JP2007524367A - 改善された効率を有する結核ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
図1:マウス結核のエーロゾルモデルでの、rBCG ureC Hlyの保護活性を示す図。BALB/cマウスを1×106CFUの rBCG ureC Hly、BCG P ureCまたは天然のBCG“パスツール”を用いてi.v.で免疫化した。120日後のワクチン処理動物について、エーロゾルによるH37Rv(200個微生物/肺)を用いて試験した。感染器官(脾臓および肺)の細菌負荷量を、感染後30日、60日および90日に評価した。それぞれのバーは10個体の動物を示す。
図2:肺(図2a)または脾臓(図2b)中の微生物量を示す。Rag1-/-マウスを、BCG親菌株系(wt)またはrBCG ureC Hly菌株系(urea-Hly)を用いて感染させた。感染器官の細菌負荷量は感染後30日、60日および90日に評価した。
図3:BGC“パスツール”およびrBCG delta ureC Hlyで感染させたSCIDマウスの生存率を示す。
配列番号1:本発明による核酸分子のヌクレオチド配列を示す。
配列番号2:配列番号1の核酸分子の相当するアミノ酸配列を示す。
例1 ウレアーゼ欠損BGC Hly菌株の製造およびマウスモデルでの試験
1.BCG delta ureC のウレアーゼ活性の不活性化
Hlyタンパク質(rBCG-Hly)を含有するBCG菌株の保護活性を改善するために、ウレアーゼ活性を欠失させた。
ウレアーゼ欠損突然変異体を得るために、Reyratらは、カナマイシンマーカー(aph 遺伝子)によって分断されたureC 遺伝子を含有する自殺ベクターを構築した。このコンストラクトの2個の微生物をSacI処理により線状化し、かつM.bovis BCG中にエレクトロポレーションした。カナマイシン耐性形質転換体を、ウレアーゼネガティブ表現系についてスクリーニングした(たとえば、Reyratら、1995)。
ファゴソーム放出機能を、BGC Pasteur (1173 P3) delta ureCにトランスファーするために(L.monocyte遺伝子 EGD Sv 1/2aのHlyにより介在される)、E.Coli−マイコバクテリウムシャトルベクターを使用した。組込みプラスチドpMV306、ベクターpMV361 の前駆体により、Hlyの安定な染色体発現が可能となった。
hly-hlyA(E.coli pHly152-特異的溶血素A)ORFをコードするpILH-1由来1.7kb PstI DNAフラグメントを、プラスミドpAT261のPstI部位に挿入した。分泌されたタンパク質の発現のためのこの得られた遺伝子融合コードは、BGC特異的Ag85Bシグナルペプチドにより上清に対して向けられる。コンストラクトは、pAT261:Hlyと称され、そのXbaI-SalI DNA発現カセットは、hsp60マイコバクテリウムプロモーターの転写制御下で、その後に、親pMV306ベクター中に挿入するために使用し、コンストラクトPMV306:Hlyが得られる。双方のマイコバクテリウム発現プラスチド中のhly-特異的挿入部位のDNA配列を試験した。成熟Hly融合タンパク質は、融合のN末端で30aaおよびC末端で52aaから構成されると推定され、この場合、これらは、E.coliのHlyAに部分的に属する。
発現ベクターpMV306:Hlyを、ウレアーゼ欠損BCG菌株パスツール(BCG P ureC)にトランファーした。得られた菌株は、rBCG ureC Hlyをデザインした。このウレアーゼ欠損マイコバクテリウム菌株の保護活性について、マウス結核モデル中で親BCGパスツールおよびBCGパスツールureCと比較したものを図1に示した。驚くべきことに、rBCG ureC Hlyが、それぞれの時点(30日後)においてすでに改善した保護を導き、この場合、これらは全観察期間に亘って(90日まで)継続することが見いだされた。
マウスはすでにM.tuberculosisに対してかなりの耐性を示したことから、より感受性の高い動物モデルとしてモルモットを使用し、rBCG ureC Hlyのワクチン能力に対しての試験をおこなった。モルモットをそれぞれマイコバクテリウムワクチン菌株、rBCG ureC Hlyまたは親BCGで、皮下注射により免疫化し、かつ体重増加およびCFUをM.tuberculosis H37Rvでのエーロゾル攻撃後に評価した。rBCG ureC Hlyで免疫化したモルモットは、120日まで親BCG菌株でワクチン処理した動物と同様の体重増加を示したが、その一方で、非ワクチン処理動物は、体重増加がみられないことにより示されるTBの羅患が明らかであった。
TおよびB細胞中のRag1-/マウス欠損を、BCG親菌株(wt 野生型)またはrBCG ureC Hly菌株の106個の微生物を用いて感染させた。肺および脾臓中での微生物の存在を観察した。rBCG ureC Hlyの顕著に減少したCFUは、肺(図2a)中で観察された。脾臓において、rBCG ureC Hlyでの感染後のわずかなCFUの減少が、親BCGでの感染と比較して観察された(図2b)。
Claims (38)
- (a)ポリペプチドからの少なくとも1個の領域、その際、前記ポリペプチド領域はほ乳類における免疫応答を誘導する能力を有するものであり、および(b)ファゴリソソーム性放出領域を有する、融合ポリペプチドをコードする組換え核酸分子を含有する、ウレアーゼ欠損型細菌細胞。
- 少なくとも1個の細胞性ウレアーゼサブユニットをコードする核酸配列が、不活性化されている、請求項1に記載の細胞。
- 少なくとも細胞性ウレアーゼCサブユニットをコードする配列が、不活性化されている、請求項2に記載の細胞。
