KR101101263B1 - 개선된 효능을 갖는 결핵 백신 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 결핵에 대한 방어 면역을 제공하는 신규 재조합 백신에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규 재조합 핵산 분자, 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터, 상기 핵산 분자로 형질전환된 세포 및 상기 핵산 분자에 의해 코딩된 폴리펩티드에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특히 결핵에 대해 방어 면역을 제공하는 신규한 재조합 백신에 관한 것이다.
인형결핵균 (Mycobacterium tuberculosis)에 의해 야기된 결핵 (TB)은 중요한 지구상의 문제로 남아 있다. 세계 인구의 1/3이 인형결핵균에 감염된 것으로 평가된다 (Kochi, 1991). 많은 나라에서, TB 제어에 대한 유일한 대책은 우형결핵균 (M. bovis) 칼메트-게랑 간(桿)균(BCG)를 이용한 예방접종이었다. 그러나, TB에 대한 BCG의 전제척인 백신 효능은 상이한 필드 시도 사이에 0 % 내지 80 %의 범위의 극도의 변이를 보이면서 약 50 % 이다 (Roche et al., 1995). 그리하여, BCG는 더욱 양호한 TB 제어를 위한 백신을 제공하기 위해 예를 들면 유전공학에 의해 개선되어야 한다 (Murray et al., 1996; Hess and Kaufmann, 1993). 다수의 약물 내성 인형결핵균 균주의 폭넓은 출현은 신규 TB 백신에 대한 긴급한 요구를 부가적으로 강조한다 (Grange, 1996).
인형결핵균은 휴지기 포식세포의 식소체 액포 내에서 복제하는 세포내 박테리아군에 속하므로, TB에 대한 방어는 T 세포 매개 면역에 의존한다 (Kaufmann, 1993). 그러나, 마우스 및 인간에서 수 개의 연구는 미코박테리아가 각각 항원 특이적인 주조직적합복합체(MHC) 클래스 II- 또는 클래스 I-제한된 CD4 및 CD8 T 세포를 자극한다는 것을 보여주었다 (Kaufmann, 1993).
MHC 클래스 I-제한된 CD8 T 세포의 중요한 역할은 β2-마이크로글로불린 (β2m) 결핍 마우스가 실험적인 인형결핵균 감염을 제어하지 못하는 것에 의해 설득력 있게 입증되었다 (Flynn et al., 1993). 상기 돌연변이체 마우스는 MHC 클래스 I이 부족하기 때문에, 기능성 CD8 T 세포는 발생할 수 없다. 인형결핵균 감염과 대조적으로, β2m 결핍 마우스는 BCG 백신 균주의 특정 감염성 투여량을 제어할 수 있다 (Flynn et al., 1993; Ladel et al., 1995). 더욱이, β2m 결핍 마우스의 BCG 예방접종은 이은 인형결핵균 감염 후의 생존을 연장한 반면, BCG 면역화된 C57BL/6는 TB에 내성이었다 (Flynn et al., 1993). 인형결핵균 및 BCG 사이의 상기 차별적인 CD8 T 세포 의존성은 하기와 같이 설명될 수 있다: 인형결핵균 항원은 더욱 현저한 MHC 클래스 I 제시를 초래하는 BCG 유래의 항원보다 세포질에 대한 더욱 양호한 접근을 수득한다 (Hess and Kaufmann, 1993). 따라서, 더욱 효과적인 CD8 T 세포 반응은 인형결핵균에 의해 생성된다. 상기 개념은 항원제시세포 (APC)의 BCG 보다 오히려 동시의 인형결핵균 감염에 의해 무관한 항원인 난알부민의 증가된 MHC 클래스 I 제시에 의해 최근에 지지되었다 (Mazzaccaro et al., 1996).
인형결핵균의 분비된 단백질은 MHC 클래스 I 제시에 대한 항원의 귀중한 공급원을 포함한다. 최근에, 분비된 항원 Ag85A를 코딩하는 DNA 백신은 TB에 대한 방어에 기여할 수 있는 마우스에서 MHC 클래스 I-제한된 CD8 T 세포 반응을 유도하 였다 (Huygen et al., 1996). 일반적으로, 인형결핵균의 분비된 단백질 항원을 이용한 면역화는 기니아피그 및 마우스에서 TB에 대한 특정 방어를 유도한다는 증거가 축적되고 있다 (Horwitz et al., 1995; Andersen, 1994). 그러므로, BCG에 기초한 개선된 TB 백신의 개발을 향한 중요한 목적은 감염된 APC의 세포질에 대한 분비된 BCG-특이적인 항원의 접근성을 증가시키는 것이다. 상기 분비된 단백질로부터 유래된 펩티드의 MHC 클래스 I 제시 경로로의 이은 전달은 TB를 예방하는 기존에 존재하는 BCG-특이적인 면역반응을 강화할 수 있다.
단구성 리스테리아의 포식용해소체 탈출(escape)은 리스테리아 항원의 MHC 클래스 I 항원 제시를 촉진시키는 유일한 기작을 나타낸다 (Berche et al., 1987; Portnoy et al., 1988). 공극 형성 설프히드릴-활성화된 세포용해소인 리스테리오라이신(Hly)은 숙주 세포의 포식용해소체 액포에서 세포질로 단구성 리스테리아 미생물의 방출에 필수적이다 (Gaillard et al., 1987; Portnoy et al., 1988). 상기 탈출 기능은 최근에 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 및 약화된 살모넬라 종(Salmonella ssp.) 균주로 전달되었다 (Bielecki et al., 1991; Gentschev et al., 1995; Hess and Kaufmann, 1997). 무포자 바실러스 서브틸리스 돌연변이체 균주 또는 살모넬라 종에 의한 Hly 발현은 J774 포식세포 유사 세포의 포식용해소체에서 세포질로의 박테리아 탈출을 초래한다 (Bielecki et al., 1991; Gentschev et al., 1995; Hess and Kaufmann, 1997).
