JP4584923B2 - インドール、アザインドール、および関連するヘテロ環状ｎ−置換ピペラジン誘導体 - Google Patents

インドール、アザインドール、および関連するヘテロ環状ｎ−置換ピペラジン誘導体 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
（関連出願の文献）
本出願は、米国仮出願番号60/541,970（2004年2月5日出願）、60/493,283（2003年8月7日）および60/484,224（2003年7月1日出願）の利益を主張する。
（技術分野）
本発明は、薬物性質およびバイオ−作用性(bio-affecting)性質を有する化合物、その医薬組成物、および使用方法を提供する。特に、本発明は、特異的な抗ウイルス活性を有する新規なＮ−ヘテロアリール誘導体およびＮ−アリールピペラジン誘導体に関する。より特に、本発明は、ＨＩＶおよびＡＩＤＳの処置に有効な化合物に関する。
（背景技術）
ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全症ウイルス−１）感染症は大きな医学上の問題であり、２００２年末には世界中で推定４２００万人の人々が感染している。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の症例の数は、急速に増大している。２００２年中で、〜５００万人の新たな感染が報告されており、そして３１００万人の人々がＡＩＤＳが原因で死亡している。ＨＩＶの処置のための現在入手可能な薬物は、１０個のヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）インヒビターまたは承認された単一の丸剤の組み合わせ（ジドブジンまたはＡＺＴ（または、レトロビル（登録商標）)、ジダノシン（または、ビデックス(Videx)（登録商標））、スタブジン（または、(ゼリット(Zerit)（登録商標））、ラミブジン（または、３ＴＣまたはエピビル(Epivir)（登録商標））、ザルシタビン（または、ＤＤＣもしくはヒビッド(Hivid)（登録商標））、アバカビルコハク酸（または、ジアゲン(Ziagen)（登録商標））、テノフォビル・ジソプロキシル(disoproxil)・フマル酸塩（または、ビレッド(Viread)（登録商標））、コンビビル（登録商標）（−３ＴＣとＡＺＴを含む）、トリジビル（登録商標）（アバカビル、ラミブジン、およびジドブジンを含む）、エムトリバ(Emtriva)（登録商標）（エムトリシタビン）；３個の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター：ネビラピン（または、ビラミューン(Viramune)（登録商標））、デラビルジン（または、レスクリプター（登録商標））およびエファビレンツ（または、サスティバ（登録商標））、および８個のペプチド模倣(peptidomimetic)プロテアーゼインヒビター、または承認製剤：サキナビル、インジナビ、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ（登録商標）（ロピナビル、およびリトナビル）、およびレヤターゼ（登録商標）（アタザナビル）を含む。これらの薬物の各々は、単独で使用する場合にはウイルス複製を一時的にだけ抑制することができる。しかしながら、併用して使用する場合には、これらの薬物はウイルス血症および疾患の進行に十分な効果を有する。実際に、ＡＩＤＳ患者における死亡の割合の有意な低下が、併用療法の広い適用の結果として最近証明されている。しかしながら、これらの印象的な結果にもかかわらず、３０〜５０％の患者が最終的には薬物併用療法に失敗している。不十分な薬物の効能、不履行、組織への浸透の制限、および特定の細胞タイプ内での薬物特有の制限（例えば、ほとんどのヌクレオシドアナログは、休止細胞中でリン酸化されることはない）は、感受性ウイルスの不完全な抑制を説明し得る。その上、突然変異の高頻度の取り込みを伴うＨＩＶ−１の高い複製の割合および速いターンオーバーにより、最適以下の薬物濃度が存在する場合に、薬物耐性変異種の出現および処置の失敗を生じる（LarderおよびKemp；Gulick；Kuritzkes；Morris-Jonesら；Schinaziら；VaccaおよびCondra；Flexner；BerkhoutおよびRenらによる；(引用文献６〜１４)）。従って、特徴的な耐性パターンおよび好ましい薬物動態学、並びに安全性プロファイルを示す新規な抗−ＨＩＶ薬剤は、より多くの処置の選択肢を提供するのに必要である。
現行の有望なＨＩＶ−１薬物は、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターまたはペプチド模倣プロテアーゼインヒビターのいずれかによって占められている。非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩｓ）が最近、ＨＩＶ感染症の療法においてますます重要な役割を得ている（Pedersen & Pedersenによる, 引用文献１５）。少なくとも３０個の異なるクラスのＮＮＲＴＩが文献（De Clercqによる, 引用文献１６）中で記載されており、そしていくつかのＮＮＲＴＩが臨床トライアルにおいて評価されている。ジピリドジアゼピノン(Dipyridodiazepinone)（ネビラピン）、ベンゾオキサジノン(benzoxazinone)（エファビレンツ）およびビス(ヘテロアリール)ピペラジン誘導体（デラビルジン）が、臨床的な用途を承認されている。しかしながら、ＮＮＲＴＩの開発および使用に対する大きな弱点は、組織細胞培養および処置する個体（特に、単独療法の被験者）の両方における薬物耐性菌株の速い出現の傾向である。結果として、耐性の発生の傾向が少ないＮＮＲＴＩの同定についてかなりの関心が存在する（Pedersen & Pedersenによる, 引用文献１５）。非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターについての最近の総説：新規な治療学的な化合物の展望およびＨＩＶ感染症の処置の戦略、が出版されている（Buckheitによる, 引用文献９９）。ＮＲＴＩおよびＮＮＲＴＩの両方を網羅する総説が出版されている（De clercqによる, 引用文献１００）。ＨＩＶ薬物の最新状況の総説が出版されている（De clercqによる, 引用文献１０１）。
いくつかのインドール誘導体（例えば、インドール−３−スルホン、ピペラジノインドール、ピラジノインドール、および５Ｈ−インドロ[３,２−ｂ][１,５]ベンゾチアゼピン誘導体を含む）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素インヒビターとして報告されている（Greenleeらによる, 引用文献１；Williamsらによる, 引用文献２；Romeroらによる, 引用文献３；Fontらによる, 引用文献１７；Romeroらによる, 引用文献１８；Youngらによる, 引用文献１９；Geninらによる, 引用文献２０；Silvestriらによる, 引用文献２１）。インドール２−カルボキサミドはまた、細胞接着およびＨＩＶ感染症のインヒビターとして記載されている（Boschelliらによる, 米国特許第5,424,329号, 引用文献４）。３−置換インドール天然物（セミココリジノール((Semicochliodinol)ＡおよびＢ、ジデメチルアステリキノン(didemethylasterriquinone)、およびイソココリジノール(isocochliodinol））は、ＨＩＶ−１プロテアーゼのインヒビターとして開示されている（Fredenhagenらによる, 引用文献２２）。
構造的に関連するアザ−インドールアミド誘導体が、これまでに開示されている（Katoらによる, 引用文献２３；Levacherらによる, 引用文献２４；Dompe Spaによる, WO-09504742, 引用文献５(ａ)；SmithKline Beecham PLCによる, WO-09611929, 引用文献５(ｂ)；Schering Corp.による, US-05023265, 引用文献５(ｃ)）。しかしながら、これらの構造は、それらがオキソアセトアミド誘導体よりもむしろアザ−インドールモノ−アミドである点で本発明で特許請求する構造とは異なる。また、ウイルス感染症（特に、ＨＩＶ）を処置するための、これらの化合物の使用に関する記載は存在しない。Bernd NickelらによるPCT国際特許出願WO9951224（引用文献１０７）は、癌の処置のためのＮ−インドリルグリオキサミドを記載する。これらの化合物のいくつかはＮ−ヘテロアリールまたはＮ−アリールのピペラジンを含むが、他の位置での置換パターンは本発明の範囲外である。
本発明の化合物は、外部ウイルスエンベロープタンパク質ｇｐ１２０と結合し、そしておそらく細胞受容体ＣＤ４の認識を干渉することによって該ウイルス侵入プロセスを妨害することによって、ＨＩＶ侵入を抑制する。このクラスの化合物は、ＨＩＶ−１の様々な実験的な菌株および臨床的な菌株に対する抗ウイルス活性を有し、そしてＨＩＶ感染症を処置するのに有効であると報告されている（Hannaらによる, Abstract 141 presented at the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, CA, 2004年2月8〜11日；Linらによる, Poster 534 presented at the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, CA, 2004年2月8〜11日；Hannaらによる, Poster 535 presented at the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, CA, 2004年2月8〜11日を参照）。
Ｎ−(３−アリール−３−オキソ)アセチルピペリジンが開示されている。Blairらによる, 米国特許第6,469,006号；Wangらによる, 米国特許第6,476,034号；Wangらによる, 米国特許第6,632,819号; Wallaceらによる, 米国特許第6,573,262号（米国特許出願09/888,686（2001年6月25日出願）の一部継続出願）；Wangらによる, 米国特許出願番号10/214,982（2002年8月7日出願）（米国特許出願番号10/038,306（2002年1月2日出願）の一部継続出願）；Wangらによる, 国際特許出願WO 03/092695（2003年11月13日公開）；Kadowらによる, 国際特許出願WO 04/000210（2003年12月31日公開）；Regueiro-Renらによる, 国際特許出願WO 04/011425（2004年2月5日公開）；Wangらによる, 米国特許出願20040063744（2004年4月1日公開）を参照。これらの引用文献のうちのいずれも、本発明の新規な化合物、またはＨＩＶ感染症を抑制するためのそれらの使用を、開示も示唆もしていない。
（引用文献）
（特許）
1. Greenlee, W. J.; Srinivasan, P. C.による, Indole reverse transcriptase inhibitors. 米国特許第5,124,327号。
2. Williams, T. M.; Ciccarone, T. M.; Saari, W. S.; Wai, J. S.; Greenlee, W. J.; Balani, S. K.; Goldman, M. E.; Theohrides, A. D.による, Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. 欧州特許第530907号。
3. Romero, D. L.; Thomas, R. C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181。
4. Boschelli, D. H.; Connor, D. T.; Unangst, P. C. による, Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. 米国特許第5,424,329号。
5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L.による, Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J.による, Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C.による, Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. 米国特許第5,023,265号。
（他の刊行物）
6. Larder, B. A.; Kemp, S. D.による, Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155-1158。
7. Gulick, R. M.による, Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474。
8. Kuritzkes, D. R.による, HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67。
9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P. J.による, Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1049-1061。
10. Schinazi, R. F.; Larder, B. A.; Mellors, J. W.による, Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5, 129-142。
11. Vacca, J. P.; Condra, J. H.による, Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272。
12. Flexner, D.による, HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292。
13. Berkhout, B.による, HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sci., 1999, 6, 298-305。
14. Ren, S.; Lien, E. J.による, Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1998, 51, 1-31。
15. Pedersen, O. S.; Pedersen, E. B.による, Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 10, 285-314。
16. (a) De Clercq, E.による, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E.による, Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45。
17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J. J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J. J.; Sarobe, P.およびBorras, F.による, Indoles and pyrazino[4,5-b]indoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971。
18. Romero, D. L.; Morge, R. A.; Genin, M. J.; Biles, C.; Busso, M,; Resnick, L.; Althaus, I. W.; Reusser, F.; Thomas, R. CおよびTarpley, W. G.による, Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamido-1H-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[1-methylethyl)amino]-pyridinyl]piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505-1508。
19. Young, S. D.; Amblard, M. C.; Britcher, S. F.; Grey, V. E.; Tran, L. O.; Lumma, W. C.; Huff, J. R.; Schleif, W. A.; Emini, E. E.; O'Brien, J. A.; Pettibone, D. J.による, 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HIV-reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 491-496。
20. Genin, M. J.; Poel, T. J.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, I.; Keiser, B. J.; Kopta, L. A.; Friis, J. M.; Reusser, F.; Adams, W. J.; Olmsted, R. A.; Voorman, R. L.; Thomas, R. C.およびRomero, D. L.による, Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med. Chem., 1996, 39, 5267-5275。
21. Silvestri, R.; Artico, M.; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M. E.; Pani, A.; De Montis, AおよびLa Colla, P.による, Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139-148。
22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, HおよびHug, P. J.による, Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395-401。
23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H.による, New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357。
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25. Shadrina, L. P.; Dormidontov, Yu. P.; Ponomarev, V, G.; Lapkin, I. I.による, Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 1206-1209。
26. Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N.による, Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106。
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（本発明の概要）
本発明は、式Ｉの化合物、それらの医薬製剤、およびウイルス（例えば、ＨＩＶ）を患っているかまたは患い易い患者におけるそれらの使用を含む。式Ｉの化合物（その非毒性の医薬的に許容し得る塩を含む）は、以下に記載する式および意味を有する。
本発明は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩を含み、これらは有効な抗ウイルス薬（特に、ＨＩＶのインヒビター）である。
１実施態様は、式Ｉ：
Figure 0004584923
 の化合物およびその医薬的に許容し得る塩であって、ここで、式中、
Ｚは、式：
Figure 0004584923
 であり；
Ｑは、
Figure 0004584923
 からなる群から選ばれ；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＲ８、ＸＲ９およびＢからなる群から選ばれ；
ｍは、２であり；
Ｒ６は、Ｏであるかまたは存在せず；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ１０は、(Ｃ１〜６)アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、フェニルおよびピリジニルからなる群から選ばれ；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、Ｈまたは(Ｃ１〜３)アルキルであり；
- -は、炭素−炭素結合であり；
Ａは、シンノリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アザベンゾフリル、およびフタラジニルからなる群から選ばれ、これらの各々は場合により、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノまたはハロゲンから独立して選ばれる１または２個の基で置換され得て；
−Ｗ−は、式：
Figure 0004584923
 であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は各々独立してＨであるかあるいはそれらの１つはメチルであり；
Ｂは、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１０、Ｃ(＝ＮＨ)シクロプロピル、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、該ヘテロアリールは独立して場合によりＦから選ばれる置換基で置換され；
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選ばれ；
Ｆは、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ１〜６)アルコキシ、シアノ、ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、およびピリジニルからなる群から選ばれ；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素および(Ｃ１〜６)アルキルからなる群から選ばれ；
Ｘは、Ｏであり;
但し、
Ａがピリジニルまたはピリミジニルであって、Ｑが式：
Figure 0004584923
 である場合には、Ｒ５はＢである。
別の実施態様は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩であって、式中、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は、Ｈであり；
Ｒ６は、存在せず；
Ａは、式：
Figure 0004584923
 からなる群の要素から選ばれ；ここで、
Ｘｗは結合位置であり、そして各要素は独立して、場合によりメチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミン、およびハロゲンからなる群から選ばれる１個の基で置換され；
Ｑは、式：
Figure 0004584923
 からなる群から選ばれ；
但し、
Ｑが式：
Figure 0004584923
 である場合には、Ｒ２は水素、メトキシまたはハロゲンであり；Ｒ３およびＲ４は水素であり；そして、Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＲ８、ＸＲ９およびＢからなる群から選ばれるか；
Ｑが式：
Figure 0004584923
 である場合には、Ｒ２は水素、メトキシまたはハロゲンであり；Ｒ３は水素であり；そして、Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＲ８、ＸＲ９およびＢからなる群から選ばれるか；あるいは、
Ｑが、式：
Figure 0004584923
 である場合には、Ｒ２およびＲ３は各々水素であり；そして、Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＲ８、ＸＲ９およびＢからなる群から選ばれる。
別の実施態様は、
Ｂは、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２およびヘテロアリールからなる群から選ばれ；ここで、該ヘテロアリールは独立して場合によりＦから選ばれる置換基で置換され；
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選ばれる、
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
別の実施態様は、
Ｂはヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは独立して場合によりＦから選ばれる置換基で置換される、
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
別の実施態様は、
Ａは、式：
Figure 0004584923
 （式中、Ｘｗは結合位置である）
からなる群から選ばれる、
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
別の実施態様は、
Ｂはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは独立して場合によりＦから選ばれる置換基で置換され；そして、
ヘテロアリールは、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる、
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
別の実施態様は、
Ｂはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは独立して場合によりＦから選ばれる置換基で置換され；そして、
ヘテロアリールはトリアゾリルからなる群から選ばれる、
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
別の実施態様は、Ｆがメチルである、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
別の実施態様は、
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の抗ウイルス的に有効な量、および１個以上の医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈物を含み；
場合により更に、
（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス薬；
（ｂ）抗感染症薬；
（ｃ）免疫調節薬；および，
（ｄ）ＨＩＶ侵入インヒビター
からなる群から選ばれるＡＩＤＳ処置薬の抗ウイルス的に有効な量を含む、
医薬組成物である。
別の実施態様は、
ＨＩＶウイルスに感染した哺乳動物の処置方法であって、
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の抗ウイルス的に有効な量、および１個以上の医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈物；並びに、
場合により、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染症薬、免疫調節薬、およびＨＩＶ侵入インヒビターからなる群から選ばれるＡＩＤＳ処置薬の抗ウイルス的に有効な量と組み合わせて該哺乳動物に投与することを含む、
該方法である。
（本発明の詳細な記載）
本発明の化合物は不斉中心を有し得て、従ってジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在するので、本発明は、それら混合物に加えて、式Ｉの化合物の個々のジアステレオマーおよびエナンチオマーの形態を含む。
（定義）
本明細書および特許請求の範囲内で使用する用語「Ｃ１〜６アルキル」とは（特に断らない限り）、直鎖または分枝のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなど）を意味する。
「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素を意味する。
「アリール」基は、完全に共役したパイ電子系を有する、全ての炭素単環または縮合環の多環（すなわち、炭素原子の隣接対を共有する環）を意味する。例えば、フェニル、ナフタレニル、およびアントラセニルであるアリール基を挙げられるが、これらに限定されない。該アリール基は、置換または無置換であり得る。置換されている場合に、該置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選ばれ、そして組み合わさって５−もしくは６員のヘテロ脂環式環である）から選ばれる１個以上が好ましい。
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」基は、環内に窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上の原子を有し、加えて、完全に共役したパイ電子系を有する、単環または縮合環（すなわち、原子の隣接対を共有する環）を意味する。特に断らなければ、該ヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合し得る。用語「ヘテロアリール」とは、当該分野において知られる通りＮ−オキシドが化学的にあり得る場合には、親ヘテロアリールのＮ−オキシドを包含すると意図するべきである。ヘテロアリール基は例えば、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、およびテトラゾリルを挙げられるが、これらに限定されない。置換される場合には、該置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、および−ＮＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは上で定義するとおりである）から選ばれる１個以上であることが好ましい。
本明細書中で使用する「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１個以上の原子を環内に有する、単環基または縮合環基を意味する。環は、結合の安定な配置を与え、そして存在しない系を包含することを意図しない環から選らばれる。該環はまた、１個以上の二重結合を有し得る。しかしながら、該環は、完全に共役したパイ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例としては、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロピラニルを挙げられるが、これらに限定されない。置換されている場合には、該置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ、および−ＮＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは上で定義する通りである）から選ばれる１個以上であることが好ましい。
「アルキル」基とは、直鎖および分枝の基を有する飽和脂肪族炭化水素を意味する。該アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有することが好ましい（数値的な範囲（例えば、「１〜２０」）が本明細書中に記載されている場合には、基（この場合は、アルキル基）が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など（２０個までの炭素原子を含む）を含み得ることを意味する）。１〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルがより好ましい。１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルが最も好ましい。該アルキル基は、置換または無置換であり得る。置換されている場合には、該置換基は、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個別に選ばれる１個以上であったり、組み合わさって５−または６−員のヘテロ脂環式環であることが好ましい。
「シクロアルキル」基とは、１個以上の環が完全に共役したパイ電子系を有しない、全ての炭素単環または縮合環（すなわち、炭素原子の対を共有しそして隣接する環）を意味する。シクロアルキル基としては例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロへキサン、シクロへキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、およびアダマンタンを含むが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換または無置換であり得る。置換されている場合には、該置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ、および−ＮＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは上で定義するとおりである）から個別に選ばれる１個以上であることが好ましい。
「アルケニル」基とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる、上で定義するアルキル基を意味する。
「アルキニル」基とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる、上で定義するアルキル基を意味する。
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
「アルコキシ」基とは、本明細書中で定義する、−Ｏ−アルキル基および−Ｏ−シクロアルキル基の両方を意味する。
「アリールオキシ」基とは、本明細書中で定義する、−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」基とは、ヘテロアリールが本明細書中で定義するとおりである、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。
「ヘテロ脂環式オキシ」基とは、ヘテロ脂環式が本明細書中で定義するとおりである、へテロ脂環式−Ｏ−を意味する。
「チオヒドロキシ」基とは、−ＳＨ基を意味する。
「チオアルコキシ」基とは、本明細書中で定義する、Ｓ−アルキル基および−Ｓ−シクロアルキル基の両方を意味する。
「チオアリールオキシ」基とは、本明細書中で定義する、−Ｓ−アリール基および−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。
「チオヘテロアリールオキシ」基とは、ヘテロアリールが本明細書中で定義する通りである、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。
「チオへテロ脂環式オキシ」基とは、へテロ脂環式が本明細書で定義する通りである、ヘテロ脂環式−Ｓ−基を意味する。
「カルボニル」基とは、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ’’基（ここで、Ｒ’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環内炭素と結合する）およびヘテロ脂環式（環内炭素と結合する）（各々は、本明細書中で定義する通りである）からなる群から選ばれる）を意味する。
「アルデヒド」基とは、Ｒ’’が水素であるカルボニル基を意味する。
「チオカルボニル」基とは、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、本明細書中に定義する通りである）を意味する。
「ケト」とは、−ＣＣ(＝Ｏ)Ｃ−基（ここで、Ｃ＝Ｏの片側および両側の炭素が、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基もしくはヘテロ脂環式の炭素であり得る）を意味する。
「トリハロメタンカルボニル」基とは、ＺがハロゲンであるＺ３ＣＣ(＝Ｏ)−基を意味する。
「Ｃ−カルボキシ」基とは、Ｒ’’が本明細書中で定義する通りである、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ’’基を意味する。
「Ｏ−カルボキシ」基とは、Ｒ’’が本明細書中で定義する通りである、Ｒ’’Ｃ(−Ｏ)Ｏ−基を意味する。
「カルボン酸」基とは、Ｒ’’が本明細書中で定義する通りである、Ｃ−カルボキシ基を意味する。
「トリハロメチル」基とは、Ｚが本明細書中で定義するハロゲンである、−ＣＺ３基を意味する。
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｚが上で定義する通りである、Ｚ３ＣＳ(＝Ｏ)２−を意味する。
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、ＺおよびＲＸが本明細書中で上で定義する通りである、Ｚ３ＣＳ(＝Ｏ)２ＲＸ−基を意味する。
「スルフィニル」基とは、Ｒ’’が本明細書中で定義する通りであって、加えて（−Ｓ(Ｏ)−）とのみ結合する、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ’’を意味する。
「スルホニル」基とは、Ｒ’’が本明細書中で定義する通りであって、加えて（−Ｓ(Ｏ)２−）とのみ結合する、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ’’を意味する。
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、ＲＸおよびＲＹが本明細書中で定義する通りである、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲＸＲＹを意味する。
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、ＲＸが本明細書中で定義する通りである、Ｒ’’Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲＸ−基を意味する。
「Ｏ−カルバミル」基とは、本明細書中で定義する通りである−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｘＲｙを意味する。
「Ｎ−カルバミル」基とは、ＲｘおよびＲｙが本明細書中で定義する通りである、ＲｘＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｙ基を意味する。
「Ｏ−チオカルバミル」基とは、ＲｘおよびＲｙが本明細書中で定義する通りである、−ＯＣ(＝Ｓ)ＮＲｘＲｙ基を意味する。
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、ＲｘおよびＲｙが本明細書中で定義する通りである、ＲｘＯＣ(＝Ｓ)ＮＲｙ−基を意味する。
「アミノ」基とは、−ＮＨ２基を意味する。
「Ｃ−アミド」基とは、ＲｘおよびＲｙが本明細書中で定義する通りである、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘＲｙ基を意味する。
「Ｃ−チオアミド」基とは、ＲｘおよびＲｙが本明細書中で定義する通りである、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲｘＲｙ基を意味する。
「Ｎ−アミド」基とは、ＲｘおよびＲｙが本明細書中で定義する通りである、ＲｘＣ(＝Ｏ)ＮＲｙ−基を意味する。
「ウレイド」基とは、ＲｘおよびＲｙが本明細書中で定義する通りであり、そしてＲｙ２がＲｘおよびＲｙと同じであると定義する、−ＮＲｘＣ(＝Ｏ)ＮＲｙＲｙ２基を意味する。
「チオウレイド」基とは、ＲｘおよびＲｙが本明細書中で定義する通りであり、そしてＲｙ２がＲｘおよびＲｙと同じであると定義する、−ＮＲｘＣ(＝Ｓ)ＮＲｙＲｙ２基を意味する。
「グアニジノ」基とは、ＲｘおよびＲｙが本明細書中で定義する通りである、−ＲｘＮＣ(＝Ｎ)ＮＲｙＲｙ２基を意味する。
「グアニル」基とは、ＲｘおよびＲｙが本明細書中で定義する通りである、ＲｘＲｙＮＣ(＝Ｎ)−基を意味する。
「シアノ」基とは、−ＣＮ基を意味する。
「シリル」基とは、Ｒ’’が本明細書中で定義する通りである、−Ｓｉ(Ｒ’’)３を意味する。
「ホスホニル」基とは、Ｒｘが本明細書中で定義する通りである、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲｘ)２基を意味する。