- ファゴリソソーム性放出領域がリステリアファゴリソソーマル放出領域である、請求項1に記載の細胞。
- ファゴリソソーム性放出領域が、
(a)配列番号1に示すヌクレオチド211〜1722を含有するヌクレオチド配列、
(b)(a)からの配列として同様のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、および
(c)ストリンジェントな条件下で、(a)または(b)からの配列とハイブリダイズするヌクレオチド配列、
から選択された核酸分子によってコードされる、請求項1に記載の細胞。 - 免疫応答を誘導する能力を有する領域が、MHCクラスI−制限されたCD8T細胞応答を誘導する能力を有するペプチドまたはポリペプチドである、請求項1に記載の細胞。
- 免疫応答を誘導する能力を有する領域が、マイコバクテリウムポリペプチドである、請求項1に記載の細胞。
- 免疫応答を誘導する能力を有する領域が、マイコバクテリウム抗原Ag85B(M.tuberculosis)、Ag85B(M.bovis)、Ag85A(M.tuberculosis)およびESAT−6(M.tuberculosis)またはこれらの免疫原フラグメントから選択される、請求項7に記載の細胞。
- 免疫応答を誘導する能力を有する領域が、抗原Ag85Bまたはこれらの免疫原フラグメントである、請求項8に記載の細胞。
- 融合ポリペプチドが、シグナルペプチド配列に由来する、請求項1に記載の細胞。
- ペプチドリンカーが、免疫応答誘導領域とファゴリソソーム領域との間に位置する、請求項1に記載の細胞。
- 核酸分子が操作的に発現制御配列と結合されている、請求項1に記載の細胞。
- 発現制御配列が前記細胞中で活性である、請求項12に記載の細胞。
- 核酸分子がベクター上に位置する、請求項1に記載の細胞。
- マイコバクテリウム細胞である、請求項1に記載の細胞。
- マイコバクテリム ボビス(Mycobacterium bovis)細胞である、請求項16に記載の細胞。
- ウレアーゼ欠損であり、かつファゴリソソーム放出ペプチドまたはポリペプチドをコードする、少なくとも1個の組換え核酸分子を含有する、細菌細胞。
- ほ乳類における免疫応答を誘導する能力を有するペプチドまたはポリペプチドをコードする、少なくとも1個の他の組換え核酸分子を含有する、請求項17に記載の細胞。
- マイコバクテリウム細胞である、請求項18に記載の細胞
- マイコバクテリム ボビス(Mycobacterium bovis)細胞である、請求項19に記載の細胞。
- 免疫応答を誘導する能力を有する領域またはペプチドまたはポチペプチドが、自己抗原、腫瘍抗原、ウイルス抗原、パラサイト抗原、細菌抗原およびこれらの免疫原フラグメントから選択される、請求項1から17までのいずれか1項に記載の細胞。
- 少なくとも1個の組換え核酸分子を発現する能力を有する、請求項1から17までのいずれか1項に記載の細胞。
- 少なくとも1個の核酸分子によってコードされるポリペプチドを分泌する能力を有する、請求項22に記載の細胞。
- 感染させたマクロファージ中で細胞内残存性を有し、この場合、これは、天然のマイコバクテリウム細胞の細胞内残存性と同等またはこれを下廻る、請求項1または23に記載の細胞。
- 活性剤として、請求項1または17に記載の細胞を、場合によっては製薬学的に認容性の希釈剤、キャリアおよびアジュバントと一緒に含有する、医薬組成物。
- 粘膜表面への投与または非経口的投与に適した生菌ワクチンである、請求項25に記載の組成物。
- 請求項1または17に記載の細胞を製薬学的に有効量で、製薬学的に認容性の希釈剤、キャリアおよびアジュバントと一緒に配合することを特徴とする、生菌ワクチンの製造方法。
- (i)ウレアーゼ欠損型細菌細胞を提供し;
(ii)組換え核酸分子を細菌細胞中に挿入し、その際、融合ポリペプチドをコードする核酸分子は、(a)ポリペプチドからの少なくとも1個の領域、その際、前記領域はほ乳類における免疫応答を誘導する能力を有するものであり、および(b)ファゴリソソーム性放出領域を含有し、かつ、
(iii)(ii)により得られた細胞を適した条件下で培養する、
工程を含む、請求項1に記載の組換え細菌細胞を製造するための方法。 - 細胞が、M.bovis細胞である、請求項28に記載の方法。
- (i)ウレアーゼ欠損型細菌細胞を提供し;
(ii)組換え核酸分子を細菌細胞中に挿入し、その際、前記核酸分子はファゴリソソーム性放出ペプチドまたはポリペプチドをコードするものであり、かつ、
(iii)(ii)により得られた細胞を適した条件下で培養する、
工程を含む、請求項17に記載の組換え細菌細胞を製造するための方法。 - 少なくとも1個の他の組換え核酸分子を細菌細胞中に挿入することを含み、その際、他の組換え核酸分子は、ほ乳類における免疫応答を誘導する能力を有するペプチドまたはポリペプチドをコードする、請求項30に記載の方法。
- 免疫応答を誘導する能力を有する領域またはペプチドまたはポリペプチドが、自己抗原、腫瘍抗原、ウイルス抗原、パラサイト抗原、細菌抗原およびこれらの免疫原フラグメントから選択される、請求項28または30に記載の方法。
- 生菌ワクチンを製造するための、請求項1から24までのいずれか1項に記載の細菌細胞の使用。
- 免疫不全患者へのワクチンを製造するための、請求項33に記載の使用。
- HIV感染患者のためのワクチンを製造するための、請求項34に記載の使用。
- 腫瘍ワクチンを製造するための、請求項33に記載の使用。
- 表在性膀胱癌に対するワクチンを製造するための、請求項36に記載の使用。
- 獣医学領域におけるワクチンを製造するための請求項33に記載の使用。
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