JP5183210B2 - ヒトil−17に対する特異性を有する中和抗体分子 - Google Patents
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Description
−フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸);
−リシン、アルギニン及びヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸);
−アスパラギン酸及びグルタミン酸(酸性側鎖を有するアミノ酸);
−アスパラギン及びグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸);並びに
−システイン及びメチオニン(イオウ含有側鎖を有するアミノ酸)。同一性及び類似性の程度は容易に計算することができる(Computational Molecular Biology」、Lesk、A.M.編、オックスフォード大学出版、ニューヨーク、1988;Biocomputing.Informatics and Genome Projects、Smith、D.W.編、Academic Press、ニューヨーク、1993;Computer Analysis of Sequence Data、Part1、Griffin、A.M.及びGriffin、H.G.編、Humana Press、ニュージャージー、1994;Sequence Analysis in Molecular Biology、von Heinje、G.、Academic Press、1987;並びにSequence Analysis Primer、Gribskov、M.及びDevereux、J.編、M Stockton Press、ニューヨーク、1991)。
大腸菌菌株INVαF’(Invitrogen)を、形質転換及び通常の培養増殖用に使用した。DNA制限及び修飾酵素は、Roche Diagnostics Ltd.及びNew England Biolabsから得た。プラスミド調製は、Maxiプラスミド精製キット(QIAGEN、カタログ番号12165)を使用して実施した。DNA塩基配列決定反応は、ABI Prism Big Dyeターミネーター塩基配列決定キット(カタログ番号4304149)を使用して実施し、ABI3100自動塩基配列決定装置(Applied Biosystems)上で行った。データはプログラムAutoAssembler(Applied Biosystems)を使用して分析した。オリゴヌクレオチドはOSWELから入手した。Fabの濃度はFab構築ELISAを使用して測定した。
ヒト真皮繊維芽細胞を、96ウエルプレート中で80%の融合状態まで増殖させた。抗体を1μg/mlから半対数希釈で滴定し、ヒトIL−17を加えて25ng/mlの最終濃度を得た。抗体及びヒトIL−I7を含むプレートを、室温で30分間インキュベートした。培養培地を繊維芽細胞培養物から除去し、100μl抗体/IL−17混合物を適切なウエルに加え、37℃で一晩培養した。IL−17に応答して生じたIL−8の量を、R&D Systems Human IL−8 DuosetキットDY208を使用して次いで推定した。
抗体IL−17F4.100は、従来のハイブリドーマ技法を使用して得た。メスBALB/Cマウスを、(R&D systemsから購入した)組換えヒトIL−17で免疫処置した。100μlのフロインドのアジュバントに溶かした10μgのIL−17の2週間間隔で、マウスに3回腹膜内免疫処置を施した。融合を実施する前の3日間、マウスの静脈内に100μlのPBSに溶かした1μgのヒトIL−17を追加抗原刺激した。融合はGalfreら、1977、Nature、266、550〜552の方法を使用して実施し、マウスミエローマ細胞系SP2/0を融合パートナーとして使用した。ELISAによりヒトIL−17と結合した抗体に関して融合をスクリーニングし、幾つかの抗体産生ハイブリドーマをこの一次スクリーニングから選択し、その1つをIL−17F4.100と名付けた。IL−17F4.100を産生したハイブリドーマ細胞は限界希釈法によってクローニングした。この抗体はイソ型を決定し、kappa軽鎖を有するIgGγ2bであることが分かった。
VH及びVL領域のPCRクローニング
IL−17F4.100の重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)の遺伝子を単離し、逆転写PCRによるクローニング後に塩基配列決定した。
CDR超可変領域及びIL−17F4.100由来のさまざまな数の骨格残基をヒトV領域アクセプター骨格に移植した、一連のヒト化VL及びVH領域を設計した。
