JP2007515925A - ヒトIL−1βに対する特異性を有する抗体分子 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)IL−1βと結合するが、IL−1RIの生物活性は中和しない抗体(非中和抗体);
(ii)IL−1βと結合し、IL−1RIとの結合を阻止することによってIL−1RIの生物活性を中和する抗体;及び
(iii)IL−1βと結合し、IL−1RIの生物活性を中和するが、IL−1RIとの結合は阻止しない抗体であって、US2003/0026806中に記載のものなどの抗体。
−フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸);
−リジン、アルギニン及びヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸);
−アスパラギン酸及びグルタミン酸(酸性側鎖を有するアミノ酸);
−アスパラギン及びグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸);及び
−システイン及びメチオニン(イオウ含有側鎖を有するアミノ酸)があるが、これらだけには限られない。同一性及び類似性の程度は、容易に計算することができる(「コンピュータによる分子生物学(Computational Molecular Biology)」、Lesk、A.M.、ed.、Oxford University Press、ニューヨーク、1988;「バイオコンピュータ情報科学及びゲノムプロジェクト(Biocomputing.Informatics and Genome Projects)」、Smith、D.W.、ed.、Academic Press、ニューヨーク、1993;「配列データのコンピュータ分析、パート1(Computer Analysis of Sequence Data、Part 1)」、Griffin、A.M.及びGriffin H.G.編、Humana Press、New Jersey、1994;「分子生物学における配列分析(Sequence Analysis in Molecular Biology)」、von Heinje、G.、Academic Press、1987;及び「配列分析プライマー(Sequence Analysis Primer)」、Gribskov、M.及びDevereux,J.編、M Stockton Press、ニューヨーク、1991)。好ましくは、本発明の第一の態様の抗体は重鎖を含み、その重鎖の可変ドメインは、配列番号3に与えられる配列と、少なくとも90%、95%又は98%の同一性又は類似性を有する配列を含む。
.(YFDY)WGQGTLVTVSS(配列番号74)。YFDYモチーフはCDR−H3の一部であり、枠組み4の一部ではない(Ravetch、JV他、1981、Cell、27、583〜591)。ドナー配列は、図3a中に示すIC8 VH配列(配列番号11)である。
大腸菌菌株INVαF’(Invitrogen)は、形質転換及び通常の培養増殖用に使用した。DNA制限酵素及び修飾酵素は、Roche Diagnostics Ltd.及びNew England Biolabsから得た。プラスミド調製は、Maxiプラスミド精製キット(QIAGEN、カタログ番号12165)を使用して行った。DNAシークエンシング反応は、ABI Prism Big Dyeターミネーターシークエンシングキット(カタログ番号4304149)を使用して行い、ABI3100自動シークエンサー(Applied Biosystems)上で実施した。データは、プログラムAutoAssembler(Applied Biosystems)を使用して分析した。オリゴヌクレオチドは、OSWELから得た。Fab’の濃度は、Fab’アセンブリELISAを使用して測定した。
全RNAの調製
