JP2007516205A - インドール、アザインドール、および関連するヘテロ環状n−置換ピペラジン誘導体 - Google Patents

インドール、アザインドール、および関連するヘテロ環状n−置換ピペラジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2007516205A
JP2007516205A JP2006518663A JP2006518663A JP2007516205A JP 2007516205 A JP2007516205 A JP 2007516205A JP 2006518663 A JP2006518663 A JP 2006518663A JP 2006518663 A JP2006518663 A JP 2006518663A JP 2007516205 A JP2007516205 A JP 2007516205A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
heteroaryl
hplc
chem
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006518663A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007516205A5 (ja
JP4584923B2 (ja
Inventor
ヨン・カプ−スン
ミシェル・ファーカス
ジョン・エフ・カドー
ニコラス・エイ・ミーンウェル
マルコム・テイラー
デイビッド・ジョンストン
トーマス・スティーブン・クールター
ジェイ・ジェイ・キム・ライト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2007516205A publication Critical patent/JP2007516205A/ja
Publication of JP2007516205A5 publication Critical patent/JP2007516205A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4584923B2 publication Critical patent/JP4584923B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、薬物性質およびバイオ−作用性性質を有する式(I)の化合物およびその医薬的に許容し得る塩、それらの医薬組成物および使用方法を提供する。これらの化合物は、単独で、または他の抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節薬もしくはHIV侵入インヒビターと組み合わせて使用する場合に、特異的な抗ウイルス活性を有する。より具体的には、本発明は、HIVおよびAIDSの処置に関する。式(I)の化合物は、式(I)(式中、Zは(a)であり;Qは式(b)、(c)、(d)、(e)、(f)からなる群から選ばれ;mは2であり;Aはシンノリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリル、アザベンゾフリル、およびフタラジニルからなる群から選ばれ、これらの各々は場合により独立して、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノまたはハロゲンから選ばれる1個または2個の基で置換され;そして、−W−は式(g)から選ばれる)を有する。

