KR102325240B1 - 고체 형태의 약학 조성물의 재형성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이하의 연속 단계
(i) 용기 내부의 압력이 0.5 Pa 내지 1.2 x 105 Pa의 초기 압력(pi)인 밀봉 용기에 고체 형태의 약학 조성물을 제공하는 단계;
(ii) 제1 시점(t0)에서 상기 밀봉 용기 안에 용매를 도입하고 상기 용기 내부의 생성 압력(pr)을 제어된 시간(Δt1) 동안 유지하는 단계; 및
(iii) 제2 시점(t2)에서 완전한 재형성까지 상기 용기 내부의 압력을 상기 생성 압력(pr)보다 높은 제어 압력(p2)까지 증가시키는 단계
를 포함하는, 고체 형태의 약학 조성물의 재형성 방법에 관한 것이다.

Description

고체 형태의 약학 조성물의 재형성 방법{PROCESS FOR RECONSTITUTION OF A SOLID FORM OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 고체 형태의 약학 조성물의 재형성 방법에 관한 것이다.
어떤 유형의 약학적 활성 성분은 차후 소화계에 의한 변화로 인하여 경구 투여될 수 없으므로 일반적으로 비경구로, 예컨대 정맥내 또는 피하 투여된다. 이러한 경우, 이들 약학적 활성 성분은 액체 형태로 투여되어야 한다. 이것은 특히 크고 복잡한 분자인 항체 및 다른 단백질 및 특정 화학 물질의 경우에 그러하다. 그러나, 항체 및 다른 큰 약학적 활성 성분은 빈번히 수성 환경에서 안정성이 불량하여, 약학 조성물의 보관 수명을 허용할 수 없는 값까지 떨어뜨릴 수 있다.
따라서, 안정성, 보관성 및 운반 용이성 면에서, 환자에의 투여 직전에 용매를 이용하여 재형성될 수 있는 고체 형태의 약학 조성물을 제조하는 것이 더 유리할 수 있다. 예컨대 주입을 통해 액체 형태로 투여되어야 하는 고체 형태의 약학 조성물은 허용가능한 용매 조성물을 이용하여 즉석에서 용해되어 주입용 용액을 생성할 수 있어야 한다. 고체 형태의 약학 조성물은 분말, 냉동 건조된 (또는 동결건조된) 조성물, 분무 건조된, 분무 냉동 건조된, 진공 건조된 또는 초임계 유체로 건조된 조성물을 포함한다.
재형성 단계는 재형성 과정의 복잡성에 따라 환자, 친족, 간호사 또는 전문 의료진에 의해 수행될 수 있다. 일반적으로, 간단하고 재현가능하여 전문 의료진을 필요로 하지 않는 재형성 과정을 이용하는 것이 바람직하다. 이것은 특히 만성 질환을 치료하는 경우에 그러하다.
이러한 재형성은 일부 특정 조성물에 대해서는 간단하고 수초 정도로 짧을 수 있지만, 일부 다른 조성물을 재형성하는 데에는 수십분이 걸릴 수 있다. 복잡한 일련의 단계들을 수반하는 긴 재형성 시간은 상기 프로토콜 준수를 종종 저해하여, 최종적으로는 잘못된 용량을 투여할 수 있고 심지어 치료 결과에 영향을 줄 수도 있다.
이렇게 어렵고/어렵거나 오래 걸리는 고체 재형성은 일반적으로 용매에 대한 불량한 습윤성 및/또는 높은 최종 점도를 공통점으로 한다. 다른 빈번한 문제는, 조심스러운 재형성을 위하여 더 많은 시간과 주의를 필요로 하는, 거품, 기포의 형성, 재형성된 약학 조성물의 표면에서의 크라운의 발생, 불량하게 습윤될 수 있는 응집체이다.
이것은 단클론 항체, 다클론 항체, 특정 재조합 단백질 또는 폴리펩티드, 스테로이드 호르몬 및 항생제와 같은 큰 화학 물질과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 특히 고농도의 큰 분자를 포함하는 약학 조성물의 경우에 그러하다. 또한, 투여할 부피를 최소화하기 위하여 주사용 제제에 통상 그러한 바와 같이, 고체 형태로 가공하는 동안 원래 제거된 것보다 더 적은 부피의 용매를 이용하여 재형성을 실시하는 경우에 그러하다.
이에 관해서는, 주입용 건조 분말의 재형성 시간에 영향을 주는 인자를 개시하고 이들을 내인성 및 외인성 인자로 분류한 문헌(Pradip Hiwale 등의 [1])을 참조할 수 있다.
어느 경우에도 고체 형태의 약학 조성물의 가장 보편적인 수동적 재형성 방법은 일반적으로 이하의 단계를 필요로 한다: 제1 용기로부터 용매를 회수하고, 이것을 고체 형태의 약학 조성물을 함유하는 제2 용기에 주입하고, 상기 액체를 제2 용기내에서 균질화하여 거품 및/또는 건조 응집체를 제거하고, 재형성된 약학 조성물을 제2 용기로부터 빼내어 투여한다.
상기 언급한 이들 단계들 각각은 바늘 또는 스파이크를 포함하는 몇몇 주요 조작 및 소정 과정의 달성을 필요로 할 수 있다.
적용되는 조작 단계들 및 약학 조성물에 따라, 재형성 과정은 긴 재형성 시간, 용매가 도달하기 어려운 겔 존 또는 건조 덩어리의 존재, 공기/액체 계면에서 환 부분에만 한정된 또는 전체 부피에서의 포획된 공기 기포 또는 거품의 존재, 및/또는 재형성 시간의 큰 변동을 야기할 수 있는데, 이들 각각은 약학 조성물의 재형성에 허용불가능할 수 있다.
정확한 재형성을 보장하고 약학 조성물에 대한 사용자마다의 재형성 편차를 감소시키기 위하여, 약물 제조업자는 사용자에게 "사용 지침" 전단을 제공하여 사용자에게 재형성 방법을 안내한다.
대부분의 경우, 상기 방법은, 최종 인출 이전에, 통상의 용매 전달 단계 및 균질화를 위해 몇차례 삽입되는 교반/스월링(swirling) 그리고 고체의 습윤을 위한 침강 및 완전한 용해가 달성될 때까지 재수화의 관찰 단계들을 포함한다. "할 것", 또는 "하지 말 것"에 대한 권장사항이 있을 수 있다.
또한, 약물 제조업자는 사용자의 훈련을 권장할 수 있는데, 그 사용자는 전문가 또는 환자 또는 친족이거나 또는 심지어 재형성을 전문가에 한정할 수 있다.
일부 동결건조된 약학 조성물의 경우 완전 재형성 시간은 30분이나 길게 소요될 수 있다.
US 2011/0155620호는 약학 조성물의 분말로 채워진 바이알 안의 높은 또는 중간의 진공 압력(예컨대 100 Pa 내지 6 x 104 Pa)이 보관 동안 조성물의 안정화를 돕고, 재형성 동안 용매의 인입을 용이하게 하며, 용기의 밀폐 온전성을 입증하고, 재형성 과정을 가속시킬 수 있으며, 거품의 생성을 제한한다고 개시한다.
WO 00/07539호는 용기 안에 용매를 도입하기 전에 용기 내부의 압력과 대기압을 평형화하여 발포를 감소시킬 수 있고, 이러한 식으로, 용매가 더 적은 힘으로 더 낮은 점도에서 용기로 들어간다고 교시한다.
그러나, 상기 언급한 기술에도 불구하고, 투여용 약학 조성물의 재형성은 시간과 다른 특징 면에서 과제로 남아있다고 여겨진다. 따라서, 업계에서는 고체 형태의 약학 조성물에 대한 재형성 방법을 더 개선하는 것이 여전히 필요하다.
본 발명의 목적은, 더 짧은 시간에 보다 재현가능한 방식으로 재형성이 가능하고 재형성 후 액체 조성물 중의 기포 및/또는 불용성 고체 또는 겔의 존재를 제한하는, 업계에 공지된 방법보다 더 간단한 고체 형태 약학 조성물의 재형성 방법을 제공하는 것이다.
그 목적을 위해, 본 발명은 이하의 연속 단계
(i) 용기 내부의 압력이 0.5 Pa 내지 1.2 x 105 Pa의 초기 압력(pi)인 밀봉 용기에 고체 형태의 약학 조성물을 제공하는 단계;
(ii) 제1 시점(t0)에서, 상기 밀봉 용기 안에 용매를 도입하고 상기 용기 내부의 생성 압력(pr)을 제어된 시간(Δt1) 동안 유지하는 단계; 및
(iii) 제2 시점(t2)에서, 완전한 재형성까지 상기 용기 내부의 압력을 상기 생성 압력(pr)보다 높은 제어 압력(p2)까지 증가시키는 단계
를 포함하는, 고체 형태의 약학 조성물의 재형성 방법을 제공한다.