IC8を発現するハイブリドーマを、ヒトIL−1βタンパク質を用いたマウスの免疫処置の後に、従来のハイブリドーマ技術を使用して、Cistronによって作製した。次いでハイブリドーマを、Celltech R&D Limitedによって得た。QIAGEN RNeasyキット(QIAGEN Ltd、カタログ番号74104)を使用して、IC8ハイブリドーマ細胞から、全RNAを調製した。得られたRNAは、PCRキット(カタログ番号K1402)用のClontech cDNA Advantage RTを使用してcDNAに逆転写した。
ハイブリドーマ細胞から調製したcDNAを、V領域配列を増幅させるために設計した一連の反応において、PCR用の鋳型として使用した。これらの反応は、保存されたシグナル配列内のDNAとアニーリングさせるために設計した一組の「正方向」縮重プライマー、及び枠組み4/定常領域接合部をコードするDNAとアニーリングした逆方向プライマーを使用した。PCRは、Taq Plus Precision(Stratagene、カタログ番号600211)、及び0.25mMの濃度のdNTPを使用して行った。生成したPCR産物を、シークエンシングベクター(シークエンシング用のInVitrogen Zero Blunt TOPO PCRクローニングキット、カタログ番号K2875)にクローニングし、DNA配列を決定した。精製IC8抗体(ハイブリドーマ由来)のN末端タンパク質のシークエンシングを使用して、翻訳された配列が観察されたタンパク質配列と対応したことを確認した。V領域配列は、図1中及び配列番号1〜4中に示す。
IC8由来のCDRをヒト枠組みにCDR移植して、潜在的な免疫原性を低下させ、大腸菌の発現を容易にした。ヒト生殖細胞系アクセプター枠組みは、亜群VH3及びVK1から選択した。図3は、ドナーマウス配列とアクセプターヒト枠組みの間の、アラインメントを示す。重鎖アクセプター枠組みは、ヒトJH領域生殖細胞系JH4のこの部分に由来する枠組み4を有する、ヒト生殖細胞系配列VH3−11(DP−35)である。軽鎖アクセプター枠組みは、ヒトJK領域生殖細胞系JK1のこの部分に由来する枠組み4を有する、ヒト生殖細胞系配列O12(DPK9)である。
大腸菌において高頻度で使用されるコドンを使用し、「希な」大腸菌コドン(Wada他、(1991)、Nucl.Acids Res.、19、1981〜86)を避け、移植配列をコードするように遺伝子を設計した。制限部位をDNA配列中に一定間隔で導入して、さらなる遺伝的操作を容易にした。図4は、gH1及びgL1の遺伝子の設計を示し、それらの配列は配列番号21及び22に与える。対応するアミノ酸配列は、それぞれ配列番号23及び24中に与える。
移植抗体を、前に記載した移植重鎖及び軽鎖発現ベクター(それぞれIC8 gL1、gL2及びgL3、並びにgH1、gH2及びgH3を含むpMRR10及びpMRR14)の、CHO−L761細胞への一時的な同時トランスフェクションによって発現させた。トランスフェクションは、製造者の教示書(InVitrogen、カタログ番号18324)に従い、リポフェクタミン手順を使用して行った。
このアッセイ形式は、溶液相中での組換えヒトIL−1βの滴定で抗hFcによって捕捉した、抗IL−1β抗体を使用した。マウス抗ヒトIgG、Fc断片特異的(Celltech)を、アミン結合化学物質によって12757RUのレベルまで、CM5センサーチップのフローセル2上に固定した。阻止状態の参照表面を、フローセル2と同じ体積を使用して、EDC/NHSを用いた活性化及びエタノールアミンを用いた不活性化によって、フローセル1上に作製した。HBS−EPバッファー(10mMのHEPES、pH7.4、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.005%の界面活性剤P20、BiacoreAB)を、ランニングバッファーとして使用し、アッセイは25℃で行った。抗IL−1β抗体はフローセル1及び2を通過させ、10μl/分の流速を使用して固定抗hFc表面上で捕捉した。400〜0nMのIL−1βを、3分間30μl/分の流速を使用して、阻止表面及び捕捉抗IL−1β抗体表面上に注射した。抗hFc表面は、40mMのHClの30μl注射によって再生した。BIA評価3.1ソフトウェアを使用して、動的パラメータを計算した。