Description

発明の詳細な説明
(関連出願の文献)
本出願は、米国仮出願番号60/541,970(2004年2月5日出願)、60/493,283(2003年8月7日)および60/484,224(2003年7月1日出願)の利益を主張する。
(技術分野)
本発明は、薬物性質およびバイオ−作用性(bio-affecting)性質を有する化合物、その医薬組成物、および使用方法を提供する。特に、本発明は、特異的な抗ウイルス活性を有する新規なN−ヘテロアリール誘導体およびN−アリールピペラジン誘導体に関する。より特に、本発明は、HIVおよびAIDSの処置に有効な化合物に関する。
(背景技術)
HIV−1(ヒト免疫不全症ウイルス−1)感染症は大きな医学上の問題であり、2002年末には世界中で推定4200万人の人々が感染している。HIVおよびAIDS(後天性免疫不全症候群)の症例の数は、急速に増大している。2002年中で、〜500万人の新たな感染が報告されており、そして3100万人の人々がAIDSが原因で死亡している。HIVの処置のための現在入手可能な薬物は、10個のヌクレオシド逆転写酵素(RT)インヒビターまたは承認された単一の丸剤の組み合わせ(ジドブジンまたはAZT(または、レトロビル(登録商標))、ジダノシン(または、ビデックス(Videx)(登録商標))、スタブジン(または、(ゼリット(Zerit)(登録商標))、ラミブジン(または、3TCまたはエピビル(Epivir)(登録商標))、ザルシタビン(または、DDCもしくはヒビッド(Hivid)(登録商標))、アバカビルコハク酸(または、ジアゲン(Ziagen)(登録商標))、テノフォビル・ジソプロキシル(disoproxil)・フマル酸塩(または、ビレッド(Viread)(登録商標))、コンビビル(登録商標)(−3TCとAZTを含む)、トリジビル(登録商標)(アバカビル、ラミブジン、およびジドブジンを含む)、エムトリバ(Emtriva)(登録商標)(エムトリシタビン);3個の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター:ネビラピン(または、ビラミューン(Viramune)(登録商標))、デラビルジン(または、レスクリプター(登録商標))およびエファビレンツ(または、サスティバ(登録商標))、および8個のペプチド模倣(peptidomimetic)プロテアーゼインヒビター、または承認製剤:サキナビル、インジナビ、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ(登録商標)(ロピナビル、およびリトナビル)、およびレヤターゼ(登録商標)(アタザナビル)を含む。これらの薬物の各々は、単独で使用する場合にはウイルス複製を一時的にだけ抑制することができる。しかしながら、併用して使用する場合には、これらの薬物はウイルス血症および疾患の進行に十分な効果を有する。実際に、AIDS患者における死亡の割合の有意な低下が、併用療法の広い適用の結果として最近証明されている。しかしながら、これらの印象的な結果にもかかわらず、30〜50%の患者が最終的には薬物併用療法に失敗している。不十分な薬物の効能、不履行、組織への浸透の制限、および特定の細胞タイプ内での薬物特有の制限(例えば、ほとんどのヌクレオシドアナログは、休止細胞中でリン酸化されることはない)は、感受性ウイルスの不完全な抑制を説明し得る。その上、突然変異の高頻度の取り込みを伴うHIV−1の高い複製の割合および速いターンオーバーにより、最適以下の薬物濃度が存在する場合に、薬物耐性変異種の出現および処置の失敗を生じる(LarderおよびKemp;Gulick;Kuritzkes;Morris-Jonesら;Schinaziら;VaccaおよびCondra;Flexner;BerkhoutおよびRenらによる;(引用文献6〜14))。従って、特徴的な耐性パターンおよび好ましい薬物動態学、並びに安全性プロファイルを示す新規な抗−HIV薬剤は、より多くの処置の選択肢を提供するのに必要である。
現行の有望なHIV−1薬物は、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターまたはペプチド模倣プロテアーゼインヒビターのいずれかによって占められている。非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(NNRTIs)が最近、HIV感染症の療法においてますます重要な役割を得ている(Pedersen & Pedersenによる, 引用文献15)。少なくとも30個の異なるクラスのNNRTIが文献(De Clercqによる, 引用文献16)中で記載されており、そしていくつかのNNRTIが臨床トライアルにおいて評価されている。ジピリドジアゼピノン(Dipyridodiazepinone)(ネビラピン)、ベンゾオキサジノン(benzoxazinone)(エファビレンツ)およびビス(ヘテロアリール)ピペラジン誘導体(デラビルジン)が、臨床的な用途を承認されている。しかしながら、NNRTIの開発および使用に対する大きな弱点は、組織細胞培養および処置する個体(特に、単独療法の被験者)の両方における薬物耐性菌株の速い出現の傾向である。結果として、耐性の発生の傾向が少ないNNRTIの同定についてかなりの関心が存在する(Pedersen & Pedersenによる, 引用文献15)。非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターについての最近の総説:新規な治療学的な化合物の展望およびHIV感染症の処置の戦略、が出版されている(Buckheitによる, 引用文献99)。NRTIおよびNNRTIの両方を網羅する総説が出版されている(De clercqによる, 引用文献100)。HIV薬物の最新状況の総説が出版されている(De clercqによる, 引用文献101)。
いくつかのインドール誘導体(例えば、インドール−3−スルホン、ピペラジノインドール、ピラジノインドール、および5H−インドロ[3,2−b][1,5]ベンゾチアゼピン誘導体を含む)は、HIV−1逆転写酵素インヒビターとして報告されている(Greenleeらによる, 引用文献1;Williamsらによる, 引用文献2;Romeroらによる, 引用文献3;Fontらによる, 引用文献17;Romeroらによる, 引用文献18;Youngらによる, 引用文献19;Geninらによる, 引用文献20;Silvestriらによる, 引用文献21)。インドール2−カルボキサミドはまた、細胞接着およびHIV感染症のインヒビターとして記載されている(Boschelliらによる, 米国特許第5,424,329号, 引用文献4)。3−置換インドール天然物(セミココリジノール((Semicochliodinol)AおよびB、ジデメチルアステリキノン(didemethylasterriquinone)、およびイソココリジノール(isocochliodinol))は、HIV−1プロテアーゼのインヒビターとして開示されている(Fredenhagenらによる, 引用文献22)。
構造的に関連するアザ−インドールアミド誘導体が、これまでに開示されている(Katoらによる, 引用文献23;Levacherらによる, 引用文献24;Dompe Spaによる, WO-09504742, 引用文献5(a);SmithKline Beecham PLCによる, WO-09611929, 引用文献5(b);Schering Corp.による, US-05023265, 引用文献5(c))。しかしながら、これらの構造は、それらがオキソアセトアミド誘導体よりもむしろアザ−インドールモノ−アミドである点で本発明で特許請求する構造とは異なる。また、ウイルス感染症(特に、HIV)を処置するための、これらの化合物の使用に関する記載は存在しない。Bernd NickelらによるPCT国際特許出願WO9951224(引用文献107)は、癌の処置のためのN−インドリルグリオキサミドを記載する。これらの化合物のいくつかはN−ヘテロアリールまたはN−アリールのピペラジンを含むが、他の位置での置換パターンは本発明の範囲外である。
本発明の化合物は、外部ウイルスエンベロープタンパク質gp120と結合し、そしておそらく細胞受容体CD4の認識を干渉することによって該ウイルス侵入プロセスを妨害することによって、HIV侵入を抑制する。このクラスの化合物は、HIV−1の様々な実験的な菌株および臨床的な菌株に対する抗ウイルス活性を有し、そしてHIV感染症を処置するのに有効であると報告されている(Hannaらによる, Abstract 141 presented at the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, CA, 2004年2月8〜11日;Linらによる, Poster 534 presented at the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, CA, 2004年2月8〜11日;Hannaらによる, Poster 535 presented at the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, CA, 2004年2月8〜11日を参照)。
N−(3−アリール−3−オキソ)アセチルピペリジンが開示されている。Blairらによる, 米国特許第6,469,006号;Wangらによる, 米国特許第6,476,034号;Wangらによる, 米国特許第6,632,819号; Wallaceらによる, 米国特許第6,573,262号(米国特許出願09/888,686(2001年6月25日出願)の一部継続出願);Wangらによる, 米国特許出願番号10/214,982(2002年8月7日出願)(米国特許出願番号10/038,306(2002年1月2日出願)の一部継続出願);Wangらによる, 国際特許出願WO 03/092695(2003年11月13日公開);Kadowらによる, 国際特許出願WO 04/000210(2003年12月31日公開);Regueiro-Renらによる, 国際特許出願WO 04/011425(2004年2月5日公開);Wangらによる, 米国特許出願20040063744(2004年4月1日公開)を参照。これらの引用文献のうちのいずれも、本発明の新規な化合物、またはHIV感染症を抑制するためのそれらの使用を、開示も示唆もしていない。
(引用文献)
(特許)
1. Greenlee, W. J.; Srinivasan, P. C.による, Indole reverse transcriptase inhibitors. 米国特許第5,124,327号。
2. Williams, T. M.; Ciccarone, T. M.; Saari, W. S.; Wai, J. S.; Greenlee, W. J.; Balani, S. K.; Goldman, M. E.; Theohrides, A. D.による, Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. 欧州特許第530907号。
3. Romero, D. L.; Thomas, R. C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181。
4. Boschelli, D. H.; Connor, D. T.; Unangst, P. C. による, Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. 米国特許第5,424,329号。
5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L.による, Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J.による, Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C.による, Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. 米国特許第5,023,265号。
(他の刊行物)
6. Larder, B. A.; Kemp, S. D.による, Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155-1158。
7. Gulick, R. M.による, Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474。
8. Kuritzkes, D. R.による, HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67。
9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P. J.による, Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1049-1061。
10. Schinazi, R. F.; Larder, B. A.; Mellors, J. W.による, Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5, 129-142。
11. Vacca, J. P.; Condra, J. H.による, Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272。
12. Flexner, D.による, HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292。
13. Berkhout, B.による, HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sci., 1999, 6, 298-305。
14. Ren, S.; Lien, E. J.による, Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 51, 1-31。
15. Pedersen, O. S.; Pedersen, E. B.による, Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 10, 285-314。
16. (a) De Clercq, E.による, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E.による, Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45。
17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J. J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J. J.; Sarobe, P.およびBorras, F.による, Indoles and pyrazino[4,5-b]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971。
18. Romero, D. L.; Morge, R. A.; Genin, M. J.; Biles, C.; Busso, M,; Resnick, L.; Althaus, I. W.; Reusser, F.; Thomas, R. CおよびTarpley, W. G.による, Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamido-1H-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl)amino]-pyridinyl]piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505-1508。
19. Young, S. D.; Amblard, M. C.; Britcher, S. F.; Grey, V. E.; Tran, L. O.; Lumma, W. C.; Huff, J. R.; Schleif, W. A.; Emini, E. E.; O'Brien, J. A.; Pettibone, D. J.による, 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491-496。
20. Genin, M. J.; Poel, T. J.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, I.; Keiser, B. J.; Kopta, L. A.; Friis, J. M.; Reusser, F.; Adams, W. J.; Olmsted, R. A.; Voorman, R. L.; Thomas, R. C.およびRomero, D. L.による, Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267-5275。
21. Silvestri, R.; Artico, M.; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M. E.; Pani, A.; De Montis, AおよびLa Colla, P.による, Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139-148。
22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, HおよびHug, P. J.による, Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395-401。
23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H.による, New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357。
24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G.による, Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440。
25. Shadrina, L. P.; Dormidontov, Yu. P.; Ponomarev, V, G.; Lapkin, I. I.による, Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206-1209。
26. Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N.による, Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106。
27. (a) Desai, M.; Watthey, J. W. H.; Zuckerman, M.による, A convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85-86。(b) Adamczyk, M.; Fino, J. R.による, Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474。(c) Rossen, K.; Weissman, S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J.による, Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422。(d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A.による, Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662。
28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M.による, 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1, 91-93。
29. Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K.による, Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 134-137。
30. Schneller, S. W.; Luo, J.-K.による, Synthesis of 4-amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1,7-Dideazaadenine) and 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol (1,7-Dideazahypoxanthine). J. Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048。
31. Shiotani, S.; Tanigochi, K.による, Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo[2,3-b]-, -[3.2-b]-, -[2.3-c]- and -[3,2-c]pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, 901-907。
32. Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y.による, Regioselective functionalization of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663。
33. Klemm, L. H.; Hartling, R.による, Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chem., 1976, 13, 1197-1200。
34. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S.による, Synthesis of 4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J. Med. Chem., 1982, 25, 1258-1261。
35. (a) Regnouf De Vains, J. B.; Papet, A. L.; Marsura, A.による, New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem., 1994, 31, 1069-1077。(b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M.による, Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993, 36, 1005-1016。(c) Profft, V. E.; Rolle, W.による, Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, 283 (11), 22-34。
36. Nesi, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F.による, A new one step synthetic approach to the isoxazolo[4,5-b]pyridine system. Synth. Comm., 1992, 22, 2349-2355。
37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R. I.による, Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med. Chem., 1976, 19, 1378-1381。(b) Barker, G.; Ellis, G. P.による, Benzopyrone. Part I. 6-Amino- and 6-hydroxy-2-subtituted chromones. J. Chem. Soc., 1970, 2230-2233。
38. Ayyangar, N. R.; Lahoti, R. J.; Daniel, T.による, An alternate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole. Org. Prep. Proced. Int., 1991, 23, 627-631。
39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M.による, Ambident heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352。
40. Chen, B. K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D.による, Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol., 1994, 68, 654-660。
41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A.による, “The Practice of Peptide Synthesis” 2nd Ed., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, Germany, 1994。
42. Albericio, F.らによる, J. Org. Chem. 1998, 63, 9678。
43. Knorr, R.らによる, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927。
44. (a) Jaszay Z. M.らによる, Synth. Commun., 1998, 28, 2761およびその中の引用文献; (b) Bernasconi, S.らによる, Synthesis, 1980, 385。
45. (a) Jaszay Z. M.らによる, Synthesis, 1989, 745およびその中の引用文献; (b) Nicolaou, K. C.らによる, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1669。
46. Ooi, T.らによる, Synlett. 1999, 729。
47. Ford, R. E.らによる, J. Med. Chem. 1986, 29, 538。
48. (a) Yeung, K.-S.らによる, Bristol-Myers Squibb Unpublished Results. (b) Wang, W.らによる, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501。
49. Brook, M. A.らによる, Synthesis, 1983, 201。
50. Yamazaki, N.らによる, Tetrahedron Lett. 1972, 5047。
51. Barry A. Buninによる,“The Combinatorial Index” 1998 Academic Press, San Diego / London pages 78-82。
52. Richard C. Larockによる, Comprehensive Organic Transormations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York。
53. M. D. Mullicanらによる, J. Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194。
54. Protective groups in organic synthesis 3rd ed. / Theodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wuts.による, New York: Wiley, 1999。
55. Katritzky, Alan R., Lagowski, Jeanne M.による, The principles of heterocyclic Chemistry New York: Academic Press, 1968。
56. Paquette, Leo A.による, Principles of modern heterocyclic chemistry New York: Benjamin。
57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.による, Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1st ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1984. 8v。
58. Katritzky, Alan R.らによる, Handbook of heterocyclic 1st ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1985。
59. Davies, David I.による, Aromatic Heterocyclic Oxford; New York: Oxford University Press, 1991。
60. Ellis, G. P.による, Synthesis of fused Chichester [Sussex]; New York: Wiley, c1987-c1992. Chemistry of heterocyclic compounds; v.47。
61. Joule, J. A., Mills, K., Smith, G. F.による, Heterocyclic Chemistry, 3rd ed London; New York Chapman & Hall, 1995。
62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V.による, Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995。
63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds 1st ed. Oxford; New York: Pergamon, 1996. 11v. in 12: ill.; 28 cm。
64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried.による, The chemistry of heterocycles : structure, reactions, syntheses, and applications Stuttgart; New York: G. Thieme, 1995。
65. Grimmett, M. R.による, Imidazole and benzimidazole Synthesis London; San Diego: Academic Press, 1997。
66. Advances in heterocyclic chemistry. Published in New York by Academic Press, starting in 1963-present。
67. Gilchrist, T. L.(Thomas Lonsdale)による, Heterocyclic chemistry 3rd ed. Harlow, Essex: Longman, 1997, 414 p: ill.; 24 cm。
68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P.による, Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53。
69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J.による, The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) (1997), 50, 1-652。
70. Stille, J. K.による, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524。
71. Norio Miyaura and Akiro Suzukiによる, Chem. Rev. 1995, 95, 2457。
72. Home, D. A.による, Heterocycles 1994, 39, 139。
73. Kamitori, Y.らによる, Heterocycles, 1994, 37(1), 153。
74. Shawali, J.による, Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989。
75. a) Kende, A. S.らによる, Org. Photochem. Synth. 1972, 1, 92。b) Hankes, L. V.による, Biochem. Prep. 1966, 11, 63。c) Synth. Meth. 22, 837。
76. Hultonらによる, Synth. Comm. 1979, 9, 789。
77. Pattanayak, B. K.らによる, Indian J. Chem. 1978, 16, 1030。
78. Chemische Berichte, 1902, 35, 1545。
79. Chemische Berichte Ibid, 1911, 44, 493。
80. Moubarak, I., Vessiere, R.による, Synthesis 1980, Vol. 1, 52-53。
81. Ind J. Chem. 1973, 11, 1260。
82. Roomiらによる, Can J. Chem. 1970, 48, 1689。
83. Sorrel, T. N.による, J. Org. Chem. 1994, 59, 1589。
84. Nitz, T. J.らによる, J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832。
85. Bowden, K.らによる, J. Chem. Soc. 1946, 953。
86. Nitz, T. J.らによる, J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832。
87. Scholkopfらによる, Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333。
88. (a) Behun, J. D.; Levine, R.による, J. Org. Chem. 1961, 26, 3379。(b) Rossen, K.; Weissman, S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J.による, Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422。(c) Jenneskens, L. W.; Mahy, J.; den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J.による, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97。
89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A.による, Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662。
90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J. R.による, Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474。(b) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem., in press。
91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H.による, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245。
92. Furber, M.; Cooper, M. E.; Donald, D. K.による, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354。
93. Blair, Wade S.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Lin, Pin-fang; Spicer, Timothy P.; Wallace, Owen B.; Wang, Hui; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Yeung, Kap-sun.による, Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives., 米国特許第6,469,006号. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives. PCT国際特許出願(PCT/US00/14359), WO 0076521 A1 (2000年5月24日出願、2000年12月21日公開)。
94. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A.による, Antiviral azaindole derivatives., 米国特許第6476034号; Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A.による, Preparation of antiviral azaindole derivatives. PCT国際特許出願(PCT/US01/02009), WO 0162255 A1 (2001年1月19日出願、2001年8月30日公開)。
95. Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yeung, Kap-Sun; Pearce, Bradley C.; Meanwell, Nicholas A.; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhiweiによる, Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives., 米国特許出願番号10/027,612 (2001年12月19日出願)(米国特許出願番号09/888,686 (2001年6月25日出願)の一部継続出願)(PCT国際特許出願(PCT/US01/20300), WO 0204440 A1 (2001年6月26日出願、2002年1月17日公開)に対応)。
96. J. L. Marco, S. T. IngateおよびP. M. Chinchonによる, Tetrahedron 1999, 55, 7625-7644。
97. C. Thomas, F. OrecherおよびP.Gmeinerによる, Synthesis 1998, 1491。
98. M. P. Pavia, S. J. Lobbestael, C. P. Taylor, F. M. HershensonおよびD. W. Miskell.
99. Buckheit, Robert W.による, Jr. Expert Opinion on Investigational Drugs 2001, 10(8), 1423-1442。
100. Balzarini, J.; De Clercq, E.による, Antiretroviral Therapy 2001, 31-62。
101. E. De clercqによる, Journal of Clinical Virology, 2001, 22, 73-89。
102. Merour, Jean-Yves; Joseph, Benoit.による, Curr. Org. Chem. (2001), 5(5), 471-506。
103. T. W. von Geldernらによる, J. Med. Chem. 1996, 39, 968。
104. M. Abdaouiらによる, Tetrahedron 2000, 56, 2427。
105. W. J. Spillaneらによる, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 3, 677。
106. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Yin, Zhiwei.による, Composition and Antiviral Activity of Substituted Azaindoleoxoacetic Piperazine Derivatives., 米国特許出願番号10/214,982 (2002年8月7日出願) (米国特許出願番号10/038,306 (2002年1月2日出願)の一部継続出願) (PCT国際特許出願(PCT/US02/00455), WO 02/062423 A1 (2002年1月2日出願, 2002年8月15日公開)に対応)。
107. Preparation of indolylglyoxylamides as antitumor agents, Nickel, Bernd; Szelenyi, Istvan; Schmidt, Jurgen; Emig, Peter; Reichert, Dietmar; Gunther, Eckhard; Brune, Kayによる, PCT国際特許出願WO 9951224 (1999年10月14日公開)。
(本発明の概要)
本発明は、式Iの化合物、それらの医薬製剤、およびウイルス(例えば、HIV)を患っているかまたは患い易い患者におけるそれらの使用を含む。式Iの化合物(その非毒性の医薬的に許容し得る塩を含む)は、以下に記載する式および意味を有する。
本発明は、式Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩を含み、これらは有効な抗ウイルス薬(特に、HIVのインヒビター)である。
1実施態様は、式I:
Figure 2007516205
の化合物およびその医薬的に許容し得る塩であって、ここで、式中、
Zは、式:
Figure 2007516205
であり;
Qは、
Figure 2007516205
からなる群から選ばれ;
は、水素であり;
、R、RおよびRは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、COOR、XRおよびBからなる群から選ばれ;
mは、2であり;
は、Oであるかまたは存在せず;
は、水素であり;
10は、(C1〜6)アルキル、−CHCN、−CHCOOH、−CHC(O)NR1112、フェニルおよびピリジニルからなる群から選ばれ;
11およびR12は各々独立して、Hまたは(C1〜3)アルキルであり;
- -は、炭素−炭素結合であり;
Aは、シンノリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アザベンゾフリル、およびフタラジニルからなる群から選ばれ、これらの各々は場合により、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノまたはハロゲンから独立して選ばれる1または2個の基で置換され得て;
−W−は、式:
Figure 2007516205
であり;
15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22は各々独立してHであるかあるいはそれらの1つはメチルであり;
Bは、C(O)NR1112C(=NH)NHNHC(O)−R10、C(=NH)シクロプロピル、C(=NOH)NH、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、該ヘテロアリールは独立して場合によりFから選ばれる置換基で置換され;
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選ばれ;
Fは、(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルコキシ、シアノ、COOR、−CONR1112、−CHCN、−CHCOOH、−CHC(O)NR1112、フェニル、およびピリジニルからなる群から選ばれ;
およびRは独立して、水素および(C1〜6)アルキルからなる群から選ばれ;
Xは、Oであり;
但し、
Aがピリジニルまたはピリミジニルであって、Qが式:
Figure 2007516205
である場合には、RはBである。
別の実施態様は、式Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩であって、式中、
15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22は、Hであり;
は、存在せず;
Aは、式:
Figure 2007516205
からなる群の要素から選ばれ;ここで、
Xwは結合位置であり、そして各要素は独立して、場合によりメチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミン、およびハロゲンからなる群から選ばれる1個の基で置換され;
Qは、式:
Figure 2007516205
からなる群から選ばれ;
但し、
Qが式:
Figure 2007516205
である場合には、Rは水素、メトキシまたはハロゲンであり;RおよびRは水素であり;そして、Rは水素、ハロゲン、シアノ、COOR、XRおよびBからなる群から選ばれるか;
Qが式:
Figure 2007516205
である場合には、Rは水素、メトキシまたはハロゲンであり;Rは水素であり;そして、Rは水素、ハロゲン、シアノ、COOR、XRおよびBからなる群から選ばれるか;あるいは、
Qが、式:
Figure 2007516205
である場合には、RおよびRは各々水素であり;そして、Rは水素、ハロゲン、シアノ、COOR、XRおよびBからなる群から選ばれる。
別の実施態様は、
Bは、C(O)NR1112およびヘテロアリールからなる群から選ばれ;ここで、該ヘテロアリールは独立して場合によりFから選ばれる置換基で置換され;
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選ばれる、
式Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
別の実施態様は、
Bはヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは独立して場合によりFから選ばれる置換基で置換される、
式Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
別の実施態様は、
Aは、式:
Figure 2007516205
(式中、Xwは結合位置である)
からなる群から選ばれる、
式Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
別の実施態様は、
Bはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは独立して場合によりFから選ばれる置換基で置換され;そして、
ヘテロアリールは、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる、
式Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
別の実施態様は、
Bはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは独立して場合によりFから選ばれる置換基で置換され;そして、
ヘテロアリールはトリアゾリルからなる群から選ばれる、
式Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
別の実施態様は、Fがメチルである、式Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
別の実施態様は、
請求項1記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の抗ウイルス的に有効な量、および1個以上の医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈物を含み;
場合により更に、
(a)AIDS抗ウイルス薬;
(b)抗感染症薬;
(c)免疫調節薬;および,
(d)HIV侵入インヒビター
からなる群から選ばれるAIDS処置薬の抗ウイルス的に有効な量を含む、
医薬組成物である。
別の実施態様は、
HIVウイルスに感染した哺乳動物の処置方法であって、
式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の抗ウイルス的に有効な量、および1個以上の医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈物;並びに、
場合により、AIDS抗ウイルス薬、抗感染症薬、免疫調節薬、およびHIV侵入インヒビターからなる群から選ばれるAIDS処置薬の抗ウイルス的に有効な量と組み合わせて該哺乳動物に投与することを含む、
該方法である。
(本発明の詳細な記載)
本発明の化合物は不斉中心を有し得て、従ってジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在するので、本発明は、それら混合物に加えて、式Iの化合物の個々のジアステレオマーおよびエナンチオマーの形態を含む。
(定義)
本明細書および特許請求の範囲内で使用する用語「C1〜6アルキル」とは(特に断らない限り)、直鎖または分枝のアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、アミル、ヘキシルなど)を意味する。
「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素を意味する。
「アリール」基は、完全に共役したパイ電子系を有する、全ての炭素単環または縮合環の多環(すなわち、炭素原子の隣接対を共有する環)を意味する。例えば、フェニル、ナフタレニル、およびアントラセニルであるアリール基を挙げられるが、これらに限定されない。該アリール基は、置換または無置換であり得る。置換されている場合に、該置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、C−アミド、N−アミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−NR(ここで、RおよびRは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、C−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選ばれ、そして組み合わさって5−もしくは6員のヘテロ脂環式環である)から選ばれる1個以上が好ましい。
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」基は、環内に窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる1個以上の原子を有し、加えて、完全に共役したパイ電子系を有する、単環または縮合環(すなわち、原子の隣接対を共有する環)を意味する。特に断らなければ、該ヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合し得る。用語「ヘテロアリール」とは、当該分野において知られる通りN−オキシドが化学的にあり得る場合には、親ヘテロアリールのN−オキシドを包含すると意図するべきである。ヘテロアリール基は例えば、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、およびテトラゾリルを挙げられるが、これらに限定されない。置換される場合には、該置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、C−アミド、N−アミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、および−NR(ここで、RおよびRは上で定義するとおりである)から選ばれる1個以上であることが好ましい。
本明細書中で使用する「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる1個以上の原子を環内に有する、単環基または縮合環基を意味する。環は、結合の安定な配置を与え、そして存在しない系を包含することを意図しない環から選らばれる。該環はまた、1個以上の二重結合を有し得る。しかしながら、該環は、完全に共役したパイ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例としては、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3−ピロリジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロピラニルを挙げられるが、これらに限定されない。置換されている場合には、該置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、C−チオアミド、N−アミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ、および−NR(ここで、RおよびRは上で定義する通りである)から選ばれる1個以上であることが好ましい。
「アルキル」基とは、直鎖および分枝の基を有する飽和脂肪族炭化水素を意味する。該アルキル基は、1〜20個の炭素原子を有することが好ましい(数値的な範囲(例えば、「1〜20」)が本明細書中に記載されている場合には、基(この場合は、アルキル基)が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など(20個までの炭素原子を含む)を含み得ることを意味する)。1〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルがより好ましい。1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルが最も好ましい。該アルキル基は、置換または無置換であり得る。置換されている場合には、該置換基は、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、C−チオアミド、N−アミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個別に選ばれる1個以上であったり、組み合わさって5−または6−員のヘテロ脂環式環であることが好ましい。
「シクロアルキル」基とは、1個以上の環が完全に共役したパイ電子系を有しない、全ての炭素単環または縮合環(すなわち、炭素原子の対を共有しそして隣接する環)を意味する。シクロアルキル基としては例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロへキサン、シクロへキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、およびアダマンタンを含むが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換または無置換であり得る。置換されている場合には、該置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、C−チオアミド、N−アミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ、および−NR(ここで、RおよびRは上で定義するとおりである)から個別に選ばれる1個以上であることが好ましい。
「アルケニル」基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素二重結合からなる、上で定義するアルキル基を意味する。
「アルキニル」基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素三重結合からなる、上で定義するアルキル基を意味する。
「ヒドロキシ」とは、−OH基を意味する。
「アルコキシ」基とは、本明細書中で定義する、−O−アルキル基および−O−シクロアルキル基の両方を意味する。
「アリールオキシ」基とは、本明細書中で定義する、−O−アリール基および−O−ヘテロアリール基の両方を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」基とは、ヘテロアリールが本明細書中で定義するとおりである、ヘテロアリール−O−基を意味する。
「ヘテロ脂環式オキシ」基とは、ヘテロ脂環式が本明細書中で定義するとおりである、へテロ脂環式−O−を意味する。
「チオヒドロキシ」基とは、−SH基を意味する。
「チオアルコキシ」基とは、本明細書中で定義する、S−アルキル基および−S−シクロアルキル基の両方を意味する。
「チオアリールオキシ」基とは、本明細書中で定義する、−S−アリール基および−S−ヘテロアリール基を意味する。
「チオヘテロアリールオキシ」基とは、ヘテロアリールが本明細書中で定義する通りである、ヘテロアリール−S−基を意味する。
「チオへテロ脂環式オキシ」基とは、へテロ脂環式が本明細書で定義する通りである、ヘテロ脂環式−S−基を意味する。
「カルボニル」基とは、−C(=O)−R’’基(ここで、R’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環内炭素と結合する)およびヘテロ脂環式(環内炭素と結合する)(各々は、本明細書中で定義する通りである)からなる群から選ばれる)を意味する。
「アルデヒド」基とは、R’’が水素であるカルボニル基を意味する。
「チオカルボニル」基とは、−C(=S)−R’’(ここで、R’’は、本明細書中に定義する通りである)を意味する。
「ケト」とは、−CC(=O)C−基(ここで、C=Oの片側および両側の炭素が、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基もしくはヘテロ脂環式の炭素であり得る)を意味する。
「トリハロメタンカルボニル」基とは、ZがハロゲンであるZCC(=O)−基を意味する。
「C−カルボキシ」基とは、R’’が本明細書中で定義する通りである、−C(=O)O−R’’基を意味する。
「O−カルボキシ」基とは、R’’が本明細書中で定義する通りである、R’’C(−O)O−基を意味する。
「カルボン酸」基とは、R’’が本明細書中で定義する通りである、C−カルボキシ基を意味する。
「トリハロメチル」基とは、Zが本明細書中で定義するハロゲンである、−CZ基を意味する。
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Zが上で定義する通りである、ZCS(=O)−を意味する。
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、ZおよびRが本明細書中で上で定義する通りである、ZCS(=O)−基を意味する。
「スルフィニル」基とは、R’’が本明細書中で定義する通りであって、加えて(−S(O)−)とのみ結合する、−S(=O)−R’’を意味する。
「スルホニル」基とは、R’’が本明細書中で定義する通りであって、加えて(−S(O)−)とのみ結合する、−S(=O)−R’’を意味する。
「S−スルホンアミド」基とは、RおよびRが本明細書中で定義する通りである、−S(=O)NRを意味する。
「N−スルホンアミド」基とは、Rが本明細書中で定義する通りである、R’’S(=O)NR−基を意味する。
「O−カルバミル」基とは、本明細書中で定義する通りである−OC(=O)NRを意味する。
「N−カルバミル」基とは、RおよびRが本明細書中で定義する通りである、ROC(=O)NR基を意味する。
「O−チオカルバミル」基とは、RおよびRが本明細書中で定義する通りである、−OC(=S)NR基を意味する。
「N−チオカルバミル」基とは、RおよびRが本明細書中で定義する通りである、ROC(=S)NR−基を意味する。
「アミノ」基とは、−NH基を意味する。
「C−アミド」基とは、RおよびRが本明細書中で定義する通りである、−C(=O)NR基を意味する。
「C−チオアミド」基とは、RおよびRが本明細書中で定義する通りである、−C(=S)NR基を意味する。
「N−アミド」基とは、RおよびRが本明細書中で定義する通りである、RC(=O)NR−基を意味する。
「ウレイド」基とは、RおよびRが本明細書中で定義する通りであり、そしてRy2がRおよびRと同じであると定義する、−NRC(=O)NRy2基を意味する。
「チオウレイド」基とは、RおよびRが本明細書中で定義する通りであり、そしてRy2がRおよびRと同じであると定義する、−NRC(=S)NRy2基を意味する。
「グアニジノ」基とは、RおよびRが本明細書中で定義する通りである、−RNC(=N)NRy2基を意味する。
「グアニル」基とは、RおよびRが本明細書中で定義する通りである、RNC(=N)−基を意味する。
「シアノ」基とは、−CN基を意味する。
「シリル」基とは、R’’が本明細書中で定義する通りである、−Si(R’’)を意味する。
「ホスホニル」基とは、Rが本明細書中で定義する通りである、P(=O)(OR)基を意味する。
「ヒドラジノ」基とは、R、RおよびRy2が本明細書中で定義する通りである、−NRNRy2基を意味する。
いずれかの2つの隣接するR基は組み合わさって、最初にR基を有する環と縮合した、別のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環を形成し得る。
ヘテロアリール系中の窒素原子は「ヘテロアリール環内二重結合に関与」し得て、そしてこのことは、5員環ヘテロアリール基を含む2個の互変異性構造内の二重結合の形態を意味する、と知られる。これは、窒素が当該分野における化学者によって十分に理解されるように置換され得るかどうかを意味する。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合の公知の一般的な原理に基づく。特許請求の範囲は、不安定であったりまたは文献に基づくと存在することができないことが知られる構造を包含しないと理解する。
本明細書中に開示する化合物の生理学的に許容し得る塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語「医薬的に許容し得る塩」とは、非毒性塩基付加塩を含むと意図する。適当な塩とは、有機および無機の酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などを含むが、これらに限定されない)由来の塩を含む。本明細書中で使用する用語「医薬的に許容し得る塩」とはまた、酸性基(例えば、カルボン酸)の塩を含むことを意図する。ここで、対イオンは、アンモニウム、アルカリ金属(特に、ナトリウムまたはカリウム)塩;アルカリ土類金属(特に、カルシウムまたはマグネシウム)塩;適当な有機塩基(例えば、低級アルキルアミン(例えば、メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど))の塩;または、置換された低級アルキルアミン(例えば、ヒドロキシル−置換アルキルアミン(例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、またはトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン))または塩基(例えば、ピペリジンまたはモルホリン)との塩を含む。
本発明の方法において、用語「抗ウイルス的に有効な量」とは、意義ある患者の利点(すなわち、HIV感染症の抑制を特徴とする急性疾患の治癒)を示すのに十分な該方法の個々の活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分について適用する場合には、該用語は、活性成分の単独の量を意味する。組み合わせて使用する場合には、該用語は、組み合わせて、連続的に、または同時に投与する場合のいずれかにおいて、治療学的な効果を与える活性成分の組み合わせ量を意味する。本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語「処置する、処置するため、処置」とは、HIV感染症と関係する疾患を予防しまたは軽減することを意味する。
本発明はまた、AIDSの処置に有用な1個以上の薬物と該化合物との組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、曝露前および/または曝露後の期間のいずれかで、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、またはワクチン(例えば、以下の表中のもの)の有効な量と組み合わせて、有効に投与することができる。
本発明はまた、該化合物を併用療法において与える方法をも包含する。すなわち、該化合物を、AIDSおよびHIV感染症を処置するのに有効な他の薬物と組み合わせて(但し、別々にする)使用することができる。これらの薬物のいくつかは、HIV結合インヒビター、CCR5インヒビター、CXCR4インヒビター、HIV細胞融合インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、HIVヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、発芽および成熟のインヒビター、免疫調節薬、および抗感染薬を含む。これらの併用方法において、本発明の化合物は通常、他の薬物と組み合わせて毎日、1〜100mg/体重kgの1日用量を与える。該他の薬物は通常、治療学的に使用する量で与える。しかしながら、該具体的な投与レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
表2は、本発明に適当なAIDSおよびHIV感染症を処置するのに有効ないくつかの薬物を例示する。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