「ヒドラジノ」基とは、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｙ２が本明細書中で定義する通りである、−ＮＲｘＮＲｙＲｙ２基を意味する。
いずれかの２つの隣接するＲ基は組み合わさって、最初にＲ基を有する環と縮合した、別のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環を形成し得る。
ヘテロアリール系中の窒素原子は「ヘテロアリール環内二重結合に関与」し得て、そしてこのことは、５員環ヘテロアリール基を含む２個の互変異性構造内の二重結合の形態を意味する、と知られる。これは、窒素が当該分野における化学者によって十分に理解されるように置換され得るかどうかを意味する。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合の公知の一般的な原理に基づく。特許請求の範囲は、不安定であったりまたは文献に基づくと存在することができないことが知られる構造を包含しないと理解する。
本明細書中に開示する化合物の生理学的に許容し得る塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語「医薬的に許容し得る塩」とは、非毒性塩基付加塩を含むと意図する。適当な塩とは、有機および無機の酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などを含むが、これらに限定されない）由来の塩を含む。本明細書中で使用する用語「医薬的に許容し得る塩」とはまた、酸性基（例えば、カルボン酸）の塩を含むことを意図する。ここで、対イオンは、アンモニウム、アルカリ金属（特に、ナトリウムまたはカリウム）塩；アルカリ土類金属（特に、カルシウムまたはマグネシウム）塩；適当な有機塩基（例えば、低級アルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど））の塩；または、置換された低級アルキルアミン（例えば、ヒドロキシル−置換アルキルアミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、またはトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン））または塩基（例えば、ピペリジンまたはモルホリン）との塩を含む。
本発明の方法において、用語「抗ウイルス的に有効な量」とは、意義ある患者の利点（すなわち、ＨＩＶ感染症の抑制を特徴とする急性疾患の治癒）を示すのに十分な該方法の個々の活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分について適用する場合には、該用語は、活性成分の単独の量を意味する。組み合わせて使用する場合には、該用語は、組み合わせて、連続的に、または同時に投与する場合のいずれかにおいて、治療学的な効果を与える活性成分の組み合わせ量を意味する。本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語「処置する、処置するため、処置」とは、ＨＩＶ感染症と関係する疾患を予防しまたは軽減することを意味する。
本発明はまた、ＡＩＤＳの処置に有用な１個以上の薬物と該化合物との組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後の期間のいずれかで、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、またはワクチン（例えば、以下の表中のもの）の有効な量と組み合わせて、有効に投与することができる。
本発明はまた、該化合物を併用療法において与える方法をも包含する。すなわち、該化合物を、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を処置するのに有効な他の薬物と組み合わせて（但し、別々にする）使用することができる。これらの薬物のいくつかは、ＨＩＶ結合インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ細胞融合インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、発芽および成熟のインヒビター、免疫調節薬、および抗感染薬を含む。これらの併用方法において、本発明の化合物は通常、他の薬物と組み合わせて毎日、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの１日用量を与える。該他の薬物は通常、治療学的に使用する量で与える。しかしながら、該具体的な投与レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
表２は、本発明に適当なＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を処置するのに有効ないくつかの薬物を例示する。
Figure 0004584923
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加えて、本明細書中の本発明の化合物は、ＡＩＤＳを処置するための別のクラスの薬物（これは、ＨＩＶ侵入インヒビターと呼ばれる）と組み合わせて使用することができる。該ＨＩＶ侵入インヒビターとしては例えば、DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), 頁1355-1362; CELL, Vol. 9, 頁243-246, Oct. 29, 1999；DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, 頁183-194, およびMeanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.による, Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461中に記載されている。
本発明の化合物と、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、ＨＩＶ侵入インヒビターまたはワクチンとの組み合わせの範囲は、上記の表中の例示に限定されるものではないが、実際にはＡＩＤＳの処置に有効ないずれかの医薬組成物とのいずれかの組み合わせを含むと理解される。
好ましい組み合わせは、本発明の化合物と、ＨＩＶプロテアーゼのインヒビターおよび／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビターを用いる同時処置または交替処置であるか、あるいは該化合物を、ＨＩＶ逆転写酵素の１個または２個のヌクレオシドインヒビターと組み合わせることができる。使用可能な薬物の例示からの組み合わせにおいて任意の第４番目の成分を加えることができる。ＨＩＶプロテアーゼの好ましいインヒビターは、レヤターゼ（登録商標）（アタザナビル硫酸）である。レヤターゼ（登録商標）は、１日に１回４００ｍｇの用量で通常投与するが、しかしこのものはまた、リトナビル（登録商標）と併用投与することができる。別の好ましいプロテアーゼインヒビターは、カレトラ（登録商標）である。ＨＩＶ逆転写酵素の好ましい非ヌクレオシドインヒビターは、エファビレンツを含む。本発明の化合物は、例えばエムトリバ(Emtriva)（登録商標）（エムトリシタビン）およびビレッド(Viread)（登録商標）（テノフォビル・ジピボキシル(dipivoxil)）と併用投与することできる。これらの化合物は典型的には、それぞれ１日に１回２００ｍｇまたは３００ｍｇの用量で投与する。これらの組み合わせは、ＨＩＶの感染の速さおよび大きさを制限するのに予期しない効果を有し得る。
該併用において、本発明の化合物および他の活性薬は、別々にまたは併用して投与することができる。加えて、１個の要素の投与は、他の薬物の投与の前、同時またはその後に行なうことができる。
（略語）
以下の略語（これらのほとんどは、当該分野の当業者にとって良く知られる慣習的な略語である）を、本発明の記載および実施例中で用いる。使用する該略語のいくつかは、以下の通りである。
ｈ＝時間。
ｒｔ＝室温。
ｍｏｌ＝モル。
ｍｍｏｌ＝ミリモル。
ｇ＝グラム。
ｍｇ＝ミリグラム。
ｍＬ＝ミリリットル。
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン。
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン。
ＴＰＡＰ＝テトラプロピルアンモニウムペルルテナート。
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
ＤＥＰＢＴ＝３−(ジエトキシホスホリルオキシ)−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン。
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン。
Ｐ−ＥＤＣ＝高分子に支持した１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド。
ＥＤＣ＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド。
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド。
ヒューニッヒ塩(Hunig's Base)＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸。
アザインドール＝１Ｈ−ピロロ−ピリジン。
４−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン。
５−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン。
６−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン。
７−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン。
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル。
ＤＤＱ＝２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン。
ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホノキシ。
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン。
ＰＩＰ−ＣＯＰｈ＝１−ベンゾイルピペラジン。
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド。
ＥＤＡＣ＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド。
ＴＭＳ＝トリメチルシリル。
ＤＣＭ＝ジクロロメタン。
ＤＣＥ＝ジクロロエタン。
ＭｅＯＨ＝メタノール。
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド。
ＴＭＰ−Ｌｉ＝２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルリチウム。
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン。
ＤＩＢＡＬＨ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド。
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール。
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル。
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム。
（化学）
本発明は、式Ｉの化合物、その医薬製剤、およびＨＩＶ感染症を患っているかまたは患い易い患者におけるそれらの使用を含む。式Ｉの化合物は、その医薬的に許容し得る塩を含む。
置換インドールまたはアザインドールオキソ酢酸Ｎ−ヘテロアリールピペラジン含有アナログの該製造法およびそれらの抗ＨＩＶ−１活性を、以下に記載する。反応式Ａは、請求項１記載の化合物の製造を完成する典型的な方法である。適当なオキソ酢酸を所望するＮ−アリールピペラジンまたはその酸塩とカップリングすることは、工程Ｄにおいて記載する様々な条件を用いて行なうことができる。
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工程Ｄ．
反応式Ａ由来の酸中間体Ｚ−ＯＨ（これはまた、中間体ＱＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＨとして示すこともできる）または反応式１ａ〜１ｅの工程Ｃ由来のそれぞれ４ａ〜ｅを、反応式Ａおよび１ａ〜１ｅに示す置換ピペラジン、Ｈ−Ｗ−Ａ、または保護ピペラジン（例えば、１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル（Ｂｏｃ−ピペラジン、Ｈ−Ｗ−ｔＢｏｃ）のいずれかと、反応式（ここで、Ｗは式Ｉ中のＷに対応し、そしてＨは水素である）に示す通りに、カップリングする。それらは、標準的なアミド結合またはペプチド結合を生成するカップリング試薬を用いて、酸とカップリングすることができる。テトラヒドロフラン中でのＥＤＡＣとトリエチルアミン、またはクロロホルム中でのＢＯＰＣｌとジイソプロピルエチルアミンの組み合わせは最もよく用いられるが、しかし、ＤＥＰＢＴまたは他のカップリング試薬（例えば、ＰｙＢｏｐ）を使用することができる。別の有用なカップリング条件は、ＨＡＴＵを使用する（L.A. Carpinoらによる, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1994, 201-203；A. Virgilioらによる, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580-11581）。この試薬を用いる一般的な方法は、ＤＭＦ中、酸（１当量）およびＨ−Ｗ−ＢｏｃもしくはＨ−Ｗ−ＳＯ２−ＡまたはＨＣｌ塩（２当量）を１時間〜２日間、ｒｔで撹拌することである。ＨＡＴＵ（２当量）を１回で加えて、次いでＤＭＡＰ（３当量）を加える。該反応液をｒｔで２〜１５時間撹拌した（反応の進行は、標準的な方法（すなわち、ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳ）によって追跡する）。該混合物をろ紙を用いてろ過して、固体を集める。該ろ液を濃縮し、そして水を加える。該混合物を再びろ過し、そして該固体を水洗する。該固体を合わせて、そして水洗する。アミド結合カップリングのための多数の試薬が当該分野における有機化学者によって知られ、そしてこれらのほとんど全てが、カップリングしたアミド生成物を実現するのに利用可能である。
上記の通り、ＤＥＰＢＴ(３−(ジエトキシホスホリルオキシ)−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（通常、ヒューニッヒ塩基として知られる）は別の有効な方法であって、アミド結合を与え（工程Ｄ）、そして請求項１記載の化合物を与える。ＤＥＰＢＴは、アルドリッチ社から購入するか、あるいは引用文献２８、Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M.による, Organic Lett., 1999, 1, 91-93の方法に従って製造する。典型的には、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）を使用するが、しかし、他の非プロトン性溶媒を使用することができる。
アミド結合構築反応は、上記の好ましい条件、以下のＥＤＣ条件、本明細書中に記載する他のカップリング条件、あるいは別法として置換基Ｒ２〜Ｒ５の構築のために本明細書中で以下に記載するアミド結合構築のための条件またはカップリング試薬を用いて、行なうことができる。いくつかの具体的な非限定的な例を、本明細書中に示す。
別法として、該酸を、ＴＨＦ／エーテル中の過剰量のジアゾメタンを用いてメチルエステルに変換することができる。乾燥ＴＨＦ中の該メチルエステルを、中間体Ｈ−Ｗのリチウムアミドと反応することができる。Ｈ−Ｗ、Ｌｉ−Ｗのリチウムアミドは、中間体１を氷水冷浴中で３０分間、リチウムビストリメチルシリルアミドと反応することによって得る。別の反応性を所望する場合には、ナトリウムまたはカリウムのアミドを同様に得ることができ、そして使用することができる。他のエステル（例えば、エチル、フェニル、またはペンタフルオロフェニル）を使用することができ、そしてこれらは標準的な方法論を用いて得る。
該アミド結合構築反応は、上記の好ましい反応条件、以下に記載するＥＤＣ条件、本明細書中に記載する他のカップリング条件を用いるか、あるいは別法として置換基Ｒ２〜Ｒ５の構築のために本明細書中で以下に記載するアミド結合構築のための条件またはカップリング試薬を用いることによって、行なうことができる。いくつかの具体的な非限定的な例を、本明細書中に示す。加えて、該酸をニートまたは触媒量のＤＭＦを含有する溶媒（例えば、ベンゼンまたは塩化チオニル）中で塩化オキサリルを用いて、該酸に変換することができる。０℃〜還流温度の間の温度は、基質に応じて使用することができる。式Ｉの化合物は、第３級アミン（３〜１０当量）（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、無水非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦなど）中、温度が０℃〜還流温度までの範囲で適当なＨ−Ｗ−Ａと反応させることによって、結果生じる式Ｚ−Ｃｌの化合物から得ることができる。ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはＴＨＦが最も好ましい。該反応は、ＬＣ／ＭＳによって追跡することができる。
多くの場合に、反応は中間体の１つだけの位置（例えば、Ｒ５位）で示していることに注意すべきである。該反応は、様々な中間体の他の位置（例えば、Ｒ２〜Ｒ４）で使用することができると理解すべきである。具体例において示す反応条件および方法は、本明細書中の他の置換および他の変換を有する化合物にまで広く使用することができる。反応式Ａおよび１ａ〜１ｅは、適当に置換されたＱ（インドールおよびアザインドール）を用い、そしてそれを式Ｉの化合物に変換するための一般的な反応式を記載する。これらの反応式は非常に一般的であるが、他の順番（例えば、該反応式によって置換基Ｒ２〜Ｒ５へ前駆体を運び、次いでそのものを最後の工程において式Ｉの化合物に変換する）もまた、本発明の企図する方法である。該方法の非限定的な例は、以下の反応式を伴う。ピペラジンアミドとオキサアセチル誘導体とのカップリングの方法は、Blair, Wang, WallaceまたはWangによる, 引用文献93-95および106のぞれぞれの中に記載されている。米国特許第6,469,006号（2002年10月22日特許付与）；米国特許第6,476,034号（2002年11月5日特許付与）；米国特許出願番号10/027,612（2001年12月19日出願）（これは、米国特許一部継続出願番号09/888,686（2001年6月25日出願）（PCT WO 02/04440（2002年1月17日公開）に対応する）である）；および、米国特許出願番号10/214,982（2002年8月7日出願）（これは、米国特許一部継続出願番号10/038,306（2002年1月2日出願）（PCT WO 02/62423（2002年8月15日公開）に対応）である）中の完全な開示は、本発明の一部を構成する。これらの引用文献中でインドールまたはアザインドールオキソ酢酸をピペラジンアミドとカップリングするのに使用する方法は、Ｎ−ヘテロアリールピペラジンをピペラジンベンズアミドの代わりに使用することを除いて、本発明の化合物を得るのに同様に使用することができる。これらの出願から包含される製法は、出発物質の製造および変換（これらは、本発明の化合物の製造を可能とするのに有用である）を含むと記載する。
Ｚ（これは、本発明の記載の式Ｉ中で定義する）の製造法は、Blair, Wang, Wallace, or Wangによる, 引用文献９３〜９５および１０６中にそれぞれ記載されている。米国特許第6,469,006号（2002年10月22日特許付与）；米国特許第6,476,034号（2002年11月5日特許付与）（これは、米国特許一部継続出願番号09/888,686（2001年6月25日出願）（PCT WO 02/04440（2002年1月17日公開）に対応する）である）；および、米国特許出願番号10/214,982（2002年8月7日出願）（これは、米国特許一部継続出願番号10/038,306（2002年1月2日出願）（PCT WO 02/62423（2002年8月15日公開）に対応）である）中のすべての開示は、本明細書の一部を構成する。
式Ｉの置換アザインドールＱおよびＺ、並びにそれらの製造に有用な中間体を構築するための別の一般的な製法を、以下の反応式中に示す。
Figure 0004584923
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工程Ａ．反応式１ａ〜１ｅにおいて、よく知られているバルトリ(Bartoli)反応（ここで、臭化ビニルマグネシウムをアリールまたはヘテロアリールのニトロ基と反応させて（例えば、１ａ〜１ｅ）、示す５員窒素含有環を得る）によって、アザインドールまたはインドールの中間体２ａ〜２ｅの製造を示す。該変換を実施するための方法の詳細についての引用文献としては、以下のものを含む：Bartoliらによる, a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. e) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Taoによる, “A General Method for the Preparation of 4- and 6- Azaindoles”., Journal of Organic Chemistry 2002, 67 (7), 2345-2347; WO 02/62423 August 15, 2002 “Preparation and antiviral activity for HIV-1 of substituted azaindoleoxoacetylpiperazines”, Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Yin, Zhiwei。
好ましい方法において、ＴＨＦ（典型的には、１．０Ｍであるが、０．２５〜３．０Ｍである）のビニルマグネシウムブロミド溶液を、−７８℃でＴＨＦ中のニトロピリジン溶液に、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で滴下する。添加が完結後に、該反応温度を−２０℃にまで昇温させ、次いでこのものを約１２時間撹拌し、その後に２０％塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチする。該反応液を酢酸エチルを用いて抽出し、次いでこのものを乾燥剤（例えば、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム）を用いる典型的な方法でワークアップする。生成物は、通常シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製する。最善の結果は通常、新たに調製したビニルマグネシウムブロミドを用いて達成される。ある場合に、ビニルマグネシウムクロリドを、ビニルマグネシウムブロミドの代わりに置き代えることができる。ある場合に、改変方法は、増大した収率を与えることがある。逆の添加方法を、時々使用することができる（該ニトロピリジン溶液を、ビニルグリニャール溶液に加える）。場合により、例えばジメトキシエタンまたはジオキサンなどの溶媒が有用であることが証明され得る。ＴＨＦ中のニトロ化合物をＴＨＦ中のビニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液に−４０℃で加える方法が、有益であることが証明され得る。ＴＬＣによる該反応の完結後に、該反応液を塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、そして標準的な方法によって精製する。この別方法に関する引用文献は、M. C. Pirrung, M. Wedel, およびY. Zhaoらによる, Syn. Lett. 2002, 143-145中に含まれる。
置換アザインドールは、文献中に記載する方法によって製造することができ、あるいは商業源から入手することができる。従って、中間体２ａ〜２ｄを製造する多数の方法が存在し、そして具体例は、例示するにはあまりにも多すぎる。関心ある多数の化合物の製造に関する方法論は、Blair, Wang, WallaceおよびWangによる, 引用文献９３〜９５および１０６の文献中にそれぞれ記載されている。７−アザインドールの製造に関する総説は、公開されている（Merourらによる, 引用文献１０２）。アザインドールの別製造法および中間体２を製造する一般的な方法は、以下の引用文献（以下のａ〜ｋ）中に記載されているものを含むが、これらに限定されない：
a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh.による, 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A.による, Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said.による, Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E.による, Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N.による, Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E.による, Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M.による, Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. による, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H.による, J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H.による, Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg 235-236、並びに本明細書中の引用文献; 本明細書中の下記の他の引用文献。式２ｅの出発インドール中間体（反応式１０）は知られており、あるいは文献の方法（例えば、Gribble, G. による (引用文献２４および９９), Bartoliらによる (引用文献３６), 引用文献３７、または引用文献４０のRichard A. Sundbergによる刊行物中に記載する方法に従って容易に製造する。インドール中間体の製造に関する他の方法としては、以下のものを含む：the Leimgruber-Batcho Indole synthesis (引用文献９３); the Fisher Indole synthesis (引用文献９４および９５); the 2,3-rearrangement protocol developed by Gassman (引用文献９６); the annelation of pyrroles (引用文献９７); tin mediated cyclizations (引用文献９８); and the Larock palladium mediated cyclization of 2-alkynyl anilines。インドール製造の多数の他の方法が知られており、そして当該分野における典型的な知識を有する化学者は容易に、式Ｉの化合物を製造するのに使用することができるインドールの製造に関する条件を容易に突き止めることができる。
Figure 0004584923
 反応式１ｆは、反応式１ａ〜１ｃ、反応式２〜７および一般式Ｑ中の反応について使用される中間体を示す簡略方法を示す。反応式１ｆおよび更なる反応式の目的のために、１ｂを２ｂ〜５ｂを製造するのに使用し、１ｃは２ｃ〜５ｃを与え、そして１ｄは２ｄ〜５ｄなどを与えると理解される。置換基Ｒｘは、アザインドールの場合にはＲ２〜Ｒ４であり、そしてインドールの場合にはＲ２〜Ｒ５である。以下の反応式における式中、置換基の１つは示すことがあり得るが、しかし、各式は適用を十分に保つため、適当な一般的なアザインドールまたはインドールであり得ると理解する。
工程Ｂ．
中間体３ａ〜ｅは、インドールまたはアザインドール（中間体２）を過剰量のＣｌＣＯＣＯＯＭｅと、ＡｌＣｌ３（塩化アルミニウム）の存在下で反応させることによって製造することができる（Sychevaらによる, 引用文献２６, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N.）。この反応を実施するための正確な方法の更なる記載は、以下の文献中に含まれる：a) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Wong, Henry; Zhu, Juliang; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Taoによる, “An Effective Procedure for the Acylation of Azaindole at C-3.” J. Org. Chem. 2002, 67(17), 6226-6227; b) Tao Wangらによる, 米国特許第6,476,034 B2, “Antiviral Azaindole derivatives”, (2002年11月5日公開）; c) W. Blair らによる, PCT国際特許出願WO 00/76521 A1 (2000年12月21日公開）; d) O. Wallace らによる, PCT国際特許出願WO 02/04440A1 (2000年1月17日公開), Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106)。典型的に不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）を用いるが、しかし他の溶媒（例えば、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＥ、ジオキサン、ベンゼン、またはトルエン）が、単独でまたは混合物のいずれかで利用可能性を見出すことができる。他のシュウ酸エステル（例えば、シュウ酸のエチルまたはベンジルモノエステル）もまた、上で示すいずれかの方法に十分であり得る。より多くの親油性エステルは、水性抽出の間での単離が容易である。フェノール性または置換フェノール性（例えば、ペンタフルオロフェノール）エステルは、活性化することなく、ＨＷ−保護基（例えば、Ｂｏｃ−ピペラジン）の直接的なカップリングを可能とする。ルイス酸触媒（例えば、四塩化スズ、塩化チタン(ＩＶ)、および塩化アルミニウム）が工程Ｂにおいて使用されるが、塩化アルミウムが最も好ましい。別法として、アザインドールをグリニャール試薬（例えば、ＭｅＭｇＩ（メチルマグネシウムヨード）、メチルマグネシウムブロミド、またはエチルマグネシウムブロミド、および亜鉛ハライド（例えば、ＺｎＣｌ２（塩化亜鉛）または臭化亜鉛）、続いて塩化オキサリルモノエステル（例えば、ＣｌＣＯＣＯＯＭｅ（クロロオキソ酢酸メチル）または上記の別のエステル）を用いて処理して、アザインドールグリオキシルエステルを得た（Shadrinaらによる, 引用文献２５）。シュウ酸エステル（例えば、シュウ酸メチル、シュウ酸エチル、または上記）を使用する。非プロトン性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ２Ｏ、ベンゼン、トルエン、ＤＣＥなど）を、単独でまたはこの順序で組み合わせて使用することができる。塩化オキサリルモノエステルに加えて、塩化オキサリルそのものをアザインドールと反応させることができ、次いで更に適当なアミン（例えば、ピペラジン誘導体）と反応させる。
工程Ｃ．
メチルエステル（中間体３ａ〜３ｅ、反応式１ａ〜１ｅ）の加水分解により、中間体４のカリウム塩を得て、このものを反応式１ａ〜１ｅの工程Ｄに示す通りに、Ｎ−置換ピペラジン誘導体、Ｈ−Ｗ−Ａとカップリングする。典型的な条件は、メタノール性またはエタノール性の水酸化ナトリウムを使用し、続いて様々なモル濃度（１Ｍ ＨＣｌが好ましい）の塩酸を用いて注意深く酸性とする。該酸性化は、好ましい条件として上記する多くの場合には使用されない。水酸化リチウムまたは水酸化カリウムをまた使用することができ、そして水の量を変えて該アルコールに加えることができる。プロパノールまたはブタノールをまた、溶媒として使用することができる。周囲温度が十分でない場合には、溶媒の沸点までの高温を使用することができる。別法として、加水分解は、トリトンＢの存在下、非極性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦ）中で実施することができる。−７８℃から溶媒の沸点までの温度を使用することができるが、−１０℃が好ましい。エステル加水分解についての他の条件は、引用文献４１において例示されており、そしての引用文献およびエステル加水分解についての条件の多数の両方が、当該分野における通常の知識の化学者にとってよく知られる。
工程ＢおよびＣの別製法：
イミダゾリウムクロロアルミネート(Chloroaluminate)：
我々は、イオン性液体の１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロロアルミネートが通常、インドールおよびアザインドールのフリーデル−クラフトタイプのアシル化を促進するのに有効であることを見出した。イオン性液体は、１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロリドを塩化アルミニウムと室温で激しく撹拌しながら混合することによって得た。塩化アルミニウムに対する１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロリドの１：２または１：３のモル比が好ましい。クロロオキソ酢酸メチルまたはクロロオキソ酢酸エチルを用いるアザインドールのアシル化について１つの特に有用なイミダゾリウムクロロアルミネートは、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロロアルミネートである。該反応は典型的に周囲温度で行ない、そして該アザインドールグリオキシルエステルを単離することができる。より簡便には、我々は、該グリオキシルエステルをインシチュの周囲温度で長い反応時間（典型的には、終夜）加水分解して、アミド生成のための対応するグリオキシル酸（中間体４ａ〜４ｅ）を得ることができる（反応式２）。
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代表的な実験方法は、以下の通りである：１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（２当量；このものはＴＣＩから購入し；窒素の気流下で秤量する）を、窒素雰囲気下、オーブン乾燥した丸底フラスコ中、ｒ.ｔ.で撹拌し、そしてこのものを塩化アルミニウム（６当量；Aldrichから購入したアンプル中にアルゴン下でパックした無水粉末；窒素の気流下で秤量することが好ましい）を加えた。該混合物を激しく撹拌して液体を得て、次いでアザインドール（１当量）を加えて、そして均一な混合物を得るまで撹拌した。該反応混合物にクロロオキソ酢酸エチルまたはクロロオキソ酢酸メチル（２当量）を滴下し、次いでこのものをｒ.ｔ.で１６時間撹拌した。その後に、該混合物を氷−水浴中で冷却し、そして該反応液を過剰量の水を注意深く加えることによってクエンチした。該沈降物をろ過し、水洗し、そしてこのものを高真空下で乾燥して、アザインドールグリコール酸を得た。ある場合には、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリドおよびクロロオキソ酢酸（各３当量）を必要とし得る。更なる例を有するより総括的な引用文献は、Yeung, Kap-Sun; Farkas, Michelle E.; Qiu, Zhilei; Yang, Zhong.による, Friedel-Crafts acylation of indoles in acidic imidazolium chloroaluminate ionic liquid at room temperature. Tetrahedron Letters (2002), 43(33), 5793-5795を含む。
関連引用文献: (1) Welton, T.による, Chem. Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D.による, Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 00/15594。
工程Ｄ．上記の通り。
多くの場合に、反応は中間体のほんの１つの位置（例えば、Ｒ５位）について示すものであると注意すべきである。該反応は様々な中間体の他の位置（例えば、Ｒ２〜Ｒ４）で使用することができると理解すべきである。具体例中に示す反応条件および方法は、本明細書中の他の置換および他の変換を有する化合物に広く利用することができる。反応式１および２は、適当に置換されたＱ（インドールおよびアザインドール）を使用し、そしてそれらを式Ｉの化合物に変換するための一般的な反応式を記載する。これらの反応式は非常に一般的であるが、他の順番（例えば、該反応式を用いることで、置換基Ｒ２〜Ｒ５へ前駆体を運び、次いでこのものを最後の工程で式Ｉの化合物に変換する）もまた本発明の企図する方法である。該方法の非限定的な例は、以下の反応式を伴う。
反応式１ａ〜１ｅの工程Ｄに示すアミド構築反応は、本明細書中に記載する具体化された条件を用いるか、あるいは別法としてWallaceによる引用文献９５中に記載されたアミド結合の構築のための条件またはカップリング試薬を用いることによって、実施することができる。具体的な非限定的な例を、本明細書中に示す。
基を製造し、改変しおよび結合するための別の方法は、引用文献９３〜９５および１０６中に含まれるか、あるいは以下に記載する。
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 反応式３は、反応式Ａおよび反応式１ａ〜ｆ中に上記する変換のより具体的な例を提供する。中間体９〜１３は、反応式１ｃにおける中間体１ｃ〜５ｃについて記載する方法論によって製造する。反応式４は、反応式１ａ〜１ｅおよび３に記載された変換の別の実施態様である。フェノールのクロリドへの変換（工程Ｓ、反応式４）は、Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.による, Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; およびKatritzky, A.R.; Rachwal, S.; Smith, T. P.; Steel, P. J. による, J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979-984中に記載された方法に従って達成することができる。反応式４の工程Ｔは、反応式１の工程Ａについて記載する通りに実施することができる。次いで、該ブロモ中間体は、反応式４の工程Ｕに示す通りにアルコキシ、クロロ、またはフルオロ中間体に変換することができる。工程Ｕは、ブロミドをアルコキシ誘導体へ変換するものであるが、該変換は、該ブロミドを第１銅塩（例えば、臭化銅(Ｉ)、ヨウ化銅(Ｉ)および銅(Ｉ)シアニド）を有するメタノール中で、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドの過剰量と反応させることによって、実施することができる。該反応は、温度を周囲温度〜１７５℃の間で行なうことができるが、約１１５℃または１００℃であるのが最も多い。該反応は、揮発物（例えば、メタノール）が逃げるのを防止するために、耐圧容器または封菅中で行なうことができる。別法として、該反応は溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中で行なうことができ、そして冷却器を付けることによって、加熱し、次いで還流を達成することによって、該反応容器から該メタノールが一部逃げることを許容する。典型的な実験室スケールでの好ましい条件は、メタノール中のナトリウムメトキシド（３当量）、該反応触媒としてのＣｕＢｒ（０．２〜３当量であるが、１当量またはそれ以下が好ましい）、および反応温度１１５℃を用いる。該反応を封菅または封した反応容器中で行なう。アリールハライドの銅触媒置換反応は、H. L. Aaltenらによる, 1989, Tetrahedron 45(17) pp5565〜5578中に詳細に記載されており、そして本明細書中に記載するこれらの条件もまたアザインドールに関する本明細書中において使用する。該ブロミドのアルコキシ誘導体への変換はまた、Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.による, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.による, Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S. D.; Hwang, K.による, J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418中に記載された方法に従って実施することもできる。該ブロミドのフルオロ誘導体への変換（工程Ｕ、反応式４）は、Antipin, I. S.; Vigalok, A. I.; Konovalov, A. I.による, Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; および、Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.による, Synlett. 1992, 4, 345-346に従って達成することができる。該ブロミドのクロロ誘導体への変換（工程Ｕ、反応式５）は、Gilbert, E. J.; Van Vranken, D. L.による, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.による, Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; およびO'Connor, K. J.; Burrows, C. J.による, J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346中に記載された方法に従って達成することができる。反応式４の工程Ｖ、ＷおよびＸは、反応式１ａ〜１ｅの工程Ｂ、ＣおよびＤについて上記する方法に従ってそれぞれ実施する。反応式４の工程は、反応式５および６Ａ中に示すのと異なる順序で実施することができる。