한 실시양태에 따르면, 본 방법은 단계(ii) 후 및/또는 단계(iii) 후, 용매와 약학 조성물을 혼합하는 단계를 더 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 상기 혼합은 용매 및 약학 조성물의 유체 재순환에 의해 및/또는 기계적 혼합에 의해 수행된다.
한 실시양태에 따르면, 용매와 약학 조성물의 상기 기계적 혼합은 수직 위치에 대하여 용기를 기울인 상태로 용기를 회전시킴으로써 수행된다.
단계(i) 전에 용기 내부의 압력은 상기 초기 압력(pi)으로 조절될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 용기내 초기 압력(pi)은 0.5 Pa 내지 5 x 104 Pa이다.
한 실시양태에 따르면, 단계(iii)에서 용기내에 설정되는 압력(p2)은 1 x 104 Pa 내지 1.5 x 106 Pa이다.
한 실시양태에 따르면, 고체 형태의 약학 조성물은 동결 건조된 형태의 약학 조성물이다.
그렇지 않으면, 고체 형태의 약학 조성물은 분말일 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 용매는 고체 형태의 약학 조성물을 향한 제트로서 용기에 도입된다.
본 방법은 단계(iii)에서 제어 압력(p2)에 도달한 후 완전한 재형성 전에 용기 내부의 압력을 더 증가시키는 추가의 단계(iv)를 더 포함할 수 있다.
본 방법은 단계(iii)에서 제어 압력(p2)에 도달한 후 완전한 재형성 전에 용기가 복수의 압력 사이클을 거치는 추가의 단계(v)를 더 포함할 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 용기 내부의 초기 압력(pi)은 0 내지 6 x 104 Pa이고 단계(ii)에서의 제어 시간(Δt1)은 10초 내지 2분이다. 본 방법은 단계(iii) 후 유체 재순환 및/또는 기계적 혼합에 의해 용매와 약학 조성물을 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 첨부 도면에 기초하여 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다:
- 도 1A 내지 1C는 실시예 1의 결과를 얻기 위해 사용되는 셋업을 개략적으로 도시한 것이다.
- 도 2A 내지 2D는 본 발명에 따른 방법의 상이한 실시양태들을 나타낸 것으로, x축은 시간을 나타내고 y축은 약학 조성물을 포함하는 용기 내부의 압력을 나타낸다. 이들 그래프는 선형 세그먼트로 도시되어 있으나, 압력 변동은 특히 재형성 동안 수반되는 상이한 압력들 사이의 전이 동안 비선형 방식으로 변화될 수 있다.
ㆍ도 2A는 본 발명의 한 실시양태에 따른 재형성 방법의 타임 프레임의 한 예를 나타낸 것이다.
이 재형성 방법은 용기에 용매를 도입하는 개시에 상응하는 시간(t0)에 시작되는 것으로 간주된다.
용매 도입 직전에, 용기 내부의 압력은 초기 압력(pi)이다.
상기 압력은, 보관 압력(ps)이라 불리는, 이전 단계 동안의 용기내 압력일 수 있다.
그렇지 않으면, 도 2B에 도시된 바와 같이, 보관 동안의 용기 내부의 압력은 pi와 다른(더 높거나 더 낮은) 압력 ps일 수 있고 상기 압력은 재형성 방법의 개시 조금 전에 pi로 설정된다.
용기내 용매의 도입은 압력을 약간 변화시키는 효과를 가지므로 생성 압력을 pr이라 일컫는다.
이 생성 압력은 정확하게 정량할 것을 필요로 하지 않으나, 상기 생성 압력(pr)은 소정 시간(Δt1) 동안 유지되어야 한다.
재형성이 아직 완료되지 않은 시간인 t0 + Δt1에 상응하는 소정 시간(t2)에서, 용기 내부의 압력은 pi 및 pr보다 큰 압력 p2로 증가된다.
용기 내부의 압력은 완전한 재형성이 관찰될 때 (시간 trec)까지 압력 p2에서 유지된다. 시간(trec) 후, 재형성된 조성물을 용기로부터 회수할 수 있다.
ㆍ도 2B는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 재형성 방법의 타임 프레임의 한 예를 나타낸 것이다.
도 2A의 방법에 비하여, 도 2B의 방법은, p2에서 소정 시간 후 약학 조성물의 완전한 재형성이 관찰되기 전에, 용기 내부의 압력을 압력(p3)으로 더 증가시키는 추가의 단계를 포함한다.
ㆍ도 2C는 압력 p2를 적용한 후 압력 p3를 적용하기 전에 연속적인 압력 증감을 포함하는 압력 사이클을 포함하는 재형성 방법의 타임 프레임의 한 예를 나타낸 것이다.
ㆍ도 2D는, 압력 p3로의 압력 증가가 후속되는 압력 p2로부터의 압력 감소를 하나만 포함하는, 도 2C에 도시된 타임 프레임의 변화를 나타낸 것이다.
- 도 3은, WFI의 도입 후 생성 압력이 용기 내에서 유지되는 시간의 함수로서, WFI에 의한 항체의 PEG화 단편의 동결건조 제제(세르톨리주맙 페골)의 재형성 시간을 나타낸 것이다.
- 도 4A 내지 4E는, 용기 내부의 상이한 초기 압력에 대하여, WFI의 도입 후 생성 압력이 용기 내에서 유지되는 시간의 함수로서, WFI에 의한 항체의 PEG화 단편의 동결건조 제제(세르톨리주맙 페골)의 재형성 시간을 나타낸 것이다.
- 도 5는 WFI에 의한 항체의 PEG화 단편의 동결건조 제제(세르톨리주맙 페골)의 재형성 시간간 비교를 나타낸 것이다:
(a) 실시예 3에 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 재형성 방법;
(b) US 2011/0155620호에 따른, 재형성이 완료될 때까지 용매 도입 및 스월링을 통해 진공을 유지하는 재형성 방법;
(c) 포장에 제공된 사용 지침서에 따른 재형성 방법.
- 도 6A는 재형성 이전의 3개의 세르톨리주맙 페골(Cimzia®)의 바이알을 도시한 것이다. 이후 도 5에 개시된 세 재형성 방법에 따라 재형성된 바이알: (a) -좌측 바이알-, (b) -중앙 바이알-, (c) -우측 바이알-.
- 도 6B, 6C, 6D, 6E, 및 6F는 도 5에 나타낸 바와 같은 방법 (a) -좌측 바이알-, (b) -중앙 바이알-, 및 (c) -우측 바이알- 에 따른 재형성 과정 동안 상이한 시간에서의 바이알 내용물의 시각적 양태를 도시한 것이다.
배경기술 항목에서 확인된 문제들은 본원에서 고체 형태 약학 조성물의 재형성을 위한 신규한 방법의 제공에 의해 해결되었다.
따라서, 제1 실시양태에서 본 발명은 이하의 연속 단계
(i) 용기 내부의 압력이 초기 압력(pi)인 밀봉 용기에 고체 형태의 약학 조성물을 제공하는 단계;
(ii) 제1 시점(t0)에서, 상기 밀봉 용기 안에 용매를 도입하고 상기 용기 내부의 생성 압력(pr)을 제어된 시간(Δt1) 동안 유지하는 단계; 및
(iii) 제2 시점(t2)에서, 완전한 재형성까지 상기 용기 내부의 압력을 상기 생성 압력(pr)보다 높은 제어 압력(p2)까지 증가시키는 단계
를 포함하는, 고체 형태의 약학 조성물의 재형성 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용될 때 용어 "재형성" 또는 "고체 형태의 약학 조성물의 재형성"은 용매의 첨가에 의해 고체 형태의 약학 조성물을 액체 상태로 변환시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용될 때 "재형성 시간"은 상기 정의한 바와 같이 용매에 의해 고체 약학 조성물이 재형성을 거치는 데 필요한 시간을 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "고체 형태"의 약학 조성물은 분말, 분무 건조 조성물 또는 동결 건조(또는 냉동 건조) 조성물이다.
본원에서 사용될 때 "완전한 재형성"은 용기내 약학 조성물의 90%, 또는 이와는 다르게 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%가 액체 상태인 상태를 의미한다.
본원에서 사용될 때 "용기"는 약학 조성물을 함유, 저장, 운반 또는 폐기하기 위해 사용되는 물품을 의미한다. 제약 산업에서 널리 사용되는 용기의 유형은 바이알이지만, 당업자는 이러한 목적에 적합한 다른 수단을 제공할 수 있다.
본원에서 사용될 때 용어 "용매"는 용질을 용해시켜 용액으로 하는 물질이다. 적합한 용매는 예컨대 약학 조성물의 재형성을 위한 용매로서 널리 사용되는 주사용수(WFI)를 포함한다. 그러나, 용매는 인산염, 히스티딘, 아세트산염, 시트르산염, 숙신산염 또는 락트산염 완충액과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 주사가능한 용액에 통상적으로 사용되는 적합한 완충 용액을 포함할 수 있다. 다른 경우 완충액은 필수적이지 않을 수 있으며 염수 용액 또는 예컨대 5% 덱스트로스 용액, 생리식염수 및 정균수도 업계에 사용되는 통상적인 용매이다.