CDP435は、抗体成分が実施例3で生成した移植断片から構築した抗体Fab断片である、本発明によるPEG化抗体断片である。CDP435の抗体Fab断片要素は、ヒトCγ1重鎖CH1ドメイン及びヒトCkappa軽鎖ドメインをコードするDNAを含むCelltechの大腸菌発現ベクターpTTODにサブクローニングした、選択したヒト化可変ドメイン移植断片(gH11gL3)をコードする遺伝子を使用して構築した(WO03/048208中に以前に記載されたのと同様に)。WO03/048208とは対照的に、鎖間ジスルフィドシステイン(カバットの番号処理システムによってcys−233、配列の番号処理によってcys−222)がC末端残基であるように、定常領域中でヒト重鎖を切断した。このCDR移植Fabのタンパク質配列は、図4a及び4b中に示す(配列番号15〜18)。pTTOD(CDP435)2シストロン性発現ベクターのマップを図6中に示し、これは図5及び配列番号19で与える構築体を含む。この構築体は軽鎖遺伝子と重鎖遺伝子の間に遺伝子間配列、IGS−2(WO03/048208を参照)、及び軽鎖遺伝子と重鎖遺伝子の両方の開始部位にOmpAリーダー配列を含む。
2つの20kDaのPEG分子を、以下の方法を使用して精製CDP435の抗体Fab断片要素と結合させた(国際特許出願WO2005/003169中に与えられた方法も参照)。前に記載したように生成した精製抗体Fab断片を、10mMのトリス−(2−カルボキシエチル)−ホスフィン(TCEP)を用いて周囲温度において1時間で還元処理して、Fab当たり2個のチオール(両方の鎖間システイン)を生成させた。0.1Mリン酸+2mMEDTA、pH6.0へのダイアフィルトレーションによって還元剤を除去した。還元処理したCDP435の抗体断片を、周囲温度において一晩Fabより3倍モル過剰な20kDaPEG−マレイミドを用いて鎖間システインにおいてDiPEG化して、合計40kDaのPEG(即ち2×20kDaのPEG)を結合させてCDP435を生成した。CDP435の略図は図15に示す。
このアッセイ形式は抗ヒトIgGF(ab)2によって捕捉したCDP435、及び溶液相中での組換えヒトIL−17の滴定を使用した。BIA(Biamolecular相互作用分析)を、BIAcore3000(BIAcoreAB)を使用して実施した。AffinipureF(ab’)2断片ヤギ抗ヒトIgG、F(ab)2特異的断片(Jackson JmmunoResearch)を、アミンカップリング化学法によってCM5センサーチップ上に〜9000応答単位(RU)の捕捉レベルまで固定した。HBS−EPバッファー(10mMのHEPES、pH7.4、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.005%の界面活性剤P20、BIAcoreAB)を、10μl/分の流速でランニングバッファーとして使用した。CDP435の注入は10μl/分で行って、表面に固定された抗ヒトIgG−F(ab)2によって捕捉された約200RuのFabを得た。30μl/分の流速でさまざまな濃度において、捕捉抗体Fab断片に対してヒトIL−17を滴定した。40mMのHClの2×10μl注入、次に10μl/分の流速での5mMのNaOHの5μl注入によって表面を再生した。
Hela細胞
Hela細胞中でのヒト組換え体IL−17、サル組換え体IL−17及びヒト組換え体IL−17Fに対するCDP435の有効性を試験した。Hela細胞は細胞バンクからATCC(ATCC CCL−2)で得た。10%ウシ胎児血清、ペニシリン、ゲンタマイシン及びグルタミンを補ったダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で細胞を増殖させた。1×104個の細胞を、96ウエルの平底組織培養プレートに平板培養した。細胞は一晩インキュベートし、アッセイバッファー中で一度洗浄した。ヒトIL−17(25ngml−1)、サルIL−17(25ngml−1)又はヒトIL−17F(100ngml−1)のいずれかを一定濃度のヒトTNF−αの存在下でインキュベートし、この混合物はCDP435とプレインキュベートした。サイトカイン及び抗体を次いでHela細胞に加え、これらを一晩インキュベートした。細胞培養物上清中のIL−6の生成は、細胞に加えたIL−17/IL−17Fの量に比例した。ヒトIL−6のレベルはELISAによって測定し、知られている標準濃度のヒトIL−6との比較によって定量化した。
マウス組換え体IL−17に対するCDP435の中和有効性を測定した。3T3−NIH細胞は細胞バンクからATCC(ATCC CRL−1658)で得た。10%子ウシ血清、ペニシリン、ゲンタマイシン及びグルタミンを補ったDMEM中で細胞を増殖させた。使用したアッセイバッファーは、ウシ胎児血清を子ウシ血清に交換したこのバッファーと同じであった。1×104個の細胞を、96ウエルの平底組織培養プレートに平板培養した。細胞は一晩インキュベートし、アッセイバッファー中で一度洗浄した。一定濃度のヒトTNF−αの存在下でネズミIL−17を、CDP435とプレインキュベートした。サイトカイン及びCDP435を次いで3T3−NIH細胞に加え、これらを一晩インキュベートした。細胞培養物上清中のIL−6の生成は、細胞に加えたマウスIL−17の量に比例した。マウスIL−6のレベルはELISAによって測定し、知られている標準濃度のネズミIL−6との比較によって定量化した。