Figure 0004584923
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 反応式６Ｂは、反応式１ａ〜１ｅ中の反応を示すために簡略した方法を示す。反応式６Ｂおよび更なる反応式の目的のために、１ｂを用いて２ｂ〜５ｂを合成し、１ｃは２ｃ〜５ｃを提供し、そして１ｄは２ｄ〜５ｄなどを提供すると理解する。置換基Ｒｘは、アザインドールの場合にはＲ２〜Ｒ４を示し、インドールの場合にはＲ２〜Ｒ５を示す。以下の反応式における式中、該置換基の１つを示すことがあり得るが、各式は適用の簡潔さを保つために適当な一般的なアザインドールまたはインドールを示し得るものであると理解する。
工程Ｂ〜Ｄ中に概説する順序を実施するための別方法（反応式６Ｃ中に示す）は、アザインドール（例えば、１６）（これは、文献中に記載する方法によってまたは商業源から得ることができる）をＭｅＭｇＩおよびＺｎＣｌ２を用いて処理し、続いてＴＨＦまたはＥｔ２Ｏのいずれか中のＣｌＣＯＣＯＣｌ（塩化オキサリル）を加えることによって、グリオキシルクロリドアザインドール１７ａおよびアシルクロリドアザインドール１７ｂの混合物を得ることを含む。次いで、得られたグリオキシルクロリドアザインドールおよびアシルクロリドアザインドールの混合物を、塩基性条件下でモノ−ベンゾイル化したピペラジン誘導体とカップリングさせて、化合物１８ａおよび１８ｂの混合物である工程Ｄの生成物（ここでは、１個または２個のいずれかのカルボニル基が、アザインドールおよびＷ基と連結する）を得る。当該分野においてよく知られるクロマトグラフィー方法による分離は、純粋な１８ａおよび１８ｂを与える。この順序を、以下の反応式６Ｃにまとめる。
Figure 0004584923
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 反応式６Ｄは、インドール中間体７ａの製造、エチルオキサリルクロリドを用いる７ａのアシル化による中間体８ａの製造、続くエステル加水分解による中間体９ａの製造、およびアミド生成による中間体１０ａの製造を示す。
別法として、反応式６Ｅに示す通り、インドール中間体（例えば、７ａ’）のアシル化を、塩化オキサリルを用いて直接に実施し、続いてこのものを塩基媒介のピペラジンカップリングによって式１０ａ’の中間体を得ることができる。
Figure 0004584923
アルデヒド基を導入して式１１の中間体を得るための他の方法としては、適当なブロモ、トリフルオロメタンスルホネート（スルホニル）またはスタンナン（スタンニル）インドールの遷移金属触媒カルボニル化反応を含む。別法として、該アルデヒドを、インドリルアニオンまたはインドリルグリニャール試薬をホルムアルデヒドと反応させて、次いでＭｎＯ２もしくはＴＰＡＰ／ＮＭＯまたは他の適当な酸化剤を用いて酸化することによって導入して、中間体１１を得ることができる。
官能化したアザインドールもしくはインドールを製造し、またはアザインドールもしくはインドール上の官能性を相互変換するための一般的な方法の具体例（これは、本発明の化合物を製造するのに有用である）は、例示目的で以下の項目中に示す。本発明は、置換された４、５、６および７アザインドールを包含し、そしてまたインドール（方法論は以下に示す）が、上記の群のすべてについて適用可能である（以下に示す他のものは、１またはそれ以上のものに特有のものであるが）と理解すべきである。当該分野における典型的な実施者は、具体的に詳細に記載されていない場合でも、この区別をすることができる。多くの方法が、全ての群（特に、官能基の導入または相互変換）に利用可能であると意図する。例えば、本発明の更なる官能性を得るための一般的な方法は、アザインドール上にハライド（例えば、ブロモ、クロロ、またはヨード）、アルデヒド、シアノ、またはカルボキシ基）を位置させたりまたは導入し、次いで目的の化合物に該官能性を変換することである。特に、該環上の置換されたヘテロアリール、アリールおよびアミド基への変換が、特に関心が持たれる。
アザインドール環を官能化するための一般的な経路を、反応式７、８および９に示す。反応式７に示すとおり、アザインドール１７を、アセトンまたはＤＭＦ中でｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）を用いることによって、対応するＮ−オキシド誘導体１８に酸化することができる（式１、Haradaらによる, 引用文献２９およびAntoniniらによる, 引用文献３４）。該Ｎ−オキシド、１８を、よく記載されている試薬（例えば、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（式２、Schnellerらによる, 引用文献３０）、フッ化テトラメチルアンモニウム（Ｍｅ４ＮＦ）（式３）、グリニャール試薬ＲＭｇＸ（Ｒ＝アルキルまたはアリールであり、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）（式４、Shiotaniらによる, 引用文献３１）、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）（式５、Minakataらによる, 引用文献３２）、またはＡｃ２Ｏ（式６、Klemmらによる, 引用文献３３）を用いることによって、様々な置換されたアザインドール誘導体に変換することができる。該条件下で、塩素（１９中）、フッ素（２０中）、ニトリル（２２中）、アルキル（２１中）、芳香族（２１中）、またはヒドロキシル基（２４中）を、ピリジン環に導入することができる。反応式８に示す通り、アザインドールＮ−オキシドのニトロ化により、アザインドール環にニトロ基を導入する（式７、Antoniniらによる, 引用文献３４）。引き続いて、該ニトロ基を、よく確立された化学的な様式（式８、Regnouf De Vainsらによる, 引用文献３５(ａ), Miuraらによる, 引用文献３５(ｂ), Profftらによる, 引用文献３５(ｃ)）中で、様々な求核剤（例えば、ＯＲ、ＮＲ１Ｒ２、またはＳＲ）によって置換することができる。得られるＮ−オキシド２６を、三塩化リン（ＰＣｌ３）を用いて対応するアザインドール２７に容易に還元する（式９、Antoniniらによる, 引用文献３４、およびNesiらによる, 引用文献３６）。同様に、ニトロ−置換Ｎ−オキシド２５を、三塩化リンを用いてアザインドール２８に還元することができる（式１０）。化合物２８のニトロ基を、異なる還元条件を注意深く選択することによって、２９中のヒドロキシルアミン（ＮＨＯＨ）（式１１、Walserらによる, 引用文献３７(ａ）およびBarkerらによる, 引用文献３７(ｂ)）、または３０中のアミノ（ＮＨ２）基（式１２、Nesiらによる, 引用文献３６およびAyyangarらによる, 引用文献３８）のいずれかに還元することができる。
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アザインドール誘導体の１位での窒素原子のアルキル化は、文献（Mahadevanらによる, 引用文献３９）中に記載された方法に従って、塩基としてＮａＨ、溶媒としてＤＭＦ、アルキル化剤としてアルキルハライドまたはアルキルスルホネートを用いることによって達成することができる（反応式９）。
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上記の該アザインドール環を置換するための一般的な経路において、各プロセスを繰り返して使用することができ、そしてこれらのプロセスの組み合わせは、アザインドール含有の多重置換基を得るために許容することができる。該プロセスの利用は、式Ｉの別の化合物を与える。
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 ４、５および／または７−置換アザインドールのための有用な前駆体である４−アミノアザインドールの製造を、上記の反応式１０に示す。３,５−ジニトロ−４−メチルピリジン、３２の製造は、Achremowiczらによる以下の２個の引用文献（Achremowicz, Lucjanによる, Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan.による, Synthesis 1975, 10, 653-4）中に記載されている。反応式１０の第１の工程において、Batcho-Leimgruber前駆体を得るための条件下での不活性溶媒中またはニートでのジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により、示す環化前駆体３３を得る。該工程は示す通りに作用すると予想されるが、該ピリジンを、過酸（例えば、ＭＣＰＢＡ）またはより強力な酸化剤（例えば、メタ−トリフルオロメチルまたはメタニトロペルオキシ安息香酸）を用いる反応前に、Ｎ−オキシドに酸化することができる。反応式１０の第２の工程において、例えば溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＥｔＯＡｃ）中でのＰｄ／Ｃ触媒を用いる水素添加を用いた該ニトロ基の還元により、環化生成物、３４を得る。別法として、該還元反応を、二塩化スズおよびＨＣｌ、ラネーニッケルもしくは他の触媒を用いる水素添加、またはニトロ還元のための他の方法（例えば、本明細書中の他所で記載するもの）を用いることによって、実施することができる。本発明のインドールおよびアザインドールを製造する一般的な方法は、以下の反応式中に示すLeim-Gruber Batcho-反応の順序を使用する。
Figure 0004584923
該アミノインドール３４は、例えば該アミノ基のジアゾ化、次いで該ジアゾニウム塩のフルオリド、クロリド、またはアルキコキ基への変換によって、式Ｉの化合物に変換することができる。反応式１７および１８についての記載におけるそれらの変換についての記載を参照。次いで、該アミノ部分の目的の官能性への変換は、上記の標準的な方法論によって該オキソアセトピペラジン部分の導入によることができる。該アザインドールの５または７−置換は、６位でのＮ−オキシド生成、および続く例えばクロロホルム中でのＰＯＣｌ３、続いてＤＭＦ中でのＰＯＣｌ３、または別法としてＤＭＦ中でのＴｓＣｌなどの条件による該クロロへの変換から生じることができる。これらおよび他の条件についての引用文献は、本明細書中の以下の反応式のいくつかにおいて提示する。４−ブロモ−７−ヒドロキシまたは保護したヒドロキシ−４−アザインドールの製造は、このものは４および／または７置換の６−アザインドールの有用な前駆体であるので、以下に記載する。
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン３５の製造は、以下の引用文献：Betageri, R.; Beaulieu, P. L.; Llinas-Brunet, M; Ferland, J. M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J. R.による, PCT国際特許出願WO 9931066, 1999中に記載する通りに実施することができる。中間体３６を、反応式１１の工程１に記載する方法に従って３５から製造する。ＰＧは、任意のヒドロキシ保護基（例えば、トリアリルシリル、メチル、ベンジルなど）である。次いで、中間体３７を、ブロミドの存在下でのニトロ基の選択的な還元、続く反応式１０の第２の工程に記載する環化反応によって、３６から製造する。触媒的な臭化テトラブチルアンモニウムとＤＭＦ中でのＦｅ(ＯＨ)２はまた、ニトロ基の還元に使用することができる。次いで、該ブロミドを、反応式４の工程Ｕにおいて使用する条件を用いて、アルコキシに変換することができる。次いで、該化合物を上記の通り式Ｉの化合物に変換する。Ｃ−７位上の保護基を、ＴＭＳＩ、水素添加、またはアリルの場合には標準的なパラジウム脱保護条件を用いて除去して、遊離のＣ−７ヒドロキシ化合物（このものはまた、そのピリドン互変異性体としても示され得る）を得ることができる。上記の通り、ＰＯＢｒ３またはＰＯＣｌ３を用いて、該ヒドロキシ中間体をそれぞれＣ−７ブロモまたはクロロ中間体に変換することができる。
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工程Ｅ．
反応式１４は、アザインインドール、４１（ここで、Ｒ２はＨである）のニトロ化を示す。該アザインドールのニトロ化のための多数の条件が有効であり得て、そして文献中に記載されている。Bakke, J. M.; Ranes, E.による, Synthesis 1997, 3, 281-283の方法に従って、ニトロメタン中のＮ２Ｏ５、続いて亜硫酸水素ナトリウム水溶液を使用することができる。酢酸中の硝酸もまた、Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.による, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700中に記載されている通りに使用することができる。硫酸、続いて硝酸をRuefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.による, Helv Chim Acta 1976, 59, 1593中に記載されている通りに使用することができる。Coombes, R. G.; Russell, L. W.による, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 1751は、ニトロ化のためのチタンベースの試薬システムの使用を記載する。アザインドールのニトロ化のための他の条件は、以下の引用文献: Lever, O.W.J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K.による, Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C.による, J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731中で知ることができる。
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 工程Ｆ．
反応式１５、工程Ｆ中で上に示す通りに、クロリド、ブロミド、ヨード、トリフレート、またはホスホネートを含有する置換アザインドールは、ボロネート（スズキタイプの反応）またはスタンナン（スティレタイプのカップリング反応）を用いるカップリング反応を行なって、置換されたインドールまたはアザインドールを得る。上記のこのタイプのカップリング反応をも用いて、ビニルハライド、トリフレート、またはホスホネートを官能化して、基ＤもしくはＡまたは前駆体を加えることができる。スタンナンおよびボロネートは、標準的な文献の方法によるかまたは本明細書の実験項に記載する通りに製造する。該置換されたインドール、アザインドール、またはアルケンは、金属媒介性のカップリング反応を行なって、式Ｉ（式中、Ｒ４は、例えばアリール、ヘテロアリール、へテロ脂環式である）の化合物を得ることができる。該インドールまたはアザインドールの中間体（ハロゲン、トリフレート、ホスホネート）は、反応式１５中に示す通りへテロアリールスタンナンまたは上記の反応式中に示す対応するビニル試薬を用いるスティレ−タイプのカップリング反応を行なうことができる。この反応の条件は当該分野においてよく知られており、そして以下の３つの例示的な引用文献が存在する：a) Farina, V.; Roth, G.P.による, Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J.による, The Stille reaction ; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652., および c) Stille, J. K.による, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524。通常のカップリング条件についての他の引用文献はまた、Richard C. Larockによる, Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New Yorkによる引用文献中でもある。これらの引用文献の全ては、反応式１５中に提示される具体例および具体的な実施態様に加えて、当該分野の当業者の自由になる多数の条件を提供する。インドールスタンナンはまた、ヘテロ環状またはアリールのハライドまたはトリフレートとカップリング反応させて、式Ｉの化合物を構築することができることは、十分に認識され得る。トリフレート、ブロモまたはクロロのアザインドール中間体と適当なボロネートとの間のスズキカップリング（Norio MiyauraおよびAkiro Suzukiによる, Chem Rev. 1995, 95, 2457.）は、本明細書中に含まれる。ハロアザインドールもしくはハロインドール中間体、ビニルハライドもしくはビニルトリフレート、または同様なビニル基質との間のスタンナンおよびボロネートのパラジウム触媒カップリング反応もまた実行可能であり、そしてこれらは本発明において広く使用されている。クロロもしくはブロモのアザインドールまたはビニルハライドおよびスタンナンとのカップリングのための好ましい方法は、ジオキサン、定量もしくは過剰量のスズ試薬（５当量まで）、０．１〜１当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)をジオキサン中で用い、１１０℃〜１２０℃で５〜１５時間加熱する。他の溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、またはベンゼン）を使用することができる。ハロインドールまたはハロアザインドールと適当なトリブチルヘテロアリールまたは他のスタンナンとのカップリングのための別の有用な方法は通常、わずかな過剰量（１．１当量）であるが数当量までのスタンナン、０．１当量のＣｕＩ、０．１当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)を使用する。これらの全ては通常、乾燥ＤＭＦ（ＤＭＦ（２５ｍＬ）当たりハライド（約５ｍｍｏｌ）であるが、この濃度は遅い反応の場合に減少しり、あるいは溶解度が問題となる場合には増大することができる）中に溶解する。該反応は通常、約９０℃の高温で加熱し、そして該反応は通常、封した反応容器または封菅中で行なう。該反応が完結後に、そのものは通常冷却し、ＭｅＯＨを用いてメタンスルホン酸ＳＣＸカートリッジを通してろ過し、トリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いで標準的な結晶化またはクロマトグラフィー精製法によって精製する。これらの条件の有用性の例は、以下の反応式Ｚに示す。
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別法として、スタンナン（〜１．１当量）と、ビニル、ヘテロアリールまたはアリールのハライドとの間の該スティレタイプのカップリング反応は、触媒としてのＰｄ２(ｄｂａ)３（０．０５〜０．１当量）および添加リガンドとしてのトリ−２−フリルホスフィン（〜０．２５当量）を用いてより良く進行させることができる。該反応は通常、ＴＨＦまたはジオキサン中、温度が７０℃から９０℃の間で加熱する。クロロアザインドールおよびボロネートのスズキカップリングのための好ましい方法は、溶媒としてＤＭＦと水（１：１）、塩基としての炭酸カリウム（２当量）、定量もしくは過剰量のボロン試薬（５当量まで）、パラジウム(０)テトラキストリフェニルホスフィン（０．１〜１当量）を、１１０℃〜１２０℃で５〜１５時間加熱する。少量の水を使用することもある。ヘテロアリールまたはアリールのボロン酸と定量のビニルハライドまたはトリフレートとをカップリングするための別の有用な条件は、溶媒としてＤＭＥ（ＤＭＥ（３ｍＬ）当たり〜０．３３ｍｍｏｌのハライド）、２Ｍ炭酸ナトリウム（〜４当量）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０５当量）を、封菅または封した容器中、９０℃で〜１６時間加熱する。反応時間は、基質に応じて変わる。カップリングのための別の有用な方法は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)を用いて、ビニル、アリール、またはヘテロアリールのハライドとカップリングさせる、アリール、ヘテロアリール、またはビニルの亜鉛ブロミドまたはクロリドのＴＨＦ中で加熱する使用を含む。臭化リチウム交換、次いでトランスメタル化によってハライドから亜鉛試薬を製造するための詳細な実験方法および反応条件は、実験項に含む。標準的な条件が失敗する場合には、新規な特別の触媒および条件を使用することができる。上記の金属媒介性のカップリングを実施するための詳細、条件および代替物に関する記載はまた、刊行物：「Organometallics Organic Synthesis; A Manual; 2002, 2nd Ed. M. Schlosser editor, John Wiley and Sons, West Sussex, England, ISBN 0 471 98416 7中でも知ることができる。
アリールおよびヘテロアリールのクロリドとのカップリングに有用である触媒を記載するいくつかの引用文献（および、そのなかの引用文献）は、以下の通りである：
Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C.による, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028；Varma, R. S.; Naicker, K. P.による, Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442；Wallow, T. I.; Novak, B. M.による, J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7；Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J.による, PCT国際特許出願WO 0002887 2000；Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.による, Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415；Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L.による, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561；Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.による, Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416；Bracher, F.; Hildebrand, D.による, Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319；および、Bracher, F.; Hildebrand, D.による, Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839。
別法として、該ボロネートまたはスタンナンは、当該分野において知られる方法によってアザインドール上で生成することができ、そして該カップリングを、アリールまたはヘテロアリールベースのハロゲンまたはトリフレートを用いる逆の様式で実施することができる。
公知のボロネート剤またはスタンナン剤は、商業源から購入するか、あるいは以下の開示する文書に従って製造するかのいずれかが可能である。スズ試薬またはボロネート試薬の製造についての別の例は、実験項、並びに引用文献９３〜９５および１０６中に含まれる。
新規なスタンナン剤は、以下の経路（これは、限定するものと解釈されるべきではない）の１つから製造することができる。
Figure 0004584923
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ボロネート試薬は、引用文献７１中に記載する通りに製造する。リチウムまたはグリニャール試薬とトリアルキルボレートとの反応により、ボロネート(boronate)を得る。別法として、アルコキシジボロン試薬またはアルキルジボロン試薬とアリールまたはヘテロアリールのハライドとのパラジウム触媒のカップリングにより、スズキタイプのカップリングにおける使用のためのボロン試薬を得ることができる。ハライドと(ＭｅＯ)ＢＢ(ＯＭｅ)２とのカップリングのためのある例示的な条件は、ＴＬＣまたはＨＰＬＣ分析によって追跡する反応が完結するまで、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)、ＫＯＡｃ、ＤＭＳＯを８０℃で使用する。
関連する例は、以下の実験項において提示する。
アリールまたはヘテロアリールの有機金属試薬の、アルファクロロ窒素含有へテロ環または窒素含有へテロ環のＮ−オキシドに対する直接的な付加のための方法は知られており、そしてこれはアザインドールに利用可能である。例えば、Shiotaniらによる, J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigueらによる, J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864が挙げられる。
Figure 0004584923
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 反応式１２および１３中に示す通り、ハロ−インドールまたはハロ−アザインドール中間体、銅粉末（１〜２当量；４−Ｆ,６−アザインドール群の場合には１当量が好ましく、そして４−メトキシ,６−アザインドール群の場合には２当量が好ましい）；炭酸カリウム（１〜２当量；４−Ｆ,６−アザインドール群の場合には１当量が好ましく、そして４−メトキシ,６−アザインドール群の場合には２当量が好ましい）、および対応するヘテロ環試薬（２〜３０当量；１０当量が好ましい）の混合物を、１３５〜１６０℃で４〜９時間（４−Ｆ,６−アザインドール群の場合には１６０℃で５時間が好ましく、そして４−メトキシ,６−アザインドール群の場合には１３５℃で７時間が好ましい）加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、そしてこのものをろ紙を通してろ過する。該ろ液をメタノールを用いて希釈し、そしてこのものをプレパラティブＨＰＬＣまたはシリカゲルのいずれかによって精製した。多くの場合に、クロマトグラフィー精製は必要ではなく、生成物はメタノールを用いる結晶化によって得ることができる。
別法として、アミンまたはＮ連結ヘテロアリールの導入は、適当なアミン（１〜４０当量）および適当なアザインドールクロリド、ブロミド、もしくはヨード（1当量）を青銅（０．１〜１０当量（約２当量が好ましい））および細かく粉砕した水酸化カリウム（１〜１０当量（約２当量が好ましい））と一緒に加熱することによって実施することができる。１２０℃〜２００℃の温度を使用するが、通常１４０〜１６０℃が好ましい。揮発性の出発物質の場合には、封した反応容器を使用することができる。該反応は、置換されるハロゲンが６−アザまたは４−アザインドールの７−位にあるが、しかし、該反応が５−アザ群において機能し得る場合に、またはハロゲンが異なる位置（４〜７位があり得る）にある場合には、最もよく使用される。上記の通り、該反応は３位で未置換のアザインドール、ジカルボニルを含む中間体、または無傷のジカルボニルＮ−ヘテロアリールピペラジン上で使用することができる。
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 Gilmoreらによる, Synlett. 1992, 79-80の方法から適合させた製法を用いる、重要なアルデヒド中間体４３の可能な製造を、上記の反応式１６中に示す。該アルデヒド置換基は簡略のためにＲ４位においてのみ示すが、これは該方法論の限界として考えるべきではない。該ブロミドまたはヨードの中間体を、金属−ハロゲン交換、続いて適当な非プロトン性溶媒中でのジメチルホルムアミドとの反応によって、アルデヒド中間体４３に変換する。使用することができる典型的な塩基は例えば、アルキルリチウム塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム）、金属（例えば、リチウム金属）を含むが、これらに限定されない。好ましい非プロトン性溶媒は、ＴＨＦである。典型的には、トランスメタル化は−７８℃で開始する。該反応は、ブロミド中間体の反応性に応じてトランスメタル化が完結することが可能なように、昇温することができる。次いで、該反応液を−７８℃まで再冷却し、そしてジメチルホルムアミドと反応させて（該反応液を昇温することは、反応が完結することができるのに必要であり得る）アルデヒドを得て、このものを式Ｉの化合物に合成することができる。アルデヒド基を導入して式４３の中間体を得るための他の方法は、適当なブロモ、トリフルオロメタンスルホニル、またはスタンニルアザインドールの遷移金属触媒カルボニル化反応を含む。別法として、該アルデヒドは、インドリルアニオンまたはインドリルグリニャール試薬をホルムアルデヒドと反応させ、次いでＭｎＯ２もしくはＴＰＡＰ／ＮＭＯ、または他の適当な酸化剤を用いて酸化することによって導入し、中間体４２を得ることができる。
T. Fukudaらによる, Tetrahedron 1999, 55, 9151およびM. Iwaoらによる, Heterocycles 1992, 34(5), 1031中に記載する方法論は、７−位で置換基を有するインドールを製造する方法を与える。Fukudaによる引用文献は、該インドール窒素を２,２−ジエチルプロパノイル基で保護し、次いで該７−位をＴＭＥＤＡ中でｓｅｃ／ＢｕＬｉを用いて脱保護してアニオンを得ることによって、インドールのＣ−７位を官能化する方法を提供する。このアニオンは、ＤＭＦ、ホルムアルデヒド、または二酸化炭素を用いてクエンチして、それぞれアルデヒド、ベンジルアルコール、またはカルボン酸を得ることができ、そして該保護基をｔ−ブトキシド水溶液を用いて除去することができる。同様な変換法は、インドールをインドリンに変換して、Ｃ−７上でリチオ化し、次いで該インドール（例えばIwaoによる上記の引用文献中に記載するもの）に再酸化することによって達成することができる。これらの生成物のいずれかの酸化レベルは、アルコール、アルデヒド、および酸基の相互変換がよく研究されているので、当該分野においてよく知られる方法によって調節することができる。シアノ基はアルデヒドに容易に変換することができることもまた、十分に理解される。例えば、ヘキサン中のＤＩＢＡＬＨ（このものは、Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177において使用される）または別法として、ＴＨＦ中のカテコラン（このものは、Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166において使用される）などの還元剤は、この変換を容易に達成して、中間体（例えば、４４）（反応式１６）を得る。ニトリルの製造方法は、本明細書中に後述する。保護されたアルコール、アルデヒド、または酸基が出発アザインドール中に存在し、そしてそれらがＲ１〜Ｒ４上での目的の置換基にまで変換することができるまで、該合成工程によって保護形態での式Ｉの化合物にまで運ぶ(carry)ことができると十分に理解される。例えば、ベンジルアルコールは、ベンジルエーテル、シリルエーテル、または他のアルコール保護基のいずれかとして保護することができ；アルデヒドは、アセタールとして運ぶことができ；そして、酸は、脱保護が所望されそして文献の方法によって実施されるまで、エステルまたはオルトエステルとして保護することができる。
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 工程Ｇ．反応式１７の工程１は、４５上のニトロ基の４６のアミノ基への還元を示す。アザインドールの４位上に示すが、該化学は他のニトロ異性体に利用可能である。Ciurla, H.; Puszko, A.による, Khim Geterotsikl Soedin, 1996, 10, 1366-1371中に記載する方法は、ニトロ基のアミンへの還元のためにヒドラジンラネー−ニッケルを使用する。Robinson, R. P.; DonahueO, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.による, J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293は、該ニトロ基のアミンへの還元のために水素添加およびラネーニッケルの使用を記載する。同じ変換のための同様な条件は、Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.による, J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75によって記載されている。以下の２個の引用文献は、いくつかのトリメチルシリル硫黄またはクロリドベースの試薬（これらは、ニトロ基のアミンへの還元のために使用することができる）を記載する：Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M. J.による, J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M. J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P. Y.; Hwu, J. R.による, J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744。
反応式１７の工程２は、アザインドールまたはインドール上のアミノ基の他の官能性への変換のための一般的な方法を記載する。反応式１８はまた、アミノアザインドールの様々な中間体および式Ｉの化合物への変換を示す。
アザインドール（例えば、４６（反応式１７））のいずれかの位置上のアミノ基は、Klemm, L. H.; Zell, R.による, J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773の方法によって、硝酸ナトリウム、硫酸および水を用いて、ヒドロキシ基に変換することができる。Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.による, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357は、該ヒドロキシ基を標準的な条件または光延条件下でアルキル化してエステルを得ることができる方法を記載する。該アミノ基は、ジアゾ化（硝酸ナトリウムおよび酸）し、そしてメタノールを用いてトラップすることによって、メトキシ基に直接に変換することができる。
アザインドール（例えば、４６）のアミノ基は、Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.による, J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859中に記載する方法によって、ＨＰＦ６、ＮａＮＯ２および水を用いるサンチェス(Sanchez)の方法によってフルオロに変換することができる。該アミノ基のフルオロへの変換に有用な他の方法は、Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.による, Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940およびSanchez, J. P.; Rogowski, J. W.による, J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215中に記載されている。
アザインドール４６のアミノ基はまた、Ciurla, H.; Puszko, A.による, Khim Geterotsikl Soedin, 1996, 10, 1366-1371中に記載されているジアゾ化およびクロリド置換によって、Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.による, J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559中の方法、Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.による, J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292中の方法、またはLee, T. C.; Salemnick, G.による, J. Org. Chem. 1975, 24, 3608中の通りに、クロリドに変換することもできる。
アザインドール４６のアミノ基をまた、Raveglia, L. F.; Giardina, G. A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.による, J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.による, Synthesis 1974, 293；および、Abramovitch, R. A.; Saha, M.による, Can. J. Chem. 1966, 44, 1765中に記載する通りに、ジアゾ化およびブロミドによる置換によってブロミドに変換することもできる。
Figure 0004584923
 ４−アミノ−４−アザインドールおよび７−メチル−４−アザインドールの製造は、Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J.による, Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67によって記載されている。該４−アミノ−４−アザインドールのアミノ基は、４−アミノ化合物についての反応式１７−１８中に上記する通りに、または当該分野において知られる他の方法によって、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、トリフレートに変換することができる。アセチル化または他の方法による７−メチル−４−アザインドールのインドール窒素の保護、続く該７−メチル基の過マンガン酸カリウムまたはクロム酸を用いる酸化により、７−酸／４−Ｎ−オキシドを得る。以下に記載するＮ−オキシドの還元により、Ｒ４位上に様々な置換基を導入したものから中間体を得る。別法として、Mahadevan, I.; Rasmussen, M.による, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67中に記載する通りに製造した親４−アザインドールを窒素上で誘導化して、１−(２,２−ジエチルブタノイル)アザインドールを得ることができ；次いで、このものをT. Fukudaらによる, Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162中に記載する通りに、ＴＭＥＤＡ／ｓｅｃＢｕＬｉを用いてリチオ化することができ；続いて、該リチオ種を上記の７−カルボン酸または７−ハロゲンへ変換することができる。ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブトキシド水溶液を用いるＮ−アミドの加水分解により、遊離のＮＨインドールを得て、次いでこのものを式Ｉの化合物に変換することができる。７位を官能化するのに使用する化学はまた、５および６インドール類に適用することができる。