WO 99/101496 및 Hess 등 (1998)은 생물학적으로 활성인 리스테리오라이신 융합 단백질을 분비하는 재조합 우형결핵균 균주를 개시한다. 상기 우형결핵균 균 주는 수 개의 동물 모델에서 TB에 대해 효과적인 백신인 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따라, Hly는 요소분해효소 결핍 BCG 균주에서 발현되었다. 상기 요소분해효소 결핍 BCG 균주는 식소체에서 증가된 Hly 활성, 및 차례로 우수한 면역방어를 초래하는 엔도좀 막에서 개선된 공극 형성을 나타낸다. 또한, 요소분해효소 결핍 BCG-Hly 균주는 증가된 면역 방어에 기여할 수 있는 아폽토시스 과정에 관여한다. 그리하여, 상기 요소분해효소 결핍 BCG 균주는 추가의 개선된 백신능을 가진다. 또한, 요소분해효소 결핍 BCG 균주가 BCG 모균주와 비교하여 증가된 안전성 프로필을 나타내므로, 면역결핍 환자의 예방접종에 특히 적합하다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
본 발명의 제 1 양태는 박테리아 세포, 특히 요소분해효소 결핍이며, (a) 폴리펩티드 도메인이 포유동물에서 면역반응을 유도할 수 있는 폴리펩티드 유래의 하나 이상의 도메인, 및 (b) 포식용해소체 탈출 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산 분자를 포함하는 미코박테리움 세포이다. 상기 세포가 본 발명의 핵산 분자를 발현할 수 있는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 세포는 융합 폴리펩티드를 분비할 수 있고/있거나 MHC 클래스 I-제한된 항원 인식에 적합한 형태로 융합 폴리펩티드를 제공할 수 있다.
본 발명의 박테리아 세포는 요소분해효소 결핍 세포, 예를 들면 그람-음성 또는 그람-양성 박테리아 세포, 바람직하게는 미코박테리움 세포이다. 요소분해효소 결핍은 요소분해효소 서브유닛을 코딩하는 하나 또는 수 개의 세포 핵산 분자, 특히 요소분해효소 서브유닛 A를 코딩하는 ureA, 요소분해효소 서브유닛 B를 코딩하는 ureB 및/또는 요소분해효소 서브유닛 C를 코딩하는 ureC를 부분적으로 또는 완전히 불활성화시킴으로써 달성될 수 있다. 미코박테리아, 특히 우형결핵균 및 인형결핵균에서 ureA, ureB 및 ureC의 서열 및 상기 서열에 의해 코딩되는 단백질은 본원에 참고로 포함되는 Reyrat 등 (1995) 및 Clemens 등 (1995)에 의해 기재된다.
바람직하게는 상기 요소분해효소 결핍 박테리아 균주는 요소분해효소 서브유닛을 코딩하는 핵산 서열 및/또는 이의 발현 조절 서열에서 하나 또는 수 개의 뉴클레오티드의 결실 및/또는 삽입에 의해 수득된다. 결실 및/또는 삽입은 상동 재조합, 트랜스포존 삽입 또는 기타 적당한 방법에 의해 생성될 수 있다.
특히 바람직한 구현예에서, 상기 ureC 서열은 예를 들면, Reyrat 등 (1995)에 기재된 바와 같이, 선택 마커 유전자에 의해 파괴되는 ureC 유전자를 포함하는 자살 벡터를 구축하고, 상기 표적 세포를 상기 벡터로 형질전환하고, 요소분해효소 음성 표현형을 갖는 선택 마커-양성 세포를 스크리닝함으로써 불활성화된다.
본 발명의 세포는 바람직하게는 우형결핵균 세포, 인형결핵균 세포, 특히 약화된 인형결핵균 세포 또는 기타 미코박테리아, 예를 들면 미코박테리아 미크로티 (M. microti), 미코박테리아 스메그마티스 (M. smegmatis), 미코박테리아 카네티 (M. canettii), 미코박테리아 마리눔 (M. marinum) 또는 미코박테리아 포르투이툼 (M. fortuitum) 또는 Reyrat 등 (1995)에 기재된 미코박테리아이다.
본 발명의 미코박테리움 세포는 재조합 핵산 분자, 예를 들면 서열번호 1의 핵산 분자를 포함한다. 상기 핵산 분자는 신호 펩티드 코딩 서열 (뉴클레오티드 1-120), 면역원성(immunogenic) 도메인을 코딩하는 서열 (뉴클레오티드 121-153), 펩티드 링커 코딩 서열 (뉴클레오티드 154-210), 포식용해소체 도메인을 코딩하는 서열 (뉴클레오티드 211-1722), 추가의 펩티드 링커 코딩 서열 (뉴클레오티드 1723-1800) 및 무작위 펩티드를 코딩하는 서열 (뉴클레오티드 1801-1870)을 포함한다. 해당하는 아미노산 서열은 서열번호 2에 표시된다.
상기 핵산은 폴리펩티드 유래의 하나 이상의 면역원성 도메인을 포함한다. 상기 면역원성 도메인은 미코박테리움 속, 바람직하게는 인형결핵균 유래 또는 우형결핵균 유래의 생물체로부터 유래될 수 있다. 상기 도메인은 6개 이상, 바람직하게는 8개 이상의 아미노산의 길이를 가진다. 상기 면역원성 도메인은 바람직하게는 천연 미코박테리움 폴리펩티드의 부분이다. 그러나, 본 발명의 범위 내에, 또한 하나 또는 수 개의 아미노산의 치환, 결실 및/또는 첨가에 의해 천연 면역원성 도메인으로부터 유도된 변형된 면역원성 도메인이 있다.