일반적으로, 고체 형태의 약학 조성물을 함유하는 용기는 보관 또는 수송 동안 약학 조성물의 살균성을 유지하기 위하여 밀봉된다. 예컨대, 바이알은 종종 격막에 의해 밀폐되고 크림프로 밀봉된다. 본 발명의 한 실시양태에서 약학 조성물을 재형성하기 위한 용매는 격막을 뚫고 들어가는 바늘 또는 스파이크에 의해 주입된다. 별법으로는, 바이알 어댑터 및/또는 정지 콕 또는 적절한 밸브를 포함하는 복합 주사기 어댑터 또는 당업자에게 공지된 다른 수단과 같이 용기 내부의 압력에 실질적으로 영향을 주지 않고 용매를 도입하는 임의의 다른 방법도 이용될 수 있다.
특정 실시양태에 따르면, 초기 압력(pi)은 0.5 Pa 내지 1.2 x 105 Pa이다. 별법으로, pi는 5 x 103 Pa 내지 1 x 105 Pa, 1 x 104 Pa 내지 8 x 104 Pa, 2 x 104 Pa 내지 7 x 104 Pa, 3 x 104 Pa 내지 6 x 104 Pa 또는 4 x 104 Pa 내지 5 x 104 Pa이다. 예컨대, 고체 형태가 동결 건조 조성물인 경우, 이것은 동결 건조에 의해 얻어질 수 있고 용기 내부의 압력은 동결 건조 조성물의 보관을 고려하여 소정 압력으로 설정되어 있을 수 있다. 이 압력은 본 발명 방법의 개시에 적합할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태에서, pi는 0.5 Pa 내지 2 x 104 Pa, 그렇지 않으면 0.5 Pa 내지 1 x 104 Pa, 10 Pa 내지 1 x 104 Pa, 100 Pa 내지 1 x 104 Pa, 100 Pa 내지 1 x 103 Pa, 100 Pa 내지 5 x 103 Pa 또는 2 x 103 Pa 내지 1 x 104 Pa 또는 5 x 103 Pa 내지 1 x 104 Pa이다. 다른 경우, 용기는 더 고압 또는 더 저압으로 설정될 수 있으므로, 다른 실시양태에서 pi는 3 x 104 Pa 내지 6 x 104 Pa, 그렇지 않으면 4 x 104 Pa 내지 5.5 x 104 Pa, 또는 4.75 x 104 Pa 내지 5.5 x 104 Pa이다.
이와는 다르게, 그 보관 동안 용기 내부의 압력(ps)은 재형성 방법의 제1 단계에 바람직한 초기 압력(pi)과 다를 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시양태에서 용기 내부의 압력은 재형성 공정의 시작 전에 초기 압력(pi)으로 설정된다. 용기 내부의 압력은 예컨대 용기 안으로 공기 부피를 주입하거나 흡입함으로써 설정될 수 있다.
본 발명은 대기압 미만인 초기 압력(pi)(즉, 대략 1 x 105 Pa)으로 한정되지 않으며 초기 압력이 대기압 또는 1 x 105 Pa 초과인 용기에 넣어지는 고체 약학 조성물에도 적용될 수 있다.
용기에 특정 부피의 용매를 도입한 결과로서, 용기 내부의 압력이 약간 달라질 수 있다. 특히, 기체 부피는 감소하므로, 생성 압력(pr)은 pi에 대하여 증가하는 경향이 있고, 상기 도입되는 용매의 가능한 탈기가 생성 압력을 pi에 대하여 더욱 증가시킬 수 있다.
상기 생성 압력(pr)은 소정 시간(Δt1) 동안 용기 내부에서 유지된다.
이것은 용매의 도입 동안 용기의 기밀 밀봉을 유지할 것을 요한다.
특정 실시양태에 따르면, 용매는 고체 형태의 약학 조성물을 향하는 제트로서 도입된다.
본원에서 사용될 때 용어 "제트"는 스파이크 또는 바늘 구멍과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 작은 구멍 밖으로 강제되는 급격한 액체 스트림을 의미한다.
다른 실시양태에 따르면, 용매는 용기 벽을 향하는 제트로서 도입된다.
생성 압력(pr)은 각각의 약학 조성물에 따라 용매 도입 후 정해진 시간(Δt1) 동안 유지된다.
본 발명의 특정 실시양태에서 Δt1은 1초 내지 2분, 그렇지 않으면 2초 내지 1.5분 또는 1초 내지 1분, 그렇지 않으면 1초 내지 50초, 그렇지 않으면 15∼45초, 그렇지 않으면 20∼40초, 또는 20∼30초이다.
약학 조성물에 따라, 여전히 건조한 상태인 고체의 부분들로 용매를 끌어들이고 상대 압력 증가로 인한 기포를 포함하는 갇힌 공기의 부피를 감소시키는 최적의 시간(Δt1)이 존재한다.
따라서, 본 발명의 특정 실시양태에서, 단계(ii)의 제어되는 시간(Δt1)은, 용매의 도입으로부터 용기 내에 생성 압력이 유지되는 동안의 시간(Δt1)의 함수로서의 총 재형성 시간(trec)을 나타내는 곡선의 최소값에 상응하는 것으로 결정된다.
본 발명에 따른 재형성 방법의 한 이점은, 업계에 공지된 재형성 방법과 달리, 재형성 후 약학 조성물의 표면에 기포 크라운이 거의 또는 전혀 남지 않는 것이다. 이러한 기포 및/또는 거품의 제거는 용기로부터 사용가능한 조성물의 회수를 증가시키므로, 소정의 회수/투여량 목표를 위해 제조시 용기내 고체 형태 약학 조성물의 출발량을 낮출 것을 필요로 한다.
이 시간(Δt1) 후, 용기 내부의 압력은 상기 개시한 생성 압력(pr)보다 높은 압력(p2)으로 증가된다.
예컨대, 용매의 도입 후 용기 내부의 압력(pr)이 대기압 미만이면, 상기 압력(p2)은 대기압으로 설정될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, p2는 적어도 1.5 x pi이다.
예컨대, 초기 압력(pi)이 0.98 x 105 Pa과 같이 대략 약간 대기압 미만이고 p2가 주사기로 얻어질 수 있는 압력에 비해 매우 온건한 1.5 x 105 Pa인 경우, p2는 대부분의 환자의 상황에서 (즉, 약 1 x 105 Pa의 국지 대기압 가정) 1.5 x pi를 넘는다. 그렇지 않으면, 초기 압력(pi)이 0.3 x 105 Pa이고 p2가 대기압인 경우, p2는 대부분의 환자의 상황에서 (즉, 약 1 x 105 Pa의 국지 대기압 가정) 3 x pi를 초과한다. 다른 실시예에서, 초기 압력(pi)이 100 Pa이고 p2가 대기압인 경우, p2는 대부분의 환자의 상황에서 (즉, 약 1 x 105 Pa의 국지 대기압 가정) 약 1000 x pi이다. 또 다른 실시예에서, 초기 압력(pi)이 동결 건조된 통상의 제약 용기에서 용이하게 달성되는 10 Pa이고 p2가 대기압인 경우, p2는 용이하게는 대부분의 환자의 상황에서 (즉, 약 1 x 105 Pa의 국지 대기압 가정) 약 1 x 104 x pi이다.
이 증가된 압력(p2)은 고체 형태 약학 조성물의 완전한 재형성이 달성될 때까지 유지된다.
재형성된 조성물은 즉시 사용되거나 또는 적합한 조건에서 단시간동안 보관될 수 있다.
임의로, 본 발명의 다른 실시양태에서 재형성 방법은 용매와 약학 조성물을 혼합하는 추가의 단계를 포함한다.
상기 혼합은 용매에 의한 약학 조성물의 재형성을 촉진할 수 있으며 또한 추가의 기포를 파쇄할 수 있다. 그러므로, 이 추가의 단계는 재형성 시간을 더 감소시키고 및/또는 상부의 거품환을 감소시킬 수 있으며 및/또는 기포를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, 상기 혼합은 용매와 약학 조성물의 유체 재순환에 의해 수행될 수 있다. 이러한 유체 재순환은 용기내 혼합물의 흡입 및 배출에 의한 유체의 이동을 의미한다. 이 혼합 방법은 혼합물의 점도가 150 센티푸아즈 미만, 100 센티푸아즈 미만, 90 센티푸아즈 미만, 80, 70 또는 60 센티푸아즈 미만, 바람직하게는 50 센티푸아즈 미만과 같이 낮은 경우 및/또는 고체 형태가 유체 재순환 시스템을 막지 않는 경우 효율적이다.
그러나, 혼합물의 점도가 높은 경우 또는 고체 형태의 건조 응집체가 이러한 유체 재순환의 실시를 어렵게 하는 경우에는, 대신에, 중력, 용기 내부에 도입되는 이물질의 이동 또는 가속으로 인하여, 혼합물이 용기 내부에서 이동하여 전단되도록 기계적 혼합에 의해 혼합을 수행하는 것이 효율적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 다른 실시양태에서, 용매 중 약학 조성물의 혼합 단계는 기계적 혼합에 의해 수행된다.