反応式１９は、７−クロロ−４−アザインドール５０の製造を示す。このものは、上記の化学（特に、上記のパラジウム触媒のスズおよびボロンベースのカップリング方法論）によって式Ｉの化合物に変換することができる。該クロロニトロインドール４９は、商業的に入手可能であるか、あるいはDelarge, J.; Lapiere, C. L.による, Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188-91の方法に従って４８から製造することができる。
Figure 0004584923
以下の反応式２０は、置換４−アザインドールへの別の合成経路を示す。３−アミノピロール５１を反応させて、ピロロピリジノン５２を得て、次いでこのものを還元して、ヒドロキシアザインドール５３を得た。記載するピロロ[２,３−ｂ]ピリジンは、Britten, A.Z.; Griffiths, G. W. G.による, Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278の方法に従って製造した。次いで、該ヒドロキシアザインドール５３をトリフレートに変換して、次いで更に反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。
Figure 0004584923
以下の引用文献は、５−アザインドールの７ハロ−もしくは７−カルボン酸、または７−アミド誘導体（これらを用いて、式Ｉの化合物を構築することができる）の製造を記載する：Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N.による, Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N.による, Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N.による, Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H.による, J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H.による, Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922。１−メチル−７−ブロモ−４−アザインドリンの製造についてのSpiveyらによる文献（上記の２つの引用文献）中に記載する方法を用いて、以下の反応式２１中に示す、１−ベンジル−７−ブロモ−４−アザインドリン５４を製造することができる。これは、スティレカップリングまたはスズキカップリングにおいて使用して、５５を得ることができ、このものは脱保護しそして脱水素化して、５６を得ることができる。他の有用なアザインドール中間体（例えば、シアノ誘導体５７および５８、並びにアルデヒド誘導体５９および６０）は更に合成して、式Ｉの化合物を得ることができる。
Figure 0004584923
別法として、７−官能化した５−アザインドール誘導体は、T. Fukudaらによる, Tetrahedron, 1999, 55, 9151およびM. Iwaoらによる, Heterocycles, 1992, 34(5), 1031（４または６アザインドールについて上記）の方法論を用いる官能化によって得ることができる。５−アザインドールの４または６位は、アザインドールＮ−オキシドを用いることによって官能化することができる。
インドールのインドリンへの変換は当該分野においてよく知られており、そしてこのものは、以下の文献中に示されている通りまたは記載されている方法によって実施することができる。Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T.による, Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; M. Iwaoらによる, Heterocycles, 1992, 34(5), 1031; およびAkagi, M.; Ozaki, K.による, Heterocycles, 1987, 26(1), 61-4。
Figure 0004584923
 カルボン酸を有するアザインドールオキソアセチルピペリジンまたはオキソピペリジンの製造は、それぞれ加水分解、酸化、またはＣＯ２を用いるトラップによって、ニトリル、アルデヒド、またはアニオンの前駆体から実施することができる。反応式２２の工程１または該反応式の以下の工程ａ１２中に示すとおり、ニトリル中間体６２を生成する１方法は、アザインドール環内のハライドのシアニド置換による。使用する該シアニド試薬はナトリウムシアニドであり得るか、あるいは銅または亜鉛シアニドがより好ましい。該反応は、当該分野においてよく知られる多数の溶媒中で実施することができる。例えば、ＤＭＦを、銅シアニドの場合に使用する。反応式２４の工程１を実施するのに有用な別の方法は、Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.による, J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519（これは、銅シアニドについての方法を記載する）；Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.による, Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075（これは、カリウムシアニドを使用する）；および、Prager, R. H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.による, Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285（これは、ＭｅＯＳ(Ｏ)２Ｆの存在下で銅シアニドを使用する）が挙げられる。アザインドール上のクロリド（ブロミドがより好ましい）は、Synlett. 1998, 3, 243-244中に記載する方法によって、ジオキサン中のナトリウムシアニドによって置換することができる。別法として、欧州特許出願番号831083, 1998中に記載する方法によって、ニッケルジブロミド、亜鉛およびトリフェニルホスフィンを用いて芳香族クロリドおよびヘテロアリールクロリドを活性化し、ＴＨＦまたは他の適当な溶媒中でのカリウムシアニドを用いる置換をすることができる。
該シアノ中間体６２のカルボン酸中間体６３への変換は、反応式２２の工程２または反応式２３の工程ａ１２に示す。ニトリルの酸への変換についての多数の方法が当該分野においてよく知られており、そしてこれらを使用することができる。反応式２２の工程２または中間体６５の以下の中間体６６への変換に適当な条件は、水酸化カリウム、水、および水性アルコール（例えば、エタノール）を使用する。典型的には、該反応は、還流温度で１〜１００時間加熱しなければいけない。加水分解のための他の方法は、以下の文献中に記載されている方法を含む：
Shiotani, S.; Taniguchi, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.による, Tetrahedron, 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.による, Heterocycles, 1994, 38(2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.による, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29(6), 1465-1467。
次いで、酸中間体６６（反応式２３）を、当該分野においてよく知られる条件を用いてエステル化することができる。例えば、該酸を不活性溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、またはＴＨＦ）中でジアゾメタンと反応することにより、メチルエステルを得る。次いで、中間体６７を、反応式２中に記載する方法に従って、中間体６８に変換することができる。次いで、中間体６８を加水分解して、中間体６９を得ることができる。
Figure 0004584923
反応式２４中に示すとおり、工程ａ１３、インドールオキソアセチルピペラジン７−カルボン酸６９の別製造は、対応する７−カルボキサアルデヒド７０の酸化によって実施する。多数の酸化剤が、アルデヒドの酸への変換に適当であって、そしてこれらのうちの多数が標準的な有機化学の教科書中に記載されている；例えば、Larock, Richard C.による, Comprehensive organic transformations : a guide to functional group preparations 2nd ed. New York : Wiley-VCH, 1999。１つの好ましい方法は、硝酸銀または酸化銀を溶媒（例えば、水性または無水のメタノール）中で、温度が〜２５℃または還流温度ほどの高温で使用することである。該反応は典型的には１〜４８時間行ない、そして典型的には、出発物質の生成物への完全な変換が起こるまで、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳによって追跡する。別法として、ＫＭｎＯ４またはＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４を使用することができる。
Figure 0004584923
反応式２５は、アルデヒド中間体７０ａの酸化の具体例を示すものであって、このものを用いて、カルボン酸中間体６９ａを得ることができる。
Figure 0004584923
別法として、中間体６９を、反応式２６中に示すのと別の順序で実施するニトリル製造方法によって製造することができる。該ニトリル加水分解工程を遅らせることができ、そして該ニトリルは該製造法によっては運ばれてニトリルを与え、このものを加水分解して、上記の遊離酸６９を得ることができる。
Figure 0004584923
Figure 0004584923
 工程Ｈ．反応式２７、工程Ｈ中に示す通り、ニトリル（例えば、７２）のアミド（例えば、７３）への直接的な変換は、Shiotani, S.; Taniguchi, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056（これは、硫酸の使用を記載する）; Memoli, K. A.による, Tetrahedron Lett., 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem., 1994, 59(8), 2004-2009; and El Hadri, A.; Leclerc, G.による, J. Heterocycl. Chem., 1993, 30(3), 631-635中に記載する条件を用いて実施することができる。
工程Ｉ．ＮＨ２の場合
Shiotani, S.; Taniguchi, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.による, Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.による, Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467。
工程Ｊ．
Figure 0004584923
 以下の反応式（２８Ａ）は、公知の出発物質から４−フルオロ−７−置換アザインドールの製造についての例を示す。バルトリ(Bartoli)のインドール製造についての引用文献は、上記したとおりである。ニトリル、酸、アルデヒド、ヘテロ環、およびアミドへの変換についての条件もまた、本明細書中に記載するとおりである。
Figure 0004584923
Figure 0004584923
 工程ａ１６、ａ１７、およびａ１８は、反応式２８および２９中に示す１０、２０、および３０のアミド結合生成についての反応および条件を包含し、これらにより、式７３の化合物などの化合物を得る。
アミド結合の生成のための反応条件は、カルボン酸の活性化によりアミド生成を得るための反応性中間体を生じるいずれかの試薬を含む。例えば、カルボジイミド由来のアシルハライド、アシルイミニウム塩、対称型無水物、混合無水物（例えば、ホスホン酸／ホスフィン酸の混合無水物を含む）、活性エステル（例えば、シリルエステル、メチルエステル、およびチオエステルを含む）、炭酸アシル、アシルアジド、アシルスルホネート、およびアシルオキシＮ−ホスホニウム塩を含むが、これらに限定されない。インドールカルボン酸のアミンとの反応によるホルムアミドの生成は、当該分野において記載される標準的なアミド結合生成条件によって媒介することができる。アミド結合生成についての例は引用文献４１〜４３中に例示されているが、しかし、この例示は限定するものではない。利用することができるカルボン酸とアミンとのカップリング試薬は、ＥＤＣ、ジイソプロピルカルボジイミド、または他のカルボジイミド、ＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）である。アミド反応についてのアザインドール−７−カルボン酸の特に有用な方法は（アナログ群をベースとする）は、引用文献５３中に記載するカップリング試薬としてのカルボニルイミダゾールの使用である。この反応の温度は、引用文献中のものよりも低くすることができる（８０℃（または、より低いこともあり得る）〜１５０℃（またはそれ以上））。Ｗがピペラジニルであるより具体的な可能な使用法を、反応式３０中に示す。
Figure 0004584923
以下の４つの一般的な方法は、インドールカルボアミドの製造のためのより詳細な記載を提示するものであり、そしてこれらの方法は、式Ｉと同様な化合物の製造（Ａがカルボキサミドを生成する場合を除く）に使用した。これらの方法は記載する通りに機能して、式Ｉの化合物を与える。
方法１：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解した酸中間体（例えば、７５）（１当量）、適当なアミン（４当量）およびＤＭＡＰ（０．１〜１当量）の混合物に、ＥＤＣ（１当量）を加えた。得られる混合物を、ｒｔで〜１２時間振り混ぜ、次いでこのものを真空下で蒸発させた。該残渣を溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中に溶解し、そしてこのものをプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ精製を行なうことができる。
方法２：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の適当なアミン（４当量）およびＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、酸中間体（例えば、７４）およびＮＭＭ（〜１当量）、続いてＥＤＣを加えた。該反応混合物をｒｔで１２時間振り混ぜることができる。該揮発物を真空下で蒸発させ；そして、該残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、そしてこのものをプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ精製を行なった。
方法３：
ＤＭＦ中の酸中間体（例えば、７４）、アミン（４当量）およびＤＥＰＢＴ（これは、Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M.による, Organic Letters 1999, 1, 91に従って製造する）の混合物に、ＴＥＡを加えた。得られた混合物をｒｔで１２時間振り混ぜ；次いで、このものをＭｅＯＨを用いて希釈し、そしてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。
方法４：
無水ＴＨＦ中の酸中間体（例えば、７４）および１,１−カルボニルジイミダゾールの混合物を、窒素下で加熱還流することができる。２．５時間後にアミンを加えて、そして加熱を続けた。還流下で更に３〜２０時間後に、該反応混合物を冷却し、そしてこのものを真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、式Ｉの化合物を得ることができる。
加えて、該カルボン酸を、塩化チオニル（ニートまたは不活性溶媒中）、または溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２）中の塩化オキサリルなどの試薬を用いて、酸クロリドに変換することができる。別法として、該アミドは、不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２）中で酸クロリドを過剰量のアンモニア、第１級もしくは第２級アミンと、あるいは第３級アミン（例えば、トリエチルアミン）または塩基（例えば、ピリジンまたは２,６−ルチジン）の存在下で定量のアミンと反応させることによって、生成することができる。別法として、該酸クロリドを塩基条件下（通常、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、溶媒混合物（これは、水および可能ならば混和性の共溶媒（例えば、ジオキサンまたはＴＨＦ）を含有する）中で、アミンと反応させることができる。加えて、該カルボン酸をエステル（メチルエステルまたはエチルエステルが好ましい）に変換して、次いでこのものをアミンと反応させることができる。該エステルは、ジアゾメタン、または別法として当該分野においてよく知られる標準的な条件を用いるトリメチルシリルジアゾメタンとの反応によって、生成することができる。これらまたは他のエステル生成反応を使用するための引用文献および方法は、引用文献５２または５４中で知ることができる。
酸からのアミドの生成についての別の引用文献は、以下の通りである：Norman, M. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.による, J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.による, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.による, Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.らによる, J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.による, Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682。
ヘテロ環は、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハライド、またはシアノ部分から製造することができるか、あるいはブロミドまたは他の脱離基（例えば、トリフレート、メシレート、クロリド、ヨード、またはホスホネート）によって置換された別の炭素と結合することはよく知られる。上記の通りカルボン酸中間体６９、ブロモ中間体７６、またはアルデヒド中間体７０によってタイプ化される中間体からそれら中間体を製造する方法は、典型的な化学者によって知られている。構築することができるヘテロ環の方法またはタイプは、化学文献中に記載されている。それらへテロ環およびそれらの構築を知るための代表的な引用文献は、引用文献５５〜６７中に含まれるが、しかし、いかなる形でも限定するものと解釈すべきではない。しかしながら、これらの引用文献の考察は、多くの用途の広い方法が異なる置換されたヘテロ環を製造するのに利用することができることを示しており、そしてこれらを利用して式Ｉの化合物を製造することができることは当該分野の当業者にとって明らかである。当該分野に十分に精通した化学者は、通常の電子的なデータベース（例えば、Scifinder (American Chemical Society)、Crossfire (Beilstein)、Theilheimer、またはReaccs (MDS)）を用いて反応または製造法を調べることによって、上記の出発物質からヘテロ環、アミド、オキシム、または他の置換基を製造するための多数の反応を、容易に、速く、そしてルーチンに知ることができる。次いで、該調査によって同定される該反応条件は、本明細書中に記載する基質を用いて使用して想定する化合物の全てを製造することができ、そしてこれは本発明に包含する。アミドの場合には、商業的に入手可能なアミンを該製造に使用することができる。別法として、上記の調査プログラムを用いて、公知のアミンの文献の製造法または新規なアミンを製造する方法を突き止めることができる。次いで、これらの方法を、当該分野における典型的な当業者によって実施して、抗ウイルス薬として使用するための式Ｉの化合物を得る。
反応式３２中に以下に示すとおり、工程ａ１３、適当に置換されたアザインドール（例えば、ブロモアザインドール中間体７６）を、アリール基、ヘテロ環、またはビニルスタンナンとの金属媒介性カップリング反応を行なって、式Ｉ（式中、Ｒ５は、例えばアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式である）の化合物を得ることができる。該ブロモアザインドール中間体７６（または、アザインドールのトリフレートまたはヨード）を、反応式３２の工程ａ１３中に示すとおり、ヘテロアリールスタンナンとのスティレ−タイプのカップリング反応を行なうことができる。この反応についての条件は当該分野においてよく知られており、そして引用文献６８〜７０、並びに引用文献５２は、反応式３３および具体的な実施態様において提示される具体例に加えて、多数の条件を提示する。インドールスタンナンはまた、ヘテロ環状またはアリールのハライドまたはトリフレートとカップリングして、式Ｉの化合物を構築することができることを十分に認識することができる。該ブロモ中間体７６と適当なボロネートとの間のスズキカップリング（引用文献７１）はまた使用することができ、そして具体例は本明細書中に含む。
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
 反応式３４の工程ａ１４中に示すとおり、アルデヒド中間体７０を用いて、多数の式Ｉの化合物を生成することができる。該アルデヒド基は、置換基Ｒ１〜Ｒ５のいずれかについての前駆体であり得るが、Ｒ５についてのトランスメタル化を簡略のために上記する。該アルデヒド中間体７０を反応させて、特許請求の範囲中に記載する環中に導入し、あるいはこのものを脂環式基に変換することができる。該アルデヒド７０は、トスミック(Tosmic)ベースの試薬と反応させて、オキサゾール（例えば、引用文献４２および４３）を得ることができる。該アルデヒド７０を、トスミック(Tosmic)試薬と、次いでアミンと反応させて、引用文献７２中のイミダゾールを得るか、あるいは該アルデヒド中間体７０をヒドロキシルアミンと反応させて、以下に記載する式Ｉの化合物であるオキシムを得ることができる。該オキシムとＮＢＳ、次亜塩素酸ｔ−ブチル、または他の公知の試薬を用いて酸化することにより、Ｎ−オキシドを得て、このものをアルケンまたは３アルコキシビニルエステルと反応させて、様々な置換のイソキサゾールを得る。該アルデヒド中間体を、塩基性条件下で以下に示す公知の試薬７７（引用文献７０）と反応させることにより、４−アミノトリチルオキサゾールを得る。
Figure 0004584923
トリチル基の除去により、４−アミノオキサゾールを得て、このものをアシル化、還元的アルキル化、アルキル化反応、またはヘテロ環生成反応によって置換することができる。所望するならば、該トリチルを、別の保護基（例えば、モノメトキシトリチル、ＣＢＺ、ベンジル、または適当なシリル基）で置き代えることができる。引用文献７３は、トリフルオロメチル部分を含有するオキサゾールの製造、および本明細書中に記載する条件（これは、フッ化メチル基が付加したオキサゾールの製造を示す）を示す。
該アルデヒドはまた、金属またはグリニャール（アルキル、アリール、またはヘテロアリール）と反応させて、第２級アルコールを得ることができる。これらが有効であるか、あるいは例えばＴＰＡＰ、ＭｎＯ２またはＰＣＣを用いてケトンに酸化して、式Ｉのケトンを得ることができ、このものを金属試薬を用いる処置に使用したりまたは該金属試薬と反応させて第３級アルコールを得て、あるいは別法として、エタノール性溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸と反応させることによってオキシムに変換することができる。別法として、該アルデヒドを、還元的アミノ化によってベンジルアミンに変換することができる。トスミック試薬によるオキサゾール生成の例は、以下の反応式３５中に示す。同じ反応が、他の位置、並びにまた５および６のアザインドール群におけるアルデヒドについて作用する。
Figure 0004584923
反応式３６は、工程ａ１５のシアノ中間体（例えば、６２）を示す。このものは、ヘテロ環生成反応または有機金属試薬を用いる反応によって、式Ｉの化合物に直接に変換することができる。
Figure 0004584923
反応式３７は、オキサリルクロリドを用いる式６５’のシアノインドール中間体のアシル化の方法を示す。これにより、酸クロリド７９’を得て、次いでこのものを塩基の存在下で適当なアミンとカップリングして、８０’を得ることができる。
Figure 0004584923
該ニトリル中間体８０を、式８１のテトラゾールに変換することができ、次いでこのものをトリメチルシリルジアゾメタンを用いてアルキル化して、式８２（反応式３８）の化合物を得ることができる。
Figure 0004584923
反応式３８Ａに示すとおり、該ニトリル中間体８０を、ヒドラジドとの直接的な融合によって、式８０Ａのトリアゾールに誘導化することができる。中間体８０はまた、イミデート８０Ｂ（または、チオアセトアミド(thioaceamide）に変換することができ、次いでこのものをヒドラジドと融合して、トリアゾール８０Ａを得ることができる。別法として、酸中間体７４をヒドラジド８０Ｃに変換することができ、次いでこのものをチオアセトアミドと融合して、トリアゾール８０Ａを得ることができる。
Figure 0004584923
アルキルハライドを用いるテトラゾールのアルキル化は、反応式３９中に示す通りにアザインドールアシル化の前に実施する。中間体６５をテトラゾール８３に変換することができ、このものをアルキル化して８４を得ることができる。次いで、中間体８４をアシル化しそして加水分解して８５を得て、このものをアミド生成条件下に置いて、８６を得ることができる。該テトラゾールに付加した基は非常に多様であり得て、そして更に有意な効力を示す。
Figure 0004584923
反応式４０は、オキサジアゾール（例えば、８８）が、ヒドロキシルアミンをニトリル８０に加え、続いてホスゲンを用いて中間体８７の閉環を行なうことによって製造することができる、ことを示す。トリメチルシリルジアゾメタンを用いるオキサジアゾール８８のアルキル化は、式８９の化合物を得る。
Figure 0004584923
７−シアノインドール（例えば、８０）は、溶媒として１,４−ジオキサンを用いる通常のピナー(Pinner)条件下で、イミデートエステルに有効に変換することができる。該イミデートエステルを、窒素、酸素、および硫黄の求核体と反応させてＣ７−置換インドール（例えば、イミダゾリン、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール、チアゾリン、トリアゾール、ピリミジン、およびアミジンなど）を得ることができる。例えば、該イミデートを、非関与性(nonparticipating)溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、またはベンゼン）中で加熱しながら、アセチルヒドラジドと反応させて（水性塩基またはアルコール性溶媒中の水性塩基は、ある場合には最終的な脱水環化反応を有効とするのに加えることが必要となり得る）、メチルトリアジンを得ることができる。他のヒドラジンを使用することができる。トリアジンはまた、スタンニルトリアジンを４,５,６もしくは７−ブロモまたはクロロのアザインドールとのカップリングによって導入することもできる。該例示は、これらのヘテロ環の多数の生成の例を示す。
引用文献:
(1) Das, B. P.; Boykin, D. W.による, J. Med. Chem. 1977, 20, 531。
(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W.による, J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393。
(3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W.による, J. Med. Chem. 1999, 42, 2260。
反応式４１は、アルデヒド９０へのヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン酢酸のいずれかの添加により、式９１のオキシムを得ることができることを示す。
Figure 0004584923
酸は、対応する位置（例えば、反応式４２中に示すＲ５）を占める場合には、置換基Ｒ１〜Ｒ５についての前駆体であり得る。
Figure 0004584923
Figure 0004584923
酸中間体（例えば、６９）を揮発性前駆体として使用して、多数の置換化合物を得ることができる。該酸をヒドラゾニルブロミドに変換して、次いで引用文献７４によってピラゾールに変換することができる。通常のヘテロ環製造についての１方法は、標準的な方法を用いて酸クロリドに変換し、ジアゾメタンと反応し、そして最終的にはＨＢｒと反応させることによって、該酸をアルファブロモケトン（引用文献７５）に変換する。アルファブロモケトンは多数のヘテロ環または他の式Ｉの化合物に変換することができるので、該アルファブロモケトンを用いて、多数の異なる式Ｉの化合物を製造することができる。アルファアミノケトンは、該ブロミドをアミンで置換することによって製造することができる。別法として、該アルファブロモケトンを用いて、該アルデヒドまたは酸から直接に入手することができないヘテロ環を製造することができる。例えば、アルファブロモケトンと反応させるために引用文献７６におけるHultonの条件を用いて、オキサゾールを得る。該アルファブロモケトンを引用文献７７の方法によってウレアと反応させることにより、２−アミノオキサゾールを得る。該アルファブロモケトンをまた用いて、ベータケトエステル（引用文献７８〜８０）または他の方法を用いてフランを、ピロールを（引用文献８１中のベータジカルボニルからまたはHantschの方法（引用文献８２）によって）、例えば文献の方法を用いてチアゾール、イソキサゾールおよびイミダゾール（引用文献８３）を生成することができる。上記の酸クロリドをＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンとカップリングすることにより、「ウェインレブ(Weinreb)アミド」を得て、このものを用いて、アルキルリチウムまたはグリニャール試薬と反応させてケトンを得ることができる。ヒドロキシルアミンのジアニオンとのウェインレブアニオンの反応により、イソキサゾール（引用文献８４）を得る。アセチレン性リチウムまたは他のカルバニオンとの反応により、アルキニルインドールケトン、反応式４１ａ中に示す変換を得る。このアルキニル中間体をジアゾメタンまたは他のジアゾ化合物と反応させることにより、ピラゾール（引用文献８５、反応式４１ａ）を得る。アジドまたはヒドロキシルアミンとの反応により、水の除去後にヘテロ環を得る。ニトリルオキシドをアルキニルケトンと反応させて、イソキサゾール（引用文献８６）を得る。例えばオキサリルクロリドまたは塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素を用いて酸クロリドを得るための最初の酸の反応により、上記の有用な中間体を得る。該酸クロリドをアルファエステル置換イソシアニドおよび塩基と反応させることにより、２−置換オキサゾール（引用文献８７）を得る。これらを、標準的な還元反応またはホフマン(Hoffman)／クルチウス(Curtius)タイプの転位を用いて、アミン、アルコール、またはハライドに変換することができる。
反応式４３は、アザインドールの３位上にオキソアセチルピペラジン分子を導入するための別の化学を記載する。反応式４３における工程Ａ’’’は、Frydman, B.; Despuy, M. E.; Rapoport, H.による, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530における条件を用いて、ホルムアルデヒドおよびジメチルアミンと反応させることにより、示すジメチルアミノ化合物を得ることを示す。
工程Ｂ’’’は、Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.による, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935、またはKawase, M.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R. T.による, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946中に記載する方法に従って、カリウムシアニドを用いる置換反応により、シアノ誘導体を得ることを示す。該同じ変換はまた、Iwao, M.; Motoi, O.による, Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932中と同様に、ＴＭＳＣＮおよびテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて実施することもできる。ナトリウムシアニドもまた使用することができる。
Figure 0004584923
 反応式４３の工程Ｃ’’’は、例えばIwao, M.; Motoi, O.による, Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932中に記載する方法によって、水酸化ナトリウムおよびメタノールを用いる該ニトリルの加水分解により、酸を得ることを示す。ＮａＯＨまたはＫＯＨのいずれかを用いる他の塩基による加水分解条件は、Thesing, J.らによる, Chem. Ber. 1955, 88, 1295、およびGeissman, T. A.; Armen, A.による, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916中に記載する通りである。同じ変換を達成するためのニトリラーゼ酵素の使用は、Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G.による, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 93によって記載されており、そしてこれを使用することができる。
反応式４３の工程Ｄ’’’はアルファヒドロキシル化を示し、これは、Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.による, Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.による, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401（ＫＮ(ＴＭＳ)２、次いでカンファースルホニルオキサジリジンまたは別のオキサジリジン）、およびDavis, F. A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E.による, J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389中に記載する方法によって達成することができる。
反応式４３の工程Ｅ’’’は、アルファヒドロキシエステルのケトンへの酸化についての方法を示し、このものは、Mohand, S. A.; Levina, A.; Muzart, J.による, Synth. Comm. 1995, 25 (14), 2051-2059中に記載する方法に従って達成することができる。工程Ｅ’’’の好ましい方法は、Ma, Z.; Bobbitt, J. M.による, J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114の方法であり、このものはパラトルエンスルホン酸の存在下、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中で、４−(ＮＨ−Ａｃ)−ＴＥＭＰＯを使用する。アルファヒドロキシエステルのケトンへの酸化についてのCorson, B. B.; Dodge, R. A.; Harris, S. A.; Hazen, R. K.による, Org. Synth. 1941, I, 241中に記載する方法は、酸化剤としてＫＭｎＯ４を使用する。該アルファヒドロキシステルのケトンへの酸化のための他の方法は、Hunaeus,; Zinckeによる, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acreeによる, Am. Chem. 1913, 50, 391；およびClaisenによる, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846中に記載する方法を含む。
反応式４３の工程Ｆ’’’はカップリング反応を示し、これは、本明細書中に上記するとおりにおよび好ましい方法（これは、Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M.による, Organic Lett., 1999, 1, 91-93中に記載する）によって実施することができ、そして３−(ジエトキシホスホリルオキシ)−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン（ＤＥＰＢＴ）、ラセミ化に対する著しい抵抗性を有する新規なカップリング試薬を使用する。
Figure 0004584923
 反応式４４は、反応式４３の工程Ｆ’’’中に記載する通り、ＨＷＣ(Ｏ)Ａと該酸とのカップリングを行ない、続いて反応式４３の工程Ｄ’’’中の通りにヒドロキシル化を行ない、そして反応式４３の工程Ｅ’’’中に記載する通り酸化を行なうことによる、式Ｉの化合物の製造を示す。
Figure 0004584923
 反応式４５は、式Ｉのアミド化合物を得るのに使用することができる製造方法を示す。工程Ｇ’は、エステル加水分解、続くアミド生成（反応式４３の工程Ｆ’’’中に記載する工程Ｈ’）を示す。反応式４５の工程Ｉ’はＮ−オキシドの製造を示し、これは、Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.による, Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.による, Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; およびOhmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.による, Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390における製法に従って達成することができる。Ｎ−オキシドのシアノ化は反応式４５の工程Ｊ’中に示され、このものは、Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.による, Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606、およびSuzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.による, Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172に従って達成することができる。該ニトリルの酸への加水分解は、例えばShiotani, S.; Tanigucchi, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K. A.による, Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.による, J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; およびEl Hadri, A.; Leclerc, G.による, J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635の方法に従って、反応式４５の工程Ｋ’中に示される。反応式４５の工程Ｌ’は、シアノ誘導体からの式Ｉのアミド化合物の製造のために使用することができる方法を示す。これは、Shiotani, S.; Taniguchi, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G. -J.による, Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.による, Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; およびMacor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.による, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467中に記載する方法に従って達成することができる。反応式４５の工程Ｍ’は、酸誘導体からの式Ｉのアミド化合物の製造のために使用することができる方法を示す。これは、Norman, M. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.による, J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y. -P.; Cusack, B.; Richelson, E.による, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.による, Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C. -K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.らによる, J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 およびBhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.による, Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682中に記載する製法に従って達成することができる。