상기 면역원성 도메인은 그러나, 미코박테리움 항원에 제한되지 않으며, 자가항원, 종양 항원 및 바이러스 항원, 기생충 항원, 일반적으로 박테리아 항원 및 이의 면역원성 단편과 같은 병원균 항원으로부터 선택될 수 있다. 적당한 종양 항원에 대한 구체적인 예는 인간 종양 항원, 예를 들면 p53 종양억제유전자 산물 (Houbiers et al., 1993) 및 멜라닌세포 분화 항원, 예를 들면 멜라닌-A/MART-1 및 gp100 (van Elsas et al., 1996)이다. 적당한 바이러스 항원에 대한 구체적인 예는 인간 종양 바이러스 항원, 예를 들면 인간 파필로마 바이러스 항원, 예를 들면 항원 E6 및 E7 (Bosch et al., 1991), 인플루엔자 바이러스 항원, 예를 들면 인플루엔자 바이러스 핵산단백질 (Matsui et al., 1995; Fu et al., 1997) 또는 레트로바이러스 항원, 예를 들면 HIV 항원, 예를 들면 HIV-1 항원 p17, p24, RT 및 Env (Harrer et al., 1996; Haas et al., 1996)이다. 적당한 기생충 항원에 대한 구체적인 예는 열원충(Plasmodium) 항원, 예를 들면 말라리아열(liver stage) 항원 (LSA-1), 포자소체 단백질 (CS 또는 대립형질 변이체 cp26 또는 cp29), 트롬보스폰틴 관련 익명 단백질 (TRAP), 열원충 팔시파룸(falciparum) 유래의 포자소체 트레오닌 및 아스파라긴 풍부 단백질 (STARP) (Aidoo et al., 1995) 및 톡소플라스마 항원, 예를 들면 톡소플라스마 곤디이 유래의 p30 (Khan et al., 1991; Bulow and Boothroyd, 1991)이다. 적당한 박테리아 항원에 대한 구체적인 예는 레지오넬라 항원, 예를 들면 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila) 유래의 주분비 단백질이다 (Blander and Horwitz, 1991).
상기 면역원성 도메인은 포유동물에서 면역반응을 유도할 수 있다. 상기 면역반응은 B 세포 매개 면역반응일 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 상기 면역원성 도메인은 T 세포 매개 면역반응, 더욱 바람직하게는 MHC 클래스 I-제한된 CD8 T 세포 반응을 유도할 수 있다.
면역 반응을 유도할 수 있는 도메인은 더욱 바람직하게는 우형결핵균 또는 인형결핵균 유래의 면역원성 펩티드 또는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편으로부터 선택된다. 적당한 항원에 대한 구체적인 예는 인형결핵균 유래의 Ag85B (p30) (Harth et al., 1996), 우형결핵균 BCG 유래의 Ag85B (α-항원) (Matsuo et al., 1988), 인형결핵균 유래의 Ag85A (Huygen et al., 1996) 및 인형결핵균 유래의 ESAT-6 (Sorensen et al., 1996, Harboe et al., 1996 및 Andersen et al.,1995)이다. 더욱 바람직하게는, 상기 면역원성 도메인은 항원 Ag85B로부터 유래된다. 가장 바람직하게는, 상기 면역원성 도메인은 서열번호 2에서 아미노산 41 내지 아미노산 51의 서열을 포함한다.
본 발명에 따른 재조합 핵산 분자는 추가로 포식용해소체 탈출 도메인, 즉, 포유동물 세포의 포식용해소체에서 세포질로의 융합 폴리펩티드의 탈출을 제공하는 폴리펩티드 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 상기 포식용해소체 탈출 도메인은 본원에 참고로 포함된 US 5,733,151에 기재된 리스테리아 포식용해소체 탈출 도메인이다. 더욱 바람직하게는, 상기 포식용해소체 탈출 도메인은 생물체 단구성 리스테리아로부터 유래된다. 가장 바람직하게는, 상기 포식용해소체 도메인은 하기로부터 선택된 핵산 분자에 의해 코딩된다: (a) 서열번호 1에 표시된 뉴클레오티드 211-1722를 포함하는 뉴클레오티드 서열, (b) (a)의 서열과 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 (c) (a) 또는 (b)의 서열과 엄격한(stringent) 조건하에 혼성화하는 뉴클레오티드 서열.
서열번호 1에 표시된 뉴클레오티드 서열을 제외하고, 본 발명은 또한 상기 서열과 혼성화하는 핵산 서열을 포함한다. 본 발명에서, 용어 "혼성화"는 Sambrook 등 (Molecular Cloning. A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), 1.101-1.104)에서 정의된 바와 같이 이용된다. 본 발명에 따라서, 용어 "혼성화"는 양성 혼성화 신호가 55℃, 바람직하게는 62℃, 더욱 바람직하게는 68℃에서 1 X SSC 및 0.1 % SDS를 이용하여 1시간 동안, 특히 55℃, 바람직하게는 62℃, 더욱 바람직하게는 68℃에서 0.2 X SSC 및 0.1 % SDS에서 1시간 동안 세정 후에 여전히 관찰될 수 있다면 이용된다. 상기 세정 조건하에 서열번호 1의 뉴클레오티드 서열과 혼성화하는 서열은 본 발명에 의해 바람직한 뉴클레오티드 서열을 코딩하는 포식용해소체 탈출 도메인이다.
전술한 포식용해소체 탈출 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 리스테리아 생물체 또는 임의의 재조합 공급원, 예를 들면 전술한 해당하는 리스테리아 핵산 분자 또는 이의 변이체를 포함하는 재조합 대장균(E. coli) 세포로부터 직접 수득될 수 있다.
바람직하게는, 융합 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산 분자는 신호 펩티드 코딩 서열을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 신호 서열은 미코박테리아, 바람직하게는 우형결핵균에서 활성인 신호 서열, 예를 들면 천연 우형결핵균 신호 서열이다. 적당한 신호 서열의 바람직한 예는 뉴클레오티드 1 내지 120으로 서열번호 1에 표시된 Ag85B 신호 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
또한, 펩티드 링커가 면역원성 도메인 및 포식용해소체 탈출 도메인 사이에 제공되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 펩티드 링커는 5 내지 50개 아미노산의 길이를 가진다. 더욱 바람직하게는, 뉴클레오티드 154 내지 210의 서열번호 1에 표시된 링커를 코딩하는 서열 또는 유전자 암호의 축퇴에 대해 거기에 해당하는 서열이다.