加えて、本明細書中の本発明の化合物は、AIDSを処置するための別のクラスの薬物(これは、HIV侵入インヒビターと呼ばれる)と組み合わせて使用することができる。該HIV侵入インヒビターとしては例えば、DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), 頁1355-1362; CELL, Vol. 9, 頁243-246, Oct. 29, 1999;DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, 頁183-194, およびMeanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.による, Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461中に記載されている。
本発明の化合物と、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、HIV侵入インヒビターまたはワクチンとの組み合わせの範囲は、上記の表中の例示に限定されるものではないが、実際にはAIDSの処置に有効ないずれかの医薬組成物とのいずれかの組み合わせを含むと理解される。
好ましい組み合わせは、本発明の化合物と、HIVプロテアーゼのインヒビターおよび/またはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビターを用いる同時処置または交替処置であるか、あるいは該化合物を、HIV逆転写酵素の1個または2個のヌクレオシドインヒビターと組み合わせることができる。使用可能な薬物の例示からの組み合わせにおいて任意の第4番目の成分を加えることができる。HIVプロテアーゼの好ましいインヒビターは、レヤターゼ(登録商標)(アタザナビル硫酸)である。レヤターゼ(登録商標)は、1日に1回400mgの用量で通常投与するが、しかしこのものはまた、リトナビル(登録商標)と併用投与することができる。別の好ましいプロテアーゼインヒビターは、カレトラ(登録商標)である。HIV逆転写酵素の好ましい非ヌクレオシドインヒビターは、エファビレンツを含む。本発明の化合物は、例えばエムトリバ(Emtriva)(登録商標)(エムトリシタビン)およびビレッド(Viread)(登録商標)(テノフォビル・ジピボキシル(dipivoxil))と併用投与することできる。これらの化合物は典型的には、それぞれ1日に1回200mgまたは300mgの用量で投与する。これらの組み合わせは、HIVの感染の速さおよび大きさを制限するのに予期しない効果を有し得る。
該併用において、本発明の化合物および他の活性薬は、別々にまたは併用して投与することができる。加えて、1個の要素の投与は、他の薬物の投与の前、同時またはその後に行なうことができる。
(略語)
以下の略語(これらのほとんどは、当該分野の当業者にとって良く知られる慣習的な略語である)を、本発明の記載および実施例中で用いる。使用する該略語のいくつかは、以下の通りである。
h=時間。
rt=室温。
mol=モル。
mmol=ミリモル。
g=グラム。
mg=ミリグラム。
mL=ミリリットル。
TFA=トリフルオロ酢酸。
DCE=1,2−ジクロロエタン。
CHCl=ジクロロメタン。
TPAP=テトラプロピルアンモニウムペルルテナート。
THF=テトラヒドロフラン。
DEPBT=3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン。
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン。
P−EDC=高分子に支持した1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド。
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド。
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド。
ヒューニッヒ塩(Hunig's Base)=N,N−ジイソプロピルエチルアミン。
mCPBA=メタ−クロロ過安息香酸。
アザインドール=1H−ピロロ−ピリジン。
4−アザインドール=1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン。
5−アザインドール=1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン。
6−アザインドール=1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン。
7−アザインドール=1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン。
PMB=4−メトキシベンジル。
DDQ=2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン。
OTf=トリフルオロメタンスルホノキシ。
NMM=4−メチルモルホリン。
PIP−COPh=1−ベンゾイルピペラジン。
NaHMDS=ナトリウムヘキサメチルジシラジド。
EDAC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド。
TMS=トリメチルシリル。
DCM=ジクロロメタン。
DCE=ジクロロエタン。
MeOH=メタノール。
THF=テトラヒドロフラン。
EtOAc=酢酸エチル。
LDA=リチウムジイソプロピルアミド。
TMP−Li=2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルリチウム。
DME=ジメトキシエタン。
DIBALH=ジイソブチルアルミニウムヒドリド。
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール。
CBZ=ベンジルオキシカルボニル。
PCC=クロロクロム酸ピリジニウム。
(化学)
本発明は、式Iの化合物、その医薬製剤、およびHIV感染症を患っているかまたは患い易い患者におけるそれらの使用を含む。式Iの化合物は、その医薬的に許容し得る塩を含む。
置換インドールまたはアザインドールオキソ酢酸N−ヘテロアリールピペラジン含有アナログの該製造法およびそれらの抗HIV−1活性を、以下に記載する。反応式Aは、請求項1記載の化合物の製造を完成する典型的な方法である。適当なオキソ酢酸を所望するN−アリールピペラジンまたはその酸塩とカップリングすることは、工程Dにおいて記載する様々な条件を用いて行なうことができる。
Figure 2007516205
工程D.
反応式A由来の酸中間体Z−OH(これはまた、中間体QC(O)C(O)OHとして示すこともできる)または反応式1a〜1eの工程C由来のそれぞれ4a〜eを、反応式Aおよび1a〜1eに示す置換ピペラジン、H−W−A、または保護ピペラジン(例えば、1−ピペラジンカルボン酸t−ブチル(Boc−ピペラジン、H−W−tBoc)のいずれかと、反応式(ここで、Wは式I中のWに対応し、そしてHは水素である)に示す通りに、カップリングする。それらは、標準的なアミド結合またはペプチド結合を生成するカップリング試薬を用いて、酸とカップリングすることができる。テトラヒドロフラン中でのEDACとトリエチルアミン、またはクロロホルム中でのBOPClとジイソプロピルエチルアミンの組み合わせは最もよく用いられるが、しかし、DEPBTまたは他のカップリング試薬(例えば、PyBop)を使用することができる。別の有用なカップリング条件は、HATUを使用する(L.A. Carpinoらによる, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1994, 201-203;A. Virgilioらによる, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580-11581)。この試薬を用いる一般的な方法は、DMF中、酸(1当量)およびH−W−BocもしくはH−W−SO−AまたはHCl塩(2当量)を1時間〜2日間、rtで撹拌することである。HATU(2当量)を1回で加えて、次いでDMAP(3当量)を加える。該反応液をrtで2〜15時間撹拌した(反応の進行は、標準的な方法(すなわち、TLC、LC/MS)によって追跡する)。該混合物をろ紙を用いてろ過して、固体を集める。該ろ液を濃縮し、そして水を加える。該混合物を再びろ過し、そして該固体を水洗する。該固体を合わせて、そして水洗する。アミド結合カップリングのための多数の試薬が当該分野における有機化学者によって知られ、そしてこれらのほとんど全てが、カップリングしたアミド生成物を実現するのに利用可能である。
上記の通り、DEPBT(3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(通常、ヒューニッヒ塩基として知られる)は別の有効な方法であって、アミド結合を与え(工程D)、そして請求項1記載の化合物を与える。DEPBTは、アルドリッチ社から購入するか、あるいは引用文献28、Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M.による, Organic Lett., 1999, 1, 91-93の方法に従って製造する。典型的には、不活性溶媒(例えば、DMFまたはTHF)を使用するが、しかし、他の非プロトン性溶媒を使用することができる。
アミド結合構築反応は、上記の好ましい条件、以下のEDC条件、本明細書中に記載する他のカップリング条件、あるいは別法として置換基R〜Rの構築のために本明細書中で以下に記載するアミド結合構築のための条件またはカップリング試薬を用いて、行なうことができる。いくつかの具体的な非限定的な例を、本明細書中に示す。
別法として、該酸を、THF/エーテル中の過剰量のジアゾメタンを用いてメチルエステルに変換することができる。乾燥THF中の該メチルエステルを、中間体H−Wのリチウムアミドと反応することができる。H−W、Li−Wのリチウムアミドは、中間体1を氷水冷浴中で30分間、リチウムビストリメチルシリルアミドと反応することによって得る。別の反応性を所望する場合には、ナトリウムまたはカリウムのアミドを同様に得ることができ、そして使用することができる。他のエステル(例えば、エチル、フェニル、またはペンタフルオロフェニル)を使用することができ、そしてこれらは標準的な方法論を用いて得る。
該アミド結合構築反応は、上記の好ましい反応条件、以下に記載するEDC条件、本明細書中に記載する他のカップリング条件を用いるか、あるいは別法として置換基R〜Rの構築のために本明細書中で以下に記載するアミド結合構築のための条件またはカップリング試薬を用いることによって、行なうことができる。いくつかの具体的な非限定的な例を、本明細書中に示す。加えて、該酸をニートまたは触媒量のDMFを含有する溶媒(例えば、ベンゼンまたは塩化チオニル)中で塩化オキサリルを用いて、該酸に変換することができる。0℃〜還流温度の間の温度は、基質に応じて使用することができる。式Iの化合物は、第3級アミン(3〜10当量)(例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下、無水非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、THF、アセトニトリル、DMFなど)中、温度が0℃〜還流温度までの範囲で適当なH−W−Aと反応させることによって、結果生じる式Z−Clの化合物から得ることができる。ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはTHFが最も好ましい。該反応は、LC/MSによって追跡することができる。
多くの場合に、反応は中間体の1つだけの位置(例えば、R位)で示していることに注意すべきである。該反応は、様々な中間体の他の位置(例えば、R〜R)で使用することができると理解すべきである。具体例において示す反応条件および方法は、本明細書中の他の置換および他の変換を有する化合物にまで広く使用することができる。反応式Aおよび1a〜1eは、適当に置換されたQ(インドールおよびアザインドール)を用い、そしてそれを式Iの化合物に変換するための一般的な反応式を記載する。これらの反応式は非常に一般的であるが、他の順番(例えば、該反応式によって置換基R〜Rへ前駆体を運び、次いでそのものを最後の工程において式Iの化合物に変換する)もまた、本発明の企図する方法である。該方法の非限定的な例は、以下の反応式を伴う。ピペラジンアミドとオキサアセチル誘導体とのカップリングの方法は、Blair, Wang, WallaceまたはWangによる, 引用文献93-95および106のぞれぞれの中に記載されている。米国特許第6,469,006号(2002年10月22日特許付与);米国特許第6,476,034号(2002年11月5日特許付与);米国特許出願番号10/027,612(2001年12月19日出願)(これは、米国特許一部継続出願番号09/888,686(2001年6月25日出願)(PCT WO 02/04440(2002年1月17日公開)に対応する)である);および、米国特許出願番号10/214,982(2002年8月7日出願)(これは、米国特許一部継続出願番号10/038,306(2002年1月2日出願)(PCT WO 02/62423(2002年8月15日公開)に対応)である)中の完全な開示は、本発明の一部を構成する。これらの引用文献中でインドールまたはアザインドールオキソ酢酸をピペラジンアミドとカップリングするのに使用する方法は、N−ヘテロアリールピペラジンをピペラジンベンズアミドの代わりに使用することを除いて、本発明の化合物を得るのに同様に使用することができる。これらの出願から包含される製法は、出発物質の製造および変換(これらは、本発明の化合物の製造を可能とするのに有用である)を含むと記載する。
Z(これは、本発明の記載の式I中で定義する)の製造法は、Blair, Wang, Wallace, or Wangによる, 引用文献93〜95および106中にそれぞれ記載されている。米国特許第6,469,006号(2002年10月22日特許付与);米国特許第6,476,034号(2002年11月5日特許付与)(これは、米国特許一部継続出願番号09/888,686(2001年6月25日出願)(PCT WO 02/04440(2002年1月17日公開)に対応する)である);および、米国特許出願番号10/214,982(2002年8月7日出願)(これは、米国特許一部継続出願番号10/038,306(2002年1月2日出願)(PCT WO 02/62423(2002年8月15日公開)に対応)である)中のすべての開示は、本明細書の一部を構成する。
式Iの置換アザインドールQおよびZ、並びにそれらの製造に有用な中間体を構築するための別の一般的な製法を、以下の反応式中に示す。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
工程A.反応式1a〜1eにおいて、よく知られているバルトリ(Bartoli)反応(ここで、臭化ビニルマグネシウムをアリールまたはヘテロアリールのニトロ基と反応させて(例えば、1a〜1e)、示す5員窒素含有環を得る)によって、アザインドールまたはインドールの中間体2a〜2eの製造を示す。該変換を実施するための方法の詳細についての引用文献としては、以下のものを含む:Bartoliらによる, a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. e) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Taoによる, “A General Method for the Preparation of 4- and 6- Azaindoles”., Journal of Organic Chemistry 2002, 67 (7), 2345-2347; WO 02/62423 August 15, 2002 “Preparation and antiviral activity for HIV-1 of substituted azaindoleoxoacetylpiperazines”, Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Yin, Zhiwei。
好ましい方法において、THF(典型的には、1.0Mであるが、0.25〜3.0Mである)のビニルマグネシウムブロミド溶液を、−78℃でTHF中のニトロピリジン溶液に、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で滴下する。添加が完結後に、該反応温度を−20℃にまで昇温させ、次いでこのものを約12時間撹拌し、その後に20%塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチする。該反応液を酢酸エチルを用いて抽出し、次いでこのものを乾燥剤(例えば、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム)を用いる典型的な方法でワークアップする。生成物は、通常シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製する。最善の結果は通常、新たに調製したビニルマグネシウムブロミドを用いて達成される。ある場合に、ビニルマグネシウムクロリドを、ビニルマグネシウムブロミドの代わりに置き代えることができる。ある場合に、改変方法は、増大した収率を与えることがある。逆の添加方法を、時々使用することができる(該ニトロピリジン溶液を、ビニルグリニャール溶液に加える)。場合により、例えばジメトキシエタンまたはジオキサンなどの溶媒が有用であることが証明され得る。THF中のニトロ化合物をTHF中のビニルマグネシウムブロミドの1M溶液に−40℃で加える方法が、有益であることが証明され得る。TLCによる該反応の完結後に、該反応液を塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、そして標準的な方法によって精製する。この別方法に関する引用文献は、M. C. Pirrung, M. Wedel, およびY. Zhaoらによる, Syn. Lett. 2002, 143-145中に含まれる。
置換アザインドールは、文献中に記載する方法によって製造することができ、あるいは商業源から入手することができる。従って、中間体2a〜2dを製造する多数の方法が存在し、そして具体例は、例示するにはあまりにも多すぎる。関心ある多数の化合物の製造に関する方法論は、Blair, Wang, WallaceおよびWangによる, 引用文献93〜95および106の文献中にそれぞれ記載されている。7−アザインドールの製造に関する総説は、公開されている(Merourらによる, 引用文献102)。アザインドールの別製造法および中間体2を製造する一般的な方法は、以下の引用文献(以下のa〜k)中に記載されているものを含むが、これらに限定されない:
a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh.による, 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A.による, Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said.による, Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E.による, Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N.による, Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E.による, Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M.による, Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. による, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H.による, J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H.による, Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg 235-236、並びに本明細書中の引用文献; 本明細書中の下記の他の引用文献。式2eの出発インドール中間体(反応式10)は知られており、あるいは文献の方法(例えば、Gribble, G. による (引用文献24および99), Bartoliらによる (引用文献36), 引用文献37、または引用文献40のRichard A. Sundbergによる刊行物中に記載する方法に従って容易に製造する。インドール中間体の製造に関する他の方法としては、以下のものを含む:the Leimgruber-Batcho Indole synthesis (引用文献93); the Fisher Indole synthesis (引用文献94および95); the 2,3-rearrangement protocol developed by Gassman (引用文献96); the annelation of pyrroles (引用文献97); tin mediated cyclizations (引用文献98); and the Larock palladium mediated cyclization of 2-alkynyl anilines。インドール製造の多数の他の方法が知られており、そして当該分野における典型的な知識を有する化学者は容易に、式Iの化合物を製造するのに使用することができるインドールの製造に関する条件を容易に突き止めることができる。
Figure 2007516205
反応式1fは、反応式1a〜1c、反応式2〜7および一般式Q中の反応について使用される中間体を示す簡略方法を示す。反応式1fおよび更なる反応式の目的のために、1bを2b〜5bを製造するのに使用し、1cは2c〜5cを与え、そして1dは2d〜5dなどを与えると理解される。置換基Rは、アザインドールの場合にはR〜Rであり、そしてインドールの場合にはR〜Rである。以下の反応式における式中、置換基の1つは示すことがあり得るが、しかし、各式は適用を十分に保つため、適当な一般的なアザインドールまたはインドールであり得ると理解する。
工程B.
中間体3a〜eは、インドールまたはアザインドール(中間体2)を過剰量のClCOCOOMeと、AlCl(塩化アルミニウム)の存在下で反応させることによって製造することができる(Sychevaらによる, 引用文献26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N.)。この反応を実施するための正確な方法の更なる記載は、以下の文献中に含まれる:a) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Wong, Henry; Zhu, Juliang; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Taoによる, “An Effective Procedure for the Acylation of Azaindole at C-3.” J. Org. Chem. 2002, 67(17), 6226-6227; b) Tao Wangらによる, 米国特許第6,476,034 B2, “Antiviral Azaindole derivatives”, (2002年11月5日公開); c) W. Blair らによる, PCT国際特許出願WO 00/76521 A1 (2000年12月21日公開); d) O. Wallace らによる, PCT国際特許出願WO 02/04440A1 (2000年1月17日公開), Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106)。典型的に不活性溶媒(例えば、CHCl)を用いるが、しかし他の溶媒(例えば、THF、EtO、DCE、ジオキサン、ベンゼン、またはトルエン)が、単独でまたは混合物のいずれかで利用可能性を見出すことができる。他のシュウ酸エステル(例えば、シュウ酸のエチルまたはベンジルモノエステル)もまた、上で示すいずれかの方法に十分であり得る。より多くの親油性エステルは、水性抽出の間での単離が容易である。フェノール性または置換フェノール性(例えば、ペンタフルオロフェノール)エステルは、活性化することなく、HW−保護基(例えば、Boc−ピペラジン)の直接的なカップリングを可能とする。ルイス酸触媒(例えば、四塩化スズ、塩化チタン(IV)、および塩化アルミニウム)が工程Bにおいて使用されるが、塩化アルミウムが最も好ましい。別法として、アザインドールをグリニャール試薬(例えば、MeMgI(メチルマグネシウムヨード)、メチルマグネシウムブロミド、またはエチルマグネシウムブロミド、および亜鉛ハライド(例えば、ZnCl(塩化亜鉛)または臭化亜鉛)、続いて塩化オキサリルモノエステル(例えば、ClCOCOOMe(クロロオキソ酢酸メチル)または上記の別のエステル)を用いて処理して、アザインドールグリオキシルエステルを得た(Shadrinaらによる, 引用文献25)。シュウ酸エステル(例えば、シュウ酸メチル、シュウ酸エチル、または上記)を使用する。非プロトン性溶媒(例えば、CHCl、EtO、ベンゼン、トルエン、DCEなど)を、単独でまたはこの順序で組み合わせて使用することができる。塩化オキサリルモノエステルに加えて、塩化オキサリルそのものをアザインドールと反応させることができ、次いで更に適当なアミン(例えば、ピペラジン誘導体)と反応させる。
工程C.
メチルエステル(中間体3a〜3e、反応式1a〜1e)の加水分解により、中間体4のカリウム塩を得て、このものを反応式1a〜1eの工程Dに示す通りに、N−置換ピペラジン誘導体、H−W−Aとカップリングする。典型的な条件は、メタノール性またはエタノール性の水酸化ナトリウムを使用し、続いて様々なモル濃度(1M HClが好ましい)の塩酸を用いて注意深く酸性とする。該酸性化は、好ましい条件として上記する多くの場合には使用されない。水酸化リチウムまたは水酸化カリウムをまた使用することができ、そして水の量を変えて該アルコールに加えることができる。プロパノールまたはブタノールをまた、溶媒として使用することができる。周囲温度が十分でない場合には、溶媒の沸点までの高温を使用することができる。別法として、加水分解は、トリトンBの存在下、非極性溶媒(例えば、CHClまたはTHF)中で実施することができる。−78℃から溶媒の沸点までの温度を使用することができるが、−10℃が好ましい。エステル加水分解についての他の条件は、引用文献41において例示されており、そしての引用文献およびエステル加水分解についての条件の多数の両方が、当該分野における通常の知識の化学者にとってよく知られる。
工程BおよびCの別製法:
イミダゾリウムクロロアルミネート(Chloroaluminate):
我々は、イオン性液体の1−アルキル−3−アルキルイミダゾリウムクロロアルミネートが通常、インドールおよびアザインドールのフリーデル−クラフトタイプのアシル化を促進するのに有効であることを見出した。イオン性液体は、1−アルキル−3−アルキルイミダゾリウムクロリドを塩化アルミニウムと室温で激しく撹拌しながら混合することによって得た。塩化アルミニウムに対する1−アルキル−3−アルキルイミダゾリウムクロリドの1:2または1:3のモル比が好ましい。クロロオキソ酢酸メチルまたはクロロオキソ酢酸エチルを用いるアザインドールのアシル化について1つの特に有用なイミダゾリウムクロロアルミネートは、1−エチル−3−メチルイミダゾリウムクロロアルミネートである。該反応は典型的に周囲温度で行ない、そして該アザインドールグリオキシルエステルを単離することができる。より簡便には、我々は、該グリオキシルエステルをインシチュの周囲温度で長い反応時間(典型的には、終夜)加水分解して、アミド生成のための対応するグリオキシル酸(中間体4a〜4e)を得ることができる(反応式2)。
Figure 2007516205
代表的な実験方法は、以下の通りである:1−エチル−3−メチルイミダゾリウムクロリド(2当量;このものはTCIから購入し;窒素の気流下で秤量する)を、窒素雰囲気下、オーブン乾燥した丸底フラスコ中、r.t.で撹拌し、そしてこのものを塩化アルミニウム(6当量;Aldrichから購入したアンプル中にアルゴン下でパックした無水粉末;窒素の気流下で秤量することが好ましい)を加えた。該混合物を激しく撹拌して液体を得て、次いでアザインドール(1当量)を加えて、そして均一な混合物を得るまで撹拌した。該反応混合物にクロロオキソ酢酸エチルまたはクロロオキソ酢酸メチル(2当量)を滴下し、次いでこのものをr.t.で16時間撹拌した。その後に、該混合物を氷−水浴中で冷却し、そして該反応液を過剰量の水を注意深く加えることによってクエンチした。該沈降物をろ過し、水洗し、そしてこのものを高真空下で乾燥して、アザインドールグリコール酸を得た。ある場合には、1−エチル−3−メチルイミダゾリウムクロリドおよびクロロオキソ酢酸(各3当量)を必要とし得る。更なる例を有するより総括的な引用文献は、Yeung, Kap-Sun; Farkas, Michelle E.; Qiu, Zhilei; Yang, Zhong.による, Friedel-Crafts acylation of indoles in acidic imidazolium chloroaluminate ionic liquid at room temperature. Tetrahedron Letters (2002), 43(33), 5793-5795を含む。
関連引用文献: (1) Welton, T.による, Chem. Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D.による, Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 00/15594。
工程D.上記の通り。
多くの場合に、反応は中間体のほんの1つの位置(例えば、R位)について示すものであると注意すべきである。該反応は様々な中間体の他の位置(例えば、R〜R)で使用することができると理解すべきである。具体例中に示す反応条件および方法は、本明細書中の他の置換および他の変換を有する化合物に広く利用することができる。反応式1および2は、適当に置換されたQ(インドールおよびアザインドール)を使用し、そしてそれらを式Iの化合物に変換するための一般的な反応式を記載する。これらの反応式は非常に一般的であるが、他の順番(例えば、該反応式を用いることで、置換基R〜Rへ前駆体を運び、次いでこのものを最後の工程で式Iの化合物に変換する)もまた本発明の企図する方法である。該方法の非限定的な例は、以下の反応式を伴う。
反応式1a〜1eの工程Dに示すアミド構築反応は、本明細書中に記載する具体化された条件を用いるか、あるいは別法としてWallaceによる引用文献95中に記載されたアミド結合の構築のための条件またはカップリング試薬を用いることによって、実施することができる。具体的な非限定的な例を、本明細書中に示す。
基を製造し、改変しおよび結合するための別の方法は、引用文献93〜95および106中に含まれるか、あるいは以下に記載する。
Figure 2007516205
反応式3は、反応式Aおよび反応式1a〜f中に上記する変換のより具体的な例を提供する。中間体9〜13は、反応式1cにおける中間体1c〜5cについて記載する方法論によって製造する。反応式4は、反応式1a〜1eおよび3に記載された変換の別の実施態様である。フェノールのクロリドへの変換(工程S、反応式4)は、Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.による, Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; およびKatritzky, A.R.; Rachwal, S.; Smith, T. P.; Steel, P. J. による, J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979-984中に記載された方法に従って達成することができる。反応式4の工程Tは、反応式1の工程Aについて記載する通りに実施することができる。次いで、該ブロモ中間体は、反応式4の工程Uに示す通りにアルコキシ、クロロ、またはフルオロ中間体に変換することができる。工程Uは、ブロミドをアルコキシ誘導体へ変換するものであるが、該変換は、該ブロミドを第1銅塩(例えば、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)および銅(I)シアニド)を有するメタノール中で、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドの過剰量と反応させることによって、実施することができる。該反応は、温度を周囲温度〜175℃の間で行なうことができるが、約115℃または100℃であるのが最も多い。該反応は、揮発物(例えば、メタノール)が逃げるのを防止するために、耐圧容器または封菅中で行なうことができる。別法として、該反応は溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中で行なうことができ、そして冷却器を付けることによって、加熱し、次いで還流を達成することによって、該反応容器から該メタノールが一部逃げることを許容する。典型的な実験室スケールでの好ましい条件は、メタノール中のナトリウムメトキシド(3当量)、該反応触媒としてのCuBr(0.2〜3当量であるが、1当量またはそれ以下が好ましい)、および反応温度115℃を用いる。該反応を封菅または封した反応容器中で行なう。アリールハライドの銅触媒置換反応は、H. L. Aaltenらによる, 1989, Tetrahedron 45(17) pp5565〜5578中に詳細に記載されており、そして本明細書中に記載するこれらの条件もまたアザインドールに関する本明細書中において使用する。該ブロミドのアルコキシ誘導体への変換はまた、Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.による, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.による, Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S. D.; Hwang, K.による, J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418中に記載された方法に従って実施することもできる。該ブロミドのフルオロ誘導体への変換(工程U、反応式4)は、Antipin, I. S.; Vigalok, A. I.; Konovalov, A. I.による, Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; および、Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.による, Synlett. 1992, 4, 345-346に従って達成することができる。該ブロミドのクロロ誘導体への変換(工程U、反応式5)は、Gilbert, E. J.; Van Vranken, D. L.による, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.による, Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; およびO'Connor, K. J.; Burrows, C. J.による, J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346中に記載された方法に従って達成することができる。反応式4の工程V、WおよびXは、反応式1a〜1eの工程B、CおよびDについて上記する方法に従ってそれぞれ実施する。反応式4の工程は、反応式5および6A中に示すのと異なる順序で実施することができる。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
反応式6Bは、反応式1a〜1e中の反応を示すために簡略した方法を示す。反応式6Bおよび更なる反応式の目的のために、1bを用いて2b〜5bを合成し、1cは2c〜5cを提供し、そして1dは2d〜5dなどを提供すると理解する。置換基Rは、アザインドールの場合にはR〜Rを示し、インドールの場合にはR〜Rを示す。以下の反応式における式中、該置換基の1つを示すことがあり得るが、各式は適用の簡潔さを保つために適当な一般的なアザインドールまたはインドールを示し得るものであると理解する。
工程B〜D中に概説する順序を実施するための別方法(反応式6C中に示す)は、アザインドール(例えば、16)(これは、文献中に記載する方法によってまたは商業源から得ることができる)をMeMgIおよびZnClを用いて処理し、続いてTHFまたはEtOのいずれか中のClCOCOCl(塩化オキサリル)を加えることによって、グリオキシルクロリドアザインドール17aおよびアシルクロリドアザインドール17bの混合物を得ることを含む。次いで、得られたグリオキシルクロリドアザインドールおよびアシルクロリドアザインドールの混合物を、塩基性条件下でモノ−ベンゾイル化したピペラジン誘導体とカップリングさせて、化合物18aおよび18bの混合物である工程Dの生成物(ここでは、1個または2個のいずれかのカルボニル基が、アザインドールおよびW基と連結する)を得る。当該分野においてよく知られるクロマトグラフィー方法による分離は、純粋な18aおよび18bを与える。この順序を、以下の反応式6Cにまとめる。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
反応式6Dは、インドール中間体7aの製造、エチルオキサリルクロリドを用いる7aのアシル化による中間体8aの製造、続くエステル加水分解による中間体9aの製造、およびアミド生成による中間体10aの製造を示す。
別法として、反応式6Eに示す通り、インドール中間体(例えば、7a)のアシル化を、塩化オキサリルを用いて直接に実施し、続いてこのものを塩基媒介のピペラジンカップリングによって式10aの中間体を得ることができる。
Figure 2007516205
アルデヒド基を導入して式11の中間体を得るための他の方法としては、適当なブロモ、トリフルオロメタンスルホネート(スルホニル)またはスタンナン(スタンニル)インドールの遷移金属触媒カルボニル化反応を含む。別法として、該アルデヒドを、インドリルアニオンまたはインドリルグリニャール試薬をホルムアルデヒドと反応させて、次いでMnOもしくはTPAP/NMOまたは他の適当な酸化剤を用いて酸化することによって導入して、中間体11を得ることができる。
官能化したアザインドールもしくはインドールを製造し、またはアザインドールもしくはインドール上の官能性を相互変換するための一般的な方法の具体例(これは、本発明の化合物を製造するのに有用である)は、例示目的で以下の項目中に示す。本発明は、置換された4、5、6および7アザインドールを包含し、そしてまたインドール(方法論は以下に示す)が、上記の群のすべてについて適用可能である(以下に示す他のものは、1またはそれ以上のものに特有のものであるが)と理解すべきである。当該分野における典型的な実施者は、具体的に詳細に記載されていない場合でも、この区別をすることができる。多くの方法が、全ての群(特に、官能基の導入または相互変換)に利用可能であると意図する。例えば、本発明の更なる官能性を得るための一般的な方法は、アザインドール上にハライド(例えば、ブロモ、クロロ、またはヨード)、アルデヒド、シアノ、またはカルボキシ基)を位置させたりまたは導入し、次いで目的の化合物に該官能性を変換することである。特に、該環上の置換されたヘテロアリール、アリールおよびアミド基への変換が、特に関心が持たれる。
アザインドール環を官能化するための一般的な経路を、反応式7、8および9に示す。反応式7に示すとおり、アザインドール17を、アセトンまたはDMF中でmCPBA(メタ−クロロ過安息香酸)を用いることによって、対応するN−オキシド誘導体18に酸化することができる(式1、Haradaらによる, 引用文献29およびAntoniniらによる, 引用文献34)。該N−オキシド、18を、よく記載されている試薬(例えば、オキシ塩化リン(POCl)(式2、Schnellerらによる, 引用文献30)、フッ化テトラメチルアンモニウム(MeNF)(式3)、グリニャール試薬RMgX(R=アルキルまたはアリールであり、X=Cl、BrまたはIである)(式4、Shiotaniらによる, 引用文献31)、トリメチルシリルシアニド(TMSCN)(式5、Minakataらによる, 引用文献32)、またはAcO(式6、Klemmらによる, 引用文献33)を用いることによって、様々な置換されたアザインドール誘導体に変換することができる。該条件下で、塩素(19中)、フッ素(20中)、ニトリル(22中)、アルキル(21中)、芳香族(21中)、またはヒドロキシル基(24中)を、ピリジン環に導入することができる。反応式8に示す通り、アザインドールN−オキシドのニトロ化により、アザインドール環にニトロ基を導入する(式7、Antoniniらによる, 引用文献34)。引き続いて、該ニトロ基を、よく確立された化学的な様式(式8、Regnouf De Vainsらによる, 引用文献35(a), Miuraらによる, 引用文献35(b), Profftらによる, 引用文献35(c))中で、様々な求核剤(例えば、OR、NR、またはSR)によって置換することができる。得られるN−オキシド26を、三塩化リン(PCl)を用いて対応するアザインドール27に容易に還元する(式9、Antoniniらによる, 引用文献34、およびNesiらによる, 引用文献36)。同様に、ニトロ−置換N−オキシド25を、三塩化リンを用いてアザインドール28に還元することができる(式10)。化合物28のニトロ基を、異なる還元条件を注意深く選択することによって、29中のヒドロキシルアミン(NHOH)(式11、Walserらによる, 引用文献37(a)およびBarkerらによる, 引用文献37(b))、または30中のアミノ(NH)基(式12、Nesiらによる, 引用文献36およびAyyangarらによる, 引用文献38)のいずれかに還元することができる。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
アザインドール誘導体の1位での窒素原子のアルキル化は、文献(Mahadevanらによる, 引用文献39)中に記載された方法に従って、塩基としてNaH、溶媒としてDMF、アルキル化剤としてアルキルハライドまたはアルキルスルホネートを用いることによって達成することができる(反応式9)。
Figure 2007516205
上記の該アザインドール環を置換するための一般的な経路において、各プロセスを繰り返して使用することができ、そしてこれらのプロセスの組み合わせは、アザインドール含有の多重置換基を得るために許容することができる。該プロセスの利用は、式Iの別の化合物を与える。
Figure 2007516205
4、5および/または7−置換アザインドールのための有用な前駆体である4−アミノアザインドールの製造を、上記の反応式10に示す。3,5−ジニトロ−4−メチルピリジン、32の製造は、Achremowiczらによる以下の2個の引用文献(Achremowicz, Lucjanによる, Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan.による, Synthesis 1975, 10, 653-4)中に記載されている。反応式10の第1の工程において、Batcho-Leimgruber前駆体を得るための条件下での不活性溶媒中またはニートでのジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により、示す環化前駆体33を得る。該工程は示す通りに作用すると予想されるが、該ピリジンを、過酸(例えば、MCPBA)またはより強力な酸化剤(例えば、メタ−トリフルオロメチルまたはメタニトロペルオキシ安息香酸)を用いる反応前に、N−オキシドに酸化することができる。反応式10の第2の工程において、例えば溶媒(例えば、MeOH、EtOH、またはEtOAc)中でのPd/C触媒を用いる水素添加を用いた該ニトロ基の還元により、環化生成物、34を得る。別法として、該還元反応を、二塩化スズおよびHCl、ラネーニッケルもしくは他の触媒を用いる水素添加、またはニトロ還元のための他の方法(例えば、本明細書中の他所で記載するもの)を用いることによって、実施することができる。本発明のインドールおよびアザインドールを製造する一般的な方法は、以下の反応式中に示すLeim-Gruber Batcho-反応の順序を使用する。
Figure 2007516205
該アミノインドール34は、例えば該アミノ基のジアゾ化、次いで該ジアゾニウム塩のフルオリド、クロリド、またはアルキコキ基への変換によって、式Iの化合物に変換することができる。反応式17および18についての記載におけるそれらの変換についての記載を参照。次いで、該アミノ部分の目的の官能性への変換は、上記の標準的な方法論によって該オキソアセトピペラジン部分の導入によることができる。該アザインドールの5または7−置換は、6位でのN−オキシド生成、および続く例えばクロロホルム中でのPOCl、続いてDMF中でのPOCl、または別法としてDMF中でのTsClなどの条件による該クロロへの変換から生じることができる。これらおよび他の条件についての引用文献は、本明細書中の以下の反応式のいくつかにおいて提示する。4−ブロモ−7−ヒドロキシまたは保護したヒドロキシ−4−アザインドールの製造は、このものは4および/または7置換の6−アザインドールの有用な前駆体であるので、以下に記載する。
5−ブロモ−2−ヒドロキシ−4−メチル−3−ニトロピリジン35の製造は、以下の引用文献:Betageri, R.; Beaulieu, P. L.; Llinas-Brunet, M; Ferland, J. M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J. R.による, PCT国際特許出願WO 9931066, 1999中に記載する通りに実施することができる。中間体36を、反応式11の工程1に記載する方法に従って35から製造する。PGは、任意のヒドロキシ保護基(例えば、トリアリルシリル、メチル、ベンジルなど)である。次いで、中間体37を、ブロミドの存在下でのニトロ基の選択的な還元、続く反応式10の第2の工程に記載する環化反応によって、36から製造する。触媒的な臭化テトラブチルアンモニウムとDMF中でのFe(OH)はまた、ニトロ基の還元に使用することができる。次いで、該ブロミドを、反応式4の工程Uにおいて使用する条件を用いて、アルコキシに変換することができる。次いで、該化合物を上記の通り式Iの化合物に変換する。C−7位上の保護基を、TMSI、水素添加、またはアリルの場合には標準的なパラジウム脱保護条件を用いて除去して、遊離のC−7ヒドロキシ化合物(このものはまた、そのピリドン互変異性体としても示され得る)を得ることができる。上記の通り、POBrまたはPOClを用いて、該ヒドロキシ中間体をそれぞれC−7ブロモまたはクロロ中間体に変換することができる。
Figure 2007516205
工程E.
反応式14は、アザインインドール、41(ここで、RはHである)のニトロ化を示す。該アザインドールのニトロ化のための多数の条件が有効であり得て、そして文献中に記載されている。Bakke, J. M.; Ranes, E.による, Synthesis 1997, 3, 281-283の方法に従って、ニトロメタン中のN、続いて亜硫酸水素ナトリウム水溶液を使用することができる。酢酸中の硝酸もまた、Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.による, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700中に記載されている通りに使用することができる。硫酸、続いて硝酸をRuefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.による, Helv Chim Acta 1976, 59, 1593中に記載されている通りに使用することができる。Coombes, R. G.; Russell, L. W.による, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 1751は、ニトロ化のためのチタンベースの試薬システムの使用を記載する。アザインドールのニトロ化のための他の条件は、以下の引用文献: Lever, O.W.J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K.による, Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C.による, J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731中で知ることができる。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
工程F.
反応式15、工程F中で上に示す通りに、クロリド、ブロミド、ヨード、トリフレート、またはホスホネートを含有する置換アザインドールは、ボロネート(スズキタイプの反応)またはスタンナン(スティレタイプのカップリング反応)を用いるカップリング反応を行なって、置換されたインドールまたはアザインドールを得る。上記のこのタイプのカップリング反応をも用いて、ビニルハライド、トリフレート、またはホスホネートを官能化して、基DもしくはAまたは前駆体を加えることができる。スタンナンおよびボロネートは、標準的な文献の方法によるかまたは本明細書の実験項に記載する通りに製造する。該置換されたインドール、アザインドール、またはアルケンは、金属媒介性のカップリング反応を行なって、式I(式中、Rは、例えばアリール、ヘテロアリール、へテロ脂環式である)の化合物を得ることができる。該インドールまたはアザインドールの中間体(ハロゲン、トリフレート、ホスホネート)は、反応式15中に示す通りへテロアリールスタンナンまたは上記の反応式中に示す対応するビニル試薬を用いるスティレ−タイプのカップリング反応を行なうことができる。この反応の条件は当該分野においてよく知られており、そして以下の3つの例示的な引用文献が存在する:a) Farina, V.; Roth, G.P.による, Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J.による, The Stille reaction ; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652., および c) Stille, J. K.による, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524。通常のカップリング条件についての他の引用文献はまた、Richard C. Larockによる, Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New Yorkによる引用文献中でもある。これらの引用文献の全ては、反応式15中に提示される具体例および具体的な実施態様に加えて、当該分野の当業者の自由になる多数の条件を提供する。インドールスタンナンはまた、ヘテロ環状またはアリールのハライドまたはトリフレートとカップリング反応させて、式Iの化合物を構築することができることは、十分に認識され得る。トリフレート、ブロモまたはクロロのアザインドール中間体と適当なボロネートとの間のスズキカップリング(Norio MiyauraおよびAkiro Suzukiによる, Chem Rev. 1995, 95, 2457.)は、本明細書中に含まれる。ハロアザインドールもしくはハロインドール中間体、ビニルハライドもしくはビニルトリフレート、または同様なビニル基質との間のスタンナンおよびボロネートのパラジウム触媒カップリング反応もまた実行可能であり、そしてこれらは本発明において広く使用されている。クロロもしくはブロモのアザインドールまたはビニルハライドおよびスタンナンとのカップリングのための好ましい方法は、ジオキサン、定量もしくは過剰量のスズ試薬(5当量まで)、0.1〜1当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)をジオキサン中で用い、110℃〜120℃で5〜15時間加熱する。他の溶媒(例えば、DMF、THF、トルエン、またはベンゼン)を使用することができる。ハロインドールまたはハロアザインドールと適当なトリブチルヘテロアリールまたは他のスタンナンとのカップリングのための別の有用な方法は通常、わずかな過剰量(1.1当量)であるが数当量までのスタンナン、0.1当量のCuI、0.1当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)を使用する。これらの全ては通常、乾燥DMF(DMF(25mL)当たりハライド(約5mmol)であるが、この濃度は遅い反応の場合に減少しり、あるいは溶解度が問題となる場合には増大することができる)中に溶解する。該反応は通常、約90℃の高温で加熱し、そして該反応は通常、封した反応容器または封菅中で行なう。該反応が完結後に、そのものは通常冷却し、MeOHを用いてメタンスルホン酸SCXカートリッジを通してろ過し、トリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いで標準的な結晶化またはクロマトグラフィー精製法によって精製する。これらの条件の有用性の例は、以下の反応式Zに示す。
Figure 2007516205
別法として、スタンナン(〜1.1当量)と、ビニル、ヘテロアリールまたはアリールのハライドとの間の該スティレタイプのカップリング反応は、触媒としてのPd(dba)(0.05〜0.1当量)および添加リガンドとしてのトリ−2−フリルホスフィン(〜0.25当量)を用いてより良く進行させることができる。該反応は通常、THFまたはジオキサン中、温度が70℃から90℃の間で加熱する。クロロアザインドールおよびボロネートのスズキカップリングのための好ましい方法は、溶媒としてDMFと水(1:1)、塩基としての炭酸カリウム(2当量)、定量もしくは過剰量のボロン試薬(5当量まで)、パラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン(0.1〜1当量)を、110℃〜120℃で5〜15時間加熱する。少量の水を使用することもある。ヘテロアリールまたはアリールのボロン酸と定量のビニルハライドまたはトリフレートとをカップリングするための別の有用な条件は、溶媒としてDME(DME(3mL)当たり〜0.33mmolのハライド)、2M炭酸ナトリウム(〜4当量)およびPddba(0.05当量)を、封菅または封した容器中、90℃で〜16時間加熱する。反応時間は、基質に応じて変わる。カップリングのための別の有用な方法は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)を用いて、ビニル、アリール、またはヘテロアリールのハライドとカップリングさせる、アリール、ヘテロアリール、またはビニルの亜鉛ブロミドまたはクロリドのTHF中で加熱する使用を含む。臭化リチウム交換、次いでトランスメタル化によってハライドから亜鉛試薬を製造するための詳細な実験方法および反応条件は、実験項に含む。標準的な条件が失敗する場合には、新規な特別の触媒および条件を使用することができる。上記の金属媒介性のカップリングを実施するための詳細、条件および代替物に関する記載はまた、刊行物:「Organometallics Organic Synthesis; A Manual; 2002, 2nd Ed. M. Schlosser editor, John Wiley and Sons, West Sussex, England, ISBN 0 471 98416 7中でも知ることができる。
アリールおよびヘテロアリールのクロリドとのカップリングに有用である触媒を記載するいくつかの引用文献(および、そのなかの引用文献)は、以下の通りである:
Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C.による, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028;Varma, R. S.; Naicker, K. P.による, Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442;Wallow, T. I.; Novak, B. M.による, J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7;Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J.による, PCT国際特許出願WO 0002887 2000;Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.による, Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415;Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L.による, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561;Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.による, Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416;Bracher, F.; Hildebrand, D.による, Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319;および、Bracher, F.; Hildebrand, D.による, Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839。
別法として、該ボロネートまたはスタンナンは、当該分野において知られる方法によってアザインドール上で生成することができ、そして該カップリングを、アリールまたはヘテロアリールベースのハロゲンまたはトリフレートを用いる逆の様式で実施することができる。
公知のボロネート剤またはスタンナン剤は、商業源から購入するか、あるいは以下の開示する文書に従って製造するかのいずれかが可能である。スズ試薬またはボロネート試薬の製造についての別の例は、実験項、並びに引用文献93〜95および106中に含まれる。
新規なスタンナン剤は、以下の経路(これは、限定するものと解釈されるべきではない)の1つから製造することができる。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
ボロネート試薬は、引用文献71中に記載する通りに製造する。リチウムまたはグリニャール試薬とトリアルキルボレートとの反応により、ボロネート(boronate)を得る。別法として、アルコキシジボロン試薬またはアルキルジボロン試薬とアリールまたはヘテロアリールのハライドとのパラジウム触媒のカップリングにより、スズキタイプのカップリングにおける使用のためのボロン試薬を得ることができる。ハライドと(MeO)BB(OMe)とのカップリングのためのある例示的な条件は、TLCまたはHPLC分析によって追跡する反応が完結するまで、PdCl(dppf)、KOAc、DMSOを80℃で使用する。
関連する例は、以下の実験項において提示する。
アリールまたはヘテロアリールの有機金属試薬の、アルファクロロ窒素含有へテロ環または窒素含有へテロ環のN−オキシドに対する直接的な付加のための方法は知られており、そしてこれはアザインドールに利用可能である。例えば、Shiotaniらによる, J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigueらによる, J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864が挙げられる。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
反応式12および13中に示す通り、ハロ−インドールまたはハロ−アザインドール中間体、銅粉末(1〜2当量;4−F,6−アザインドール群の場合には1当量が好ましく、そして4−メトキシ,6−アザインドール群の場合には2当量が好ましい);炭酸カリウム(1〜2当量;4−F,6−アザインドール群の場合には1当量が好ましく、そして4−メトキシ,6−アザインドール群の場合には2当量が好ましい)、および対応するヘテロ環試薬(2〜30当量;10当量が好ましい)の混合物を、135〜160℃で4〜9時間(4−F,6−アザインドール群の場合には160℃で5時間が好ましく、そして4−メトキシ,6−アザインドール群の場合には135℃で7時間が好ましい)加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、そしてこのものをろ紙を通してろ過する。該ろ液をメタノールを用いて希釈し、そしてこのものをプレパラティブHPLCまたはシリカゲルのいずれかによって精製した。多くの場合に、クロマトグラフィー精製は必要ではなく、生成物はメタノールを用いる結晶化によって得ることができる。
別法として、アミンまたはN連結ヘテロアリールの導入は、適当なアミン(1〜40当量)および適当なアザインドールクロリド、ブロミド、もしくはヨード(1当量)を青銅(0.1〜10当量(約2当量が好ましい))および細かく粉砕した水酸化カリウム(1〜10当量(約2当量が好ましい))と一緒に加熱することによって実施することができる。120℃〜200℃の温度を使用するが、通常140〜160℃が好ましい。揮発性の出発物質の場合には、封した反応容器を使用することができる。該反応は、置換されるハロゲンが6−アザまたは4−アザインドールの7−位にあるが、しかし、該反応が5−アザ群において機能し得る場合に、またはハロゲンが異なる位置(4〜7位があり得る)にある場合には、最もよく使用される。上記の通り、該反応は3位で未置換のアザインドール、ジカルボニルを含む中間体、または無傷のジカルボニルN−ヘテロアリールピペラジン上で使用することができる。
Figure 2007516205
Gilmoreらによる, Synlett. 1992, 79-80の方法から適合させた製法を用いる、重要なアルデヒド中間体43の可能な製造を、上記の反応式16中に示す。該アルデヒド置換基は簡略のためにR位においてのみ示すが、これは該方法論の限界として考えるべきではない。該ブロミドまたはヨードの中間体を、金属−ハロゲン交換、続いて適当な非プロトン性溶媒中でのジメチルホルムアミドとの反応によって、アルデヒド中間体43に変換する。使用することができる典型的な塩基は例えば、アルキルリチウム塩基(例えば、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、またはtert−ブチルリチウム)、金属(例えば、リチウム金属)を含むが、これらに限定されない。好ましい非プロトン性溶媒は、THFである。典型的には、トランスメタル化は−78℃で開始する。該反応は、ブロミド中間体の反応性に応じてトランスメタル化が完結することが可能なように、昇温することができる。次いで、該反応液を−78℃まで再冷却し、そしてジメチルホルムアミドと反応させて(該反応液を昇温することは、反応が完結することができるのに必要であり得る)アルデヒドを得て、このものを式Iの化合物に合成することができる。アルデヒド基を導入して式43の中間体を得るための他の方法は、適当なブロモ、トリフルオロメタンスルホニル、またはスタンニルアザインドールの遷移金属触媒カルボニル化反応を含む。別法として、該アルデヒドは、インドリルアニオンまたはインドリルグリニャール試薬をホルムアルデヒドと反応させ、次いでMnOもしくはTPAP/NMO、または他の適当な酸化剤を用いて酸化することによって導入し、中間体42を得ることができる。
T. Fukudaらによる, Tetrahedron 1999, 55, 9151およびM. Iwaoらによる, Heterocycles 1992, 34(5), 1031中に記載する方法論は、7−位で置換基を有するインドールを製造する方法を与える。Fukudaによる引用文献は、該インドール窒素を2,2−ジエチルプロパノイル基で保護し、次いで該7−位をTMEDA中でsec/BuLiを用いて脱保護してアニオンを得ることによって、インドールのC−7位を官能化する方法を提供する。このアニオンは、DMF、ホルムアルデヒド、または二酸化炭素を用いてクエンチして、それぞれアルデヒド、ベンジルアルコール、またはカルボン酸を得ることができ、そして該保護基をt−ブトキシド水溶液を用いて除去することができる。同様な変換法は、インドールをインドリンに変換して、C−7上でリチオ化し、次いで該インドール(例えばIwaoによる上記の引用文献中に記載するもの)に再酸化することによって達成することができる。これらの生成物のいずれかの酸化レベルは、アルコール、アルデヒド、および酸基の相互変換がよく研究されているので、当該分野においてよく知られる方法によって調節することができる。シアノ基はアルデヒドに容易に変換することができることもまた、十分に理解される。例えば、ヘキサン中のDIBALH(このものは、Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177において使用される)または別法として、THF中のカテコラン(このものは、Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166において使用される)などの還元剤は、この変換を容易に達成して、中間体(例えば、44)(反応式16)を得る。ニトリルの製造方法は、本明細書中に後述する。保護されたアルコール、アルデヒド、または酸基が出発アザインドール中に存在し、そしてそれらがR〜R上での目的の置換基にまで変換することができるまで、該合成工程によって保護形態での式Iの化合物にまで運ぶ(carry)ことができると十分に理解される。例えば、ベンジルアルコールは、ベンジルエーテル、シリルエーテル、または他のアルコール保護基のいずれかとして保護することができ;アルデヒドは、アセタールとして運ぶことができ;そして、酸は、脱保護が所望されそして文献の方法によって実施されるまで、エステルまたはオルトエステルとして保護することができる。
Figure 2007516205