Figure 0004584923
 反応式４６は、アザインドール酢酸誘導体の製造に使用することができる方法を示す。該アミン基の保護は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いる処理によって有効とすることができ、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を導入することができる。次いで、該シュウ酸部分の導入は、Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.による, Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306（ｔ−ＢｕＬｉまたはｓ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦを使用する）；または、Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.による, J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837（ｔ−ＢｕＬｉを使用する）中に記載する製法に従って、反応式４６の工程Ａに示すとおりに達成することができる。次いで、その結果得られる中間体を、Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.による, Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344（ＴｉＣｌ３、Ｚｎ、ＤＭＥを使用する）；またはFuerstner, A.; Hupperts, A.による, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475（Ｚｎ、過剰量のＴｍｓ−Ｃｌ、ＴｉＣｌ３（触媒）、ＭｅＣＮを使用する）中に記載する製法に従って、反応式４６の工程Ｂに示す通りに環化して、アザインドールを得ることができる。
反応式４９は、アザインドール中間体への別経路を提示し、次いでこれは更に合成されて、式Ｉの化合物（例えば、示すアミド誘導体）を得ることができる。反応式４９の工程Ｇ’’およびＨ’’は、Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.による, Chem. Lett. 1983, 859; およびItoh, N.による, Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55.中に記載する製法に従って実施することができる。該中間体の式Ｉのアミド化合物への合成は、反応式４５の工程Ｉ’−Ｍ’に上記する通りに達成することができる。
Figure 0004584923
反応式５０は、アザインドールシュウ酸誘導体の製造を示す。反応式５０における出発物質は、Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392に従って製造することができる。反応式５０の工程Ａ’、Ｂ’、Ｃ’およびＤ’は、Jones, R. A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T. N.による, Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; およびSingh, S. K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R. H.による, Heterocycles 1997, 44(1), 379-391中に記載する製法に従って実施することができる。反応式５０の工程Ｅ’は、Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.による, Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.による, Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T. J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J. M.による, J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.らによる, Heterocycles 1987, 26, 875; およびHagen, T. J.; Cook, J. M.による, Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421中に記載する製法に従って実施することができる。反応式５０の工程Ｆ’は、フェノールのフルオロ、クロロ、またはブロモ誘導体への変換を示す。該フェノールのフルオロ誘導体への変換は、Christe, K. O.; Pavlath, A. E.による, J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.による, Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.による, J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; およびChriste, K. O.; Pavlath, A. E.による, J. Org. Chem. 1966, 31, 559中に記載する製法に従って実施することができる。該フェノールのクロロ誘導体への変換は、Wright, S. W.による, Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.による, J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.らによる, Chem. Ber. 1962, 95, 523; およびVanallan, J. A.; Reynolds, G. A.による, J. Org. Chem. 1963, 28, 1022中に記載する製法に従って実施することができる。該フェノールのブロモ誘導体への変換は、Katritzky, A. R.; Li, J.; Stevens, C. V.; Ager, D. J.による, Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J. K.; Keipert, S. J.; Cram, D. J.による, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J. P.; Higgins, J.による, J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G. A.; Hershkowitz, R. L.; Rein, R. M.; Chung, B. C.による, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964；および、Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.による, Org. Syn. 1988, 67, 20中に記載する製法に従って実施することができる。
Figure 0004584923
反応式５１は、上記の反応式５０中に示しそして記載する、アザインドールシュウ酸誘導体の製造に使用するのと同じ方法による、アザインドール酢酸誘導体の製造についての方法を記載する。反応式５１において使用する出発物質は、J. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801に従って製造することができる。反応式５１の工程Ａ''、Ｂ''、Ｃ''、Ｄ''およびＥ''は、反応式５０の工程Ａ''、Ｂ''、Ｃ''、Ｄ''およびＥ''において上記するのと同じ方法で実施することができる。
Figure 0004584923
反応式５２中に示すとおりに、部分ＨＷ−Ａを多数の異なる方法によって製造することができる。１つの有用な方法は、モノ保護したピペラジンをヘテロアリールのクロリド、ブロミド、ヨードまたはトリフレートと反応させることによる。本反応は典型的には、溶媒（例えば、エチレングリコール、ＤＭＥ、ジオキサン、ＮＭＰ、またはＤＭＦ）中、高温（５０℃〜２５０℃）で実施する。第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミドまたはジイソプロピルエチルアミン）を典型的には使用し、そして通常２〜４当量を使用する。ＨＷＡの塩を使用する場合には少なくとも２当量を使用する。該ピペラジンは典型的には、この物質は商業的に入手可能であるので、ＢＯＣ基を用いてモノ保護する。該Ｂｏｃ基の除去は典型的には、ジオキサン中でＨＣｌ（典型的には、１〜６Ｎである）を用いて行なって、該ＨＣｌ塩を得る。ＴＦＡをも使用して、該ＴＦＡ塩を得ることができる。別法として、反応式１２中で上記した銅触媒を用いてヘテロ環をカップリングする条件を用いて、Ｘ−Ａ中のＸの置換によって、ＷとＡとをカップリングすることができる。別法として、ブッフワルト(Buckwald)の製法を用いる二座触媒の存在下でのパラジウム触媒、またはハートウィッヒ(Hartwig)の方法を用いるフェロセニル触媒の使用を用いて、ピペラジンを該ヘテロアリール（Ａ）とカップリングすることができる。
ナフタピリジン（Ｘ−Ａ）出発物質の製造は、以下の引用文献中でこれまでに記載されている：
(1) Rapoport, H.; Batcho, A. D.による, J. Org. Chem. 1963, 28, 1753；
(2) Baldwin, J. J.; Mensler, K.; Ponticello, G. S.による, J. Org. Chem. 1978, 43, 4878；
(3) Baldwin, J. J.; Mensler, K.; Ponticello, G. S.による, 米国特許第4,176,183号。
Figure 0004584923
Figure 0004584923
 反応式５３は、保護ピペラジンを反応式Ａおよび１ａ−１ｅの工程Ｄ中に記載されている標準的な方法論を用いて、Ｑ−ＣＯＯＨとカップリングすることができる。ｔＢｏｃまたは他の基であり得るアミン保護基の除去のための条件は、保護基に特有である。反応式５３（ここで、ｔＢｏｃは該方法を具体化するのに使用する好ましい保護基である）中に示すとおりに、除去のための標準的な条件（例えば、ジクロロメタン中でのＴＦＡ、または別法として塩酸）は、遊離アミンを与えることができる。該遊離アミンを、工程Ｆ’’’において反応式５２中に記載する条件を用いて、Ａとカップリングする。
（化学）
全ての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特に断らなければ（例えば、300 MHz Bucker DPX-300）、500 MHz Bucker DRX-500f装置を用いて記録した。全ての液体クロマトグラフィー（ＬＣ）データは、SPD-10AV UV-Vis検出器を用いるShimadzu LC-10AS液体クロマトグラフィーを用いて記録し、マススペクトル（ＭＳ）データはＬＣ用のマイクロマス・プラットホーム(Micromass Platform)を用いてエレクトロスプレー様式で測定した。
ＬＣ／ＭＳ方法（すなわち、化合物の同定）
注意：中間体および実施例の製造において特に断らなければ、カラムＡを使用する。
カラムＡ： ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ７ ３．０×５０ｍｍ カラム；
カラムＢ： ＰＨＸ−ＬＵＮＡ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ カラム；
カラムＣ： ＸＴＥＲＲＡ ｍｓ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ カラム；
カラムＤ： ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ カラム；
カラムＥ： ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８ ４．６×３３ｍｍ カラム；
カラムＦ； ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ５ ４．６×５０ｍｍ カラム；
カラムＧ： ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ７ ３．０×５０ｍｍカラム；
勾配：１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ。
Ｒｔ（単位：分）；
勾配時間：２分；
ホールド時間：１分；
流速：５ｍＬ／分；
検出波長：２２０ｎｍ；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；
溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸。
プレパラティブＨＰＬＣによって精製した化合物をＭｅＯＨ中に希釈し、そしてこのものをShimadzu LC-10A自動化プレパラティブＨＰＬＣシステムまたはShimadzu LC-8A自動化プレパラティブＨＰＬＣシステム（これらは、検出器（SPD-10AV UV-VIS）を有する）、並びに上記と同じ波長および溶媒システム（ＡおよびＢ）を用いる、以下の方法を用いて精製した。
プレパラティブＨＰＬＣ方法（すなわち、化合物の精製）
精製方法：最初の勾配（４０％Ｂ、６０％Ａ）から最終的な勾配（１００％Ｂ、０％Ａ）にまで２０分間かけて勾配をつけ、（１００％Ｂ、０％Ａ）を３分間ホールドする；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；
溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；
カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ カラム；
検出波長：２２０ｎｍ。
通常方法および実験方法は、類似するオキソアセチルピペラジンアミドの方法から引用する。
引用文献９３〜９５および１０６中に記載する製法は、本明細書中の式Ｉの化合物およびそれらの製造のために使用する中間体を製造するための利用可能な例示的な製法である。以下の指針は例示するものであって、限定するものではない。
該利用法中に記載する官能化したインドールまたはアザインドールを製造するための一般的なバルトリ(Bartoli)（ビニルマグネシウムブロミド）方法を、本明細書における適当なニトロ芳香族またはヘテロ芳香族から新規なインドールまたはアザインドールを製造するのに使用することができる。例えば、ＰＣＴ／ＵＳ０２／００４５５において、２−クロロ−３−ニトロピリジンから中間体２ａ（７−クロロ−６−アザインドール）を製造するための一般的な製法は、本出願のアザインドールを製造するのに使用することができる条件を例示する一般的な製法であると考えることができる。同様に、中間体３ａ、(７−クロロ−６−アザインドール−３−イル)−オキソ酢酸メチルを製造するための同じ使用法由来の一般的な方法により、（本明細書の反応式１−７）の我々の工程Ｂを実施するための実験的な詳細を記載する。同様に、中間体４ａ、((７−クロロ−６−アザインドール−３−イル)オキソ酢酸カリウム）を製造するための同じ使用法由来の一般的な方法により、オキソ酢酸エステル（反応式１−１ｃ、３−７の工程Ｃ）を加水分解するための一般的な方法の例を提示する。インドール群における同じ工程を実施するための一般的な製法は、引用文献９３および９５中で提示されている。官能化インドールの１例であるバルトリ反応の製法は、ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０３００（ここで、４−フルオロ−７−ブロモ−アザインドールの製造は、２−フルオロ−５−ブロモニトロベンゼンからと記載されている）の中間体１の製造において示されている。以下の反応式は、この方法論の拡張による、４,７−ジブロモ−６−アザインドールの製造の例を提示する。
Figure 0004584923
中間体２および３の製造のための続く製法は、オキソ酢酸アルキルを加えて、次いでエステル加水分解してカルボン酸塩を得て、次いで酸性化後にカルボン酸を得る製法を記載する。従って、アザインドールおよびインドールの中間体を製造するために包含されている従来の使用方法中に記載されている化学は、所望する化合物が同じであるので、使用することができる。
インドールまたはアザインドールのオキソ酢酸とピペラジンアミドとのカップリングを実施するための製法は、引用文献９３〜９５および１０６中に記載されている。これらはまた、該実験方法を採用し、そしてピペラジンアミドの代わりにＮ−ヘテロアリールピペラジンまたはモノ保護ピペラジンで置き代えることによって、本発明のＮ−ヘテロアリールピペラジンを製造する製法として使用することができる。これは、両方の基が比較的に同様な活性を有する遊離アミンを有するという理由で可能であり、そしてピペラジンベンズアミドおよびＮ−ヘテロアリールピペラジンの両方の他の位置が多くの条件に対して比較的に非反応性であるという理由で、それらは同様に導入することができる。例えば、ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０３００の中間体４の製造、ＰＣＴ／ＵＳ０２／００４５５の中間体５ａの製造は、ピペラジンベンズアミドまたはメチルピペラジンベンズアミドと、インドールまたはアザインドールのオキソ酢酸またはカルボン酸塩とのそれぞれのカップリングを記載する（該酸または塩は、相互変換可能に使用することができる）。該同じ製法を、上記の出願中で使用されるピペラジンアミドの代わりに所望するＮ−ヘテロアリールピペラジンで置き代えることによって、本発明の化合物の製造のために直接的に使用することができる。
Figure 0004584923
同様なアミド結合によって結合した後に、ピペラジンベンズアミド部分およびＮ−ヘテロアリールピペラジン部分の両方は比較的に不活性であり、従ってピペラジンベンズアミドの存在下でのインドールまたはアザインドールを官能化するために使用される反応条件は、Ｎ−ヘテロアリールピペラジンの存在下での同じ変換を実施するのに有用である。従って、引用文献９３〜９５および１０６中に記載されている該方法および変換法（ピペラジンアミド群内のインドール部分またはアザインドール部分を官能化する方法を記載する実験製法を含む）は、通常本発明のＮ−ヘテロアリールピペラジンの構築および官能化に使用することができる。これらの同じ使用方法は、式Ｉの化合物を製造するために使用される、スタンナン試薬およびボロン酸試薬を得るための一般的な方法および具体的な製造法を記載する。
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
（中間体の製造および例）
特に断らなければ、全ての出発物質は、商業的な供給源から購入することができる。中間体の製造に関する方法を示す。
注意：特に断らなければ、ＨＰＬＣ条件はカラムＧを使用する。
Figure 0004584923
エチレングリコール（８ｍＬ）中の１−クロロイソキノリン（５２７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｒ.ｔ.でトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応混合物を１００℃で６〜２０時間撹拌した。ｒ.ｔ.まで冷却後に、該混合物を水（３０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を真空下で蒸発し、そして該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固体の中間体１を得た。1H NMR: (300 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, 1H, J = 8.4), 8.06 (d, 1H, J = 5.7), 7.84 (d, 1H, J = 8.1), 7.69 (b t, 1H), 7.60 (b t, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 5.7), 3.71 - 3.69 (b s, 4H), 3.33 - 3.30 (b s, 4H), 1.50 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 314; HPLC Rt = 1.063。
１,４−ジオキサン（０．５ｍＬ、４Ｎ）中のＨＣｌ溶液中の中間体１（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒ.ｔ.で３時間撹拌した。次いで、過剰量の試薬および揮発物を蒸発させ、次いで該残渣を更に高真空下で乾燥して、白色固体の中間体２の塩酸塩を得た。1H NMR: (300 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, 1H, J = 8.7), 8.15 - 8.05 (重なりm, 2H), 7.98 - 7.89 (重なりm, 2H), 7.77 (d, 1H, J = 6.6), 4.11 - 4.08 (m, 4H), 3.67 - 3.64 (m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 214; HPLC Rt = 0.207。
（中間体２ａａ）
Figure 0004584923
 ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−７−シアノインドール（１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５１ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１６時間還流した。該揮発物を高真空下で除去後に、該残渣に水（１０ｍＬ）を加え、そしてこのものをろ過して、粗ヒドロキシアミジン中間体を得た。この中間体に、オルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）を加え、そして該混合物を１１０℃で１６時間加熱した。該過剰量の試薬のほとんどを除去後に、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、淡黄色固体の中間体２ａａ（４１９ｍｇ、３３％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01 (app dd, J = 8.3, 4.8, 1H), 7.34 (app t, J = 2.8, 1H), 6.93 (app dd, J = 9.8, 8.3, 1H), 6/74 (app dd, J = 3.2, 2.3, 1H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 204, HPLC Rt = 1.910, カラムYMC ODS-A C18 S7 (3.0×50 mm), 勾配時間 = 2分, 流速 5mL/分。
（中間体４ａａ）
Figure 0004584923
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体２ａａ（２００ｍｇ、０．９８４）の溶液に、塩化オキサリル（１ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を静かな還流下で１６時間撹拌した。該溶媒を真空下でおよび過剰量の試薬を高真空下で除去することにより、黄色固体の中間体４ａａを得て、このものは更に精製することなく使用した。
以下のＬＣＭＳについてのＨＰＬＣ条件は、化合物２ａｃ、３ａａ、２ａｄ、３ａｂ、４ａｂ、および４ａｃについて使用した：カラム: Xterra C18 S7 3×50 mm; 勾配時間 = 3分; 流速 = 4mL/分。
Figure 0004584923
（化合物２ａｃの製造）
２ａｂ（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１５０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後に、該反応混合物にＮａＯＭｅ（２０ｍＬ、ＭｅＯＨ中の２５重量％溶液）を加え、そしてこのものを１１０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後に、該反応混合物を酢酸アンモニウムの水溶液（飽和、５００ｍＬ）中にそそいだ。得られた混合物を短いセライト（登録商標）パッドを通してろ過した。該ろ液をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で蒸発させて茶色がかった残渣を得て、このものをＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）を用いてトリチュレートして、黄色固体の２ａｃ（３１７ｍｇ、２５％）を得た。該構造は、ＮＯＥ実験によって確認した。1H NMR: (DMSO-d6) 12.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (t, J = 2.8, 1H), 6.70 (dd, J = 2.8, 1.8, 1H), 4.08 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 174; HPLC Rt = 1.320。
（化合物の３ａａの製造）
封したバイアル中の１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（８５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に、塩化アルミニウム（２３１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を素早く加えた。該混合物を、イオン性液体が生成するまで室温で激しく撹拌した。室温まで冷却後に、、該イオン性液体に化合物２ａｃ（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびクロロオキソ酢酸エチル（０．２ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、０℃まで冷却し、そして氷水（１５ｍＬ）を注意深く加えることによってクエンチした。該沈降物をろ過し、水洗し（３×５ｍＬ）、そして真空下で乾燥して、灰色がかった黄色固体の３ａａ（５０ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR: (DMSO-d6) 13.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.0, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 274; HPLC Rt = 1.527。
（化合物４ａｂの製造）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３ａａ（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、１Ｎ水溶液）を加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでこのものを塩酸（〜３ｍＬ、１Ｎ）を用いてｐＨが約２まで酸性とした。該固体をろ過し、水洗し（４×５ｍＬ）、そして真空下で乾燥して茶色がかった固体の４ａｂ（１６０ｍｇ、８９％）を得た。化合物４ａｂを、更に精製することなく使用した。LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 246; HPLC Rt = 0.777。
Figure 0004584923
 （化合物２ａｄの製造）
２ａｂ、４,７−ジブロモ−６−アザインドール（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（２０ｍＬ、ＭｅＯＨ中の２５重量％溶液）を封菅中、１００℃で１２時間加熱した。ｒ.ｔ.まで冷却後に、該混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、次いでこのものをろ過した。該ろ液を、以下の方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該方法：開始％B = 0, 最終％B = 50, 勾配時間 = 10分, 流速 = 45 mL/分, カラム: Xterra MS C18 5μm 30×50mm, 画分収集: 2.20 - 4.30分。LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 179, HPLC Rt = 0.857。
化合物３ａｂは、化合物３ａａと同じ方法で製造した。
中間体４ａｃを、中間体４ａｂと同じ方法で製造した。LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 251, HPLC Rt = 0.503。
（中間体４ａｄ）
Figure 0004584923
 ４−メトキシ−７−ブロモインドール（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、そして該混合物をｒ.ｔ.で１６時間撹拌した。次いで、該溶媒および過剰量の試薬を蒸発させ、そして該生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004584923
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の酸クロリド中間体４ａａ（３７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および中間体２（０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を１７時間撹拌した。該混合物を乾固するまで蒸発させ、そして該揮発物を更に高真空下で除去した。次いで、該固体残渣を水（３ｍＬ）を用いて処理し、ろ過し、そして更に水（３×２ｍＬ）および最少量のＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）を用いて洗浄して、白色固体の実施例１を得た。
1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 3.0), 8.18 - 8.10 (重なりm, 3H), 7.79 (b d, 1H), 7.68 (b m, 1H), 7.60 (b m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 5.5), 7.14 (dd, 1H, J = 8.5, 10.0), 4.06 (b m, 2H) 3.86 (b m, 2H), 3.64 - 3.42 (b m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 471; HPLC Rt = 1.210。
中間体４、中間体５および実施例２を、実施例１と同じ方法で製造した。
Figure 0004584923
 中間体４: LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 304; HPLC Rt = 1.053。
中間体５: LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 204; HPLC Rt = 0.083。
実施例２: 1H NMR: (500 MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H, J = 4.5, 8.0), 7.88 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 5.5), 7.18 (dd, 1H, J = 8.0, 10.3), 7.10 (d, 1H, J = 5.5), 6.86 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.94 (m, 2H) 3.85 ( m, 2H), 3.70 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461; HPLC Rt = 1.073。
中間体、中間体７および実施例３を、実施例１と同じ方法で製造した。
Figure 0004584923
 中間体６：LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 315; HPLC Rt = 0.968。
中間体７：塩酸塩 1H NMR: (CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J = 10, 1H), 8.11 (app t, J = 10, 1H), 7.90 (d, J = 10, 1H), 7.83 (app t, J = 10, 1H), 4.53 (b s, 4H), 3.53 (b s, 4H)。
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 215; HPLC Rt = 0.080。
実施例３：1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (b d, 1H), 8.10 - 8.06 (重なりm, 2H), 7.84 (b d, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.28 (app t, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.74 (b s, 2H), 3.64 (b s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 472; HPLC Rt = 1.000。
（ＬＣＭＳ条件）
溶媒Ａ：10％ＭｅＯＨ−90％Ｈ２Ｏ−0.1％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：90％ＭｅＯＨ−10％Ｈ２Ｏ−0.1％ＴＦＡ；
カラム：XTERRA C18 S7 3.0×50mm；
開始％B ＝ 0；
最終％B ＝ 100；
勾配時間 ＝ 2分；
流速 ＝ 5mL／分；
波長 ＝ 220。
Figure 0004584923
 LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 493, 495; HPLC Rt = 1.128。
Figure 0004584923
 実施例４（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および臭化銅（３０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の混合物を１４５℃で４時間加熱した。次いで、該反応混合物をｒ.ｔ.まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過した。該残渣を更にＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、このものをプレパラティブＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、実施例５を得た。LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 481; HPLC Rt = 0.867。
Figure 0004584923
 実施例６を、実施例５と同じ方法で製造した。LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 480, 495; HPLC Rt = 1.233。
以下のＬＣＭＳについてのＨＰＬＣ条件は、実施例７、実施例８および実施例９について使用した。カラム: G; 勾配時間 = 3 分; 流速 = 4 mL/分。
Figure 0004584923
（実施例７の製造）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４ａｂ（粗、約１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＢＴ（１．６１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）および中間体２（９５２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、該反応混合物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過した。該ろ液を、以下の方法を用いて、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該方法：開始％B = 20, 最終％B = 60, 勾配時間 = 15 分, 流速 = 40 mL/分, カラム: XTERRA C18 5μm 3.0×50mm, 画分収集: 6.169 - 6.762分。1H NMR: (DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.0, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.5, 1H), 8.06 (d, J = 6.0, 1H), 7.97 (d, J = 8.0, 1H), 7.82 (app t, J = 7.5, 1H), 7.69 (d, J = 7.5, 1H), 7.51 (d, J = 6.0, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.93 (b s, 2), 3.66 (b s, 2H), 3.63 (b s, 2H), 3.48 (b s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441, HPLC Rt = 1.200。
（実施例８の製造）
無水塩化水素ガスを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例７（１６０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で１５分間バブルした。ほとんどの揮発物を蒸発後に、該残渣を以下の方法を用いるプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該方法：開始％B = 20, 最終％B = 60, 勾配時間 = 15分, 流速 = 40 mL/分, カラム: XTERRA C18 5μm 30×50mm, 画分収集: 6.169 - 6.762分。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.5, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.5, 1H), 7.70 (app t, J = 7.5, 1H), 7.53 (d, J = 6.5, 1H), 7.0 (b s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.93 (b s, 2), 3.66 (b s, 4H), 3.50 (b s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 459, HPLC Rt = 1.237。
Figure 0004584923
 （実施例９の製造）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４ａｃ（粗、約０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＢＴ（３３６ｍｇ、１．１２ｍｏｌ）、および中間体７（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、該反応混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過した。該ろ液を、以下の方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該方法: 開始％B = 0, 最終％B = 55, 勾配時間 = 15分, 流速 = 40 mL/分, カラム: XTERRA C18 5μm 30×100mm, 画分収集: 8.71 - 9.16分。1H NMR: (DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.05 (app t, J = 7.5, 1H), 7.85 (d, J = 8.0, 1H), 7.73 (app t, J = 7.7, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.36 (b s, 2H), 4.20 (b s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (b s, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 447, HPLC Rt = 0.987。
（実施例４３）
Figure 0004584923
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体４ａｂ（０．６７１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、中間体２（０．８６９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．９２８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．６１８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．４ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。次いで、該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いてクエンチして、そしてこのものを酢酸エチル（６回）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて真空下で蒸発し、そしてこのものをフラッシュクロマトグラフィー（０％→５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、暗固体の実施例４３を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.64 (b s, 1H), 8.15 (d, J = 5.5, 1H), 8.11 (d, J = 8.0, 1H), 8.05 (d, J = 3.0, 1H), 7.79 (d, J = 8.0, 1H), 7.65 (app t, J = 9.0, 1H), 7.57 (d, J = 8.5, 2H), 7.32 (d, J = 6.0, 1H), 6.74 (d, J = 8.5, 1H), 4.05 (s, 3H, 重なりm), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.79 (b s, 2H), 3.56 (b s, 2H), 3.48 (b s, 2H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 440, HPLC Rt = 0.993。
Figure 0004584923
 実施例１０は、実施例４３（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＮａＯＨ（０．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中で１７時間還流することによって製造した。該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによって酸性とし、そして酢酸エチル（３回）を用いて抽出した。該粗生成物を、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して褐色フィルムを得た。分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.5, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.86 - 7.811 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.0, 1H), 6.86 (d, J = 8.5, 1H), 4.12 (b s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (b s, 2H), 3.86 (d, J = 4, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 458, HPLC Rt = 0.787。
Figure 0004584923
 再利用可能な封菅内の無水ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ、２００プルーフ）中の実施例４３（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に無水ＨＣｌガスを室温で約１５分間バブルした。しばらくした後に、該菅を閉じて、そして該混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、該揮発物を蒸発させ、そして中間体８を更に精製することなく使用した; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 486, HPLC Rt = 0.837。
Figure 0004584923
 無水ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ、２００プルーフ）中の中間体８（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸ヒドラジド（４５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１５０℃まで加熱し、そしてこのものを３時間還流した。室温まで冷却後に、ナトリウムメトキシド（２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を更に２時間還流した。該反応を１Ｎ ＨＣｌを用いてクエンチして、そしてＨ２Ｏを用いて希釈した。該粗生成物を、以下の分離方法を用いたプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該分離方法：開始％B = 25, 最終％B = 65, 勾配時間 = 20分, 流速 = 30mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm; 1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (d, J = 8.5, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.23 - 8.01 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.0, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.64 (d, J = 6.5, 1H), 6.94 (d, J = 8.5, 1H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.89 (s, 4H), 2.62 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 496, HPLC Rt = 0.927。
Figure 0004584923
 実施例１２は、実施例１１を製造するための反応から副生成物として得て、このものを上記と同じ方法を用いて、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって単離した。1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (d, J = 8.5, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.64 (d, J = 6.5, 1H), 6.86 (d, J = 8.5, 1H), 4.12 (b s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (b s, 2H), 3.87 (s, 4H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 458, HPLC Rt = 0.807。
Figure 0004584923
 実施例１３はまた、実施例１１を製造するための方法からの副生成物として得た。該化合物を、上記と同じ方法を用いて、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって単離した。1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (d, J = 8.0, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 3H), 7.90 (d, J = 6.5, 1H), 7.82 (app t, J = 7.8, 1H), 7.60 (d, J = 6.0, 1H), 6.91 (d, J = 9.0, 1H), 4.47 (q, J = 7.0, 2H), 4.11 - 4.10 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 487, HPLC Rt = 1.170。
Figure 0004584923
 無水ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ、２００プルーフ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、実施例４３（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に加え、そして得られた混合物を室温で撹拌した。４８時間後に、該混合物に更なるヒドロキシルアミン塩酸塩（４７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして５日間撹拌した。該沈降物をろ過し、そして過剰量のＥｔＯＨを用いて洗浄して、白色固体の実施例１４を得た。更なる精製は、以下の方法を用いて、逆相プレパラティブＨＰＬＣによって行なった。該方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 7分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.38 (d, J = 9.0, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.0, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (app t, J = 7.8, 1H), 7.60 (d, J = 6.5, 1H), 7.53 (d, J = 8.5, 1H), 6.97 (d, J = 8.5, 1H), 4.11 - 4.10 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.87 (s, 4H), 3.79 (s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 473, HPLC Rt = 0.663。
Figure 0004584923
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例４３（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムアジド（３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃まで加熱し、そしてこのものを２０時間撹拌した。氷−水浴中で０℃まで冷却後に、該反応液を１Ｎ ＨＣｌの数滴を加えることによってクエンチして、次いで沈降物が生成するまで、水を用いて希釈した。該固体をろ過し、そして過剰量の水を用いて洗浄して、白色固体の実施例１５を得た。1H NMR: (CD3OD) δ 8.25 - 8.22 (m, 2H), 8.07 (d, J = 5.5, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 8.0, 2H), 7.72 (app t, J = 7.5, 1H), 7.63 (app t, J = 8.0, 1H), 7.42 (d, J = 6.0, 1H), 7.00 (d, J = 8.0, 1H), 4.06 (s, 3H, 重なりm), 4.06 - 4.03 (m, 2H), 3.79 (b s, 2H), 3.55 (b s, 2H), 3.43 (b s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483, HPLC Rt = 0.947。
Figure 0004584923
 ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）／ＰｈＨ（０．８ｍＬ）中の実施例１５（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、トリメチルシリルジアゾメタン（８０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、２Ｍ ヘキサン溶液）を加えた。２．５時間撹拌後に、該反応混合物を氷−水浴中で０℃まで冷却し、そしてこのものを過剰量の酢酸を用いてクエンチした。該揮発物を真空下で蒸発させて、そして該残渣を、以下の方法を用いて逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。該方法：開始％B = 20, 最終％B = 60, 勾配時間 = 20分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 8.37 - 8.97分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.5, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5, 1H), 8.05 (d, J = 8.0, 1H), 7.99 (app t, J = 7.3, 1H), 7.88 (d, J = 6.5, 1H), 7.83 (app t, J = 7.8, 1H), 7.61 (d, J = 6.5, 1H), 6.98 (d, J = 8.5, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.13 (b s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.93 (b s, 2H), 3.89 (b s, 2H), 3.83 (b s, 2H)。Ｎ−メチル基の位置は、ＨＭＢＣ ＮＭＲ研究によって確認した； LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 497, HPLC Rt = 1.083。
Figure 0004584923
 実施例１４（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）で満たしたフラスコに、オルトギ酸トリエチル（１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を１１０℃で２４時間加熱した。該揮発物を蒸発させ、そして該残渣を、以下の方法を用いて逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製を行なった。該方法：開始％B = 20, 最終％B = 60, 勾配時間 = 20分, 流速 = 30mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 7.73 - 8.10分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.34 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.5, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5, 1H), 8.04 (d, J = 8.0, 1H), 7.98 (app t, J = 7.8, 1H), 7.89 (d, J = 6.5, 1H), 7.83 (app t, J = 7.8, 1H), 7.61 (d, J = 6.5, 1H), 7.00 (d, J = 8.5, 1H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 - 3.87 (m, 4H), 3.82 - 3.80 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483, HPLC Rt = 1.057。
Figure 0004584923
 無水ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ、２００プルーフ）中の中間体８（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）溶液に、シクロプロピルアミン（５０μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを用いて希釈し、そしてこのものを以下の方法を用いて逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製を行なった。該方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 8分, 流速 = 30mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 3.13-3.59分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.41 (d, J = 8.5, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.63 (d, J = 6.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.0, 1H), 6.96 (d, J = 8.5, 1H), 4.12 (b s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (b s, 2H), 3.77 (b s, 4H), 2.86 (b s, 1H), 1.08 (b s, 2H), 0.93 (b s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 497, HPLC Rt = 0.720。
Figure 0004584923
 無水ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ、２００プルーフ）中の中間体８（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）溶液に、１,２−フェニレンジアミン（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で８時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを用いて希釈し、そしてこのものを以下の方法を用いて、逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製を行なった。該方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 8分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 4.24 - 4.82分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.5, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 - 7.78 (m, 7H), 7.61 (d, J = 6.5, 1H), 7.52 (b s, 2H), 7.08 (d, J = 8.0, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 4.09 (s, 3H, 重なりm), 3.92 - 3.84 (m, 6H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 531, HPLC Rt = 0.957。
Figure 0004584923
 ピリジン（１．０ｍＬ）中の実施例１４（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（５０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１１５℃まで３時間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。ＭｅＯＨを用いて希釈後に、該粗混合物を、以下の方法を用いて、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 16分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.38 (d, J = 8.0, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.0, 1H), 6.97 (d, J = 8.0, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 4.04 (s, 3H, 重なりm), 3.87 (b s, 3H), 3.78 (b s, 3H), 2.70 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 497, HPLC Rt = 1.123。
Figure 0004584923
 ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の中間体８（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に、ホルミルヒドラジド（２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１３０℃で５時間還流した。室温まで冷却後に、該混合物をＭｅＯＨを用いて希釈し、そしてこのものを、以下の方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 9分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 4.53 - 5.08分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.4, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.64 (d, J = 6.6, 1H), 6.95 (d, J = 8.4, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (s, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 482, HPLC Rt = 0.920。
Figure 0004584923
 実施例２２は、実施例２１と同じ方法で製造した。目的生成物の精製は、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって行なった。該分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 12分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 5.93 - 6.49分。集めた画分を蒸発させ、そしてこのものを更に以下の方法を用いることによって精製した。該方法：開始％B = 15, 最終％B = 80, 勾配時間 = 20分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 6.91 - 7.34分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.41 (d, J = 8.4, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 - 7.80 (m, 9H), 7.63 (d, J = 6.6, 1H), 7.01 (d, J = 8.4, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.98 - 3.85 (m, 6H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 559, HPLC Rt = 1.023。
Figure 0004584923
 実施例２３を、該反応における中間体として単離して、実施例２２を製造した。精製は、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 12分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 3.82 - 4.22分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.20 (d, J = 2.1, 1H), 8.85 (dd, J = 8.0, 2.5, 1H), 8.50 (d t, J = 14.0, 3.0, 1H), 8.43 (d, J = 8.4, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.4, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.65 (d, J = 6.9, 1H), 7.06 (d, J = 8.4, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.00 - 3.90 (m, 6H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 577, HPLC Rt = 0.707。
Figure 0004584923
 実施例２４は、実施例２１と同じ方法で製造した。目的物の精製は、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 12分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 5.57 - 6.14分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.4, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.87 (d, J = 6.9, 2H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.62 (d, J = 6.6, 1H), 6.94 (d, J = 8.7, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.15 - 4.11 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.85 (m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 521, HPLC Rt = 0.983。
Figure 0004584923
 実施例２５は、実施例２４を製造するための反応の中間体として単離した。精製は、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 12分, 流速 = 30 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 4.67 - 5.28分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.7, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.60 (d, J = 10.2, 1H), 6.87 (d, J = 8.4, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 6H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 539, HPLC Rt = 0.797。
Figure 0004584923
 実施例１５（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中に溶解し、そして該混合物に、ブロモ酢酸メチル（４０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間撹拌し、次いで該沈降物をろ過して生成物を得て、このものは１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ分析によれば純粋であった。該ろ液をＥｔＯＡｃ（４回）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせて蒸発して、更なる粗生成物を得た。該粗生成物を、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。該分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 20分, 流速 = 20 mL/分, カラム: YMC C18 S5 20×50mm, 画分収集: 10.85 - 11.31分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.5, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5, 1H), 8.05 (d, J = 8.0, 1H), 7.95 (d, J = 6.5, 2H), 7.83 (t, J = 7.5, 1H), 7.62 (t, J = 6.5, 1H), 7.04 (d, J = 8.0, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.15 (b s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.89 - 3.87 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (b s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 555, HPLC Rt = 1.087。テトラゾールＮ２上のアルキル化は、ＨＭＢＣ ＮＭＲ分析によって確認した。
Figure 0004584923
 ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の実施例２６（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に周囲温度で、１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして３時間撹拌した。次いで、該反応液を１Ｎ ＨＣｌ（〜１０滴）を用いてクエンチして、該生成物の沈降を誘起した。該沈降物をろ過し、過剰量のＨ２Ｏを用いて洗浄し、そして高真空下で乾燥して、オフホワイト色固体の実施例２７を得た。1H NMR: (CD3OD) δ 8.27 (d, J = 8.5, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5, 1H), 8.03 (d, J = 6.0, 1H), 7.90 (d, J = 8.5, 1H), 7.78 (t, J = 7.5, 1H), 7.68 (t, J = 7.8, 1H), 7.46 (d, J = 6.0, 1H), 6.99 (d, J = 8.5, 1H), 4.37 (b s, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.82 - 3.80 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.53 - 3.51 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 541, HPLC Rt = 1.003。
Figure 0004584923
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例２７（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルアミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、ＭｅＯＨを用いて希釈し、次いでこのものを以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 18分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 7.43 - 7.88分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.39 (d, J = 8.5, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5, 1H), 8.04 (d, J = 7.0, 1H), 7.98 (t, J = 7.5, 1H), 7.88 (d, J = 6.5, 1H), 7.83 (t, J = 8.3, 1H), 7.61 (d, J = 6.0, 1H), 7.00 (d, J = 8.5, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 4H), 3.82 - 3.80 (m, 2H), 2.83 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 554, HPLC Rt = 0.953。
Figure 0004584923
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例２７（２０ｍｇ、０．０３７ｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（１６ｍｇ、０．３０ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、ＭｅＯＨを用いて希釈し、次いでこのものを以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 18分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 7.11 - 7.51分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.38 (d, J = 8.5, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5, 1H), 8.03 (d, J = 8.0, 1H), 7.97 (t, J = 7.5, 1H), 7.87 (d, J = 6.5, 1H), 7.82 (t, J = 7.8, 1H), 7.59 (d, J = 6.5, 1H), 6.97 (d, J = 8.0, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.13 - 4.11 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 - 3.87 (m, 4H), 3.81 - 3.79 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 540, HPLC Rt = 0.910。
Figure 0004584923
 再利用可能な封菅内の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例４（３１．５ｍｇ、６３．８ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンニルピリダジン（３０ｍｇ、８１．３ｍｍｏｌ）の混合物にｒ.ｔ.で、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（２０ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。該菅を密封して、そして該混合物を１３５℃で３時間撹拌した。ｒ.ｔ.まで冷却後に、該混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）を用いて希釈し、セライトのケーキを通してろ過し、そして該ろ液を蒸発させた。得られた残渣をヘキサン（３×２ｍＬ）を用いてトリチュレートし、そして該ヘキサンをピペットによって除去した。該残渣を真空下で乾燥し、ＭｅＯＨ中に溶解し、そして以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 3.72 - 4.24分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.73 (app t, 1H), 8.48 (d, J = 3.0, 1H), 8.42 (d, J = 9.0, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.5, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.84 (d, J = 6.5, 2H), 7.64 (d, J = 6.5, 1H), 6.99 (d, J = 8.5, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.00 - 3.98 (m, 2H), 3.90 (b s, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 493, HPLC Rt = 1.063。
Figure 0004584923
 実施例３１を上記と同じ方法で製造し、そして以下の分離方法を用いるプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該分離方法：開始％B = 20, 最終％B = 80, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 2.35 - 2.96分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.65 - 7.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.5, 1H), 6.91 (d, J = 8.5, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.03 - 4.00 (m, 重なりs, 3H), 3.91 (b s, 2H), 3.91 - 3.88 (m, 重なりs, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 482, HPLC Rt = 0.893。
Figure 0004584923
 再利用可能な封菅内のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の実施例２４（４５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水塩化水素ガスを１５分間バブルした。該菅を閉じて、そして該混合物を周囲温度で３時間撹拌した。該揮発物を真空下で蒸発させて、実施例３２を得た。1H NMR: (CD3OD) δ 8.44 (d, J = 8.5, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.5, 1H), 7.89 (t, J = 7.5, 1H), 7.83 (d, J = 6.5, 1H), 7.67 (d, J = 7.0, 1H), 6.99 (d, J = 8.0, 1H), 4.15 (b s, 3H), 4.05 (b s, 4H), 3.94 (b m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.34 (s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 554, HPLC Rt = 0.997。
Figure 0004584923
 ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の実施例３２（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、そしてこのものを室温で２時間撹拌した。次いで、該反応液を１Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を用いてクエンチして、そして該揮発物を蒸発して、透明フィルムを得た。1H NMR: (CD3OD) δ 8.44 (d, J = 6.5, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.65 (d, J = 6.0, 1H), 7.01 (d, J = 8.0, 1H), 4.27 (b s, 1H), 4.16 (b s, 2H), 4.07 (b s, 4H), 3.97 (b d, 4H), 3.34 (s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 540, HPLC Rt = 0.917。
Figure 0004584923
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例３３（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌し、次いでこのものを冷蔵庫中に４８時間保った。目的生成物を、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって単離した。該分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 18分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 6.73 - 7.34 分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.5, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.5, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.0, 1H), 6.92 (d, J = 8.5, 1H), 4.13 (b s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (b s, 4H), 3.84 (s, 2H), 2.80 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 553, HPLC Rt = 0.900。
Figure 0004584923
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例３３（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アンモニウム（１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌し、次いでこのものを冷蔵庫中に４８時間保った。目的生成物は、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。該分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 18分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 6.18 - 6.78分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.42 (d, J = 8.5, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0, 1H), 8.04 (t, J = 7.3, 1H), 7.93 (d, J = 8.5, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.64 (d, J = 6.5, 1H), 6.93 (d, J = 8.0, 1H), 4.14 (b s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (b s, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.88 (s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 539, HPLC Rt = 0.850。
Figure 0004584923
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体４ａｄ（２２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペラジン塩酸塩中間体２（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＢＴ（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして目的生成物を、以下の方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって単離した。該方法：開始％B = 0, 最終％B = 60, 勾配時間 = 18分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 9.53 - 10.14分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.5, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0, 1H), 8.05 (t, J = 7.5, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.0, 1H), 4.16 (b s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (b s, 2H), 3.92 (s, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483, HPLC Rt = 0.930。
Figure 0004584923
 ニトロピリジンからアザインドールを製造するための典型的な製法：
７−クロロ−６−アザインドール、前駆体２ａの製造は、反応式１の工程Ａの例である。２−クロロ−３−ニトロピリジン（５．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解した。該溶液を−７８℃まで冷却後に、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１００ｍＬ）を滴下した。該反応温度は−７８℃で１時間、次いで−２０℃で更に１２時間保ち、その後に、２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。該水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して残渣を得て、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１０）によって精製して、７−クロロ−６−アザインドール、前駆体２ａ（１．５ｇ、３１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 10.9, 5.45 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 5.54 Hz), 4.89 (s, 1H)。MS m/z: (M+H)+（Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ２として計算）計算値：153.02；実測値：152.93。ＨＰＬＣ保持時間：0.43分（カラムＡ）。
Figure 0004584923
 アザインドールのアシル化の典型的な製法：
(７−クロロ−６−アザインドール−３−イル)−オキソ酢酸メチル、前駆体３ａの製造は、反応式１の工程Ｂの例である。７−クロロ−６−アザインドール、前駆体２ａ（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（２．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。撹拌をｒｔで１０分間続け、その後に、クロロオキソ酢酸メチル（２．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応を８時間撹拌した。該反応液を氷冷ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０％、２００ｍＬ）を用いてクエンチした。該水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して残渣を得て、このものを更に精製することなく次の工程において用いた。前駆体２、(７−クロロ−６−アザインドール−３−イル)−オキソ酢酸メチル：MS m/z: (M+H)+（Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ２Ｏ３として計算）計算値：239.02；実測値：238.97。ＨＰＬＣ保持時間：1.07分（カラムＡ）。
Figure 0004584923
 エステルの加水分解の典型的な製法：
(７−クロロ−６−アザインドール−３−イル)−オキソ酢酸エチルカリウム、前駆体４ａの製造は、反応式１の工程Ｃの例である。粗(７−クロロ−６−アザインドール−３−イル)−酢酸メチル、前駆体３ａおよび過剰量のＫ２ＣＯ３（２ｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解した。８時間後に、該溶液を濃縮し、そして該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(７−クロロ−６−アザインドール−３−イル)−オキソ酢酸カリウム（２００ｍｇ）を得た。対応する酸のMS m/z: (M+H)+（Ｃ９Ｈ６ＣｌＮ２Ｏ３として計算する）を観察した。計算値：225.01；実測値：225.05。ＨＰＬＣ保持時間：0.83分（カラムＡ）。
Figure 0004584923
 前駆体２ｇ、７−クロロ−４−アザインドールを、４クロロ−３−ニトロ−ピリジン（ＨＣｌ塩、Austin Chemical Company, Inc.社から入手可能）から出発して、前駆体２ａと同じ方法によって製造した。MS m/z: (M+H)+（Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ２として計算する）を観察した。計算値：153.02；実測値：152.90。ＨＰＬＣ保持時間：0.45分（カラムＡ）。
Figure 0004584923
 前駆体３ｆ、(７−クロロ−４−アザインドール−３−イル)−オキソ酢酸メチルを、前駆体２ｇ、７−クロロ−４−アザインドールから出発して、前駆体３ａと同じ方法によって製造した。MS m/z: (M+H)+（Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ２Ｏ３として計算する）；計算値：239.02；実測値：238.97。ＨＰＬＣ保持時間：0.60分（カラムＡ）。
Figure 0004584923
 前駆体４ｅ、(７−クロロ−４−アザインドール−３−イル)−オキソ酢酸カリウムを、(７−クロロ−４−アザインドール−３−イル)−オキソ酢酸メチル、前駆体３ｆから出発して、前駆体４ａと同じ方法によって製造した。化合物４ｅ(Ｍ−Ｋ＋Ｈ)＋の対応する酸のMS m/z: (M+H)+（Ｃ９Ｈ６ＣｌＮ２Ｏ３として計算）；計算値：225.01；実測値：225.27。ＨＰＬＣ保持時間：0.33分（カラムＡ）。
Figure 0004584923
Figure 0004584923
（ＬＣＭＳ条件）
溶媒Ａ：10％ＭｅＯＨ−90％Ｈ２Ｏ−0.1％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：90％ＭｅＯＨ−10％Ｈ２Ｏ−0.1％ＴＦＡ；
カラム：XTERRA C18 S7 3.0×50mm；
開始％B ＝ 0；
最終％B ＝ 100；
勾配時間 ＝ 2分；
流速 ＝ 5mL／分；
波長 ＝ 220。
Figure 0004584923
 本明細書中に記載する製法を用いて、標題化合物を製造した：
1H NMR: (CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.0, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5, 1H), 8.01 - 7.96 (dと重なったdd, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (app t, 1H), 7.28 (d, J = 7.0, 1H), 4.09 (mと重なったs, 7H), 3.98 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.56 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 497; HPLC Rt = 0.937。
Figure 0004584923
Figure 0004584923
 (４−メトキシ−７−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−オキソ−アセチルクロリド（２５ｍｇ）（０．０８５１４７ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キノリン（１９．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、バイアル内のジクロロメタン（２ｍＬ）中に懸濁し、そしてこのものを−１０℃まで冷却した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２２．２μＬ、１．５当量）を加え、そして該反応液を１０分間振り混ぜた。反応液を放置した。１０分後に、淡黄色沈降物が生成した。総計２時間放置後に、該懸濁液をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中に溶解した。抽出し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて再抽出することにより、有機抽出物を合わせて、このものを無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して目的物（〜２０ｍｇ）を得た。[M+H]+ = 485、および215nMでのＬＣ純度＝87%、１０分間溶出。
Figure 0004584923
 標準的な９６ウェルプレートのウェルを、ジクロロメタン（１ｍＬ）、次いで対応するピペラジン（１．１当量）を用いてロードし、次いで酸クロリド（１．１当量、０．０４７０〜０．０５３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）（５当量）を加え、そして該プレートを周囲温度で終夜振り混ぜた。２当量のＰＡＭＰＳ（ｎ−プロピルアミノメチルオキシスチレン(n-propylaminomethylolystyrene)、グラム当たり１／ｍｍｏｌ）を酸クロリド（各当量）に加え、そして該反応混合物を終夜振り混ぜた。該ウェルを、０．５ｍＬのクエン酸を約１０回、加え、ピペットし、そして再び加えることによって撹拌した。該ウェルの内容物を無水ＭｇＳＯ４に通し、そして該生成物を生成すると使用するか、あるいは９：１の酢酸エチル：メタノールを用いてＳｉＯ２上の通過によって精製した。
実施例４０〜４２のデータ
実施例４０についてＨＰＬＣ方法を１０分間。
１．装置および試薬
１．１．通常の装置
０．１％トリフルオロ酢酸（水溶液）−移動相「Ａ」；
０．１％トリフルオロ酢酸（アセトニトリル）−移動相「Ｂ」；
Phenomenex Luna C8 (2) 100×2.0mm, 3μm カラム；
Waters Millennium32(登録商標)クロマトグラフィー・データシステム（V3.2またはそれ以上）；
１．２．装置
Waters 2790 LCシステム(「LC19」)（これは、以下のものを含む）；
Waters 2790分離モジュール(Separations Module)；
Waters 2487二重波長吸収検出器(Dual Wavelength Absorbance Detector)−215nmでの波長セット。
２．装置パラメーター
ＬＣ条件
Figure 0004584923
 破線は、再平衡を示す。総実験時間は、〜１３．５分である。質量分析およびミレニウム(Millennium)３２は、該実験の最初の１０分で捕獲する。
流速＝０．３mL／分；
実験時間＝１３．５分。
Figure 0004584923
３．積分およびレポート作成
データは、Millenniumを用いて積分し、そしてMillenniumソフトウェアによってレポート作成する。
実施例４１および４２については、２．５分間のＨＰＬＣ法。
４．装置および試薬
４．１．通常の装置
０．１％トリフルオロ酢酸（水溶液）−移動相「Ａ」；
０．１％トリフルオロ酢酸（アセトニトリル）−移動相「Ｂ」；
Hypersil BDS C18 カラム 5μm, 2.1×50mm；
OpenLynx(登録商標)Browser Option（V3.5またはそれ以上）を有するMicromass MassLynx(登録商標) Operating Software；
Waters Millennium32(登録商標)クロマトグラフィー・データシステム（V3.5またはそれ以上）。
４．２．装置
４．２．１．マイクロマス・シングル四重極型(Micromass Single Quadrupole)LCMSシステム（「ＭＳ１」、「ＭＳ４」、「ＭＳ６」、または「ＭＳ７」）（これは、以下のものを含む）：
Agilent HP1100 LCシステム（以下のモジュールを含む）：
・G1315Aダイオードアレイ(Diode Array)検出器またはG1314A単波長UV検出器；
・G1312Aバイナリーポンプ(Binary Pump)（パルスダンプナー(Pulse Dampener)およびミキサー(Mixer)をフィトさせる）；
・G1316A真空脱ガス(Vacuum Degasser)（オプション）；
・G1316Aカラムオーブン（オプション）。
Polymer LabsPL1000エバポレイティブ光散乱ディテクター(Evaporative Light Scattering Detector)（ＥＬＳＤ）：
以下のいずれか
・CTC Analytics HTC PALオートサンプラー(Autosampler)、または
・Gilson 215シングル・プローブ(Single Probe)オートサンプラー
を有し、
以下のいずれか
・マイクロマスプラットホーム(Micromass Platform)LC、または
・マイクロマスZMDシングル四重極型マス分光器
を有する。
４．２．１．マイクロマスLCTシステム（「ＭＳ５」、「ＭＳ８」または「ＭＳ９」）（これは、以下のものを含む）：
ＭＳ５
・Agilent HP1100 LCシステム（以下のモジュールを含む）；
・G1314A単波長UV検出器；
・G1312Aバイナリーポンプ（パルスダンプナー(Pulse Dampener)およびミキサー(Mixer)をフィトさせる）；
・CTC分析用(Analytics)HTC PALオートサンプラー；
・マイクロマスLCT（Z-スプレーインターフェイス(spray Interface)を有する）。
ＭＳ８
・Waters 600バイナリーポンプ；
・8×Waters 2487二重(Dual)波長検出器；
・Gilson 215マルチプローブ(Multiprobe)8-ウェイ(way)オートサンプラー；
・Micromass LCT（MUXTM8-ウェイインターフェイスを有する）。
ＭＳ９
・Waters1525バイナリーポンプ；
・1×2488二重波長8-ウェイ検出器；
・CTC分析用HTS PALオートサンプラー（4-倍注入用バルブ(4-fold injection valve)を有する）；
・Micromass LCT（MUX（登録商標）5-ウェイインターフェイスを有する）。
５．ＬＣ条件
５．１．１．ＬＣ条件−ＭＳ８の場合
流速＝８．０ｍＬ／分−８方向に分裂させ、全８ラインに１ｍＬ／分を運搬する。
Figure 0004584923
５．１．２．ＬＣ条件−ＭＳ９の場合
流速＝４．０ｍＬ／分−４方向に分裂させ、全４ラインに１ｍＬ／分を運搬する。
Figure 0004584923
５．２．マススペクトル条件
データは、典型的にはサンプリング速度が毎秒２スキャンで、ｍ／ｚ範囲が１５０〜８５０にわたって集めた（ＭＳ８上のライン当たり、１．２秒毎に１スキャン）。
６．積分およびレポート作成
データはOpenLynxを用いて積分し、そしてOpenLynx Browserソフトウェアによってレポート作成する。
Figure 0004584923
中間体９（ＨＣｌ塩）
Figure 0004584923
 中間体９の塩酸塩は、１−クロロ誘導体（ニートのＰＯＣｌ３、１３０℃）に変換し、続いて１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと縮合し（Ｅｔ３Ｎ、ｎＢｕＯＨ、１３０℃）、次いで脱保護（１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ、ｒ.ｔ.）によって、対応する１−ヒドロキシフタラジンから製造した。ＨＣｌ塩；1H NMR: (CD3OD) δ 9.83 (s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 2H), 8.38 (app t, 1H), 8.28 (app t, 1H), 4.01 (b s, 4H), 3.58 (b s, 4H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm, LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 215.12, HPLC Rt = 0.083。
Figure 0004584923
 中間体の１０の塩酸塩を、中間体９と同じ方法（以下の塩素化条件を使用することを除いて）で製造した：ＰＯＣｌ３、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、ベンゼン、還流（Connolly, D. J.; Guiry, P. J.による, Synlett 2001, 1707）；ＨＣｌ塩；1H NMR: (CD3OD) δ 8.26 (d, J = 10, 1H), 8.05 (app t, 1H), 7.83 (d, J = 5, 1H), 7.76 (app t, 1H), 4.53 (b s, 4H), 3.56 (b s, 4H), 2.75 (s, 3H)；分析用ＨＰＬＣ方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm, LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 229.40, HPLC Rt = 0.077。
Figure 0004584923
 中間体１１の塩酸塩は、対応する１−クロロアナログの製造の間に副生成物として単離した：分析用ＨＰＬＣ方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm, LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 245.13, HPLC Rt = 0.523。
Figure 0004584923
 実施例４４は、カップリング試薬としてＥＤＣ／ＤＭＡＰを用いる実施例３３と同じ方法で製造し、そしてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μm 19×50mm, 画分収集: 2.88 - 3.49分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.29 (d, J = 10, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 10, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J = 10, 1H), 6.91 (d, J = 10, 1H), 4.49 (b s, 2H), 4.37 (b s, 2H), 4.00 (b s, 5H), 3.80 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441.27, HPLC Rt = 1.123。
Figure 0004584923
 実施例４５は、カップリング試薬としてＨＡＴＵ／ＤＭＡＰを用いて、実施例９と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 2.72 - 3.30分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, J = 10, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (t, J = 10, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 4.49 (b s, 2H), 4.38 (b s, 2H), 4.12 (b s, 3H), 4.01 (b s, 2H), 3.82 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 442.24, HPLC Rt = 1.053。
Figure 0004584923
 実施例４６は、カップリング試薬としてＨＡＴＵ／ＤＭＡＰを用いて、実施例３６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法：開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.14 - 3.74分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5, 1H), 8.06 (app t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5, 1H), 7.78 (app t, 1H), 4.52 (b s, 2H), 4.41 (b s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.04 (b s, 2H), 3.84 (b s, 2H), 2.55 (s, 3H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 498.19, HPLC Rt = 0.910。
Figure 0004584923
 実施例４７は、実施例４６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.08 - 3.40分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, J = 10, 1H), 8.05 (app t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 10, 1H), 7.77 (app t, 1H), 4.50 (b s, 2H), 4.39 (b s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (b s, 2H), 3.84 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 484.18, HPLC Rt = 0.843。
Figure 0004584923
 実施例４８は、実施例４６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.18 - 3.79分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 10, 1H), 8.20 (d, J = 5, 1H), 8.05 (app t, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5, 1H), 7.77 (app t, 1H), 4.50 (b s, 2H), 4.40 (b s, 2H), 4.04 (b s, 2H), 3.89 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 472.14, HPLC Rt = 1.007。
Figure 0004584923
 実施例４９は、実施例４５と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 5分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Xterra Prep 19×50mm S5, 画分収集: 2.29 - 2.98分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5, 1H), 7.84 (d, J = 10, 1H), 7.78 (b s, 1H), 4.52 (b s, 2H), 4.41 (b s, 2H), 4.15 (b s, 3H), 4.04 (b s, 2H), 3.86 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 460.28, HPLC Rt = 0.763。
Figure 0004584923
 実施例５０は、実施例４９と同じ方法で製造した。1H NMR: (CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.85 (d, J = 5, 2H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (b s, 2H), 3.99 (b s, 2H), 3.90 (b s, 2H), 3.73 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461.17, HPLC Rt = 0.743。
Figure 0004584923
 実施例５１は、実施例４６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 1.62 - 2.06分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 10, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.06 (app t, 1H), 7.92 (b s, 1H), 7.83 (d, J = 5, 1H), 7.78 (app t, 1H), 4.52 (b s, 2H), 4.40 (b s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (b s, 2H), 3.85 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 484.18, HPLC Rt = 0.893。
Figure 0004584923
 実施例５２は、実施例４６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.13 - 3.69分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 10, 1H), 8.06 (app t, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5, 1H), 7.78 (app t, 1H), 4.51 (b s, 2H), 4.41 (b s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (b s, 2H), 3.85 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 484.10, HPLC Rt = 0.990。
Figure 0004584923
 実施例５３は、カップリング試薬としてＨＡＴＵ／ＤＭＡＰを用いて、実施例９と同じ方法で製造した。1H NMR: (CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 10, 1H), 8.02 (app t, 1H), 7.84 (d, J = 5, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (app t, 1H), 4.41 (b s, 2H), 4.29 (b s, 2H), 4.01 (b s, 5H), 3.80 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 496.97, HPLC Rt = 0.773。
Figure 0004584923
 実施例５４は、実施例４６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xerra Prep MS C18 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.70 - 4.16分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.51 (s, 1H), 8.86 (b s, 2H), 8.48 (d, J = 10, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (t, J = 10, 1H), 8.21 (d, J = 10, 1H), 7.98 (b s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (b s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.95 (b s, 2H), 3.86 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 484.11, HPLC Rt = 1.213。
Figure 0004584923
 実施例５５は、実施例４６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.17 - 3.87分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.56 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.51 (d, J = 10, 1H), 8.43 (d, J = 5, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (app t, 1H), 8.24 (app t, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.09 (b s, 5H), 3.99 (b s, 2H), 3.89 (b s, 2H), 3.87 (b s, 2H), 2.55 (s, 3H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 498.12, HPLC Rt = 0.907。
Figure 0004584923
 実施例５６は、実施例４６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.86 - 4.47分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5, 1H), 8.26 (t, J = 10, 1H), 8.22 (b s, 2H), 8.00 (s, 2H), 4.10 (b s, 2H), 3.96 (b s, 2H), 3.89 (b s, 2H), 3.87 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 472.08, HPLC Rt = 1.313。
Figure 0004584923
 実施例５７は、実施例４６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.88 - 4.47分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.47 (d, J = 10, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (t, J = 5, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.13 (b s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (b s, 2H), 3.89 (b s, 2H), 3.85 (b s, 2H), 2.55 (s, 3H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 528.29, HPLC Rt = 1.543。
Figure 0004584923
 実施例５８は、実施例５７の副生成物として単離した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 4.51 - 4.89分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, J = 10, 1H), 7.94 (t, J = 5, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (b s, 2H), 3.94 (b s, 2H), 3.82 (b s, 2H), 3.75 (b s, 2H), 2.56 (s, 3H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 514.27, HPLC Rt = 1.643。
Figure 0004584923
 実施例５９は、実施例４６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.20 - 4.27分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (d, J = 10, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 4.48 (b s, 2H), 4.37 (b s, 2H), 4.03 (b s, 2H), 3.89 (b s, 2H), 2.70 (s, 3H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 486.09, HPLC Rt = 1.160。
Figure 0004584923
 実施例６０は、実施例４６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 3.04 - 3.65分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5, 1H), 8.00 (t, J = 5, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 4.49 (b s, 2H), 4.37 (b s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (b s, 2H), 3.83 (b s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 512.13, HPLC Rt = 1.090。
Figure 0004584923
 実施例６１は、実施例４６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 2.90 - 3.97分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5, 1H), 8.01 (t, J = 5, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 4.49 (b s, 2H), 4.38 (b s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (b s, 2H), 3.84 (b s, 2H), 2.70 (s, 3H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 498.15, HPLC Rt = 0.983。
Figure 0004584923
 実施例６２は、カップリング試薬としてＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いて、実施例５３と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 2.25 - 2.65分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.55 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5, 1H), 8.50 (d, J = 5, 1H), 8.40 (d, J = 10, 1H), 8.27 (app t, 1H), 8.22 (app t, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.09 (b s, 2H), 3.96 (b s, 4H), 3.91 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 497.11, HPLC Rt = 0.910。
Figure 0004584923
 実施例６３は、実施例６２から製造し、そして実施例６４の製造のための粗生成物として使用した。分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 442.24, HPLC Rt = 1.133。
Figure 0004584923
 実施例６４は、実施例６３から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 5μM 19×50mm, 画分収集: 2.76 - 3.14分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.46 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (t, J = 5, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 4.21 (b s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.08 (b s, 2H), 3.90 (b s, 2H), 3.83 (b s, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Waters Atlantis 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 460.21, HPLC Rt = 1.077。
Figure 0004584923
 中間体の１２の塩酸塩は、中間体９と同じ方法で３−アミノ−１−ブロモイソキノリンから製造した。分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 229.12, HPLC Rt = 0.343。
Figure 0004584923
 中間体１３の塩酸塩は、中間体２と同じ方法で１,３−ジクロロイソキノリンから製造した。1H NMR: (CD3OD, 300 MHz) δ 8.15 (d, J = 8.4, 1H), 7.84 (d, J = 8.1, 1H), 7.74 (app t, 1H), 7.63 (app t, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.54 - 3.50 (m, 4H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra C18 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 248.02, 250.02, HPLC Rt = 1.253。
Figure 0004584923
 実施例６５は、実施例４６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 45 mL/分, カラム: phenomenex-Luna 3.0×50mm S5, 画分収集: 4.51 - 4.92分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8, 1H), 7.88 (d, J = 8, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8, 1H), 7.56 (t, J = 7.5, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 2.58 (s, 3H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 512.20, HPLC Rt = 1.277。
Figure 0004584923
 実施例６６は、実施例６５と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 5.76 - 6.32分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8, 1H), 7.69 (app t, 1H), 7.58 (app t, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.56 (s, 3H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 530.99, 532.98, HPLC Rt = 1.840。
Figure 0004584923
 実施例６７は、実施例６６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 5.59 - 6.20分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.98 (重なりs, 2H), 7.79 (d, J = 8.5, 1H), 7.69 (app t, 1H), 7.59 (app t, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.50 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 517.00, 518.90, HPLC Rt = 1.903。
Figure 0004584923
 実施例６８は、実施例６５と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 5.79 - 6.39分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, H), 7.78 (app t, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.10 - 3.55 (m, 8H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 504.95, 506.95, HPLC Rt = 1.907。
Figure 0004584923
 実施例６９は、実施例５３と３−シアノ−１,２,４−トリアゾールとを１５０℃で縮合することから製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.46 - 3.96分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5, 1H), 8.06 (app t, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (app t, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.85 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 509.01, HPLC Rt = 1.140。
Figure 0004584923
 実施例７０は、濃メタノール性塩化水素を用いて、実施例６９から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.64 - 3.84分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.6, 1H), 8.07 (d, J = 8.2, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.80 (app t, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 2H), 4.44 - 4.42 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.07 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.87 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 4.6×50mm C18 5μm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 527.05, HPLC Rt = 1.050。
Figure 0004584923
 実施例７１は、実施例５３と同じ方法で製造した。分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 482, 484, HPLC Rt = 0.980。
Figure 0004584923
 実施例７２は、実施例３０と同じ方法で実施例７１から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 45 mL/分, カラム: phenomenex-Luna 3.0×50mm S5, 画分収集: 4.51 - 4.92分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.83 (d, J = 4.5, 1H), 8.56 (d, J = 8, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.5, 1H), 8.38 (d, J = 2, 1H), 8.10 - 8.00 (重なりm, 3H), 7.90 - 7.86 (mと重なったd, 2H), 7.67 (d, J = 7, 1H), 7.50 (app t, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.96 (m, 4H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 481.23, HPLC Rt = 1.147。
Figure 0004584923
 実施例７３は、実施例５３と同じ方法で製造した。1H NMR: (CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5, 1H), 8.07 (sと重なったapp t, 2H), 7.85 (d, J = 8, 1H), 7.79 (app t, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.88 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 溶媒Ａ 5% MeCN - 95% H2O - 10 mM NH4OAc; 溶媒 B 95% MeCN - 5% H2O - 10 mM NH4OAc; 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 481, 483, HPLC Rt = 1.11。
Figure 0004584923
 実施例７４は、ｎＢｕ３ＳｎＣＮ、（Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、１,４−ジオキサン、１３５℃）を用いて、実施例７３から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.26 - 3.65分; 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra 4.6×50mm C18 5μ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 429.99, HPLC Rt = 1.020。
Figure 0004584923
 実施例７５は、実施例５３と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.43 - 4.03分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8, 1H), 8.08 (app t, 1H), 7.85 (d, J = 8, 1H), 7.79 (sと重なったapp t, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.05 - 4.03 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.84 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10 mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 449.16, 451.21, HPLC Rt = 1.033。
Figure 0004584923
 実施例７６は、実施例７３と同じ方法で製造した。分析用ＨＰＬＣ方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O-10mM NH4OAc; 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 481, 483, HPLC Rt = 1.108。
Figure 0004584923
 実施例７７は、実施例７２と同じ方法で実施例７６から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 10分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 5.47 - 5.72分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.39 (s, 1H), 8.82 (b s, 1H), 8.71 - 8.70 (m, 1H), 8.59 - 8.56 (m, 1H), 8.45 (d, J = 9.2, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.74 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex C18 3.0×50mm 10μ, HPLC Rt = 1.417。
Figure 0004584923
 実施例７８は、実施例７７と同じ方法で実施例７６から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.06 - 3.48分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.82 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.83 (b s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.39 (d, J = 8.6, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.92 - 3.96 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.61 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 溶媒Ａ 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483.08, HPLC Rt = 1.142。
Figure 0004584923
 実施例７９は、実施例７７と同じ方法で実施例７３から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 14分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 4.00 - 4.37分; 1H NMR: (CD3OD) δ 8.87 - 8.84 (b m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5, 1H), 8.32 (d, J = 10, 1H), 8.09 (重なりm, 3H), 7.85 (d, J = 10, 1H), 7.81 (app t, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 2H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.90 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 480.16, HPLC Rt = 1.05。
Figure 0004584923
 実施例８０は、実施例５３およびピリミジン−５−ボロン酸（Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、Ｋ２ＣＯ３、２：１のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、１３５℃）から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 14分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.33 - 3.39分; 1H NMR: (300 MHz, CD3OD) δ 9.34 (s, 1H), 9.25, (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (app t, 1H), 7.85 (d, J = 9, 1H), 7.81 (app t, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.09 - 4.05 (m, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 493.21, HPLC Rt = 0.957。
Figure 0004584923
 実施例８１は、実施例８０と同じ方法で実施例７３から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 13分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 4.28 - 4.89分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.34 (s,1H), 9.27, (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5, 1H), 8.32 (d, J = 8.5, 1H), 8.08 (app t, 1H), 7.86 (d, J = 8.5, 1H), 7.81 (app t, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 2H), 4.44 - 4.42 (m, 2H), 4.07 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.90 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O-10mM NH4OAc; 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483.16, HPLC Rt = 0.997。
Figure 0004584923
 実施例８２は、実施例８１と同じ方法で実施例７３から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 12分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 4.69 - 5.30分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.03 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (d, J = 3, 1H), 8.32 (d, J = 8.5, 1H), 8.08 (app t, 1H), 7.86 (d, J = 8, 1H), 7.80 (app t, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 2H), 4.44 - 4.42 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.07 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.90 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 溶媒Ａ 5% MeCN-95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10 mM NH4OAc; 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 511.27, HPLC Rt = 1.070。
Figure 0004584923
 実施例８３は、実施例８１と同じ方法で実施例７３から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 13分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 3.24 - 3.85分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.96 (d, J = 5, 1H), 8.92 (d, J = 5, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.5, 1H), 8.32 (d, J = 8, 1H), 8.15 (dd, J = 8, 5.5, 1H), 8.09 (app t, 1H), 7.87 (d, J = 5, 1H), 7.81 (app t, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 2H), 4.45 - 4.43 (m, 2H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.91 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 480.26, HPLC Rt = 1.033。
Figure 0004584923
 実施例８４は、実施例７２と同じ方法で実施例７３から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 10分, 流速 = 30 mL/分, カラム: Xterra 19×50mm S5, 画分収集: 5.40 - 5.55分; 分析用ＨＰＬＣ方法: 溶媒Ａ 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: phenomenex 5μ 4.6×50mm C18; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483.48, HPLC Rt = 1.048。
Figure 0004584923
 実施例３９の製造の場合と同様に、実施例８５は、４−ピペラジニルキノリン（これは、４−クロロキノリンと１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとをカップリングし（ＣｕＢｒ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、封菅、１５０℃）、続いて脱保護（ＨＣｌ、１,４−ジオキサン、ｒ.ｔ.）することによって製造する）を用いて実施例３６と同じ方法で製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 45 mL/分, カラム: Xterra MS C18 5μm 3.0×50mm, 画分収集: 3.49 - 3.89分; 1H NMR: (CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (app d, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 , 1H), 7.98 (d, J = 8.5, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.93 - 7.92 (b m, 1H), 7.71 (app t, 1H), 7.23 (d, J = 6.5, 1H), 4.10 (mと重なったs, 5H), 3.89 - 3.86 (m, 6H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483.18, HPLC Rt = 0.893。
Figure 0004584923
 実施例８６および対応する２−メトキシ−６−メチル−４−ピペラジニルキノリンは、実施例８５について記載するのと同じ方法で製造した。該粗物質をプレパラティブＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して白色固体を得た。分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 527.31, HPLC Rt = 1.100。
Figure 0004584923
 実施例８７を、実施例７４と同じ方法を用いることで実施例７１から製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 45 mL/分, カラム: phenomenex-Luna 3.0×50mm S5, 画分収集: 3.73 - 4.06分; 1H NMR: (CD3OD) 8.60 (s, 1H), 8.45 - 8.39 (重なりm, 2H), 8.09 (app d, 1H), 8.04 (app t, 1H), 7.88 (d, J = 6.5, 1H), 7.87 (dと重なったm, 1H), 7.66 (d, J = 6.5, 1H), 4.18 - 4,14 (m, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 4H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 S7 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 429.13, HPLC Rt = 0.933。
Figure 0004584923
 実施例８８を、封菅内でＫ２ＣＯ３の存在下、ｎＢｕＯＨ中、１５０℃で２時間撹拌することによって、実施例８７および安息香酸ヒドラジドから製造した。該揮発物の除去後に、該粗混合物をメタノールを用いて希釈し、そしてこのものをプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 45 mL/分, カラム: phenomenex-Luna 3.0×50mm S5, 画分収集: 4.64 - 4.95分; 1H NMR: (CD3OD) 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8, 1H), 8.28 (d, J = 7.5, 1H), 8.08 (app d, 1H), 8.02 (app t, 1H), 7.89 (d, J = 6.5, 1H), 7.86 (dと重なったm, 2H), 7.65 (d, J = 6.5, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 4H), 4.19 - 4,17 (m, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 4H), 3.93 - 3.89 (m, 2H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 溶媒A 5% MeCN - 95% H2O - 10mM NH4OAc; 溶媒B 95% MeCN - 5% H2O - 10mM NH4OAc; 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Phenomenex Luna C18 5μm 3.0×50mm; LC/MS: (ES-) m/z (M+H)+ = 545.16, HPLC Rt = 1.343。
Figure 0004584923
 実施例８９は、該反応の粗混合物から単離して実施例８８を製造した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ分離方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 6分, 流速 = 45 mL/分, カラム: phenomenex-Luna 3.0×50mm S5, 画分収集: 4.36 - 4.63分; 1H NMR: (CD3OD) 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.5, 1H), 8.36 (d, J = 2.5, 1H), 8.09 (app d, 1H), 8.04 (app t, 1H), 8.01 (d, J = 7.5, 2H), 7.88 (dと重なったm, 1H), 7.87 (d, J = 6.5, 1H), 7.66 (d, J = 6.5, 1H), 7.64 (app t, 1H), 7.58 (d, J = 7.5, 1H), 7.57 (app t, 1H), 4.19 - 4,17 (m, 2H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 4H); 分析用ＨＰＬＣ方法: 開始％B = 0, 最終％B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 5 mL/分, カラム: Xterra MS C18 5μm 3.0×50mm; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 565.17, HPLC Rt = 1.137。
（生物学）
「μＭ」は、マイクロモルを意味する。
「ｍＬ」は、ミリリットルを意味する。
「μｌ」は、マイクロリットルを意味する。
「ｍｇ」は、ミリグラムを意味する。
表１〜２中に報告する該結果を得るために使用する物質および実験方法を、以下に記載する。
（細胞）
ウイルス産生：
ヒト胚性腎臓セルライン２９３を、１０％ウシ胎児血清（FBS, Sigma, St. Louis, MO）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（Invitrogen, Carlsbad, CA）中で増殖させた。
ウイルス感染：
ＨＩＶ−１受容体ＣＤ４を発現するヒト上皮セルライン、ＨｅＬａを、１０％ウシ胎児血清（FBS, Sigma, St. Louis , MO）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（Invitrogen, Carlsbad, CA）中で増殖させ、そしてこのものを０．２ｍｇ／ｍＬのジェネテシン(Geneticin)（Invitrogen, Carlsbad, CA）を用いて補足した。
ウイルス−小型球形感染性レポーターウイルス(Virus-Single-round infectious reporter virus)は、ヒト胚性腎臓セルライン２９３を、ＨＩＶ−１エンベロープＤＮＡ発現ベクター、エンベロープ欠損突然変異を含有するプロウイルスｃＤＮＡ、およびＨＩＶ−１ ｎｅｆ配列の代わりにインサートするルシフェラーゼレポーター遺伝子を用いて同時形質移入することによって産生した（Chenらによる, 引用文献４１）。形質移入は、製造主（Invitrogen, Carlsbad, CA）によって記載する通り、lipofectAMINE PLUS試薬を用いて実施した。
（実験）
１．ＨｅＬａ細胞を、１０％胎児ウシ血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（１００μＬ）中、ウェル当たり細胞密度が１×１０４細胞で９６ウェルプレート中に置き、そしてこのものを終夜インキュベートした。
２．化合物をジメチルスルホキシド溶液（２μＬ）中で加え、その結果、最終的なアッセイ濃度は１０μＭ以下となった。
３．次いで、ダルベッコ変法イーグル培地中の小型球形感染性レポーターウイルス（１００μＬ）を、感染効率（ＭＯＩ）が約０．０１で該プレート細胞および化合物に加え、その結果、最終的な容量はウェル当たり２００μＬを得た。
４．ウイルス感染細胞を、摂氏３７℃でＣＯ２インキュベーター中で培養し、そして感染の７２時間後に収集した。
５．ウイルス感染を、製造主（Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）によって記載されている通り、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキットを用いて、感染細胞中のウイルスＤＮＡからルシフェラーゼ発現を測定することによって追跡した。感染細胞の上清を除去し、そして溶解緩衝液（５０μＬ）をウェル毎に加えた。１５分後に、新しく再構築したルシフェラーゼアッセイ試薬（５０μＬ）をウェル毎に加えた。次いで、ルシフェラーゼ活性を、ワラック(Wallac)マイクロベータシンチレーションカウンターを用いて発光を測定することによって定量化した。
６．各化合物についての阻害率は、各化合物の存在下で感染した細胞におけるルシフェラーゼ発現のレベルを化合物の非存在下で感染した細胞について観察される場合のパーセントとして定量化し、そして１００から該測定値を引くことによって、算出した。
７．ＥＣ５０は、本発明の化合物の抗ウイルス効力を比較する方法を提供する。５０％阻害の有効濃度（ＥＣ５０）は、マイクロソフトエクセルＸＩｆｉｔ曲線フィッティングソフトウェア(Microsoft Excel Xlfit curve fitting software)を用いて算出した。各化合物について、曲線は、４パラメーターロジスティックモデル(four paramenter logistic model)（ｍｏｄｅｌ ２０５）を用いることによって１０個の異なる濃度で算出した阻害パーセントから得た。該化合物についてのＥＣ５０データを、表２中に示す。表１は、表２中のデータについてのキー(key)である。
（結果）
表１．ＥＣ５０における生物学的なデータのキー
Figure 0004584923
 *これらの化合物のいくつかは、それらのＥＣ５０よりも低い濃度で試験することもあるが、しかし、阻害を生じる可能性を示した。従って、正確なＥＣ５０を測定するためにはより高濃度で評価すべきである。
表２中、Ｘｗ、ＸｚおよびＸａは結合位置を示す。
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
Figure 0004584923
構造式を読み取るための指針を、上記表２中に示す。上記表中の実施例１の構造は、以下の通りである。
Figure 0004584923
本発明の化合物は、通常の非毒性の医薬的に許容し得る担体、アジュバントおよび希釈物を含有する単位用量製剤で、経口、非経口（例えば、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入の技術を含む）、吸入スプレーまたは直腸で投与することができる。
従って、本発明によれば、更にウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ）を処置するための方法および医薬組成物を提供する。該処置は、該処置が必要な患者に、医薬的な担体および治療学的に有効な量の本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む。
該医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤もしくは錠剤；鼻腔スプレー；減菌注射可能な製剤（例えば、減菌注射可能な水性または油性の懸濁剤または坐剤）の形態であり得る。
懸濁剤として経口投与する場合には、これらの組成物は、医薬製剤の分野においてよく知られる技術に従って製造し、そしてこのものはバルクを分けるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野において知られる甘味剤／芳香剤を含み得る。速効放出性の錠剤としては、これらの組成物は、微結晶性セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、および／または当該分野において知られる他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含み得る。
該注射可能な液剤または懸濁剤は、適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈物または溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、または等張性塩化ナトリウム溶液）、適当な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤（例えば、減菌の刺激性の少ない(bland)キャリアオイル（例えば、合成モノ−またはジ−グリセリド、および脂肪酸（例えば、オレイン酸を含む）を含む））を用いて、当該分野の通常の知識に従って製剤化することができる。
本発明の化合物は、分割した投与で、用量範囲が約１〜１００ｍｇ／体重ｋｇでヒトに経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、分割した投与での経口による、１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。別の好ましい用量範囲は、分割した投与での１〜２０ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、いずれかのある患者にとっての具体的な用量レベルおよび投与の回数は変えることができ、そしてこれは様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝的な安定性および作用の長さ、年齢、体重、通常の健康、性別、食餌、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、症状の激しさ、並びに宿主の受けている療法を含む）に依存すると理解される。

Claims (1)

  1. 以下の構造式：
    Figure 0004584923
    Figure 0004584923
    Figure 0004584923
    Figure 0004584923
    Figure 0004584923
    Figure 0004584923
    Figure 0004584923
    Figure 0004584923
    Figure 0004584923
    からなる群から選ばれる化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
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