상기 핵산은 재조합 벡터 상에 위치할 수 있다. 바람직하게는, 상기 재조합 벡터는 원핵세포 벡터, 즉, 원핵세포에서 복제 또는/및 게놈 혼입(integration)을 위한 원소를 포함하는 벡터이다. 바람직하게는, 상기 재조합 벡터는 발현 조절 서열과 작동가능하게 연결된 본 발명의 핵산 분자를 운반한다. 상기 발현 조절 서열은 바람직하게는 미코박테리아, 특히 우형결핵균에서 활성인 발현 조절 서열이다. 상기 벡터는 염색체외 벡터 또는 염색체 내로의 혼입에 적합한 벡터일 수 있다. 상기 벡터의 예는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들면, Sambrook 등(이하 동일)에 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함하는 요소분해효소 결핍 박테리아 세포, 예를 들면 미코박테리움 세포, 바람직하게는 우형결핵균 세포가 제공된다. 상기 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드가 항원과 융합되지 않는다 할지라도, 상기 면역원성 특성의 놀라운 개선이 발견된다.
본 발명의 상기 추가의 양태에 따라 제공된 재조합 박테리아 세포는 포유동물에서 면역반응을 유도할 수 있는 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 추가의 재조합, 예를 들면 이종 핵산 분자를 포함할 수 있다. 상기 추가의 면역원성 펩티드 또는 폴리펩티드는 미코박테리움 항원 또는 더 광범위한 의미로, 자가항원, 종양 항원, 병원균 항원 및 이의 면역원성 단편으로부터 선택될 수 있다. 상기 추가의 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자는 융합 유전자와 동일한 벡터 상에 위치할 수 있다. 그러나, 예를 들면, 또한 상기 융합 유전자와 독립적으로 상이한 플라스미드 상에 위치하거나 또는 염색체로 혼입될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 미코박테리움 세포는 재조합 핵산 분자를 포함하지 않는 해당하는 천연 미코박테리움 세포의 세포내 존속(persistence) 보다 적거나 동일한 감염된 세포, 예를 들면 포식세포에서 세포내 존속을 가진다는 것을 발견하였다.
본 발명은 또한 임의로, 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및 보조제와 함께, 활성 물질로서 전술한 세포를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하기에 적합한 생백신이다. 실제적으로 선택된 예방접종 경로는 예방접종 벡터의 선택에 의존한다. 투여는 단일 투여 또는 간격을 가지고서 반복하여 수행할 수 있다. 적당한 투여는 다양한 변수, 예를 들면, 백신 벡터 자체 또는 투여 경로에 의존한다. 점막 표면 (예를 들면 안구, 비강내, 경구, 위, 장, 직장, 질 또는 요로)에 또는 비경구적 경로 (예를 들면 피하, 진피내, 근육내, 정맥내 또는 복강내)를 통한 투여가 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 재조합 박테리아 세포의 제조 방법에 관한 것이다. 제 1 양태에 따라, 상기 방법은 (i) 요소분해효소 결핍 박테리아 세포, 특히 미코박테리움 세포를 제공하는 단계, (ii) 상기 박테리아 세포 내로 재조합 핵산 분자를 삽입하는 단계로서, 상기 핵산 분자는 (a) 도메인이 포유동물에서 면역반응을 유도할 수 있는 폴리펩티드 유래의 하나 이상의 도메인 및 (b) 포식용해소체 탈출 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드를 코딩하며, (iii) 적당한 조건하에 단계 (ii)에 따라 수득된 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 핵산 분자를 발현할 수 있는 세포가 수득된다. 더욱 바람직하게는, 상기 세포는 우형결핵균 세포이다.
추가의 양태에 따라, 상기 방법은 (i) 요소분해효소 결핍 박테리아 세포, 특히 미코박테리움 세포를 제공하는 단계, (ii) 상기 박테리아 세포 내로 재조합 핵산 분자를 삽입하는 단계로서, 상기 핵산 분자는 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하며, (iii) 적당한 조건하에 단계 (ii)에 따라 수득된 세포를 배양하는 단계를 포함한다.
원한다면, 본 발명의 방법은 하나 이상의 추가의 재조합 핵산 분자를 상기 박테리아 세포 내로 삽입하는 것을 포함하는데, 상기 추가의 재조합 핵산 분자는 포유동물에서 면역반응을 유도할 수 있는 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩한다.
최종적으로, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및/또는 보조제와 함께 약학적 유효량의 재조합 세포를 제형화하는 것을 포함하는 생백신의 제조 방법에 관한 것이다.
2가지 상이한 동물 모델(실시예 3)에서 입증된 요소분해효소 결핍 박테리아 세포의 고 안전성으로 인해, 본 발명의 생백신은 특히 면역결핍 대상, 예를 들면, HIV 감염으로 고생하는 대상 또는 면역억제 약물로 처리된 대상에게 투여하기에 적합하다. 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 생백신은 면역결핍 대상에 대한 결핵 백신으로서 이용된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 생백신은 종양 백신, 예를 들면, 표재성 방광암에 대한 백신으로서 이용된다. 본 발명의 여전히 추가의 바람직한 구현에에서, 상기 생백신은 수의학 분야에서 이용되는데, 예를 들면, 리스테리아증, 파라결핵증 또는 소 결핵에 대한 백신으로서 이용된다.
