활성화된 로타 바이러스 (IRV); 및 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체; B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 및 알루미늄 기재 아주반트 (알루미늄 포스페이트, 알루미늄 히드록시드), 2-페녹시에탄올, L-히스티딘 및 WFI와 같은 다른 부형제를 포함한다.
제17 실시양태의 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 1 - 50 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; T가 1 - 30 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; wP가 10 - 50 IOU의 범위 내의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 1 - 20 D 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 2가 1 - 20 D 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 3이 1 - 20 D 단위의 범위 내의 양으로 존재하고; IRV가 1 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체가 2 - 20 μg의 PRP 함량의 범위 내의 양으로 존재하고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 5 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.4 - 1.5 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 2 - 6 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 0.5 - 5 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 7가 백신 조성물이다.
제17 실시양태의 가장 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 5 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 16 D 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 10 D 단위의 양으로 존재하고; IRV가 10 μg의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체가 5 μg의 PRP 함량의 양이고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 12.5 μg의 양으로 존재하고; 알루미늄 함량이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 1.55 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 7가 백신 조성물이다.
본 발명의 제18 실시양태에서, 다가 백신 조성물은 모두 액체 7가 백신 제형이다. 모두 액체 7가 백신 제형은 디프테리아 변성독소 (D); 파상풍 변성독소 (T); 불활성화된 전세포 비. 페르투시스 항원 (wP); 유형 I, II 및 III의 불활성화된 폴리오 바이러스 세이빈 균주; 불활성화된 로타 바이러스 (IRV); 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체; B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 및 알루미늄 기재 아주반트 (알루미늄 포스페이트, 알루미늄 히드록시드), 2-페녹시에탄올, L-히스티딘 및 WFI와 같은 다른 부형제를 포함한다.
제18 실시양태의 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 1 - 50 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; T가 1 - 30 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; wP가 10 - 50 IOU의 범위 내의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 2가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 3이 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고; IRV가 1 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체가 2 - 20 μg의 PRP 함량의 범위 내의 양으로 존재하고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 5 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.4 - 1.5 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 2 - 6 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 0.5 - 5 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 7가 백신 조성물이다.
제18 실시양태의 가장 바람직한 측면 중 하나에서, 다가 백신 조성물은 D가 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 5 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 16 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 10 D 항원 단위의 양으로 존재하고; IRV가 10 μg의 양으로 존재하고; 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체가 10 μg의 PRP 함량의 양이고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 12.5 μg의 양으로 존재하고; 알루미늄 함량이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 1.55 mg의 범위로 존재하며, WFI를 포함하는 7가 백신 조성물이다.
본 발명의 제19 실시양태에서, 조합 백신 조성물/제형은 벤즈에토늄 클로라이드 (페메롤), 티오메르살, 페놀 및 2-페녹시에탄올 (2-PE)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 보존제를 포함한다. 보다 바람직하게는, 조합 백신 조성물/제형은 보존제로서 2-페녹시에탄올 (2-PE)을 포함한다.
본 발명의 제20 실시양태에서, 조합 백신 조성물/제형은 당 및 폴리올, 계면활성제, 중합체, 염, 아미노산, pH 변형제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.
제20 실시양태의 제1 측면에서, 당 및 폴리올은 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 갈락토스, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 등을 포함한다. 제20 실시양태의 제2 측면에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 등을 포함한다. 제20 실시양태의 제3 측면에서, 중합체는 덱스트란, 카르복시메틸셀룰로스, 히알루론산, 시클로덱스트린 등을 포함한다. 염의 예로는 NaCl, MgCl2, KCl, CaCl2 등을 들 수 있다. 제20 실시양태의 제4 측면에서, 아미노산은 아르기닌, 글리신, 히스티딘 등을 포함한다. 제20 실시양태의 제5 측면에서, pH 변형제는 나트륨 히드록시드, 염산 등을 포함한다.
본 발명의 제21 실시양태에서, 최종 조합 백신 조성물/제형의 pH는 pH 6.0 내지 pH 7.5의 범위; 보다 바람직하게는 pH 6.2 내지 pH 7.2의 범위; 및 가장 바람직하게는 pH 6.4 내지 pH 6.6의 범위 내이다.
실시예
실시예 1: 용량 감소된 불활성화된 폴리오 바이러스 (소크 / 세이빈) 항원의 제조
세럼 인스티튜트 오브 인디아(Serum Institute of India)는 불활성화된 폴리오 바이러스의 불활성화 및 흡착을 하기 프로토콜에 따라 개발하였다:
● CCL81-VERO (원숭이 신장) 세포를 폴리오 바이러스, 즉, 세이빈 및 소크 균주의 성장을 위한 숙주 세포로서 사용하였다.
● IPV의 정제
■ 정화된 수확물 풀을 접선 유동 여과 시스템을 100 KDa 카세트 (0.5m2)와 함께 사용하여 10X로 농축시킨 후, 수확물 부피의 3배를 포스페이트 완충제 (40 mM, pH : 7.0)로 투석여과하였다.
■ 농축물을 이온 교환 크로마토그래피 (Ion Exchange Chromatography: IEC)에 의해 정제하였다. 10X TFF 농축물을 Akta 익스플로러 (지이 헬스케어(GE Healthcare))를 사용하여 칼럼 xk-26에 패킹된 DEAE 세파로스 고속 유동 (약-음이온 교환제)을 통해 통과시켰다. 음으로 하전된 불순물은 칼럼에 결합된 반면, 폴리오 바이러스는 포스페이트 완충제 40 mM로를 통해 유동에서 수집되었다.