工程G.反応式17の工程1は、45上のニトロ基の46のアミノ基への還元を示す。アザインドールの4位上に示すが、該化学は他のニトロ異性体に利用可能である。Ciurla, H.; Puszko, A.による, Khim Geterotsikl Soedin, 1996, 10, 1366-1371中に記載する方法は、ニトロ基のアミンへの還元のためにヒドラジンラネー−ニッケルを使用する。Robinson, R. P.; DonahueO, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.による, J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293は、該ニトロ基のアミンへの還元のために水素添加およびラネーニッケルの使用を記載する。同じ変換のための同様な条件は、Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.による, J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75によって記載されている。以下の2個の引用文献は、いくつかのトリメチルシリル硫黄またはクロリドベースの試薬(これらは、ニトロ基のアミンへの還元のために使用することができる)を記載する:Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M. J.による, J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M. J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P. Y.; Hwu, J. R.による, J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744。
反応式17の工程2は、アザインドールまたはインドール上のアミノ基の他の官能性への変換のための一般的な方法を記載する。反応式18はまた、アミノアザインドールの様々な中間体および式Iの化合物への変換を示す。
アザインドール(例えば、46(反応式17))のいずれかの位置上のアミノ基は、Klemm, L. H.; Zell, R.による, J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773の方法によって、硝酸ナトリウム、硫酸および水を用いて、ヒドロキシ基に変換することができる。Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.による, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357は、該ヒドロキシ基を標準的な条件または光延条件下でアルキル化してエステルを得ることができる方法を記載する。該アミノ基は、ジアゾ化(硝酸ナトリウムおよび酸)し、そしてメタノールを用いてトラップすることによって、メトキシ基に直接に変換することができる。
アザインドール(例えば、46)のアミノ基は、Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.による, J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859中に記載する方法によって、HPF、NaNOおよび水を用いるサンチェス(Sanchez)の方法によってフルオロに変換することができる。該アミノ基のフルオロへの変換に有用な他の方法は、Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.による, Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940およびSanchez, J. P.; Rogowski, J. W.による, J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215中に記載されている。
アザインドール46のアミノ基はまた、Ciurla, H.; Puszko, A.による, Khim Geterotsikl Soedin, 1996, 10, 1366-1371中に記載されているジアゾ化およびクロリド置換によって、Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.による, J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559中の方法、Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.による, J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292中の方法、またはLee, T. C.; Salemnick, G.による, J. Org. Chem. 1975, 24, 3608中の通りに、クロリドに変換することもできる。
アザインドール46のアミノ基をまた、Raveglia, L. F.; Giardina, G. A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.による, J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.による, Synthesis 1974, 293;および、Abramovitch, R. A.; Saha, M.による, Can. J. Chem. 1966, 44, 1765中に記載する通りに、ジアゾ化およびブロミドによる置換によってブロミドに変換することもできる。
Figure 2007516205
4−アミノ−4−アザインドールおよび7−メチル−4−アザインドールの製造は、Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J.による, Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67によって記載されている。該4−アミノ−4−アザインドールのアミノ基は、4−アミノ化合物についての反応式17−18中に上記する通りに、または当該分野において知られる他の方法によって、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、トリフレートに変換することができる。アセチル化または他の方法による7−メチル−4−アザインドールのインドール窒素の保護、続く該7−メチル基の過マンガン酸カリウムまたはクロム酸を用いる酸化により、7−酸/4−N−オキシドを得る。以下に記載するN−オキシドの還元により、R位上に様々な置換基を導入したものから中間体を得る。別法として、Mahadevan, I.; Rasmussen, M.による, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67中に記載する通りに製造した親4−アザインドールを窒素上で誘導化して、1−(2,2−ジエチルブタノイル)アザインドールを得ることができ;次いで、このものをT. Fukudaらによる, Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162中に記載する通りに、TMEDA/secBuLiを用いてリチオ化することができ;続いて、該リチオ種を上記の7−カルボン酸または7−ハロゲンへ変換することができる。THF中のtert−ブトキシド水溶液を用いるN−アミドの加水分解により、遊離のNHインドールを得て、次いでこのものを式Iの化合物に変換することができる。7位を官能化するのに使用する化学はまた、5および6インドール類に適用することができる。
反応式19は、7−クロロ−4−アザインドール50の製造を示す。このものは、上記の化学(特に、上記のパラジウム触媒のスズおよびボロンベースのカップリング方法論)によって式Iの化合物に変換することができる。該クロロニトロインドール49は、商業的に入手可能であるか、あるいはDelarge, J.; Lapiere, C. L.による, Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188-91の方法に従って48から製造することができる。
Figure 2007516205
以下の反応式20は、置換4−アザインドールへの別の合成経路を示す。3−アミノピロール51を反応させて、ピロロピリジノン52を得て、次いでこのものを還元して、ヒドロキシアザインドール53を得た。記載するピロロ[2,3−b]ピリジンは、Britten, A.Z.; Griffiths, G. W. G.による, Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278の方法に従って製造した。次いで、該ヒドロキシアザインドール53をトリフレートに変換して、次いで更に反応させて、式Iの化合物を得ることができる。
Figure 2007516205
以下の引用文献は、5−アザインドールの7ハロ−もしくは7−カルボン酸、または7−アミド誘導体(これらを用いて、式Iの化合物を構築することができる)の製造を記載する:Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N.による, Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N.による, Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N.による, Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H.による, J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H.による, Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922。1−メチル−7−ブロモ−4−アザインドリンの製造についてのSpiveyらによる文献(上記の2つの引用文献)中に記載する方法を用いて、以下の反応式21中に示す、1−ベンジル−7−ブロモ−4−アザインドリン54を製造することができる。これは、スティレカップリングまたはスズキカップリングにおいて使用して、55を得ることができ、このものは脱保護しそして脱水素化して、56を得ることができる。他の有用なアザインドール中間体(例えば、シアノ誘導体57および58、並びにアルデヒド誘導体59および60)は更に合成して、式Iの化合物を得ることができる。
Figure 2007516205
別法として、7−官能化した5−アザインドール誘導体は、T. Fukudaらによる, Tetrahedron, 1999, 55, 9151およびM. Iwaoらによる, Heterocycles, 1992, 34(5), 1031(4または6アザインドールについて上記)の方法論を用いる官能化によって得ることができる。5−アザインドールの4または6位は、アザインドールN−オキシドを用いることによって官能化することができる。
インドールのインドリンへの変換は当該分野においてよく知られており、そしてこのものは、以下の文献中に示されている通りまたは記載されている方法によって実施することができる。Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T.による, Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; M. Iwaoらによる, Heterocycles, 1992, 34(5), 1031; およびAkagi, M.; Ozaki, K.による, Heterocycles, 1987, 26(1), 61-4。
Figure 2007516205
カルボン酸を有するアザインドールオキソアセチルピペリジンまたはオキソピペリジンの製造は、それぞれ加水分解、酸化、またはCOを用いるトラップによって、ニトリル、アルデヒド、またはアニオンの前駆体から実施することができる。反応式22の工程1または該反応式の以下の工程a12中に示すとおり、ニトリル中間体62を生成する1方法は、アザインドール環内のハライドのシアニド置換による。使用する該シアニド試薬はナトリウムシアニドであり得るか、あるいは銅または亜鉛シアニドがより好ましい。該反応は、当該分野においてよく知られる多数の溶媒中で実施することができる。例えば、DMFを、銅シアニドの場合に使用する。反応式24の工程1を実施するのに有用な別の方法は、Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.による, J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519(これは、銅シアニドについての方法を記載する);Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.による, Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075(これは、カリウムシアニドを使用する);および、Prager, R. H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.による, Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285(これは、MeOS(O)Fの存在下で銅シアニドを使用する)が挙げられる。アザインドール上のクロリド(ブロミドがより好ましい)は、Synlett. 1998, 3, 243-244中に記載する方法によって、ジオキサン中のナトリウムシアニドによって置換することができる。別法として、欧州特許出願番号831083, 1998中に記載する方法によって、ニッケルジブロミド、亜鉛およびトリフェニルホスフィンを用いて芳香族クロリドおよびヘテロアリールクロリドを活性化し、THFまたは他の適当な溶媒中でのカリウムシアニドを用いる置換をすることができる。
該シアノ中間体62のカルボン酸中間体63への変換は、反応式22の工程2または反応式23の工程a12に示す。ニトリルの酸への変換についての多数の方法が当該分野においてよく知られており、そしてこれらを使用することができる。反応式22の工程2または中間体65の以下の中間体66への変換に適当な条件は、水酸化カリウム、水、および水性アルコール(例えば、エタノール)を使用する。典型的には、該反応は、還流温度で1〜100時間加熱しなければいけない。加水分解のための他の方法は、以下の文献中に記載されている方法を含む:
Shiotani, S.; Taniguchi, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.による, Tetrahedron, 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.による, Heterocycles, 1994, 38(2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.による, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29(6), 1465-1467。
次いで、酸中間体66(反応式23)を、当該分野においてよく知られる条件を用いてエステル化することができる。例えば、該酸を不活性溶媒(例えば、エーテル、ジオキサン、またはTHF)中でジアゾメタンと反応することにより、メチルエステルを得る。次いで、中間体67を、反応式2中に記載する方法に従って、中間体68に変換することができる。次いで、中間体68を加水分解して、中間体69を得ることができる。
Figure 2007516205
反応式24中に示すとおり、工程a13、インドールオキソアセチルピペラジン7−カルボン酸69の別製造は、対応する7−カルボキサアルデヒド70の酸化によって実施する。多数の酸化剤が、アルデヒドの酸への変換に適当であって、そしてこれらのうちの多数が標準的な有機化学の教科書中に記載されている;例えば、Larock, Richard C.による, Comprehensive organic transformations : a guide to functional group preparations 2nd ed. New York : Wiley-VCH, 1999。1つの好ましい方法は、硝酸銀または酸化銀を溶媒(例えば、水性または無水のメタノール)中で、温度が〜25℃または還流温度ほどの高温で使用することである。該反応は典型的には1〜48時間行ない、そして典型的には、出発物質の生成物への完全な変換が起こるまで、TLCまたはLC/MSによって追跡する。別法として、KMnOまたはCrO/HSOを使用することができる。
Figure 2007516205
反応式25は、アルデヒド中間体70aの酸化の具体例を示すものであって、このものを用いて、カルボン酸中間体69aを得ることができる。
Figure 2007516205
別法として、中間体69を、反応式26中に示すのと別の順序で実施するニトリル製造方法によって製造することができる。該ニトリル加水分解工程を遅らせることができ、そして該ニトリルは該製造法によっては運ばれてニトリルを与え、このものを加水分解して、上記の遊離酸69を得ることができる。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
工程H.反応式27、工程H中に示す通り、ニトリル(例えば、72)のアミド(例えば、73)への直接的な変換は、Shiotani, S.; Taniguchi, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056(これは、硫酸の使用を記載する); Memoli, K. A.による, Tetrahedron Lett., 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem., 1994, 59(8), 2004-2009; and El Hadri, A.; Leclerc, G.による, J. Heterocycl. Chem., 1993, 30(3), 631-635中に記載する条件を用いて実施することができる。
工程I.NHの場合
Shiotani, S.; Taniguchi, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.による, Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.による, Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467。
工程J.
Figure 2007516205
以下の反応式(28A)は、公知の出発物質から4−フルオロ−7−置換アザインドールの製造についての例を示す。バルトリ(Bartoli)のインドール製造についての引用文献は、上記したとおりである。ニトリル、酸、アルデヒド、ヘテロ環、およびアミドへの変換についての条件もまた、本明細書中に記載するとおりである。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
工程a16、a17、およびa18は、反応式28および29中に示す1、2、および3のアミド結合生成についての反応および条件を包含し、これらにより、式73の化合物などの化合物を得る。
アミド結合の生成のための反応条件は、カルボン酸の活性化によりアミド生成を得るための反応性中間体を生じるいずれかの試薬を含む。例えば、カルボジイミド由来のアシルハライド、アシルイミニウム塩、対称型無水物、混合無水物(例えば、ホスホン酸/ホスフィン酸の混合無水物を含む)、活性エステル(例えば、シリルエステル、メチルエステル、およびチオエステルを含む)、炭酸アシル、アシルアジド、アシルスルホネート、およびアシルオキシN−ホスホニウム塩を含むが、これらに限定されない。インドールカルボン酸のアミンとの反応によるホルムアミドの生成は、当該分野において記載される標準的なアミド結合生成条件によって媒介することができる。アミド結合生成についての例は引用文献41〜43中に例示されているが、しかし、この例示は限定するものではない。利用することができるカルボン酸とアミンとのカップリング試薬は、EDC、ジイソプロピルカルボジイミド、または他のカルボジイミド、PyBop(ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)である。アミド反応についてのアザインドール−7−カルボン酸の特に有用な方法は(アナログ群をベースとする)は、引用文献53中に記載するカップリング試薬としてのカルボニルイミダゾールの使用である。この反応の温度は、引用文献中のものよりも低くすることができる(80℃(または、より低いこともあり得る)〜150℃(またはそれ以上))。Wがピペラジニルであるより具体的な可能な使用法を、反応式30中に示す。
Figure 2007516205
以下の4つの一般的な方法は、インドールカルボアミドの製造のためのより詳細な記載を提示するものであり、そしてこれらの方法は、式Iと同様な化合物の製造(Aがカルボキサミドを生成する場合を除く)に使用した。これらの方法は記載する通りに機能して、式Iの化合物を与える。
方法1:
CHCl(1mL)中に溶解した酸中間体(例えば、75)(1当量)、適当なアミン(4当量)およびDMAP(0.1〜1当量)の混合物に、EDC(1当量)を加えた。得られる混合物を、rtで〜12時間振り混ぜ、次いでこのものを真空下で蒸発させた。該残渣を溶媒(例えば、MeOH)中に溶解し、そしてこのものをプレパラティブ逆相HPLC精製を行なうことができる。
方法2:
THF(0.5mL)中の適当なアミン(4当量)およびHOBT(16mg、0.12mmol)の混合物に、酸中間体(例えば、74)およびNMM(〜1当量)、続いてEDCを加えた。該反応混合物をrtで12時間振り混ぜることができる。該揮発物を真空下で蒸発させ;そして、該残渣をMeOH中に溶解し、そしてこのものをプレパラティブ逆相HPLC精製を行なった。
方法3:
DMF中の酸中間体(例えば、74)、アミン(4当量)およびDEPBT(これは、Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M.による, Organic Letters 1999, 1, 91に従って製造する)の混合物に、TEAを加えた。得られた混合物をrtで12時間振り混ぜ;次いで、このものをMeOHを用いて希釈し、そしてプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。
方法4:
無水THF中の酸中間体(例えば、74)および1,1−カルボニルジイミダゾールの混合物を、窒素下で加熱還流することができる。2.5時間後にアミンを加えて、そして加熱を続けた。還流下で更に3〜20時間後に、該反応混合物を冷却し、そしてこのものを真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、式Iの化合物を得ることができる。
加えて、該カルボン酸を、塩化チオニル(ニートまたは不活性溶媒中)、または溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、THF、またはCHCl)中の塩化オキサリルなどの試薬を用いて、酸クロリドに変換することができる。別法として、該アミドは、不活性溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、THF、またはCHCl)中で酸クロリドを過剰量のアンモニア、第1級もしくは第2級アミンと、あるいは第3級アミン(例えば、トリエチルアミン)または塩基(例えば、ピリジンまたは2,6−ルチジン)の存在下で定量のアミンと反応させることによって、生成することができる。別法として、該酸クロリドを塩基条件下(通常、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)、溶媒混合物(これは、水および可能ならば混和性の共溶媒(例えば、ジオキサンまたはTHF)を含有する)中で、アミンと反応させることができる。加えて、該カルボン酸をエステル(メチルエステルまたはエチルエステルが好ましい)に変換して、次いでこのものをアミンと反応させることができる。該エステルは、ジアゾメタン、または別法として当該分野においてよく知られる標準的な条件を用いるトリメチルシリルジアゾメタンとの反応によって、生成することができる。これらまたは他のエステル生成反応を使用するための引用文献および方法は、引用文献52または54中で知ることができる。
酸からのアミドの生成についての別の引用文献は、以下の通りである:Norman, M. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.による, J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.による, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.による, Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.らによる, J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.による, Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682。
ヘテロ環は、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハライド、またはシアノ部分から製造することができるか、あるいはブロミドまたは他の脱離基(例えば、トリフレート、メシレート、クロリド、ヨード、またはホスホネート)によって置換された別の炭素と結合することはよく知られる。上記の通りカルボン酸中間体69、ブロモ中間体76、またはアルデヒド中間体70によってタイプ化される中間体からそれら中間体を製造する方法は、典型的な化学者によって知られている。構築することができるヘテロ環の方法またはタイプは、化学文献中に記載されている。それらへテロ環およびそれらの構築を知るための代表的な引用文献は、引用文献55〜67中に含まれるが、しかし、いかなる形でも限定するものと解釈すべきではない。しかしながら、これらの引用文献の考察は、多くの用途の広い方法が異なる置換されたヘテロ環を製造するのに利用することができることを示しており、そしてこれらを利用して式Iの化合物を製造することができることは当該分野の当業者にとって明らかである。当該分野に十分に精通した化学者は、通常の電子的なデータベース(例えば、Scifinder (American Chemical Society)、Crossfire (Beilstein)、Theilheimer、またはReaccs (MDS))を用いて反応または製造法を調べることによって、上記の出発物質からヘテロ環、アミド、オキシム、または他の置換基を製造するための多数の反応を、容易に、速く、そしてルーチンに知ることができる。次いで、該調査によって同定される該反応条件は、本明細書中に記載する基質を用いて使用して想定する化合物の全てを製造することができ、そしてこれは本発明に包含する。アミドの場合には、商業的に入手可能なアミンを該製造に使用することができる。別法として、上記の調査プログラムを用いて、公知のアミンの文献の製造法または新規なアミンを製造する方法を突き止めることができる。次いで、これらの方法を、当該分野における典型的な当業者によって実施して、抗ウイルス薬として使用するための式Iの化合物を得る。
反応式32中に以下に示すとおり、工程a13、適当に置換されたアザインドール(例えば、ブロモアザインドール中間体76)を、アリール基、ヘテロ環、またはビニルスタンナンとの金属媒介性カップリング反応を行なって、式I(式中、Rは、例えばアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式である)の化合物を得ることができる。該ブロモアザインドール中間体76(または、アザインドールのトリフレートまたはヨード)を、反応式32の工程a13中に示すとおり、ヘテロアリールスタンナンとのスティレ−タイプのカップリング反応を行なうことができる。この反応についての条件は当該分野においてよく知られており、そして引用文献68〜70、並びに引用文献52は、反応式33および具体的な実施態様において提示される具体例に加えて、多数の条件を提示する。インドールスタンナンはまた、ヘテロ環状またはアリールのハライドまたはトリフレートとカップリングして、式Iの化合物を構築することができることを十分に認識することができる。該ブロモ中間体76と適当なボロネートとの間のスズキカップリング(引用文献71)はまた使用することができ、そして具体例は本明細書中に含む。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
反応式34の工程a14中に示すとおり、アルデヒド中間体70を用いて、多数の式Iの化合物を生成することができる。該アルデヒド基は、置換基R〜Rのいずれかについての前駆体であり得るが、Rについてのトランスメタル化を簡略のために上記する。該アルデヒド中間体70を反応させて、特許請求の範囲中に記載する環中に導入し、あるいはこのものを脂環式基に変換することができる。該アルデヒド70は、トスミック(Tosmic)ベースの試薬と反応させて、オキサゾール(例えば、引用文献42および43)を得ることができる。該アルデヒド70を、トスミック(Tosmic)試薬と、次いでアミンと反応させて、引用文献72中のイミダゾールを得るか、あるいは該アルデヒド中間体70をヒドロキシルアミンと反応させて、以下に記載する式Iの化合物であるオキシムを得ることができる。該オキシムとNBS、次亜塩素酸t−ブチル、または他の公知の試薬を用いて酸化することにより、N−オキシドを得て、このものをアルケンまたは3アルコキシビニルエステルと反応させて、様々な置換のイソキサゾールを得る。該アルデヒド中間体を、塩基性条件下で以下に示す公知の試薬77(引用文献70)と反応させることにより、4−アミノトリチルオキサゾールを得る。
Figure 2007516205
トリチル基の除去により、4−アミノオキサゾールを得て、このものをアシル化、還元的アルキル化、アルキル化反応、またはヘテロ環生成反応によって置換することができる。所望するならば、該トリチルを、別の保護基(例えば、モノメトキシトリチル、CBZ、ベンジル、または適当なシリル基)で置き代えることができる。引用文献73は、トリフルオロメチル部分を含有するオキサゾールの製造、および本明細書中に記載する条件(これは、フッ化メチル基が付加したオキサゾールの製造を示す)を示す。
該アルデヒドはまた、金属またはグリニャール(アルキル、アリール、またはヘテロアリール)と反応させて、第2級アルコールを得ることができる。これらが有効であるか、あるいは例えばTPAP、MnOまたはPCCを用いてケトンに酸化して、式Iのケトンを得ることができ、このものを金属試薬を用いる処置に使用したりまたは該金属試薬と反応させて第3級アルコールを得て、あるいは別法として、エタノール性溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸と反応させることによってオキシムに変換することができる。別法として、該アルデヒドを、還元的アミノ化によってベンジルアミンに変換することができる。トスミック試薬によるオキサゾール生成の例は、以下の反応式35中に示す。同じ反応が、他の位置、並びにまた5および6のアザインドール群におけるアルデヒドについて作用する。
Figure 2007516205
反応式36は、工程a15のシアノ中間体(例えば、62)を示す。このものは、ヘテロ環生成反応または有機金属試薬を用いる反応によって、式Iの化合物に直接に変換することができる。
Figure 2007516205
反応式37は、オキサリルクロリドを用いる式65のシアノインドール中間体のアシル化の方法を示す。これにより、酸クロリド79を得て、次いでこのものを塩基の存在下で適当なアミンとカップリングして、80を得ることができる。
Figure 2007516205
該ニトリル中間体80を、式81のテトラゾールに変換することができ、次いでこのものをトリメチルシリルジアゾメタンを用いてアルキル化して、式82(反応式38)の化合物を得ることができる。
Figure 2007516205
反応式38Aに示すとおり、該ニトリル中間体80を、ヒドラジドとの直接的な融合によって、式80Aのトリアゾールに誘導化することができる。中間体80はまた、イミデート80B(または、チオアセトアミド(thioaceamide)に変換することができ、次いでこのものをヒドラジドと融合して、トリアゾール80Aを得ることができる。別法として、酸中間体74をヒドラジド80Cに変換することができ、次いでこのものをチオアセトアミドと融合して、トリアゾール80Aを得ることができる。
Figure 2007516205
アルキルハライドを用いるテトラゾールのアルキル化は、反応式39中に示す通りにアザインドールアシル化の前に実施する。中間体65をテトラゾール83に変換することができ、このものをアルキル化して84を得ることができる。次いで、中間体84をアシル化しそして加水分解して85を得て、このものをアミド生成条件下に置いて、86を得ることができる。該テトラゾールに付加した基は非常に多様であり得て、そして更に有意な効力を示す。
Figure 2007516205
反応式40は、オキサジアゾール(例えば、88)が、ヒドロキシルアミンをニトリル80に加え、続いてホスゲンを用いて中間体87の閉環を行なうことによって製造することができる、ことを示す。トリメチルシリルジアゾメタンを用いるオキサジアゾール88のアルキル化は、式89の化合物を得る。
Figure 2007516205
7−シアノインドール(例えば、80)は、溶媒として1,4−ジオキサンを用いる通常のピナー(Pinner)条件下で、イミデートエステルに有効に変換することができる。該イミデートエステルを、窒素、酸素、および硫黄の求核体と反応させてC7−置換インドール(例えば、イミダゾリン、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール、チアゾリン、トリアゾール、ピリミジン、およびアミジンなど)を得ることができる。例えば、該イミデートを、非関与性(nonparticipating)溶媒(例えば、ジオキサン、THF、またはベンゼン)中で加熱しながら、アセチルヒドラジドと反応させて(水性塩基またはアルコール性溶媒中の水性塩基は、ある場合には最終的な脱水環化反応を有効とするのに加えることが必要となり得る)、メチルトリアジンを得ることができる。他のヒドラジンを使用することができる。トリアジンはまた、スタンニルトリアジンを4,5,6もしくは7−ブロモまたはクロロのアザインドールとのカップリングによって導入することもできる。該例示は、これらのヘテロ環の多数の生成の例を示す。
引用文献:
(1) Das, B. P.; Boykin, D. W.による, J. Med. Chem. 1977, 20, 531。
(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W.による, J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393。
(3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W.による, J. Med. Chem. 1999, 42, 2260。
反応式41は、アルデヒド90へのヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン酢酸のいずれかの添加により、式91のオキシムを得ることができることを示す。
Figure 2007516205
酸は、対応する位置(例えば、反応式42中に示すR)を占める場合には、置換基R〜Rについての前駆体であり得る。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
酸中間体(例えば、69)を揮発性前駆体として使用して、多数の置換化合物を得ることができる。該酸をヒドラゾニルブロミドに変換して、次いで引用文献74によってピラゾールに変換することができる。通常のヘテロ環製造についての1方法は、標準的な方法を用いて酸クロリドに変換し、ジアゾメタンと反応し、そして最終的にはHBrと反応させることによって、該酸をアルファブロモケトン(引用文献75)に変換する。アルファブロモケトンは多数のヘテロ環または他の式Iの化合物に変換することができるので、該アルファブロモケトンを用いて、多数の異なる式Iの化合物を製造することができる。アルファアミノケトンは、該ブロミドをアミンで置換することによって製造することができる。別法として、該アルファブロモケトンを用いて、該アルデヒドまたは酸から直接に入手することができないヘテロ環を製造することができる。例えば、アルファブロモケトンと反応させるために引用文献76におけるHultonの条件を用いて、オキサゾールを得る。該アルファブロモケトンを引用文献77の方法によってウレアと反応させることにより、2−アミノオキサゾールを得る。該アルファブロモケトンをまた用いて、ベータケトエステル(引用文献78〜80)または他の方法を用いてフランを、ピロールを(引用文献81中のベータジカルボニルからまたはHantschの方法(引用文献82)によって)、例えば文献の方法を用いてチアゾール、イソキサゾールおよびイミダゾール(引用文献83)を生成することができる。上記の酸クロリドをN−メチル−O−メチルヒドロキシルアミンとカップリングすることにより、「ウェインレブ(Weinreb)アミド」を得て、このものを用いて、アルキルリチウムまたはグリニャール試薬と反応させてケトンを得ることができる。ヒドロキシルアミンのジアニオンとのウェインレブアニオンの反応により、イソキサゾール(引用文献84)を得る。アセチレン性リチウムまたは他のカルバニオンとの反応により、アルキニルインドールケトン、反応式41a中に示す変換を得る。このアルキニル中間体をジアゾメタンまたは他のジアゾ化合物と反応させることにより、ピラゾール(引用文献85、反応式41a)を得る。アジドまたはヒドロキシルアミンとの反応により、水の除去後にヘテロ環を得る。ニトリルオキシドをアルキニルケトンと反応させて、イソキサゾール(引用文献86)を得る。例えばオキサリルクロリドまたは塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン/四塩化炭素を用いて酸クロリドを得るための最初の酸の反応により、上記の有用な中間体を得る。該酸クロリドをアルファエステル置換イソシアニドおよび塩基と反応させることにより、2−置換オキサゾール(引用文献87)を得る。これらを、標準的な還元反応またはホフマン(Hoffman)/クルチウス(Curtius)タイプの転位を用いて、アミン、アルコール、またはハライドに変換することができる。
反応式43は、アザインドールの3位上にオキソアセチルピペラジン分子を導入するための別の化学を記載する。反応式43における工程A’’’は、Frydman, B.; Despuy, M. E.; Rapoport, H.による, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530における条件を用いて、ホルムアルデヒドおよびジメチルアミンと反応させることにより、示すジメチルアミノ化合物を得ることを示す。
工程B’’’は、Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.による, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935、またはKawase, M.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R. T.による, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946中に記載する方法に従って、カリウムシアニドを用いる置換反応により、シアノ誘導体を得ることを示す。該同じ変換はまた、Iwao, M.; Motoi, O.による, Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932中と同様に、TMSCNおよびテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて実施することもできる。ナトリウムシアニドもまた使用することができる。
Figure 2007516205
反応式43の工程C’’’は、例えばIwao, M.; Motoi, O.による, Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932中に記載する方法によって、水酸化ナトリウムおよびメタノールを用いる該ニトリルの加水分解により、酸を得ることを示す。NaOHまたはKOHのいずれかを用いる他の塩基による加水分解条件は、Thesing, J.らによる, Chem. Ber. 1955, 88, 1295、およびGeissman, T. A.; Armen, A.による, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916中に記載する通りである。同じ変換を達成するためのニトリラーゼ酵素の使用は、Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G.による, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 93によって記載されており、そしてこれを使用することができる。
反応式43の工程D’’’はアルファヒドロキシル化を示し、これは、Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.による, Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.による, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401(KN(TMS)、次いでカンファースルホニルオキサジリジンまたは別のオキサジリジン)、およびDavis, F. A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E.による, J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389中に記載する方法によって達成することができる。
反応式43の工程E’’’は、アルファヒドロキシエステルのケトンへの酸化についての方法を示し、このものは、Mohand, S. A.; Levina, A.; Muzart, J.による, Synth. Comm. 1995, 25 (14), 2051-2059中に記載する方法に従って達成することができる。工程E’’’の好ましい方法は、Ma, Z.; Bobbitt, J. M.による, J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114の方法であり、このものはパラトルエンスルホン酸の存在下、溶媒(例えば、CHCl)中で、4−(NH−Ac)−TEMPOを使用する。アルファヒドロキシエステルのケトンへの酸化についてのCorson, B. B.; Dodge, R. A.; Harris, S. A.; Hazen, R. K.による, Org. Synth. 1941, I, 241中に記載する方法は、酸化剤としてKMnOを使用する。該アルファヒドロキシステルのケトンへの酸化のための他の方法は、Hunaeus,; Zinckeによる, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acreeによる, Am. Chem. 1913, 50, 391;およびClaisenによる, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846中に記載する方法を含む。
反応式43の工程F’’’はカップリング反応を示し、これは、本明細書中に上記するとおりにおよび好ましい方法(これは、Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M.による, Organic Lett., 1999, 1, 91-93中に記載する)によって実施することができ、そして3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(DEPBT)、ラセミ化に対する著しい抵抗性を有する新規なカップリング試薬を使用する。
Figure 2007516205
反応式44は、反応式43の工程F’’’中に記載する通り、HWC(O)Aと該酸とのカップリングを行ない、続いて反応式43の工程D’’’中の通りにヒドロキシル化を行ない、そして反応式43の工程E’’’中に記載する通り酸化を行なうことによる、式Iの化合物の製造を示す。
Figure 2007516205
反応式45は、式Iのアミド化合物を得るのに使用することができる製造方法を示す。工程Gは、エステル加水分解、続くアミド生成(反応式43の工程F’’’中に記載する工程H)を示す。反応式45の工程IはN−オキシドの製造を示し、これは、Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.による, Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.による, Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; およびOhmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.による, Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390における製法に従って達成することができる。N−オキシドのシアノ化は反応式45の工程J中に示され、このものは、Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.による, Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606、およびSuzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.による, Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172に従って達成することができる。該ニトリルの酸への加水分解は、例えばShiotani, S.; Tanigucchi, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K. A.による, Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.による, J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; およびEl Hadri, A.; Leclerc, G.による, J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635の方法に従って、反応式45の工程K中に示される。反応式45の工程Lは、シアノ誘導体からの式Iのアミド化合物の製造のために使用することができる方法を示す。これは、Shiotani, S.; Taniguchi, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G. -J.による, Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.による, Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; およびMacor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467中に記載する方法に従って達成することができる。反応式45の工程Mは、酸誘導体からの式Iのアミド化合物の製造のために使用することができる方法を示す。これは、Norman, M. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.による, J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y. -P.; Cusack, B.; Richelson, E.による, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.による, Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C. -K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.らによる, J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 およびBhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.による, Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682中に記載する製法に従って達成することができる。
Figure 2007516205
反応式46は、アザインドール酢酸誘導体の製造に使用することができる方法を示す。該アミン基の保護は、二炭酸ジ−tert−ブチルを用いる処理によって有効とすることができ、t−ブトキシカルボニル(BOC)基を導入することができる。次いで、該シュウ酸部分の導入は、Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.による, Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306(t−BuLiまたはs−BuLi、THFを使用する);または、Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.による, J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837(t−BuLiを使用する)中に記載する製法に従って、反応式46の工程Aに示すとおりに達成することができる。次いで、その結果得られる中間体を、Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.による, Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344(TiCl、Zn、DMEを使用する);またはFuerstner, A.; Hupperts, A.による, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475(Zn、過剰量のTms−Cl、TiCl(触媒)、MeCNを使用する)中に記載する製法に従って、反応式46の工程Bに示す通りに環化して、アザインドールを得ることができる。
反応式49は、アザインドール中間体への別経路を提示し、次いでこれは更に合成されて、式Iの化合物(例えば、示すアミド誘導体)を得ることができる。反応式49の工程G’’およびH’’は、Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.による, Chem. Lett. 1983, 859; およびItoh, N.による, Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55.中に記載する製法に従って実施することができる。該中間体の式Iのアミド化合物への合成は、反応式45の工程I−Mに上記する通りに達成することができる。
Figure 2007516205
反応式50は、アザインドールシュウ酸誘導体の製造を示す。反応式50における出発物質は、Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392に従って製造することができる。反応式50の工程A、B、CおよびDは、Jones, R. A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T. N.による, Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; およびSingh, S. K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R. H.による, Heterocycles 1997, 44(1), 379-391中に記載する製法に従って実施することができる。反応式50の工程Eは、Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.による, Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.による, Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T. J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J. M.による, J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.らによる, Heterocycles 1987, 26, 875; およびHagen, T. J.; Cook, J. M.による, Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421中に記載する製法に従って実施することができる。反応式50の工程Fは、フェノールのフルオロ、クロロ、またはブロモ誘導体への変換を示す。該フェノールのフルオロ誘導体への変換は、Christe, K. O.; Pavlath, A. E.による, J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.による, Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.による, J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; およびChriste, K. O.; Pavlath, A. E.による, J. Org. Chem. 1966, 31, 559中に記載する製法に従って実施することができる。該フェノールのクロロ誘導体への変換は、Wright, S. W.による, Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.による, J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.らによる, Chem. Ber. 1962, 95, 523; およびVanallan, J. A.; Reynolds, G. A.による, J. Org. Chem. 1963, 28, 1022中に記載する製法に従って実施することができる。該フェノールのブロモ誘導体への変換は、Katritzky, A. R.; Li, J.; Stevens, C. V.; Ager, D. J.による, Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J. K.; Keipert, S. J.; Cram, D. J.による, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J. P.; Higgins, J.による, J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G. A.; Hershkowitz, R. L.; Rein, R. M.; Chung, B. C.による, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964;および、Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.による, Org. Syn. 1988, 67, 20中に記載する製法に従って実施することができる。
Figure 2007516205
反応式51は、上記の反応式50中に示しそして記載する、アザインドールシュウ酸誘導体の製造に使用するのと同じ方法による、アザインドール酢酸誘導体の製造についての方法を記載する。反応式51において使用する出発物質は、J. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801に従って製造することができる。反応式51の工程A''、B''、C''、D''およびE''は、反応式50の工程A''、B''、C''、D''およびE''において上記するのと同じ方法で実施することができる。
Figure 2007516205
反応式52中に示すとおりに、部分HW−Aを多数の異なる方法によって製造することができる。1つの有用な方法は、モノ保護したピペラジンをヘテロアリールのクロリド、ブロミド、ヨードまたはトリフレートと反応させることによる。本反応は典型的には、溶媒(例えば、エチレングリコール、DME、ジオキサン、NMP、またはDMF)中、高温(50℃〜250℃)で実施する。第3級アミン塩基(例えば、トリエチルアミドまたはジイソプロピルエチルアミン)を典型的には使用し、そして通常2〜4当量を使用する。HWAの塩を使用する場合には少なくとも2当量を使用する。該ピペラジンは典型的には、この物質は商業的に入手可能であるので、BOC基を用いてモノ保護する。該Boc基の除去は典型的には、ジオキサン中でHCl(典型的には、1〜6Nである)を用いて行なって、該HCl塩を得る。TFAをも使用して、該TFA塩を得ることができる。別法として、反応式12中で上記した銅触媒を用いてヘテロ環をカップリングする条件を用いて、X−A中のXの置換によって、WとAとをカップリングすることができる。別法として、ブッフワルト(Buckwald)の製法を用いる二座触媒の存在下でのパラジウム触媒、またはハートウィッヒ(Hartwig)の方法を用いるフェロセニル触媒の使用を用いて、ピペラジンを該ヘテロアリール(A)とカップリングすることができる。
ナフタピリジン(X−A)出発物質の製造は、以下の引用文献中でこれまでに記載されている:
(1) Rapoport, H.; Batcho, A. D.による, J. Org. Chem. 1963, 28, 1753;
(2) Baldwin, J. J.; Mensler, K.; Ponticello, G. S.による, J. Org. Chem. 1978, 43, 4878;
(3) Baldwin, J. J.; Mensler, K.; Ponticello, G. S.による, 米国特許第4,176,183号。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
反応式53は、保護ピペラジンを反応式Aおよび1a−1eの工程D中に記載されている標準的な方法論を用いて、Q−COOHとカップリングすることができる。tBocまたは他の基であり得るアミン保護基の除去のための条件は、保護基に特有である。反応式53(ここで、tBocは該方法を具体化するのに使用する好ましい保護基である)中に示すとおりに、除去のための標準的な条件(例えば、ジクロロメタン中でのTFA、または別法として塩酸)は、遊離アミンを与えることができる。該遊離アミンを、工程F’’’において反応式52中に記載する条件を用いて、Aとカップリングする。
(化学)
全てのH NMRスペクトルは、特に断らなければ(例えば、300 MHz Bucker DPX-300)、500 MHz Bucker DRX-500f装置を用いて記録した。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データは、SPD-10AV UV-Vis検出器を用いるShimadzu LC-10AS液体クロマトグラフィーを用いて記録し、マススペクトル(MS)データはLC用のマイクロマス・プラットホーム(Micromass Platform)を用いてエレクトロスプレー様式で測定した。
LC/MS方法(すなわち、化合物の同定)
注意:中間体および実施例の製造において特に断らなければ、カラムAを使用する。
カラムA: YMC ODS−A S7 3.0×50mm カラム;
カラムB: PHX−LUNA C18 4.6×30mm カラム;
カラムC: XTERRA ms C18 4.6×30mm カラム;
カラムD: YMC ODS−A C18 4.6×30mm カラム;
カラムE: YMC ODS−A C18 4.6×33mm カラム;
カラムF; YMC C18 S5 4.6×50mm カラム;
カラムG: XTERRA C18 S7 3.0×50mmカラム;
勾配:100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒B。
(単位:分);
勾配時間:2分;
ホールド時間:1分;
流速:5mL/分;
検出波長:220nm;
溶媒A:10%MeOH/90%HO/0.1%トリフルオロ酢酸;
溶媒B:10%HO/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸。
プレパラティブHPLCによって精製した化合物をMeOH中に希釈し、そしてこのものをShimadzu LC-10A自動化プレパラティブHPLCシステムまたはShimadzu LC-8A自動化プレパラティブHPLCシステム(これらは、検出器(SPD-10AV UV-VIS)を有する)、並びに上記と同じ波長および溶媒システム(AおよびB)を用いる、以下の方法を用いて精製した。
プレパラティブHPLC方法(すなわち、化合物の精製)
精製方法:最初の勾配(40%B、60%A)から最終的な勾配(100%B、0%A)にまで20分間かけて勾配をつけ、(100%B、0%A)を3分間ホールドする;
溶媒A:10%MeOH/90%HO/0.1%トリフルオロ酢酸;
溶媒B:10%HO/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸;
カラム:YMC C18 S5 20×100mm カラム;
検出波長:220nm。
通常方法および実験方法は、類似するオキソアセチルピペラジンアミドの方法から引用する。
引用文献93〜95および106中に記載する製法は、本明細書中の式Iの化合物およびそれらの製造のために使用する中間体を製造するための利用可能な例示的な製法である。以下の指針は例示するものであって、限定するものではない。
該利用法中に記載する官能化したインドールまたはアザインドールを製造するための一般的なバルトリ(Bartoli)(ビニルマグネシウムブロミド)方法を、本明細書における適当なニトロ芳香族またはヘテロ芳香族から新規なインドールまたはアザインドールを製造するのに使用することができる。例えば、PCT/US02/00455において、2−クロロ−3−ニトロピリジンから中間体2a(7−クロロ−6−アザインドール)を製造するための一般的な製法は、本出願のアザインドールを製造するのに使用することができる条件を例示する一般的な製法であると考えることができる。同様に、中間体3a、(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−オキソ酢酸メチルを製造するための同じ使用法由来の一般的な方法により、(本明細書の反応式1−7)の我々の工程Bを実施するための実験的な詳細を記載する。同様に、中間体4a、((7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)オキソ酢酸カリウム)を製造するための同じ使用法由来の一般的な方法により、オキソ酢酸エステル(反応式1−1c、3−7の工程C)を加水分解するための一般的な方法の例を提示する。インドール群における同じ工程を実施するための一般的な製法は、引用文献93および95中で提示されている。官能化インドールの1例であるバルトリ反応の製法は、PCT/US01/20300(ここで、4−フルオロ−7−ブロモ−アザインドールの製造は、2−フルオロ−5−ブロモニトロベンゼンからと記載されている)の中間体1の製造において示されている。以下の反応式は、この方法論の拡張による、4,7−ジブロモ−6−アザインドールの製造の例を提示する。
Figure 2007516205
中間体2および3の製造のための続く製法は、オキソ酢酸アルキルを加えて、次いでエステル加水分解してカルボン酸塩を得て、次いで酸性化後にカルボン酸を得る製法を記載する。従って、アザインドールおよびインドールの中間体を製造するために包含されている従来の使用方法中に記載されている化学は、所望する化合物が同じであるので、使用することができる。
インドールまたはアザインドールのオキソ酢酸とピペラジンアミドとのカップリングを実施するための製法は、引用文献93〜95および106中に記載されている。これらはまた、該実験方法を採用し、そしてピペラジンアミドの代わりにN−ヘテロアリールピペラジンまたはモノ保護ピペラジンで置き代えることによって、本発明のN−ヘテロアリールピペラジンを製造する製法として使用することができる。これは、両方の基が比較的に同様な活性を有する遊離アミンを有するという理由で可能であり、そしてピペラジンベンズアミドおよびN−ヘテロアリールピペラジンの両方の他の位置が多くの条件に対して比較的に非反応性であるという理由で、それらは同様に導入することができる。例えば、PCT/US01/20300の中間体4の製造、PCT/US02/00455の中間体5aの製造は、ピペラジンベンズアミドまたはメチルピペラジンベンズアミドと、インドールまたはアザインドールのオキソ酢酸またはカルボン酸塩とのそれぞれのカップリングを記載する(該酸または塩は、相互変換可能に使用することができる)。該同じ製法を、上記の出願中で使用されるピペラジンアミドの代わりに所望するN−ヘテロアリールピペラジンで置き代えることによって、本発明の化合物の製造のために直接的に使用することができる。
Figure 2007516205
同様なアミド結合によって結合した後に、ピペラジンベンズアミド部分およびN−ヘテロアリールピペラジン部分の両方は比較的に不活性であり、従ってピペラジンベンズアミドの存在下でのインドールまたはアザインドールを官能化するために使用される反応条件は、N−ヘテロアリールピペラジンの存在下での同じ変換を実施するのに有用である。従って、引用文献93〜95および106中に記載されている該方法および変換法(ピペラジンアミド群内のインドール部分またはアザインドール部分を官能化する方法を記載する実験製法を含む)は、通常本発明のN−ヘテロアリールピペラジンの構築および官能化に使用することができる。これらの同じ使用方法は、式Iの化合物を製造するために使用される、スタンナン試薬およびボロン酸試薬を得るための一般的な方法および具体的な製造法を記載する。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
(中間体の製造および例)
特に断らなければ、全ての出発物質は、商業的な供給源から購入することができる。中間体の製造に関する方法を示す。
注意:特に断らなければ、HPLC条件はカラムGを使用する。
Figure 2007516205