도 1은 뮤린 결핵의 에어로졸 모델에서 rBCG ureC Hly의 방어능을 보여준다. BALB/c 마우스를 정맥내로 1×106 CFU rBCG ureC Hly, BCG P ureC 또는 천연 BCG "파스퇴르"로 면역화하였다. 예방접종 후 120일에, 동물을 에어로졸을 통해 H37Rv (200 생물체/폐)로 시험감염하였다(challenged). 감염된 기관 (비장 및 폐)에서 박테리아 부하(load)는 시험감염 후 30, 60 및 90 일에 평가하였다. 각 막대기는 10마리의 동물을 나타낸다.
도 2는 폐 (도 2a) 또는 비장 (도 2b)에서 미생물의 양을 보여준다. Rag1-/- 마우스를 BCG 모균주 (wt) 또는 rBCG ureC Hly 균주 (요소-Hly)로 감염시켰다. 감염된 기관의 박테리아 부하는 감염 후 30, 60 및 90 일에 평가하였다.
도 3은 BCG "파스퇴르" 및 rBCG 델타 ureC Hly로 감염된 SCID 마우스의 생존율을 보여준다.
서열번호 1은 본 발명에 따른 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열을 표시한다.
서열번호 2는 서열번호 1의 핵산 분자의 해당하는 아미노산 서열을 표시한다.
실시예
1: 요소분해효소 결핍 BCG
Hly
균주의 제조 및 마우스 모델에서 시험
1. BCG 델타 ureC의 요소분해효소 활성의 불활성화
Hly 단백질을 포함하는 BCG 균주(rBCG-Hly)의 방어능을 개선하기 위해, 요소분해효소 활성을 제거하였다.
요소분해효소 결핍 돌연변이체를 수득하기 위해, Reyrat 등은 카나마이신 마커 (aph 유전자)에 의해 파괴된 ureC 유전자를 포함하는 자살 벡터를 구축하였다. 2 마이크로그램의 상기 구축물을 Sac I으로 선형화하고, 우형결핵균 BCG 내로 전기천공하였다. 카나마이신 내성 형질전환체를 요소분해효소 음성 표현형에 대해 스크리닝하였다 (Reyrat et al., 1995 참고).
2. 미코박테리아 대장균(E. coli) 셔틀 발현 벡터 pMV306:Hly의 구축.
식소체 탈출 기능 (단구성 리스테리아 EGD Sv 1/2a의 Hly에 의해 매개됨)을 BCG 파스퇴르 (1173 P3) 델타 ureC에 전달하기 위해, 대장균-미코박테리아 셔틀 벡터를 이용하였다. 벡터 pMV361의 전구체인 혼입 플라스미드 pMV306은 Hly의 안정한 염색체 발현을 허용한다.
hly-hlyA (대장균 pHly152-특이적인 헤모라이신 A) ORF를 코딩하는 pILH-1-유래된 1.7-kb PstI DNA 단편을 플라스미드 pAT261의 PstI 자리 내로 삽입하였다. 상기 생성된 유전자 융합은 BCG-특이적인 Ag85B 신호 펩티드에 의해 상층액으로 향하는 분비된 단백질의 발현을 코딩한다. 상기 구축물은 pAT261:Hly로 명명되었으며, hsp60 미코박테리아 프로모터의 전사 조절하의 이의 XbaI-SalI DNA 발현 카세트는 이어서 구축물 pMV306:Hly를 초래하는 모 pMV306 벡터 내로의 삽입에 이용되 었다. 미코박테리아 발현 플라스미드 양자에서 hly-특이적인 삽입 자리의 DNA 서열을 분석하였다. 성숙한 Hly 융합 단백질은 가상적으로 대장균의 HlyA에 부분적으로 속하는 융합의 N 말단에 30 아미노산 및 C 말단에 52 아미노산으로 구성된다.
3. 마우스 모델에서 방어능
발현 벡터 pMV306:Hly를 요소분해효소 결핍 BCG 균주 파스퇴르 (BCG P ureC) 내로 형질전환하였다. 생성된 균주를 rBCG ureC Hly로 표시하였다. 뮤린 결핵의 모델에서 모 BCG 파스퇴르 및 BCG 파스퇴르 ureC와 비교하여 상기 요소분해효소-결핍 미코박테리아 균주의 방어능은 도 1에 보여준다. 놀랍게도, rBCG ureC Hly는 전체 관찰 기간 (90일까지) 동안 지속된 초기 시간 포인트 (식후(p.c.) 30일)에서 이미 개선된 방어를 유도했다는 것을 발견하였다.
rBCG ureC Hly를 이용한 추가의 장기간 방어 실험을 수행하였다. BALB/c 마우스를 rBCG ureC Hly, rBCG-Hly 또는 모 BCG를 이용하여 정맥 내로 예방접종하고, 인형결핵균 H37Rv를 이용하여 감염 후 120일에 에어로졸 시험감염하였다. RBCG-Hly 및 모 BCG는 90일까지 인형결핵균 H37Rv에 대해 필적할만한 방어를 유도하였다. 강하게 대조적으로, rBCG ureC Hly는 식후 30일에 시작하여 초기 시간 포인트에서 이미 개선된 방어를 유도하였다. 더욱이, 상기 증진된 방어는 관찰의 전체 기간 동안 지속되었으며, 투약하지 않은 마우스와 비교하여 2 로그 CFU 이상, 및 모 BCG로 예방접종된 마우스와 비교하여 1 로그 CFU 이상의 식후 90일에 폐에서 인형결핵균 H37Rv 부하의 감소를 나타내었다.
유사한 결과가 임상 분리물인 인형결핵균 베이징을 이용한 시험감염 후에 수 득되었다. BALB/c 마우스를 rBCG ureC Hly, BCG-Hly 또는 모 BCG 를 이용하여 정맥 내로 면역화하고, 인형결핵균 베이징으로 감염 후 120일에 에어로졸 시험감염하였다. BCG ureC Hly를 이용한 예방접종은 인형결핵균 베이징에 대해 초기 시간 포인트 (30일)에 개선된 방어를 유도하였으며, 식후 90일까지의 전체 관찰 기간 동안 지속되었다. 모 BCG를 이용한 예방접종과 비교하여, rBCG ureC Hly를 이용한 예방접종은 1 로그 CFU 인형결핵균 베이징의 폐에서 감소를 초래하였다.