■ 매우 번거로운 불활성화 절차 (13일)에서 항원의 소실을 최소화하기 위해, 정제된 바이러스 풀을 포스페이트 완충제로부터 트리스 완충제 (40mM, pH:7)로 TFF 시스템 [100 KDa, 0.1 m2)으로 완충제 교환하였다. 정제된 바이러스 풀을 3 부피의 트리스 완충제로 교환하였다.
● IPV의 불활성화
■ 0.5% 글리신을 갖는 10X 농축된 M-199를 최종 농도 1X를 달성하도록 첨가하였다. 불활성화제 포르말린 (0.025%)을 정제된 바이러스 벌크 내로 일정하게 혼합하면서 첨가하였다. 불활성화를 37℃에서 제7일 및 제13일에 0.22u 여과를 함유하는 13일 동안 연속적으로 교반하면서 수행하였다.
결과 및 결론
포름알데히드 불활성화 방법이 특히 포스페이트 완충제의 존재 하에서 수행된 경우, 유의한 D-항원 소실이 세이빈 및 소크 균주에 대해 관찰된 반면, 트리스 완충제의 존재 하에서의 포름알데히드 불활성화는 D-항원의 최소 소실을 초래한 것으로 밝혀졌다.
실시예 2: 주사가능한 열 불활성화된 로타바이러스 (IRV) 항원의 제조
2010년 5월 12일에 출원된 발명의 명칭이 "새로운 인간 로타바이러스 균주 및 백신(New Human Rotavirus Strains and Vaccines)"인 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2010/034537; 2008년 9월 4일에 출원된 발명의 명칭이 "로타바이러스의 열 불활성화(Thermal Inactivation of Rotavirus)"인 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2008/075239에 개시된 바와 같은 로타바이러스 균주 (CDC-9)를 사용하였다.
질환 제어 및 예방 센터 (CDC)는 로타바이러스 불활성화 방법을 개발하였다. CDC는 또한 로타바이러스 특이적 IgG 및 중화 항체를 시험하기 위한 검정을 개발하였다.
● 로타 바이러스 (CDC-9 균주)를 숙주 세포로서 베로 세포 (CCL-81)를 사용하여 배양하고, 수확물을 30+2 μ 필터를 사용하여 정화시켜 세포 데브리스를 제거하였다.
● 정화된 수확물을 벤조나제 (리터당 5000 단위)로 37℃에서 4시간 동안 연속적 교반하면서 인큐베이션으로 처리하였다.
● 벤조나제 처리된 벌크를 추가로 10X 농축시키고, 'HBSS (행크 평형 염 용액) + 10% 소르비톨'을 100 KDa 카세트와 함께 사용하여 4X 투석여과하였다.
● 투석여과된 벌크를 희석 완충제를 사용하여 투석하고, 추가로 친화성 크로마토그래피 (셀루핀 술페이트 수지)를 사용하여 정제하였다.
● 정제된 CDC-9의 불활성화를 60℃에서 5시간 동안, 2시간 후에 용기의 1회 교환으로 수행하였다. 불활성화된 CDC-9 벌크를 추후 사용까지 -80℃에서 저장하였다.
실시예 3: 디프테리아 변성독소의 정제
디프테리아 변성독소를 겔 여과 크로마토그래피를 사용하여 하기와 같이 설정된 공정 파라미터로 정제하였다:
표 1: 공정 파라미터
분획 번호 6 내지 11을 풀링하고, 단량체 함량에 대해 분석하였다. (도 1 참조).
결과 및 해석:
다중 실행을 상기 동일한 파라미터를 사용하여 수행하였다. CRM197 벌크 농축물을 % 단량체 함량을 비교하기 위한 마커로서 사용하였다. 단량체성 CRM197은 DT의 가장 순수한 형태로 간주될 수 있다. 퍼센트 단량체 함량은 80 - 90%의 범위 내인 것으로 밝혀졌다.
표 2: 얻어진 정제된 DT의 % 회수 및 단량체 함량
실시예 4 : 파상풍 변성독소의 정제
파상풍 변성독소를 겔 여과 크로마토그래피/ HIC (페닐 세파로스)를 사용하여 하기와 같이 설정된 공정 파라미터로 정제하였다:
표 3: 공정 파라미터
결과:
다중 실행을 상기 동일한 파라미터를 사용하여 수행하였다. 퍼센트 단량체 함량은 80 - 90%의 범위 내인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5: Hib PRP-단백질 접합체의 제조
PRP 폴리사카라이드를 하기와 같이 제조하였다:
에이치. 인플루엔자에 유형-b 박테리아를 반 합성 배지에서 온도, 교반 및 광학 밀도 등의 특정 조건 하에서 성장시켰다. PRP는 외막 결합된 폴리사카라이드가며, 교반 조건 하에서 발효 동안 배지 내로 방출된다. 발효된 바이오매스 분리된 브로쓰는 조성 PRP를 함유하며, 이를 다시 세정제 N, N, N-트리메틸-1-헥사데칸아미늄 브로마이드를 사용한 침전, 이어서 에탄올 구배 침전 및 여과에 의해 정제한다. 최종 정제된 PRP 폴리사카라이드를 WHO, BP, EP, IP 등에 따라 내독소, 핵산 및 단백질과 같은 사양을 충족시키기 위해 시험하였다.