エチレングリコール(8mL)中の1−クロロイソキノリン(527mg、3.22mmol)および1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(500mg、2.68mmol)の混合物に、r.t.でトリエチルアミン(2.0mL、14.3mmol)を加えた。次いで、該反応混合物を100℃で6〜20時間撹拌した。r.t.まで冷却後に、該混合物を水(30mL)を用いて希釈し、飽和NaHCO水溶液を用いて塩基性とし、そしてCHCl(50mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を真空下で蒸発し、そして該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0%〜10%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、白色固体の中間体1を得た。1H NMR: (300 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, 1H, J = 8.4), 8.06 (d, 1H, J = 5.7), 7.84 (d, 1H, J = 8.1), 7.69 (b t, 1H), 7.60 (b t, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 5.7), 3.71 - 3.69 (b s, 4H), 3.33 - 3.30 (b s, 4H), 1.50 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 314; HPLC Rt = 1.063。
1,4−ジオキサン(0.5mL、4N)中のHCl溶液中の中間体1(40mg、0.128mmol)の混合物を、r.t.で3時間撹拌した。次いで、過剰量の試薬および揮発物を蒸発させ、次いで該残渣を更に高真空下で乾燥して、白色固体の中間体2の塩酸塩を得た。1H NMR: (300 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, 1H, J = 8.7), 8.15 - 8.05 (重なりm, 2H), 7.98 - 7.89 (重なりm, 2H), 7.77 (d, 1H, J = 6.6), 4.11 - 4.08 (m, 4H), 3.67 - 3.64 (m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 214; HPLC Rt = 0.207。
(中間体2aa)
Figure 2007516205
EtOH(50mL)中の4−フルオロ−7−シアノインドール(1.0g、6.24mmol)の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(651mg、9.37mmol)およびトリエチルアミン(1.7mL)を加えた。該反応混合物を16時間還流した。該揮発物を高真空下で除去後に、該残渣に水(10mL)を加え、そしてこのものをろ過して、粗ヒドロキシアミジン中間体を得た。この中間体に、オルトギ酸トリエチル(10mL)を加え、そして該混合物を110℃で16時間加熱した。該過剰量の試薬のほとんどを除去後に、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl)によって精製して、淡黄色固体の中間体2aa(419mg、33%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01 (app dd, J = 8.3, 4.8, 1H), 7.34 (app t, J = 2.8, 1H), 6.93 (app dd, J = 9.8, 8.3, 1H), 6/74 (app dd, J = 3.2, 2.3, 1H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 204, HPLC Rt = 1.910, カラムYMC ODS-A C18 S7 (3.0×50 mm), 勾配時間 = 2分, 流速 5mL/分。
(中間体4aa)
Figure 2007516205
CHCl(10mL)中の中間体2aa(200mg、0.984)の溶液に、塩化オキサリル(1mL)を加え、そして該反応混合物を静かな還流下で16時間撹拌した。該溶媒を真空下でおよび過剰量の試薬を高真空下で除去することにより、黄色固体の中間体4aaを得て、このものは更に精製することなく使用した。
以下のLCMSについてのHPLC条件は、化合物2ac、3aa、2ad、3ab、4ab、および4acについて使用した:カラム: Xterra C18 S7 3×50 mm; 勾配時間 = 3分; 流速 = 4mL/分。
Figure 2007516205
(化合物2acの製造)
2ab(2.0g、7.3mmol)およびCuCN(1.0g、11mmol)の混合物に、DMF(20mL)を加えた。該反応混合物を150℃で1時間加熱した。室温まで冷却後に、該反応混合物にNaOMe(20mL、MeOH中の25重量%溶液)を加え、そしてこのものを110℃で10分間加熱した。室温まで冷却後に、該反応混合物を酢酸アンモニウムの水溶液(飽和、500mL)中にそそいだ。得られた混合物を短いセライト(登録商標)パッドを通してろ過した。該ろ液をEtOAc(4×500mL)を用いて抽出した。該抽出物を合わせてMgSOを用いて乾燥し、そして真空下で蒸発させて茶色がかった残渣を得て、このものをMeOH(5mL×3)を用いてトリチュレートして、黄色固体の2ac(317mg、25%)を得た。該構造は、NOE実験によって確認した。1H NMR: (DMSO-d6) 12.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (t, J = 2.8, 1H), 6.70 (dd, J = 2.8, 1.8, 1H), 4.08 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 174; HPLC Rt = 1.320。
(化合物の3aaの製造)
封したバイアル中の1−エチル−3−メチルイミダゾリウムクロリド(85mg、0.58mmol)に、塩化アルミニウム(231mg、1.73mmol)を素早く加えた。該混合物を、イオン性液体が生成するまで室温で激しく撹拌した。室温まで冷却後に、、該イオン性液体に化合物2ac(50mg、0.29mmol)およびクロロオキソ酢酸エチル(0.2mL、1.79mmol)を加えた。該反応混合物を室温で3時間撹拌し、0℃まで冷却し、そして氷水(15mL)を注意深く加えることによってクエンチした。該沈降物をろ過し、水洗し(3×5mL)、そして真空下で乾燥して、灰色がかった黄色固体の3aa(50mg、63%)を得た。1H NMR: (DMSO-d6) 13.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.0, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 274; HPLC Rt = 1.527。
(化合物4abの製造)
MeOH(1mL)中の3aa(200mg、0.73mmol)の混合物に、NaOH(2.5mL、1N水溶液)を加えた。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでこのものを塩酸(〜3mL、1N)を用いてpHが約2まで酸性とした。該固体をろ過し、水洗し(4×5mL)、そして真空下で乾燥して茶色がかった固体の4ab(160mg、89%)を得た。化合物4abを、更に精製することなく使用した。LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 246; HPLC Rt = 0.777。
Figure 2007516205
(化合物2adの製造)
2ab、4,7−ジブロモ−6−アザインドール(2.0g、7.0mmol)、CuBr(2.0g、14mmol)およびNaOMe(20mL、MeOH中の25重量%溶液)を封菅中、100℃で12時間加熱した。r.t.まで冷却後に、該混合物をMeOH(20mL)を用いて希釈し、次いでこのものをろ過した。該ろ液を、以下の方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該方法:開始%B = 0, 最終%B = 50, 勾配時間 = 10分, 流速 = 45 mL/分, カラム: Xterra MS C18 5μm 30×50mm, 画分収集: 2.20 - 4.30分。LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 179, HPLC Rt = 0.857。
化合物3abは、化合物3aaと同じ方法で製造した。
中間体4acを、中間体4abと同じ方法で製造した。LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 251, HPLC Rt = 0.503。
(中間体4ad)
Figure 2007516205
4−メトキシ−7−ブロモインドール(500mg、2.21mmol)に、CHCl中の塩化オキサリル溶液(10mL、20mmol、2M)を加え、そして該混合物をr.t.で16時間撹拌した。次いで、該溶媒および過剰量の試薬を蒸発させ、そして該生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2007516205
CHCl(1mL)中の酸クロリド中間体4aa(37mg、0.126mmol)および中間体2(0.128mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.03mmol)を加え、そして該反応混合物を17時間撹拌した。該混合物を乾固するまで蒸発させ、そして該揮発物を更に高真空下で除去した。次いで、該固体残渣を水(3mL)を用いて処理し、ろ過し、そして更に水(3×2mL)および最少量のMeOH(2×1mL)を用いて洗浄して、白色固体の実施例1を得た。
1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 3.0), 8.18 - 8.10 (重なりm, 3H), 7.79 (b d, 1H), 7.68 (b m, 1H), 7.60 (b m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 5.5), 7.14 (dd, 1H, J = 8.5, 10.0), 4.06 (b m, 2H) 3.86 (b m, 2H), 3.64 - 3.42 (b m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 471; HPLC Rt = 1.210。
中間体4、中間体5および実施例2を、実施例1と同じ方法で製造した。
Figure 2007516205
中間体4: LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 304; HPLC Rt = 1.053。
中間体5: LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 204; HPLC Rt = 0.083。
実施例2: 1H NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H, J = 4.5, 8.0), 7.88 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 5.5), 7.18 (dd, 1H, J = 8.0, 10.3), 7.10 (d, 1H, J = 5.5), 6.86 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.94 (m, 2H) 3.85 ( m, 2H), 3.70 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461; HPLC Rt = 1.073。
中間体、中間体7および実施例3を、実施例1と同じ方法で製造した。
Figure 2007516205
中間体6:LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 315; HPLC Rt = 0.968。
中間体7:塩酸塩 1H NMR: (CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J = 10, 1H), 8.11 (app t, J = 10, 1H), 7.90 (d, J = 10, 1H), 7.83 (app t, J = 10, 1H), 4.53 (b s, 4H), 3.53 (b s, 4H)。
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 215; HPLC Rt = 0.080。
実施例3:1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (b d, 1H), 8.10 - 8.06 (重なりm, 2H), 7.84 (b d, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.28 (app t, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.74 (b s, 2H), 3.64 (b s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 472; HPLC Rt = 1.000。
(LCMS条件)
溶媒A:10%MeOH−90%HO−0.1%TFA;
溶媒B:90%MeOH−10%HO−0.1%TFA;
カラム:XTERRA C18 S7 3.0×50mm;
開始%B = 0;
最終%B = 100;
勾配時間 = 2分;
流速 = 5mL/分;
波長 = 220。
Figure 2007516205
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 493, 495; HPLC Rt = 1.128。
Figure 2007516205
実施例4(50mg、0.101mmol)、イミダゾール(69mg、1.01mmol)、炭酸セシウム(66mg、0.203mmol)および臭化銅(30mg、0.212mmol)の混合物を145℃で4時間加熱した。次いで、該反応混合物をr.t.まで冷却し、MeOH(2mL)を用いて希釈し、そしてろ過した。該残渣を更にMeOH(3×2mL)を用いて洗浄した。該ろ液を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、このものをプレパラティブTLC(10%MeOH/CHCl)によって精製して、実施例5を得た。LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 481; HPLC Rt = 0.867。
Figure 2007516205
実施例6を、実施例5と同じ方法で製造した。LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 480, 495; HPLC Rt = 1.233。
以下のLCMSについてのHPLC条件は、実施例7、実施例8および実施例9について使用した。カラム: G; 勾配時間 = 3 分; 流速 = 4 mL/分。
Figure 2007516205
(実施例7の製造)
DMF(5mL)中の4ab(粗、約1.94mmol)、DEPBT(1.61g、3.88mmol)および中間体2(952mg、2.91mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.0mL、17mmol)を加えた。該反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、該反応混合物をMeOH(6mL)を用いて希釈し、そしてろ過した。該ろ液を、以下の方法を用いて、プレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該方法:開始%B = 20, 最終%B = 60, 勾配時間 = 15 分, 流速 = 40 mL/分, カラム: XTERRA C18 5μm 3.0×50mm, 画分収集: 6.169 - 6.762分。1H NMR: (DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.0, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.5, 1H), 8.06 (d, J = 6.0, 1H), 7.97 (d, J = 8.0, 1H), 7.82 (app t, J = 7.5, 1H), 7.69 (d, J = 7.5, 1H), 7.51 (d, J = 6.0, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.93 (b s, 2), 3.66 (b s, 2H), 3.63 (b s, 2H), 3.48 (b s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441, HPLC Rt = 1.200。
(実施例8の製造)
無水塩化水素ガスを、MeOH(5mL)中の実施例7(160mg、2.18mmol)の懸濁液に0℃で15分間バブルした。ほとんどの揮発物を蒸発後に、該残渣を以下の方法を用いるプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該方法:開始%B = 20, 最終%B = 60, 勾配時間 = 15分, 流速 = 40 mL/分, カラム: XTERRA C18 5μm 30×50mm, 画分収集: 6.169 - 6.762分。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.5, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.5, 1H), 7.70 (app t, J = 7.5, 1H), 7.53 (d, J = 6.5, 1H), 7.0 (b s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.93 (b s, 2), 3.66 (b s, 4H), 3.50 (b s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 459, HPLC Rt = 1.237。
Figure 2007516205
(実施例9の製造)
DMF(3mL)中の中間体4ac(粗、約0.56mmol)、DEPBT(336mg、1.12mol)、および中間体7(220mg、0.67mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.7mmol)を加えた。該反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、該反応混合物をMeOH(4mL)を用いて希釈し、そしてろ過した。該ろ液を、以下の方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該方法: 開始%B = 0, 最終%B = 55, 勾配時間 = 15分, 流速 = 40 mL/分, カラム: XTERRA C18 5μm 30×100mm, 画分収集: 8.71 - 9.16分。1H NMR: (DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.05 (app t, J = 7.5, 1H), 7.85 (d, J = 8.0, 1H), 7.73 (app t, J = 7.7, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.36 (b s, 2H), 4.20 (b s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (b s, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 447, HPLC Rt = 0.987。
(実施例43)
Figure 2007516205
DMF(20mL)中の中間体4ab(0.671g、2.7mmol)、中間体2(0.869g、4.1mmol)、EDC(0.928g、4.8mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.618g、5.1mmol)およびN−メチルモルホリン(2.4mL、21.6mmol)の混合物を、室温で17時間撹拌した。次いで、該反応混合物を1N HClを用いてクエンチして、そしてこのものを酢酸エチル(6回)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて真空下で蒸発し、そしてこのものをフラッシュクロマトグラフィー(0%→5%のMeOH/CHCl)によって精製して、暗固体の実施例43を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.64 (b s, 1H), 8.15 (d, J = 5.5, 1H), 8.11 (d, J = 8.0, 1H), 8.05 (d, J = 3.0, 1H), 7.79 (d, J = 8.0, 1H), 7.65 (app t, J = 9.0, 1H), 7.57 (d, J = 8.5, 2H), 7.32 (d, J = 6.0, 1H), 6.74 (d, J = 8.5, 1H), 4.05 (s, 3H, 重なりm), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.79 (b s, 2H), 3.56 (b s, 2H), 3.48 (b s, 2H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 440, HPLC Rt = 0.993。
Figure 2007516205
実施例10は、実施例43(30mg、0.068mmol)を5N NaOH(0.8mL、40mmol)中で17時間還流することによって製造した。該反応混合物を1N HClを加えることによって酸性とし、そして酢酸エチル(3回)を用いて抽出した。該粗生成物を、プレパラティブ逆相HPLCによって精製して褐色フィルムを得た。分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.5, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.86 - 7.811 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.0, 1H), 6.86 (d, J = 8.5, 1H), 4.12 (b s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (b s, 2H), 3.86 (d, J = 4, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 458, HPLC Rt = 0.787。
Figure 2007516205
再利用可能な封菅内の無水EtOH(0.5mL、200プルーフ)中の実施例43(49mg、0.11mmol)溶液に無水HClガスを室温で約15分間バブルした。しばらくした後に、該菅を閉じて、そして該混合物を室温で72時間撹拌した。次いで、該揮発物を蒸発させ、そして中間体8を更に精製することなく使用した; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 486, HPLC Rt = 0.837。
Figure 2007516205
無水EtOH(1.5mL、200プルーフ)中の中間体8(53mg、0.11mmol)の混合物に、酢酸ヒドラジド(45mg、0.61mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.57mmol)を加えた。該反応混合物を150℃まで加熱し、そしてこのものを3時間還流した。室温まで冷却後に、ナトリウムメトキシド(24mg、0.44mmol)を加え、そして該混合物を更に2時間還流した。該反応を1N HClを用いてクエンチして、そしてHOを用いて希釈した。該粗生成物を、以下の分離方法を用いたプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該分離方法:開始%B = 25, 最終%B = 65, 勾配時間 = 20分, 流速 = 30mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm; 1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (d, J = 8.5, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.23 - 8.01 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.0, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.64 (d, J = 6.5, 1H), 6.94 (d, J = 8.5, 1H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.89 (s, 4H), 2.62 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 496, HPLC Rt = 0.927。
Figure 2007516205
実施例12は、実施例11を製造するための反応から副生成物として得て、このものを上記と同じ方法を用いて、プレパラティブ逆相HPLCによって単離した。1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (d, J = 8.5, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.64 (d, J = 6.5, 1H), 6.86 (d, J = 8.5, 1H), 4.12 (b s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (b s, 2H), 3.87 (s, 4H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 458, HPLC Rt = 0.807。
Figure 2007516205
実施例13はまた、実施例11を製造するための方法からの副生成物として得た。該化合物を、上記と同じ方法を用いて、プレパラティブ逆相HPLCによって単離した。1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (d, J = 8.0, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 3H), 7.90 (d, J = 6.5, 1H), 7.82 (app t, J = 7.8, 1H), 7.60 (d, J = 6.0, 1H), 6.91 (d, J = 9.0, 1H), 4.47 (q, J = 7.0, 2H), 4.11 - 4.10 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 487, HPLC Rt = 1.170。
Figure 2007516205
無水EtOH(1.5mL、200プルーフ)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(20mg、0.29mmol)およびトリエチルアミン(50μL、0.36mmol)の混合物を、実施例43(80mg、0.18mmol)に加え、そして得られた混合物を室温で撹拌した。48時間後に、該混合物に更なるヒドロキシルアミン塩酸塩(47mg、0.68mmol)およびトリエチルアミン(80μL、0.58mmol)を加え、そして5日間撹拌した。該沈降物をろ過し、そして過剰量のEtOHを用いて洗浄して、白色固体の実施例14を得た。更なる精製は、以下の方法を用いて、逆相プレパラティブHPLCによって行なった。該方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 7分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.38 (d, J = 9.0, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.0, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (app t, J = 7.8, 1H), 7.60 (d, J = 6.5, 1H), 7.53 (d, J = 8.5, 1H), 6.97 (d, J = 8.5, 1H), 4.11 - 4.10 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.87 (s, 4H), 3.79 (s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 473, HPLC Rt = 0.663。
Figure 2007516205
DMF(2mL)中の実施例43(80mg、0.18mmol)の混合物に、ナトリウムアジド(35mg、0.54mmol)および塩化アンモニウム(29mg、0.54mmol)を加えた。得られた混合物を90℃まで加熱し、そしてこのものを20時間撹拌した。氷−水浴中で0℃まで冷却後に、該反応液を1N HClの数滴を加えることによってクエンチして、次いで沈降物が生成するまで、水を用いて希釈した。該固体をろ過し、そして過剰量の水を用いて洗浄して、白色固体の実施例15を得た。1H NMR: (CD3OD) δ 8.25 - 8.22 (m, 2H), 8.07 (d, J = 5.5, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 8.0, 2H), 7.72 (app t, J = 7.5, 1H), 7.63 (app t, J = 8.0, 1H), 7.42 (d, J = 6.0, 1H), 7.00 (d, J = 8.0, 1H), 4.06 (s, 3H, 重なりm), 4.06 - 4.03 (m, 2H), 3.79 (b s, 2H), 3.55 (b s, 2H), 3.43 (b s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483, HPLC Rt = 0.947。
Figure 2007516205
MeOH(0.5mL)/PhH(0.8mL)中の実施例15(35mg、0.073mmol)の混合物に室温で、トリメチルシリルジアゾメタン(80μL、0.16mmol、2M ヘキサン溶液)を加えた。2.5時間撹拌後に、該反応混合物を氷−水浴中で0℃まで冷却し、そしてこのものを過剰量の酢酸を用いてクエンチした。該揮発物を真空下で蒸発させて、そして該残渣を、以下の方法を用いて逆相プレパラティブHPLCによって精製した。該方法:開始%B = 20, 最終%B = 60, 勾配時間 = 20分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 8.37 - 8.97分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.5, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5, 1H), 8.05 (d, J = 8.0, 1H), 7.99 (app t, J = 7.3, 1H), 7.88 (d, J = 6.5, 1H), 7.83 (app t, J = 7.8, 1H), 7.61 (d, J = 6.5, 1H), 6.98 (d, J = 8.5, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.13 (b s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.93 (b s, 2H), 3.89 (b s, 2H), 3.83 (b s, 2H)。N−メチル基の位置は、HMBC NMR研究によって確認した; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 497, HPLC Rt = 1.083。
Figure 2007516205
実施例14(45mg、0.095mmol)で満たしたフラスコに、オルトギ酸トリエチル(1mL、6.0mmol)を加え、そして該混合物を110℃で24時間加熱した。該揮発物を蒸発させ、そして該残渣を、以下の方法を用いて逆相プレパラティブHPLCによって精製を行なった。該方法:開始%B = 20, 最終%B = 60, 勾配時間 = 20分, 流速 = 30mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 7.73 - 8.10分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.34 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.5, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5, 1H), 8.04 (d, J = 8.0, 1H), 7.98 (app t, J = 7.8, 1H), 7.89 (d, J = 6.5, 1H), 7.83 (app t, J = 7.8, 1H), 7.61 (d, J = 6.5, 1H), 7.00 (d, J = 8.5, 1H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 - 3.87 (m, 4H), 3.82 - 3.80 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483, HPLC Rt = 1.057。
Figure 2007516205
無水EtOH(1.0mL、200プルーフ)中の中間体8(30mg、0.062mmol)溶液に、シクロプロピルアミン(50μL、0.67mmol)を加えた。該反応混合物を室温で8時間撹拌し、次いでMeOHを用いて希釈し、そしてこのものを以下の方法を用いて逆相プレパラティブHPLCによって精製を行なった。該方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 8分, 流速 = 30mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 3.13-3.59分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.41 (d, J = 8.5, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.63 (d, J = 6.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.0, 1H), 6.96 (d, J = 8.5, 1H), 4.12 (b s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (b s, 2H), 3.77 (b s, 4H), 2.86 (b s, 1H), 1.08 (b s, 2H), 0.93 (b s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 497, HPLC Rt = 0.720。
Figure 2007516205
無水EtOH(1.0mL、200プルーフ)中の中間体8(30mg、0.062mmol)溶液に、1,2−フェニレンジアミン(30mg、0.27mmol)を加えた。該混合物を室温で8時間撹拌し、次いでMeOHを用いて希釈し、そしてこのものを以下の方法を用いて、逆相プレパラティブHPLCによって精製を行なった。該方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 8分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 4.24 - 4.82分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.5, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 - 7.78 (m, 7H), 7.61 (d, J = 6.5, 1H), 7.52 (b s, 2H), 7.08 (d, J = 8.0, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 4.09 (s, 3H, 重なりm), 3.92 - 3.84 (m, 6H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 531, HPLC Rt = 0.957。
Figure 2007516205
ピリジン(1.0mL)中の実施例14(45mg、0.095mmol)の溶液に、塩化アセチル(50μL、0.70mmol)を加えた。該反応混合物を115℃まで3時間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。MeOHを用いて希釈後に、該粗混合物を、以下の方法を用いて、プレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 16分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.38 (d, J = 8.0, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.0, 1H), 6.97 (d, J = 8.0, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 4.04 (s, 3H, 重なりm), 3.87 (b s, 3H), 3.78 (b s, 3H), 2.70 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 497, HPLC Rt = 1.123。
Figure 2007516205
EtOH(2.0mL)中の中間体8(40mg、0.082mmol)に、ホルミルヒドラジド(25mg、0.41mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.28mmol)を加えた。該混合物を130℃で5時間還流した。室温まで冷却後に、該混合物をMeOHを用いて希釈し、そしてこのものを、以下の方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 9分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 4.53 - 5.08分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.4, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.64 (d, J = 6.6, 1H), 6.95 (d, J = 8.4, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (s, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 482, HPLC Rt = 0.920。
Figure 2007516205
実施例22は、実施例21と同じ方法で製造した。目的生成物の精製は、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって行なった。該分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 12分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 5.93 - 6.49分。集めた画分を蒸発させ、そしてこのものを更に以下の方法を用いることによって精製した。該方法:開始%B = 15, 最終%B = 80, 勾配時間 = 20分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 6.91 - 7.34分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.41 (d, J = 8.4, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 - 7.80 (m, 9H), 7.63 (d, J = 6.6, 1H), 7.01 (d, J = 8.4, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.98 - 3.85 (m, 6H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 559, HPLC Rt = 1.023。
Figure 2007516205
実施例23を、該反応における中間体として単離して、実施例22を製造した。精製は、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 12分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 3.82 - 4.22分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.20 (d, J = 2.1, 1H), 8.85 (dd, J = 8.0, 2.5, 1H), 8.50 (d t, J = 14.0, 3.0, 1H), 8.43 (d, J = 8.4, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.4, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.65 (d, J = 6.9, 1H), 7.06 (d, J = 8.4, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.00 - 3.90 (m, 6H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 577, HPLC Rt = 0.707。
Figure 2007516205
実施例24は、実施例21と同じ方法で製造した。目的物の精製は、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 12分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 5.57 - 6.14分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.4, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.87 (d, J = 6.9, 2H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.62 (d, J = 6.6, 1H), 6.94 (d, J = 8.7, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.15 - 4.11 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.85 (m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 521, HPLC Rt = 0.983。
Figure 2007516205
実施例25は、実施例24を製造するための反応の中間体として単離した。精製は、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 12分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 4.67 - 5.28分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.7, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.60 (d, J = 10.2, 1H), 6.87 (d, J = 8.4, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 6H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 539, HPLC Rt = 0.797。
Figure 2007516205
実施例15(96mg、0.20mmol)をアセトニトリル(1.5mL)中に溶解し、そして該混合物に、ブロモ酢酸メチル(40μL、0.42mmol)を、続いて炭酸カリウム(38mg、0.27mmol)を加えた。該混合物を室温で3時間撹拌し、次いで該沈降物をろ過して生成物を得て、このものはH NMRおよびLC/MS分析によれば純粋であった。該ろ液をEtOAc(4回)を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせて蒸発して、更なる粗生成物を得た。該粗生成物を、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCを用いて精製した。該分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 20分, 流速 = 20 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 10.85 - 11.31分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.5, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5, 1H), 8.05 (d, J = 8.0, 1H), 7.95 (d, J = 6.5, 2H), 7.83 (t, J = 7.5, 1H), 7.62 (t, J = 6.5, 1H), 7.04 (d, J = 8.0, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.15 (b s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.89 - 3.87 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (b s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 555, HPLC Rt = 1.087。テトラゾールN2上のアルキル化は、HMBC NMR分析によって確認した。
Figure 2007516205
MeOH(1.5mL)中の実施例26(110mg、0.20mmol)の混合物に周囲温度で、1N NaOH(0.5mL、0.50mmol)を加え、そして3時間撹拌した。次いで、該反応液を1N HCl(〜10滴)を用いてクエンチして、該生成物の沈降を誘起した。該沈降物をろ過し、過剰量のHOを用いて洗浄し、そして高真空下で乾燥して、オフホワイト色固体の実施例27を得た。1H NMR: (CD3OD) δ 8.27 (d, J = 8.5, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5, 1H), 8.03 (d, J = 6.0, 1H), 7.90 (d, J = 8.5, 1H), 7.78 (t, J = 7.5, 1H), 7.68 (t, J = 7.8, 1H), 7.46 (d, J = 6.0, 1H), 6.99 (d, J = 8.5, 1H), 4.37 (b s, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.82 - 3.80 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.53 - 3.51 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 541, HPLC Rt = 1.003。
Figure 2007516205
DMF(1.5mL)中の実施例27(20mg、0.037mmol)の混合物に、メチルアミン塩酸塩(12mg、0.039mmol)、HOBT(28mg、0.21mmol)、EDC(40mg、0.21mmol)およびNMM(50μL、0.45mmol)を加えた。該反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、MeOHを用いて希釈し、次いでこのものを以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 18分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 7.43 - 7.88分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.39 (d, J = 8.5, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5, 1H), 8.04 (d, J = 7.0, 1H), 7.98 (t, J = 7.5, 1H), 7.88 (d, J = 6.5, 1H), 7.83 (t, J = 8.3, 1H), 7.61 (d, J = 6.0, 1H), 7.00 (d, J = 8.5, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 4H), 3.82 - 3.80 (m, 2H), 2.83 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 554, HPLC Rt = 0.953。
Figure 2007516205
DMF(1.5mL)中の実施例27(20mg、0.037mol)の混合物に、NHCl(16mg、0.30mol)、HOBT(35mg、0.26mmol)、EDC(42mg、0.22mmol)およびNMM(50μL、0.45mmol)を加えた。該反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、MeOHを用いて希釈し、次いでこのものを以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 18分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 7.11 - 7.51分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.38 (d, J = 8.5, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5, 1H), 8.03 (d, J = 8.0, 1H), 7.97 (t, J = 7.5, 1H), 7.87 (d, J = 6.5, 1H), 7.82 (t, J = 7.8, 1H), 7.59 (d, J = 6.5, 1H), 6.97 (d, J = 8.0, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.13 - 4.11 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 - 3.87 (m, 4H), 3.81 - 3.79 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 540, HPLC Rt = 0.910。
Figure 2007516205
再利用可能な封菅内の1,4−ジオキサン(4mL)中の実施例4(31.5mg、63.8mmol)および2−トリブチルスタンニルピリダジン(30mg、81.3mmol)の混合物にr.t.で、Pd(PPh)(20mg、17.3mmol)を加えた。該菅を密封して、そして該混合物を135℃で3時間撹拌した。r.t.まで冷却後に、該混合物をMeOH(4mL)を用いて希釈し、セライトのケーキを通してろ過し、そして該ろ液を蒸発させた。得られた残渣をヘキサン(3×2mL)を用いてトリチュレートし、そして該ヘキサンをピペットによって除去した。該残渣を真空下で乾燥し、MeOH中に溶解し、そして以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 3.72 - 4.24分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.73 (app t, 1H), 8.48 (d, J = 3.0, 1H), 8.42 (d, J = 9.0, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.5, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.84 (d, J = 6.5, 2H), 7.64 (d, J = 6.5, 1H), 6.99 (d, J = 8.5, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.00 - 3.98 (m, 2H), 3.90 (b s, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 493, HPLC Rt = 1.063。
Figure 2007516205
実施例31を上記と同じ方法で製造し、そして以下の分離方法を用いるプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該分離方法:開始%B = 20, 最終%B = 80, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 2.35 - 2.96分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.65 - 7.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.5, 1H), 6.91 (d, J = 8.5, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.03 - 4.00 (m, 重なりs, 3H), 3.91 (b s, 2H), 3.91 - 3.88 (m, 重なりs, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 482, HPLC Rt = 0.893。
Figure 2007516205
再利用可能な封菅内のMeOH(1.0mL)中の実施例24(45mg、0.086mmol)の溶液に、無水塩化水素ガスを15分間バブルした。該菅を閉じて、そして該混合物を周囲温度で3時間撹拌した。該揮発物を真空下で蒸発させて、実施例32を得た。1H NMR: (CD3OD) δ 8.44 (d, J = 8.5, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.5, 1H), 7.89 (t, J = 7.5, 1H), 7.83 (d, J = 6.5, 1H), 7.67 (d, J = 7.0, 1H), 6.99 (d, J = 8.0, 1H), 4.15 (b s, 3H), 4.05 (b s, 4H), 3.94 (b m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.34 (s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 554, HPLC Rt = 0.997。
Figure 2007516205
MeOH(0.5mL)中の実施例32(13mg、0.024mmol)の混合物に、1N NaOH(0.1mL)を加え、そしてこのものを室温で2時間撹拌した。次いで、該反応液を1N HCl(0.1mL)を用いてクエンチして、そして該揮発物を蒸発して、透明フィルムを得た。1H NMR: (CD3OD) δ 8.44 (d, J = 6.5, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.65 (d, J = 6.0, 1H), 7.01 (d, J = 8.0, 1H), 4.27 (b s, 1H), 4.16 (b s, 2H), 4.07 (b s, 4H), 3.97 (b d, 4H), 3.34 (s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 540, HPLC Rt = 0.917。
Figure 2007516205
DMF(1.5mL)中の実施例33(23mg、0.043mmol)の混合物に、メチルアミン塩酸塩(10mg、0.32mmol)、HOBT(31mg、0.23mmol)、EDC(43mg、0.22mmol)およびNMM(50μL、0.45mmol)を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌し、次いでこのものを冷蔵庫中に48時間保った。目的生成物を、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって単離した。該分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 18分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 6.73 - 7.34 分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.5, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.5, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.0, 1H), 6.92 (d, J = 8.5, 1H), 4.13 (b s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (b s, 4H), 3.84 (s, 2H), 2.80 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 553, HPLC Rt = 0.900。
Figure 2007516205
DMF(1.5mL)中の実施例33(23mg、0.043mmol)の混合物に、塩化アンモニウム(15mg、0.28mmol)、HOBT(35mg、0.28mmol)、EDC(43mg、0.22mmol)およびNMM(50μL、0.45mmol)を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌し、次いでこのものを冷蔵庫中に48時間保った。目的生成物は、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。該分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 18分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 6.18 - 6.78分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.42 (d, J = 8.5, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0, 1H), 8.04 (t, J = 7.3, 1H), 7.93 (d, J = 8.5, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.64 (d, J = 6.5, 1H), 6.93 (d, J = 8.0, 1H), 4.14 (b s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (b s, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.88 (s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 539, HPLC Rt = 0.850。
Figure 2007516205
DMF(1mL)中の中間体4ad(22mg、0.077mmol)の混合物に、ピペラジン塩酸塩中間体2(85mg、0.40mmol)、DEPBT(72mg、0.24mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.57mmol)を加えた。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、そして目的生成物を、以下の方法を用いてプレパラティブ逆相HPLCによって単離した。該方法:開始%B = 0, 最終%B = 60, 勾配時間 = 18分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 9.53 - 10.14分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.5, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0, 1H), 8.05 (t, J = 7.5, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.0, 1H), 4.16 (b s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (b s, 2H), 3.92 (s, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483, HPLC Rt = 0.930。
Figure 2007516205
ニトロピリジンからアザインドールを製造するための典型的な製法:
7−クロロ−6−アザインドール、前駆体2aの製造は、反応式1の工程Aの例である。2−クロロ−3−ニトロピリジン(5.0g、31.5mmol)を乾燥THF(200mL)中に溶解した。該溶液を−78℃まで冷却後に、ビニルマグネシウムブロミド(THF中の1.0M、100mL)を滴下した。該反応温度は−78℃で1時間、次いで−20℃で更に12時間保ち、その後に、20%NHCl水溶液(150mL)を加えることによってクエンチした。該水相をEtOAc(3×150mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてMgSOを用いて乾燥し、ろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して残渣を得て、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1/10)によって精製して、7−クロロ−6−アザインドール、前駆体2a(1.5g、31%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 10.9, 5.45 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 5.54 Hz), 4.89 (s, 1H)。MS m/z: (M+H)+(CClNとして計算)計算値:153.02;実測値:152.93。HPLC保持時間:0.43分(カラムA)。
Figure 2007516205
アザインドールのアシル化の典型的な製法:
(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−オキソ酢酸メチル、前駆体3aの製造は、反応式1の工程Bの例である。7−クロロ−6−アザインドール、前駆体2a(0.5g、3.3mmol)を、CHCl(100mL)中のAlCl(2.2g、16.3mmol)の懸濁液に加えた。撹拌をrtで10分間続け、その後に、クロロオキソ酢酸メチル(2.0g、16.3mmol)を滴下した。該反応を8時間撹拌した。該反応液を氷冷NHOH水溶液(10%、200mL)を用いてクエンチした。該水相をCHCl(3×100mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてMgSOを用いて乾燥し、ろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して残渣を得て、このものを更に精製することなく次の工程において用いた。前駆体2、(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−オキソ酢酸メチル:MS m/z: (M+H)+(C10ClNとして計算)計算値:239.02;実測値:238.97。HPLC保持時間:1.07分(カラムA)。
Figure 2007516205
エステルの加水分解の典型的な製法:
(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−オキソ酢酸エチルカリウム、前駆体4aの製造は、反応式1の工程Cの例である。粗(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−酢酸メチル、前駆体3aおよび過剰量のKCO(2g)を、MeOH(20mL)およびHO(20mL)中に溶解した。8時間後に、該溶液を濃縮し、そして該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(7−クロロ−6−アザインドール−3−イル)−オキソ酢酸カリウム(200mg)を得た。対応する酸のMS m/z: (M+H)+(CClNとして計算する)を観察した。計算値:225.01;実測値:225.05。HPLC保持時間:0.83分(カラムA)。
Figure 2007516205
前駆体2g、7−クロロ−4−アザインドールを、4クロロ−3−ニトロ−ピリジン(HCl塩、Austin Chemical Company, Inc.社から入手可能)から出発して、前駆体2aと同じ方法によって製造した。MS m/z: (M+H)+(CClNとして計算する)を観察した。計算値:153.02;実測値:152.90。HPLC保持時間:0.45分(カラムA)。