실시예
2:
기니아피그에서
인형결핵균
H37Rv
에 대한 장기간 방어
마우스는 인형결핵균 감염에 비교적 내성이므로, 더욱 민감한 동물 모델로서 기니아피그를 이용하여 rBCG ureC Hly의 예방접종 능력을 시험하였다. 기니아피그를 각각의 미코박테리아 백신 균주인 rBCG ureC Hly 또는 모 BCG를 이용하여 피하로 면역화하고, CFU 뿐만 아니라 체중 증가를 인형결핵균 H37Rv를 이용한 에어로졸 시험감염 후에 모니터링하였다. rBCG ureC Hly로 면역화된 기니아피그는 120일까지 모 BCG 균주로 예방접종된 동물과 유사한 체중 증가를 보여준 반면, 예방접종되지 않은 동물은 체중 증가의 실패에 의해 나타난 TB로부터 명확하게 고생하였다.
CFU 분석 전에 폐 및 신장의 시각적인 조사는 BCG-면역화된 기니아피그 유래의 양 기관의 표면 상의 결절이 BCG ureC Hly-예방접종된 동물 유래의 것보다 훨씬 크고, 더욱 많다는 것을 보여주었다.
실시예
3: BCG
ureC
Hly
의 안전성 평가
T- 및 B-세포가 결핍된 Rag1-/-마우스를 BCG 모 균주 (wt) 또는 rBCG ureC Hly 균주의 106 미생물로 감염시켰다. 폐 및 비장에서의 미생물의 존재를 모니터링하였다. rBCG ureC Hly의 현저하게 감소된 CFU를 폐에서 관찰하였다 (도 2a). 비장에서, 약간 감소된 CFU를 모 BCG를 이용한 감염과 비교하여 rBCG ureC Hly를 이용한 감염 후에 관찰하였다 (도 2b).
또한, BCG ureC Hly의 안전성을 면역결핍 SCID 마우스에서 시험하였다.
상기 목적을 위해, SCID 마우스를 rBCG ureC Hly 또는 모 BCG 균주의 107-108 미생물로 정맥내로 접종하였다. 모 균주로 접종된 SCID 마우스가 감염 후 25일까지 죽은 반면, rBCG ureC Hly로 접종된 마우스는 감염 후 150일까지 생존하였다 (도 3).
상기 실험은 BCG ureC Hly이 모 BCG 균주와 비교하여 더 높은 안전성을 가진다는 것을 증명하였다.
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gcggctgtag tccttccggg cctggtgggg cttgccggcg gagcggcaac cgcgggcgcg 120
ttctcccggc cggggctgcc ggtcgagtac ctgcagtctg caaagcaatc cgctgcaaat 180
aaattgcact cagcaggaca aagcacgaaa gatgcatctg cattcaataa agaaaattca 240
atttcatcca tggcaccacc agcatctccg cctgcaagtc ctaagacgcc aatcgaaaag 300
aaacacgcgg atgaaatcga taagtatata caaggattgg attacaataa aaacaatgta 360
ttagtatacc acggagatgc agtgacaaat gtgccgccaa gaaaaggtta caaagatgga 420
aatgaatata ttgttgtgga gaaaaagaag aaatccatca atcaaaataa tgcagacatt 480
caagttgtga atgcaatttc gagcctaacc tatccaggtg ctctcgtaaa agcgaattcg 540
gaattagtag aaaatcaacc agatgttctc cctgtaaaac gtgattcatt aacactcagc 600
attgatttgc caggtatgac taatcaagac aataaaatcg ttgtaaaaaa tgccactaaa 660
tcaaacgtta acaacgcagt aaatacatta gtggaaagat ggaatgaaaa atatgctcaa 720
gcttatccaa atgtaagtgc aaaaattgat tatgatgacg aaatggctta cagtgaatca 780
caattaattg cgaaatttgg tacagcattt aaagctgtaa ataatagctt gaatgtaaac 840
ttcggcgcaa tcagtgaagg gaaaatgcaa gaagaagtca ttagttttaa acaaatttac 900
tataacgtga atgttaatga acctacaaga ccttccagat ttttcggcaa agctgttact 960
aaagagcagt tgcaagcgct tggagtgaat gcagaaaatc ctcctgcata tatctcaagt 1020
gtggcgtatg gccgtcaagt ttatttgaaa ttatcaacta attcccatag tactaaagta 1080
aaagctgctt ttgatgctgc cgtaagcgga aaatctgtct caggtgatgt agaactaaca 1140
aatatcatca aaaattcttc cttcaaagcc gtaatttacg gaggttccgc aaaagatgaa 1200
gttcaaatca tcgacggcaa cctcggagac ttacgcgata ttttgaaaaa aggcgctact 1260
tttaatcgag aaacaccagg agttcccatt gcttatacaa caaacttcct aaaagacaat 1320
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gatggaaaaa ttaacatcga tcactctgga ggatacgttg ctcaattcaa catttcttgg 1440
gatgaagtaa attatgatcc tgaaggtaac gaaattgttc aacataaaaa ctggagcgaa 1500
aacaataaaa gcaagctagc tcatttcaca tcgtccatct atttgccagg taacgcgaga 1560
aatattaatg tttacgctaa agaatgcact ggtttagctt gggaatggtg gagaacggta 1620
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ctttcctctt taacatcgaa gctacctgca gagttcgtta ggcgcggatc cggaattcga 1860
agcttatcga tgtcgacgta g 1881
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: corresponding
amino acid sequence of nucleic acid sequence 1
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Met Thr Asp Val Ser Arg Lys Ile Arg Ala Trp Gly Arg Arg Leu Met
1 5 10 15
Ile Gly Thr Ala Ala Ala Val Val Leu Pro Gly Leu Val Gly Leu Ala
20 25 30