Hib PRP-단백질 접합체를 하기와 같이 제조하였다:
폴리사카라이드 접합체를 PRP 폴리사카라이드의 CRM197 담체 단백질과의 커플링에 의해 제조하였다. 반응물, 즉, PRP 폴리사카라이드, CDAP 및 CRM197의 투입 비는 접합 반응에 대해 1:1.5:1 비에서 선택되었다. 접합 동안, 정제된 PRP 폴리사카라이드를 알칼리성 완충제 (0.4M 카르브-비카르보네이트 완충제, pH 10.5 ±0.1)를 사용하여 탈중합시켜 크기 감소된 PRP를 달성하였다. 크기 감소된 PRP를 시아닐화를 위해 CDAP (1-시아노-4-디메틸아미노 피리디늄 테트라플루오로보레이트) 화학을 사용하여 처리하여 시아네이트 에스테르를 형성한다. 따라서, 활성화된 시아닐화된 폴리사카라이드는 담체 단백질 CRM197 상의 아미노 기와 직접적으로 커플링될 수 있다. Hib 접합체의 전환의 정도를 HPLC에 의해 확증하였다. Hib 접합체의 65% 이상의 전환의 사양으로 접합체의 전환의 바람직한 수준을 달성함으로써 접합 반응물을 켄칭한 후, 접합체 반응물을 글리신 (2M) 첨가에 의해 중화시켰다. Hib PRP-CRM197 접합체를 한외여과 막 필터 (300 kDa 및 100 kDa) 상에서 정제하여 비반응성 시약 및 부산물을 제거한다. 최종 접합체 벌크를 0.22 μm 여과하고, 2 - 8℃에서 저장하였다.
얻어진 Hib PRP-CRM197 접합체 항원의 품질 특징은 하기와 같았다:
PRP 함량 (mg/mL) : 1.49
단백질 함량 (mg/mL): 2.98
비 (Ps : 단백질) : 0.52
유리 PRP (%) : 1.77
PMW (kD) : 983
Avg MW (kD) : 752
실시예 6: 2가의 조성물 (IPV-IRV 백신)
세럼 인스티튜트 오브 인디아는 용량 감소된 불활성화된 폴리오 바이러스 및 불활성화된 로타바이러스를 포함하는 2가 조성물을 하기 프로토콜에 따라 개발하였다:
2가 백신의 조성물은 하기와 같다.
표 4: 2가 조성물
실시예 7: 2가 (IPV-IRV) 백신의 제조
2가 (IPV-IRV) 백신을 하기 절차에 따라 제조하였다:
● IPV의 흡착
■ 바람직한 부피의 Al(OH)3을 용기에 취하였다.
■ 바람직한 부피의 1가 소크/세이빈 IPV 벌크를 첨가하고, 희석제로 최종 부피로 만들었다.
■ 최종 제형 pH를 1 N NaOH/1N HCl로 6.5로 조정하였다.
■ 1가 제형 벌크를 자기 교반기/로커 상에서 밤새 2 - 8℃에서 유지하였다.
● IRV의 흡착
■ 바람직한 부피의 Al(OH)3을 용기에 취하였다.
■ 바람직한 부피의 IRV 벌크를 첨가하고, 희석제로 최종 부피로 만들었다.
■ 최종 제형 pH를 1 N NaOH/1N HCl로 6.5로 조정하였다.
■ 1가 제형 벌크를 자기 교반기/로커 상에서 밤새 2 - 8℃에서 유지하였다.
● 2가 (IPV-IRV) 백신의 제형
■ IPV 및 IRV 제형의 1가 벌크를 혼합하였다.
■ 2 - 8℃에서 로커 상에서 2시간 동안 유지하였다.
■ 최종 제형을 추후 사용까지 2 - 8℃에서 저장하였다.
실시예 8: 2가 백신의 효능 시험
2가 백신의 효능을 폴리오 바이러스 세이빈 유형 1, 2, 및 3, 뿐만 아니라 로타바이러스 균주 Wa에 대한 중화 항체에 대한 혈청 샘플을 미세중화 검정을 사용하여 시험함으로써 조사하였다. 폴리오 바이러스에 대한 중화 역가는 log2 형식으로 보고된다. 2.5의 중화 역가는 음성인 것으로 간주된다. 로타바이러스에 대해, 20 미만의 중화 역가는 음성인 것으로 간주된다.
표 5
표 6
표 7
결과 및 해석:
1. 2가 백신 (IPV+ IRV)은 제0일에 비해 제42일에 유의하게 더 높은 혈청전환을 제공한다.
2. 알룸을 함유하는 5:16:10 DU를 갖는 SIIL에서 개발된 3가 세이빈 IPV의 단일 용량은 시판 IPV에 비해 보다 양호한 혈청전환을 제공한다.
3. 알룸을 함유하는 2.5:8:5 DU를 갖는 SIIL에서 개발된 3가 세이빈 IPV의 이중 용량은 시판 IPV에 비해 우수한 혈청전환을 제공한다.
4. 알룸을 함유하는 8:2:5 DU를 갖는 SIIL에서 제형화된 3가 소크 IPV의 단일 용량은 시판 IPV에 비해 보다 양호한 혈청전환을 제공한다.