Figure 2007516205
前駆体3f、(7−クロロ−4−アザインドール−3−イル)−オキソ酢酸メチルを、前駆体2g、7−クロロ−4−アザインドールから出発して、前駆体3aと同じ方法によって製造した。MS m/z: (M+H)+(C10ClNとして計算する);計算値:239.02;実測値:238.97。HPLC保持時間:0.60分(カラムA)。
Figure 2007516205
前駆体4e、(7−クロロ−4−アザインドール−3−イル)−オキソ酢酸カリウムを、(7−クロロ−4−アザインドール−3−イル)−オキソ酢酸メチル、前駆体3fから出発して、前駆体4aと同じ方法によって製造した。化合物4e(M−K+H)の対応する酸のMS m/z: (M+H)+(CClNとして計算);計算値:225.01;実測値:225.27。HPLC保持時間:0.33分(カラムA)。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
(LCMS条件)
溶媒A:10%MeOH−90%HO−0.1%TFA;
溶媒B:90%MeOH−10%HO−0.1%TFA;
カラム:XTERRA C18 S7 3.0×50mm;
開始%B = 0;
最終%B = 100;
勾配時間 = 2分;
流速 = 5mL/分;
波長 = 220。
Figure 2007516205
本明細書中に記載する製法を用いて、標題化合物を製造した:
1H NMR: (CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.0, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5, 1H), 8.01 - 7.96 (dと重なったdd, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (app t, 1H), 7.28 (d, J = 7.0, 1H), 4.09 (mと重なったs, 7H), 3.98 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.56 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 497; HPLC Rt = 0.937。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
(4−メトキシ−7−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−オキソ−アセチルクロリド(25mg)(0.085147mmol)および2−メチル−4−ピペラジン−1−イル−キノリン(19.4mg、0.085mmol)を、バイアル内のジクロロメタン(2mL)中に懸濁し、そしてこのものを−10℃まで冷却した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(22.2μL、1.5当量)を加え、そして該反応液を10分間振り混ぜた。反応液を放置した。10分後に、淡黄色沈降物が生成した。総計2時間放置後に、該懸濁液をジクロロメタン(20mL)および水(15mL)中に溶解した。抽出し、次いでジクロロメタン(10mL)を用いて再抽出することにより、有機抽出物を合わせて、このものを無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して目的物(〜20mg)を得た。[M+H]+ = 485、および215nMでのLC純度=87%、10分間溶出。
Figure 2007516205
標準的な96ウェルプレートのウェルを、ジクロロメタン(1mL)、次いで対応するピペラジン(1.1当量)を用いてロードし、次いで酸クロリド(1.1当量、0.0470〜0.0532mmol)を加えた。次に、ヒューニッヒ塩基(ジイソプロピルエチルアミン)(5当量)を加え、そして該プレートを周囲温度で終夜振り混ぜた。2当量のPAMPS(n−プロピルアミノメチルオキシスチレン(n-propylaminomethylolystyrene)、グラム当たり1/mmol)を酸クロリド(各当量)に加え、そして該反応混合物を終夜振り混ぜた。該ウェルを、0.5mLのクエン酸を約10回、加え、ピペットし、そして再び加えることによって撹拌した。該ウェルの内容物を無水MgSOに通し、そして該生成物を生成すると使用するか、あるいは9:1の酢酸エチル:メタノールを用いてSiO上の通過によって精製した。
実施例40〜42のデータ
実施例40についてHPLC方法を10分間。
1.装置および試薬
1.1.通常の装置
0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液)−移動相「A」;
0.1%トリフルオロ酢酸(アセトニトリル)−移動相「B」;
Phenomenex Luna C8 (2) 100×2.0mm, 3μm カラム;
Waters Millennium32(登録商標)クロマトグラフィー・データシステム(V3.2またはそれ以上);
1.2.装置
Waters 2790 LCシステム(「LC19」)(これは、以下のものを含む);
Waters 2790分離モジュール(Separations Module);
Waters 2487二重波長吸収検出器(Dual Wavelength Absorbance Detector)−215nmでの波長セット。
2.装置パラメーター
LC条件
Figure 2007516205
破線は、再平衡を示す。総実験時間は、〜13.5分である。質量分析およびミレニウム(Millennium)32は、該実験の最初の10分で捕獲する。
流速=0.3mL/分;
実験時間=13.5分。
Figure 2007516205
3.積分およびレポート作成
データは、Millenniumを用いて積分し、そしてMillenniumソフトウェアによってレポート作成する。
実施例41および42については、2.5分間のHPLC法。
4.装置および試薬
4.1.通常の装置
0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液)−移動相「A」;
0.1%トリフルオロ酢酸(アセトニトリル)−移動相「B」;
Hypersil BDS C18 カラム 5μm, 2.1×50mm;
OpenLynx(登録商標)Browser Option(V3.5またはそれ以上)を有するMicromass MassLynx(登録商標) Operating Software;
Waters Millennium32(登録商標)クロマトグラフィー・データシステム(V3.5またはそれ以上)。
4.2.装置
4.2.1.マイクロマス・シングル四重極型(Micromass Single Quadrupole)LCMSシステム(「MS1」、「MS4」、「MS6」、または「MS7」)(これは、以下のものを含む):
Agilent HP1100 LCシステム(以下のモジュールを含む):
・G1315Aダイオードアレイ(Diode Array)検出器またはG1314A単波長UV検出器;
・G1312Aバイナリーポンプ(Binary Pump)(パルスダンプナー(Pulse Dampener)およびミキサー(Mixer)をフィトさせる);
・G1316A真空脱ガス(Vacuum Degasser)(オプション);
・G1316Aカラムオーブン(オプション)。
Polymer LabsPL1000エバポレイティブ光散乱ディテクター(Evaporative Light Scattering Detector)(ELSD):
以下のいずれか
・CTC Analytics HTC PALオートサンプラー(Autosampler)、または
・Gilson 215シングル・プローブ(Single Probe)オートサンプラー
を有し、
以下のいずれか
・マイクロマスプラットホーム(Micromass Platform)LC、または
・マイクロマスZMDシングル四重極型マス分光器
を有する。
4.2.1.マイクロマスLCTシステム(「MS5」、「MS8」または「MS9」)(これは、以下のものを含む):
MS5
・Agilent HP1100 LCシステム(以下のモジュールを含む);
・G1314A単波長UV検出器;
・G1312Aバイナリーポンプ(パルスダンプナー(Pulse Dampener)およびミキサー(Mixer)をフィトさせる);
・CTC分析用(Analytics)HTC PALオートサンプラー;
・マイクロマスLCT(Z-スプレーインターフェイス(spray Interface)を有する)。
MS8
・Waters 600バイナリーポンプ;
・8×Waters 2487二重(Dual)波長検出器;
・Gilson 215マルチプローブ(Multiprobe)8-ウェイ(way)オートサンプラー;
・Micromass LCT(MUXTM8-ウェイインターフェイスを有する)。
MS9
・Waters1525バイナリーポンプ;
・1×2488二重波長8-ウェイ検出器;
・CTC分析用HTS PALオートサンプラー(4-倍注入用バルブ(4-fold injection valve)を有する);
・Micromass LCT(MUX(登録商標)5-ウェイインターフェイスを有する)。
5.LC条件
5.1.1.LC条件−MS8の場合
流速=8.0mL/分−8方向に分裂させ、全8ラインに1mL/分を運搬する。
Figure 2007516205
5.1.2.LC条件−MS9の場合
流速=4.0mL/分−4方向に分裂させ、全4ラインに1mL/分を運搬する。
Figure 2007516205
5.2.マススペクトル条件
データは、典型的にはサンプリング速度が毎秒2スキャンで、m/z範囲が150〜850にわたって集めた(MS8上のライン当たり、1.2秒毎に1スキャン)。
6.積分およびレポート作成
データはOpenLynxを用いて積分し、そしてOpenLynx Browserソフトウェアによってレポート作成する。
Figure 2007516205
中間体9(HCl塩)
Figure 2007516205
中間体9の塩酸塩は、1−クロロ誘導体(ニートのPOCl、130℃)に変換し、続いて1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルと縮合し(EtN、nBuOH、130℃)、次いで脱保護(1,4−ジオキサン中の4N HCl、r.t.)によって、対応する1−ヒドロキシフタラジンから製造した。HCl塩;1H NMR: (CD3OD) δ 9.83 (s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 2H), 8.38 (app t, 1H), 8.28 (app t, 1H), 4.01 (b s, 4H), 3.58 (b s, 4H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm, LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 215.12, HPLC Rt = 0.083。
Figure 2007516205
中間体の10の塩酸塩を、中間体9と同じ方法(以下の塩素化条件を使用することを除いて)で製造した:POCl、N,N−ジエチルアニリン、ベンゼン、還流(Connolly, D. J.; Guiry, P. J.による, Synlett 2001, 1707);HCl塩;1H NMR: (CD3OD) δ 8.26 (d, J = 10, 1H), 8.05 (app t, 1H), 7.83 (d, J = 5, 1H), 7.76 (app t, 1H), 4.53 (b s, 4H), 3.56 (b s, 4H), 2.75 (s, 3H);分析用HPLC方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm, LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 229.40, HPLC Rt = 0.077。
Figure 2007516205
中間体11の塩酸塩は、対応する1−クロロアナログの製造の間に副生成物として単離した:分析用HPLC方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm, LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 245.13, HPLC Rt = 0.523。
Figure 2007516205
実施例44は、カップリング試薬としてEDC/DMAPを用いる実施例33と同じ方法で製造し、そしてプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 2.88 - 3.49分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.29 (d, J = 10, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 10, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J = 10, 1H), 6.91 (d, J = 10, 1H), 4.49 (b s, 2H), 4.37 (b s, 2H), 4.00 (b s, 5H), 3.80 (b s, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441.27, HPLC Rt = 1.123。
Figure 2007516205
実施例45は、カップリング試薬としてHATU/DMAPを用いて、実施例9と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 2.72 - 3.30分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, J = 10, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (t, J = 10, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 4.49 (b s, 2H), 4.38 (b s, 2H), 4.12 (b s, 3H), 4.01 (b s, 2H), 3.82 (b s, 2H); 分析用HPLC方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 442.24, HPLC Rt = 1.053。
Figure 2007516205
実施例46は、カップリング試薬としてHATU/DMAPを用いて、実施例36と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法:開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.14 - 3.74分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5, 1H), 8.06 (app t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5, 1H), 7.78 (app t, 1H), 4.52 (b s, 2H), 4.41 (b s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.04 (b s, 2H), 3.84 (b s, 2H), 2.55 (s, 3H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 498.19, HPLC Rt = 0.910。
Figure 2007516205
実施例47は、実施例46と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.08 - 3.40分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, J = 10, 1H), 8.05 (app t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 10, 1H), 7.77 (app t, 1H), 4.50 (b s, 2H), 4.39 (b s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (b s, 2H), 3.84 (b s, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 484.18, HPLC Rt = 0.843。
Figure 2007516205
実施例48は、実施例46と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.18 - 3.79分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 10, 1H), 8.20 (d, J = 5, 1H), 8.05 (app t, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5, 1H), 7.77 (app t, 1H), 4.50 (b s, 2H), 4.40 (b s, 2H), 4.04 (b s, 2H), 3.89 (b s, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 472.14, HPLC Rt = 1.007。
Figure 2007516205
実施例49は、実施例45と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 5分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Xterra Prep 19×50mm S5, 画分収集: 2.29 - 2.98分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5, 1H), 7.84 (d, J = 10, 1H), 7.78 (b s, 1H), 4.52 (b s, 2H), 4.41 (b s, 2H), 4.15 (b s, 3H), 4.04 (b s, 2H), 3.86 (b s, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 460.28, HPLC Rt = 0.763。
Figure 2007516205
実施例50は、実施例49と同じ方法で製造した。1H NMR: (CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.85 (d, J = 5, 2H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (b s, 2H), 3.99 (b s, 2H), 3.90 (b s, 2H), 3.73 (b s, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461.17, HPLC Rt = 0.743。
Figure 2007516205
実施例51は、実施例46と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 1.62 - 2.06分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 10, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.06 (app t, 1H), 7.92 (b s, 1H), 7.83 (d, J = 5, 1H), 7.78 (app t, 1H), 4.52 (b s, 2H), 4.40 (b s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (b s, 2H), 3.85 (b s, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 484.18, HPLC Rt = 0.893。
Figure 2007516205
実施例52は、実施例46と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.13 - 3.69分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 10, 1H), 8.06 (app t, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5, 1H), 7.78 (app t, 1H), 4.51 (b s, 2H), 4.41 (b s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (b s, 2H), 3.85 (b s, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 484.10, HPLC Rt = 0.990。
Figure 2007516205
実施例53は、カップリング試薬としてHATU/DMAPを用いて、実施例9と同じ方法で製造した。1H NMR: (CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 10, 1H), 8.02 (app t, 1H), 7.84 (d, J = 5, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (app t, 1H), 4.41 (b s, 2H), 4.29 (b s, 2H), 4.01 (b s, 5H), 3.80 (b s, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 496.97, HPLC Rt = 0.773。
Figure 2007516205
実施例54は、実施例46と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.70 - 4.16分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.51 (s, 1H), 8.86 (b s, 2H), 8.48 (d, J = 10, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (t, J = 10, 1H), 8.21 (d, J = 10, 1H), 7.98 (b s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (b s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.95 (b s, 2H), 3.86 (b s, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 484.11, HPLC Rt = 1.213。
Figure 2007516205
実施例55は、実施例46と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.17 - 3.87分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.56 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.51 (d, J = 10, 1H), 8.43 (d, J = 5, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (app t, 1H), 8.24 (app t, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.09 (b s, 5H), 3.99 (b s, 2H), 3.89 (b s, 2H), 3.87 (b s, 2H), 2.55 (s, 3H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 498.12, HPLC Rt = 0.907。
Figure 2007516205
実施例56は、実施例46と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.86 - 4.47分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5, 1H), 8.26 (t, J = 10, 1H), 8.22 (b s, 2H), 8.00 (s, 2H), 4.10 (b s, 2H), 3.96 (b s, 2H), 3.89 (b s, 2H), 3.87 (b s, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 472.08, HPLC Rt = 1.313。
Figure 2007516205
実施例57は、実施例46と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.88 - 4.47分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.47 (d, J = 10, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (t, J = 5, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.13 (b s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (b s, 2H), 3.89 (b s, 2H), 3.85 (b s, 2H), 2.55 (s, 3H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 528.29, HPLC Rt = 1.543。
Figure 2007516205
実施例58は、実施例57の副生成物として単離した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 4.51 - 4.89分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, J = 10, 1H), 7.94 (t, J = 5, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (b s, 2H), 3.94 (b s, 2H), 3.82 (b s, 2H), 3.75 (b s, 2H), 2.56 (s, 3H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 514.27, HPLC Rt = 1.643。
Figure 2007516205
実施例59は、実施例46と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.20 - 4.27分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (d, J = 10, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 4.48 (b s, 2H), 4.37 (b s, 2H), 4.03 (b s, 2H), 3.89 (b s, 2H), 2.70 (s, 3H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 486.09, HPLC Rt = 1.160。
Figure 2007516205
実施例60は、実施例46と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.04 - 3.65分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5, 1H), 8.00 (t, J = 5, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 4.49 (b s, 2H), 4.37 (b s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (b s, 2H), 3.83 (b s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 512.13, HPLC Rt = 1.090。
Figure 2007516205
実施例61は、実施例46と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 2.90 - 3.97分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5, 1H), 8.01 (t, J = 5, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 4.49 (b s, 2H), 4.38 (b s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (b s, 2H), 3.84 (b s, 2H), 2.70 (s, 3H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 498.15, HPLC Rt = 0.983。
Figure 2007516205
実施例62は、カップリング試薬としてEDC/HOBTを用いて、実施例53と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 2.25 - 2.65分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.55 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5, 1H), 8.50 (d, J = 5, 1H), 8.40 (d, J = 10, 1H), 8.27 (app t, 1H), 8.22 (app t, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.09 (b s, 2H), 3.96 (b s, 4H), 3.91 (b s, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 497.11, HPLC Rt = 0.910。
Figure 2007516205
実施例63は、実施例62から製造し、そして実施例64の製造のための粗生成物として使用した。分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 442.24, HPLC Rt = 1.133。
Figure 2007516205
実施例64は、実施例63から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 2.76 - 3.14分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.46 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (t, J = 5, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 4.21 (b s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.08 (b s, 2H), 3.90 (b s, 2H), 3.83 (b s, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 460.21, HPLC Rt = 1.077。
Figure 2007516205
中間体の12の塩酸塩は、中間体9と同じ方法で3−アミノ−1−ブロモイソキノリンから製造した。分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 229.12, HPLC Rt = 0.343。
Figure 2007516205
中間体13の塩酸塩は、中間体2と同じ方法で1,3−ジクロロイソキノリンから製造した。1H NMR: (CD3OD, 300 MHz) δ 8.15 (d, J = 8.4, 1H), 7.84 (d, J = 8.1, 1H), 7.74 (app t, 1H), 7.63 (app t, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.54 - 3.50 (m, 4H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 248.02, 250.02, HPLC Rt = 1.253。
Figure 2007516205
実施例65は、実施例46と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 45 mL/分, カラム: phenomenex-Luna 3.0×50mm S5, 画分収集: 4.51 - 4.92分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8, 1H), 7.88 (d, J = 8, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8, 1H), 7.56 (t, J = 7.5, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 2.58 (s, 3H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 512.20, HPLC Rt = 1.277。
Figure 2007516205
実施例66は、実施例65と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 5.76 - 6.32分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8, 1H), 7.69 (app t, 1H), 7.58 (app t, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.56 (s, 3H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 530.99, 532.98, HPLC Rt = 1.840。
Figure 2007516205
実施例67は、実施例66と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 5.59 - 6.20分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.98 (重なりs, 2H), 7.79 (d, J = 8.5, 1H), 7.69 (app t, 1H), 7.59 (app t, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.50 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 517.00, 518.90, HPLC Rt = 1.903。
Figure 2007516205
実施例68は、実施例65と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 5.79 - 6.39分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, H), 7.78 (app t, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.10 - 3.55 (m, 8H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 504.95, 506.95, HPLC Rt = 1.907。
Figure 2007516205
実施例69は、実施例53と3−シアノ−1,2,4−トリアゾールとを150℃で縮合することから製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.46 - 3.96分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5, 1H), 8.06 (app t, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (app t, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.85 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 509.01, HPLC Rt = 1.140。
Figure 2007516205
実施例70は、濃メタノール性塩化水素を用いて、実施例69から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.64 - 3.84分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.6, 1H), 8.07 (d, J = 8.2, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.80 (app t, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 2H), 4.44 - 4.42 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.07 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.87 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 527.05, HPLC Rt = 1.050。
Figure 2007516205
実施例71は、実施例53と同じ方法で製造した。分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 482, 484, HPLC Rt = 0.980。
Figure 2007516205
実施例72は、実施例30と同じ方法で実施例71から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 45 mL/分, カラム: phenomenex-Luna 3.0×50mm S5, 画分収集: 4.51 - 4.92分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.83 (d, J = 4.5, 1H), 8.56 (d, J = 8, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.5, 1H), 8.38 (d, J = 2, 1H), 8.10 - 8.00 (重なりm, 3H), 7.90 - 7.86 (mと重なったd, 2H), 7.67 (d, J = 7, 1H), 7.50 (app t, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.96 (m, 4H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 481.23, HPLC Rt = 1.147。
Figure 2007516205
実施例73は、実施例53と同じ方法で製造した。1H NMR: (CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5, 1H), 8.07 (sと重なったapp t, 2H), 7.85 (d, J = 8, 1H), 7.79 (app t, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.88 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10 mM NH4OAc; 溶媒 B 95% MeCN - 5% H2O - 10 mM NH4OAc; 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 481, 483, HPLC Rt = 1.11。
Figure 2007516205
実施例74は、nBuSnCN、(Pd(PPh)、1,4−ジオキサン、135℃)を用いて、実施例73から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.26 - 3.65分; 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 4.6×50mm C18 5μ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 429.99, HPLC Rt = 1.020。
Figure 2007516205
実施例75は、実施例53と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.43 - 4.03分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8, 1H), 8.08 (app t, 1H), 7.85 (d, J = 8, 1H), 7.79 (sと重なったapp t, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.05 - 4.03 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.84 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10 mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 449.16, 451.21, HPLC Rt = 1.033。
Figure 2007516205
実施例76は、実施例73と同じ方法で製造した。分析用HPLC方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O-10mM NH4OAc; 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 481, 483, HPLC Rt = 1.108。
Figure 2007516205
実施例77は、実施例72と同じ方法で実施例76から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 10分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 5.47 - 5.72分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.39 (s, 1H), 8.82 (b s, 1H), 8.71 - 8.70 (m, 1H), 8.59 - 8.56 (m, 1H), 8.45 (d, J = 9.2, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.74 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex C18 3.0×50mm 10μ, HPLC Rt = 1.417。
Figure 2007516205
実施例78は、実施例77と同じ方法で実施例76から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.06 - 3.48分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.82 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.83 (b s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.39 (d, J = 8.6, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.92 - 3.96 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.61 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483.08, HPLC Rt = 1.142。
Figure 2007516205
実施例79は、実施例77と同じ方法で実施例73から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 14分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 4.00 - 4.37分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.87 - 8.84 (b m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5, 1H), 8.32 (d, J = 10, 1H), 8.09 (重なりm, 3H), 7.85 (d, J = 10, 1H), 7.81 (app t, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 2H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.90 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 480.16, HPLC Rt = 1.05。
Figure 2007516205
実施例80は、実施例53およびピリミジン−5−ボロン酸(Pd(PPh)、KCO、2:1のDMF/HO、135℃)から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 14分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.33 - 3.39分; 1H NMR: (300 MHz, CD3OD) δ 9.34 (s, 1H), 9.25, (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (app t, 1H), 7.85 (d, J = 9, 1H), 7.81 (app t, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.09 - 4.05 (m, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 493.21, HPLC Rt = 0.957。
Figure 2007516205
実施例81は、実施例80と同じ方法で実施例73から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 13分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 4.28 - 4.89分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.34 (s,1H), 9.27, (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5, 1H), 8.32 (d, J = 8.5, 1H), 8.08 (app t, 1H), 7.86 (d, J = 8.5, 1H), 7.81 (app t, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 2H), 4.44 - 4.42 (m, 2H), 4.07 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.90 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O-10mM NH4OAc; 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483.16, HPLC Rt = 0.997。
Figure 2007516205
実施例82は、実施例81と同じ方法で実施例73から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 12分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 4.69 - 5.30分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.03 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (d, J = 3, 1H), 8.32 (d, J = 8.5, 1H), 8.08 (app t, 1H), 7.86 (d, J = 8, 1H), 7.80 (app t, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 2H), 4.44 - 4.42 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.07 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.90 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 溶媒A 5% MeCN-95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10 mM NH4OAc; 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 511.27, HPLC Rt = 1.070。
Figure 2007516205
実施例83は、実施例81と同じ方法で実施例73から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 13分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.24 - 3.85分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.96 (d, J = 5, 1H), 8.92 (d, J = 5, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.5, 1H), 8.32 (d, J = 8, 1H), 8.15 (dd, J = 8, 5.5, 1H), 8.09 (app t, 1H), 7.87 (d, J = 5, 1H), 7.81 (app t, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 2H), 4.45 - 4.43 (m, 2H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.91 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 480.26, HPLC Rt = 1.033。
Figure 2007516205
実施例84は、実施例72と同じ方法で実施例73から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 10分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 5.40 - 5.55分; 分析用HPLC方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483.48, HPLC Rt = 1.048。
Figure 2007516205
実施例39の製造の場合と同様に、実施例85は、4−ピペラジニルキノリン(これは、4−クロロキノリンと1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルとをカップリングし(CuBr、CsCO、DMF、封菅、150℃)、続いて脱保護(HCl、1,4−ジオキサン、r.t.)することによって製造する)を用いて実施例36と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 45 mL/分, カラム: Xterra MS C18 5μm 3.0×50mm, 画分収集: 3.49 - 3.89分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (app d, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 , 1H), 7.98 (d, J = 8.5, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.93 - 7.92 (b m, 1H), 7.71 (app t, 1H), 7.23 (d, J = 6.5, 1H), 4.10 (mと重なったs, 5H), 3.89 - 3.86 (m, 6H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483.18, HPLC Rt = 0.893。
Figure 2007516205
実施例86および対応する2−メトキシ−6−メチル−4−ピペラジニルキノリンは、実施例85について記載するのと同じ方法で製造した。該粗物質をプレパラティブTLC(10%MeOH/CHCl)によって精製して白色固体を得た。分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 527.31, HPLC Rt = 1.100。
Figure 2007516205
実施例87を、実施例74と同じ方法を用いることで実施例71から製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 45 mL/分, カラム: phenomenex-Luna 3.0×50mm S5, 画分収集: 3.73 - 4.06分; 1H NMR: (CD3OD) 8.60 (s, 1H), 8.45 - 8.39 (重なりm, 2H), 8.09 (app d, 1H), 8.04 (app t, 1H), 7.88 (d, J = 6.5, 1H), 7.87 (dと重なったm, 1H), 7.66 (d, J = 6.5, 1H), 4.18 - 4,14 (m, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 4H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 429.13, HPLC Rt = 0.933。
Figure 2007516205
実施例88を、封菅内でKCOの存在下、BuOH中、150℃で2時間撹拌することによって、実施例87および安息香酸ヒドラジドから製造した。該揮発物の除去後に、該粗混合物をメタノールを用いて希釈し、そしてこのものをプレパラティブ逆相HPLCによって精製した。分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 45 mL/分, カラム: phenomenex-Luna 3.0×50mm S5, 画分収集: 4.64 - 4.95分; 1H NMR: (CD3OD) 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8, 1H), 8.28 (d, J = 7.5, 1H), 8.08 (app d, 1H), 8.02 (app t, 1H), 7.89 (d, J = 6.5, 1H), 7.86 (dと重なったm, 2H), 7.65 (d, J = 6.5, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 4H), 4.19 - 4,17 (m, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 4H), 3.93 - 3.89 (m, 2H); 分析用HPLC方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Phenomenex Luna C18 5μm 3.0×50mm; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 545.16, HPLC Rt = 1.343。
Figure 2007516205
実施例89は、該反応の粗混合物から単離して実施例88を製造した。プレパラティブ逆相HPLC分離方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 45 mL/分, カラム: phenomenex-Luna 3.0×50mm S5, 画分収集: 4.36 - 4.63分; 1H NMR: (CD3OD) 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.5, 1H), 8.36 (d, J = 2.5, 1H), 8.09 (app d, 1H), 8.04 (app t, 1H), 8.01 (d, J = 7.5, 2H), 7.88 (dと重なったm, 1H), 7.87 (d, J = 6.5, 1H), 7.66 (d, J = 6.5, 1H), 7.64 (app t, 1H), 7.58 (d, J = 7.5, 1H), 7.57 (app t, 1H), 4.19 - 4,17 (m, 2H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 4H); 分析用HPLC方法: 開始%B = 0, 最終%B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 5μm 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 565.17, HPLC Rt = 1.137。
(生物学)
「μM」は、マイクロモルを意味する。
「mL」は、ミリリットルを意味する。
「μl」は、マイクロリットルを意味する。
「mg」は、ミリグラムを意味する。
表1〜2中に報告する該結果を得るために使用する物質および実験方法を、以下に記載する。
(細胞)
ウイルス産生:
ヒト胚性腎臓セルライン293を、10%ウシ胎児血清(FBS, Sigma, St. Louis, MO)を含有するダルベッコ変法イーグル培地(Invitrogen, Carlsbad, CA)中で増殖させた。
ウイルス感染:
HIV−1受容体CD4を発現するヒト上皮セルライン、HeLaを、10%ウシ胎児血清(FBS, Sigma, St. Louis , MO)を含有するダルベッコ変法イーグル培地(Invitrogen, Carlsbad, CA)中で増殖させ、そしてこのものを0.2mg/mLのジェネテシン(Geneticin)(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて補足した。
ウイルス−小型球形感染性レポーターウイルス(Virus-Single-round infectious reporter virus)は、ヒト胚性腎臓セルライン293を、HIV−1エンベロープDNA発現ベクター、エンベロープ欠損突然変異を含有するプロウイルスcDNA、およびHIV−1 nef配列の代わりにインサートするルシフェラーゼレポーター遺伝子を用いて同時形質移入することによって産生した(Chenらによる, 引用文献41)。形質移入は、製造主(Invitrogen, Carlsbad, CA)によって記載する通り、lipofectAMINE PLUS試薬を用いて実施した。
(実験)
1.HeLa細胞を、10%胎児ウシ血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地(100μL)中、ウェル当たり細胞密度が1×10細胞で96ウェルプレート中に置き、そしてこのものを終夜インキュベートした。
2.化合物をジメチルスルホキシド溶液(2μL)中で加え、その結果、最終的なアッセイ濃度は10μM以下となった。
3.次いで、ダルベッコ変法イーグル培地中の小型球形感染性レポーターウイルス(100μL)を、感染効率(MOI)が約0.01で該プレート細胞および化合物に加え、その結果、最終的な容量はウェル当たり200μLを得た。
4.ウイルス感染細胞を、摂氏37℃でCOインキュベーター中で培養し、そして感染の72時間後に収集した。
5.ウイルス感染を、製造主(Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)によって記載されている通り、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキットを用いて、感染細胞中のウイルスDNAからルシフェラーゼ発現を測定することによって追跡した。感染細胞の上清を除去し、そして溶解緩衝液(50μL)をウェル毎に加えた。15分後に、新しく再構築したルシフェラーゼアッセイ試薬(50μL)をウェル毎に加えた。次いで、ルシフェラーゼ活性を、ワラック(Wallac)マイクロベータシンチレーションカウンターを用いて発光を測定することによって定量化した。
6.各化合物についての阻害率は、各化合物の存在下で感染した細胞におけるルシフェラーゼ発現のレベルを化合物の非存在下で感染した細胞について観察される場合のパーセントとして定量化し、そして100から該測定値を引くことによって、算出した。
7.EC50は、本発明の化合物の抗ウイルス効力を比較する方法を提供する。50%阻害の有効濃度(EC50)は、マイクロソフトエクセルXIfit曲線フィッティングソフトウェア(Microsoft Excel Xlfit curve fitting software)を用いて算出した。各化合物について、曲線は、4パラメーターロジスティックモデル(four paramenter logistic model)(model 205)を用いることによって10個の異なる濃度で算出した阻害パーセントから得た。該化合物についてのEC50データを、表2中に示す。表1は、表2中のデータについてのキー(key)である。
(結果)
表1.EC50における生物学的なデータのキー
Figure 2007516205
*これらの化合物のいくつかは、それらのEC50よりも低い濃度で試験することもあるが、しかし、阻害を生じる可能性を示した。従って、正確なEC50を測定するためにはより高濃度で評価すべきである。
表2中、X、XおよびXは結合位置を示す。
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
Figure 2007516205
構造式を読み取るための指針を、上記表2中に示す。上記表中の実施例1の構造は、以下の通りである。
Figure 2007516205
本発明の化合物は、通常の非毒性の医薬的に許容し得る担体、アジュバントおよび希釈物を含有する単位用量製剤で、経口、非経口(例えば、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入の技術を含む)、吸入スプレーまたは直腸で投与することができる。
従って、本発明によれば、更にウイルス感染症(例えば、HIV感染症およびAIDS)を処置するための方法および医薬組成物を提供する。該処置は、該処置が必要な患者に、医薬的な担体および治療学的に有効な量の本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む。
該医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤もしくは錠剤;鼻腔スプレー;減菌注射可能な製剤(例えば、減菌注射可能な水性または油性の懸濁剤または坐剤)の形態であり得る。
懸濁剤として経口投与する場合には、これらの組成物は、医薬製剤の分野においてよく知られる技術に従って製造し、そしてこのものはバルクを分けるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野において知られる甘味剤/芳香剤を含み得る。速効放出性の錠剤としては、これらの組成物は、微結晶性セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、および/または当該分野において知られる他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含み得る。
該注射可能な液剤または懸濁剤は、適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈物または溶媒(例えば、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンガー溶液、または等張性塩化ナトリウム溶液)、適当な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤(例えば、減菌の刺激性の少ない(bland)キャリアオイル(例えば、合成モノ−またはジ−グリセリド、および脂肪酸(例えば、オレイン酸を含む)を含む))を用いて、当該分野の通常の知識に従って製剤化することができる。
本発明の化合物は、分割した投与で、用量範囲が約1〜100mg/体重kgでヒトに経口投与することができる。1つの好ましい用量範囲は、分割した投与での経口による、1〜10mg/体重kgである。別の好ましい用量範囲は、分割した投与での1〜20mg/体重kgである。しかしながら、いずれかのある患者にとっての具体的な用量レベルおよび投与の回数は変えることができ、そしてこれは様々な因子(例えば、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝的な安定性および作用の長さ、年齢、体重、通常の健康、性別、食餌、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、症状の激しさ、並びに宿主の受けている療法を含む)に依存すると理解される。