Gly Gly Ala Ala Thr Ala Gly Ala Phe Ser Arg Pro Gly Leu Pro Val
35 40 45
Glu Tyr Leu Gln Ser Ala Lys Gln Ser Ala Ala Asn Lys Leu His Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Ile Ser Ser Met Ala Pro Pro Ala Ser Pro Pro Ala Ser Pro Lys Thr
85 90 95
Pro Ile Glu Lys Lys His Ala Asp Glu Ile Asp Lys Tyr Ile Gln Gly
100 105 110
Leu Asp Tyr Asn Lys Asn Asn Val Leu Val Tyr His Gly Asp Ala Val
115 120 125
Thr Asn Val Pro Pro Arg Lys Gly Tyr Lys Asp Gly Asn Glu Tyr Ile
130 135 140
Val Val Glu Lys Lys Lys Lys Ser Ile Asn Gln Asn Asn Ala Asp Ile
145 150 155 160
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165 170 175
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195 200 205
Gln Asp Asn Lys Ile Val Val Lys Asn Ala Thr Lys Ser Asn Val Asn
210 215 220
Asn Ala Val Asn Thr Leu Val Glu Arg Trp Asn Glu Lys Tyr Ala Gln
225 230 235 240
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245 250 255
Tyr Ser Glu Ser Gln Leu Ile Ala Lys Phe Gly Thr Ala Phe Lys Ala
260 265 270
Val Asn Asn Ser Leu Asn Val Asn Phe Gly Ala Ile Ser Glu Gly Lys
275 280 285
Met Gln Glu Glu Val Ile Ser Phe Lys Gln Ile Tyr Tyr Asn Val Asn
290 295 300
Val Asn Glu Pro Thr Arg Pro Ser Arg Phe Phe Gly Lys Ala Val Thr
305 310 315 320
Lys Glu Gln Leu Gln Ala Leu Gly Val Asn Ala Glu Asn Pro Pro Ala
325 330 335
Tyr Ile Ser Ser Val Ala Tyr Gly Arg Gln Val Tyr Leu Lys Leu Ser
340 345 350
Thr Asn Ser His Ser Thr Lys Val Lys Ala Ala Phe Asp Ala Ala Val
355 360 365
Ser Gly Lys Ser Val Ser Gly Asp Val Glu Leu Thr Asn Ile Ile Lys
370 375 380
Asn Ser Ser Phe Lys Ala Val Ile Tyr Gly Gly Ser Ala Lys Asp Glu
385 390 395 400
Val Gln Ile Ile Asp Gly Asn Leu Gly Asp Leu Arg Asp Ile Leu Lys
405 410 415
Lys Gly Ala Thr Phe Asn Arg Glu Thr Pro Gly Val Pro Ile Ala Tyr
420 425 430
Thr Thr Asn Phe Leu Lys Asp Asn Glu Leu Ala Val Ile Lys Asn Asn
435 440 445
Ser Glu Tyr Ile Glu Thr Thr Ser Lys Ala Tyr Thr Asp Gly Lys Ile
450 455 460
Asn Ile Asp His Ser Gly Gly Tyr Val Ala Gln Phe Asn Ile Ser Trp
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Asp Glu Val Asn Tyr Asp Pro Glu Gly Asn Glu Ile Val Gln His Lys
485 490 495
Asn Trp Ser Glu Asn Asn Lys Ser Lys Leu Ala His Phe Thr Ser Ser
500 505 510
Ile Tyr Leu Pro Gly Asn Ala Arg Asn Ile Asn Val Tyr Ala Lys Glu
515 520 525
Cys Thr Gly Leu Ala Trp Glu Trp Trp Arg Thr Val Ile Asp Asp Arg
530 535 540
Asn Leu Pro Leu Val Lys Asn Arg Asn Ile Ser Ile Trp Gly Thr Thr
545 550 555 560
Leu Tyr Pro Lys Tyr Ser Asn Lys Val Asp Asn Pro Ile Glu Tyr Ala
565 570 575
Leu Ala Tyr Gly Ser Gln Gly Asp Leu Asn Pro Leu Ile Asn Glu Ile
580 585 590
Ser Lys Ile Ile Ser Ala Ala Val Leu Ser Ser Leu Thr Ser Lys Leu
595 600 605
Pro Ala Glu Phe Val Arg Arg Gly Ser Gly Ile Arg Ser Leu Ser Met
610 615 620
Ser Thr
625
Claims (38)
- 요소분해효소 결핍이며, (a) 포유동물에서 면역반응을 유도할 수 있는, 폴리펩티드 유래의 하나 이상의 도메인, 및 (b) 포식용해소체 탈출(phagolysosomal escape) 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산 분자를 포함하는 박테리아 세포.
- 제 1 항에 있어서,하나 이상의 세포 요소분해효소(cellular urease) 서브유닛을 코딩하는 핵산 서열이 불활성화된 것인 세포.
- 제 2 항에 있어서,적어도 세포 요소분해효소 C 서브유닛을 코딩하는 서열이 불활성화된 것인 세포.
- 제 1 항에 있어서,상기 포식용해소체 탈출 도메인이 리스테리아(Listeria) 포식용해소체 탈출 도메인인 것인 세포.
- 제 1 항에 있어서,상기 포식용해소체 도메인은 하기로부터 선택된 핵산 분자에 의해 코딩되는 것인 세포:(a) 서열번호 1에 표시된 뉴클레오티드 211-1722를 포함하는 뉴클레오티드 서열,(b) (a)의 서열과 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및(c) 엄격한(stringent) 조건하에 (a) 또는 (b)의 서열과 혼성화하는 뉴클레오티드 서열.