5. 알룸을 함유하는 5:2:5 DU를 갖는 SIIL에서 제형화된 3가 세이빈 IPV의 이중 용량은 시판 IPV에 비해 우수한 혈청전환을 제공한다.
실시예 9: 용량 감소된 IPV, 불활성화된 로타바이러스, D, T, wP, 및 Hib PRP - 단백질 접합체를 포함하는 6가 조합 백신 조성물은 하기와 같이 주어진다:
표 8: 용량 감소된 소크 IPV를 갖는 6가 제형-1
표 9: 용량 감소된 소크 IPV를 갖는 6가 제형-2
표 10: 용량 감소된 세이빈 IPV를 갖는 6가 제형-3
표 11: 용량 감소된 세이빈 IPV를 갖는 6가 제형-4
실시예 10: 용량 감소된 IPV, 불활성화된 로타바이러스, D, T, wP, 및 Hib PRP - 단백질 접합체를 포함하는 6가 조합 백신 조성물의 제조 방법은 하기와 같이 주어진다:
a) IPV (세이빈/소크 균주) 벌크 및 IRV 벌크를 알루미늄 히드록시드 상에 개별적으로 흡착시키고, 이어서 6.2 - 6.6으로 pH 조정하였다.
b) D를 알루미늄 포스페이트 상에 흡착시키고, 이어서 5.5 - 6.5로 pH 조정하고, T를 첨가하고, 실온에서 18 - 24시간 동안 교반에 의해 블렌딩하였다.
c) 단계 a 및 b에서 얻어진 용액을 혼합하고, 이어서 6.4 - 6.6으로 pH 조정하고, 실온에서 60분 동안 교반하였다.
d) wP 항원 및 히스티딘을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 60분 동안 교반하고, 정적 조건에서 밤새 2 - 8℃에서 정치시켰다.
e) Hib PRP 접합체 및 2-PE를 단계 d에서 얻어진 혼합물에 2 - 8℃에서 첨가하고, 이어서 6.4 - 6.6으로 pH 조정하였다.
f) NaCl 및 WFI (q.s.)를 단계 e에서 얻어진 혼합물에 첨가하고, 이어서 2시간 동안 교반하였다.
신규한 접합 공정을 사용함으로써 제조되고, 후속적으로 저온에서 안정화제의 존재 하에서 블렌딩된 Hib PRP-담체 단백질 접합체는 최소 유리 PRP 방출을 갖는 보다 큰 안정성 및 개선된 면역원성을 나타낸다. 또한, 블렌드 중 후기 스테이지에서의 전세포 백일해 항원의 첨가는 가수분해 기재 분해를 최소화시키고 안정한 면역원성 wP 항원을 제공한다.
실시예 11: 용량 감소된 IPV, 불활성화된 로타바이러스, D, T, wP, HBsAg, 및 Hib PRP - 단백질 접합체를 포함하는 7가 조합 백신 조성물은 하기와 같이 주어진다:
표 12: 용량 감소된 소크 IPV를 갖는 7가 제형-5
표 7: 용량 감소된 소크 IPV를 갖는 7가 제형-6
표 8: 용량 감소된 세이빈 IPV를 갖는 7가 제형-7
표 9: 용량 감소된 세이빈 IPV를 갖는 7가 제형-8
실시예 12: 용량 감소된 IPV, 불활성화된 로타바이러스, D, T, wP, HBsAg, 및 Hib PRP - 단백질 접합체를 포함하는 7가 조합 백신 조성물의 제조 방법은 하기와 같이 주어진다:
a) IPV (세이빈/소크 균주) 벌크 및 IRV 벌크를 알루미늄 히드록시드 상에 개별적으로 흡착시키고, 이어서 6.2 - 6.6으로 pH 조정하였다.
b) HBsAg를 알루미늄 포스페이트 상에 흡착시키고, 이어서 6.0 - 6.5로 pH 조정하였다.
c) D를 알루미늄 포스페이트 상에 흡착시키고, 이어서 5.5 - 6.5로 pH 조정하고, T를 첨가하였다.
d) 단계 b 및 c에서 얻어진 용액을 혼합하고, 이어서 실온에서 18 - 24시간 동안 블렌딩 교반하였다.
e) 상기 혼합물 [단계 a 및 d에서 얻어진 바와 같음]을 첨가하고, 이어서 6.4 - 6.6으로 pH 조정하고, 실온에서 60분 동안 교반하였다.
f) wP 항원 및 히스티딘을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 60분 동안 교반하고, 정적 조건에서 밤새 2 - 8℃에서 정치시켰다.
g) Hib PRP 단백질 접합체 및 2-PE를 단계 f에서 얻어진 혼합물에 2 - 8℃에서 첨가하고, 이어서 6.4 - 6.6으로 pH 조정하였다.
h) NaCl 및 WFI (q.s.)를 단계 g에서 얻어진 혼합물에 첨가하고, 이어서 2시간 동안 교반하였다.
신규한 접합 공정을 사용함으로써 제조되고, 후속적으로 저온에서 안정화제의 존재 하에서 블렌딩된 Hib PRP-담체 단백질 접합체는 최소 유리 PRP 방출을 갖는 보다 큰 안정성 및 개선된 면역원성 나타낸다. 또한, 블렌드 중 후기 스테이지에서의 전세포 백일해 항원의 첨가는 가수분해 기재 분해를 최소화시키고 안정한 면역원성 wP 항원을 제공한다.