예컨대, 수직 위치로부터 기울어진 각도에서 용기를 회전시키거나 용기를 스월링하는 것은 기계적 혼합 방법이다. 회전은 연속식 또는 불연속식일 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 용매와 약학 조성물을 혼합하는 단계는 유체 재순환과 기계적 혼합의 조합이며, 상기 조합은 동시에 및/또는 임의의 순서로 별도로 수행된다.
특정 실시양태에서, 이러한 혼합 단계는 용기에 용매를 도입한 후 용기 내부에서 압력을 p2로 증가시키기 전에 수행할 수 있다. 이와는 다르게, 상기 혼합 단계는 용기 내부의 압력이 p2로 증가된 후 수행될 수 있다. 또 다른 특정 실시양태에서 혼합 단계는 압력이 p2로 증가되기 전 및 후에 수행될 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명에 따른 방법의 단계들은 수동으로 실시될 수 있거나, 또는 별법으로 상기 방법은 자동화된 장치 또는 시스템으로 수행될 수 있다.
추가의 실시양태에서는 본 발명의 임의의 실시양태에 따른 방법에서 p2에서의 소정 시간 후 약학 조성물의 완전한 재형성 전에 용기 내부의 압력을 압력 p3로 더 증가시키는 추가의 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, pi 및 pr이 대기압 미만, 즉 1 x 105 Pa 미만이고, p2가 대기압이면, p3는 1.5 x 105 Pa 내지 1.5 x 106 Pa일 수 있다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, p3는 적어도 1.5 x p2이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서는, 본 발명의 임의의 실시양태에 따른 방법에서의 연속적인 압력 증가 및 감소를 포함하는 압력 사이클이, 압력 p2로 증가한 후 압력 p3로 증가하기 전에 적용된다. 이러한 추가의 압력 사이클은 대부분의 잔존 기포 및/또는 거품의 제거에 도움이 된다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 이들 압력 사이클은 동시에 및/또는 그렇지 않으면 혼합과 함께 적용된다. 실제로, 압력 변화 및 혼합은 기포의 합체 및 제거에 유리하다.
본 발명에 따른 방법의 다른 실시양태들의 이해를 더 돕기 위하여, 도 2A 내지 2D가 포함되었다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 용매의 도입으로부터 얻어지는 압력이 소정 시간(Δt1) 동안 유지된 후 증가한다면 다른 타임 프레임도 가능하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 재형성되는 고체 형태 약학 조성물은 동결 건조 조성물이다.
다른 실시양태에서 상기 고체 형태 약학 조성물은 재조합 단백질, 항체 또는 스테로이드 호르몬과 같은 생물학적 모이어티를 포함한다. 추가의 특정 실시양태에서 상기 생물학적 모이어티는 단클론 항체, 다클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
본원에서 사용될 때 용어 "항체" 또는 "항체들"은 단클론 또는 다클론 항체를 의미한다. 본원에서 사용될 때 용어 "항체" 또는 "항체들"은 업계에 공지된 바와 같은 재조합 기술에 의해 생성되는 재조합 항체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. "항체" 또는 "항체들"은 임의 종, 특히 포유동물 종의 항체, 이를테면 IgA1, IgA2, IgD, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgG4 IgE 및 IgM 및 이의 변형된 변이체를 포함하는 임의의 이소타입의 인간 항체, 예컨대 침팬지, 개코 원숭이, 레서스 원숭이 또는 사이몰거스 원숭이와 같은 비인간 영장류 항체; 예컨대 마우스, 래트 또는 래빗에서 유래하는 설치류 항체; 염소 또는 말 항체; 및 (예컨대 NanobodiesTM와 같은 라마 또는 낙타에서 유래하는) 카멜리드 항체 및 이의 유도체; 또는 닭 항체와 같은 조류의 항체 또는 상어 항체와 같은 어류의 항체를 포함한다. 용어 "항체" 또는 "항체들"은 또한 1 이상의 중쇄 및/또는 경쇄 항체 서열의 제1 부분이 제1 종에서 유래하고 중쇄 및/또는 경쇄 항체 서열의 제2 부분이 제2 종에서 유래하는 "키메라" 항체를 의미한다. 본원에서 주목되는 키메라 항체는 비인간 영장류(예컨대 개코 원숭이, 레서스 원숭이 또는 사이몰거스 원숭이와 같은 구대륙 원숭이)에서 유래하는 가변적 도메인 항원 결합 서열 및 인간 불변 부위 서열을 포함하는 "영장류화된" 항체를 포함한다. "인간화된" 항체는 비인간 항체에서 유래하는 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 대부분, 인간화된 항체는, 수용체의 초가변 영역으로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화성 및 활성을 갖는 마우스, 래트, 래빗, 닭 또는 비인간 영장류와 같은 비인간 종(공여체 항체)의 초가변 영역 [또는 상보성 결정 영역(CDR)]으로부터의 잔기로 대체된 인간 항체(수용자 항체)이다. 대부분의 경우 CDR의 외부, 즉 골격 영역(FR)에서의 인간 (수용체) 항체의 잔기는 상응하는 비인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화된 항체는 수용체 항체 또는 공여체 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 더 개선하도록 이루어진다. 인간화는 인간에서 비인간 항체의 면역원성을 감소시키므로, 인간 질환의 치료에 항체의 적용을 가능하게 한다. 인간화된 항체 및 이것을 생성하는 몇몇 상이한 기술들은 업계에 잘 알려져 있다. 용어 "항체" 또는 "항체들"은 또한 인간 항체를 의미하며, 이것은 인간화에 대한 대안으로서 제조될 수 있다. 예컨대, 면역화시 내인성 뮤린 항체가 생성되지 않았을 때 인간 항체의 전체 레퍼토리를 생성할 수 있는 형질전환 동물(예컨대, 마우스)을 생성할 수 있다. 예컨대, 키메라 및 생식선 돌연변이 마우스에서 항체 중쇄 결합 영역(JH) 유전자의 동종 결실이 내인성 항체 생성을 완전히 억제하는 것이 개시되었다. 이러한 생식선 돌연변이 마우스에 인간 생식선 면역글로불린 유전자 어레이의 이동은, 특정 항원으로 인간 생식선 면역글로불린 유전자를 갖는 형질전환 동물을 면역화할 때, 상기 항원에 대하여 특이성을 갖는 인간 항체를 생성한다. 이러한 형질전환 동물을 제조하기 위한 기술 및 이러한 형질전환 동물로부터 인간 항체를 단리 및 생성하는 기술은 업계에 공지되어 있다. 그렇지 않으면, 예컨대 마우스와 같은 형질전환 동물에서, 마우스 항체의 가변 영역을 코딩하는 면역글로불린 유전자만이 상응하는 인간 가변 면역글로불린 유전자 서열로 대체된다. 항체 불변 영역을 코딩하는 마우스 생식선 면역글로불린 유전자는 불변으로 남아있다. 이러한 식으로, 형질전환 마우스의 면역계에서 항체 이펙터 기능 및 결과적으로 B 세포 발달은 실질적으로 불변이며, 이것은 생체내에서 항원 도전에 대한 항체 반응의 개선을 유도할 수 있다. 목적으로 하는 특정 항체를 코딩하는 유전자가 이러한 형질전환 동물에서 단리되었으면, 완전 인간 항체를 얻기 위하여 불변 영역을 코딩하는 유전자는 인간 불변 영역 유전자로 대체될 수 있다. 시험관내에서 인간 항원/항체 단편을 얻는 다른 방법은 파지 디스플레이 또는 리보솜 디스플레이 기술과 같은 디스플레이 기술에 기초하며, 이때 공여체의 면역글로불린 가변 (V) 도메인 유전자 레퍼토리에서 유래하거나 또는 적어도 일부 인공적으로 생성되는 재조합 DNA 라이브러리가 사용된다. 인간 항체를 생성하기 위한 파지 및 리보솜 디스플레이 기술은 업계에 잘 공지되어 있다. 인간 항체는 또한 단리된 인간 B 세포로부터 생성될 수 있으며 이것은 해당 항원으로 생체외에서 면역이 된 후 융합되어 하이브리도마를 생성하고 이것은 이후 최적의 인간 항체를 위해 선별될 수 있다. 본원에서 사용될 때 용어 "항체" 또는 "항체들"은 또한 무당화 항체를 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "항체" 또는 "항체들"은 또한 항체 단편을 의미한다. 항체 단편은 업계에 공지된 바와 같은 1 이상의 중쇄 또는 경쇄 면역글로불린 도메인을 포함하고 항원에 결합한다. 본 발명에 따른 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 및 scFv 단편; 및 이중체; 삼중체; 사중체; 미니체; sdAbs, VHH 및 VNAR 단편과 같은 도메인 항체(dAbs); 단일쇄 항체; Fab-Fv 또는 Fab-Fv-Fv 작제물을 포함하나 이에 한정되지 않는, 항체 단편 또는 항체로부터 형성된 이중특이, 삼중특이, 사중특이 또는 다중특이 항체를 포함한다. 