- 제 1 항에 있어서,상기 면역반응을 유도할 수 있는 도메인은 MHC 클래스 I-제한된 CD8 T 세포 반응을 유도할 수 있는 펩티드 또는 폴리펩티드인 것인 세포.
- 제 1 항에 있어서,상기 면역반응을 유도할 수 있는 도메인은 미코박테리움 폴리펩티드 유래인 것인 세포.
- 제 7 항에 있어서,상기 면역반응을 유도할 수 있는 도메인은 미코박테리움 항원 Ag85B(인형결핵균), Ag85B (우형결핵균), Ag85A (인형결핵균) 및 ESAT-6 (인형결핵균) 또는 이의 면역원성 단편으로부터 선택되는 것인 세포.
- 제 8 항에 있어서,상기 면역반응을 유도할 수 있는 도메인은 항원 Ag85B 또는 이의 면역원성 단편인 것인 세포.
- 제 1 항에 있어서,상기 융합 폴리펩티드는 신호 펩티드 서열에 의해 선행되는(precede) 것인 세포.
- 제 1 항에 있어서,펩티드 링커는 상기 면역반응 유도 도메인 및 상기 포식용해소체 도메인 사이에 위치하는 것인 세포.
- 제 1 항에 있어서,상기 핵산 분자는 발현 조절 서열과 작동가능하게 연결된 것인 세포.
- 제 12 항에 있어서,상기 발현 조절 서열이 상기 세포에서 활성인 것인 세포.
- 제 1 항에 있어서,상기 핵산 분자가 벡터 상에 위치하는 것인 세포.
- 제 1 항에 있어서,미코박테리움 세포인 것인 세포.
- 제 15 항에 있어서,우형결핵균(Mycobacterium bovis) 세포인 것인 세포.
- 요소분해효소 결핍이며, 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 재조합 핵산 분자를 포함하는 박테리아 세포.
- 제 17 항에 있어서,포유동물에서 면역반응을 유도할 수 있는 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 추가적인 재조합 핵산 분자를 포함하는 것인 세포.
- 제 18 항에 있어서,미코박테리움 세포인 것인 세포.
- 제 19 항에 있어서,우형결핵균 세포인 것인 세포.
- 제 1 항 또는 제 17 항에 있어서,상기 면역반응을 유도할 수 있는 도메인 또는 펩티드 또는 폴리펩티드는 자가항원, 종양 항원, 바이러스 항원, 기생충 항원, 박테리아 항원 및 이의 면역원성 단편으로부터 선택되는 것인 세포.
- 제 1 항 또는 제 17 항에 있어서,상기 하나 이상의 재조합 핵산 분자를 발현할 수 있는 것인 세포.
- 제 22 항에 있어서,상기 하나 이상의 핵산 분자에 의해 코딩되는 폴리펩티드를 분비할 수 있는 것인 세포.
- 제 1 항 또는 제 17 항에 있어서,감염된 포식세포에서 천연(native) 미코박테리움 세포의 세포내 지속(persistence)과 동일하거나 또는 그보다 짧은(less) 세포내 지속을 갖는 것인 세포.
- 선택적으로 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및 보조제와 함께, 활성 물질로서 제 1 항 또는 제 17 항의 세포를 포함하는, 자가면역질환, 종양, 바이러스성 질환, 기생충 질환, 또는 박테리아성 질환의 예방용 약학적 조성물.
- 제 25 항에 있어서,상기 약학적 조성물은 점막 표면에 또는 비경구적 경로를 통해 투여하기에 적합한 생백신인 것인 조성물.
- 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및 보조제와 함께 약학적 유효량의 제 1 항 또는 제 17 항의 세포를 제형화(formulate)하는 단계를 포함하는, 자가면역질환, 종양, 바이러스성 질환, 기생충 질환, 또는 박테리아성 질환의 예방용 생백신의 제조 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 제 1 항의 재조합 박테리아 세포의 제조 방법:(i) 요소분해효소 결핍 박테리아 세포를 제공하는 단계;(ii) 상기 박테리아 세포 내로 (a) 포유동물에서 면역반응을 유도할 수 있는, 폴리펩티드 유래의 하나 이상의 도메인 및 (b) 포식용해소체 탈출 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산 분자를 삽입하는 단계; 및(iii) 적당한 조건하에 (ii)에 따라 수득된 세포를 배양하는 단계.
- 제 28 항에 있어서,상기 세포는 우형결핵균 세포인 것인 방법.
- 하기 단계를 포함하는 제 17 항의 재조합 박테리아 세포의 제조 방법:(i) 요소분해효소 결핍 박테리아 세포를 제공하는 단계;(ii) 상기 박테리아 세포 내로 포식용해소체 탈출 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산 분자를 삽입하는 단계; 및(iii) 적당한 조건하에 (ii)에 따라 수득된 세포를 배양하는 단계.
- 제 30 항에 있어서,포유동물에서 면역반응을 유도할 수 있는 펩티드 또는 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 추가적인 재조합 핵산 분자를 상기 박테리아 세포 내로 삽입하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제 28 항 또는 제 30 항에 있어서,상기 면역반응을 유도할 수 있는 도메인 또는 펩티드 또는 폴리펩티드는 자가항원, 종양 항원, 바이러스 항원, 기생충 항원, 박테리아 항원 및 이의 면역원성 단편으로부터 선택되는 것인 방법.
- 삭제
- 제 25 항에 있어서,상기 약학적 조성물은 면역결핍 개체에게 투여하기 위한 백신인 것인 조성물.
- 제 34 항에 있어서,상기 면역결핍 개체는 HIV 감염을 갖는 개체인 것인 조성물.
- 제 25 항에 있어서,상기 약학적 조성물은 종양 백신인 것인 조성물.
- 제 36 항에 있어서,상기 종양 백신은 표재성 방광암에 대한 백신인 것인 조성물.
- 제 25 항에 있어서,상기 약학적 조성물은 동물에게 투여하기 위한 것인 조성물.
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