Claims (12)

  1. 式(I):
    Figure 2007516205
    の化合物およびその医薬的に許容し得る塩。
    [式中、
    Zは、式:
    Figure 2007516205
    であり;
    Qは、
    Figure 2007516205
    からなる群から選ばれ;
    は、水素であり;
    、R、RおよびRは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、COOR、XRおよびBからなる群から選ばれ;
    mは、2であり;
    は、Oであるかまたは存在せず;
    は、水素であり;
    10は、(C1〜6)アルキル、−CHCN、−CHCOOH、−CHC(O)NR1112、フェニルおよびピリジニルからなる群から選ばれ;
    11およびR12は各々独立して、Hまたは(C1〜3)アルキルであり;
    - -は、炭素−炭素結合であり;
    Aは、シンノリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アザベンゾフリル、およびフタラジニルからなる群から選ばれ、これらの各々は場合により、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノまたはハロゲンから独立して選ばれる1または2個の基で置換され得て;
    −W−は、式:
    Figure 2007516205
    であり;
    15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22は各々独立してHであるかあるいはそれらの1つはメチルであり;
    Bは、C(O)NR1112C(=NH)NHNHC(O)−R10、C(=NH)シクロプロピル、C(=NOH)NH、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、該ヘテロアリールは独立して場合によりFから選ばれる置換基で置換され;
    ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選ばれ;
    Fは、(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルコキシ、シアノ、COOR、−CONR1112、−CHCN、−CHCOOH、−CHC(O)NR1112、フェニル、およびピリジニルからなる群から選ばれ;
    およびRは独立して、水素および(C1〜6)アルキルからなる群から選ばれ;
    Xは、Oであり;
    但し、
    Aがピリジニルまたはピリミジニルであって、Qが式:
    Figure 2007516205
    である場合には、RはBである]
  2. 15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22は、Hであり;
    は、存在せず;
    Aは、式:
    Figure 2007516205
    からなる群の要素から選ばれ;ここで、
    Xwは結合位置であり、そして各要素は独立して、場合によりメチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミン、およびハロゲンからなる群から選ばれる1個の基で置換され;
    Qは、式:
    Figure 2007516205
    からなる群から選ばれ;
    但し、
    Qが式:
    Figure 2007516205
    である場合には、Rは水素、メトキシまたはハロゲンであり;RおよびRは水素であり;そして、Rは水素、ハロゲン、シアノ、COOR、XRおよびBからなる群から選ばれるか;
    Qが式:
    Figure 2007516205
    である場合には、Rは水素、メトキシまたはハロゲンであり;Rは水素であり;そして、Rは水素、ハロゲン、シアノ、COOR、XRおよびBからなる群から選ばれるか;あるいは、
    Qが、式:
    Figure 2007516205
    である場合には、RおよびRは各々水素であり;そして、Rは水素、ハロゲン、シアノ、COOR、XRおよびBからなる群から選ばれる、
    請求項1記載の化合物。
  3. Bは、C(O)NR1112およびヘテロアリールからなる群から選ばれ;ここで、該ヘテロアリールは独立して場合によりFから選ばれる置換基で置換され;
    ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選ばれる、
    請求項2記載の化合物。
  4. Bはヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは独立して場合によりFから選ばれる置換基で置換される、請求項3記載の化合物。
  5. Aは、式:
    Figure 2007516205
    (式中、Xwは結合位置である)
    からなる群から選ばれる、請求項3記載の化合物。
  6. Bはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは独立して場合によりFから選ばれる置換基で置換され;そして、
    ヘテロアリールは、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる、
    請求項5記載の化合物。
  7. Bはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは独立して場合によりFから選ばれる置換基で置換され;そして、
    ヘテロアリールはトリアゾリルからなる群から選ばれる、
    請求項6記載の化合物。
  8. Fはメチルである、請求項7記載の化合物。
  9. 請求項1記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の抗ウイルス的に有効な量、および1個以上の医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈物を含む、医薬組成物。
  10. HIVによる感染症を処置するのに有効な請求項9記載の医薬組成物であって、このものは更に、
    (a)AIDS抗ウイルス薬;
    (b)抗感染症薬;
    (c)免疫調節薬;および,
    (d)HIV侵入インヒビター
    からなる群から選ばれるAIDS処置薬の抗ウイルス的に有効な量を含む、
    該医薬組成物。
  11. HIVウイルスに感染した哺乳動物の処置方法であって、
    請求項1記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の抗ウイルス的に有効な量、および1個以上の医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈物を投与することを含む、該方法。
  12. 式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の抗ウイルス的に有効な量を、AIDS抗ウイルス薬、抗感染症薬、免疫調節薬、およびHIV侵入インヒビターからなる群から選ばれるAIDS処置薬の抗ウイルス的に有効な量と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、請求項11記載の方法。
JP2006518663A 2003-07-01 2004-06-22 インドール、アザインドール、および関連するヘテロ環状n−置換ピペラジン誘導体 Expired - Fee Related JP4584923B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48422403P 2003-07-01 2003-07-01
US49328303P 2003-08-07 2003-08-07
US54197004P 2004-02-05 2004-02-05
PCT/US2004/019890 WO2005004801A2 (en) 2003-07-01 2004-06-22 Indole, azaindole and related heterocyclic n-substituted piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007516205A true JP2007516205A (ja) 2007-06-21
JP2007516205A5 JP2007516205A5 (ja) 2007-10-18
JP4584923B2 JP4584923B2 (ja) 2010-11-24