ラットに125I標識CDP435を皮下注射した。さまざまな時間で動物を出血させ、放射活性に関して血液を測定した。薬物動態の概略は図12に示す。AUC0−∞=2651%用量*時間、t1/2β=52時間、Cmax=22.7%用量。これらの結果は、CDP435が52時間の半減期で優れた薬物動態を有していたことを示した。
in vivoでのCDP435の中和有効性を測定するために、2つのin vivo炎症モデルにおいてCDP485を試験した。
オスBalb/cマウス(18〜25g)にCDP435又は対照Fab’A33−PEGを腹膜内(i.p.)注射し、次いでhIL−17を5分後に腹膜内注射した。180分後、マウスを頚椎脱臼によって殺傷し、腹膜内洗浄を行い(3mlのHBSS(ハンクス平衡塩)+0.25%のBSA、12mMのHEPES)、FACSによって好中球の蓄積を定量化した(抗CD45シクローム及び抗GR1フィコエリスリン抗体を用いた染色によって、CD45及び高レベルのGR1を発現する細胞として好中球を同定した)。300ngのhIL−17に応じた好中球の蓄積は、0.01及び0.1mg/kgの用量でCDP435を用いて有意に低下した(図13)。
Claims (16)
- 配列gH11(配列番号11)を含む重鎖及び配列gL3(配列番号13)を含む軽鎖を有する、ヒトIL−17に対する特異性を有する中和抗体。
- 配列番号16で与える配列を含む重鎖及び配列番号18で与える配列を含む軽鎖を有する、ヒトIL−17に対する特異性を有する中和抗体。
- 配列番号16で与える配列を含む重鎖及び配列番号18で与える配列を含む軽鎖を有し、且つ2個のエフェクター分子が結合し、エフェクター分子が1つ又は複数のポリマーを含む、ヒトIL−17に対する特異性を有する中和抗体。
- 1個のエフェクター分子がCLの鎖間システインと結合しており、且つ1個のエフェクター分子がCH1の鎖間システインと結合している、請求項3に記載の中和抗体。
- CLの鎖間システインが(カバットの番号処理によって)軽鎖の位置214に存在し、且つCH1の鎖間システインが(カバットの番号処理によって)重鎖の位置233に存在する、請求項4に記載の抗体。
- CLの鎖間システインが(配列の番号処理によって)軽鎖の位置218に存在し、且つCH1の鎖間システインが(配列の番号処理によって)重鎖の位置222に存在する、請求項4又は請求項5に記載の抗体。
- 1つ又は複数のポリマーがメトキシポリエチレングリコール又はポリエチレングリコールである、請求項6に記載の中和抗体。
- 請求項1から7までのいずれか一項に記載の抗体の重鎖及び軽鎖をコードする単離DNA。
- 請求項9に記載の1つ又は複数のDNA配列を含むクローニング又は発現ベクター。
- 配列番号19で与える配列を含む、請求項10に記載のベクター。
- 請求項10又は請求項11に記載の1つ又は複数のクローニング又は発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項12に記載の宿主細胞を培養すること、及び抗体を単離することを含む、請求項1から8までのいずれか一項に記載の抗体を生成するための方法。
- 1つ又は複数の薬剤として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と組み合わせて、請求項1から8までのいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物。
- 他の活性成分をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 感染(ウイルス、細菌、真菌及び寄生虫)、感染と関係があるエンドトキシンショック、関節炎、慢性関節リウマチ、喘息、骨盤内炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、ペーロニー病、小児脂肪便症、胆嚢疾患、毛巣疾患、腹膜炎、乾癬、血管炎、外科的癒着、脳卒中、I型糖尿病、ライム関節炎、髄膜脳炎、中枢及び末梢神経系の免疫仲介炎症障害、他の自己免疫障害、膵炎、(外科手術による)外傷、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、癌、心臓疾患、血管内凝固、骨再吸収、骨粗しょう症、歯周炎、低塩酸症及び痛みからなる群から選択される病的障害の治療において使用するための、請求項1から8までのいずれか一項に記載の抗体又は請求項14若しくは請求項15に記載の医薬組成物。
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