상기 정의된 바와 같은 항체 단편은 업계에 공지되어 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 항체는, 모두 정맥 주사 후 상응하는 비변성 단백질보다 혈중 반감기가 실질적으로 더 긴 것으로 알려진, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌글리콜) 및 폴리(프로필렌글리콜)의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리(비닐알콜), 폴리(비닐피롤리돈) 또는 폴리(프롤린)과 같은 수용성 폴리머와 같은 작용성 모이어티의 공유 결합에 의해 변형된 항체이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 폴리(에틸렌글리콜)(PEG) 모이어티와 같은 작용성 모이어티에 결합되는 항체이다. 한 특정 실시양태에서, 항체는 항체 단편이고 PEG 분자는 항체 단편에 위치하는 임의의 이용가능한 아미노산 측쇄 또는 말단 아미노산 작용기, 예컨대 임의의 유리 아미노, 이미노, 티올, 히드록실 또는 카르복실 기를 통해 결합될 수 있다. 이러한 아미노산은 항체 단편에서 자연적으로 발생하거나 또는 재조합 DNA 방법(예컨대 US 5,219,996호; US 5,667,425호; WO 98/25971호 참조)을 이용하여 단편 안으로 유전자 조작될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 Fab 단편은 작용성 모이어티의 결합이 가능하도록 그 중쇄의 C-말단에 하나 이상의 아미노산을 첨가함으로써 변형된다. 바람직하게는, 추가의 아미노산은 작용성 모이어티가 결합될 수 있는 하나 이상의 시스테인 잔기를 함유하는 변형된 경첩 영역을 형성한다. 2 이상의 PEG 분자를 결합시키기 위하여 다수의 부위가 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, PEG 분자는 본 발명의 항체 단편에 위치하는 1 이상의 시스테인 잔기의 티올기를 통해 공유 결합된다. 변형된 항체 단편에 결합된 각각의 PEG 분자는 상기 단편에 위치하는 시스테인 잔기의 황 원자에 공유 결합될 수 있다. 공유 결합은 일반적으로 이황화 결합 또는 특히 황-탄소 결합이다. 티올기가 결합 지점으로서 이용되는 경우, 적절히 활성화된 작용성 모이어티, 예컨대 말레이미드 및 시스테인 유도체와 같은 티올 선택성 유도체가 이용될 수 있다. 활성화된 PEG가 상기 개시한 바와 같은 PEG-변형 항체의 제조에서 출발 물질로서 사용될 수 있다. 활성화된 PEG는 α-할로카르복실산 또는 에스테르, 예컨대 요오도아세트아미드, 이미드, 예컨대 말레이미드, 비닐 술폰 또는 이황화물과 같은 임의의 티올 반응기를 포함하는 PEG일 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체 접합체는 2개의 말레이미드 분자와 2개의 PEG 분자를 포함할 수 있다. 출발 물질은 구입하거나 종래의 화학적 절차를 이용하여 시판되는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 특정 PEG 분자는 20K 메톡시-PEG-아민 및 M-PEG-SPA를 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 PEG화된 변형 Fab 항체이다. 즉, 예컨대 EP 0948544호에 개시된 방법에 따라 PEG(폴리(에틸렌글리콜))이 여기에 공유 결합되어 있다. 한 실시예에서 PEG는 경첩 영역에서 시스테인에 결합된다. 다른 실시예에서, PEG 변형된 Fab 단편은 변형된 경첩 영역에서 단일 티올기에 공유 결합되는 말레이미드기를 가진다. 리신 잔기는 말레이미드기에 공유 결합될 수 있고 리신 잔기 상의 아미노기 각각에는 약 20,000 Da의 분자량을 갖는 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 폴리머가 결합될 수 있다. 따라서, Fab 단편에 결합된 PEG의 총 분자량은 약 40,000 Da일 수 있다.
다른 실시양태에서, 작용성 모이어티는 PEG이고 WO 98/25971호 및 WO 04/72116호에 개시된 방법을 이용하여 결합됨으로써, 리신-말레이미드기가 중쇄의 C-말단에 있는 시스테인 잔기에 결합되고, 리신 잔기의 각 아미노기는 이것에 공유결합된 약 20,000 Da의 분자량을 갖는 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 폴리머를 갖는다. 따라서, 항체에 결합된 PEG의 총 분자량은 약 40,000 Da이다.
다른 실시양태에서, 작용성 모이어티는 PEG이고 WO 98/25971호 및 WO 04/072116호에 개시된 방법에 의하여 F(ab)2 단편에 결합됨으로서, 리신-디말레이미드기가 각 Fab 중쇄의 C-말단에 있는 시스테인 잔기에 결합되고, 리신 잔기의 각 아미노기는 이것에 공유결합된 약 20,000 Da의 분자량을 갖는 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 잔기를 갖는다. 따라서, F(ab)2 항체에 결합된 PEG의 총 분자량은 약 40,000 Da이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체는 Fab' 항체 단편이고, 이것은 완전 인간형이거나 또는 인간화될 수 있고, 중쇄, 경쇄 또는 둘다에서 PEG화된다. 다른 실시양태에서, 완전 인간형이거나 또는 인간화될 수 있는 인간항체 단편은 하나 또는 두 중쇄 또는 하나 또는 두 경쇄 또는 중쇄와 경쇄 둘다에서 PEG화된다.
따라서, 특정 실시양태에서, 항체는 PEG-결합 항체(예컨대, PEG-결합 인간 항체)이고, 여기서 PEG는 시스테인 또는 리신 잔기에서 항체에 결합된다. 특정 실시양태에서, PEG화된 항체는 24 kD 이상의 유체역학적 크기를 가진다. 다른 실시양태에서, PEG는 어디에서나 크기가 20 kD 이상 60 kD 이하로 달라질 수 있다. 추가의 실시양태에서, PEG-결합 항체는 200 kD 이상의 유체역학적 크기를 가진다. 항체가 PEG 모이어티에 결합되어 있는 본 발명의 실시양태에서, PEG화된 항체는 PEG 모이어티가 부족한 항체에 비하여 증가된 생체내 반감기를 가질 수 있다.
용어 "페길레이션," "폴리에틸렌 글리콜" 또는 "PEG"는 커플링 또는 활성화 모이어티(예컨대, 티올, 트리플레이트, 트레실레이트, 아지리딘, 옥시란, 또는 바람직하게는 말레이미드 모이어티, 예컨대, PEG-말레이미드)에 의한 유도체화 또는 커플링제를 포함 또는 불포함하는 폴리알킬렌 글리콜 화합물 또는 이의 유도체를 포함한다. 다른 적절한 폴리알킬렌 글리콜 화합물은 말레이미도 모노메톡시 PEG, 활성화된 PEG 폴리프로필렌 글리콜, 또한 이하의 형태: 덱스트란, 콜로민산, 또는 다른 탄화수소계 폴리머의 하전된 또는 중성 폴리머, 아미노산의 폴리머, 및 비오틴 및 기타 친화성 시약 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
생체내에서 본 발명의 항체의 완전성 및 수명을 향상시키는 데 유용할 수 있는 다른 작용성 모이어티는 폴리펩티드를 포함한다. 예컨대, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 인간 혈청 알부민(HSA) 폴리펩티드를 포함하도록 변형될 수 있다. 이러한 항체 접합체는 비접합 항체 또는 항원 결합 단편에 비하여 증가된 안정성 및 증가된 혈청 반감기를 나타낼 수 있다. 예컨대, 특정 실시양태에서, HSA에 접합된 항체는 비접합 항체에 비하여 증가된 생체내 반감기를 나타낼 수 있다. HSA-접합된 항체의 반감기(tα- 또는 tβ-반감기)는 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 이상 증가될 수 있다. tα-반감기는 예컨대 0.25분 내지 12 시간 범위내일 수 있고, 한편 tβ-반감기는 예컨대 12∼48 시간 범위내일 수 있다. tα- 또는 tβ-밤감기는 바람직하게는 적어도 3일, 적어도 7일, 적어도 14일, 적어도 21일, 적어도 28일, 적어도 1 개월 또는 그 이상일 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 검출가능한 마커, 예컨대 방사성 동위원소, 효소, 염료 또는 비오틴 또는 다른 친화성 시약으로 표지함으로써 작용성 모이어티로 변형된 항체이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 치료제, 예컨대, 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종(예컨대, 111In 또는 90Y), 독소 성분(예컨대, 파상풍 톡소이드 또는 리시틴), 톡소이드 또는 화학요법제(U.S. 6,307,026호)에 접합시킴으로써 작용성 모이어티로 변형된 항체이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 조영제에 접합됨으로써 변형된 항체이다. 조영제는 용이한 분리 또는 검출을 위하여 예컨대 표지 모이어티(예컨대, 비오틴, 형광 모이어티, 방사성 모이어티, 히스티딘 또는 myc 태그 또는 다른 펩티드 태그)를 포함할 수 있다.