Family

ID=34069101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006518663A Expired - Fee Related JP4584923B2 (ja) 2003-07-01 2004-06-22 インドール、アザインドール、および関連するヘテロ環状n−置換ピペラジン誘導体

Country Status (7)

Country Link
US (3) US20050075364A1 (ja)
EP (1) EP1638568B1 (ja)
JP (1) JP4584923B2 (ja)
AT (1) ATE517625T1 (ja)
IS (1) IS2881B (ja)
NO (1) NO332402B1 (ja)
WO (1) WO2005004801A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011526283A (ja) * 2008-06-25 2011-10-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗−hiv薬としてのジケト縮合アゾロピペリジンおよびアゾロピペラジン

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
AU2004295057B2 (en) 2003-11-20 2010-11-25 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
SG150533A1 (en) 2003-11-20 2009-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2- quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
US20050124623A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
ES2563954T3 (es) * 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
US8623872B2 (en) 2004-06-30 2014-01-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
NZ551801A (en) 2004-06-30 2009-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
DE102005027567A1 (de) 2005-06-14 2006-12-21 Basf Ag Verfahren zum Passivieren von metallischen Oberflächen mit Säuregruppen aufweisenden Polymeren
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US20070259879A1 (en) * 2006-03-06 2007-11-08 Trimeris, Inc. Piperazine and piperidine biaryl derivatives
CN101432278B (zh) * 2006-04-25 2012-11-28 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为抗病毒剂的二酮基哌嗪和哌啶衍生物
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7504399B2 (en) * 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
SI2134691T1 (sl) 2007-03-08 2012-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Derivati kvinolina kot PARP in TANK inhibitorji
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
EP2260026B1 (en) 2008-03-27 2011-06-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
US8889866B2 (en) 2008-03-27 2014-11-18 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as PARP and tubulin polymerization inhibitors
WO2009158396A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Diketopiperidine derivatives as hiv attachment inhibitors
WO2014025850A1 (en) * 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic amidine derivatives as hiv attachment inhibitors
JP2016515579A (ja) * 2013-03-27 2016-05-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company Hiv結合阻害剤としてのピペラジンおよびホモピペラジン誘導体
BG111544A (bg) 2013-07-29 2015-01-30 Николай Цветков Субституирани бензамидни производни като in vitro mao-b инхибитори
CN107400130A (zh) * 2017-08-22 2017-11-28 长沙深橙生物科技有限公司 一种咪唑并吡啶衍生物的制备方法
US10111873B1 (en) 2018-01-17 2018-10-30 King Saud University Dihydropyrimidinone derivatives
CN114478367A (zh) * 2021-12-28 2022-05-13 乐威医药(江苏)股份有限公司 一种2,5-二氧代吡啶衍生物的制备方法

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (ja) * 1959-09-25 1900-01-01
JPH05503929A (ja) * 1989-12-28 1993-06-24 ジ・アップジョン・カンパニー 二芳香族置換抗aids化合物
JPH0797364A (ja) * 1993-05-14 1995-04-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピペラジン誘導体
JPH10510530A (ja) * 1994-12-13 1998-10-13 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アルキル置換ピペラジニルおよびピペラジニル抗−エイズ化合物
JP2000505098A (ja) * 1996-09-06 2000-04-25 アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト 抗喘息、抗アレルギー及び免疫抑制/免疫調節作用を有するn―置換インドール―3―グリオキシルアミド
US6232327B1 (en) * 1998-04-02 2001-05-15 Asta Medica Aktiengesellschaft Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having antitumor action
WO2001062255A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
WO2002004440A1 (en) * 2000-07-10 2002-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
WO2002085301A2 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
JP2003501476A (ja) * 1999-06-15 2003-01-14 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ウイルス性インドールオキソアセチルピペラジン誘導体
US20030069266A1 (en) * 2001-02-02 2003-04-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
JP2007529519A (ja) * 2004-03-15 2007-10-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ピペラジンおよび置換ピペラジンのプロドラッグ抗ウイルス剤

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
ATE148464T1 (de) 1991-07-03 1997-02-15 Upjohn Co Substituierte indole als anti-aids pharmaceutische zubereitungen
WO1993005020A1 (en) 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5124327A (en) * 1991-09-06 1992-06-23 Merck & Co., Inc. HIV reverse transcriptase
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5424329A (en) * 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6476034B2 (en) * 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
US6573262B2 (en) * 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US20030207910A1 (en) * 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7037913B2 (en) 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
US20040063744A1 (en) * 2002-05-28 2004-04-01 Tao Wang Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US6900206B2 (en) 2002-06-20 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives
US20040063746A1 (en) 2002-07-25 2004-04-01 Alicia Regueiro-Ren Indole, azaindole and related heterocyclic ureido and thioureido piperazine derivatives
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (ja) * 1959-09-25 1900-01-01
US3135794A (en) * 1959-09-25 1964-06-02 Sterling Drug Inc 1-(n, n-dibenzylamino)-2-[n'-(halo-loweralkanoyl)-n'-(substituted)]-loweralkylenediamines
US3188313A (en) * 1959-09-25 1965-06-08 Sterling Drug Inc 1-[(1-, 2- and 3-indolyl)-lower]piperazine derivatives and intermediates and processes for the preparation thereof
JPH05503929A (ja) * 1989-12-28 1993-06-24 ジ・アップジョン・カンパニー 二芳香族置換抗aids化合物
JPH0797364A (ja) * 1993-05-14 1995-04-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピペラジン誘導体
JPH10510530A (ja) * 1994-12-13 1998-10-13 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アルキル置換ピペラジニルおよびピペラジニル抗−エイズ化合物
JP2000505098A (ja) * 1996-09-06 2000-04-25 アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト 抗喘息、抗アレルギー及び免疫抑制/免疫調節作用を有するn―置換インドール―3―グリオキシルアミド
US6232327B1 (en) * 1998-04-02 2001-05-15 Asta Medica Aktiengesellschaft Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having antitumor action
JP2003501476A (ja) * 1999-06-15 2003-01-14 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ウイルス性インドールオキソアセチルピペラジン誘導体
WO2001062255A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
WO2002004440A1 (en) * 2000-07-10 2002-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US20030069266A1 (en) * 2001-02-02 2003-04-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
WO2002085301A2 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
JP2007529519A (ja) * 2004-03-15 2007-10-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ピペラジンおよび置換ピペラジンのプロドラッグ抗ウイルス剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010032038, Romero, D. L. et al., ""Discovery, Synthesis, and Bioactivity of Bis(heteroaryl)piperazines. 1. A Novel Class of Non−Nucleo", Journal of Medicinal Chemistry, 1994, Vol.37, No.7, p.999−1014, US, American Chemical Society *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011526283A (ja) * 2008-06-25 2011-10-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗−hiv薬としてのジケト縮合アゾロピペリジンおよびアゾロピペラジン

Also Published As

Publication number Publication date
IS8215A (is) 2005-12-30
IS2881B (is) 2014-05-15
US20050261296A1 (en) 2005-11-24
US20050075364A1 (en) 2005-04-07
EP1638568A4 (en) 2008-08-06
US8039486B2 (en) 2011-10-18
WO2005004801A2 (en) 2005-01-20
NO332402B1 (no) 2012-09-10
NO20060082L (no) 2006-03-28
EP1638568A2 (en) 2006-03-29
ATE517625T1 (de) 2011-08-15
JP4584923B2 (ja) 2010-11-24
EP1638568B1 (en) 2011-07-27
US20080132516A1 (en) 2008-06-05
WO2005004801A3 (en) 2005-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4584923B2 (ja) インドール、アザインドール、および関連するヘテロ環状n−置換ピペラジン誘導体
JP4446889B2 (ja) インドール、アザインドール及び関連複素環式4−アルケニルピペリジンアミド類
US7915283B2 (en) Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
JP4328527B2 (ja) 置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体の組成物と抗ウイルス活性
US20030236277A1 (en) Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
ES2297146T3 (es) Derivados biciclo 4.4.0 antivirales.
EP2975038B1 (en) Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
NO336261B1 (no) Diazaindol-derivater, farmasøytiske preparater omfattende slike, slike preparater som i tillegg omfatter et ytterligere middel for behandling av AIDS samt slike forbindelser og preparater for behandling av HIV-infeksjon og AIDS
ES2368430T3 (es) Indol, azaindol y derivados de piperazina n-sustituida heterocíclica relacionados.
JP4430539B6 (ja) 置換アザインドールオキソアセチルピペラジン誘導体の組成物および抗ウイルス活性

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070619

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070829

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20090917

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20100602

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100608

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100805

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20100805

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100831

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100902

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130910

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees