JP2007515463A - ポリマー残基を生物活性部分に結合するための分岐した分子骨格 - Google Patents

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Abstract

（例えば、ポリエチレングリコールから誘導される）２つのポリマー残基を、加水分解に対して安定な結合により骨格に結合する生物活性分子（例えば、抗体全体、又は機能上活性なそのフラグメント若しくは誘導体）から誘導される２、３、又は４つの残基と結合させることができる、分岐した分子骨格を提供する。

Description

本発明は、（例えば、ポリエチレングリコールから誘導される）２つのポリマー残基を、生物活性分子から誘導される２、３、又は４つの残基に結合することのできる分岐した分子骨格に関する。このような分子を製造するための方法、及びこれらを含む薬剤組成物も提供する。
親水性ポリマーであるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、水溶性を高めるため（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９５年、６０巻、３３１〜３３６頁）、循環半減期を延長させるため、及び免疫原性を低下させるため（Ｃｈａｐｍａｎ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００２年、５４巻、５３１〜５４５頁）などの様々な理由で生物活性分子に共有結合している。一般的に、ＰＥＧ分子の部位特異的結合は、分子の生物学的活性に悪影響を与え得るランダム結合よりも好ましい。
分子量の十分に大きいＰＥＧを生物活性分子に結合させるために、調製が困難であり得ると同時に高価であるきわめて分子量の大きい線状のポリマー鎖の代わりに、分岐したＰＥＧ分子が用いられている。
様々な理由から、複数の生物活性分子を、１つの分岐したＰＥＧ骨格に結合すると有利であると考えられている。そのような場合には、例えば、効力の実質的な上昇を見ることができる。
１つ又は複数の生物活性分子が結合するための部位を１つ含む分岐したＰＥＧポリマーが、例えば、米国特許第６，３６２，２５４号及び同第５，９３２，４６２号に記載されている。
米国特許第６，２５１，３８２号は、特に、少なくとも２つのポリマー鎖と、少なくとも２つの生物活性分子を結合するための多数の別々の部位を含む分岐した骨格を提供している。その中に記載されている分子は、以下の式を有する生分解性の高分子結合体であると記載されている。
（Ｄ）ｎ−Ｍ−（Ｒ１）ｍ
［式中、
（ｍ）及び（ｎ）は、独立に、正の整数、好ましくは、それぞれ約１〜約６であり、
Ｄは、生物活性部分の残基であり、
Ｍは、多官能性のリンカー／スペーサー部分であり、
Ｒ１は、ポリマー残基である］
本発明は、２つのポリマー残基（例えば、ＰＥＧから誘導される）を、加水分解に対して安定な結合により骨格に結合する生物活性分子から誘導される２、３、又は４つの残基と結合させることができる、新規の分岐した分子骨格を提供するものである。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。
Figure 2007515463
［式中、
Ｐ１及びＰ２は、独立に、ポリマー残基を表し、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立に、生物活性部分の残基を表し、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立に、ＣＲ１又はＮを表し、
Ａ１及びＡ２は、独立に、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、
Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３は、独立に、−ＣＯＮＨ−、又は−ＣＯ−を表し、
Ｖ１及びＶ２は、独立に、共有結合又は−（ＣＨ２）ｖ−を表し、
Ｗ１及びＷ２は、独立に、共有結合又は−（ＣＨ２）ｗ−を表し、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、独立に、−（ＣＨ２）ｙ−を表し、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は、独立に、スペーサー基を表し、
Ｍ１及びＭ２は、独立に、共有結合又は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｖは、１、２、３、又は４であり、
ｗは、１、２、３、又は４であり、
ｙは、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｍは、１、２、又は３である］
本発明は、米国特許第６，２５１，３８２号の最も広範な範囲内にある。しかし、上記に述べた式（Ｉ）の範囲内にある化合物の特定の開示はその中にはない。
本明細書で用いる「Ｃ１〜４アルキル」は、炭素原子を１〜４個含む、直鎖状のアルキル基及び分岐したアルキル基を意味する。このような基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルがある。
本明細書で用いる「残基」は、このような専門用語は当業者によく知られている通り、置換反応を受けた後に残存するポリマーの、又は生物活性部分の一部を意味するものと理解されよう。
上記の式（Ｉ）の化合物におけるポリマー残基Ｐ１及びＰ２は、例えば、その内容が本明細書に参照として組み込まれる米国特許第６，２５１，３８２Ｂ１号、特に１６段５２行目〜１８段１４行目に記載されているように、実質的に水に可溶性で、実質的に非抗原性のポリマーの残基であるのが適切である。Ｐ１及びＰ２が残基である典型的なポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリアルキレンオキシドを含む。一般的に、結合しているＰＥＧ部分に関しては、「ポリエチレングリコールの化学、バイオテクニカル及び生物医学的応用（Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、１９９２年、Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓ（編）、ニューヨーク、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；「ポリエチレングリコールの化学及び生物学的応用（Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、１９９７年、Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓ及びＳ．Ｚａｌｉｐｓｋｙ（編集）、ワシントンＤＣ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；並びに「生物医学科学のためのバイオコンジュゲーションタンパク質結合技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、１９９８年、Ｍ．Ａｓｌａｍ及びＡ．Ｄｅｎｔ、ニューヨーク、Ｇｒｏｖｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓを参照されたい。特別なＰＥＧ分子には、２０Ｋメトキシ−ＰＥＧ−アミン（以前のＳｈｅａｒｗａｔｅｒであるＮｅｋｔａｒ、Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ、及びＳｕｎＢｉｏより入手可能）及びＭ−ＰＥＧ−ＳＰＡ（以前のＳｈｅａｒｗａｔｅｒであるＮｅｋｔａｒから入手可能）が含まれる。
Ｐ１及びＰ２は同一であるのが適切である。
上記の式（Ｉ）の化合物では、残基Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、例えば、その内容が本明細書に参照として組み込まれる米国特許第６，２５１，３８２Ｂ１号、特に１８段１５行目〜２２段６７行目で述べられている実体の残基であるのが適切である。Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が残基である、典型的な生物活性部分は、米国特許第６，２５１，３８２Ｂ１号、２２段１４〜２２行目に記載の抗体及び抗体フラグメントを含む。
したがって、残基Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、抗体全体、及び機能上活性なそのフラグメント又は誘導体を含み、ポリクローナル、モノクローナル、多価、多特異性、ヒト化又はキメラの抗体、単鎖抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）２フラグメント、並びに上記のあらゆるもののエピトープ結合性フラグメントであることができるがそれだけには限定されない。
抗体には、免疫グロブリン分子、及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、即ち、抗原に特異的に結合する抗原結合性部位を含む分子が含まれる。本発明の、免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子のあらゆるクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、若しくはＩｇＡ）又はサブクラスであることができる。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術（Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ、１９７５年、２５６巻、４９５〜４９７頁）、トリオーマ（ｔｒｉｏｍａ）技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、１９８３年、４巻、７２頁）、及びＥＢＶハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら、「モノクローナル抗体とがん治療法（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ）」、７７〜９６頁、Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ社、１９８５年）など、当技術分野で周知のあらゆる方法により調製することができる。
本発明で使用するための抗体は、例えば、Ｂａｂｃｏｏｋ，Ｊら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９６年、９３巻（１５）、７８４３〜７８４８頁、及びＷＯ９２／０２５５１号に記載された方法により、特異的な抗体を産生するために選択された単一のリンパ球から産生された免疫グロブリン可変領域ｃＤＮＡをクローニングして発現することにより、単一抗リンパ球抗体法を用いて産生することもできる。
ヒト化抗体は、非ヒト種由来の１つ又は複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）、及びヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する、非ヒト種由来の抗体分子である（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号を参照されたい）。
キメラ抗体は、軽鎖の遺伝子と重鎖の遺伝子が異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントからなるように遺伝子操作された免疫グロブリン遺伝子によってコードされる抗体である。これらのキメラ抗体は、抗原性になりにくい。２価抗体は、当技術分野で周知の方法により作成され得る（Ｍｉｌｓｔｅｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ、１９８３年、３０５巻、５３７〜５３９頁；ＷＯ９３／０８８２９号；Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１９９１年、１０巻、３６５５〜３６５９頁）。多価抗体は、複数の特異性を含むこともあり、単一特異性であることもある（例えば、ＷＯ９２／２２８５３号を参照されたい）。
本発明で使用するための抗体は、当技術分野で周知の様々なファージ提示法を用いて産生することもでき、Ｂｒｉｎｋｍａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９５年、１８２巻、４１〜５０頁；Ａｍｅｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９５年、１８４巻、１７７〜１８６頁；Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９４年、２４巻、９５２〜９５８頁；Ｐｅｒｓｉｃら、Ｇｅｎｅ、１９９７年、１８７巻、９〜１８頁；及びＢｕｒｔｏｎら、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９４年、５７巻、１９１〜２８０頁；ＷＯ９０／０２８０９号；ＷＯ９１／１０７３７号、ＷＯ９２／０１０４７号；ＷＯ９２／１８６１９号；ＷＯ９３／１１２３６号；ＷＯ９５／１５９８２号；及びＷＯ９５／２０４０１号；並びに米国特許第５，６９８，４２６号、第５，２２３，４０９号、第５，４０３，４８４号、第５，５８０，７１７号、第５，４２７，９０８号、第５，７５０，７５３号、第５，８２１，０４７号、第５，５７１，６９８号、第５，４２７，９０８号、第５，５１６，６３７号、第５，７８０，２２５号、第５，６５８，７２７号、第５，７３３，７４３号、及び第５，９６９，１０８号に開示されたものが含まれる。米国特許第４，９４６，７７８号に記載されたものなど、単鎖抗体を産生するための技術を適用して、単鎖抗体を産生することもできる。また、トランスジェニックマウス、又は他の哺乳動物を含む他の生物体を用いて、ヒト化抗体を発現させることもできる。
詳細の抗体フラグメントには、英国特許出願第０３１５４５０．７号、第０３１５４５７．２号（両方とも２００３年７月１日に出願された）、及び第０３１９５８８．０号（２００３年８月２０日に出願された）から様々に優先権を主張されている、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８１０号、ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８７０号、及びＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８７１号（全て２００４年７月１日に出願された）に記載されているものが含まれる。
Ｚ１及びＺ２は同一であるのが適切である。
一実施形態では、Ｘ１はＣＲ１を表す。別の一実施形態では、Ｘ１はＮを表す。
一実施形態では、Ｘ２はＣＲ１を表す。別の一実施形態では、Ｘ２はＮを表す。
一実施形態では、Ｘ３はＣＲ１を表す。別の一実施形態では、Ｘ３はＮを表す。
Ｘ１及びＸ２は同一であるのが適切である。
Ａ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−を表すのが適切である。一実施形態では、Ａ１は−ＣＯＮＨ−を表す。別の一実施形態では、Ａ１は−ＮＨＣＯ−を表す。
Ａ２が−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−を表すのが適切である。一実施形態では、Ａ２は−ＣＯＮＨ−を表す。別の一実施形態では、Ａ２は−ＮＨＣＯ−を表す。
Ａ１及びＡ２は同一であるのが適切である。
一実施形態では、Ｂ１は−ＣＯＮＨ−を表す。別の一実施形態では、Ｂ１は−ＣＯ−を表す。Ｂ１が−ＣＯＮＨ−を表す場合、Ｘ１はＣＨを表すのが典型的である。Ｂ１が−ＣＯ−を表す場合、Ｘ１はＮを表すのが典型的である。
一実施形態では、Ｂ２は−ＣＯＮＨ−を表す。別の一実施形態では、Ｂ２は−ＣＯ−を表す。Ｂ２が−ＣＯＮＨ−を表す場合、Ｘ２はＣＨを表すのが典型的である。Ｂ２が−ＣＯ−を表す場合、Ｘ２はＮを表すのが典型的である。
一実施形態では、Ｂ３は−ＣＯＮＨ−を表す。別の一実施形態では、Ｂ３は−ＣＯ−を表す。Ｂ３が−ＣＯＮＨ−を表す場合、Ｘ３はＣＨを表すのが典型的である。Ｂ３が−ＣＯ−を表す場合、Ｘ３はＮを表すのが典型的である。
Ｂ１及びＢ２は同一であるのが適切である。
好ましい一実施形態では、Ｖ１は共有結合を表す。別の一実施形態では、Ｖ１は−（ＣＨ２）ｖ−を表し、ｖは上記で定義した通りである。
好ましい一実施形態では、Ｖ２は共有結合を表す。別の一実施形態では、Ｖ２は−（ＣＨ２）ｖ−を表し、ｖは上記で定義した通りである。
好ましい一実施形態では、Ｖ３は共有結合を表す。別の一実施形態では、Ｖ３は−（ＣＨ２）ｖ−を表し、ｖは上記で定義した通りである。
Ｖ１及びＶ２は同一であるのが適切である。
一実施形態では、Ｗ１は共有結合を表す。別の一実施形態では、Ｗ１は−（ＣＨ２）ｗ−を表し、ｗは上記で定義した通りである。
一実施形態では、Ｗ２は共有結合を表す。別の一実施形態では、Ｗ２は−（ＣＨ２）ｗ−を表し、ｗは上記で定義した通りである。
Ｗ１及びＷ２は同一であるのが適切である。
Ｙ１及びＹ２は同一であるのが適切である。
スペーサー基であるＬ１、Ｌ２、及びＬ３は、アルキレン鎖であるＹ１、Ｙ２、及び（存在する場合には）Ｙ３と残基Ｚ１、Ｚ２、及び（存在する場合には）Ｚ３との間でそれぞれ架橋を形成することができる、当業者にはよく知られているあらゆる部分を含むのが適切である。例えば、Ｚ１、及び／又はＺ２、及び／又はＺ３が、システイン残基を含むポリペプチド分子（例えば、抗体又はそのフラグメント）の残基である場合、対応するスペーサー基であるＬ１、及び／又はＬ２、及び／又はＬ３はマレイミド残基であるのが適切であり、マレイミド残基は、チオール結合を介してシステイン含有ポリペプチド残基であるＺ１、及び／又はＺ２、及び／又はＺ３と共有結合することができ、マレイミドの窒素原子を介してアルキレン鎖であるＹ１、及び／又はＹ２、及び／又はＹ３と共有結合することができる。
Ｌ１及びＬ２は同一であるのが適切である。
一実施形態では、Ｍ１は共有結合を表す。別の一実施形態では、Ｍ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、ｍは上記で定義した通りである。
一実施形態では、Ｍ２は共有結合を表す。別の一実施形態では、Ｍ２は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、ｍは上記で定義した通りである。
好ましい一実施形態では、Ｒ１は水素である。別の一実施形態では、Ｒ１はＣ１〜４アルキル、特にメチルを表す。
好ましい一実施形態では、Ｒ２は水素である。別の一実施形態では、Ｒ２はＣ１〜４アルキル、特にメチルを表す。
ｎは０又は１であるのが適切である。
好ましい一実施形態では、ｎは０であり、この場合Ｍ１はＸ２に直接結合する。別の一実施形態では、ｎは１である。更なる実施形態では、ｎは２である。
一実施形態では、ｗは１である。別の一実施形態では、ｗは２である。追加の一実施形態では、ｗは３である。更なる一実施形態では、ｗは４である。好ましくは、ｗは１又は２である。
一実施形態では、ｙは１である。別の一実施形態では、ｙは２である。追加の一実施形態では、ｙは３である。更なる一実施形態では、ｙは４である。いっそう更なる一実施形態では、ｙは５である。いっそう更なる一実施形態では、ｙは６である。好ましくは、ｙは２、３、又は４、典型的には２又は４である。
一実施形態では、ｍは１である。別の一実施形態では、ｍは２である。追加の一実施形態では、ｍは３である。好ましくは、ｍは２である。
別の一態様では、本発明は、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が残基である、生物活性部分が結合するための価値ある中間体である新規の骨格分子を提供する。したがって、本発明は、式（ＩＩ）の化合物も提供する。
Figure 2007515463
［式中、
Ｌ１１、Ｌ１２、及びＬ１３は、それぞれ残基Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３に結合することのできる基、又はそのような基に転換することができる基を表し、
他の各変数は、式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである］
Ｚ１、及び／又はＺ２、及び／又はＺ３が、ポリペプチド分子（例えば、抗体又はそのフラグメント）の残基である場合、対応する基Ｌ１、及び／又はＬ２、及び／又はＬ３は、抗体フラグメントにあるあらゆる入手可能なアミノ酸側鎖又は末端アミノ酸官能基、例えば、あらゆる遊離のアミノ基、イミノ基、チオール基、ヒドロキシル基、又はカルボキシル基を介してポリペプチドに結合することができる。そのようなアミノ酸は天然に、例えば、抗体フラグメントに存在することがあり、又は、組換えＤＮＡ法を用いてフラグメント中に操作して入れることがある（例えば、米国特許第５，２１９，９９６号を参照されたい）。本発明の好ましい一態様では、２つの基は、フラグメントにあるシステイン残基のチオール基を介して共有結合する。共有結合は、一般的には、ジスルフィド結合又はイオウ−炭素結合であり、後者が好ましい。チオール基が結合点として用いられる一例では、適当に活性化された基、例えば、マレイミド誘導体及びシステイン誘導体などのチオール選択性の誘導体を用いることができる。
好ましい一特徴では、基Ｌ１１、Ｌ１２、及び（存在する場合には）Ｌ１３は同一であり、マレイミドの窒素原子を介して分子の残り部分に結合するマレイミド誘導体を表す。したがって、上記の式（ＩＩ）の化合物の１つの例示的なサブセットは、式（ＩＩＩ）の化合物で表される。
Figure 2007515463
［式中、各変数は、式（Ｉ）に関して上記で定義した通りである］
本発明の更なる一態様によると、上記で定義した式（Ｉ）の化合物を１つ又は複数の製薬上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む薬剤組成物が提供される。
本発明による薬剤組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼、若しくは直腸投与に適する形態、又は吸入若しくは通気による投与に適する形態をとることができる。
経口投与には、この薬剤組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン、若しくはグリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの製薬上許容される賦形剤と共に従来の方法により調製される形態、例えば、錠剤、舐剤、又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野でよく知られた方法によりコーティングすることができる。経口投与用液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤の形態をとることができ、又は使用前に水若しくは他の適切な媒体で構成するための乾燥製品として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体、又は防腐剤などの製薬上許容される賦形剤と共に従来の方法により調製することができる。この製剤は、適宜、バッファー塩、香料、着色料、又は甘味料も含むことができる。
経口投与用製剤は、有効化合物を制御放出するために適切に調合することができる。
頬側投与には、この組成物は、従来の方法で調合された錠剤又は舐剤の形態をとることができる。
式（Ｉ）の化合物を、注射による非経口投与、例えば、ボーラス注射又は注入のために調合してもよい。注射用製剤は、単位投与形態で、例えば、ガラスアンプルで、又はガラスバイアルなどのマルチドーズ型容器で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁剤、溶液剤、又は乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、防腐剤、及び／又は分散剤などの製剤用物質を含むことができる。或いは、有効成分は、使用前に適切な媒体、例えば、滅菌した発熱性物質なしの水で構成するための粉末形態であることができる。
上記に記載した製剤の他に、式（Ｉ）の化合物は、デポ製剤として調合することもできる。このような長時間作用型の製剤を、インプラント又は筋肉内注射により投与することができる。
経鼻投与又は吸入による投与には、本発明による化合物は、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、若しくは他の適切なガス、又はガスの混合物などの適切な噴射剤を使用して、加圧容器用のエアロゾルスプレー体裁又はネブライザーの形態で送達すると好都合であり得る。
組成物は、所望により、有効成分を含む１つ又は複数の単位投与形態を含むことができる包装又は分配装置で提供することができる。この包装又は分配装置には、投与用指示書を添付することができる。
局所適用には、本発明による化合物を、１つ又は複数の製薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む適切な軟膏に調合すると好都合であり得る。詳細の担体には、例えば、鉱物油、液体ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ロウ、及び水が含まれる。或いは、本発明による化合物を、１つ又は複数の製薬上許容される担体中に懸濁し又は溶解した有効成分を含む適切なローション剤に調合することができる。詳細の担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、及び水が含まれる。
眼投与には、本発明による化合物を、等張の、ｐＨ調整をした、滅菌の生理食塩水中のマイクロイオン化した懸濁剤として、殺菌性物質又は殺真菌性物質、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム、又は酢酸クロルヘキシジンなどの防腐剤と共に又はそれなしで調合すると好都合であり得る。或いは、眼投与には、化合物をワセリンなどの軟膏中に調合することができる。
直腸投与には、本発明による化合物を坐剤として調合すると好都合であり得る。坐剤は、有効成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、そのため直腸で融解して有効化合物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料には、例えば、ココアバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが含まれる。
特定の病状を予防し、又は治療するために必要とされる本発明の化合物の量は、選択された化合物及び治療する患者の病状に応じて変化する。しかし、一般的には、１日投与量は、経口又は頬側投与で約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与で約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、又、経鼻投与、又は吸入若しくは通気法による投与では約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であることができる。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の適当な化合物に、残基Ｚ１、Ｚ２、及び（存在する場合には）Ｚ３を結合することを含むプロセスにより調製することができる。このプロセスは、例えば、米国特許第６，２５１，３８２Ｂ１号、特に２３段１行目から５０行目に関して記載された方法などの、当業者にはよく知られている手順を用いて達成することができ、この内容は本明細書に参照として組み入れられる。
Ｐ１及びＰ２が同一で、Ａ１もＡ２も−ＣＯＮＨ−である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることを含むプロセスにより調製することができる。
Figure 2007515463
［式中、Ｑ１は活性化したカルボキシレート部分を表し、残りの変数は上記に定義した通りである］
置換基Ｑ１に対する活性化したカルボキシレート部分の例には、酸塩化物、酸無水物、及びカルボン酸（Ｑ１＝ＣＯ２Ｈ）がＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応した時に形成されるエステルが含まれる。
化合物（ＩＶ）と（Ｖ）の反応は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、典型的にはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行うと好都合である。
Ｐ１及びＰ２が同一で、Ａ１もＡ２も−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式（ＩＩ）の化合物は、上記で定義したような、Ｒｘがハロゲン元素（例えば、塩素）、４−ニトロフェノキシ、又は１−スクシンイミジルオキシなどの容易に置換可能な基を表す、式Ｐ１−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘの化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させることを含むプロセスにより調製することができる。
式Ｐ１−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘの必須の中間体は、式Ｐ１−ＯＨの化合物を、例えば、ホスゲン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、又はＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートと処理することにより調製することができる。
実例として、ｎが０であり、Ｂ１もＢ２も−ＣＯＮＨ−であり、Ｙ１及びＹ２が同一であり、Ｌ１１とＬ１２が同一である式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることを含むプロセスにより調製することができる。
Figure 2007515463
［式中、Ｑ２及びＱ３は、独立に、上記Ｑ１で定義したように活性化したカルボキシレート部分を表し、残りの変数は上記で定義した通りである］
化合物（ＶＩ）と（ＶＩＩ）の間の反応は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、典型的には、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行うと好都合である。
代替の一手順では、且つ例示の目的で、ｎが０であり、Ｘ１もＸ２もＮであり、Ｂ１もＢ２も−ＣＯ−であり、Ｖ１もＶ２も共有結合であり、Ｙ１及びＹ２が同一であり、Ｌ１１及びＬ１２が同一である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることを含むプロセスにより調製することができる。
Figure 2007515463
［式中、Ｑ４は上記でＱ１に定義した活性化したカルボキシレート部分を表し、残りの変数は上記で定義した通りである］
化合物（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の反応は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、典型的にはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行うと好都合である。
Ｐ１及びＰ２が同一で、Ａ１もＡ２も−ＮＨＣＯ−である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
Figure 2007515463
［式中、Ｑ５及びＱ６は、独立に、上記Ｑ１で定義したように活性化したカルボキシレート部分を表し、残りの変数は上記で定義した通りである］
化合物（Ｘ）と（ＸＩ）の反応は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、典型的にはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行うと好都合である。
Ｐ１及びＰ２が同一で、Ａ１もＡ２も−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−である式（ＩＩ）の化合物は、上記で定義した式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物と反応させることを含むプロセスにより調製することができる。
Figure 2007515463
［式中、Ｒｘ、及び残りの変数は全て上記で定義した通りである。］
式（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を処理することにより調製することができる。
Figure 2007515463
［式中、変数は全て、上記で定義した通りであり、例えば、ホスゲン、４−ニトロフェニルクロロホルメート、又はＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートである］
Ｒ２がＣ１〜４アルキルの場合、Ｒ２部分の結合は、従来のＮ−アルキレーション手順により行うことができる。
Ｐ１及びＰ２が同一で、Ａ１もＡ２も−ＮＨＣＯＮＨ−である式（ＩＩ）の化合物は、上記で定義したように、式Ｐ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させることを含むプロセスにより調製することができる。
式Ｐ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの必須の中間体は、例えば、上記で定義した式（Ｘ）の化合物をホスゲンと処理することにより調製することができる。
式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、及び（ＸＩＩＩ）の化合物が市販されていない場合、これらは添付の実施例で記載されたものに類似する方法により、又は当技術分野からよく知られている標準の方法により調製することができる。
本発明による化合物を調製するために上記に記載したいずれかのプロセスから生成物の混合物が得られた場合には、所望の生成物は、例えば、シリカ及び／又はアルミナを適当な溶媒系と組み合わせて利用した、ゲルろ過クロマトグラフィー、カチオン又はアニオン交換、分取ＨＰＬＣ、又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法により、適当な段階でそれから分離することができる。
あらゆる上記の合成順序の間、あらゆる関係のある分子上の、影響を受けやすい基又は反応性の基を保護する必要があることがあり、且つ／又は保護するのが望ましいことがある。これは、従来の保護基、例えば、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されたものにより実現することができる。保護基は、当技術分野では周知の方法を利用して、あらゆる好都合な後の段階で除去することができる。
以下の非限定的な実施例により、本発明を説明する。
（中間体１）
（４−マレイミジル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ＢＯＣ−１，４−ジアミノブタン（８．３２４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（５０ｍｌ）に、無水マレイン酸（４．３３６ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を加え、この溶液を２日間Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより２５〜４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し精製して、白色固体の標記化合物１．４６１ｇ、１２％を得た。
Figure 2007515463
（中間体２）
ｍｅｓｏ−２，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸
ｍｅｓｏ−２，３−ジアミノコハク酸（１．９６ｇ、０．０１３ｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．３６ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の水溶液（５０ｍｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．３５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）のジオキサン溶液（３０ｍｌ）を、２０分間かけて加えた。２時間後、この溶媒を１０ｍｌに濃縮し、水で希釈して５０ｍｌとし、ジクロロメタンで洗浄した（４×３０ｍｌ）。次いで、この溶液を２Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨ１〜２にし、酢酸エチル中に抽出した（５×５０ｍｌ）。この酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して無色ガラス状の標記化合物４．３４５ｇ、９４％を得た。
Figure 2007515463
（中間体３）
｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ）−エチル］−アミノ｝−酢酸
撹拌したエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１５０ｍｌ）に、トリエチルアミン（２．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え、引き続きジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、１０分間、固体の大部分が溶解するまで加熱還流し、次いで周囲温度まで放冷し、２時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、溶媒を除去し、残渣を水（４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミンでｐＨを約８〜９に上げた。溶液をジクロロメタンで洗浄し（５×４０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨを約１にし、ＤＣＭで抽出し（１０×４０ｍｌ）、引き続き酢酸エチルで抽出した（１０×４０ｍｌ）。酢酸エチル及びジクロロメタンの画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、合わせ、溶媒を除去して白色固体の目的とする材料１．５５８ｇ、７４％を得た。
Figure 2007515463
（中間体４）
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−カルボキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−アミノ）−プロピオン酸
エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジプロピオン酸二塩酸塩（２．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（４．３８ｇ、４３ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（３．３０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３０ｍｌ）を１０分間かけて加えた。周囲温度で一晩反応させ、ジオキサンを減圧下で除去し、残った水溶液をジクロロメタンで洗浄した（４×５０ｍｌ）。この水層を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨを約１にし、得られた白色沈殿物を酢酸エチル中に抽出した（５×６０ｍｌ）。この酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して白色固体の生成物２．６８ｇ、９２％を得た。
Figure 2007515463
（中間体５）
２，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸ビス−スクシンイミジルエステル
中間体２（１．５００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．２４０ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２．０６６ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩反応させた後、この溶液をジクロロメタンで希釈して５０ｍｌにし、水で洗浄し（３×３０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して白色固体の残渣を得た。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより５０〜６５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し精製して、目的とする白色固体のジ−ＮＨＳエステル、２７７ｍｇ、１２％を得た。
Figure 2007515463
（中間体６）
｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ）−エチル］−アミノ｝−酢酸ビス−スクシンイミジルエステル
中間体３（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（４ｍｌ）に、トリエチルアミン（２６９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液が得られたら、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、引き続きＥＤＣ（２５５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分及び５時間の反応物のＬＣＭＳにより、反応が完了する前に停止していたことが示された。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及びＥＤＣの両方の余分の１．５当量をＤＣＭ（３ｍｌ）中に加え、一晩反応させ、その間に溶解性の悪い白色固体が形成された。反応混合物をジクロロメタンで希釈して４０ｍｌとし、溶液／懸濁液を０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し（６×５０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。得られた白色固体の残渣を、シリカカラムクロマトグラフィーにより７０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し精製して、目的とする溶解性の悪い白色固体のジ−ＮＨＳエステル３８ｍｇ、１３％を得た。
Figure 2007515463
（中間体７）
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−カルボキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−アミノ）−プロピオン酸ビススクシンイミジルエステル
中間体４（１．００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）に、トリエチルアミン（７５１ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７１２ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１．１８６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間２０分後、更なる４７４ｍｇのＥＤＣを加え、周囲温度で一晩反応させた。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより７０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し精製して、白色固体の生成物７７３ｍｇ、５２％を得た。
Figure 2007515463
（中間体８）
２，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−マレイミジル−ブチル）−スクシンアミド
中間体１（３００ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）に、１：１トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（８ｍｌ）を加えた。３０分後に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、中間体５（２７６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加え、直後にトリエチルアミン（２５８ｍｇ、２．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＰＳ−ＴｓＣｌスカベンジャー樹脂（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、１時間撹拌し、ろ去した。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより７５〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し精製して、白色固体の目的とする材料、１１５ｍｇ、３５％を得た。
Figure 2007515463
（中間体９）
（２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（２−（メトキシ−ポリエトキシ）−エチルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−エチル）−［（２−（メトキシ−ポリエトキシ）−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体６（５．７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、２０Ｋメトキシ−ＰＥＧ−アミン（５００ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅより購入）、及びトリエチルアミン（５．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩反応させ、ジクロロメタンで希釈して２５ｍｌとし、ＭＰ−Ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄスカベンジャー樹脂（３．０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ／ｇ）と３日間撹拌した。樹脂をろ去し、溶液をジクロロメタンで希釈して５０ｍｌにし、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４ｘ３０ｍｌ）。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してロウ状白色固体の４０Ｋの生成物３７０ｍｇ、９２％を得た。
Figure 2007515463
（中間体１０）
（２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（２−（メトキシ−ポリエトキシ）−エチルカルバモイル）−エチル］−アミノ｝−エチル）−［２−（２−（メトキシ−ポリエトキシ）−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体７（１１．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、２０Ｋメトキシ−ＰＥＧ−アミン（１．００ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅより購入）、及びトリエチルアミン（９．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩反応させ、ジクロロメタンで希釈して５０ｍｌとし、ＭＰ−Ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄスカベンジャー樹脂（６．０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ／ｇ）と３日間撹拌した。樹脂をろ去し、溶液を０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し（４×５０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してロウ状白色固体の４０Ｋの生成物を定量的に得た。
Figure 2007515463
（中間体１１）
２，３−ジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス−［４−マレイミジル−ブチル］−スクシンアミドビスＴＦＡ塩
中間体８（４．０ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。３０分後に溶媒を除去し、残渣を実施例１の合成に粗製で使用した。
Figure 2007515463
（中間体１２）
Ｎ−（２−（メトキシ−ポリエトキシ）−エチル）−２−（２−｛［（２−（メトキシ−ポリエトキシ）−エチルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−エチルアミノ）−アセトアミド二塩酸
中間体９（約４００ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた。３０分後に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し（３×１００ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してオフホワイトの固体の塩（３８６ｍｇ）を得た。
Figure 2007515463
（中間体１３）
Ｎ−（２−（メトキシ−ポリエトキシ）−エチル）−３−｛２−［２−（２−（メトキシ−ポリエトキシ）−エチルカルバモイル）−エチルアミノ］−エチルアミノ｝−プロピオンアミド二塩酸塩
中間体１０（４６０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。３０分後に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（６０ｍｌ）中に溶解し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し（４ｘ６０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して白色固体の塩（４６０ｍｇ）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３）７．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．０−３．０（〜３６００Ｈ，ｂｒｍ）、３．３１（６Ｈ，ｓ）、（幅広いＨ２Ｏシグナルによりシグナルは不明瞭なままである）
（実施例１）
Ｎ，Ｎ’−ビス−［４−マレイミジルブチル］−２，３−ビス−（３−（メトキシ−ポリエトキシ）−プロピオニルアミノ−スクシンアミド
中間体１１（４．０ｍｇ、６．２μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８ｍｌ）にＮｅｋｔａｒ（以前のＳｈｅａｒｗａｔｅｒ）より入手したＭ−ＰＥＧ−ＳＰＡ（３９３ｍｇ、ＭＷ２２Ｋ）を加え、引き続きトリエチルアミン（１３ｍｇ、１２３μｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で３日間撹拌し、引き続き２日間穏やかに還流した。反応物にＭＰ−ＴｓＣｌ樹脂（０．２５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、反応物を２時間穏やかに撹拌し、樹脂をろ去した。この反応物をジクロロメタンで希釈して５０ｍｌにし、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し（３×３０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。１Ｈ ＮＭＲにより、未反応のＭ−ＰＥＧ−ＳＰＡが存在することが示されたので、残渣を蒸留水（１０ｍｌ）に溶解し、一晩エステルを加水分解させた。この水溶液をジエチルエーテルで洗浄し（２×５０ｍｌ）、ジクロロメタン中に抽出し（５×５０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して、ｍＰＥＧ−プロピオン酸、モノＰＥＧ化種、及び目的とするジＰＥＧ化種の混合物を含む白色固体を得た。
Figure 2007515463
（実施例２）
３−マレイミジル−Ｎ−（２−｛［３−マレイミジル−プロピオニル］−［（２−（メトキシ−ポリエトキシ）−エチルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−エチル）−Ｎ−［（２−（メトキシ−ポリエトキシ）−エチルカルバモイル）−メチル］−プロピオンアミド
中間体１２（３８６ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍｌ）中に溶解し、それにマレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（６．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、引き続きトリエチルアミン（３９ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩反応させた後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（６ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（８０ｍｌ）を高速で撹拌する中に半分滴下して白色沈殿物を得た。これを窒素雰囲気下でろ去し、ジクロロメタン中に溶解し、溶媒を除去して部分的のみにマレイミドを付加した材料を得た。この材料８０ｍｇのバッチを１０当量のマレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、及び４０当量のトリエチルアミンのジクロロメタン溶液（２ｍｌ）で３日間処理し、ジエチルエーテルから沈殿した後、実質的に未変化の生成物８０ｍｇを得た。次いで、１０当量のマレイミドプロピオン酸クロライド（マレイミドプロピオン酸を、１：１塩化オキサリル：ジクロロメタン（４ｍｌ）で、周囲温度で３時間処理して得られたもの）、及び４０当量のトリエチルアミンでこの材料を処理し、ジエチルエーテルから沈殿させた後、１Ｈ ＮＭＲで測定して、目的とするジマレイミドとモノマレイミド種の約１：１の混合物からなる材料が得られた。
Figure 2007515463
（実施例３）
３−マレイミジル−Ｎ−（２−｛［３−（マレイミジル）−プロピオニル］−［２−（２−（メトキシ−ポリエトキシ）−エチルカルバモイル）−エチル］−アミノ｝−エチル）−Ｎ−［２−（２−（メトキシ−ポリエトキシ）−エチルカルバモイル）−エチル］−プロピオンアミド
マレイミドプロピオン酸のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）に塩化オキサリル（２ｍｌ）を加え、４．５時間後に減圧下で溶媒を完全に除去した。この粗製の酸塩化物に、中間体１３（１１６ｍｇ、２．９μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）を加え、引き続きトリエチルアミン（１２ｍｇ、１１６μｍｏｌ）を加えた。３日後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）中に再溶解し、高速で撹拌するジエチルエーテル（１００ｍｌ）にゆっくり加えた。得られた白色沈殿物をろ去し、ジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタン中に再溶解し、ろ過した。次いで、溶媒を除去して、白色のロウ状固体の生成物を定量的収量で得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３）６．８１（１Ｈ，ｔ），６．７８（１Ｈ，ｔ），６．６９，６．６８（４Ｈ，２ｘｓ），４．０−３．２（〜３６００Ｈ，ｂｒｍ）、３．３５（６Ｈ，ｓ），２．７２（４Ｈ，ｍ）、（幅広いＨ２Ｏシグナルによりシグナルが不明瞭なままである）
（実施例４）
実施例１の生成物のＤｉＦａｂ’結合
０．１Ｍホスフェート、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ６中に２０ｍｇ／ｍｌで、ヒンジのチオールを１つ含む操作されたＦａｂ’５ｍｌ（例えば、米国特許第５，６７７，４２５号、ＷＯ９８／２５９７１号を参照されたい）を、周囲温度で１時間、２０倍モル過量の２−メルカプトエチルアミンで還元した。次いで、０．１Ｍホスフェート、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ６で平衡にした５本の並列のＰＤ１０カラムで、ゲルろ過により還元剤を除去した。プールした還元されたＦａｂ’の濃度をＡ２８０（１１．８ｍｇ／ｍｌ）により測定し、次いで還元されたＦａｂ’４０ｍｇを実施例１（０．１Ｍホスフェート、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ６中に５０ｍｇ／ｍｌの保存溶液）の２０ｍｇと周囲温度で１６時間結合させた。結合の程度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びサイズ排除ＨＰＬＣにより評価した。Ｆａｂ’：ＰＥＧの結合反応物３．３３ｍｌに、蒸留水６．６７ｍｌ及び１Ｍ酢酸１００μｌを加え、この１０ｍｌを、５０ｍＭ酢酸、ｐＨ４．５で平衡にした４ｍｌＳＰ−セファロースＨＰ Ｃ１０カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に２ｍｌ／分でロードした。カラムを、０〜２５０ｍＭ ＮａＣｌの５０ｍＭ酢酸溶液、ｐＨ４．５のリニアグラジエント１６ｍｌで溶離した。２ｍｌの画分を回収し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価してＰＥＧ−ＤｉＦａｂ’を含む画分をプールした。プールした画分を１００００ＭＷＣＯスピンカートリッジで３１０μｌに濃縮した。この３００μｌを、５０ｍＭ酢酸、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ５．５で平衡にしたＳｕｐｅｒｏｓｅ６ＨＲ１０／３０ゲルろ過カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で、０．５ｍｌ／分でロードした。Ｓｕｐｅｒｏｓｅ６カラムを、５０ｍＭ酢酸、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ５．５のアイソクラティックグラジエントで、０．５ｍｌ／分で溶離した。０．５ｍｌの画分を回収し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価してＰＥＧ−ＤｉＦａｂ’（＃Ｂ７−Ｂ５）のみを含む画分をプールした。プールした画分を、１００００ＭＷＣＯスピンカートリッジで１００μｌに濃縮した。ＰＥＧ−ＤｉＦａｂ’の濃度をＡ２８０により測定し、還元性及び非還元性のＳＤＳ−ＰＡＧＥにより純度を評価した。
（実施例５）
実施例２の生成物のＤｉＦａｂ’結合
０．１Ｍホスフェート、２ｍＭ ＥＤＴＡ中２０ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６で、ヒンジのチオールを１つ含む操作されたＦａｂ’（例えば、米国特許第５，６７７，４２５号、ＷＯ９８／２５９７１号を参照されたい）４ｍｌを、周囲温度で１時間、２０倍モル過量の２−メルカプトエチルアミンで還元した。次いで、０．１Ｍホスフェート、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ６で平衡にした４本の並列のＰＤ１０カラムで、ゲルろ過により還元剤を除去した。プールした還元されたＦａｂ’の濃度をＡ２８０（１２．０ｍｇ／ｍｌ）により測定し、次いで還元されたＦａｂ’２２．７ｍｇを、周囲温度で１６時間、実施例２の４．８ｍｇと結合させた。結合の程度を、還元性及び非還元性ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、並びにサイズ排除ＨＰＬＣにより評価した。実施例４と同様、結合物を精製し分析した。
（実施例６）
実施例３の生成物のＤｉＦａｂ’結合
０．１Ｍホスフェート、２ｍＭ ＥＤＴＡ中２０ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６で、ヒンジのチオールを１つ含む操作されたＦａｂ’（例えば、米国特許第５，６７７，４２５号、ＷＯ９８／２５９７１号を参照されたい）４ｍｌを、周囲温度で１時間、２０倍モル過量の２−メルカプトエチルアミンで還元した。次いで、０．１Ｍホスフェート、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ６で平衡にした４本の並列のＰＤ１０カラムで、ゲルろ過により還元剤を除去した。プールした還元されたＦａｂ’の濃度をＡ２８０（１４．６ｍｇ／ｍｌ）により測定し、次いで還元されたＦａｂ’１４．２ｍｇの２つを、周囲温度で１６時間、実施例３の４ｍｇ（蒸留水中２０ｍｇ／ｍｌの保存溶液）と結合させた。結合の程度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びサイズ排除ＨＰＬＣにより評価した。この２つ組のＦａｂ’：ＰＥＧ結合反応物をプールし、それに蒸留水７．５６ｍｌ及び１Ｍ酢酸１００μｌを加えた。この９．７ｍｌを５０ｍＭ酢酸、ｐＨ４．５で平衡にした４ｍｌＳＰ−セファロースＨＰ Ｃ１０カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に、２ｍｌ／分でロードした。カラムは０〜２５０ｍＭ ＮａＣｌの５０ｍＭ酢酸溶液、ｐＨ４．５のリニアグラジエント１６ｍｌで溶離した。２ｍｌの画分を回収し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価してＰＥＧ−ＤｉＦａｂ’を含む画分をプールした。プールした画分を１００００ＭＷＣＯスピンカートリッジで濃縮して２６０μｌにした。この２００μｌを、５０ｍＭ酢酸、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ５．５で平衡にしたＳｕｐｅｒｏｓｅ６ＨＲ１０／３０ゲルろ過カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で、０．５ｍｌ／分でロードした。Ｓｕｐｅｒｏｓｅ６カラムは、５０ｍＭ酢酸、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ５．５のアイソクラティックグラジエントで、０．５ｍｌ／分で溶離した。０．５ｍｌの画分を回収し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価してＰＥＧ−ＤｉＦａｂ’のみを含む画分をプールした。プールした画分を、１００００ＭＷＣＯスピンカートリッジで濃縮して５７０μｌにした。ＰＥＧ−ＤｉＦａｂ’の濃度をＡ２８０（３．５ｍｇ／ｍｌ）により測定し、還元性及び非還元性のＳＤＳ−ＰＡＧＥ、内毒素アッセイ、及びサイズ排除ＨＰＬＣにより純度を評価した。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）の化合物。
    Figure 2007515463
    ［式中、
    Ｐ１及びＰ２は、独立に、ポリマー残基を表し、
    Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立に、生物活性部分の残基を表し、
    Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立に、ＣＲ１又はＮを表し、
    Ａ１及びＡ２は、独立に、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＮＨＣＯＮＨ−を表し、
    Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３は、独立に、−ＣＯＮＨ−、又は−ＣＯ−を表し、
    Ｖ１及びＶ２は、独立に、共有結合又は−（ＣＨ２）ｖ−を表し、
    Ｗ１及びＷ２は、独立に、共有結合又は−（ＣＨ２）ｗ−を表し、
    Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、独立に、−（ＣＨ２）ｙ−を表し、
    Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は、独立に、スペーサー基を表し、
    Ｍ１、及びＭ２は、独立に、共有結合又は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、
    Ｒ１は、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
    Ｒ２は、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
    ｎは、０、１、又は２であり、
    ｖは、１、２、３、又は４であり、
    ｗは、１、２、３、又は４であり、
    ｙは、１、２、３、４、５、又は６であり、
    ｍは、１、２、又は３である］
  2. Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が、独立に、抗体全体、又は機能的に活性なそのフラグメント若しくは誘導体の残基を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩ）の化合物。
    Figure 2007515463
    ［式中、
    Ｌ１１、Ｌ１２、及びＬ１３は、それぞれ残基Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３に結合することのできる基、又はそのような基に転換することができる基を表し、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及び他の各変数はそれぞれ、請求項１で定義した通りである］
  4. 式（ＩＩＩ）で表される、請求項３に記載の化合物。
    Figure 2007515463
    ［式中、各変数は、請求項１で定義した通りである］
  5. Ｐ１及びＰ２が、独立に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）残基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が水素である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ｎが０である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 本明細書の実施例４、５、又は６で特に開示した通りである、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物。
  9. 本明細書の実施例１、２、又は３で特に開示した通りである、請求項４で定義した式（ＩＩＩ）の化合物。
  10. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、１つ又は複数の製薬上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む薬剤組成物。
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