96ウエルプレート中において80%の集密状態まで、線維芽細胞を増殖させた。1μg/mlからの半対数希釈で抗体を滴定し、IL−1βを加えて、20pg/mlの最終濃度を与えた。室温で30分間、プレートをインキュベートした。培養基を線維芽細胞培養物から除去し、100μl抗体/IL−1β混合物を適切なウエルに加え、37℃で一晩培養した。IL−1βに応答して生成したIL−6の量を、R&D Systems Human IL−6 Duoset Kit DY206を使用して、次いで評価した。
in vivoでのgH3gL3Fab’の中和効率を測定するために、gH3gL3Fab’を、2つのin vivo炎症モデルにおいて試験した。
Balb/c雄性マウス(18〜25g)に、hIL−1β(150ng/kg)又は媒体(100μlのPBS)を腹膜内注射する前に5分間、gH3gL3Fab’−PEG(40K)(l00μl、PBS媒体中)又は対照Fab’−PEG(40K)(l00μl、PBS媒体中)を、腹膜内(i.p.)注射した。120分後、頚椎脱臼によってマウスを屠殺し、腹膜洗浄(3mlのHBSS(ハンクス平衡塩)+0.25%のBSA、12mMのHEPES)を行った。合計白血球の計数を、コールターカウンターを使用して行った。好中球を同定するために、50μlの腹膜洗浄液を、1:300希釈の抗−CD45−CyChrome mAb及び1:300希釈の抗フィコエリトリン標識GR−1 mAb(抗−Ly6G/Ly6C)で、20分間(4℃、暗所中)染色した。白血球はHESS(0.25%のBSA、12mMのHEPES)中で一度洗浄し、300μlのHBSS(0.25%のBSA、12mMのHEPES)に再懸濁させ、フローサイトメトリーによって分析した。好中球はCD45+GR−1HIGHとして同定した。腹膜洗浄試料中の、マウス単球走化性タンパク質−1(mMCP−1)の濃度は、製造者の教示書(BD Biosciences OPT−EIA mMCP−1)に従い、サンドイッチELISAによって測定した。
Balb/c雄性マウス(18〜25g)にハロタンで麻酔をかけ、hIL−1β(37.5又は50μg/kg)又は媒体(100μlのPBS)を静脈内注射する前に15分間、gH3gL3Fab’−PEG(40K)(l00μl、PBS媒体中)又は対照Fab’−PEG(l00μl、PBS媒体中)を静脈内(i.v.)注射した。90分後、血液試料を心臓穿刺によって採取し、ヘパリン処理し(20μl、100U/ml)、血漿は遠心分離によって調製した(14,000×g、2分間、室温)。血漿試料は−20℃で保存した。血漿試料は、製造者の教示書(BD Biosciences OPT−EIA mIL−6)に従い、サンドイッチELISAによって、マウスインターロイキン−6(mIL−6)に関してアッセイした。
選択したV領域の大腸菌Fab’発現プラスミドpTTOD(Fab’)へのクローニング
pTTOD(Fab’)という名称の無関係なFab’を含む発現ベクターを、図8に示す。軽鎖と重鎖の両方をコードするDNAの前に、大腸菌OmpAシグナル配列をコードするDNAが存在する(Movva NR、Nakamura K及びInouye M.「ompAタンパク質、大腸菌の主要な外膜タンパク質のシグナルペプチドのアミノ酸配列(Amino acid sequence of the signal peptide of ompA protein,a major outer membrane protein of Escherichia coli.)」J Biol Chem.1980;255(1):27〜9)。IC8のV領域を、このシグナル配列が保たれ、両鎖の大腸菌周辺質への転座を指示するように、このベクターにクローニングした。シグナルペプチドは、それが生成物のFab’配列の一部分を形成しないように、転座によって切断される。(注;OmpAシグナルペプチドの配列は、配列番号70で与えられる配列のアミノ酸残基1〜21である。プラスミドpTTOD(Fab’)は制限酵素EcoRV及びBsiWI(BsiWIとSplIはアイソシゾマーである)で消化して、無関係なVL配列を除去し、pMRR10(IC8gL3)からそれを単離した後に、IC8gL3V領域を挿入した。)これによって、クローニング中間体pTTOD(IC8gL3)を作製した。pTTOD(IC8gL3)は、次いでBsiWI及びApaIで切断し、2つの断片を3様の連結で挿入した;c−κ/IGS−断片(IGS−2又はIGS−3のいずれか)及びIC8gH3断片(図9中の概略図を参照のこと)。このようにして、2つのベクター変異体、pTTOD(IC8gL3gH3 IGS−2)及びpTTOD(IC8gL3gH3 IGS−3)を構築した。これらは、軽鎖遺伝子と重鎖遺伝子の間のヌクレオチド配列のみが異なり:IGS−2は2つの遺伝子間の非常に強い翻訳結合をもたらし、迅速な重鎖の翻訳速度を与え、IGS−3はゆっくりとした重鎖の翻訳速度をもたらす(英国特許出願No.0129105を参照のこと)。
プラスミドpTTOD(IC8gL3gH3IGS−2)及びpTTOD(IC8gL3gH3IGS−3)を、標準的なプロトコルを使用して、大腸菌菌株W3110に形質転換した。可溶性大腸菌周辺質Fab’を、50℃においてトリス−EDTAバッファーを使用して抽出した。抽出及び冷却後、抽出物のpHを調整し、遠心分離及び濾過によって細胞を除去した。浄化した供給流体を水で希釈して(約2倍)、伝導度を低下させた。カチオン交換クロマトグラフィー(SPセファロースFF樹脂)を使用してFab’を捕捉し、結合Fab’はNaClステップを使用して溶出させた。溶出した生成物流を濃縮し、限外濾過を使用してトリスバッファーに透析濾過し、アニオン交換クロマトグラフィー(SPセファロースFF樹脂)に施し、この場合Fab’は、非結合分画中に含まれていた。精製したFab’を濃縮し、(限外濾過によって)還元バッファーに透析濾過し、次にヒンジチオールを活性化するために2−メルカプトエチルアミンを使用して還元した。次いで還元剤を、限外濾過バッファーの交換によって除去する。N末端シークエンシングによって、OmpAリーダーの正確なアミノ酸配列及び切断を確認した。これら2つのプラスミドによるFab’の発現を比較した。
精製した大腸菌生成Fab’の幾つかを、表1に示すBIAcoreアッセイにおける親和性に関して次いで分析した。見ることができるように、この物質は、このアッセイにおける完全な活性を有効に保持している。
精製した修飾型Fabは、分岐PEG分子と部位特異的に結合する。これは、以前に記載されたのと同様に(A.P.Chapman他、「ネイチャーバイオテクノロジー(Nature Biotechnology)」、17、780〜783、1999)、修飾型Fabの切断ヒンジ領域中の1つのシステイン残基の活性化、次に(PEG)−リシルマレイミドとの反応によって行われる。本発明のPEG化分子は、図12に示す。使用したPEGは、20Kのメトキシ−PEG−アミン(Nektar、以前はShearwaterから入手可能)であった。生成したFab’−PEGは、直鎖状NaCl勾配の溶出を使用する、カチオン交換クロマトグラフィー(SPセファロースHP)によって精製した。精製したFab’−PEGは、50mMの酢酸ナトリウム+125mMのNaCl、pH5.5への限外濾過により濃縮及び調合して、本発明の治療用中和抗体を生成した。
Claims (42)
- 重鎖を含むヒトIL−1βに対する特異性を有する中和抗体であって、前記重鎖の可変ドメインが、CDR−H1として配列番号5に与えられる配列を有するCDR、CDR−H2として配列番号6に与えられる配列を有するCDR、及びCDR−H3として配列番号7に与えられる配列を有するCDRの少なくとも1つを含む、中和抗体。
- 前記重鎖の前記可変ドメインが、CDR−H1として配列番号5に与えられる配列、CDR−H2として配列番号6に与えられる配列、及びCDR−H3として配列番号7に与えられる配列を含む、請求項1に記載の中和抗体。
- 軽鎖を含むヒトIL−1βに対する特異性を有する中和抗体であって、前記軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1として配列番号8に与えられる配列を有するCDR、CDR−L2として配列番号9に与えられる配列を有するCDR、及びCDR−L3として配列番号10に与えられる配列を有するCDRの少なくとも1つを含む、中和抗体。
- 前記軽鎖の前記可変ドメインが、CDR−L1として配列番号8に与えられる配列、CDR−L2として配列番号9に与えられる配列、及びCDR−L3として配列番号10に与えられる配列を含む、請求項3に記載の中和抗体。
- 軽鎖をさらに含み、前記軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1として配列番号8に与えられる配列を有するCDR、CDR−L2として配列番号9に与えられる配列を有するCDR、及びCDR−L3として配列番号10に与えられる配列を有するCDRの少なくとも1つを含む、請求項1又は2に記載の中和抗体。
- 前記軽鎖の前記可変ドメインが、CDR−L1として配列番号8に与えられる配列、CDR−L2として配列番号9に与えられる配列、及びCDR−L3として配列番号10に与えられる配列を含む、請求項5に記載の中和抗体。
- 前記重鎖の前記可変ドメインが、CDR−H1として配列番号5に与えられる配列、CDR−H2として配列番号6に与えられる配列、及びCDR−H3として配列番号7に与えられる配列を含み、前記軽鎖の前記可変ドメインが、CDR−L1として配列番号8に与えられる配列、CDR−L2として配列番号9に与えられる配列、及びCDR−L3として配列番号10に与えられる配列を含む、請求項1から6までのいずれか一項に記載の中和抗体。
- 前記中和抗体がCDR移植抗体分子である、請求項1から7までのいずれか一項に記載の中和抗体。
- 前記可変ドメインが、ヒトアクセプター枠組み領域及び非ヒトドナーCDRを含む、請求項8に記載の抗体分子。
- 前記重鎖の枠組み領域が、JH4と共にヒト亜群配列3−11(DP−35)に由来する、請求項9に記載のCDR移植抗体分子。
- 前記重鎖の前記可変ドメインの位置44及び89の少なくとも1つにおける残基がドナー残基である、請求項10に記載のCDR移植抗体分子。
- 前記重鎖の前記可変ドメインの少なくとも位置44における残基がドナー残基である、請求項10に記載のCDR移植抗体分子。
- 前記軽鎖の枠組み領域が、JK1と共にヒト亜群配列O12(DPK9)に由来する、請求項8から12までのいずれか一項に記載のCDR移植抗体分子。
- 位置40、45、48、70及び85の少なくとも1つにおける残基がドナー残基である、請求項13に記載のCDR移植抗体分子。
- 位置45、70及び85における残基がドナー残基である、請求項14に記載のCDR移植抗体分子。
- 前記重鎖が配列gH3(配列番号15)を含む、請求項8から15までのいずれか一項に記載のCDR移植抗体分子。
- 前記軽鎖が配列gL3(配列番号20)を含む、請求項8から15までのいずれか一項に記載のCDR移植抗体分子。
- 前記重鎖が配列gH3(配列番号15)を含み、前記軽鎖が配列gL3(配列番号20)を含む、請求項8から15までのいずれか一項に記載のCDR移植抗体分子。
- ヒトIL−1βに対する特異性を有する中和抗体であって、配列番号3に与えられる配列を含む重鎖、及び配列番号4に与えられる配列を含む軽鎖を有する、中和抗体。
- ヒトIL−1βに対する特異性を有する中和抗体であって、請求項2、4、18又は19のいずれか一項に記載の抗体と少なくとも90%同一又は類似の可変ドメインを有する、中和抗体。
- 前記抗体分子が、完全長重鎖及び軽鎖を有する完全抗体分子、又はFab、修飾Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv断片などのその断片からなる群から選択される、請求項1から20までのいずれか一項に記載の中和抗体分子。
- エフェクター又はレポーター分子が結合できるように修飾された、請求項21に記載の中和抗体分子。
- 前記修飾が、エフェクター又はレポーター分子の結合を可能にするための、その重鎖のC末端への1つ又は複数のアミノ酸の付加である、請求項22に記載の中和抗体分子。
- 前記追加のアミノ酸が、エフェクター又はレポーター分子が結合できる、1つ又は2つのシステイン残基を含む修飾ヒンジ領域を形成する、請求項23に記載の抗体分子。
- 結合したエフェクター又はレポーター分子を有する、請求項22から24までのいずれか一項に記載の中和抗体分子。
- 前記エフェクター分子が1つ又は複数のポリマーを含む、請求項25に記載の中和抗体分子。
- 前記1つ又は複数のポリマーが、場合によっては置換された直鎖又は分岐鎖のポリアルキレン、ポリアルケニレン又はポリオキシアルキレンポリマー、或いは分岐又は非分岐多糖である、請求項26に記載の中和抗体分子。
- 前記1つ又は複数のポリマーが、メトキシポリ(エチレングリコール)又はポリ(エチレングリコール)である、請求項26に記載の中和抗体分子。
- 前記重鎖のC末端におけるシステイン残基の1つに、リシル−マレイミド又はリシルビス−マレイミド基が結合しており、前記リシル残基のそれぞれのアミノ基に、約20,000Daの分子量を有するメトキシポリ(エチレングリコール)残基が共有結合している、請求項25に記載の中和抗体分子。
- ヒトIL−1βに対する特異性を有する中和抗体分子であって、配列番号15に与えられる配列を含む重鎖、及び配列番号20に与えられる配列を含む軽鎖を有し、その重鎖のC末端に、エフェクター又はレポーター分子が結合できる1つのシステイン残基を含む修飾ヒンジ領域を有する、修飾Fab断片である中和抗体分子。
- ヒトIL−1βに対する特異性を有する中和抗体分子であって、配列番号15に与えられる配列を含む重鎖、及び配列番号20に与えられる配列を含む軽鎖を有し、その重鎖のC末端に、エフェクター又はレポーター分子が結合する1つのシステイン残基を含む修飾ヒンジ領域を有する、修飾Fab断片である中和抗体分子。
- その重鎖が配列番号71に与えられる配列のアミノ酸残基番号22〜251を含むか、又はそれらからなり、その軽鎖が、配列番号70に与えられる配列のアミノ酸残基番号22〜235を含むか、又はそれらからなる、請求項31に記載の中和抗体分子。
- 前記重鎖のC末端におけるシステイン残基に、リシル−マレイミド基が結合しており、前記リシル残基のそれぞれのアミノ基に、約20,000Daの分子量を有するメトキシポリ(エチレングリコール)残基が共有結合している、請求項31又は請求項32に記載の中和抗体分子。
- ヒトIL−1βに対する特異性を有する中和抗体分子であって、請求項18に記載の抗体と同じエピトープと結合する、中和抗体分子。
- 請求項1から34までのいずれか一項に記載の抗体分子の重鎖及び/又は軽鎖をコードする、単離DNA配列。
- 請求項35に記載の1つ又は複数のDNA配列を含む、クローニング又は発現ベクター。
- 配列番号69に与えられる配列を含む、請求項36に記載のベクター。
- 請求項36又は37に記載の1つ又は複数のクローニング又は発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1から34までのいずれか一項に記載の抗体分子を生成するための方法であって、請求項38に記載の宿主細胞を培養すること、及び前記抗体分子を単離することを含む方法。
- 薬剤として許容可能な媒体、希釈剤又は担体の1つ又は複数と組み合わせて、請求項1から34までのいずれか一項に記載の抗体分子を含む、薬剤組成物。
- 他の活性成分をさらに含む、請求項40に記載の薬剤組成物。
- IL−1βによって仲介されるか、或いはIL−1βレベルの増加に付随する病的障害の治療又は予防に使用するための、請求項1から34までのいずれか一項に記載の抗体分子、又は請求項40若しくは請求項41に記載の薬剤組成物。
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