Claims (39)
- 조합 백신으로서,
i) 소크(Salk) 또는 세이빈(Sabin) 균주로부터 선택되는 불활성화된 폴리오 바이러스 항원;
ii) 불활성화된 로타바이러스 항원;
iii) 임의로 디프테리아 변성독소, 파상풍 변성독소, 전세포 백일해, HBsAg, Hib PRP-담체 단백질 접합체, 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis) A 항원(들), 네이세리아 메닝기티디스 C 항원(들), 네이세리아 메닝기티디스 W-135 항원(들), 네이세리아 메닝기티디스 Y 항원(들), 네이세리아 메닝기티디스 X 항원(들), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus Pneumoniae) 항원(들), 네이세리아 메닝기티디스 B 블렙 또는 정제된 항원(들), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 항원(들), 탄저병, BCG, A형 간염 항원(들), B형 간염 항원, 인간 유두종 바이러스, 살모넬라 티피(Salmonella typhi) 항원(들), 무세포성 백일해, 변형된 아데닐레이트 시클라제, 말라리아 항원 (RTS,S), 홍역, 볼거리, 풍진, 뎅기, 지카, 에볼라, 치쿤군야, 일본 뇌염, 설사 항원을 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항원; 및
iv) 알루미늄 염 예컨대 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트로부터 선택되는 1종 이상의 아주반트(들)
를 포함하며,
여기서 폴리오 바이러스 항원은 세이빈의 유형 1, 유형 2 또는 유형 3; 또는 소크의 마호니(Mahoney) 유형 1, MEF 유형 2, 또는 사우케트(Saukett) 유형 3으로부터 선택되는 적어도 1종의 불활성화된 폴리오 바이러스 균주를 갖는 용량 감소된 조성물인
조합 백신. - 제1항에 있어서, 상기 용량 감소된 불활성화된 폴리오 바이러스 항원이 0.1 - 2.5 mg/용량의 Al3+ 농도 및 적어도 70%의 퍼센트 흡착을 갖는 알루미늄 히드록시드 아주반트 상에 흡착된 것인 백신.
- 제2항에 있어서, 상기 용량 감소된 불활성화된 폴리오 바이러스 항원이 0.1 - 0.7 mg/용량의 Al3+ 농도 및 적어도 90%의 퍼센트 흡착을 갖는 알루미늄 히드록시드 아주반트 상에 흡착된 것인 백신.
- 제1항에 있어서, 상기 용량 감소된 불활성화된 폴리오 바이러스 항원이 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 백신:
i) 5-16-10 D-항원 단위로부터 선택되는 세이빈 유형 1, 유형 2, 유형 3 조합을 갖는 용량 조성물.
ii) 2.5-8-5 D-항원 단위로부터 선택되는 세이빈 유형 1, 유형 2, 유형 3 조합을 갖는 용량 조성물.
iii) 5-8-10 D-항원 단위로부터 선택되는 세이빈 유형 1, 유형 2, 유형 3 조합을 갖는 용량 조성물.
iv) 7.5-16-10 D-항원 단위로부터 선택되는 소크 유형 1, 유형 2, 유형 3 조합을 갖는 용량 조성물.
v) 8-2-5 D-항원 단위로부터 선택되는 소크 유형 1, 유형 2, 유형 3 조합을 갖는 용량 조성물.
vi) 10-2-5 D-항원 단위로부터 선택되는 소크 유형 1, 유형 2, 유형 3 조합을 갖는 용량 조성물.
vii) 10-2-10 D-항원 단위로부터 선택되는 소크 유형 1, 유형 2, 유형 3 조합을 갖는 용량 조성물.
viii) 10-2-12 D-항원 단위로부터 선택되는 소크 유형 1, 유형 2, 유형 3 조합을 갖는 용량 조성물.
ix) 10-2-16 D-항원 단위로부터 선택되는 소크 유형 1, 유형 2, 유형 3 조합을 갖는 용량 조성물.
x) 7.5-16-10 D-항원 단위로부터 선택되는 소크 유형 1, 유형 2, 유형 3 조합을 갖는 용량 조성물.
xi) 5-2-5 D-항원 단위로부터 선택되는 소크 유형 1, 유형 2, 유형 3 조합을 갖는 용량 조성물. - 제1항에 있어서, 로타바이러스 항원이 CDC-9, CDC-66 또는 임의의 다른 불활성화된 로타바이러스 균주로부터 선택되는 주사가능한 열 불활성화된 로타바이러스이고, 0.1 - 2.5 mg/용량의 Al3+ 농도를 가지며 적어도 70%의 퍼센트 흡착을 제공하는 알루미늄 히드록시드 아주반트 상에 흡착된 것인 백신.
- 제5항에 있어서, 로타바이러스 항원이 열 불활성화된 CDC-9 로타바이러스 균주이고, 0.1 - 0.5 mg/용량의 Al3+ 농도를 가지며 적어도 90%의 퍼센트 흡착을 제공하는 알루미늄 히드록시드 아주반트 상에 흡착된 것인 백신.
- 제1항에 있어서, D 및 T 항원이 알루미늄 포스페이트 아주반트 상에 흡착된 것인 백신.
- 제1항에 있어서, D 및 T가 세파크릴 S-300 HR, PL겔, 세파크릴 S-200HR, 세파덱스, 바이오-겔 (가교된 폴리아크릴아미드 아가로스 겔) 및 스티라겔을 포함하는 군으로부터 선택되는 수지를 이용하는 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 정제된 것인 백신.
- 제1항에 있어서, 백일해 항원이 변형된 아데닐레이트 시클라제, 백일해 변성독소 (PT), 필라멘트형 헤마글루티닌 (FHA), 페르탁틴 (P69 또는 PRN), 섬모 단백질 (FIM 1, 2 및 3)로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 항원을 포함하는 무세포성 항원인 백신.
- 제1항에 있어서, 백일해 항원이 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 균주 134, 509, 25525 및 6229 중 1종 이상을 포함하는 불활성화된 전세포 백일해인 백신.
- 제1항에 있어서, Hib 항원이 시아닐화 접합 화학을 사용하여 담체 단백질에 접합된 Hib PRP 폴리사카라이드이며, 여기서 상기 시아닐화 시약이 1-시아노-4-디메틸아미노피리디늄 테트라플루오로보레이트 (CDAP), 1-시아노-4-피롤리디노피리디늄 테트라플루오르보레이트 (CPPT), 1-시아노이미다졸, 즉, (1-CI), 1-시아노벤조트리아졸 (1-CBT) 또는 2-시아노피리다진-3(2H)온 (2-CPO)으로부터 선택되고; 담체 단백질이 CRM197, 디프테리아 변성독소, 네이세리아 메닝기티디스 외막 복합체, 파상풍 변성독소의 단편 C, 백일해 변성독소, 에이치. 인플루엔자에(H. influenzae)의 단백질 D, 이. 콜라이(E. coli) LT, 이. 콜라이 ST, 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)로부터의 외독소 A, 외막 복합체 c (OMPC), 포린, 트랜스페린 결합 단백질, 뉴모리신, 폐렴구균 표면 단백질 A (PspA), 폐렴구균 표면 어드헤신 A (PsaA), 폐렴구균 PhtD, 폐렴구균 표면 단백질 BVH-3 및 BVH-11, 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis)의 보호성 항원 (PA) 및 바실루스 안트라시스의 해독된 부종 인자 (EF) 및 치사 인자 (LF), 오브알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH), 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민 (BSA) 및 투베르쿨린의 정제된 단백질 유도체 (PPD), 합성 펩티드, 열 충격 단백질, 백일해 단백질, 시토카인, 림포카인, 호르몬, 성장 인자, 다양한 병원체-유래된 항원으로부터의 다중 인간 CD4+ T 세포 에피토프를 포함하는 인공 단백질 예컨대 N 19, 철-흡수 단백질, 씨. 디피실레(C. difficile)로부터의 독소 A 또는 B 및 에스. 아갈락티아에(S. agalactiae) 단백질을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 백신.
- 제1항에 있어서, HBsAg 항원이 B형 간염의 표면 항원이며 알루미늄 포스페이트 상에 개별적으로 흡착된 것인 백신.
- 제1항에 있어서, 백신이 2-페녹시에탄올, 페놀, 티오메르살, 포름알데히드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 보존제를 포함하는 것인 백신.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조합 백신이 용량 감소된 IPV 및 불활성화된 IRV를 포함하는 2가 백신 조성물인 백신.
- 제14항에 있어서, 소크 균주 기재 IPV의 유형 1, 유형 2, 및 유형 3의 개별 농도가 20 D 항원 단위 이하인 백신.
- 제15항에 있어서, 소크 균주 기재 IPV의 유형 1, 유형 2, 및 유형 3의 용량 농도가 i) 8 D 항원 단위, 2 D 항원 단위, 5 D 항원 단위; ii) 10 D 항원 단위, 2 D 항원 단위, 10 D 항원 단위; 및 iii) 10 D 항원 단위, 2 D 항원 단위, 16 D 항원 단위로부터 선택되는 것인 백신.
- 제14항에 있어서, 세이빈 균주 기재 IPV의 유형 1, 유형 2, 또는 유형 3의 개별 농도가 20 D 항원 단위 이하인 백신.
- 제17항에 있어서, 세이빈 균주 기재 IPV의 유형 1, 유형 2, 및 유형 3의 농도가 5-16-10 D 항원 단위인 백신.
- 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 소크 또는 세이빈 균주 기재 IPV의 유형 1, 유형 2, 및 유형 3의 농도가 제4항에 청구된 바와 같은 용량인 백신.
- 제14항에 있어서, 불활성화된 로타 바이러스의 농도가 10 μg/용량인 백신.
- 제14항에 있어서, 알룸 (Al3+)이 1 mg/용량 이하의 농도로 아주반트로서 사용되는 것인 백신.
- 제1항에 있어서, D, T, wP, Hib B, IPV 및 IRV를 포함하며, 여기서 D가 1 - 50 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; T가 1 - 30 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; wP가 10 - 50 IOU의 범위 내의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 2가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 3이 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고; IRV가 1 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-단백질 접합체가 2 - 20 μg의 PRP 함량의 범위 내의 양으로 존재하고; 총 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.4 - 1.5 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 2 - 6 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 0.5 - 5 mg의 범위로 존재하는 것인 백신.