본 발명의 항체의 변형 또는 접합을 위한 작용성 모이어티의 추가의 예는 세포에 치명적인 (예컨대 세포를 사멸시키는) 임의의 제제를 포함하는 세로톡신 또는 세포독성 제제를 포함할 수 있다. 예는 콤브레스타틴(combrestatin), 돌라스타틴(dolastatin), 에포틸론(epothilone), 스타우로스포린(staurosporin), 마이탄시노이드(maytansinoid), 스폰기스타틴(spongistatin), 리족신(rhizoxin), 할리콘드린(halichondrin), 로리딘(roridin), 헤미아스테를린(hemiasterlin), 탁솔(taxol), 시토칼라신(cytochalasin) B, 그라미시딘(gramicidin) D, 에티듐 브로마이드(ethidium bromide), 에메틴(emetine), 미토마이신(mitomycin), 에토포시드(etoposide), 테노포시드(tenoposide), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 콜키신(colchicin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 디히드록시 안트라신 디온(dihydroxy anthracin dione), 미톡산트론(mitoxantrone), 미트라마이신(mithramycin), 악티노마이신(actinomycin) D, 1-데히드로테스토스테론(1-dehydrotestosterone), 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 프로카인(procaine), 테트라카인(tetracaine), 리도카인(lidocaine), 프로프라놀롤(propranolol), 및 푸로마이신(puromycin) 및 이의 유사체 또는 동족체를 포함한다.
접합에 유용한 작용성 모이어티는 엽산길항제(예컨대 아미노프테린(aminopterin) 및 메토트렉세이트(methotrexate)), 대사길항제(예컨대 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제(예컨대 메클로르에타민, 티오에파 클로르암부실, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 시클로토스파미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린(예컨대 다우노루비신(이전 명칭 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예컨대 닥티노마이신(이전 명칭 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 안트라마이신(AMC), 칼리케아미신 또는 두오카르마이신, CC-1065, 에네디엔(enedieyenes), 네오카르지노스타틴), 및 항유사분열 제제(예컨대 빈크리스틴 및 빈블라스틴)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다른 작용성 모이어티는 131I, 111In 및 90Y와 같은 착화된 방사성 핵종, Lu177, Bismuth213, Californium252, Iridium192 및 Tungsten188/Rhenium188, 211astatine; 또는 알킬포스포콜린, 토포이소머라아제 I 억제제, 탁소이드 및 수라민과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 약물을 포함할 수 있다.
추가의 작용성 모이어티는 단백질, 펩티드 및 효소를 포함한다. 해당 효소는 단백질 가수분해 효소, 가수분해 효소, 리아제, 이소머라제, 트랜스퍼라제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 해당 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드는 면역글로불린, 아브린, 리신 A, 슈도모나스 엑소톡신, 또는 디프테리아 톡신과 같은 톡신, 메이탄시노이드(예컨대 DM1, 그러나 이에 한정되지 않음), 인슐린과 같은 단백질, 종양 괴사 인자, α-인터페론, β-인터페론, 신경 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 또는 조직 플라스미노겐 활성화제, 혈전제 또는 항신생혈관제, 예컨대 엔지오스타틴 또는 엔도스타틴, 엔지오게닌, 겔로닌, 돌스타틴, 미세홈 결합제, 비스-이도-페놀 머스타드, 또는, 림포카인과 같은 생체 반응 조절인자, 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF), 과립구 집락 자극 인자(G-CSF), 신경 성장 인자(NGF) 또는 다른 성장 인자를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 작용성 모이어티는 예컨대 진단에 유용한 검출가능한 물질을 포함할 수 있다. 검출가능한 물질의 예는 여러가지 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질, 생체발광 물질, 방사성 핵종, (양전자 방출 단층촬영술에 사용하기 위한) 양전자 방출 금속, 및 비방사성 상자성 금속 이온을 포함한다. 진단제로서 사용하기 위한 항체에 접합될 수 있는 금속 이온에 대해서는 일반적으로 US 4,741,900호 참조. 적합한 효소는 서양고추냉이 과산화효소, 알칼리 포스파타아제, 베타 갈락토시다아제, 또는 아세틸콜린에스테라아제를 포함하고; 적합한 보결분자단은 스트렙트아비딘, 아비딘 및 비오틴을 포함하며; 적합한 형광 물질은 움벨리페론(umbelliferone), 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 및 피코에리트린을 포함하고; 적합한 발광 물질은 루미놀을 포함하며; 적합한 생체발광 물질은 루시퍼라제 및 에쿠오린을 포함하고; 적합한 방사성 핵종은 125I, 131I, 111In 및 99Tc를 포함한다.
이하 개시하는 실험 결과에 의해 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 재형성 방법은 업계에 공지된 다른 방법에 비하여 현저히 더 빠르다.
실제로, 특정 실시예에서, 본 발명에 따른 재형성 방법은 재형성 시간이 약 10분 이하인 반면, 다른 공지된 방법은 재형성 시간이 20분을 초과한다.
실험 결과
실시예 1
도 1A-1C는 고체 형태 약학 조성물이 격막(11) 및 금속 크림프(10)로 밀봉된 바이알(1)에 들어있는 본 발명의 특정 실시양태를 예시한 것이다. 이 경우, 도 1A에 도시된 바와 같이, 용매는 추후 바늘(20)이 부착되어 있는 주사기(2)를 이용하여 도입되며, 여기서 상기 바늘(20)은 용기(1)가 위를 향한 위치에서 상기 격막(11)을 통과한다.
상기 언급한 도 1A의 실시예에서, 용매는 또한 용매를 함유하는 주사기의 바늘을 고체 근처의 격막을 통해 똑바로 깊이 삽입하고 용매에 고압을 부여하여 용매를 바늘을 통해 고속으로 용기에 전달함으로써 얻어지는 적합한 제트로서 주입될 수 있다. 이후 용매 주입 동안 습윤된 고체는 환형 고체로서 또는 깨진 고체로서 관찰될 수 있다.
이 실시예에서, 초기 압력(pi) 및 용매 주입 후의 생성 압력(pr)은 대기압 미만이다. 이 실시예에서, 용매의 주입 후, 생성 압력(pr)을 유지하기 위하여 바늘 및 주사기를 바이알 안에 유지하여 임의의 누설 및 대기 공기 흡수를 방지한다. 따라서, 도 1B에 도시된 바와 같이, 용기내 p2를 대기압으로 설정하는 것은 대기로 연결된 중공 바늘(3)로 용기(1)의 격막을 뚫어 간단히 행할 수 있다.
도 1C에서, 본 발명의 실시양태 중 하나에 따른 방법은 고체 형태 약학 조성물과 용매를 기계적으로 혼합하는 추가의 단계를 포함한다. 이 경우 용기(1)를 약 45°로 기울이고 그 종축을 따라 회전시킨다. 상기 각도는 혼합물의 저전단 혼합에 기여하고 용기벽 상의 고체 형성물의 건조 부착시 습윤 용액의 침출에 기여하므로 건조 형태를 더 많이 회수하여 결과적으로 전체적인 회수율이 향상된다.
실시예 2
이 경우에서는 본 발명의 방법을 이용하여 동결건조된 세르톨리주맙 페골, 항체(Fab')의 PEG화 단편을 재형성하였다.
이하의 과정을 실시하는 경우 재형성 시간은 약 10분으로 단축되었다:
- 대략 600 Pa에서 바이알 중에 동결건조된 형태로 제약업자에 의해 시판되는 200 mg의 세르톨리주맙 페골의 제공;
- 생성된 부분 진공압을 방출하지 않고, 제트를 동결건조 케이크의 중심을 향하도록 하여, 20 게이지 바늘을 구비한 주사기로부터 주사용수(WFI)를 상방 위치의 바이알 안으로 빠르게 도입;
- 상방을 향한 위치로 방치;
- WFI 도입 개시로부터 20∼30초 후 바이알 내부의 압력을 대기로 방출;
- 바이알을 상방을 향한 위치로 하여 재형성 완료까지 대기.
본원에서 사용될 때 용어 "케이크"는 용기내 동결건조 과정에서 얻어지는 고체를 의미한다.
실시예 3
이 경우에서는 본 발명의 방법을 이용하여 동결건조된 세르톨리주맙 페골, 항체(Fab')의 PEG화 단편을 재형성하였다.
이하의 과정을 실시하는 경우 재형성 시간은 평균 8분으로 그리고 6분 정도로 낮게 감소되었다:
- 대략 600 Pa에서 바이알 중에 동결건조된 형태로 제약업자에 의해 시판되는 200 mg의 세르톨리주맙 페골의 제공;
- 생성된 부분 진공압을 방출하지 않고, 제트를 동결건조 케이크의 중심을 향하도록 하여, 1 인치 20 게이지 바늘을 구비한 주사기로부터 1 mL의 주사용수(WFI)를 상방 위치의 바이알 안으로 빠르게 도입;
- 상방을 향한 위치로 방치;
- WFI 도입 개시로부터 20∼30초 후 바이알 내부의 압력을 대기로 방출;
- 바이알을 상방을 향한 위치로 하여 20초간 대기;
- 재형성이 완료될 때까지 1∼2 rev/s에서 바이알을 45°로 기울여 회전.
약학 조성물이 고체 또는 불량하게 습윤되거나 겔상의 부분 또는 현탁된 미립자를 실질적으로 포함하지 않고 오팔색 또는 담황색으로 완전히 투명해졌을 때 약학 조성물은 재형성된 것으로 고려되었고 현미경 없이 바이알을 육안으로 보아 관찰되었다.
본 실시예의 세르톨리주맙 페골 재형성의 경우, WFI를 바이알에 첨가하였을 때, 대기압 수준으로 압력을 증가시키기 전에 상이한 시간(Δt1)을 사용하여 이하 개시하는 바와 같이 최적 시간(Δt1)을 측정하였다. 따라서, 시간 Δt1 = 0는 용매 도입 직후 진공의 방출에 해당한다. 본 출원인은 이 경우의 재형성 시간은 용매 도입 전에 진공을 방출한 경우(실시예 4 참조)와 실질적으로 동일하지만 후자의 경우에는 재형성 과정의 종료시에 더 안정한 기포가 잔존하여 재형성의 품질이 더 낮다는 것에 주목하였다.
도 3은, 세르톨리주맙 페골에 대한 재형성 시간(trec)을 최소화하기 위하여, 용매 도입으로 생성되는 압력(pr)이 유지되어야 하는 최적 시간(Δt1)의 측정을 나타낸다.
도 3으로부터 입증되는 바와 같이, 재형성 시간은 U자형 곡선의 형태로 상기 시간(Δt1)의 함수로서 변화하였다.
이 U자형 곡선의 최소값은 최적 시간(Δt1)을 정의한다. 여기서 명백히 보여지지는 않지만, Δt1은 상이한 혼합 방법들에 의한 영향을 거의 받지 않았다. 그러나, 엄격히 상기 최적 시간에 압력을 증가시키는 대신에 재형성 시간을 현저히 악화시키지 않으면서 이 최적 시간의 80∼120%에 포함되는 시간(Δt1) 후에 압력을 증가시킬 수 있었다.
실시예 4
이 경우에서는 본 발명의 방법을 이용하여 동결건조된 세르톨리주맙 페골, 항체(Fab')의 PEG화 단편을 재형성하였다.
이하의 과정을 행하였다:
- 여러가지 초기 압력 수준으로 바이알 중에 동결건조된 형태로 제약업자에 의해 시판되는 200 mg의 세르톨리주맙 페골의 제공;
- 생성된 부분 진공압을 방출하지 않고, 제트를 동결건조 케이크의 중심을 향하도록 하여, 1 인치 20 게이지 바늘을 구비한 주사기로부터 1 mL의 주사용수(WFI)를 상방 위치의 바이알 안으로 빠르게 도입; 바이알에 WFI를 도입한 직후 기준 시간(t=0)을 측정;
- WFI를 바이알에 첨가하였을 때, 대기압으로 압력을 증가시키기 전에 상이한 시간(Δt1)을 사용하여 이하 개시하는 바와 같이 최적 시간(Δt1)을 측정함;
- 바이알을 1분간 45°각도에서 부드럽게 회전시켜 (손으로 약 30 회전) WFI가 고체 케이크와 완전히 접촉하게 함;
- t=0로부터 2분이 경과할 때까지 바이알을 정지 상방 위치로 작업면 위에 둠;
- 바이알을 들어올리고 다시 1분간 45°각도에서 부드럽게 회전시켜 (손으로 약 30 회전) WFI와 고체 케이크의 접촉을 확보함;
- t=0로부터 4분이 경과할 때까지 바이알을 정지 상방 위치로 작업면 위에 둠;
- 바이알을 들어올리고 다시 1분간 45°각도에서 부드럽게 회전시켜 (손으로 약 30 회전) WFI와 고체 재료의 접촉을 확보함; 천천히 바이알을 2회 뒤집음(예컨대 위를 아래로 그리고 다시 원위치로 2회);
- 바이알을 정지 상방 위치로 작업면 위에 둠;
- t=0 이래로 10분이 경과하였을 때, 바이알을 들어올리고 다시 약 1분간 45°각도에서 부드럽게 회전시켜 (손으로 약 30 회전) WFI와 고체 재료의 접촉을 확보함; 천천히 바이알을 2회 뒤집음(예컨대 위를 아래로 그리고 다시 원위치로 2회);
- 바이알을 정지 상방 위치로 작업면 위에 둠;
- 바이알을 관찰하여 재형성이 완료되었는지 확인.
약학 조성물이 고체 또는 불량하게 습윤되거나 겔상의 부분 또는 현탁된 미립자를 실질적으로 포함하지 않고 오팔색 또는 담황색으로 완전히 투명해졌을 때 약학 조성물은 재형성된 것으로 고려되었고 현미경 없이 바이알을 육안으로 보아 관찰되었다. 완전한 재형성이 달성된 시간을 trec이라 기록한다.
t = 15분에 완전한 재형성이 달성되지 않은 경우, 바이알을 들어올리고 1분간 45°각도에서 부드럽게 회전시켜 (손으로 약 30 회전) WFI와 고체 재료의 접촉을 확보하고 천천히 2회 뒤집고(예컨대 위를 아래로 그리고 다시 원위치로 2회); 이후 바이알을 정지 상방 위치로 작업면 위에 두고 관찰하여 완전한 재형성이 달성되었는지 확인하였다. 필요하다면, 완전한 재형성이 달성될 때까지 5분마다 회전 및 뒤집음을 더 행하였다.
도 4A 내지 4E는, 세르톨리주맙 페골에 대한 재형성 시간(trec)을 최소화하기 위하여, 바이알 내의 초기 압력 각각 3.5 Pa; 650 Pa; 10,000 Pa; 25,000 Pa 및 50,000 Pa에 대하여, 용매 도입으로 생성되는 압력(pr)이 유지되어야 하는 최적 시간(Δt1)의 측정을 나타낸다.
도 4A 내지 4E로부터 입증되는 바와 같이, 재형성 시간은 25,000 Pa 미만의 초기 압력에 대하여 U자형 곡선의 형태로 시간(Δt1)의 함수로서 변화하였다. 또한, 바이알 내의 초기 압력이 증가함에 따라 U자형 곡선이 편평해지고 재형성 시간(trec)이 증가되는 것을 관찰할 수 있다. 그러나, 이 실시예에서는, 도 3과 달리, 도 4A 내지 4E에 플롯된 Δt1 = 0 데이터 포인트는, 용매 도입 전에 바이알이 대기압과 처음으로 평형을 이루는 상태에 해당한다.
도 5는 이하의 경우 동결건조된 세르톨리주맙 페골에 대하여 얻어진 재형성 시간(trec)을 나타낸 것이다:
(a) 본 발명의 한 실시양태에 따른, 상기 실시예 3에 개시한 바와 같은 재형성 방법,
(b) 바이알을 약 600 Pa의 내부 압력으로 설정하고 용매 주입 후 완전한 재형성까지 용기 내부에 임의의 압력 증가가 없는 업계에 공지된 재형성 방법. 이를 위하여, 바늘 및 주사기를 바이알 안에 유지하여 완전한 재형성 전에 임의의 누출을 방지함, 및
(c) 세르톨리주맙 페골과 함께 제조자로부터 제공된 현 사용 지침서에 따른 재형성 방법으로서, 여기서 재형성은 바이알 벽에 대하여 바이알에 용매가 첨가될 때 얻어지는 생성 압력에서 실시되고 초기의 낮은 압력은 스월링 조작 전에 격막으로부터 바늘을 빼냄으로써 일부 소실된다.
더 명확하게 하기 위해, 이 동결건조 약학 조성물의 포장에 제공된 전단은 "적절한 무균 기술"을 이용하여 전달 포장 내에 제공된 부품들(주사용 살균수의 바이알, USP(1 mL), 1회 사용 플라스틱 주사기, 20 게이지 재형성 바늘)로 실행되는 이하의 지침을 포함한다:
- 새로운 20 게이지 바늘을 이용하여 1 mL의 주사용 살균수(WFI)를 사용해서 동결건조된 바이알의 Cimzia® 바이알을 재형성한다. 살균 WFI는 직접 Cimzia®에 보다는 바이알 벽에 향하게 하여야 한다;
- 진탕 없이 약 1분 동안 Cimzia® 바이알을 온건하게 스월링하여, 분말 전체가 살균 WFI와 접촉하게 한다. 스월링은 발포 효과 발생을 방지하기 위하여 가능한 한 온건하여야 한다;
- 비용해 입자가 관찰되는 한 5분마다 스월링을 계속한다. 완전 재형성 시간은 30분이 소요될 수 있다. 최종 재형성된 용액은 투명 내지 불투명한 무색 내지 담황색 액체이고 실질적으로 미립자를 포함하지 않는다.
상기 Cimzia® 전단은 동결건조 분말이 의료 전문가에 의해 제조되어야 한다고 명기하고 있다.
본 발명에 따른 재형성 방법(a)이 가장 짧은 재형성 시간을 제공했다는 것은 도 5의 재형성 시간의 비교로부터 명백하다.
또한, 재형성 시간의 가변성은 방법(a)에서 현저히 감소되었다.
도 6A-6F는 재형성 방법의 상이한 시간들에서 본 실시예에 사용된 3개의 바이알의 시각적 외관의 사진을 나타낸 것으로, 상기 개시한 바와 같이, 좌측 바이알은 방법(a)에 따라 제조되었고, 중앙 바이알은 방법(b)에 따라 제조되었으며, 우측 바이알은 방법(c)에 따라 제조되었다.
용매의 도입 후 높은(이후 고체의 부피 및 용매의 부피의 합으로서 고려되는 혼합물의 부피) 용기내 혼합물의 레벨이 빨리 낮아질 때 효율적인 습윤이 관찰되었다. 실제로, 레벨의 강하는, 용매가 고체 입자 사이의 공극을 채워 고체가 용매에 의해 습윤되었음을 나타낸다. 얻어지는 용액은 용매 중 큰 덩어리의 건조 케이크라기보다 유탁 또는 거품질의 겔로서 보일 수 있다.
도 6A의 도면 스케일은 도 6B, 6C, 6D, 6E, 6F에 비하여 바이알의 전체 뷰로서 조절되었다.
도 6A는 용매 도입(t0) 직전의 3개의 바이알을 나타낸 것이다.
세 경우 모두에서, 바이알의 내용은 불투명한 백색이다.
도 6B는 용매 도입으로부터 1분(t0+1분)에 3개의 바이알을 나타낸 것이다.
바이알 (a)(본 발명에 따른 방법)의 경우, 바이알 내부의 압력은 Δt1=30s에서 방출되었다.
이 단계의 끝에, 바이알 (a)의 시각적 외관은 바이알 (b) 및 (c)에 비하여 현저한 차이가 있었다. 바이알 (a)에서, 용액은 이미 거품 없이 반투명한 외관을 가진 반면, 바이알 (b) 및 (c)에서는 다량의 거품이 관찰되었다. 바이알 (b) 및 (c)에서는, 거품을 제외하고는, 원래의 동결건조 케이크의 많은 부분이 습윤되지 않은 상태로 있음을 알 수 있다.
도 6C는 용매 도입으로부터 4분(t0+4분)에 3개의 바이알을 나타낸 것이다.
바이알 (a) 안의 용액은, 바이알의 벽과 접촉하는 용액의 표면에 중간 크기 및 큰 크기의 기포가 조금 있을 뿐으로 실질적으로 투명하고 대체로 균질하였다. 재형성이 대부분 완료된 것으로 고려되었다.
바이알 (b) 및 (c)에서는, 용액은 대체로 반투명했고 바이알의 벽과 접촉하는 용액의 표면에 현저한 양의 기포가 존재하고 많은 부분의 잘 습윤되지 않은 응집체가 존재하였다.
도 6D는 용매 도입으로부터 10분(t0+10분)에 3개의 바이알을 나타낸 것이다.
바이알 (a) 안의 용액은, 바이알의 벽과 접촉하는 용액의 표면에 기포가 조금 있을 뿐으로 투명하고 대체로 균질하였다. 회전 또는 스월링과 같은 바이알 조작을 멈춘 시간인 t0+8분에 재형성이 완료된 것으로 고려되었다. 이 시점의 이미지는 포함되어 있지 않다.
바이알 (b) 및 (c)에서는, 용액은 대체로 투명하였지만, 용액 중에 반투명 응집체가 현탁되어 있었고, 또한, 바이알의 벽과 접촉하는 용액의 표면에 현저한 양의 기포가 여전히 존재하였다. 바이알 (c)는 발포환으로서 생각되는 것을 여전히 나타내었다.
도 6E는 용매 도입으로부터 20분(t0+20분)에 3개의 바이알을 나타낸 것이다.
바이알 (a) 안의 용액은 용매 도입으로부터 10분인 도 6D와 유사하다.
바이알 (b)에서는, 용액은 대체로 투명하였지만, (도 6D에서보다 작은) 반투명 응집체가 용액 중에 현탁되어 보였고 바이알의 바닥에서는 겔도 관찰되었다.
바이알 (c)에서는, 용액은 대체로 투명하였지만, 반투명 응집체가 바이알의 바닥에서 관찰되었고, 또한, 바이알의 벽과 접촉하는 용액의 표면에 현저한 양의 작은 기포가 여전히 존재하여, 발포환에서 작은 기포로의 전이를 나타내었다. 확대해 보면, 대부분의 용액이 또한 바이알의 바닥에 일부 작은 기포 및 겔을 함유하는 것이 관찰되었다.
도 6F는 용매 도입으로부터 25분(t0+25분)에 3개의 바이알을 나타낸 것이다.
바이알 (a) 안의 용액은 도 6E와 비슷하게 보였다.
바이알 (b)에서, 용액은 대체로 투명하였지만, 작은 반투명 응집체가 바이알의 바닥에 여전히 보였다.
바이알 (c)에서, 용액은 대체로 투명하였지만, 작은 반투명 응집체가 바이알의 바닥에 여전히 보였다. 또한, 바이알의 벽과 접촉하는 용액의 표면에 현저한 양의 작은 기포가 여전히 존재하였다.
흥미롭게도, (a) 내지 (c) 방법 모두에서, 용기에 도입된 용매의 부피는 동결건조 과정 동안 액체 형태의 약학 조성물로부터 제거된 용매의 부피보다 작다는 것을 또한 알 수 있었다.
참고문헌
[1] Variables Affecting Reconstitution Time of Dry Powder for Injection, Pradip Huwale et al, Pharmaceutical Technology, July 2, 2008
[2] US 2011/0155620
[3] US 5,219,996;
[4] US 5,667,425;
[5] WO 98/25971
[6] EP 0948544
[7] WO 98/25971
[8] WO 04/72116
[9] US 6,307,026
[10] US 4,741,900

Claims (14)

  1. 이하의 연속 단계
    (i) 용기 내부의 압력이 0.5 Pa 내지 1.2 x 105 Pa의 초기 압력(pi)인 밀봉 용기에 고체 형태의 약학 조성물을 제공하는 단계;
    (ii) 제1 시점(t0)에서 상기 밀봉 용기 안에 용매를 도입하여 용기 내부의 압력이 초기 압력(pi)에서 생성 압력(pr)으로 증가하도록 하고, 상기 용기 내부의 생성 압력(pr)을 제어된 시간(Δt1) 동안 유지하는 단계로서, 상기 제어된 시간(Δt1)은 1초 내지 2분이고 제1 시점(t0)부터 시작하는 단계; 및
    (iii) 제어된 시간(Δt1)이 경과한 제2 시점(t2)에서 완전한 재형성까지 상기 용기 내부의 압력을 상기 생성 압력(pr)보다 높은 제어 압력(p2)까지 증가시키는 단계
    를 포함하는, 고체 형태의 약학 조성물의 재형성 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계(ii) 후 및/또는 단계(iii) 후, 용매와 약학 조성물을 혼합하는 단계를 더 포함하는 것인 재형성 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 혼합은 용매 및 약학 조성물의 유체 재순환에 의해 및/또는 기계적 혼합에 의해 수행되는 것인 재형성 방법.
  4. 제3항에 있어서, 용매 및 약학 조성물의 기계적 혼합은, 용기를 수직 위치에 대하여 기울인 상태로 용기를 회전시킴으로써 수행되는 것인 재형성 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(i) 전에, 용기 내부의 압력을 상기 초기 압력(pi)으로 조절하는 것인 재형성 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용기내 초기 압력(pi)이 0.5 Pa 내지 5 x 104 Pa인 재형성 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(iii)에서 용기내 설정된 제어 압력(p2)이 1 x 104 Pa 내지 1.5 x 106 Pa인 재형성 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 형태의 약학 조성물은 동결 건조된 형태의 약학 조성물인 재형성 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 형태의 약학 조성물은 분말인 재형성 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 고체 형태의 약학 조성물을 향한 제트로서 용기에 도입되는 것인 재형성 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제어 압력(p2)에 도달한 후, 완전한 재형성 전에 용기 내부의 압력을 더 증가시키는 추가의 단계(iv)를 더 포함하는 것인 재형성 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제어 압력(p2)에 도달한 후, 완전한 재형성 전에 용기가 복수의 압력 사이클을 거치는 추가의 단계(v)를 더 포함하는 것인 재형성 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계(i)에서 용기 내부의 초기 압력(pi)이 0 내지 6 x 104 Pa이고 단계(ii)에서 제어된 시간(Δt1)이 10초 내지 2분인 재형성 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단계(iii) 후에 유체 재순환 및/또는 기계적 혼합에 의해 용매와 약학 조성물을 혼합하는 단계를 더 포함하는 것인 재형성 방법.
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