- 제22항에 있어서, D, T, wP, Hib B, IPV 및 IRV를 포함하며, 여기서 D가 약 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 약 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 약 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 약 10 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 약 2 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 약 10 또는 16 D 항원 단위의 양으로 존재하고; IRV가 약 10 μg의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체가 약 5 μg의 PRP 함량의 양으로 존재하고; 총 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 약 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 약 1.55 mg의 양으로 존재하는 것인 백신.
- 제22항에 있어서, D, T, wP, Hib B, IPV 및 IRV를 포함하며, 여기서 D가 약 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 약 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 약 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 약 10 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 약 2 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 약 10 또는 16 D 항원 단위의 양으로 존재하고; IRV가 약 10 μg의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체가 약 10 μg의 PRP 함량의 양으로 존재하고; 총 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 약 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 약 1.55 mg의 양으로 존재하는 것인 백신.
- 제1항에 있어서, D, T, wP, Hib B, IPV 및 IRV를 포함하며, 여기서 D가 1 - 50 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; T가 1 - 30 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; wP가 10 - 50 IOU의 범위 내의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 2가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 3이 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고; IRV가 1 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-단백질 접합체가 2 - 20 μg의 PRP 함량의 범위 내의 양으로 존재하고; 총 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.4 - 1.5 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 2 - 6 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 0.5 - 5 mg의 범위로 존재하는 것인 백신.
- 제25항에 있어서, D, T, wP, Hib B, IPV 및 IRV를 포함하며, 여기서 D가 약 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 약 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 약 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 약 5 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 약 16 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 약 10 D 항원 단위의 양으로 존재하고; IRV가 약 10 μg의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체가 약 5 μg의 PRP 함량의 양으로 존재하고; 총 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 약 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 약 1.55 mg의 양으로 존재하는 것인 백신.
- 제25항에 있어서, D, T, wP, Hib B, IPV 및 IRV를 포함하며, 여기서 D가 약 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 약 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 약 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 약 5 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 약 16 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 약 10 D 항원 단위의 양으로 존재하고; IRV가 약 10 μg의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체가 약 10 μg의 PRP 함량의 양으로 존재하고; 총 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 약 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 약 1.55 mg의 양으로 존재하는 것인 백신.
- 제1항에 있어서, D, T, wP, Hib B, HBsAg, IPV 및 IRV를 포함하며, 여기서 D가 1 - 50 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; T가 1 - 30 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; wP가 10 - 50 IOU의 범위 내의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 2가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 3이 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고; IRV가 1 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-단백질 접합체가 2 - 20 μg의 PRP 함량의 범위 내의 양으로 존재하고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 5 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 총 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.4 - 1.5 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 2 - 6 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 0.5 - 5 mg의 범위로 존재하는 것인 백신.
- 제28항에 있어서, D, T, wP, Hib B, HBsAg, IPV 및 IRV를 포함하며, 여기서 D가 약 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 약 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 약 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 약 10 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 약 2 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 약 10 또는 16 D 항원 단위의 양으로 존재하고; IRV가 약 10 μg의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체가 약 5 μg의 PRP 함량의 양으로 존재하고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 약 12.5 μg의 양으로 존재하고; 총 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 약 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 약 1.55 mg의 양으로 존재하는 것인 백신.
- 제28항에 있어서, D, T, wP, Hib B, HBsAg, IPV 및 IRV를 포함하며, 여기서 D가 약 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 약 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 약 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 소크 균주가 약 10 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 약 2 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 약 10 또는 16 D 항원 단위의 양으로 존재하고; IRV가 약 10 μg의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체가 약 10 μg의 PRP 함량의 양으로 존재하고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 약 12.5 μg의 양으로 존재하고; 총 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 약 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 약 1.55 mg의 양으로 존재하는 것인 백신.
- 제1항에 있어서, D, T, wP, Hib B, HBsAg, IPV 및 IRV를 포함하며, 여기서 D가 1 - 50 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; T가 1 - 30 Lf의 범위 내의 양으로 존재하고; wP가 10 - 50 IOU의 범위 내의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 2가 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고, 유형 3이 1 - 20 D 항원 단위의 범위 내의 양으로 존재하고; IRV가 1 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-단백질 접합체가 2 - 20 μg의 PRP 함량의 범위 내의 양으로 존재하고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 5 - 30 μg의 범위 내의 양으로 존재하고; 총 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.4 - 1.5 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 2 - 6 mg의 범위 내의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 0.5 - 5 mg의 범위로 존재하는 것인 백신.
- 제31항에 있어서, D, T, wP, Hib B, HBsAg, IPV 및 IRV를 포함하며; 여기서 D가 약 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 약 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 약 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 약 5 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 약 16 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 약 10 D 항원 단위의 양으로 존재하고; IRV가 약 10 μg의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-TT 접합체가 약 5 μg의 PRP 함량의 양으로 존재하고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 약 12.5 μg의 양으로 존재하고; 총 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 약 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 약 1.55 mg의 양으로 존재하는 것인 백신.
- 제31항에 있어서, D, T, wP, Hib B, HBsAg, IPV 및 IRV를 포함하며; 여기서 D가 약 22.5 Lf의 양으로 존재하고; T가 약 7.5 Lf의 양으로 존재하고; wP가 약 15 IOU의 양으로 존재하고; 폴리오 바이러스 유형 1의 용량 감소된 불활성화된 세이빈 균주가 약 5 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 2가 약 16 D 항원 단위의 양으로 존재하고, 유형 3이 약 10 D 항원 단위의 양으로 존재하고; IRV가 약 10 μg의 양으로 존재하고; 에이치. 인플루엔자에 유형 b PRP-CRM197 접합체가 약 10 μg의 PRP 함량의 양으로 존재하고; B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 약 12.5 μg의 양으로 존재하고; 총 알루미늄 함량 (Al3+)이 0.9 mg 이하의 양으로 존재하고; 2-페녹시에탄올이 약 3.25 mg의 양으로 존재하고; L-히스티딘이 약 1.55 mg의 양으로 존재하는 것인 백신.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, IPV 및 IRV 항원이 알루미늄 히드록시드 상에 개별적으로 흡착되고; 다른 항원(들)이 비흡착되거나 또는 알룸 포스페이트, 알룸 히드록시드, 및 이들의 조합 중 1종 이상으로부터 선택되는 알루미늄 염 상에 흡착된 것인 백신.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 백신이 임의로 히스티딘, 수크로스, 글리신, 및 나트륨 클로라이드를 포함하는 군으로부터 선택되는 부형제; 보다 바람직하게는 5 - 40 mM의 농도 범위 내의 히스티딘, 가장 바람직하게는 20 mM의 농도의 히스티딘을 포함하는 것인 백신.
- 하기 단계를 포함하는, 제1항 또는 제14항에 청구된 바와 같은 조합 백신을 제조하는 방법:
a) IPV (세이빈/소크 균주) 벌크 및 IRV 벌크를 알루미늄 히드록시드 상에 개별적으로 흡착시키는 단계.
b) IPV 및 IRV의 1가 벌크를 혼합하고, 혼합물을 2 - 8℃에서 로커 상에서 2시간 동안 유지하는 단계. - 하기 단계를 포함하는, 제1항 및 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 (6가) 조합 백신을 제조하는 방법:
a) IPV (세이빈/소크 균주) 벌크 및 IRV 벌크를 알루미늄 히드록시드 상에 개별적으로 흡착시키고, 이어서 6.2 - 6.6, 보다 바람직하게는 6.5로 pH 조정하는 단계.
b) D를 알루미늄 포스페이트 상에 흡착시키고, 이어서 5.5 - 6.5로 pH 조정하고, T를 첨가하고, 실온에서 18 - 24시간 동안 교반에 의해 블렌딩하는 단계.
c) 상기 혼합물 [단계 a 및 단계 b에서 얻어진 바와 같음]을 첨가하고, 이어서 6.4 - 6.6으로 pH 조정하고, 실온에서 60분 동안 교반하는 단계.
d) wP 항원 및 안정화제를 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 60분 동안 교반하고, 정적 조건에서 밤새 2 - 8℃에서 정치시키는 단계.
e) Hib PRP 접합체 및 2-PE를 단계 d에서 얻어진 혼합물에 2 - 8℃에서 첨가하고, 이어서 6.4 - 6.6으로 pH 조정하는 단계.
f) NaCl 및 WFI (q.s.)를 단계 e에서 얻어진 혼합물에 첨가하고, 이어서 2시간 동안 교반하는 단계. - 하기 단계를 포함하는, 제1항 및 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 (7가) 조합 백신을 제조하는 방법:
a) IPV (세이빈/소크 균주) 벌크 및 IRV 벌크를 알루미늄 히드록시드 상에 개별적으로 흡착시키고, 이어서 6.2 - 6.6으로 pH 조정하는 단계.
b) HBsAg를 알루미늄 포스페이트 상에 흡착시키고, 이어서 6.0 - 6.5로 pH 조정하는 단계.
c) D를 알루미늄 포스페이트 상에 흡착시키고, 이어서 5.5 - 6.5로 pH 조정하고, T를 첨가하는 단계.
d) 단계 b 및 c에서 얻어진 혼합물을 실온에서 18 - 24시간 동안 교반에 의해 블렌딩하는 단계.
e) 상기 혼합물 [단계 a 및 d에서 얻어진 바와 같음]을 첨가하고, 이어서 6.4 - 6.6으로 pH 조정하고, 실온에서 60분 동안 교반하는 단계.
f) wP 항원 및 안정화제를 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 60분 동안 교반하고, 정적 조건에서 밤새 2 - 8℃에서 정치시키는 단계.
g) Hib PRP 접합체 및 2-PE를 단계 d에서 얻어진 혼합물에 2 - 8℃에서 첨가하고, 이어서 6.4 - 6.6으로 pH 조정하는 단계.
h) NaCl 및 WFI (q.s.)를 단계 e에서 얻어진 혼합물에 첨가하고, 이어서 2시간 동안 교반하는 단계. - 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, i) 겔 투과 크로마토그래피를 사용함으로써 얻어진 상기 정제된 디프테리아 변성독소 및 파상풍 변성독소가 적어도 80%의 단량체 함량을 갖고, ii) 시아닐화 접합 공정을 사용함으로써 제조되고, 후속적으로 저온에서 부형제의 존재 하에서 블렌딩된 상기 Hib PRP-담체 단백질 접합체가 최소 유리 PRP 방출을 갖는 보다 큰 안정성 및 개선된 면역원성을 나타내고, iii) 블렌드 중 후기 스테이지에서 첨가된 상기 전세포 백일해 항원이 가수분해 기재 분해를 최소화시키고 안정한 면역원성 wP 항원을 제공하는 것인 백신.
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